特表 2024-507414 ウイルス感染症治療のためのＲＯＣＫ２阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-19

(54)【発明の名称】ウイルス感染症治療のためのＲＯＣＫ２阻害剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20240209BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240209BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240209BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240209BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P31/14

A61P31/12

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023575684

(86)(22)【出願日】2022-02-22

(85)【翻訳文提出日】2023-10-02

(86)【国際出願番号】 US2022017312

(87)【国際公開番号】W WO2022178420

(87)【国際公開日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】63/152,260

(32)【優先日】2021-02-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523319380

【氏名又は名称】グラビトン バイオサイエンス べスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】サミュエル ディー．ワクサル

(72)【発明者】

【氏名】ルイ ウー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】

本開示は、ウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス感染症の治療、及びコロナウイルス感染症による後遺症を含む、ウイルス感染症による後遺症の治療に使用するためのＲｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）の選択的阻害剤を含む組成物及び方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染症の治療を必要とする患者のウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に式Ｉ：

【化1】

を有する治療有効量のＲＯＣＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物を投与することを含む、前記方法［式中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｉ及びＮＲからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から選択され、前記環状ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０の芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは前記窒素原子を介してＸに結合せず、
環Ｃは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｄは存在せず、または飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｅは、以下からなる群から選択され：

【化2】

環Ｆは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、

【化3】

アセチル、

【化4】

－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１ａＲ^１ｂ、

【化5】

からなる群から選択され、
ただし、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＣ_１～６アルキルであり、他方がＨまたはＣ_３～１０環状ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は直接結合であり、環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化6】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０が両方ともＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含み、５員環または６員環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化7】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＲ^５及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択され、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、他方はＨでなく、または、Ｒ^１ａとＲ^１ｂとは、それらが結合している原子と共に３～１２員の複素環または複素芳香環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、ＯＲ^５、ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ^５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、前記アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合によりさらに置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは０、１、または２の整数であり、
ｉは０、１、または２の整数であり、
ｇは０、１、２、３、または４の整数である］。

【請求項2】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式ＩＩ～ＩＸ：

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項１に記載の方法［式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｎ及びｍのそれぞれは上記に定義した通りである］。

【請求項3】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式Ｘまたは式ＸＩ：

【化9】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項１に記載の方法［式中、
Ｒは、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
環Ｄは、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０アリール、または５～１０員の複素芳香環であり、好ましくは、

【化10】

フェニル環、Ｎ－メチルピロール環、フラン環、チオフェン環であり、
Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは、０、１、または２の整数である］。

【請求項4】

Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれの出現で、Ｈ、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８が、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ_２－Ｐｈ、メトキシ、エトキシ及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチル、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２、

【化11】

からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、化学式ＸＩＩ：

【化12】

を有する化合物（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記ウイルス感染症がコロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

ウイルス感染症による後遺症の治療または予防を必要とする患者のウイルス感染症を治療または予防するための方法であって、前記患者に式Ｉ：

【化13】

を有する治療有効量のＲＯＣＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物を投与することを含む、前記方法［式中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｉ及びＮＲからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から選択され、前記環状ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０の芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは前記窒素原子を介してＸに結合せず、
環Ｃは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｄは存在せず、または飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｅは、以下からなる群から選択され：

【化14】

環Ｆは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、

【化15】

アセチル、

【化16】

－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１ａＲ^１ｂ、

【化17】

からなる群から選択され、
ただし、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＣ^１～６アルキルであり、他方がＨまたはＣ^３～１０環状ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は直接結合であり、環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化18】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０が両方ともＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含み、５員環または６員環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化19】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＲ^５及び
－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択され、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、他方はＨでなく、または、Ｒ^１ａとＲ^１ｂとは、それらが結合している原子と共に３～１２員の複素環または複素芳香環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、ＯＲ^５、ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ^５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、前記アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合によりさらに置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは０、１、または２の整数であり、
ｉは０、１、または２の整数であり、
ｇは０、１、２、３、または４の整数である］。

【請求項10】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式ＩＩ～ＩＸ：

【化20-1】

【化20-2】

【化20-3】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項９に記載の方法［式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｎ及びｍのそれぞれは上記に定義した通りである］。

【請求項11】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式Ｘまたは式ＸＩ：

【化21】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項９に記載の方法［式中、
Ｒは、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
環Ｄは、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０アリール、または５～１０員の複素芳香環であり、好ましくは、

【化22】

フェニル環、Ｎ－メチルピロール環、フラン環、チオフェン環であり、
Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは、０、１、または２の整数である］。

【請求項12】

Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれの出現で、Ｈ、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８が、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ_２－Ｐｈ、メトキシ、エトキシ及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項９～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチル、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２

【化23】

からなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項９～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、化学式ＸＩＩ：

【化24】

を有する化合物（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物である、請求項９に記載の方法。

【請求項16】

前記ウイルス感染症がコロナウイルスによって引き起こされる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株デルタ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株オミクロンによって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ウイルス感染症による前記後遺症が、疲労、呼吸困難、咳、関節痛、筋肉痛、頭痛、胸痛、発熱、動悸、心筋炎症、心室機能不全、脳卒中、肺機能異常、肺線維症、腎機能障害の発疹、脱毛症、嗅覚及び／または味覚障害、睡眠調節障害、認知障害の変化、記憶障害、うつ病、不安、気分の変化及びそれらの組み合わせからなる群の１つ以上を含む、請求項９～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記後遺症が線維症である、請求項９～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、１日当たり約２００ｍｇ～約５００ｍｇの総用量で前記患者に投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、１日当たり約２００ｍｇの総用量で前記患者に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、１日当たり約３００ｍｇの総用量で前記患者に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、１日当たり約４００ｍｇの総用量で前記患者に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、１日当たり約５００ｍｇの総用量で前記患者に投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項27】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が１回の毎日投与で投与される、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が２回の毎日投与で投与される、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、前記ウイルス感染症を引き起こすウイルスに患者が最初に曝露されてから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約２８、約７２、約９６、または約１２０時間以内に前記患者に投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、前記患者が前記ウイルス感染症により引き起こされる症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約２８、約７２、約９６、または約１２０時間以内に前記患者に投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、前記症状が治まってから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０週間にわたって前記患者に投与される、請求項３０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、詳細には、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）の阻害剤を使用したウイルス感染症の治療のための方法及び組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ウイルス感染は動物と人間の間で普通に起こる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックは、全世界で公衆衛生上の脅威となっている。驚くべきことに、このパンデミックにより全世界で１億人超が感染し、２０２０年末までに２００万人超が死亡している。

【0003】

コロナウイルスは、＋センスの一本鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープウイルスの大きなファミリーであり、Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ目Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科に属する。コロナウイルス感染は主として上部呼吸器系と消化管に集中しているが、下部呼吸器系がより重篤な感染症に関与している可能性がある。特定のウイルスと宿主細胞の種類に応じて、コロナウイルス感染によって引き起こされる症状と病理学的損傷はまったく異なる場合がある。ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－０Ｃ４３などの一部のコロナウイルスはヒト集団内を継続的に循環し、風邪に似た軽度の症状を引き起こす。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２など、他のコロナウイルスは罹患率及び死亡率が高い重度の呼吸器疾患を引き起こす可能性がある。ＭＥＲＳ－ＣｏＶは２０１２年にサウジアラビアで初めて報告され、他のいくつかの国に広がった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１は２００２年に中国で初めて確認され、２００２年と２００３年に世界的な大流行を引き起こした。他のヒトコロナウイルスには、２２２Ｅ（アルファコロナウイルス）、ＮＬ６３（アルファコロナウイルス）、ＯＣ４３（ベータコロナウイルス）、及びＨＫＵ１（ベータコロナウイルス）が含まれる。

【0004】

Ｃｏｖｉｄ－１９の生存者を含むコロナウイルス感染症の生存者では、初期疾患の経過が軽度であっても、持続的かつ多様なウイルス感染後の症状が報告されている。現在、ウイルス感染後症候群に対する根治療法はなく、治療は症状の緩和と対処策に向けられている。さらに、ウイルス感染後症候群の経済的影響は、生産性及び雇用の喪失、障害給付金及び経済的支援の必要性の増大など、多大なものとなる可能性がある。コロナウイルス感染症を治療し、コロナウイルス感染症による後遺症を治療するための治療法が強く求められているがそのニーズは満たされていない。

【0005】

Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、ＡＧＣ（ＰＫＡ、ＰＫＧ、及びＰＫＣ）キナーゼファミリーのセリン／スレオニンキナーゼであり、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームで構成される。これら２つのアイソフォームは、特定の組織で異なって発現及び調節される。例えば、ＲＯＣＫ１が比較的高いレベルで遍在的に発現するのに対して、ＲＯＣＫ２は心臓、脳、骨格筋などの特定の組織で選択的に発現される。ＲＯＣＫは低分子ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏの標的であり、下流のエフェクタータンパク質（ＭＬＣ、ＬＩＭＫ、ＥＲＭ、ＭＡＲＣＫＳ、ＣＲＭＰ－２など）をリン酸化することによって行われるさまざまな細胞活動に関与している。研究により、さまざまな疾患（例えば、肺線維症、心脳血管疾患、神経疾患及びがんなど）がＲＯＣＫによって媒介される経路に関連していることが示されている。そのため、ＲＯＣＫは新薬開発における重要なターゲットと考えられている。

【0006】

本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤のこれまで認識されていなかった驚くべき強力な抗ウイルス効果、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症などのコロナウイルス感染症を含むウイルス感染症の治療におけるその使用に関する。さらに、ＲＯＣＫ２阻害は、炎症、線維症、サイトカインストームをはじめとする、ウイルス感染から生じ得る多くの二次症状を治療する。

【発明の概要】

【0007】

一態様では、本開示は、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ２）阻害剤を含む抗ウイルス組成物を提供する。一態様では、本開示は、治療有効量のＲＯＣＫ２阻害剤、またはＲＯＣＫ２阻害剤を含む組成物を対象に投与することによって対象を治療する方法を提供する。本明細書に記載されるそのような方法及び組成物は、ウイルス感染症に罹患している、または罹患している疑いのある個体の治療に有用であり得る。実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症である。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株デルタ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株オミクロンによって引き起こされる。実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、コロナウイルス感染症による後遺症を含む、ウイルス感染症による後遺症の治療及び予防に有用である。実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による後遺症の治療及び予防に有用である。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株デルタ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株オミクロンによって引き起こされる。実施形態では、後遺症には、疲労、呼吸困難（呼吸の困難）、咳、関節痛（関節の痛み）、筋肉痛、頭痛、胸痛、発熱、動悸、心筋炎症、心室機能不全、脳卒中、肺機能異常、線維症（肺線維症など）、腎機能障害の発疹、脱毛症、嗅覚及び／または味覚障害、睡眠調節障害、認知障害の変化、記憶障害、うつ病、不安、気分の変化及びそれらの組み合わせからなる群の１つ以上が含まれる。実施形態では、後遺症には線維症が含まれる。一態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象のウイルス感染症を治療する方法であって、治療有効量のＲＯＣＫ２選択的阻害剤をヒト対象に投与することを含み、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤は、式Ｉ～ＸＩＩを有する化合物、特に（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンである。一態様では、本開示は、ウイルス感染症による後遺症の治療及び予防を必要とする対象のウイルス感染症による後遺症を治療及び予防する方法であって、ヒト対象に治療有効量のＲＯＣＫ２選択的阻害剤であって、式Ｉ～ＸＩＩを有する化合物、特に（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンである、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤を投与する、方法を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、方法は、対象に治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤を投与することを含む。少なくとも１つの他の治療剤は、別の抗ウイルス剤、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達調節剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解剤、高張生理食塩水、またはそれらの混合物であり得る。

【0009】

一態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象のウイルス感染症を治療する方法であって、ヒト対象に治療有効量のＲＯＣＫ２選択的阻害剤であって、式Ｉ～ＸＩＩを有する化合物、特に（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンである、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤と、治療有効量の少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と、を投与することを含む方法を提供する。少なくとも１つの他の抗ウイルス剤は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよい。

【0010】

実施形態では、ウイルス感染症の治療を必要とする対象のウイルス感染症を治療する方法、またはウイルス感染症による後遺症の治療及び予防を必要とする対象のウイルス感染症による後遺症を治療及び予防する方法であって、本明細書に開示されるＲＯＣＫ２阻害剤を１日当たり約２００ｍｇ～約５００ｍｇの総用量で患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、１日当たり約２００ｍｇの総用量で患者に投与される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、１日当たり約３００ｍｇの総用量で患者に投与される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、１日当たり約４００ｍｇの総用量で患者に投与される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、１日当たり約５００ｍｇの総用量で患者に投与される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は１回の毎日投与で投与される。一実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は２回の毎日投与で投与される。実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、ウイルス感染症を引き起こすウイルスに患者が最初に曝露されてから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約２８、約７２、約９６、または約１２０時間以内に患者に投与される。実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、患者がウイルス感染症によって引き起こされる症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約２８、約７２、約９６、または約１２０時間以内に患者に投与される。実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、症状が治まってから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０週間にわたって患者に投与される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】細胞毒性：ＬＤＨアッセイ。不死化ヒト気道上皮細胞（Ｃａｌｕ－３）を、記載された濃度の式ＸＩＩの化合物で３７℃で２時間処理した後、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２で６時間負荷した。洗浄後、細胞を４８時間維持し、ＬＤＨアッセイを行った。

【図2】有効性：上清中のＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ ＣＰＮ。不死化ヒト気道上皮細胞（Ｃａｌｕ－３）を、記載された濃度の式ＸＩＩの化合物で３７℃で２時間処理した後、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２で６時間負荷した。洗浄後、細胞を４８時間維持し、上清のｑＰＣＲによってウイルス感染を分析した。各データポイントは３連の反復試験の平均を表す。

【図3】有効性：古典的用量反応曲線。実施例１及び図２に記載される実験における用量反応曲線を示す。最良適合値に基づいて、ＥＣ_５０は１２４ｎＭとして計算された。

【図4】有効性：中央値効果モデル分析。実施例１及び図２に記載される実験における中央値効果モデル分析を示す。Ｆａ＝罹患した割合、Ｆｕ＝罹患していない割合、Ｄ＝用量（μＭ）

【図5】有効性：ＥＣ５０～ＥＣ９７の予測値。実施例１及び図４に記載される実験におけるＥＣ_５０～ＥＣ_９７の予測値を示す。

【図6A】有効性：肺ライセート中のウイルス量。式ＸＩＩがインビボでマウスの肺におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の拡散を減少させることを示している。１００ｐｆｕのＳＡＲＳ－ＣＯＶ２の初期ウイルス量における肺１ｍｇ当たりのウイルスコピー数を示す。左から右の各群：ビヒクル、式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）、レムデシビル（ＲＤＶ）。挿入図：式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）（左）、レムデシビル（ＲＤＶ）（右）。

【図6B】有効性：肺ライセート中のウイルス量。式ＸＩＩがインビボでマウスの肺におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の拡散を減少させることを示している。１０００ｐｆｕのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の初期ウイルス量における肺１ｍｇ当たりのウイルスコピー数を示す。左から右の各群：ビヒクル、式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）、レムデシビル（ＲＤＶ）。挿入図：式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）（左）、レムデシビル（ＲＤＶ）（右）。

【図6C】有効性：肺ライセート中のウイルス量。式ＸＩＩがインビボでマウスの肺におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の拡散を減少させることを示している。１０，０００ｐｆｕのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の初期ウイルス量における肺１ｍｇ当たりのウイルスコピー数を示す。左から右の各群：ビヒクル、式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）、レムデシビル（ＲＤＶ）。挿入図：式ＸＩＩ（３００ｍｇ／ｋｇ）（左）、レムデシビル（ＲＤＶ）（右）。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書に記載される化合物、組成物及び方法は、ウイルス感染、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症などのコロナウイルス感染症の治療に、また、コロナウイルス感染症による後遺症を含む、ウイルス感染による後遺症の治療及び予防に使用するためのＲｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）の選択的阻害剤を提供する。

【0013】

ＲＯＣＫ２阻害剤
本明細書に開示される方法及び組成物で使用される化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤、特にＲＯＣＫ２の選択的阻害剤である。これらの化合物は、ＲＯＣＫ（好ましくはＲＯＣＫ２）の優れた阻害活性、良好な選択性（ＲＯＣＫ１と比較してＲＯＣＫ２に対するより高い選択性）、良好な物理化学的特性（例えば、溶解性、物理的及び／または化学的安定性）、改善された薬物動態学的特性（例えば、改善されたバイオアベイラビリティ、適切な半減期及び作用持続時間）、改善された安全性（低毒性及び／または少ない副作用、広い治療範囲）などを提供する。

【0014】

本明細書で提供されるように、ＲＯＣＫ２阻害剤は、これまで認識されていなかった、驚くほど強力な抗ウイルス効果を有する。理論に束縛されるものではないが、例えば式Ｉ～ＸＩＩの化合物のようなＲＯＣＫ２阻害剤は、（１）ウイルスが細胞に侵入するために使用する経路、（２）ウイルスが移動及び拡散の経路として使用する細胞骨格、（３）ウイルスが細胞のエネルギー代謝上方制御するために使用する経路、及び（４）ウイルスが他の細胞に拡散するために使用する経路のうちの１つ以上を妨げるものと考えられる。ＲＯＣＫ２の阻害剤は、ライフサイクル及びウイルス、特にコロナウイルスによって引き起こされる病理学的損傷に深く関与している細胞骨格アクチンフィラメント、微小管、及び／または中間径フィラメントとウイルスの相互作用を妨げる。さらに、ＲＯＣＫ２阻害剤は、炎症、線維症、サイトカイン及びブラジキニンストームといった、ウイルス感染によって引き起こされる多くの二次症状に対して強力な効果を発揮する。

【0015】

一態様によれば、本開示は、治療有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤、または選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を含む組成物を対象に投与することによって対象を治療する方法であって、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤が、式Ｉの構造：

【化1】

を有するか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識された化合物である、方法を提供する［式中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_ｉ及びＮＲからなる群から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から選択され、当該環状ヒドロカルビル及びヘテロシクリルの最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立して、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０の芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、当該炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは窒素原子を介してＸに結合せず、
環Ｃは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、当該炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｄは存在せず、または飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、当該炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
環Ｅは、以下からなる群から選択され：

【化2】

環Ｆは、飽和または部分不飽和のＣ_３～１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０芳香環及び５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、当該炭化水素環及び複素環の最大２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、

【化3】

アセチル、

【化4】

－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ｎ－ＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキレン）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ_３～１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員のヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員のヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキレン－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１ａＲ^１ｂ、

【化5】

からなる群から選択され、
ただし、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＣ_１～６アルキルであり、他方がＨまたはＣ_３～１０環状ヒドロカルビルである場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は直接結合であり、環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化6】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０が両方ともＨである場合、環Ａは少なくとも１つの窒素原子を含み、５員環または６員環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方が以下である場合：

【化7】

環Ｃは５員の複素芳香環ではなく、Ｒ^１及びＲ^１０の一方がＨであり、他方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず、
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＲ^５及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択され、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、他方はＨでなく、または、Ｒ^１ａとＲ^１ｂとは、それらが結合している原子と共に３～１２員の複素環または複素芳香環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、ＯＲ^５、ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ^５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、－ＮＲ^５－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ^６、－ＮＲ^５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６及び－Ｏ－Ｃ_１～６アルキレン－ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、当該アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合によりさらに置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは０、１、または２の整数であり、
ｉは０、１、または２の整数であり、
ｇは０、１、２、３、または４の整数である］。

【0016】

一実施形態では、本開示は、式ＩＩ～ＩＸの化合物：

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物を使用して、本明細書に開示されるウイルス感染症、疾患または症状を治療する方法を提供する［式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｎ及びｍのそれぞれは上記に定義した通りである］。

【0017】

一実施形態では、本開示は、式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物：

【化9】

を有するか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物を使用して、本明細書に開示されるウイルス感染症、疾患または状態を治療するための方法を提供する［式中、
Ｒは、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
環Ｄは、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ_６～１０アリール、または５～１０員の複素芳香環であり、好ましくは、

【化10】

フェニル環、Ｎ－メチルピロール環、フラン環、チオフェン環であり、
Ｒ^２は、Ｈ及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ_６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、及び－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素芳香環及びアラルキルは、それぞれの出現で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル及び－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ場合により置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１４員のヘテロアリール及びＣ_６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、それぞれの出現で、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり、
ｎは、０、１、または２の整数である］。

【0018】

好ましい実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれの出現で、Ｈ、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

【0019】

好ましい実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^７’及びＲ^８は、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ_２－Ｐｈ、メトキシ、エトキシ及び－ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される。

【0020】

好ましい実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれの出現で、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチル、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２、

【化11】

からなる群からそれぞれ独立して選択される。

【0021】

一実施形態では、本開示は、化学式ＸＩＩ：

【化12】

を有する化合物（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、もしくは同位体標識化合物を使用して、本明細書に開示されるウイルス感染症、疾患、または状態を治療するための方法を提供する。

【0022】

式Ｉ～ＸＩＩの化合物、特に（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンは、全容を参照によって本明細書に援用するところのＵ．Ｓ．２０１９／０２７６４４０に開示される方法に従って調製することができる。

【0023】

本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えば、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレンまたはブチレンを指す。

【0024】

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは１～１２個、例えば１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルなど）であって、場合によりハロゲンなどの１つ以上（例えば、１～３個）の適当な置換基で置換されたもの（その場合、その基は「ハロアルキル」と呼ばれる）（例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_２Ｃｌ_５、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣｌまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３など）を指す。「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル）を指す。

【0025】

本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、二重結合及び２～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル（「Ｃ_２～６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル及び４－メチル－３－ペンテニルである。本開示の化合物がアルケニレン基を含む場合、化合物は純粋なＥ（エントゲーゲン）形、純粋なＺ（ツザメン）形、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。

【0026】

本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を含み、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニルまたはプロピニルを指す。

【0027】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、もしくはシクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合または架橋環系を含む二環式（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはビシクロ［５．２．０］ノニル、またはデカヒドロナフタレンなど））であって、場合により１つ以上（例えば、１～３個）の適当な置換基で置換されたものを指す。シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環形成炭素原子を有する飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）であって、場合により、１つ以上（例えば１～３個）の適当な置換基で置換されたもの、例えばメチル置換シクロプロピルを指す。

【0028】

本明細書で使用する場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」という用語は、飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）または不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）の、例えば３～１０個（適当には３～８個、より適当には３～６個）の環炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素環を指し、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル（シクロプロピレン）（環）、シクロブチル（シクロブチレン）（環）、シクロペンチル（シクロペンチレン）（環）、シクロヘキシル（シクロヘキシレン）（環）、シクロヘプチル（シクロヘプチレン）（環）、シクロオクチル（シクロオクチレン）（環）、シクロノニル（シクロノニレン）（環）、シクロヘキセニル（シクロヘキセニレン）（環）などが含まれる。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」という用語は、例えば、３～１０個の環原子を有する（適当には３～８個、より適当には３～６個を有する）飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（環内に１つ以上の二重結合及び／または三重結合を有する）の環状基であって、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるようなものを指す。例えば、「３員～１０員の複素環」の「３員～１０員のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）」とは、２～９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８または９個）の環炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子とを有する飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）または複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、これらに限定されるものではないが、オキシラニル（オキシラニレン）、アジリジニル（アジリジニレン）、アゼチジニル（アゼチジニレン）、オキセタニル（オキセタニレン）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラニレン）、ジオキソリニル（ジオキソリニレン）、ピロリジニル（ピロリジニレン）、ピロリドニル（ピロリドニレン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジニレン）、ピラゾリジニル（ピラゾリジニレン）、ピロリニル（ピロリニレン）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラニレン）、ピペリジニル（ピペリジニレン）、モルホリニル（モルホリニレン）、ジチアニル（ジチアニレン）、チオモルホリニル（チオモルホリニレン）、ピペラジニル（ピペラジニレン）またはトリチアニル（トリチアニレン）が挙げられる。当該群には、スピロ、縮合、または架橋系を含む二環系も含まれる（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなど）。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、場合により、１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の適当な置換基で置換されてもよい。

【0030】

本明細書で使用する場合、「アリール（アリーレン）」及び「芳香環」という用語は、共役π電子系を有するすべてが炭素である単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用する場合、「Ｃ_６～１０アリール（アリーレン）」及び「Ｃ_６～１０芳香環」という用語は、フェニル（フェニレン）（ベンゼン環）またはナフチル（ナフチレン）（ナフタレン環）などの６～１０個の炭素原子を含む芳香族基を指す。アリール（アリーレン）または芳香環は、場合により、１つ以上（例えば、１～３個）の適当な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、及びＣ_１～６アルキルなど）で置換される。

【0031】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」及び「複素芳香環」という用語は、特に５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子、特に１個または２個または３個または４個または５個または６個または９個または１０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環系であって、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を含むものを指す。さらに、いずれの場合もベンゾ縮合されていてよい。詳細には、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」または「複素芳香環」は、チエニル（チエニレン）、フリル（フリレン）、ピロリル（ピロリレン）、オキサゾリル（オキサゾリレン）、チアゾリル（チアゾリレン）、イミダゾリル（イミダゾリレン）、ピラゾリル（ピラゾリレン）、イソオキサゾリル（イソオキサゾリレン）、イソチアゾリル（イソチアゾリレン）、オキサジアゾリル（オキサジアゾリレン）、トリアゾリル（トリアゾリレン）、チアジアゾリル（チアジアゾリレン）など、及びそれらのベンゾ誘導体、またはピリジニル（ピリジニレン）、ピリダジニル（ピリダジニレン）、ピリミジニル（ピリミジニレン）、ピラジニル（ピラジニレン）、トリアジニル（トリアジニレン）など、及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。

【0032】

本明細書で使用する場合、「アラルキル」という用語は、好ましくはアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルを意味し、アリール、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書で定義される通りである。通常、アリール基は６～１４個の炭素原子を有してよく、ヘテロアリール基は５～１４個の環原子を有してよく、アルキル基は１～６個の炭素原子を有してよい。アラルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが挙げられる。

【0033】

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含むものとして定義される。

【0034】

本明細書で使用する場合、「窒素含有複素環」という用語は、環内に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式基を指し、さらに場合により、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）_２からなる群から選択される１つ以上の（例えば、１、２、３、または４個）の環員を含んでもよい。窒素含有複素環は、窒素原子及び当該窒素含有複素環の他のいずれかの環原子を介して分子の残りの部分に結合している。窒素含有複素環は場合によりベンゾ縮合されており、好ましくは当該窒素含有複素環の窒素原子及び縮合ベンゼン環のいずれかの炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。

【0035】

「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の水素が、指定された原子の既存の状況下での通常の原子価を上回らず、かつ置換によって安定した化合物がもたらされるという条件の下、指定された基から選択されたものに置き換えられることを意味する。置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0036】

ある置換基が「場合により置換された」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されていてよい。ある置換基の炭素が一連の置換基のうちの１つ以上で場合により置換されていると記載されている場合、その炭素上の１つ以上の水素（存在する場合）は、個別に、及び／または同時に、独立して選択される任意の置換基で置換されてよい。ある置換基の窒素が一連の置換基のうちの１つ以上で場合により置換されていると記載されている場合、その窒素上の１つ以上の水素（存在する場合）は、独立して選択される任意の置換基でそれぞれ置換されてよい。

【0037】

置換基が群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は他の置換基（複数可）とは独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（複数可）と同じであっても異なっていてもよい。

【0038】

本明細書で使用する場合、「１つ以上」という用語は、妥当と考えられる１つまたは複数（例えば、２、３、４、５または１０）を意味する。

【0039】

本明細書で使用する場合、特に指定されない限り、置換基の結合点は、その置換基の任意の適当な位置であってよい。

【0040】

ある置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差するものとして示されている場合、そのような置換基は、その環内の置換可能な環形成原子のいずれかに結合していてよい。

【0041】

本明細書に提供される方法で使用される化合物には、１個以上の原子が同じ原子番号を有する原子に置き換えられているが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数とは異なる点を除いて式Ｉ～ＸＩＩのものと同じであるような、薬学的に許容される同位体標識化合物が含まれる。本化合物に含めるのに適当な同位体の例としては、限定されるものではないが、水素同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、炭素同位体、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃなどの炭素同位体、塩素同位体、例えば^３６Ｃｌ、フッ素同位体、例えば^１８Ｆ、ヨウ素同位体、例えば^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ、窒素同位体、例えば^１３Ｎ及び^１５Ｎ、酸素同位体、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏ、リン同位体、例えば^３２Ｐ、ならびに硫黄同位体、例えば^３５Ｓが挙げられる。例えば放射性同位体を取り込ませたものなど、本明細書の特定の同位体標識化合物は、薬物及び／または基質組織分布試験（例えば、アッセイ）で有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち^３Ｈ）、及び炭素１４（すなわち^１４Ｃ）は、それらの取り込みの容易性及び検出の迅速性の点でこの目的では特に有用である。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。本開示の同位体標識化合物は一般的に、以前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用することにより、付属のスキーム及び／または実施例及び調製例に記載されるものと同様のプロセスによって調製することができる。本開示による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン－ｄ_６、またはＤＭＳＯ－ｄ_６であるものが含まれる。

【0042】

「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を指す。１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じ得る。特定の個々の分子は幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本明細書で提供される化合物は、急速な平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる形態（一般に互変異性体と呼ばれる）の混合物として存在し得る。互変異性体の代表的な例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。かかるすべての異性体及びそれらの混合物の任意の割合（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％）での使用は、本開示の範囲内に包含される点は理解されよう。

【0043】

本開示には、本明細書に開示される化合物の結晶形または多形の、単一の多形としての、または任意の比率の複数の多形の混合物としての使用が含まれる。

【0044】

また、本明細書で提供される特定の化合物は、遊離形態で、または必要に応じて薬学的に許容される誘導体の形態で治療に使用できる点も理解されるべきである。本開示において、薬学的に許容される誘導体には、限定されるものではないが、治療を必要とする患者に投与された後に本開示の化合物またはその代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に与えることができる薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝物、またはプロドラッグが含まれる。したがって、本明細書で提供される化合物には、上述の化合物のさまざまな誘導体形態が包含される。

【0045】

本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。適当な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。具体的な非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベン酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩が挙げられる。適当な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。具体的な非限定的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。

【0046】

適当な薬学的に許容される塩に関する概論については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。

【0047】

本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、本明細書で提供されるさまざまな式の化合物から誘導されるものを指し、生理学的に加水分解可能なエステル（生理学的条件下で加水分解されて遊離酸またはアルコールの形態で本開示の化合物を放出することができる）が含まれる。

【0048】

本開示の方法で使用するための化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、その場合、化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを化合物の結晶格子の構造的要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。

【0049】

当業者であれば理解できるように、窒素は酸化物への酸化に利用可能な孤立電子対を必要とするため、すべての窒素含有複素環がＮ－オキシドを形成できるわけではない。当業者には、Ｎ－オキシドを形成することができる窒素含有複素環は認識されよう。当業者であれば、第三級アミンはＮ－オキシドを形成し得る点も認識されよう。複素環及び第三級アミンのＮ－オキシドを調製するための合成法は当業者には周知のものであり、複素環及び第三級アミンを、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの過酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、及びジメチルジオキシランなどのジオキシランで酸化することが含まれる。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法については、文献に広く記載され、概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ ７４８－７５０、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びＧ Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ ａｎｄ Ｅ．Ｓ．Ｇ Ｗｅｒｓｔｉｕｋ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２２，ｐｐ ３９０－３９２，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。

【0050】

本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができ、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たない場合がある化合物の特定の誘導体が、体内または体表面に投与される際に例えば加水分解による切断によって所望の活性を有する化合物に変換され得る。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性を有する化合物に容易に変換される化合物の機能的誘導体である。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ）にみることができる。プロドラッグは、例えば、本開示の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載される「プロ部分」として当業者に知られる部分で置き換えることによって生成することができる。

【0051】

いくつかの実施形態では、式Ｉ～ＸＩＩの化合物は、ヒト細胞中のＲｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）の選択的阻害剤である。式Ｉ～ＸＩＩの化合物は、例えば、化合物を含む医薬組成物として、ウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのコロナウイルス感染症を治療するため（すなわち、治癒するか、その重症度を軽減するなど）、また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのコロナウイルス感染症を含むウイルス感染症による後遺症を治療または予防するために使用される。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症である。

【0052】

本明細書では、キナーゼ阻害を判定する方法が開示される。例えば、酵素のキナーゼ活性及び試験化合物の阻害能力は、基質の酵素特異的リン酸化を測定することによって判定することができる。市販のアッセイ及びキットを使用することができる。例えば、キナーゼ阻害は、ＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して決定することができる。このアッセイ法では、蛍光タグ付きペプチド基質を使用する。目的のキナーゼによるタグ付きペプチドのリン酸化は、リン酸基と三価金属との間の特異的な高親和性相互作用を介してペプチドと三価金属ベースのナノ粒子との結合を促進する。ナノ粒子に近づくと蛍光偏光が増加する。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は、基質のリン酸化を防止し、それにより、蛍光タグ付けされた基質のナノ粒子への結合を制限する。このようなアッセイはマイクロウェルアッセイフォーマットに適合性があり、複数の化合物のＩＣ_５０を同時に測定することができる。

【0053】

薬学的組成物

【0054】

一態様では、本開示は、ウイルス性疾患の治療に使用するための薬学的に許容される組成物であって、１つ以上の薬学的に許容される担体と配合された、治療有効量の１つ以上の式Ｉ～ＸＩＩの化合物を含む組成物を提供する。下記に詳細に述べるように、本開示の医薬組成物は、以下の投与形態に適合されたものを含む、固体または液体の形態で投与するために特に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を目的としたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペーストなど、（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射によるもの、（３）局所適用、例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏、または制御放出性パッチもしくは噴霧としてのもの、（４）膣内または直腸内投与、例えば、坐剤、ペッサリー、クリーム、または泡としてのもの、（５）舌下投与、（６）眼内投与、（７）経皮投与、または（８）経鼻投与。

【0055】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症で、正しい医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形のことを指して用いられる。

【0056】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造用助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウム、もしくは亜鉛、またはステアリン酸）、溶媒、または、ある臓器もしくは身体の部分から別の臓器もしくは身体の部分への対象化合物の担持もしくは輸送に関わる溶媒カプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性を有し、患者にとって有害でないものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能しうる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン類、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などのオイル、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱因子非含有水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝された溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に用いられる他の無毒性の適合した物質が挙げられる。

【0057】

本開示の化合物は、通常の慣行に従って選択できる従来の担体及び賦形剤を用いて製剤化することができる。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含むことができる。水性製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に等張性とすることができる。いずれの製剤も、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されるもののような賦形剤を必要に応じて含むことができる。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストランなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。

【0058】

本明細書に開示されるＲＯＣＫ２阻害剤（本明細書では「活性成分」と呼ぶ）は単独で投与することも可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが好ましい場合もある。本開示の製剤は、獣医学用及びヒト用の両方で、上記に示したような少なくとも１つの活性成分を、製剤用の１つ以上の許容される担体及び場合により他の治療成分、特に本明細書で検討されるさらなる治療成分と共に含む。

【0059】

製剤には、本明細書で提供される投与経路に適したものが含まれる。かかる製剤は単位剤形として便宜よく提供することができ、薬学分野では周知のいずれの方法によっても調製することができる。方法及び製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に記載されている。かかる方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

【0060】

経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤などの分離した単位として、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提示されてもよい。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。

【0061】

錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮または型成形により調製することができる。圧縮された錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製することができる。型成形された錠剤は、適当な機械の中で、不活性の液体希釈剤で湿潤された粉末化活性成分の混合物を型成形することにより調製することができる。錠剤は、必要に応じてコーティングされるかまたは割線が入れられてもよく、錠剤から活性成分を徐放または制御放出するように必要に応じて製剤化される。

【0062】

眼または他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染症の場合、製剤は、好ましくは、活性成分（複数可）を含有する局所溶液、軟膏またはクリームとして塗布される。活性成分は、例えば、０．０７５～２０重量／重量％（０．１％～２０％の範囲の活性成分（複数可）を、例えば０．６重量／重量％、０．７重量／重量％のように０．１重量／重量％刻みで含む）、好ましくは０．２～１５重量／重量％、最も好ましくは０．５～１０重量／重量％の量で存在してよい。軟膏に配合する場合、活性成分はパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと併用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに配合することもできる。

【0063】

必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所用製剤は、必要に応じて、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含んでもよい。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。

【0064】

本発明のエマルションの油性相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は乳化剤（乳濁剤としても知られる）のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪及び油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共にクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

【0065】

本開示の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本開示の製剤中の使用に適したさらなる乳化剤及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０が挙げられる。

【0066】

製剤に適した油または脂肪の選択は、望ましい特性が実現されるかどうかに基づく。クリームは、べとつかず、汚れがなく、洗い流せる製品であることが好ましく、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために適当な粘稠度を有する必要がある。直鎖状または分岐鎖状の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジ－イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖状エステルのブレンドを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独または組み合わせで使用することができる。あるいは、白色ワセリン及び／または流動パラフィン、または他の鉱物油などの高融点脂質も使用される。

【0067】

本開示による医薬製剤は、本開示による組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、及び場合により他の治療剤と共に含む。活性成分を含む医薬製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態とすることができる。例えば経口使用で使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造者にとって当該技術分野で周知のいずれの方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または消化管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。

【0068】

経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、デンプン、マンニトール、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

【0069】

本開示の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有してもよい。懸濁化剤のさらなる非限定的な例としては、シクロデキストリン及びカプティゾール（＝スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン；ＳＥＢ－β－ＣＤ）が挙げられる。

【0070】

油性懸濁液は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化されてもよい。経口懸濁液はまた、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上記に記載されるものなどの甘味剤及び香味剤は、口当たりのよい経口製剤を与えるために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。

【0071】

水の添加による水溶懸濁液の調製に適した本開示の分散性粉末及び顆粒では、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤との混合された活性成分が得られる。適当な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁化剤の例としては、上記に開示されるものが挙げられる。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤が存在してもよい。

【0072】

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。その油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤としては、自然に存在するガム、例えば、アカシアガム及びトラガカントガムなど、自然発生のホスファチド、例えば、大豆レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化することができる。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、または着色剤を含有してもよい。

【0073】

本開示の医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液としてもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。減菌注射用調製物はまた、１，３－ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な溶液または懸濁液であるか、または凍結乾燥粉末として調製することもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油を、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いることができる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、及び高張塩化ナトリウム溶液がある。

【0074】

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法に応じて異なり得る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、約１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を与えるように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有してよい。

【0075】

眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適当な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁された点眼液も含まれる。活性成分は、そのような製剤中に０．５～２０重量／重量％、有利には０．５～１０重量／重量％、特に約１．５重量／重量％の濃度で存在し得る。

【0076】

口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに適当な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。

【0077】

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提供され得る。

【0078】

肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０、３５など）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適当な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、化合物などの他の治療剤と共に送達することができる。

【0079】

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当該技術分野で適当であることが知られる担体を含有する坐剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。

【0080】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。

【0081】

製剤は単位用量または複数回の用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアル中で提供され、注射するために、例えば、水等の滅菌液体担体を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即席の注射溶液及び懸濁液が、前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、活性成分の、本明細書で上記に記載した１日用量または単位１日副用量、またはその適切な割合を含むものである。

【0082】

本開示は、獣医学用組成物であって、上記に定義される少なくとも１つの活性成分を、組成物用の獣医学用担体と共に含む、獣医学用組成物をさらに提供する。

【0083】

獣医学用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、その他不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と適合した固体、液体、または気体材料であってもよい。これらの獣医学用組成物は、経口、非経口、または他の任意の所望の経路で投与することができる。

【0084】

本開示の化合物は、より少ない投与頻度を可能にするかまたは特定の活性成分の薬物動態または毒性プロファイルを改善するために活性成分の放出が制御及び調節される、１つ以上の本開示の化合物を活性成分として含有する徐放性医薬製剤（「徐放性製剤」）を提供するために使用される。

【0085】

他の活性剤との組み合わせ

【0086】

本明細書に開示されるＲＯＣＫ２阻害剤は、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。少なくとも１つのさらなる治療剤は、例えば、抗ウイルス剤、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達調節剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解剤、高張生理食塩水、またはそれらの混合物であってよい。

【0087】

式Ｉ～ＸＩＩを有する化合物は、１つ以上のさらなる抗ウイルス療法及び／または抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。少なくとも１つの他の抗ウイルス剤は、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであってよい。抗ウイルス剤は、レムデシビル、リバビリン、ファビピラビル、Ｔ－７０５一リン酸、Ｔ－７０５二リン酸、Ｔ－７０５三リン酸、ＳＴ－１９３、イドクスウリジン、エドクスジン、トリフルリジン、ビダラビン、ブリブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、シドフォビル、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルアラフェナミド、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、ソホスブビル、及びそれらの組み合わせまたは混合物から選択することができる。

【0088】

本開示のいずれの化合物も、患者に同時または順次投与するための単一剤形として１つ以上のさらなる治療剤と併用することが可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与することができる。順次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与することができる。

【0089】

本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療剤との同時投与とは、一般的には、治療有効量の本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療剤が両方とも患者の体内に存在するように、本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療剤とを同時または順次投与することを指す。

【0090】

同時投与には、単位用量の１つ以上のさらなる治療剤の投与前または後の本開示の化合物の単位用量の投与が含まれ、例えば、１つ以上のさらなる治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本開示の化合物の投与が含まれる。例えば、単位用量の本開示の化合物を最初に投与した後、数秒または数分以内に単位用量の１つ以上のさらなる治療剤を投与することができる。あるいは、単位用量の１つ以上のさらなる治療剤を最初に投与した後、数秒または数分以内に単位用量の本開示の化合物を投与してもよい。場合によっては、最初に単位用量の本発明の化合物を投与した後、数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の１つ以上のさらなる治療剤を投与することが望ましい場合もある。他の場合では、最初に単位用量の１つ以上のさらなる治療剤を投与した後、数時間（例えば、１～１２時間）後に、単位用量の本開示の化合物を投与することが望ましい場合もある。

【0091】

併用療法は「相乗効果」及び「相乗的な効果」を与えることができる。すなわち、各活性成分が一緒に使用される場合に得られる効果が、各化合物を別々に使用することから生じる効果の総和よりも高い。相乗効果は、各活性成分が、（１）組み合わされた製剤中で共配合されて同時に投与または送達されるか、（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達されるか、または（３）他の何らかのレジメンによる場合に得ることができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、各化合物を例えば別々の錠剤、丸剤、またはカプセル剤中で、または別々の注射器中の異なる注射液によって順次、投与または送達する場合に得ることができる。一般に、交互療法では各活性成分の有効用量が、順次、すなわち、連続的に投与されるのに対して、併用療法では有効用量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果とは、組み合わせの個々の化合物の予測される純粋に相加的な効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。

【0092】

ウイルス感染症の治療方法

【0093】

本明細書で使用する場合、「患者」と「対象」という用語は、互換的に用いられる。

【0094】

一態様では、本開示は、ウイルス感染症、特にコロナウイルス感染症を治療するための方法を提供する。一態様では、本開示は、コロナウイルス感染症による後遺症を含む、ウイルス感染症による後遺症を治療及び予防するための方法を提供する。一態様では、本開示は、コロナウイルス感染症のリスクを含む、ウイルス感染症のリスクがある対象におけるウイルス感染症を予防する方法を提供する。

【0095】

実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、黄熱病、東部馬脳炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アフリカ豚発熱ウイルス、アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、バキュロウイルス科、ビマウイルス科、ビマウイルス科、ブニャウイルス科、カリシウイルス科、カリモウイルス科、サーコウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、ＥＢＶ、デルタウイルス科、フィルウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、イリドウイルス科、モノネガウイルス、ミオウイルス科、パピローマウイルス、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、プリオン、パルボウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、ポティウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、テクティウイルス科、トガウイルス科、痘瘡、パピローマ、インフルエンザ、センダイウイルス（ＳｅＶ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）、ワクシニアウイルス、西ナイルウイルス、ハンタウイルス、風邪の原因となるウイルス、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及びＭＥＲＳ－ＣｏＶなどのコロナウイルスによって引き起こされる。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１によって引き起こされる。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。実施形態では、ウイルス感染症は、アルファ（Ｂ．１．１．７及びＱ系統）、ベータ（Ｂ．１．３５１及びその子孫系統）、ガンマ（Ｐ．１及びその子孫系統）、イプシロン（Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９）、イータ（Ｂ．１．５２５）、イオタ（Ｂ．１．５２６）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１）、１．６１７．３、ミュー（Ｂ．１．６２１、Ｂ．１．６２１．１）、ゼータ（Ｐ．２）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２及びＡＹ系統）、及びオミクロン（Ｂ．１．１．５２９及びＢＡ系統）からなる群から選択される１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株によって引き起こされる。実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株デルタ及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株オミクロンによって引き起こされる。

【0096】

実施形態では、ウイルス感染症はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。

【0097】

実施形態において、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の後遺症を治療または予防するための方法であって、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の後遺症の治療または予防を必要とする対象に治療有効量の式Ｉ～ＸＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。実施形態において、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の後遺症を治療または予防するための方法であって、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の後遺症の治療または予防を必要とする対象に治療有効量の式ＸＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。

【0098】

コロナウイルス感染症、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶの後遺症は、急性感染期からの臓器損傷、持続的な過剰炎症状態の発現、宿主ウイルスリザーバに伴う継続的なウイルス活性、または不適切な抗体反応などの１つ以上の現象から生じる可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９の後遺症には、疲労、呼吸困難（呼吸の困難）、咳、関節痛（関節の痛み）、及び胸痛などが含まれる。さらなる後遺症としては、認知障害、うつ病、筋肉痛、頭痛、発熱、及び動悸が挙げられる。ＣＯＶＩＤ－１９の後遺症は、心血管系（例えば、心筋炎症、心室機能不全、脳卒中）、呼吸器系（例えば、肺機能異常、線維症）、腎臓系（例えば、急性腎障害）、皮膚系（例えば、発疹、脱毛症）、神経系（例えば、嗅覚及び味覚の機能障害、睡眠調節障害、認知機能の変化、記憶障害）、及び／または精神疾患（例えば、うつ病、不安、気分の変化）である場合がある。

【0099】

理論に束縛されるものではないが、例えば式Ｉ～ＸＩＩの化合物のようなＲＯＣＫ２阻害剤は、（１）ウイルスが細胞に侵入するために使用する経路、（２）ウイルスが移動及び拡散に使用する細胞骨格、（３）ウイルスが細胞のエネルギー代謝を上方制御するために使用する経路、及び（４）ウイルスが他の細胞に拡散するために使用する経路のうちの１つ以上を遮断するものと考えられる。

【0100】

本明細書で提供されるＲＯＣＫ２阻害剤は、ウイルスと宿主細胞の細胞骨格との相互作用を妨げ、それによってウイルスの侵入、複製、及び／または拡散を阻害するものと考えられる。細胞骨格は、アクチンフィラメント、微小管、中間径フィラメントを含む３つの主要なタイプの細胞骨格ポリマーで構成された真核細胞の複雑なネットワークであり、外部環境への接続、移動及び変形するための力の調整、細胞質を通じた小胞の輸送、及び内容物の空間的な組織化など、細胞が複数の機能を統一的に行うことを可能とする。ほとんどのウイルスは、細胞骨格ネットワークの１つ以上の側面を乗っ取って、自身の感染を促進する。ウイルスと宿主細胞のアクチンフィラメント、微小管、中間径フィラメントとの相互作用は、ウイルス、特にコロナウイルスの生活環において重要な役割を果たしている。

【0101】

本明細書で提供されるＲＯＣＫ２阻害剤は、ウイルスの標的細胞への侵入を妨害し得る。標的細胞に結合した後、ウイルスは侵入に適した部位に移動すると考えられる。ウイルスが侵入部位に到達すると、アクチンフィラメントが収縮し、細胞膜の周囲に集中することが観察されている。アクチン皮質の薬理学的安定化は、宿主細胞へのウイルスの侵入を妨害し得る。ウイルスは、感染プロセスの一部として細胞骨格を調節するシグナル伝達経路も利用する。

【0102】

コロナウイルスは、ウイルス輸送プロセスを完了するために３つの細胞骨格ネットワークを利用していると考えられる。短距離経路における細胞周縁部からの、または細胞周縁部への輸送がアクチンとミオシンなどのそのモータータンパク質によって媒介されるのに対して、長距離輸送は微小管とモータータンパク質であるダイニン及びキネシンによって媒介される。宿主細胞に入った後、コロナウイルスを含む小胞は微小管に沿って細胞膜から複製部位に向かって移動する。

【0103】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞は、隣接する細胞と融合してアクチン調節合胞体を形成することができる。感染段階では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は宿主膜上の糸状仮足に沿って細胞侵入部位まで移動し、中間径フィラメントタンパク質を使用してアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体を補助及び利用して標的細胞に侵入する。マウスＳＡＲＳモデルでは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶスパイクタンパク質がＡＣＥ２受容体に結合してＡＣＥ２発現を低下させ、重度の肺損傷を引き起こした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、細胞侵入を獲得するためにＡＣＥ２受容体に結合することにより、ＡＣＥ２活性及びＡＴ－ＩＩからアンジオテンシンへの変換を効果的に阻害し、血管収縮、血管透過性の増加、有害な心筋リモデリング、及び急性肺損傷を引き起こす。ＡＣＥ２の発現低下と正常なフィードバックループの妨害は、ＣＯＶＩＤ－１９の中等度から重度の症例で一般的にみられるような致死的なサイトカインストームを引き起こす可能性もある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する過剰な炎症反応は、ＣＯＶＩＤ－１９患者における重症化と死亡の主な要因となっている。

【0104】

ＲＯＣＫ２が阻害されると、ＡＣＥ２活性が回復し、ＡＴ－ＩＩの変換が継続し、炎症性サイトカイン（つまり、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－α）、ＴＧＦ－β１、及び線維化促進マーカー（つまり、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、α－ＳＭＡ、フィブロネクチン、ＣＴＧＦ、及びＰＤＧＦ－Ｂ）は発現低下する。ＲＯＣＫ阻害はまた、移動、遊走、生存、細胞死、及びウイルス合胞体の形成を含むＲｈｏ ＧＴＰａｓｅにより媒介される細胞骨格再構成を阻害することにより、宿主細胞間でのウイルスの拡散を防ぐ役割も果たし得る。

【0105】

さらに、コロナウイルスによって引き起こされる神経発達障害と気道損傷は、微小管に少なくとも一部依存している。気道上皮の構造的損傷と繊毛機能の異常は、コロナウイルス感染症の典型的な病理学的症状である。繊毛は、細胞表面に存在する微小管からなる複合構造である。重度の呼吸器損傷を引き起こすコロナウイルスは、上気道と肺の繊毛の喪失によって損傷を引き起こすと考えられる。さらに、微小管の破壊は神経変性疾患に関連していると考えられる。

【0106】

式Ｉ～ＸＩＩのＲＯＣＫ２阻害剤は、その多面的な作用機序に基づいて、例えば合胞体を阻害することによってウイルス細胞の侵入を阻害または防止し、ウイルスの拡散を阻害する。第二に、ＲＯＣＫ２の阻害は、「サイトカインストーム」として知られる過剰な免疫反応、ならびに一部のＣＯＶＩＤ－１９患者で長期にわたる後遺症をもたらした血管、心臓、肺組織の線維性変化も軽減する。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、（ａ）ウイルス感染症のウイルス侵入を阻害し、及び／または（ｂ）ウイルス感染症のウイルス侵入を調節する。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、（ａ）ウイルス感染症のウイルス拡散を阻害し、及び／または（ｂ）ウイルス感染症のウイルス拡散を調節する。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、対象の細胞標的を標的とする。ＲＯＣＫ２阻害剤はウイルス標的ではなく宿主の細胞標的と相互作用するため、他の抗ウイルス剤または組成物と比較した場合、ウイルスにおけるＲＯＣＫ２阻害剤の効果に対する薬剤耐性の発現は、遅れるか、実質的に存在しないと考えられる。いくつかの実施形態では、ウイルス性疾患の治療におけるＲＯＣＫ２阻害剤の使用は、薬剤耐性が生じないことを特徴とする。

【0110】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、ストレスファイバーの形成を阻害し、及び／またはストレスファイバーの形成を調節する。

【0111】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、アクチンフィラメントの動態を阻害し、及び／またはアクチンフィラメントの動態を調節する。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）代謝経路を阻害し、及び／またはｍＴＯＲ代謝経路を調節する。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＡＫＴ（セリン／スレオニンプロテインキナーゼＢ）代謝経路を阻害し、及び／またはＡＫＴ代謝経路を調節する。

【0114】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤は、膜融合経路を阻害し、及び／または膜融合経路を調節する。

【0115】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は成人患者である。実施形態において、ヒト対象は、肺の線維症もしくは瘢痕化を有するか、または有するリスクがある。いくつかの実施形態では、ヒト対象は小児患者である。実施形態において、ヒト対象は、川崎病または肺の線維症もしくは瘢痕化を有するか、または有するリスクがある。

【0116】

実施形態において、ＲＯＣＫ２阻害剤は、線維症のレベルを少なくとも部分的に逆転及び／または阻害するか、肺における細胞外マトリックスの過剰沈着を少なくとも部分的に阻害するか、または肺への血液供給を改善する。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤の投与は、以下のうちの少なくとも１つをもたらす：（ａ）肺水腫の少なくとも５％の減少、（ｂ）肺線維症に関連する肺の病的重症度スコアの少なくとも５％の減少、（ｃ）炎症誘発性タンパク質の発現の少なくとも５％の減少、または（ｄ）線維形成タンパク質の発現の少なくとも５％の減少。

【0117】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＲＯＣＫ２アンタゴニストをヒト対象に少なくとも２週間投与した後、努力肺活量の（ａ）１０％未満、（ｂ）９％未満、（ｃ）８％未満、（ｄ）７％未満、（ｅ）６％未満、（ｆ）５％未満、（ｇ）４％未満、（ｈ）３％未満、（ｉ）２％未満、または（ｊ）１％未満の低下を示す。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＲＯＣＫ２アンタゴニストをヒト対象に少なくとも２週間投与した後、努力肺活量の低下を示さない。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＲＯＣＫ２アンタゴニストをヒト対象に少なくとも２週間投与した後、努力肺活量の（ａ）少なくとも０．５％、（ｂ）少なくとも１％、（ｃ）少なくとも１．５％、（ｄ）少なくとも２％、（ｅ）少なくとも２．５％、（ｆ）少なくとも３％、（ｇ）少なくとも３．５％、（ｈ）少なくとも４％、（ｉ）少なくとも４．５％、または（ｊ）少なくとも５％の増加を示す。

【0118】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＲＯＣＫ２アンタゴニストをヒト対象に少なくとも２週間投与した後、（ａ）少なくとも５％、（ｂ）少なくとも１０％、（ｃ）少なくとも１５％、（ｄ）少なくとも２０％、（ｅ）少なくとも２５％、（ｆ）少なくとも３０％、（ｇ）少なくとも３５％、または（ｈ）少なくとも４０％の罹病１か月における冠状動脈病変の発生の減少を示す。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２アンタゴニストは、血管炎症候群を少なくとも部分的に回復または軽減するか、または発疹、目、唇または舌の発赤、手足の腫れ、手足の発赤、または首の腫れを少なくとも部分的に回復または軽減する。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２アンタゴニストは、ヒト対象における免疫応答のバランスを再調整する。

【0119】

一態様では、本開示は、ウイルス性疾患に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉ～ＸＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、対象の細胞の少なくとも部分集団において何らかの所望の治療効果を生じるうえで有効な、化合物、材料、または本開示の化合物を含む組成物の量を意味する。

【0120】

本開示の１つ以上の化合物は、治療される状態に適当な任意の経路で投与される。適当な経路としては、経口、直腸内、経鼻、肺内、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて異なり得る点は認識され得る。本開示の化合物の利点として、経口で生体利用可能であり、経口投与できる点がある。

【0121】

本開示の化合物の有効用量は、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか活動性のウイルス感染症に対して使用されるか、送達方法、及び医薬製剤に少なくとも応じて決められ、臨床医により従来の用量漸増試験を使用して決定することができる。実施形態において、本開示の化合物の用量は、１日当たり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。成人の１日用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約８００ｍｇ、または約５０ｍｇ～５００ｍｇの範囲とすることができ、１日当たり単回または複数回の用量の形態とすることができる。実施形態において、ウイルス感染症を治療するため、または感染による１つ以上の後遺症を治療もしくは予防するための式Ｉ～ＸＩＩの化合物の１日量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇであり、これを１日１回の用量として投与してもよく、または１日２回、３回またはそれ以上の投与に分割してもよい。実施形態では、用量は、１日１回の投与で合計約２００ｍｇである。実施形態では、用量は、１日２回の投与で合計約２００ｍｇである。実施形態では、用量は、１日１回の投与で合計約３００ｍｇである。実施形態では、用量は、１日２回の投与で合計約３００ｍｇである。実施形態では、用量は、１日１回の投与で合計約４００ｍｇである。実施形態では、用量は、１日２回の投与で合計約４００ｍｇである。

【0122】

実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスに曝露されてから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約２８、約７２、約９６、または約１２０時間以内に対象に最初に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約４８、または約７２時間以内に対象に最初に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１１、約１２、約１３、または約１４日以内に対象に最初に投与される。実施形態では、本開示の化合物は予防的に投与される。

【0123】

実施形態では、本開示の化合物は、毎日、隔日、２日ごと、３日ごと、週１回、週２回、週３回、２週間に１回、または１か月に１回、対象に投与される。

【0124】

実施形態では、本開示の化合物は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７、約８、約９、または約１０週間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、約１か月、約１．５か月、約２か月、約２．５か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、またはそれ以上にわたって対象に投与される。

【0125】

実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスに最初に曝露された後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスに最初に曝露された後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７、約８、約９、または約１０週間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスに最初に曝露された後、約１か月、約１．５か月、約２か月、約２．５か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、またはそれ以上にわたって対象に投与される。

【0126】

実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して症状を発症してから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７、約８、約９、または約１０週間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して症状を発症してから、約１か月、約１．５か月、約２か月、約２．５か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、またはそれ以上にわたって対象に投与される。

【0127】

実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して発症した症状が治まってから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７日間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して発症した症状が治まってから、約１、約２、約３、約４、約５、約６、または約７、約８、約９、または約１０週間にわたって対象に投与される。実施形態では、本開示の化合物は、対象がウイルスへの曝露に反応して発症した症状が治まってから、約１か月、約１．５か月、約２か月、約２．５か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、またはそれ以上にわたって対象に投与される。

【0128】

川崎病／ウイルス感染に伴う症状の治療方法

【0129】

ＣＯＶＩＤ－１９に罹患した小児患者の中には、小児多系統炎症症候群（ＰＭＩＳ）または川崎病と呼ばれる炎症性疾患に似たＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に一時的に関連した小児炎症性多系統症候群（ＰＩＭＳ－ＴＳ）を呈する者もある。本明細書で使用する場合、「川崎病」という用語は、一般に、ＰＭＩＳまたはＰＩＭＳ－ＴＳなどの川崎病類縁疾患を含む、血管炎症候群または血管の炎症を引き起こし、場合によっては全身の腫脹を引き起こす炎症性疾患を指す。川崎病の症状としては、少なくとも４日間続く高熱（１０１°Ｆ超）に加えて、発疹、目、唇／舌の発赤、手足の腫れと発赤、首の腫れなどが含まれ得る。本明細書で使用する場合、「川崎病ショック症候群」またはＫＤＳＳという用語は、同年齢の健康な対象と比較して２０％を超える収縮期血圧の低下を示す川崎病患者、または末梢血循環障害を示す川崎病患者を指す。ＫＤＳＳは、高レベルの循環炎症因子が原因である可能性がある。

【0130】

ＣＯＶＩＤ－１９、ＰＭＩＳ、ＰＩＭＳ－ＴＳに関連する川崎病の小児患者では、例えば、好中球優位白血球増加症、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、及びＩＬ－６などの炎症マーカーが増加する場合がある。ＣＯＶＩＤ－１９に関連する川崎病またはＰＭＩＳの発症は、例えば、抗体または免疫複合体媒介反応などのウイルス感染後の免疫学的反応によって引き起こされる可能性がある。

【0131】

全身性血管炎の一種である川崎病には、小径～中間の径の血管が関与していると考えられる。最も重篤な合併症または後遺症は、心筋梗塞、冠動脈瘻、冠動脈拡張、及び冠動脈瘤などの冠動脈病変（ＣＡＬ）の形成であり、その後、狭窄または閉塞などの長期の後遺症及び心筋梗塞を引き起こす可能性がある。したがって、川崎病患者における冠状動脈瘤の発生率の減少は、治療の有効性の指標となると考えられる。

【0132】

式Ｉ～ＸＩＩのＲＯＣＫ２阻害剤は、例えば、ＩＬ－１７及びＩＬ－２３などの炎症誘発性サイトカインの末梢血レベルを低下させることができる。さらに、これらのＲＯＣＫ２阻害剤は、ＣＯＶＩＤ－１９または他のコロナウイルスへの感染後の川崎病、ＰＭＩＳ、またはＰＩＭＳ－ＴＳに罹患した小児患者の免疫応答のバランスを再調整すると考えられる。

【0133】

ウイルス感染によって引き起こされる線維症の治療方法

【0134】

ＣＯＶＩＤ－１９患者は、病気の急性期または病気から回復した後に肺に瘢痕化を生じることがある。肺の瘢痕化は線維症または線維性瘢痕である可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺の瘢痕化の根本的な原因及び臨床経過は、間質性肺疾患、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）または関節リウマチなどの肺線維症の患者と同じである場合もあれば異なる場合もある。

【0135】

線維症は、さまざまな組織の過剰増殖、硬化、及び／または瘢痕化であり、例えばコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分の過剰な沈着に起因すると考えられる。線維症は、例えば、持続感染、自己免疫反応、アレルギー反応、化学的傷害、放射線、及び組織損傷を含む、さまざまな刺激によって誘発される慢性炎症反応の結果と考えられる。

【0136】

ＣＯＶＩＤ－１９感染症は、非定型肺炎から急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に至るまで、さまざまな呼吸器疾患を引き起こす可能性がある。ウイルスに感染した患者の多くは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者と共通の特徴を有する場合がある。ＩＰＦ患者の場合、肺機能が否応なく低下し、呼吸不全及び死に至る可能性がある。肺損傷の原因としては、ウイルス抗原によって引き起こされるサイトカイン放出症候群が考えられる。

【0137】

ＲＯＣＫ２シグナル伝達経路は、細胞の運動及び形状を制御する。さらに、ＲＯＣＫ２は、例えば、ＩＬ－１７及びＩＬ－２１などの炎症誘発性サイトカインを促進するなど、Ｔ細胞におけるサイトカイン分泌を調節すると考えられるのに対して、抗炎症性サイトカインＩＬ－２及びＩＬ－１０の分泌は、Ｔｈ１７歪曲（ｓｋｅｗｉｎｇ）活性化下でＲＯＣＫ２により負に調節される。また、疾患ではＲＯＣＫ２は関節リウマチ患者由来のＴ細胞におけるＩＦＮ－γ分泌の制御に寄与するが、安定状態では寄与しない。そのため、ＲＯＣＫ２シグナル伝達は、Ｔ細胞媒介免疫応答の調節における重要な経路であり、自己免疫におけるＲＯＣＫ２の標的化阻害の治療可能性を強調するものである。したがって、ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＳＴＡＴ３依存性機構を介してヒトＴ細胞におけるＩＬ－２１及びＩＬ－１７の分泌を減少させることができる。

【0138】

式Ｉ～ＸＩＩのＲＯＣＫ２阻害剤は、２つの炎症促進性サイトカインであるＩＬ－１７及びＩＬ－２３の末梢血レベルを低下させることができる。さらに、これらのＲＯＣＫ２阻害剤は、免疫抑制性サイトカインＩＬ－１０を同時に増加させ、血液中のＦｏｘｐ３＋ＣＤ４ Ｔ細胞のパーセンテージを増加させることができ、これにより免疫炎症反応が軽減されると考えられる。したがって、式Ｉ～ＸＩＩを有するＲＯＣＫ２阻害剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２または他のコロナウイルスの感染後に線維症に罹患した患者の免疫応答のバランスを再調整することができる。

【0139】

多くの肺機能パラメータを使用して、ＲＯＣＫ２阻害剤の有効量、すなわち、コロナウイルス感染症などのウイルス感染症に罹患している患者における１つ以上の肺機能パラメータの病的低下速度を減少、安定化、または逆転させる量を決定するか、またはＲＯＣＫ２阻害剤療法に対する患者の反応をモニタリングすることができる。これらの肺機能パラメータには、肺活量（ＶＣ）、努力呼気量（ＦＥＶ）、努力肺活量（ＦＶＣ）、及びＦＶＣ％が含まれる。

【0140】

本明細書で使用する場合、「肺活量」（ＶＣ）という用語は、肺に出入りできる空気の総量を指す。ＶＣは、予備吸気量、一回換気量、及び予備呼気量を合わせたものに等しい。

【0141】

本明細書で使用する場合、「努力呼気量」（ＦＥＶ）という用語は、対象が強制呼吸中に吐き出すことができる空気の量を測定することを指す。吐き出された空気の量は、強制呼吸の最初の１秒（ＦＥＶ１）、２秒（ＦＥＶ２）、及び／または３秒（ＦＥＶ３）間に測定することができる。例えば、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は、努力呼気１秒量と努力肺活量との比を指す。

【0142】

本明細書で使用する場合、「努力肺活量」（ＦＶＣ）という用語は、最大限に努力した呼気努力による肺活量、すなわち、ＦＥＶ試験中に対象によって吐き出される空気の総量を指す。

【0143】

本明細書で使用する場合、「ＦＶＣ％」という用語は、一定期間における対象のＦＶＣの変化率を指す。予測ＦＶＣ％は、対象の予測されたＦＶＣのパーセンテージとして表される対象の測定されたＦＶＣである。本明細書で使用する場合、すべてのＦＶＣ％予測値は絶対値であり、相対値ではない。

【0144】

これらの肺機能パラメータの多くは、スパイロメーターを使用することで容易に得ることができる。残気量は、Ｘ線面積測定法、身体プレチスモグラフィー、閉回路希釈（ヘリウム希釈法を含む）、及び窒素洗浄などの間接的な方法で取得することができる。

【0145】

肺気量及び関連する肺機能パラメータは加齢により自然に低下する。肺気量及びその他の肺機能パラメータの低下率を測定するため、正常な集団を対象とした多くの研究が行われているＣｒａｐｏ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１２３：６５９－６６４を参照。例えば、６５歳の白人男性は、６６歳の時点でＦＶＣが０．０３リットル減少すると予想される。

【0146】

加齢による自然な低下に対して、肺線維症及びＣＯＶＩＤ－１９感染症による線維症などの肺疾患を有する対象では、肺気量または１つ以上の肺機能パラメータの低下率が異常に急である、いわゆる「病的低下率」がみられる。本明細書で使用する場合、「病的低下率」とは、正常な加齢による低下よりも少なくとも５％大きい、肺気量または１つ以上の肺機能パラメータの低下率である。いくつかの実施形態では、病的低下率は、人種または民族、性別、年齢、身長、及び体重が同様に一致した正常な人の予測低下率よりも少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、または１０００％大きい。低下率は、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、または１２か月当たりのベースラインからの変化として表すことができる。特定の実施形態では、肺気量の病的低下率は、１２か月当たり少なくとも約－０．０５リットル、－０．１０リットル、－０．１５リットル、－０．２０リットル、または－０．２５リットルのベースラインからの努力肺活量（ＦＶＣ）の変化である。他の実施形態では、病的低下率は、１２か月当たり少なくとも約－２％、－３％、－４％、－５％、－６％、－７％、－８％または－１０％のベースラインの予測努力肺活量パーセント（ＦＶＣ％）からの変化である。

【0147】

式Ｉ～ＸＩＩのＲＯＣＫ２阻害剤の投与は、治療前と比較して治療後の線維症を有する対象におけるＦＶＣの増加をもたらし得る。有効量のＲＯＣＫ２阻害剤による治療は、治療前のＦＶＣと比較して少なくとも０．５％、１％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％または５０％、ＦＶＣを増加させ得る。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤による治療は、少なくとも１週間、２週間、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間または４８週間にわたる。いくつかの実施形態では、治療は、ＲＯＣＫ２阻害剤による治療開始から２週間以下、３週間以下、６週間以下、９週間以下、１２週間以下、１８週間以下、２４週間以下、３６週間以下、４８週間以下、１２か月以下、１６か月以下、２０か月以下、または２４か月以下にわたる。

【0148】

アレナウイルス科感染症の治療方法

【0149】

実施形態において、本出願は、ヒトにおけるアレナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であって、アレナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示されるＲＯＣＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはエステルを投与することを含む方法を提供する。実施形態では、少なくとも１つのさらなる活性治療剤が患者に投与される。

【0150】

また、ヒトにおけるアレナウイルス科感染症の治療に使用される薬剤の調製における、ＲＯＣＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはエステルの使用も提供される。

【0151】

アレナウイルス科は、通常霊長類に感染する一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスである。アレナウイルスは、事実上すべての細胞型で増殖することができる。ラッサウイルスに感染した非ヒト霊長類での研究に基づくと、最初に感染される細胞はリンパ組織中の樹状細胞であるようである。感染は肝臓のクッパー細胞、肝臓及び副腎の実質細胞、神経組織を含むさまざまな組織の内皮細胞の感染に進み、最終的に上皮の感染に至る。肝炎を引き起こすヒトの肝臓感染のエビデンスも文献に記載されている（Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｌ．，２０１１，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ；Ｙｕｎ，Ｎ．Ｅ．，２０１２ Ｖｉｒｕｓｅｓ）。

【0152】

アレナウイルスでは、アルパワヨウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、キュピシウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノンウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、グアナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、イッピーウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ：ジョサイア、ＮＬ、ｚ１４８、マセンタ、ＡＶ、及びＣＳＦの６株）、ラティーノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルホウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリヴェロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピチンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピナールウイルス、ピリタールウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）、またはホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）の３０属が同定されている。

【0153】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与される。アレナウイルス科ウイルス感染症の治療において、さらなる治療剤は、アレナウイルス科ウイルス感染症、特にラッサウイルス感染症及びフニンウイルス感染症に対して活性であることが好ましい。さらなる治療剤の非限定的な例としては、リバビリン、ファビピラビル（Ｔ－７０５またはアビガンとしても知られる）、Ｔ－７０５一リン酸、Ｔ－７０５二リン酸、Ｔ－７０５三リン酸、ＳＴ－１９３、及びそれらの混合物が挙げられる。本開示の化合物及び組成物はまた、非経口液（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養、抗生物質（メトロニダゾールならびにセフトリアキソン及びセフロキシムなどのセファロスポリン系抗生物質を含む）及び／または抗真菌予防薬、下熱及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／または下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症薬（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、ならびに抗マラリア薬（アルテメテル及びアルテスネート・ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン系抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系抗生物質、またはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、または細菌性赤痢など、患者集団における他の一般的な疾患の治療薬を含む、アレナウイルス科ウイルス感染症患者に与えられる一般的治療との使用も意図されている。

【0154】

本開示の化合物は、動物またはヒトにおけるアレナウイルス科感染症の治療または予防に有用である。

【0155】

ただし、アレナウイルス科ウイルスを阻害できる化合物をスクリーニングする際、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しない場合がある点に留意する必要がある。したがって、細胞ベースのアッセイを主要なスクリーニングツールとする必要がある。

【0156】

別の態様では、本出願は、ヒトにおけるアレナウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に開示されるＲＯＣＫ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはエステルを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科感染症は、アレナウイルス科のウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科感染症は、フニンウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科感染は、ラッサウイルス株ジョサイア、ＮＬ、ｚ１４８、マセンタ、ＡＶ、またはＣＳＦによって引き起こされる。

【0157】

本開示の化合物は、すでにアレナウイルス科感染症に罹患しているヒトの治療に使用するか、またはアレナウイルス科感染症の可能性を低減または予防するために予防的に投与することができる。アレナウイルスに感染した患者の発熱後の身体検査では、化膿性咽頭炎、両側結膜出血、顔面浮腫、全身性の腹部圧痛がしばしばみられる。肉眼的な病理学的変化には、胸水、肺水腫、腹水、消化管粘膜の出血症状などが含まれる。入院患者の死亡率は５～１０％で幅がある。

【0158】

キット

【0159】

一態様では、本開示は、式Ｉ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含むキットまたは組成物を提供する。別の実施形態では、式Ｉ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含む個別のキットが提供される。一態様では、キットは、式Ｉ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本明細書に記載の個別のキットのそれぞれは、それを必要とする対象（例えば、ヒト）の疾患または症状の治療における化合物の使用に関するラベル及び／または説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ラッサウイルス感染症またはフニンウイルス感染症を含むヒトアレナウイルス科ウイルス感染症である。他の実施形態では、各個別のキットは、それを必要とする対象（例えば、ヒト）の疾患または状態の治療において式Ｉ～ＸＩＩの化合物と組み合わせてさらなる薬剤を使用するための説明書を含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物の個別の用量単位を含む。個別の投与単位の例としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、プレフィルドシリンジまたはシリンジカートリッジ、ＩＶバッグなどが挙げられ、それぞれが治療有効量の当該化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬似多形、非晶質形態、水和物または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、キットは単一の用量単位を含んでもよく、他の場合では、特定のレジメンまたは期間に必要とされる数の用量単位など、複数の用量単位が存在する。

【0160】

また、式Ｉ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と、容器と、を含む製品も提供される。一態様では、製品は、式Ｉ～ＸＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、容器と、を含む。いくつかの実施形態では、製品の容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填された注射器、ブリスターパッケージ、スズ缶、缶、ボトル、箱、または静脈内バッグである。

【実施例】

【0161】

実施例１：インビトロＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２予防モデル
（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（式ＸＩＩ）のＤＭＳＯ中の５０ｍＭストック溶液を、ＰＢＳを用いて１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、及び０．０３μＭの式ＸＩＩの濃度に希釈した。約３０，０００個の不死化ヒト気道上皮細胞（Ｃａｌｕ－３）を、９６ウェルフォーマットでウェル当たり約１００，０００細胞まで増殖させた。１０μｌの式ＸＩＩ溶液（０．０３～１００μＭ）またはコントロール溶液（ＰＢＳ中のＤＭＳＯ）を３連で加え、３７℃で２時間インキュベートすることにより、細胞を式ＸＩＩの化合物またはコントロールで処理した。次に、細胞を１０^２ＰＦＵのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０１９－ｎＣｏＶ／ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０株）で負荷し、３７℃で６時間インキュベートした後、洗浄した。ポジティブコントロールはアリスポリビル（５μＭ）からなるものとした。さらなるコントロール（３ウェル）は最も高い濃度の式ＸＩＩで処理したが、ウイルスによる負荷は行わなかった。細胞を４８時間のエンドポイントまで維持した。

【0162】

ウイルス感染をｑＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって分析した。細胞からのＲＮＡを、製造業者の指示に従ってＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて抽出した。上清中のウイルスまたは宿主ＲＮＡのレベルを、ＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）装置でＴａｑＰａｔｈ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ｑＰＣＲマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用し、以下のプライマー：フォワード：５’－ＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＡＧＣＧＡＡＡＴ－３’、リバース：５’－ＴＣＴＧＧＴＴＡＣＴＧＣＣＡＧＴＴＧＡＡＴＣＴＧ－３’を使用して測定した。

【0163】

細胞毒性を、製造業者の指示に従ってＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）アッセイ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）によって測定した。ポジティブコントロールはサポニン（０．５％）からなるものとした。

【0164】

各データセットをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン９．０．２）で分析してプロットした。中央値効果原理及び質量作用則を用いた用量反応曲線の解析シミュレーションを、ＣｏｍｐｕＳｙｎ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｍｂｏｓｙｎ．ｃｏｍ／）を使用して行った。インビトロ試験の結果を図１～５に示す。

【0165】

実施例２．式ＸＩＩは、インビボで肺内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の拡散を低減する
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手したヒトＡＣＥ２トランスジェニックマウス（各群ｎ＝５）をｔ＝０で、１００ＰＦＵ、１，０００、または１０，０００ｐｆｕの初期ウイルス量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の２０１９－ｎＣｏＶ／ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０株で負荷した。この株は、２０２０年１月に米国ワシントン州で臨床疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）を発症した呼吸器疾患患者の口腔咽頭スワブから分離されたものである（ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、ＮＲ－５２２８１）。１０，０００ｐｆｕのウイルス量は、ヒト被験者に自然界で生じる対応するウイルス量よりも大幅に高いと考えられる。感染マウスに、（１）０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）（ネガティブコントロール）、（２）０．５％ＣＭＣ－Ｎａ中、３００ｍｇ／ｋｇの式ＸＩＩ（試験群）、または（３）レムデシビル（ＲＤＶ）を強制経口給餌により毎日投与した。ヌクレオシドアナログとして作用し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する抗ウイルス試薬であるＲＤＶをポジティブコントロールとして使用した。ＲＤＶを、水中に１２％スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩（ＨＣｌ／ＮａＯＨを含む）を含有するｐＨ５．０のビヒクル中に２．５ｍｇ／ｍＬで可溶化し（皮下投与で２５ｍｇ／ｋｇ）、試験終了まで毎日継続した。動物を毎日監視した。２匹の動物を示される時間に屠殺した（図６）。肺内のウイルス量を、肺ライセート中のウイルスＲＮＡを検出するｑＰＣＲによって測定した。

【0166】

図６に示されるように、式ＸＩＩによる処理は、ネガティブコントロール及びポジティブコントロールの両方と比較して、ウイルス量の有意な減少をもたらした。

【0167】

実施例３．ＲＯＣＫ２阻害剤を使用したＣＯＶＩＤ－１９の治療
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われる、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する男女で試験を行う。この試験では、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（式ＸＩＩ）を用い、２～３週間の治療期間中、毎日１００～４００ｍｇを経口投与する。異なる量の式ＸＩＩを指定された間隔で投与する。

【0168】

被験者を約２週間～約６か月間観察する。コロナウイルス検査を、鼻咽頭スワブ、中咽頭スワブ、鼻中鼻甲介スワブ、または前鼻孔スワブを使用して患者から試料を採取することにより、治療期間中、毎日、２日ごと、３日ごと、またはその他の間隔で実施する。次に、コロナウイルスのポイントオブケア検査を使用する場合を除き、ウイルス輸送培地（ＶＴＭ）、アミーズ輸送培地、または滅菌生理食塩水のいずれかを約２～３ｍＬ入れた滅菌輸送チューブにスワブを直ちに入れる。試料はＣＤＣに承認された検査方法を使用して検査する。１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、または４００ｍｇ／日で投与した式ＸＩＩの異なる用量も、同じプロトコールに従って患者で試験し、ウイルス阻害の程度について用量反応関係を記録する。

【0169】

実施例４．ＲＯＣＫ２阻害剤とレムデシビルを使用したＣＯＶＩＤ－１９の治療
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われる、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する男女で試験を行う。この試験では式ＸＩＩを用い、２～３週間の治療期間中、毎日１００～４００ｍｇを経口投与する。これと並行して、体重４０ｋｇ以上の成人及び小児患者に対する以下のスケジュール：１日目に２００ｍｇの負荷用量、２～１０日目に１日１回約１００ｍｇの用量に従って、レムデシビルを成人患者に総量２５０ｍＬの０．９％生理食塩水中で３０～１２０分かけて静脈内点滴により投与する。

【0170】

被験者を約２週間～約６か月間観察する。コロナウイルス検査を、鼻咽頭スワブ、中咽頭スワブ、鼻中鼻甲介スワブ、または前鼻孔スワブを使用して患者から試料を採取することにより、治療期間中、毎日、２日ごと、３日ごと、またはその他の間隔で実施する。次に、コロナウイルスのポイントオブケア検査を使用する場合を除き、ウイルス輸送培地（ＶＴＭ）、アミーズ輸送培地、または滅菌生理食塩水のいずれかを約２～３ｍＬ入れた滅菌輸送チューブにスワブを直ちに入れる。試料はＣＤＣに承認された検査方法を使用して検査する。１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、及び４００ｍｇ／日で投与した式ＸＩＩの異なる用量も、同じプロトコールに従って患者で試験し、ウイルス阻害の程度について用量反応関係を記録する。

【0171】

実施例５．ＲＯＣＫ２阻害剤を使用した線維症の治療
実施例２に記載されるものと同じ方法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われるかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有し、かつ、線維症を有することが疑われるかまたは線維症を有する男女で試験を行う。ウイルス感染の程度を検査することに加えて、呼吸器症状、肺機能検査（ＰＦＴ）、及び／または高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）を例えば、毎日、２、３、４、または５日ごと、毎週、隔週または毎月のような選択された間隔で患者に行って線維症の進行を監視する。臨床的に承認されている場合は、Ｘ線検査及び／またはＣＴスキャンを行うことができる。さらに、式ＸＩＩを投与する期間は、この試験では異なる用量レベルで２週間を超えて延長することができる。

【0172】

式ＸＩＩによる治療後の各被験者の肺機能を評価するため、被験者を努力肺活量（ＦＶＣ）検査を用いて評価する。ＦＶＣ検査の最初の１秒間に強制的に吐き出される空気の量である１秒努力呼気量（ＦＥＶ１）を、各被験者について治療の１日目、３日目、７日目、１４日目、毎月、または隔月のいずれかで測定する。

【0173】

実施例６．ＲＯＣＫ２阻害剤とレムデシビルを使用した線維症の治療
実施例２に記載されるものと同じ方法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われるかまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有し、かつ、線維症を有することが疑われるかまたは線維症を有する５０人の男女で試験を行う。ウイルス感染の程度を検査することに加えて、呼吸器症状、肺機能検査（ＰＦＴ）、及び／または高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）を例えば、毎日、２、３、４、または５日ごと、毎週、隔週または毎月のような選択された間隔で患者に行って線維症の進行を監視する。臨床的に承認されている場合は、Ｘ線検査及び／またはＣＴスキャンを行うことができる。さらに、式ＸＩＩを投与する期間は、この試験では異なる用量レベルで２週間を超えて延長することができる。

【0174】

式ＸＩＩによる治療後の各被験者の肺機能を評価するため、被験者を努力肺活量（ＦＶＣ）検査を用いて評価する。ＦＶＣ検査の最初の１秒間に強制的に吐き出される空気の量である１秒努力呼気量（ＦＥＶ１）を、各被験者について治療の１日目、３日目、７日目、１４日目、毎月、または隔月のいずれかで測定する。

【0175】

実施例７．ＲＯＣＫ２阻害剤を使用した川崎病類縁疾患の治療
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われるかもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有し、かつ川崎病類縁疾患を有することが疑われるかもしくは川崎病類縁疾患を有する、または小児多系統炎症性症候群（ＰＭＩＳ）もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群（ＰＩＭＳ－ＴＳ）を呈する小児患者に対して試験を行う。この試験では式ＸＩＩを用い、１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、及び４００ｍｇ／日を経口投与する。異なる量の式ＸＩＩを指定された間隔で投与する。

【0176】

被験者を約２週間～約６か月間観察する。コロナウイルス検査を、鼻咽頭スワブ、中咽頭スワブ、鼻中鼻甲介スワブ、または前鼻孔スワブを使用して患者から試料を採取することにより、治療期間中、毎日、２日ごと、３日ごと、またはその他の間隔で実施する。次に、コロナウイルスのポイントオブケア検査を使用する場合を除き、ウイルス輸送培地（ＶＴＭ）、アミーズ輸送培地、または滅菌生理食塩水のいずれかを約２～３ｍＬ入れた滅菌輸送チューブにスワブを直ちに入れる。試料はＣＤＣに承認された検査方法を使用して検査する。５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日で投与される異なる用量の式ＸＩＩも、同じプロトコールに従って患者で試験し、ウイルス阻害の程度について用量反応関係を記録する。

【0177】

ウイルス感染の程度を検査することに加えて、血管炎検査、例えば、血液検査（Ｃ反応性タンパク質、全血球数、抗好中球細胞質抗体の量、または他のバイオマーカーについて）、尿検査（赤血球または尿中タンパク含有量）、及び画像検査（例えば、Ｘ線、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ））を例えば、毎日、２、３、４、または５日ごと、毎週、隔週、または毎月のような選択された間隔で患者に対して行って、川崎病類縁疾患、ＰＭＩＳまたはＰＩＭＳ－ＴＳの進行を監視する。さらに、式ＸＩＩを投与する期間は、この試験では異なる用量レベルで２週間を超えて延長することができる。

【0178】

疾患の進行を評価するため、疾患の１か月後に患者に対して２次元心エコー検査を行って冠動脈病変（ＣＡＬ）を評価する。各患者の測定には、左主冠動脈（ＬＭＣＡ）、左前下行枝（ＬＡＤ）、左回旋枝（ＬＣＸ）、右冠動脈（ＲＣＡ）の近位部と中間部の直径が含まれる。各冠動脈のＺスコアを計算する。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，２０１１，２４（１）を参照。ＣＡＬは、ＬＭＣＡ、ＬＡＤ、ＬＣＸ、及びＲＣＡの近位及び中間部の冠状動脈でｚが少なくとも２と定義できる。

【0179】

実施例８．ＲＯＣＫ２阻害剤とレムデシビルを用いた川崎病類縁疾患の治療
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが疑われるかもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有し、かつ川崎病類縁疾患を有することが疑われるかもしくは川崎病類縁疾患を有する、または小児多系統炎症性症候群（ＰＭＩＳ）もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群（ＰＩＭＳ－ＴＳ）を呈する２０人の小児患者に対して試験を行う。式ＸＩＩを用い、２～３週間の治療期間中、毎日１００～４００ｍｇを経口投与する。所定量の式ＸＩＩを指定された間隔で投与する。これと並行して、体重３．５ｋｇ～４０ｋｇの小児患者に、レムデシビルを総量１２５ｍＬ以下の０．９％生理食塩水中、１日目に５ｍｇ／ｋｇの１回負荷量、２～１０日目に２．５ｍｇ／ｋｇの１日当たりの負荷量となるように３０～１２０分間かけて静脈内投与する。

【0180】

被験者を約２週間～約６か月間観察する。コロナウイルス検査を、鼻咽頭スワブ、中咽頭スワブ、鼻中鼻甲介スワブ、または前鼻孔スワブを使用して患者から試料を採取することにより、治療期間中、毎日、２日ごと、３日ごと、またはその他の間隔で実施する。次に、コロナウイルスのポイントオブケア検査を使用する場合を除き、ウイルス輸送培地（ＶＴＭ）、アミーズ輸送培地、または滅菌生理食塩水のいずれかを約２～３ｍＬ入れた滅菌輸送チューブにスワブを直ちに入れる。試料はＣＤＣに承認された検査方法を使用して検査する。５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日で投与される異なる用量の式ＸＩＩも、同じプロトコールに従って患者で試験し、ウイルス阻害の程度について用量反応関係を記録する。

【0181】

ウイルス感染の程度を検査することに加えて、血管炎検査、例えば、血液検査（Ｃ反応性タンパク質、全血球数、抗好中球細胞質抗体の量、または他のバイオマーカーについて）、尿検査（赤血球または尿中タンパク含有量）、及び画像検査（例えば、Ｘ線、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ））を例えば、毎日、２、３、４、または５日ごと、毎週、隔週、または毎月のような選択された間隔で患者に対して行って、川崎病類縁疾患、ＰＭＩＳまたはＰＩＭＳ－ＴＳの進行を監視する。さらに、式ＸＩＩを投与する期間は、この試験では異なる用量レベルで２週間を超えて延長することができる。

【0182】

疾患の進行を評価するため、疾患の１か月後に患者に対して２次元心エコー検査を行って冠動脈病変（ＣＡＬ）を評価する。各患者の測定には、左主冠動脈（ＬＭＣＡ）、左前下行枝（ＬＡＤ）、左回旋枝（ＬＣＸ）、右冠動脈（ＲＣＡ）の近位部と中間部の直径が含まれる。各冠動脈のＺスコアを計算する。Ｒｅｎｅｅ Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，２０１１，２４（１）：５３－５９を参照。ＣＡＬは、ＬＭＣＡ、ＬＡＤ、ＬＣＸ、及びＲＣＡの近位及び中間部の冠状動脈でｚが少なくとも２と定義できる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【国際調査報告】