特表 2024-507408 縮合多環式置換５－カルボン酸チエノピリミジンジオン化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-19

(54)【発明の名称】縮合多環式置換５－カルボン酸チエノピリミジンジオン化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20240209BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240209BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240209BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240209BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 105

C07D495/04 CSP

A61K31/519

A61P43/00 111

A61P15/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574747

(86)(22)【出願日】2022-02-21

(85)【翻訳文提出日】2023-10-19

(86)【国際出願番号】 CN2022077112

(87)【国際公開番号】W WO2022179476

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】202110204744.5

(32)【優先日】2021-02-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110523923.5

(32)【優先日】2021-05-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210125821.2

(32)【優先日】2022-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523320526

【氏名又は名称】ソーター・バイオファーマ・プライベイト・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＯＴＥＲ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＰＴＥ． ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】陳 新海

(72)【発明者】

【氏名】胡 伯羽

(72)【発明者】

【氏名】周 凱

(72)【発明者】

【氏名】陳 兆国

(72)【発明者】

【氏名】劉 斌

(72)【発明者】

【氏名】胡 国平

(72)【発明者】

【氏名】黎 健

(72)【発明者】

【氏名】陳 曙輝

【テーマコード（参考）】

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE06

4C071FF23

4C071HH08

4C071HH28

4C071JJ06

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB26

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明では、一連の縮合多環式置換5-カルボン酸チエノピリミジンジオン化合物およびその使用が開示されている。具体的には、式(II)：

で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩が開示されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(II)：

【化1】

［式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルから選択され、ここで、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR_cによって置換されていてよく;
nは、0、1および2から選択され;
R_a、R_bおよびR_cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂およびOHから選択される］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

R₁およびR₂が、それぞれ独立して、H、OH、FおよびCH₃から選択され、ここで、CH₃は場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項3】

R₁およびR₂が、それぞれ独立して、Hから選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項4】

R₁およびR₂が、それらが共通に結合している原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルは場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

R₁およびR₂が、それらが共通に結合している原子と一緒になって

【化2】

を形成する、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

R₃、R₄、R₅およびR₆が、それぞれ独立して、HおよびFから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項7】

構造部分：

【化3】

が、

【化4】

から選択される、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項8】

R₇、R₈およびR₉が、それぞれ独立して、HおよびFから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項9】

構造部分：

【化5】

が、

【化6】

である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項10】

L₃およびL₄が、それぞれ独立して、Oである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項11】

nが、1および2から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項12】

構造部分：

【化7】

が、

【化8】

から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項13】

前記化合物が、

【化9】

であり、式中、L₁、L₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ、請求項1～12のいずれか一項において定義されている、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項14】

前記化合物が、

【化10】

であり、式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは場合により、1つ、2つまたは3つのR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
nは、0、1および2から選択され;
R_aおよびR_bは、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
前記「4-6員ヘテロシクロアルキル」は、N、NH、OおよびSから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項15】

以下に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩：

【化11】

【請求項16】

GnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬の製造における、請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。

【請求項17】

GnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬が、子宮内膜症および／または子宮筋腫に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬である、請求項16に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、2021年2月23日出願のCN202110204744.5、2021年5月13日出願のCN202110523923.5、2022年2月10日出願のCN202210125821.2の優先権を主張する。

【0002】

本出願は、一連の縮合多環式環－置換5-カルボキシチエノピリミジンジオン化合物およびその使用に関し、詳細には式(II)で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩に関する。

【背景技術】

【0003】

子宮内膜症では、子宮外に子宮内膜組織が存在する。子宮内膜症は致命的ではないが、慢性骨盤痛や月経困難症の症状を引き起こす。これらの症状は不治の病ではないが、痛みや不妊症など、患者の生活に多くの苦難をもたらすことがあり、完治は極めて難しく、再発しやすい。また、この疾患の臨床的処置には、治療時間が長い、副作用が多い、投与が不便、などの欠点がある。世界銀行の2017年の人口計算によると、世界中で約1億9000万人の女性が子宮内膜症に罹患している。

【0004】

子宮内膜症の病因は十分に理解されておらず、現在の臨床的処置の選択肢は、エストロゲンレベルを制御するか、または炎症を制御するか、またはその両方である。例えば、第一選択処置は、非ステロイド性抗炎症薬または経口避妊薬を利用し、第二選択処置は、経口アロマターゼ阻害薬、ダナゾール、または注射可能なゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストを含む。しかし、経口避妊薬は、3分の1から4分の1近くの患者が非応答率を示し、他方、プロゲステロンは肥満になりやすいという副作用があり、また妊娠を望む患者には特に禁忌とされている。アロマターゼには心臓毒性や脂質代謝異常などの副作用があり、ゴナドトロピン放出ホルモンには閉経期前後の副作用がある。ポリペプチドGnRH受容体アゴニストまたはアンタゴニスト化合物は、経口吸収性、剤形、用量、薬物の安定性、作用の持続性、および代謝安定性など、多くの問題がある。

【0005】

小分子化合物は経口投与が可能であり、便利で迅速であり、明らかな利点がある。GnRH受容体アンタゴニストは、GnRH受容体に競合的に結合し、GnRHの受容体への結合をブロッキングすることにより、視床下部-下垂体-卵巣軸を直接阻害し、それによって卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの分泌を阻害し、エストロゲンレベルを低下させるものであり、これは、即効性があり、副作用が少ない。現在、小分子GnRH受容体アンタゴニストの開発の最前線には、最初に上市されたエラゴリックス(Elagolix)がある。また、FDAは2020年12月に、2つ目の小分子経口アンタゴニストであるレルゴリックス(Relugolix)を、進行性前立腺癌を処置する最初の適応症として承認し、他方、日本では子宮筋腫を処置する適応症として承認され、子宮内膜症を処置する適応症としては第3相臨床試験に入っている。3つ目のアンタゴニストであるリンザゴリックス(Linzagolix)における子宮内膜症と子宮筋腫を処置する適応症は、すでに第3相臨床試験にある。

【化1】

これらの領域では、多くの有意義な臨床試験が実施されているが、より効果的な小分子GnRH受容体アンタゴニストを開発するための継続的な研究が依然として必要である。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、縮合多環構造を有する新規なGnRH受容体アンタゴニストであって、このような構造は、GnRH受容体に対して有意な阻害活性を有する、GnRH受容体アンタゴニストを提供する。

【0007】

本開示は、式(II)：

【化2】

［式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは、それぞれ独立して、場合により、1つ、2つまたは3つR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している炭素原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルから選択され、ここで、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して、場合により、1つ、2つまたは3つのR_cによって置換されていてよく;
nは、0、1および2から選択され;
R_a、R_bおよびR_cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂およびOHから選択される］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

【0008】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、FおよびCH₃から選択され、ここで、CH₃は場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよく、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0009】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₁およびR₂は、それぞれ独立して、Hから選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0010】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₁およびR₂は、それら
が共通に結合している原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0011】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルおよびアゼチジニルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルおよびアゼチジニルは場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよく、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0012】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になって、

【化3】

を形成し、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0013】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、H、F、Cl、OH、NH₂、CN、CH₃、CF₃、OCH₃およびOCF₃から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0014】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、HおよびFから選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0015】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化4】

は、

【化5】

から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0016】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、H、F、Cl、OH、NH₂、CN、CH₃、CF₃、OCH₃およびOCF₃から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0017】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のR₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、HおよびFから選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0018】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化6】

は、

【化7】

であり、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0019】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化8】

は、

【化9】

であり、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0020】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のL₃およびL₄は、それぞれ独立して、Oから選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0021】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記のnは、1および2から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0022】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化10】

は、

【化11】

から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0023】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化12】

は、

【化13】

から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0024】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化14】

は、

【化15】

から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0025】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の構造部分：

【化16】

は、

【化17】

から選択され、その他の変数は、本明細書で定義されている通りである。

【0026】

本明細書に開示されているいくつかの実施態様において、上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、前記化合物は、

【化18】

［式中、L₁、L₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ、本明細書で定義されている通りである］
である、化合物またはその薬学的に許容できる塩が開示される。

【0027】

本開示はまた、式(I)

【化19】

［式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは場合により、1つ、2つまたは3つのR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
nは、0、1および2から選択され;
R_aおよびR_bは、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
前記「4-6員ヘテロシクロアルキル」は、N、NH、OおよびSから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。

【0028】

本開示は、上記の変数のいずれかの組み合わせによって得られるいくつかの実施態様も含む。

【0029】

本開示は、以下に示される化合物またはその薬学的に許容できる塩：

【化20】

を提供する。

【0030】

本開示はまた、GnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。

【0031】

本開示のいくつかの実施態様において、上記のGnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬は、子宮内膜症および／または子宮筋腫に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬である。

【0032】

技術効果
本開示の化合物は、ヒト性ゴナドトロピン放出ホルモン受容体に対して有意な阻害作用を有し、優れた有効性でマウスにおける子宮内膜症病変の体積の増加を有意に阻害することができ；PKの結果では、本開示の化合物が、血漿中における高い曝露、低いクリアランス、長い半減期、および高い経口バイオアベイラビリティを有し、優れた薬物動態学的特性を示し、経口投与の開発によい分子であることを示している。

【0033】

定義と用語
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句は、特定の定義がない場合に不明確または不明瞭とみなされるべきではなく、従来の意味で理解されるべきである。本明細書において商品名が記載されている場合、対応する商品またはその活性成分を意味することを意図している。

【0034】

用語「薬学的に許容できる」とは、本明細書では、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形という意味で使用される。

【0035】

用語「薬学的に許容できる塩」とは、本明細書に開示されている特定の置換基を有する化合物を比較的無毒性の酸または塩基と反応させることにより調製される、本明細書に開示されている化合物の塩を意味する。本明細書に開示されている化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で化合物を十分な量の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、マグネシウム塩または類似の塩が含まれる。本明細書に開示される化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で化合物を十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸塩(ここで、無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン(bicarbonate)、リン酸、リン酸一水素イオン(monohydrogen phosphate)、リン酸二水素イオン(dihydrogen phosphate)、硫酸、硫酸水素イオン(hydrogen sulfate)、ヨウ化水素酸、リン酸などが含まれる);および有機酸塩(ここで、有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などが含まれる);およびアミノ酸の塩(例えば、アルギニンなど)、および有機酸の塩(例えば、グルクロン酸など)がある。本明細書に開示されている特定の化合物は、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含み、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換することができる。

【0036】

本明細書に開示される薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法により、酸性部分または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中で、遊離酸または遊離塩基の形態の化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。

【0037】

本明細書に開示されている化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本開示は、シス異性体およびトランス異性体、(-)-および(+)-エナンチオマー、(R)-および(S)-エナンチオマー、ジアステレオ異性体、(D)-異性体、(L)-異性体、ならびにラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体に富む混合物を含む、そのような化合物すべてを企図し、これらはすべて、本明細書に開示される範囲内に包含される。アルキルなどの置換基は、追加の不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびその混合物はすべて、本明細書に開示されている範囲に包含される。

【0038】

特に断らない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を意味する。

【0039】

特に断らない限り、「シス-トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、環を形成する炭素原子間の二重結合または単結合が自由に回転できないことによって生じる。

【0040】

特に断らない限り、用語「ジアステレオマー」とは、2つまたはそれ以上のキラル中心が分子中に含まれ、分子間で非鏡像関係にある立体異性体を意味する。

【0041】

特に断らない限り、「(+)」とはデキストロ異性体を、「(-)」はレボ異性体を、「(±)」はラセミ体を意味する。

【0042】

特に断らない限り、くさび形の実線結合：

【化21】

およびくさび形の点線結合：

【化22】

は、立体中心の絶対配置を示し；直形の実線結合：

【化23】

および直形の点線結合：

【化24】

は、立体中心の相対配置を示し；波線：

【化25】

は、くさび形の実線結合：

【化26】

またはくさび形の点線結合：

【化27】

を示し；または、波線：

【化28】

は、直形実線結合：

【化29】

および直形点線結合：

【化30】

を示す。

【0043】

特に断らない限り、炭素-炭素二重結合、炭素-窒素二重結合および窒素-窒素二重結合などの二重結合構造が化合物中に存在し、二重結合上の各原子が2つの異なる置換基に結合している場合(窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の1対の孤立電子を、それが結合している置換基の1つとみなす)において、化合物中の二重結合上の原子が波線：

【化31】

でその置換基に結合している場合、その化合物は(Z)異性体、(E)異性体、またはその化合物の2つの異性体の混合物を示す。例えば、下記式(A)を有する化合物は、化合物が式(A-1)もしくは式(A-2)の単一異性体として、または式(A-1)および式(A-2)の2つの異性体の混合物として存在することを意味し；下記式(B)を有する化合物は、化合物が式(B-1)もしくは式(B-2)の単一異性体として、または式(B-1)および式(B-2)の2つの異性体の混合物として存在することを意味する。下記式(C)を有する化合物は、化合物が式(C-1)もしくは式(C-2)の単一異性体として、または式(C-1)および式(C-2)の2つの異性体の混合物として存在することを意味する。

【化32】

【0044】

特に断らない限り、「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、異なる官能基が室温で動的平衡にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合(溶液中と同様)、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)には、ケト-エノール異性化およびイミン-エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体(Valence tautomer)には、一部の結合性電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト-エノール異性化の具体例としては、ペンタン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンの2つの互変異性体間の相互変換である。

【0045】

特に断らない限り、「1つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「1つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーが富む」という用語は、1つの異性体またはエナンチオマーの含有量が100％未満であり、かつ該異性体またはエナンチオマーの含有量が60％もしくはそれ以上、または70％もしくはそれ以上、または80％もしくはそれ以上、または90％もしくはそれ以上、または95％もしくはそれ以上、または96％もしくはそれ以上、または97％もしくはそれ以上、または98％もしくはそれ以上、または99％もしくはそれ以上、または99.5%もしくはそれ以上、または99.6%もしくはそれ以上、または99.7%もしくはそれ以上、または99.8%もしくはそれ以上、または99.9%もしくはそれ以上であることを意味する。

【0046】

特に断らない限り、「異性体過剰」または「エナンチオマー過剰」という用語は、2つの異性体または2つのエナンチオマーの相対的なパーセンテージの差を意味する。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーが90％の量で存在し、他方の異性体またはエナンチオマーが10％の量で存在する場合、異性体過剰またはエナンチオマー過剰(ee値)は80％である。

【0047】

本明細書で開示される化合物は、化合物を構成する原子の1つまたはそれ以上に不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)またはC-14(¹⁴C)などの放射性同位元素で標識することができる。別の例としては、水素を重水素によって置き換えることで重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との間の結合は、通常の水素と炭素との間の結合よりも強い。重水素化薬物は、非重水素化薬物と比較して、毒性副作用の軽減、薬物の安定性の向上、効能の増強、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点がある。本明細書に開示されている化合物の同位体組成のすべての変化は、放射能に関係なく、本開示の範囲に含まれる。

【0048】

「場合による」または「場合により」という用語は、後続の事象または条件が発生してもよいが必須ではないこと、事象または条件が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。

【0049】

用語「置換されている」とは、特定の原子の原子価が正常であり、かつ置換化合物が安定である限り、特定の原子上の1個またはそれ以上の水素原子が、重水素および水素のバリアントを含む置換基によって置換されていることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)の場合は、2個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環上の位置はオキソによって置換されることはない。用語「場合により置換されていてよい」とは、特に断らない限り、原子が置換基によって置換されているかどうかを意味し、化学的に達成可能である限り、置換基の種類と数は任意であってもよい。

【0050】

いずれかの変数(Rなど)が化合物の構成または構造中に1回超出現する場合、各出現時の変数の定義は独立している。したがって、例えば、ある基が0～2個のRによって置換されている場合、その基は場合により、2個までのRによって置換されていてよく、各出現におけるRの定義は独立である。さらに、前記置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0051】

-(CRR)0-のように結合基の数が0である場合は、この結合基が単結合であることを意味する。

【0052】

変数の1つが単結合である場合、単結合によって結合されている2つの基が直接結合されていることを意味する。例えば、A-L-ZにおいてLが単結合を示す場合、A-L-Zの構造は実際にはA-Zである。

【0053】

特に断らない限り、ある基が1つまたはそれ以上の結合可能な部位を有する場合、その基のいずれかの1つまたはそれ以上の部位は、化学結合を介して他の基と結合することができる。化学結合の結合位置には変数があり、結合可能な部位(複数可)にH原子(複数可)がある場合、H原子(複数可)を有する結合可能な部位(複数可)が化学結合に結合されると、この部位のH原子の数は、結合された化学結合の数が増加するにつれて相応して減少し、基は対応する原子価の基になる。前記部位と他の基との間の化学結合は、直形の実線結合：

【化33】

、直形の点線結合：

【化34】

、または波線：

【化35】

で示され得る。例えば、-OCH₃における直形の実線結合は、その基が、その基中の酸素原子を介して他の基と結合していることを示し；

【化36】

における直形の点線結合は、その基が、その基中の窒素原子の両端を介して他の基と結合していることを示し；

【化37】

における波線は、その基が、フェニル基における1-および2-炭素原子を介して他の基と結合していることを示し；

【化38】

は、ピペリジニル基上のいずれかの結合可能な部位が、少なくとも4つの結合方式：

【化39】

を含む1つの化学結合を介して他の基と結合できることを示し；N-上にH原子が描かれていても、

【化40】

には、

【化41】

の結合方式が含まれ；ただ、化学結合が1つ結合すると、この部位のHは1つ減り、この基は対応する1価のピペリジニル基になり；

【化42】

は、このシクロヘキシル基の3位の炭素原子が二重結合を介して別の基と結合していることを示す。

【0054】

特に断らない限り、用語「C_1-3アルキル」は、それぞれ単独でまたは他の用語と組み合わせて、1～3個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。C_1-3アルキルには、C_1-2アルキル、C_2-3アルキルなどが含まれる。また、一価(メチルなど)、二価(メチレンなど)または多価(メテニルなど)であってもよい。C_1-3アルキルの例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピルを含む)などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

特に断らない限り、用語「C_1-3アルコキシ」は、それぞれ単独でまたは他の用語と組み合わせて、1～3個の炭素原子を含み、酸素原子によって分子の残部に結合しているアルキル基を示す。C_1-3アルコキシ基には、C_1-2アルコキシ基、C_2-3アルコキシ基、C₃アルコキシ基およびC₂アルコキシ基が含まれる。C_1-3アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシおよびイソプロポキシを含む)などがあるが、これらに限定されない。

【0056】

特に断らない限り、「C_3-6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素基を示す。C_3-6シクロアルキルには、C_3-5シクロアルキル、C_4-5シクロアルキルおよびC_5-6シクロアルキルなどが含まれ；一価、二価または多価であってもよい。C_3-6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。

【0057】

特に断らない限り、用語「4-6員ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ単独でまたは他の用語と組み合わせて、4～6個の環原子からなる飽和単環式基であって、ここで、1、2、3または4個の環原子は、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は場合により4級化されており、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されている(すなわち、NOおよび(O)_pであり、pは1または2である)飽和単環式基を示す。さらに、「4-6員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロシクロアルキル基が分子の残部に結合する位置にヘテロ原子が存在してもよい。4-6員ヘテロシクロアルキルには、5-6員ヘテロシクロアルキル、4員ヘテロシクロアルキル、5員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロシクロアルキルなどが含まれる。4-6員ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン-2-イルおよびテトラヒドロチエン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニルおよび3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニルおよび4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、およびヘキサヒドロピリダジニルなどがあるが、これらに限定されない。

【0058】

特に断らない限り、C_n-n+mまたはC_n-C_n+mには、n個～n＋m個の炭素のいずれかの特定の場合を含み、例えば、C_1-12は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂を含み、また、n個～n＋m個のいずれかの範囲を含み、例えば、C_1-12は、C_1-3、C_1-6、C_1-9、C_3-6、C_3-9、C_3-12、C_6-9、C_6-12およびC_9-12などを含み;同様に、n員環～n+m員環は、環上の原子の数がn個～n+m個であることを示し、例えば、3-12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環および12員環を含み、また、n個～n＋m個のいずれかの範囲を含み、例えば、3-12員環は、3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環および6-10員環などを含む。

【0059】

本明細書に開示される化合物は、以下に列挙する実施態様、以下に列挙する実施態様と他の化学合成法とを組み合わせて形成される実施態様、および当業者に周知の等価置換を含む、当業者に周知の様々な合成法によって調製することができる。代替実施態様としては、本明細書に開示される実施態様が挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

本明細書に開示される化合物の構造は、当業者に周知の従来法によって確認することができる。本開示が化合物の絶対配置に関連する場合、該絶対配置は、単結晶X線回折(SXRD)などの当技術分野における従来の技術によって確認することができる。単結晶X線回折(SXRD)では、CuKα線を光源とするBruker D8ベンチャー回折計を用いて、φ／スキャンの走査モードで、育成した単結晶の回折強度データを収集し；関連データを収集した後、結晶構造を直接法(Shelxs97)によりさらに解析して、絶対配置を確認する。

【0061】

本開示では以下の略語を使用する：DMSOはジメチルスルホキシドを示し；MeOHはメタノールを示し；ACNはアセトニトリルを示し；DEAはジエチルアミンを示し；CO₂は二酸化炭素を示し；psiは毎平方インチあたりのポンドを示し；Acはアセチルを示し、Phはフェニルを示し；DMACはN,N-ジメチルアセトアミドを示し；Solutolはポリエチレングリコール-15ヒドロキシステアレートを示し；そしてPEGはポリエチレングリコールを示す。

【0062】

本開示で使用される溶媒は市販されているものである。化合物の名称は、当該技術分野における一般的な命名原則に従って、またはChemDraw(登録商標)ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、そのベンダーディレクトリ名(vendor directory name)で命名される。

【0063】

本発明の詳細な説明
以下、本開示を実施例により詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例が本開示に対して不利な制限を有することを意図するものではない。本開示は、本明細書において詳細に説明され、実施態様も本明細書において開示される。当業者には、本明細書に開示された精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された実施態様に様々な変更および修正を加えることができることが明らかであろう。

【0064】

参考例1:中間体BB-1

【化43】

【0065】

工程1

【0066】

テトラヒドロフラン(300mL)中の化合物B-1(ジメチルマレアート、50g、346.92mmol)およびメチルチオグリコレート(37.01g、348.68mmol)の溶液に、ピペリジン(886.18mg、10.41mmol)を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィープレート(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により反応の完了を判定した後、水300mlを添加した。混合物を酢酸エチルで2回、各回200mlで抽出した。有機相を一緒にし、200mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物B-2を得た。

【0067】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H).

【0068】

工程2

【0069】

20℃未満で、ナトリウム(2.78g、120.92mmol)をメタノール(10mL)に添加した。混合物を、64℃未満で個体が溶解するまで攪拌することで、混合物をメタノール中のナトリウムメタノール溶液として構成するようにした。溶液を20℃に冷却し、次に、テトラヒドロフラン(20mL)のB-2(10g、39.96mmol)溶液に添加した。反応溶液を窒素下66℃で3h攪拌した。イソプロピルエーテル(100mL)および酢酸(1mL)を添加した。混合物を20℃に冷却し、次に濾過した。濾過ケークをリン酸(10mL)および水(20mL)の混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mLで抽出した。有機相を一緒にし、30mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物B-3を得た。

【0070】

工程3

【0071】

化合物B-3(7.4g、33.91mmol)、ピリジン(4.03g、50.89mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.47g、35.57mmol)の混合物を50℃で2h攪拌した。反応溶液に2mLのリン酸および20mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mLで抽出した。有機相を一緒にし、20mLの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、20mLの飽和水性塩化ナトリウムで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物B-4を得た。

【0072】

工程4

【0073】

酢酸(5mL)中の化合物B-4(5.2g、22.29mmol)に1リットルあたり4モルの塩酸/エチルアセテート(52.00mL)を添加し、反応溶液を25℃で12時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾過ケークを減圧下で濃縮乾固することで化合物B-5ヒドロクロライドを得た。

【0074】

MS-ESI計算値は[M+H-MeOH]⁺ 184.0で、所見:184.1であった。

【0075】

工程5

【0076】

テトラヒドロフラン(20mL)および水(10mL)中の化合物B-5(2g、7.95mmol、ヒドロクロライド)に炭酸カリウム(1.65g、11.92mmol)を添加した。5～10℃で、フェニルクロロホルメート(2.49g、15.89mmol)を滴下した。反応溶液を5～10℃で1h攪拌した。反応溶液に50mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回50mlで抽出した。有機相を一緒にし、50mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル(5ml)および石油エーテル(50ml)を添加した。混合物を30℃で30分間スラリー化し、濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させることで化合物BB-1を得た。

【0077】

MS-ESI計算値は[M+H]⁺ 336.1で、所見:336.1であった。

【0078】

参考例2:中間体BB-2

【化44】

【0079】

工程1

【0080】

ジクロロメタン(25mL)中の化合物B-6(3-ブロモプロパノール、5g、35.97mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(439.49mg、3.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の無水酢酸(4.04g、39.57mmol)の溶液を滴下した。混合物を25℃を温め、25℃で4h攪拌した。反応溶液を1mol/Lの塩酸(10mLx2)で洗浄した。水相を集め、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和水性重炭酸ナトリウム(10mLx2)で洗浄し、飽和塩水(10mLx2)で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで中間体化合物BB-2を得た。

【0081】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ= 4.18 - 4.25 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 2.15 - 2.23 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H).

【0082】

実施例1

【化45】

【0083】

工程1

【0084】

-70℃、でテトラヒドロフラン(400mL)中の化合物1a(3,4-ジフルオロアニソール、40g、277.5mmol)の溶液にリチウムジイソプロピルアミド(166.53mL、濃度:2mol/L)を滴下した。反応系を-70℃で0.5h攪拌した。-70℃～-60℃で、反応溶液にテトラヒドロフラン(24mL)中のN,N-ジメチルホルムアミド(25.62 mL、333.06 mmol)の溶液を滴下し、反応系を-70℃で1時間攪拌した。-65℃で、反応系に酢酸(25mL)および水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(100mLx3)および飽和塩水(100mLx3)で順次に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1bを得た。

【0085】

工程2

【0086】

-20℃で、ジクロロメタン(100mL)中の化合物1b(10g、58.10mmol)溶液に3臭化ホウ素(29.11g、116.19mmol)を滴下した。混合物を25℃にゆっくりと温め、25℃で12h攪拌した。反応系にメタノール(200mL)および水(100mL)を滴下した。混合物を40℃に加熱し、40℃で2h攪拌した。相を分離した。水相をジクロロメタン(300mLx2)で抽出し、有機相を一緒にし、水性水酸化ナトリウム(1mol/L、400mLx3)で抽出した。抽出物を濃塩酸でpH2～3に酸性化し、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1cを得た。

【0087】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 11.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.37 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H).

【0088】

工程3

【0089】

N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物1c(1.5g、9.49mmol)の溶液にヨウ化ナトリウム(284.42mg、1.90mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.23mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5h攪拌した。次に、化合物BB-2(2.06g、11.39mmol)を添加し、混合物を60℃に加熱し、60℃で12時間攪拌した。反応系を30mLの水に注ぎ込み、混合物を酢酸エチル(50mLx5)で抽出した。有機相を一緒にし、水(20mLx5)で洗浄し、飽和塩水で一回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1dを得た。

【0090】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.45 - 10.38 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).

【0091】

工程4

【0092】

0℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の化合物1d(3.25g、12.59mmol)の溶液に水(3mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(490mg、12.95mmol)の溶液を添加し、反応系を0℃で0.5h攪拌した。0℃で、反応系に水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(10mLx2)で洗浄し、飽和塩水(10mLx)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1eを得た。

【0093】

工程5

【0094】

テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物1e(2.65g、10.18mmol)および5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.57 g、11.2mmol)の溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン(3.71g、18.33mmol)を添加し、混合物を0.1h攪拌した。次に、0℃で、テトラヒドロフラン(5mL)中のアゾジカルボニルジピペリジン(4.62g、18.33mmol)の溶液を滴下した。混合物を25℃に温め、25℃で12h攪拌した。反応系を10mLの水に注ぎ込み、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(10mLx3)で洗浄し、塩水(10mLx3)で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1/0～20/1)で精製することで化合物1fを得た。

【0095】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 1H), 5.25 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).

【0096】

工程6

【0097】

0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の化合物1f(1.04g、2.72mmol)の溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.66g、85%純度、8.16mmol)を添加し、混合物を25℃に温め、25℃で12h攪拌した。反応溶液に、2mLの飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、次に、10mLの水を添加した。混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出して。有機相を一緒にし、水(10mLx2)で洗浄し、飽和塩水(10mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製することで化合物1gを得た。

【0098】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.19 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).

【0099】

工程7

【0100】

メタノール(10mL)中の化合物1g(1g、2.51mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1mL、20%純度、489.03μmol)の水溶液を添加し、混合物を25℃で6h攪拌した。反応溶液を10mLの水に注ぎ込み、次に、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(10mLx2)で洗浄し、飽和塩水(10mLx2)で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=5/1-3/1)により精製することで化合物1hを得た。

【0101】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.15 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.53 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.49 (br s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H).

【0102】

工程8

【0103】

0℃で、テトラヒドロフラン(400mL)中の化合物1h(421mg、1.28mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(135.04mg、60%純度、3.38mmol)を添加し、混合物を0℃で0.5h攪拌した。0℃で、反応系にテトラヒドロフラン(5mL)中のp-トルエンスルホニルクロライド(244.50mg、1.28mmol)の溶液を滴下し、混合物を25℃で12h攪拌した。この反応溶液に10mlの水を添加し、混合物を酢酸エチル(30mlx3)で抽出した。有機相を一緒にし、水(10mlx2)で洗浄し、飽和塩水(10mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製することで化合物1iを得た。

【0104】

工程9

【0105】

80℃で、酢酸(1mL)中の化合物1i(53mg、170.82μmol)の溶液に、硝酸(1.46mL、60%純度、19.51mmol)を滴下し、混合物を80℃で2h攪拌した。反応溶液を40mLの氷水に注ぎ込み、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでpH7に調節した。水相を酢酸エチル(30mLx5)で抽出した。有機相を一緒にして、水(30mLx3)で洗浄し、飽和塩水(20mLx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1jを得た。

【0106】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.57 - 6.12 (m, 1H), 5.20 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H).

【0107】

工程10

【0108】

酢酸エチル(10mL)中の化合物1j(46mg、129.48μmol)の溶液に、湿ったパラジウム炭素(10mg、10%純度)を添加した。雰囲気を水素で三回置き換えた。混合物を水素雰囲気(15psi)下24℃で12h攪拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾過した。濾液を濃縮することで化合物1kを得た。

【0109】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 5.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H); LC-MS: m/z = 326.1 [M+H]⁺.

【0110】

工程11

【0111】

テトラヒドロフラン(3mL)中の化合物1k(41mg、78.41μmol)の溶液に、化合物BB-1(26.29mg、78.41μmol)およびトリエチルアミン(7.93mg、78.41μmol)を添加した。混合物を70℃で10h攪拌した。反応溶液を10mlの水に注ぎ込み、混合物を酢酸エチル(30mlx5)で抽出した。有機相を一緒にし、水(10mlx3)で洗浄し、飽和塩水(10mlx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2/1)により精製することで化合物1lを得た。

【0112】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.86 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.57 (br s, 1H), 5.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (m, 2H); LC-MS: m/z = 567.1 [M+H]⁺.

【0113】

工程12

【0114】

テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(1mL)中の化合物1l(22mg、28.57μmol、73.57%純度)の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(5.99mg、142.85μmol)の溶液を添加し、混合物を26℃で2h攪拌した。反応溶液を、1mol/Lの希塩酸を添加することによって約6のpHに調節し、次に、酢酸エチル(5mLx5)で抽出した。有機相を一緒にし、水(5mLx3)で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10/1)により精製することで化合物1を得た。

【0115】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.05 - 11.76 (br s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.48 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (br t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H); LC-MS: m/z = 521.1 [M+H]⁺.

【0116】

実施例2

【化46】

【0117】

工程1

【0118】

0～5℃で、ジクロロメタン(20mL)中の化合物2a(1,1-シクロプロピルジメタノール、10g、97.91mmol)の溶液に、酢酸(72.00g、293.65mmol、33%純度)中のヒドロブロマイドの溶液を滴下し、混合物を10～20℃で2h攪拌した。100mLの水を添加し、混合物をジクロロメタンで二回、各回20mLで抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウムで二回、各回50mLで洗浄した。有機相を50mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物2bを得た。

【0119】

工程2

【0120】

N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の化合物2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、31.63mmol)の溶液に、炭酸カリウム(6.57g、47.55mmol)、ヨウ化ナトリウム(948.08mg、6.33mmol)および化合物2b(9.82g、47.44mmol)を添加した。混合物を60℃で12h攪拌した。反応溶液に100mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回50mLで抽出した。有機相を一緒にし、水で二回、各回50mLで洗浄し、次に、50mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～10:1)により精製することで化合物2cを得た。

【0121】

工程3

【0122】

0～5℃で、テトラヒドロフラン(40mL)中の化合物2c(4.5g、15.83mmol)の溶液に、水(5mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.83g、21.94mmol)の溶液を添加した。反応溶液を25℃で1h攪拌した。反応溶液に50mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mlで抽出した。有機相を一緒にし、10mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物2dを得た。

【0123】

工程4

【0124】

0～5℃で、ジクロロメタン(40mL)中の2d(4.4g、15.37mmol)の溶液に、ピリジン(3.65g、46.11mmol)およびスルホキシドクロライド(3.66g、30.74mmol)を添加した。反応物を窒素下25℃で12h攪拌した。反応溶液に50mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回50mlで抽出した。有機相を一緒にし、20mlの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に、30mlの飽和水性塩化ナトリウムで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することで化合物2eを得た。

【0125】

工程5

【0126】

アセトニトリル(40mL)中の化合物5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.84g、13.13mmol)および化合物2e(4.0g、13.13mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.72g、19.69mmol)およびヨウ化ナトリウム(196.77mg、1.31mmol)を添加し、反応溶液を窒素下60℃で12h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を50mlの水に添加した。混合物を酢酸エチルで二回、各回50mlで抽出した。有機相を一緒にし、50mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～20:1)により濃縮乾固することで化合物2fを得た。

【0127】

工程6

【0128】

0～5℃で、ジクロロメタン(25mL)中の化合物2f(2.2g、5.39mmol)に、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.20g、5.93mmol、85%純度)を添加し、反応溶液を30℃で36h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液20mlに添加した。混合物をジクロロメタンで二回、各回20mlで抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウムで二回、各回20mlで抽出し、次に、20mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固することで化合物2gを得た。

【0129】

工程7

【0130】

メタノール(10mL)および水(2mL)中の化合物2g(2.2g、5.18mmol)に、炭酸カリウム(2.15g、15.55mmol)を添加した。反応溶液を40℃で2h攪拌した。反応溶液に30mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mlで抽出した。有機相を一緒にし、30mlの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=20:1～5:1)により精製することで化合物2hを得た。

【0131】

工程8

【0132】

0℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の化合物2h(1.63g、4.60mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(552.04mg、13.80mmol、60%純度)およびp-トルエンスルホニルクロライド(877.06mg、4.60mmol)を添加し、反応物を窒素下35℃で60h攪拌した。反応溶液に2mLの飽和水性塩化アンモニウムおよび10mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回10mLで抽出した。有機相を一緒にし、10mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～10:1)により精製することで化合物2iを得た。

【0133】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 3H), 5.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 0.72 (s, 4H).

【0134】

工程9

【0135】

60℃で、酢酸(3mL)中の化合物2i(360mg、1.07mmol)の溶液に、硝酸(518.84mg、5.35mmol、65%純度)を滴下し、反応物を60℃で2h攪拌した。反応溶液に10mlの水を添加した。固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=10:1～5:1)により精製することで化合物2jを得た。

【0136】

工程10

【0137】

79℃で、エタノール(4mL)および水(0.8mL)中の化合物2j(200mg、524.52μmol)の溶液に、塩化アンモニウム(140.29mg、2.62mmol)および還元鉄粉末(146.46mg、2.62 mmol)を添加し、反応物を79℃で3h攪拌した。反応溶液に水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回10mLで抽出した。有機相を一緒にし、10mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～5:1)により精製することで化合物2kを得た。

【0138】

LC-MS:m/z = 352.1 [M+H]⁺

【0139】

工程11

【0140】

テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物BB-1(143.17mg、426.96μmol)および化合物2k(150mg、426.96μmol)の溶液に、トリエチルアミン(43.2mg、426.96μmol)を添加し、反応物を35℃で60h攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=20:1～5:1)により精製することで化合物2lを得た。

【0141】

LC-MS: m/z = 593.2 [M+H]⁺

【0142】

工程12

【0143】

テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)中の化合物2l(100mg、168.77μmol)に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(35.41mg、843.83μmol)の溶液を添加し、反応物を20℃で2h攪拌した。反応溶液を1リットルあたり1モルの塩酸でpH4～5に調節した。固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケークを減圧下で濃縮乾固した。酢酸エチル(5mL)および石油エーテル(25mL)を添加した。混合物を20℃で30分間スラリー化し、次に濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させることで化合物2を得た。

【0144】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.72 (br s, 1H), 7.38 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 4H); LC-MS: m/z = 547.1 [M+H]⁺.

【0145】

実施例3

【化47】

【0146】

工程1

【0147】

0～5℃で、ジクロロメタン(100mL)中の化合物3a(4-ブロモ-1-ブタノール、10g、65.35mmol)の溶液に、トリエチルアミン(9.92g、98.03mmol)および無水酢酸(7.34g、71.89mmol)を添加し、混合物を窒素下25℃で12h攪拌した。反応溶液に100mlの水を添加し、混合物をジクロロメタンで二回、各回100mlで抽出した。有機相を一緒にし、100mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで化合物3bを得た。

【0148】

工程2

【0149】

N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の化合物2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(4g、25.30mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.26g、38.04mmol)、ヨウ化ナトリウム(758.45mg、5.06mmol)および化合物3b(6.42g、32.89mmol)を添加した。混合物を60℃で12h攪拌した。反応溶液に100mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回50mlで抽出した。有機相を一緒にし、水で二回、各回50mlで洗浄し、次に、50mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで化合物3cを得た。

【0150】

工程3

【0151】

0～5℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の化合物3c(5g、18.37mmol)の溶液に、水(3mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(800mg、21.15mmol)の溶液を添加した。反応溶液を25℃で1h攪拌した。反応溶液に50mlの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mlで抽出した。有機相を一緒にし、10mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで化合物3dを得た。

【0152】

工程4

【0153】

0～5℃で、テトラヒドロフラン(50mL)中の化合物5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.66g、18.96mmol)および化合物3d(5.2g、18.96mmol)に、トリ-n-ブチルホスフィン(5.75g、28.44mmol)およびアゾジカルボニルジピペリジン(7.18g、28.44mmol)を添加した。反応物を窒素下25℃で12h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を50mLの水に添加した。混合物を酢酸エチルで二回、各回50mLで抽出した。有機相を一緒にし、50mLの飽和水性塩化ナトリウムで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～20:1)により精製することで化合物3eを得た。

【0154】

工程5

【0155】

ジクロロメタン(30mL)中の化合物3e(2.6g、6.56 mmol)の溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.33g、6.56mmol、85%純度)を添加し、反応溶液を25℃で12h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を30mlの重炭酸ナトリウムに添加した。混合物をジクロロメタンで二回、各回10mlで抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウムで二回、各回30mlで洗浄し、次に、飽和塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～10:1)により精製することで化合物3fを得た。

【0156】

工程6

【0157】

メタノール(2mL)および水(2mL)中の化合物3f(1.5g、3.90mmol)に、炭酸カリウム(1.08g、7.81mmol)を添加した。反応溶液を25℃で12時間攪拌した。反応溶液に30mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回20mLで抽出した。有機相を一緒にし、30mLの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで化合物3gを得た。

【0158】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.14 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-7.0 (m, 1H), 6.66 - 6.45 (m, 2H), 6.63-6.53 (m, 1H), 5.11 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H).

【0159】

工程7

【0160】

0℃で、テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物3g(800mg、2.34mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(233.71mg、5.84mmol、60%純度)およびp-トルエンスルホニルクロライド(445.56mg、2.34μmol)を添加し、反応物を窒素下25℃で60h攪拌した。反応溶液に、2mLの飽和水性塩化アンモニウムおよび10mLの水を添加し、混合物を酢酸エチルで二回、各回10mLで抽出した。有機相を一緒にし、10mLの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:0～10:1)により精製することで化合物3hを得た。

【0161】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 3H), 5.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 4H).

【0162】

工程8

【0163】

0～5℃で、酢酸(1mL)中の化合物3h(100mg、308.36μmol)の溶液に、硝酸(149.46mg、1.54mmol、65%純度)を添加し、反応物を60℃で1h攪拌した。反応溶液に10mlの水を添加した。固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させ、次に、酢酸エチル(1ml)および石油エーテル(10ml)を添加した。混合物を25℃で30分間スラリー化し、濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させることで化合物3iを得た。

【0164】

工程9

【0165】

酢酸エチル(10mL)中の化合物3i(100mg、270.79μmol)の溶液に、湿ったパラジウム炭素(10mg、10%純度、50%水)を添加し、反応物を15psi水素下25℃で7h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮することで化合物3jを得た。

【0166】

LC-MS: m/z = 340.1 [M+H]⁺。

【0167】

工程10

【0168】

テトラヒドロフラン(5mL)中の化合物 BB-1(69.18mg、206.30μmol)および化合物3j(70mg、206.30μmol)の溶液に、トリエチルアミン(41.75mg、412.60μmol)を添加し、反応物を35℃で36h攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル(2mL)および石油エーテル(20mL)を添加した。混合物を25℃で30分間スラリー化し、濾過した。濾過ケークを減圧下で乾燥させることで化合物3kを得た。

【0169】

LC-MS: m/z = 581.3 [M+H]⁺。

【0170】

工程11

【0171】

テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中の化合物3k(150mg、258.39μmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(65.06mg、1.55mmol)を添加し、反応物を25℃で2h攪拌した。反応溶液を1リットルあたり1molの塩酸でpH4～5に調節し、25℃で10分間攪拌した。固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケークを減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル(5mL)および石油エーテル(20mL)を添加した。混合物を25℃で30分間スラリー化し、濾過し、減圧下で乾燥させ、次に、分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm* 3μm;移動相:[水(0.05%塩酸)-アセトニトリル];アセトニトリル%:47%～67%)により精製することで化合物3を得た。

【0172】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.03 (br s, 1H), 7.44 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 4H), 1.96 (br s, 4H); LC-MS: m/z = 535.1 [M+H]⁺.

【0173】

実施例4

【化48】

【0174】

工程1

【0175】

化合物4a(3-ブロモプロパノール、12g、86.34mmol)を60mLのジクロロメタン溶液に溶解し、トリエチルアミン(13.10g、129.50μmol)を添加した。反応溶液を25℃で20分間攪拌し、次に、0℃に冷却した。次に、無水酢酸(10.58g、103.60mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、溶液を反応溶液に滴下した。反応溶液を25℃で12h攪拌した。反応溶液を50mlの水に注ぎ込み、1N希塩酸でpH3～5に調節した。有機相を水で三回、各回30mlで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物4bを得た。

【0176】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).

【0177】

工程2

【0178】

化合物3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(7.5g、47.44mmol)および化合物4b(11.16g、61.67mmol)を100mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次に、炭酸カリウム(13.11g、94.88mmol)を添加した。次に、混合物を75℃に加熱し、75℃で12時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、200mLの水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで三回、各回100mLで抽出した。有機相を一緒にし、水で四回、各回100mLで洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル、100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1/0-20/1)により精製することで化合物4cを得た。

【0179】

工程3

【0180】

化合物4c(12g、46.47mmol)を100mLのテトラヒドロフランおよび10mLの水に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.11g、55.77mmol)をバッチに添加し、次に、混合物を25℃で3h攪拌した。反応を1mol/Lの希塩酸でクエンチすることでpHを約6にし、次に、酢酸エチルで二回、各回50mLで抽出した。有機相を一緒にし、100mLの飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物4dを得た。

【0181】

工程4

【0182】

化合物4d(8g、30.74mmol)、5-フルオロサリチルアルデヒド(5.6g、39.96mmol)およびtri-n-ブチルホスフィン(12.44g、61.48mmol)を50mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却した。次に、アゾジカルボニルジピペリジン(15.51g、61.48mmol)をバッチに添加し、混合物を窒素下25℃で12h攪拌した。反応溶液を50mLの水に注ぎ込み、混合物を酢酸エチルで二回、各回50mLで抽出した。有機相を一緒にし、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル、100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1/0-20/1)により精製することで化合物4eを得た。

【0183】

工程5

【0184】

化合物4e(6.5g、17.00mmol)を55mLのジクロロメタン溶液に溶解し、m-クロロペルオキシ安息香酸(4.83g、23.80mmol、純度:85%)を添加した。次に、混合物を35℃に加熱し、35℃で12時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、濾過した。濾液を水で二回、各回25mLで洗浄し、次に、飽和重炭酸ナトリウムで二回、各回20mLで洗浄し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で二回、各回30mLで洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル、100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1/0-20/1)により精製することで化合物4fを得た。

【0185】

工程6

【0186】

化合物4f(5g、12.55mmol)を50mLのメタノールおよび10mLの水に溶解し、炭酸カリウム(5.2g、37.66mmol)を添加した。次に、混合物を25℃で12h攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物20mlの酢酸エチルで希釈し、20mlの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物4gを得た。

【0187】

工程7

【0188】

化合物4g(1.63g、4.97mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(595.77mg、60%純度、14.90mmol)を添加し、次に、混合物を0℃で0.5h攪拌した。次に、p-トルエンスルホニルクロライド(946.61mg、4.97mmol)を添加し、混合物を50℃に加熱し、50℃で24時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、次に、20mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチした。混合物を20mLの酢酸エチルで一回抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル、100～200メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1/0-20/1)により精製することで化合物4hを得た。

【0189】

工程8

【0190】

化合物4h(130mg、418.99μmol)を2mLの酢酸に溶解し、硝酸(81.24mg、837.99μmol、純度:65%)を添加した。次に、混合物を65℃に加熱し、65℃で1時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、5mLの水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで二回、各回5mLで抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で二回、各回5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物4iを得た。

【0191】

工程9

【0192】

化合物4i(110mg、309.63μmol)を3mLの酢酸エチルに溶解し、窒素下でパラジウム炭素(50mg、純度:10%)を添加した。雰囲気を水素で三回置き換え、混合物を水素(15psi)雰囲気下25℃で12h攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮することで化合物4jを得て、これを次の工程に直接使用した。

【0193】

LC-MS: m/z = 326.1 [M+H]⁺。

【0194】

工程10

【0195】

化合物4j(100mg、307.43μmol)および化合物BB-1(103.09mg、307.43μmol)を5mLのテトラヒドロフラン溶液に溶解し、トリエチルアミン(31.11mg、307.43μmol)を添加した。次に、混合物を70℃に加熱し、70℃で12h攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィープレート(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製することで化合物4kを得た。

【0196】

LC-MS: m/z = 567.1[M+H]⁺。

【0197】

工程11

【0198】

化合物4k(80mg、141.22μmol)を3mLのテトラヒドロフランおよび0.5mLのメタノールに溶解した。水酸化リチウム一水和物(35.56mg、847.30μmol)を0.5mLの水に溶解し、溶液を反応溶液に滴下した。次に、混合物を25℃で2h攪拌した。混合物を1mol/Lの希塩酸でpH2～3に調節し、次に、3mLの水で希釈した。混合物を酢酸エチルで三回、各回3mLで抽出した。有機相を一緒にし、5mLの飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物4を得た。

【0199】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 14.45 (br s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 2.09 (br s, 2H); LC-MS: m/z = 521.1 [M+H]⁺.

【0200】

生物学的アッセイデータ
アッセイ例1.ヒトゴナドトロピン放出ホルモン受容体に対する本開示の化合物の活性のアッセイ

【0201】

アッセイ目的：FLIPR検出技術を用いて、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体に対するアッセイ化合物の阻害活性を細胞レベルで検出すること。

【0202】

アッセイにおける主な材料と供給源
Fluo-4 Direct^TMキット--Invitrogen-F10471
384ウェルポリリジンコーティング細胞プレート--Greiner-781946
384ウェルコンパウンドプレート--Greiner-781280
化合物調製用ECHO(ソニックピペッティングシステム)--Labcyte
FLIPR(蛍光イメージングプレート読取装置)--分子デバイス

【0203】

アッセイ手順
対数増殖期のGnRH/HEK293(ヒト胚性腎臓細胞293)培養細胞をDPBS(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水)緩衝液で洗浄し、0.05％EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)-トリプシンを適量添加した。細胞を37℃の二酸化炭素インキュベーターに入れて1～2分間消化させた後、インキュベーターから取り出した。培地を細胞に加え、消化を終了させた。ピペッティングを繰り返すことによって細胞を分散させ、遠心分離により細胞を収集した。細胞を384ウェルのポリ-リシン-コーティング細胞プレートに20,000個細胞/ウェル、20μLの密度で播種し、5%CO₂、37℃のインキュベーターで一晩インキュベートした。

【0204】

翌日、20μLの2×Fluo-4 Direct^TM緩衝液を各ウェルに添加し、プレートを5％CO₂、37℃のインキュベーター内で50分間インキュベートした。細胞を室温で10分間静置した。0.2mMのリュープロリドアセテートをECHOで4倍連続希釈して10濃度に希釈し、その900nLを化合物プレート(compound plate)に移した。30μLのFLIPR緩衝生理食塩水を化合物プレートに加え、1000rpmで1分間遠心分離した。FLIPR装置のソフトウェアを実行し、設定されたプログラムに従ってアッセイ緩衝液塩溶液を10μL添加した。蛍光シグナルを読み取った。次に、アゴニストとしての参照化合物10μLを添加し、蛍光シグナルを読み取った。EC₈₀を計算し、6×EC₈₀の濃度のアゴニストを調製した。

【0205】

2mMのアッセイ化合物および適当な濃度の参照化合物を、ECHO中、4倍から10濃度に連続希釈し、その900nLを化合物プレートに移した。30μLのFLIPR緩衝生理食塩水を化合物プレートに加え、プレートを1000rpmで1分間遠心分離した。FLIPR装置のソフトウェアを起動し、設定されたプログラムに従ってアッセイ化合物および参照化合物10μLを細胞プレートに添加した。蛍光シグナルを読み取った。次に、6×EC80濃度のアゴニスト10μLを細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。

【0206】

ゴナドトロピン放出ホルモン受容体のカルシウム流を阻害する化合物のIC₅₀、すなわち、GnRH受容体を安定に発現する細胞において、Ca²⁺流が半分に阻害されたときの薬物濃度を計算した。薬物のIC₅₀は、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアにより計算した。

【0207】

アッセイ結果

【0208】

ヒトゴナドトロピン放出ホルモン受容体に対する本開示の化合物の阻害活性を、上記のアッセイ法により決定し、決定されたIC₅₀を表1に示す：

【0209】

表1．ヒトゴナドトロピンホルモン放出ホルモン受容体の活性を阻害する本開示の化合物のIC₅₀

【表1】

【0210】

結論：本開示の化合物は、ヒトゴナドトロピン放出ホルモン受容体に対して有意な阻害作用を有する。

【0211】

アッセイ例2.インビボでの有効性評価

【0212】

アッセイ目的：子宮内膜症マウスモデルにおける本開示の化合物の有効性を評価すること。

【0213】

アッセイのスキーム:

【0214】

主な試薬および消耗品
C57BL6/J雌マウス、ノギス(ARZ-1331)、8-0縫合糸、実体顕微鏡。

【0215】

2.2 アッセイの工程
8週齢のC57BL6/J雌マウスにおける動物発情周期の検出：発情周期の全期間は約4日であるため、膣スミア（vaginal smear）観察により、実際のスミア結果に応じて、測定当日に特定の発情周期を満たすマウスを選択した。

【0216】

モデル化：発情周期中のドナーマウスの子宮角を切除し、縦に開いた。切除した生検を2×2mmの大きさに切断した。受容マウス(Recipient mice)はイソフルランガスで麻酔し、正中線に沿って1cm切開して腹腔を露出させた。子宮内膜症マウス：ドナーの子宮断片4個を発情周期中のマウスの腹膜壁に縫合し；偽手術マウス：同程度のサイズの腹部脂肪断片を縫合した。移植組織ならびに腹筋および皮膚を8-0黒絹糸を用いて縫合した。Sham群(偽手術群)：Sham群の各マウスの腹腔を開腹して脂肪断片を移植し、その他の手順は同じ。

【0217】

4週間のモデリング後、2回目の開腹を行い、異所性病変体積(V1)をノギスを用いて測定し、計算することでモデリングの成功を判定した。V₁が比較的均一なマウスを12匹選択し、各群6匹ずつ2群に分けた：ビヒクル(ビヒクル対照群)と薬物群。

【0218】

Sham群(偽手術群、6匹の動物)：通常の給餌；ビヒクル群(ビヒクル対照群、6匹の動物)：ビヒクルを1日1回連続8週間胃内投与した。ビヒクルは10%DMAC+10%solutol+80%生理食塩水；化合物群(6匹の動物)：毎日午前10時に100mpkを8週間連続胃内投与し、ビヒクルは10%DMAC+10%solutol +80%生理食塩水を用いた。

【0219】

投与8週間後、マウスから試料を得た：異所性病変体積(V₂)をノギスを用いて測定し計算した。阻害率は、計算式：異所性病変体積V=π/6×長さ×広さ×高さ［ここで、長さは異所性病変の長さを示し、広さは異所性病変の広さを示し、高さは異所性病変の高さを示す］を用いて計算した：

【数1】

【0220】

アッセイ結果：アッセイ結果を表2に示す。

【0221】

表2.子宮内膜症モデルマウスにおける本開示の化合物の阻害結果

【表2】

【0222】

アッセイ結論：本開示の化合物は、マウスにおける子宮内膜症病変の体積の増加を有意に阻害することができ、インビボで優れた有効性を有する。

【0223】

アッセイ例3.薬物動態評価
アッセイ目的：マウスにおける本開示の化合物のインビボでの薬物動態学的特性を研究すること。

【0224】

アッセイのスキーム:

【0225】

各アッセイ化合物をそれぞれDMACと混合し、2分間ボルテックスした。DMAC中のアッセイ化合物の溶液を混合し、2分間ボルテックスすることで10mg/mLの透明溶液を調製した。10mg/mLの溶液0.0600mLを0.300mLのSolutolに添加し、混合物を2分間ボルテックスした。次に、生理食塩液2.400mLを添加し、混合物を2分間ボルテックスすることで0.2mg/mLの清液を得、これをPO群への投与に使用した。0.500mLのPO投与用溶液を2分間ボルテックスし、0.0500mLのDMACを添加し。この混合液を2分間ボルテックスし、次に0.0500mLのソルトールを添加した。混合物を2分間ボルテックスし、最後に0.400mLの生理食塩水を添加した。この混合液を2分間ボルテックスすることで0.1mg/mLの透明な溶液を得、これを微孔膜で濾過することで注射(IV)群に投与するための溶液を得た。

【0226】

4匹の雄性CD-1マウスを2群に分けた。第1群の動物には、0.5mg/kgの用量で1回静脈内投与し、ここで、ビヒクルは10％DMAC/10％Solutol/80％生理食塩水とし、投与体積は5mL/kgとした。第2群の動物には、強制経口投与(oral gavage)によりアッセイ化合物2mg/kgを経口投与し、ここで、経口ビヒクルは10%DMAC/10%Solutol/80%正常生理食塩水とし、経口投与量は10mL/kgとした。投与後0.033時間(静脈注射のみ)、0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間および12時間に全血を採取した。全血を3200g、2～8℃で10分間遠心分離し、血漿を得た。血漿中の測定化合物濃度はLC/MS/MS法により測定し、薬物動態パラメーターはPhoenix WinNonlinソフトウェアにより計算した。

【0227】

アッセイの結果

【0228】

アッセイの結果を表3に示す。パラメーターは以下の意味を有する：IV：静脈内注射；PO：経口投与；C0：初期血漿中薬物濃度；C_max：全身循環中の最大薬物濃度；T_max：C_maxに達するのに要する時間；T_1/2：半減期；V_dss：見かけの分布体積；Cl：クリアランス率；AUC_0-last：薬物時間曲線下面積。

【0229】

表3．化合物1の血漿中薬物動態(PK)測定結果

【表3】

【0230】

結論：本開示の化合物は、血漿中への曝露が高く、クリアランス率が低く、半減期が長く、経口バイオアベイラビリティが高く、優れた薬物動態特性を示す。

【手続補正書】

【提出日】2023-10-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(II)：

【化1】

［式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルから選択され、ここで、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR_cによって置換されていてよく;
nは、0、1および2から選択され;
R_a、R_bおよびR_cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH₂およびOHから選択される］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

R₁およびR₂が、それぞれ独立して、H、OH、FおよびCH₃から選択され、ここで、CH₃は場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよく；
あるいは、
R₁およびR₂が、それぞれ独立して、Hから選択され；
あるいは、
R₁およびR₂が、それらが共通に結合している原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルは場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよく；
あるいは、
R₁およびR₂が、それらが共通に結合している原子と一緒になって

【化2】

を形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項3】

R₃、R₄、R₅およびR₆が、それぞれ独立して、HおよびFから選択され；
あるいは、
構造部分：

【化3】

が、

【化4】

から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項4】

R₇、R₈およびR₉が、それぞれ独立して、HおよびFから選択され；
あるいは、
構造部分：

【化5】

が、

【化6】

である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

L₃およびL₄が、それぞれ独立して、Oである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

nが、1および2から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項7】

構造部分：

【化7】

が、

【化8】

から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項8】

前記化合物が、

【化9】

であり、式中、L₁、L₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ、請求項1～7のいずれか一項において定義されている、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項9】

前記化合物が、

【化10】

であり、式中、
L₁およびL₂は、それぞれ独立して、-(CH₂)_n-から選択され;
L₃およびL₄は、それぞれ独立して、-CH₂-、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R₁およびR₂は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシから選択され、ここで、C_1-3アルキルおよびC_1-3アルコキシは場合により、1つ、2つまたは3つのR_aによって置換されていてよく;
あるいは、R₁およびR₂は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C_3-6シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR_bによって置換されていてよく;
R₃、R₄、R₅およびR₆は、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
nは、0、1および2から選択され;
R_aおよびR_bは、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
前記「4-6員ヘテロシクロアルキル」は、N、NH、OおよびSから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項10】

以下に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩：

【化11】

【請求項11】

請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、疾患を処置するための医薬組成物であって、該疾患は、GnRH受容体アンタゴニストに関連する疾患であるか、あるいは、該疾患は、子宮内膜症および／または子宮筋腫に関連する疾患である、医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0230】

結論：本開示の化合物は、血漿中への曝露が高く、クリアランス率が低く、半減期が長く、経口バイオアベイラビリティが高く、優れた薬物動態特性を示す。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
[態様１］
式(II)：

【化49】

［式中、
L ₁ およびL ₂ は、それぞれ独立して、-(CH ₂ ) _n -から選択され;
L ₃ およびL ₄ は、それぞれ独立して、-CH ₂ -、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R ₁ およびR ₂ は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C _1-3 アルキルおよびC _1-3 アルコキシから選択され、ここで、C _1-3 アルキルおよびC _1-3 アルコキシは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR _a によって置換されていてよく;
あるいは、R ₁ およびR ₂ は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC _3-6 シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C _3-6 シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR _b によって置換されていてよく;
R ₃ 、R ₄ 、R ₅ 、R ₆ 、R ₇ 、R ₈ およびR ₉ は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH ₂ 、CN、C _1-3 アルキル、C _1-3 アルコキシおよびC _3-6 シクロアルキルから選択され、ここで、C _1-3 アルキル、C _1-3 アルコキシおよびC _3-6 シクロアルキルは、それぞれ独立して、場合により1つ、2つまたは3つのR _c によって置換されていてよく;
nは、0、1および2から選択され;
R _a 、R _b およびR _c は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、NH ₂ およびOHから選択される］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様２］
R ₁ およびR ₂ が、それぞれ独立して、H、OH、FおよびCH ₃ から選択され、ここで、CH ₃ は場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよい、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様３］
R ₁ およびR ₂ が、それぞれ独立して、Hから選択される、態様2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様４］
R ₁ およびR ₂ が、それらが共通に結合している原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルを形成し、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニルまたはアゼチジニルは場合により、1つ、2つまたは3つのFによって置換されていてよい、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様５］
R ₁ およびR ₂ が、それらが共通に結合している原子と一緒になって

【化50】

を形成する、態様4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様６］
R ₃ 、R ₄ 、R ₅ およびR ₆ が、それぞれ独立して、HおよびFから選択される、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様７］
構造部分：

【化51】

が、

【化52】

から選択される、態様6に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様８］
R ₇ 、R ₈ およびR ₉ が、それぞれ独立して、HおよびFから選択される、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様９］
構造部分：

【化53】

が、

【化54】

である、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１０］
L ₃ およびL ₄ が、それぞれ独立して、Oである、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１１］
nが、1および2から選択される、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１２］
構造部分：

【化55】

が、

【化56】

から選択される、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１３］
前記化合物が、

【化57】

であり、式中、L ₁ 、L ₂ 、R ₁ 、R ₂ 、R ₃ 、R ₄ 、R ₅ およびR ₆ はそれぞれ、態様1～12のいずれか一項において定義されている、態様1～12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１４］
前記化合物が、

【化58】

であり、式中、
L ₁ およびL ₂ は、それぞれ独立して、-(CH ₂ ) _n -から選択され;
L ₃ およびL ₄ は、それぞれ独立して、-CH ₂ -、-CH=CH-、-O-および-S-から選択され;
R ₁ およびR ₂ は、それぞれ独立して、H、OH、F、Cl、C _1-3 アルキルおよびC _1-3 アルコキシから選択され、ここで、C _1-3 アルキルおよびC _1-3 アルコキシは場合により、1つ、2つまたは3つのR _a によって置換されていてよく;
あるいは、R ₁ およびR ₂ は、それらが共通に結合している原子と一緒になってC _3-6 シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C _3-6 シクロアルキルまたは4-6員ヘテロシクロアルキルは場合により、1つ、2つまたは3つのR _b によって置換されていてよく;
R ₃ 、R ₄ 、R ₅ およびR ₆ は、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
nは、0、1および2から選択され;
R _a およびR _b は、それぞれ独立して、H、F、Cl、BrおよびIから選択され;
前記「4-6員ヘテロシクロアルキル」は、N、NH、OおよびSから選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む、態様1～12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
[態様１５］
以下に示す化合物またはその薬学的に許容できる塩：

【化59】

[態様１６］
GnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬の製造における、態様1～15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
[態様１７］
GnRH受容体アンタゴニストに関連する医薬が、子宮内膜症および／または子宮筋腫に関連する疾患を予防および／または処置するための医薬である、態様16に記載の使用。

【国際調査報告】