(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-20
(54)【発明の名称】分離装置及び分離方法
(51)【国際特許分類】
B01D 61/14 20060101AFI20240213BHJP
B01D 61/18 20060101ALI20240213BHJP
B01D 65/08 20060101ALI20240213BHJP
B01D 61/20 20060101ALI20240213BHJP
C12N 5/071 20100101ALI20240213BHJP
C12M 1/12 20060101ALI20240213BHJP
【ＦＩ】
B01D61/14 500
B01D61/18
B01D65/08
B01D61/20
C12N5/071
C12M1/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541843
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-07-10
(86)【国際出願番号】 CN2022074606
(87)【国際公開番号】W WO2023141944
(87)【国際公開日】2023-08-03
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522022694
【氏名又は名称】深▲せん▼匯芯生物医療科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＥＮＺＨＥＮ ＨＵＩＸＩＮ ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ８１６８１４， Ｂｌｄｇ４ （ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｕｉｌｄｉｎｇ）， Ｙｅｓｕｎ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｎｏ． １３０１－７４， Ｇｕａｎｇｕａｎｇ Ｒｄ．， Ｘｉｎｌａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ， Ｇｕａｎｌａｎ Ｓｔ．， Ｌｏｎｇｈｕａ Ｄｉｓｔ． Ｓｈｅｎｚｈｅｎ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８１１０， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002262
【氏名又は名称】ＴＲＹ国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】楊 一杰
(72)【発明者】
【氏名】陳 欲超
【テーマコード（参考）】
4B029
4B065
4D006
【Ｆターム（参考）】
4B029AA09
4B029BB11
4B029CC01
4B029DG10
4B029HA06
4B065AA90X
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4B065BD18
4B065CA46
4D006GA06
4D006GA07
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4D006KB30
4D006MA03
4D006PA01
4D006PB09
4D006PB20
4D006PB70
4D006PC38
(57)【要約】
本願は、分離チップと、振動系と、差圧駆動系と、周波数変換モジュールと、コントローラと、を備える分離装置を提供する。分離チップは、サンプルプールと、サンプルプールの両側に位置する第１チャンバと、第２チャンバとを含む。振動系は、２つの超音波発生器と、第１のチャンバの外面および第２のチャンバの外面に貼り合わされるように、２つの超音波発生器をそれぞれ分離チップに向けて移動させる押さえアセンブリと、を備える。周波数変換モジュールは、差圧駆動系を制御して第１チャンバと第２チャンバとで交互に圧力差を発生させる。コントローラは、差圧駆動系が第１チャンバまたは第２チャンバに圧力差の発生を停止しているときに、２つの超音波発生器を振動させるように制御する。本願が提供する分離装置は、超音波発生器と分離チップの組み立てが便利で、分離チップのコストが低く、かつ分離効率が高く、濾過膜の目詰まりを効果的に予防することができる。なお、本願は、分離方法をさらに提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
液体サンプルから目標粒子を分離して精製する分離装置であって、サンプルプールと、前記サンプルプールの一側に位置する少なくとも１つの第１チャンバと、前記サンプルプールの前記少なくとも１つの第１チャンバから離れた側に位置する少なくとも１つの第２チャンバとを備え、隣接する２つの前記第１チャンバの間及び前記サンプルプールに隣接する前記第１チャンバと前記サンプルプールとの間は、いずれも第１濾過膜を介して連通し、隣接する２つの前記第２チャンバの間、及び前記サンプルプールに隣接する前記第２チャンバと前記サンプルプールとの間は、いずれも第２濾過膜を介して連通し、各前記第１濾過膜及び各前記第２濾過膜の孔径が目標粒子の粒径よりも小さい分離チップと、
押さえアセンブリと、前記押さえアセンブリ上に設けられた２つの超音波発生器とを備え、２つの前記超音波発生器を前記分離チップに接近させる端面が、最も外側の前記第１チャンバの外面と、最も外側の前記第２チャンバの外面とにそれぞれ貼り合わされるように、前記押さえアセンブリが２つの前記超音波発生器を前記分離チップに向かって移動させる、振動系と、
差圧駆動系と、
前記差圧駆動系で前記第１チャンバおよび前記第２チャンバにそれぞれ接続され、前記差圧駆動系を制御して前記第１チャンバおよび前記第２チャンバに交互に圧力差を発生させる周波数変換モジュールと、
前記差圧駆動系が前記第１チャンバまたは前記第２チャンバの圧力差の発生を停止する時、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御してそれぞれ超音波振動波を発生させるコントローラと、を備えることを特徴とする、分離装置。
【請求項2】
２つの前記超音波振動波の振動周波数は、１５ＫＨｚ～８０ＫＨｚであり、１つの前記超音波振動波の周期内で、２つの前記超音波振動波のデューティ比は、１０％～９０％であることを特徴とする、請求項１に記載の分離装置。
【請求項3】
２つの前記超音波振動波の振動周波数と前記デューティ比との差が３０％以下であることを特徴とする、請求項２に記載の分離装置。
【請求項4】
２つの前記超音波発生器のオン又はオフの１周期における前記オンの割合は、１０％～１００％であることを特徴とする、請求項１に記載の分離装置。
【請求項5】
２つの前記超音波振動波は同一水平面上に位置していることを特徴とする、請求項１に記載の分離装置。
【請求項6】
前記超音波発生器は、前記分離チップに近接して設けられたホーンと、前記ホーンに接続された圧電セラミックアセンブリと、を備えることを特徴とする、請求項１に記載の分離装置。
【請求項7】
前記ホーンは、順次接続された第１ホーンと、第２ホーンと、第３ホーンと、前記圧電セラミックモジュールに接続された連結部とを備え、前記第１ホーンにおける前記第２ホーンから離れた端面が前記第１チャンバの外面又は前記第２チャンバの外面に貼り合わされ、前記ホーンが延在する方向に垂直な方向に沿った前記第２ホーンのサイズは、前記第１ホーン及び前記第３ホーンのサイズよりも小さいことを特徴とする、請求項６に記載の分離装置。
【請求項8】
前記圧電セラミックモジュールは、複数の積層された圧電セラミックシートと、複数の前記圧電セラミックシートと間隔をあけて設けられた複数の電極シートと、複数の前記圧電セラミックシートと複数の前記電極シートとがカバーされる絶縁チューブと、前記絶縁チューブを貫通して前記ホーンに着脱可能に接続される接続体とを備えることを特徴とする、請求項６に記載の分離装置。
【請求項9】
前記超音波発生器は、前記圧電セラミックユニットにおける前記ホーンから離れた端に設けられた調整体をさらに備え、前記接続体は、前記調整体をさらに接続することを特徴とする、請求項８に記載の分離装置。
【請求項10】
液体サンプルから目標粒子を分離して精製する分離方法であって、請求項１～９の何れか一項に記載の分離装置を備え、
前記サンプルプールに液体サンプルを供給する工程と、
２つの前記超音波発生器における前記分離チップに接近する端面が、最も外側の前記第１チャンバの外面と、最も外側の前記第２チャンバ１３の外面とにそれぞれ貼り合わされるように、前記押さえアセンブリを制御して２つの前記超音波発生器を前記分離チップに向かって移動させる工程と、
前記少なくとも１つの第１チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第１濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第１チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第１チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第２濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第２チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、を含むことを特徴とする、分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、エクソソームの分離技術分野に関し、特に、液体サンプルから対象粒子を分離するための分離装置及び分離方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エクソソーム（ｅｘｏｓｏｍｅ）は、細胞間のコミュニケーションの担体として母細胞からのタンパク質、核酸、代謝小分子などの特異的な成分を担持し、生細胞から大量に分泌され続け、直径が３０～１５０ｎｍである二重リン脂質膜構造小胞である。多くの研究により、エクソソームは、免疫エスケープ、血管新生、腫瘍転移、腫瘍薬剤耐性などを含む、腫瘍の成長における多くの事象に関与していることが示されている。エクソソームは、より早く、持続的にがん細胞により放出されて、患者の血液循環系に入り、その脂質二重膜構造は、担持されたタンパク質と包接された核酸系物質とを効果的に保護できる。エクソソームは、血液、尿、腹水、組織液、涙、唾液、及び脳脊髄液等を含む多くの臨床サンプルに広く安定的に存在している。中でも、血液と尿中のエクソソームの数が多く、臨床サンプリングが容易である。そのため、エクソソームは、体外診断の研究および腫瘍の臨床検出分野における重要な研究対象であると考えられ、腫瘍の早期診断、腫瘍の転移・再発評価、腫瘍の不均一性評価、腫瘍の発生、成長と治療効果の動的検出、薬剤耐性変異検出、個別化用薬などの方面で大きな臨床価値を発揮することが期待されている。
【0003】
現在、エクソソームの臨床応用の主な障害は、複雑な生体流体からエクソソーム及びその亜群を如何に分離するかである。従来の分離プロセスは、煩雑であり、分離時間が長く、分離効率が低く、また、濾過膜が目詰まりしやすく、分離フラックスが低く、純度が低いなどの問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
従来技術の以上の欠点を解決するためには、分離装置を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
一方、本願は、上記分離装置を用いてエクソソームの分離を行う分離方法も提供する。
【0006】
第１の態様は、液体サンプルから目標粒子を分離して精製する分離装置を提供し、当該分離装置は、分離チップと、振動系と、差圧駆動系と、周波数変換モジュールと、コントローラと、を備える。前記分離チップは、サンプルプールと、前記サンプルプールの一側に位置する少なくとも１つの第１チャンバと、前記サンプルプールの前記少なくとも１つの第１チャンバから離れた側に位置する少なくとも１つの第２チャンバとを備え、隣接する２つの前記第１チャンバの間及び前記サンプルプールに隣接する前記第１チャンバと前記サンプルプールとの間は、いずれも第１濾過膜を介して連通し、隣接する２つの前記第２チャンバの間、及び前記サンプルプールに隣接する前記第２チャンバと前記サンプルプール１１との間は、いずれも第２濾過膜を介して連通し、各前記第１濾過膜及び各前記第２濾過膜の孔径が目標粒子の粒径よりも小さい。前記振動系は、押さえアセンブリと、前記押さえアセンブリ上に設けられた２つの超音波発生器とを備え、２つの前記超音波発生器を前記分離チップに接近させる端面が、最も外側の前記第１チャンバの外面と、最も外側の前記第２チャンバの外面とにそれぞれ貼り合わされるように、前記押さえアセンブリが２つの前記超音波発生器を前記分離チップに向かって移動させる。前記周波数変換モジュールは、前記差圧駆動系で前記第１チャンバおよび前記第２チャンバにそれぞれ接続され、前記差圧駆動系を制御して前記第１チャンバおよび前記第２チャンバに交互に圧力差を発生させる。前記コントローラは、前記差圧駆動系が前記第１チャンバまたは前記第２チャンバの圧力差の発生を停止する時、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御してそれぞれ超音波振動波を発生させる。
【0007】
本願の実施形態では、２つの前記超音波振動波の振動周波数は、１５ＫＨｚ～８０ＫＨｚであり、１つの前記超音波振動波の周期内で、２つの前記超音波振動波のデューティ比は、１０％～９０％である。
【0008】
本願の実施形態では、２つの前記超音波振動波の振動周波数と前記デューティ比との差が３０％以下である。
【0009】
本願の実施形態では、２つの前記超音波発生器のオン／オフの１周期における前記オンの割合は、１０％～１００％である。
【0010】
本願の実施形態では、２つの超音波発生器３０は同一水平面上に位置している。
【0011】
本願の実施形態では、前記超音波発生器は、前記分離チップに近接して設けられたホーンと、前記ホーンに接続された圧電セラミックアセンブリと、を備える。
【0012】
本願の実施形態では、前記ホーンは、順次接続された第１ホーンと、第２ホーンと、第３ホーンと、前記圧電セラミックモジュールに接続された連結部とを備え、前記第１ホーンにおける前記第２ホーンから離れた端面が前記第１チャンバの外面又は前記第２チャンバの外面に貼り合わされ、前記ホーンが延在する方向に垂直な方向に沿った前記第２ホーンのサイズは、前記第１ホーン及び前記第３ホーンのサイズよりも小さい。
【0013】
本願の実施形態では、前記圧電セラミックモジュールは、複数の積層された圧電セラミックシートと、複数の前記圧電セラミックシートと間隔をあけて設けられた複数の電極シートと、複数の前記圧電セラミックシートと複数の前記電極シートとがカバーされる絶縁チューブと、前記絶縁チューブを貫通して前記ホーンに着脱可能に接続される接続体とを備える。
【0014】
本願の実施形態では、前記超音波発生器は、前記圧電セラミックユニットにおける前記ホーンから離れた端に設けられた調整体をさらに備え、前記接続体は、前記調整体をさらに接続する。
【0015】
第２の態様は、液体サンプルから目標粒子を分離して精製する分離方法を提供する。
【0016】
前記方法は、上記の分離装置を提供し、前記サンプルプールに液体サンプルを供給する工程と、
【0017】
２つの前記超音波発生器における前記分離チップに接近する端面が、最も外側の前記第１チャンバの外面と、最も外側の前記第２チャンバ１３の外面とにそれぞれ貼り合わされるように、前記押さえアセンブリを制御して２つの前記超音波発生器を前記分離チップに向かって移動させる工程と、
前記少なくとも１つの第１チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第１濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第１チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第１チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第２濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第２チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、を含む。
前記少なくとも１つの第１チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第１濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第１チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第１チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバに圧力差を発生することにより、前記サンプルプール内の液体サンプル中の粒径が前記第２濾過膜の孔径よりも小さい成分を圧力差により前記少なくとも１つの第２チャンバに入る工程と、
前記少なくとも１つの第２チャンバにおける圧力差の発生を停止し、２つの前記超音波発生器を振動させるように制御して超音波振動波を発生させる工程と、を含む。
【0018】
本願の分離装置は、分離チップと超音波発生器とを別個に設け、使用時に押さえアセンブリにより２つの超音波発生器を連動して分離チップに貼り合わせ、分離チップに超音波振動波を与えて、分離チップを振動させることにより、第１濾過膜と第２濾過膜の目詰まりを防止し、分離効率及び分離純度を向上させる等の目的を達成し、分離チップに振動子を設ける必要がなく、分離チップの作製の難易度およびコストが低減される。
【0019】
超音波発生器３０は、分離チップ１０に合わせる特定の構造及びパラメータを有し、発生した超音波振動波は第１濾過膜１４及び第２濾過膜１５に付着した粒子の脱落を確保し、濾過膜の目詰まりを防止し、濾過効率及び濾過純度の向上などの目的を実現する。
【0020】
押さえアセンブリは、２つの超音波発生器３０を連動させて、２つの超音波発生器３０をそれぞれ分離チップに貼り合わせたり離間させたりすることができ、連動中の操作が簡単で、超音波発生器を分離チップに密着させて、分離チップを破壊することなく、超音波振動波を第１濾過膜及び第２濾過膜に伝達することができる。
【図面の簡単な説明】
【0021】
以下、本願の実施例の技術案をより明確に説明するために、本願の実施例において必要な図面を簡単に説明するが、以下に説明する図面は、本願のいくつかの実施例に過ぎず、当業者にとって創造的な労働を行わずに、これらの図面から他の図面が得られることは明らかである。
【図1】従来技術による分離チップの構成模式図である。
【図2】本願の一実施形態による分離装置の模式図である。
【図3】本願の一実施形態による分離チップが振動系及び差圧駆動系に接続される構成模式図である。
【図4】本願の一実施形態による分離チップと超音波発生器とを貼り合わせた構成模式図である。
【図5】本願の一実施形態による超音波発生器の構成模式図である。
【図6】本願の一実施形態による超音波発生器の断面図である。
【図7A】本願の一実施形態による超音波発生器の振動過程の図である。
【図7B】本願の一実施形態による超音波発生器の振動過程の図である。
【図7C】本願の一実施形態による超音波発生器の振動過程の図である。
【図7D】本願の一実施形態による超音波発生器の振動過程の図である。
【図8】本願の一実施形態による振動系及び差圧駆動系の構成模式図である。
【図9】本願の別の実施形態による分離チップの構成模式図である。 下記の具体的な実施形態は、上記の図面と併せて本願を更に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
以下、本願の実施例の図面と共に、本願の実施例における技術案を明確かつ完全に説明する、説明する実施例は、本願のいくつかの実施例に過ぎず、全ての実施例ではないことは言うまでもない。本願の実施例に基づいて、当業者が創造的な労働を行うことなく得られる全ての他の実施例は、すべて本願の範囲に属する。
【0023】
なお、アセンブリは別のアセンブリに「固定する」や「取り付ける」と記載される場合、別のコンポーネント上に直接存在するまたは中央のアセンブリが存在してもよい。１つのアセンブリが別のアセンブリに「設けられる」と記載される場合、別のコンポーネント上に直接設置するまたは中央のアセンブリが同時に存在してもよい。本明細書で使用される用語「及び／又は」は、１つまたは複数の関連する項目のすべてと任意の組み合わせを含む。
【0024】
図１に示すように、分離チップ１０’は、サンプルプール１１’と、サンプルプール１１’が対向する両側に位置し、第1濾過膜14’を介してサンプルプール１１’と連通する第１チャンバ１２’及び第2濾過膜15’を介してサンプルプール１１’と連通する第２チャンバ１３’と、を備える。サンプルプール１１’は、液体サンプルを収容するためのものである。第１濾過膜１４’及び第２濾過膜１５’のそれぞれの孔径は、目標粒子の粒径よりも小さい。第１チャンバ１２’には、第１チャンバ１２’と外部とを連通する第１開口１２１’が設けられている。第２チャンバ１３’には、第２チャンバ１３’と外部とを連通する第２開口１３１’が設けられている。上記の濾過効率が低く、濾過膜が目詰まりやすい等の問題を解決するために、分離チップ１０’の第１チャンバ１１’及び第２チャンバ１２’の外面、並びに第１濾過膜１３’及び第２濾過膜１４’に振動子１６’を固定し、振動子１６’の振動によって濾過膜の目詰まり防止、濾過効率、フラックス及び純度の向上等を実現する。しかしながら、分離チップ１０’に振動子１６’を取り付けること、特に第１濾過膜１３’および第２濾過膜１４’に振動子１６’を取り付けることは非常に困難であり、回路の引き出し線を制御するのは困難で、リークのリスクがあり、また振動過程において振動子１６’が脱落しやすく、使用に影響して量産化が困難であると同時に、使い捨て分離チップ１０’のコストも増加してしまう。
【0025】
図２～図４を参照すると、上述の分離チップ１０’の問題を解決するために、本願の一実施形態は、分離チップ１０と、振動系７０と、差圧駆動系５０と、周波数変換モジュール４０と、コントローラ６０と、を備える分離装置１００を提供する。分離チップ１０は、サンプルプール１１と、前記サンプルプール１１の一側に位置する少なくとも１つの第１チャンバ１２と、前記サンプルプール１１の前記少なくとも１つの第１チャンバ１２から離れた側に位置する少なくとも１つの第２チャンバ１３とを備え、隣接する２つの前記第１チャンバ１２の間及び前記サンプルプール１１に隣接する前記第１チャンバ１２と前記サンプルプール１１との間は、いずれも第１濾過膜１４を介して連通し、隣接する２つの前記第２チャンバ１３の間、及び前記サンプルプール１１に隣接する前記第２チャンバ１３と前記サンプルプール１１との間は、いずれも第２濾過膜１５を介して連通し、各前記第１濾過膜１４及び各前記第２濾過膜１５の孔径が目標粒子の粒径よりも小さい。前記振動系７０は、押さえアセンブリ２０と、押さえアセンブリ２０の上に設けられた２つの超音波発生器３０とを備えている。前記押さえアセンブリ２０は、２つの前記超音波発生器３０の前記分離チップ１０に接近する端面が、最も外側の前記第１チャンバ１２の外面と、最も外側の前記第２チャンバ１３の外面とにそれぞれ貼り合わされるように、２つの前記超音波発生器３０を前記分離チップ１０に向かって移動させる。前記周波数変換モジュール４０は、前記差圧駆動系５０で前記第１チャンバ１２および前記第２チャンバ１３にそれぞれ接続されており、前記差圧駆動系５０を制御して前記第１チャンバ１２および前記第２チャンバ１３に交互に圧力差を発生させるためのものである。コントローラ６０は、前記差圧駆動系５０が前記第１チャンバ１２または前記第２チャンバ１３の圧力差の発生を停止するとき、２つの前記超音波発生器３０を振動させてそれぞれ超音波振動波を発生させるよう制御する。本願は、分離チップ１０と超音波発生器３０を個別に設け、使用時に２つの超音波発生器３０を移動させて分離チップ１０に貼り合わせ、分離チップ１０に超音波振動波を与えて、分離チップ１０を振動させることにより、第１濾過膜１４と第２濾過膜１５の目詰まりを防止し、分離効率及び分離純度を向上させる等の目的を達成している。さらに、分離チップ１０に振動子を設ける必要がなく、分離チップ１０の作製の難しさとコストが低減される。
【0026】
図４～図６を参照すると、超音波発生器３０は、分離チップ１０に近接して設けられたホーン(horn)３１と、ホーン３１に接続された圧電セラミックアセンブリ３２と、を備える。前記コントローラ６０は、前記圧電セラミックアセンブリ３２に信号的に接続され、横方向（すなわち、ホーン３１の長手方向）の超音波振動波を発生するように前記圧電セラミックアセンブリ３２のオン・オフを制御する。横方向の超音波振動波は第１チャンバ１２と第２チャンバ１３の外側壁とに介して分離チップ１０全体に伝達され、分離チップ１０を高周波振動させて第１濾過膜１４と第２濾過膜１５とを高周波振動させる。２つの超音波振動波は、共に液体サンプルを摂動させて音響流効果（acoustic streaming）を発生させ、濾過膜への目標粒子の目詰まりや凝集を防ぎ、濾過膜の膜孔に吸着された目標粒子を濾過膜の膜孔から速やかに分離して、還流した液体サンプル中に再懸濁することができ、濾過膜の膜孔の目詰まりを防止して、高効率な分離を実現することができる。
【0027】
一実施形態では、上記の目的を達成するため、２つの超音波発生器３０が発生する超音波振動波の振動周波数は、１５ＫＨｚ～８０ＫＨｚ程度であり、１つの前記超音波振動波の周期内で、２つの前記超音波振動波のデューティ比は、１０％～９０％程度であり、２つの超音波振動波の振動周波数とデューティ比とを上記範囲内に制御することにより、実際に出力される総パワーの大きさに直接影響し、総合的な振動効果と目標粒子へのダメージの影響を与えることができる。このような周波数範囲内及びデューティ比範囲内に実際に出力される超音波振動波の総パワーが、分離チップ１０の筐体を透過して内部の第１濾過膜１４及び第２濾過膜１５に伝達されるのに好適であり、一定の振幅で濾過膜を振動させることができ、濾過膜に吸着した目標粒子をより速やかに分離して液体サンプルに戻しやすくするとともに、超音波振動波が液体サンプルを摂動して音響流効果を生じさせ、凝集した粒子を分散させ、濾過膜の目詰まりを防止し、濾過効率を向上させることができる。また、上記周波数およびデューティ比の範囲内の超音波振動波が出力する総パワーは適度であり、目標粒子にダメージを与えず、分離・精製の品質を保証している。
【0028】
一実施形態では、２つの前記超音波振動波の振動周波数と前記デューティ比との差が３０％以下であり、２つの前記超音波発生器３０がそれぞれ分割チップ１０の対向する両側に設けられているため、発生する超音波振動波の伝達方向が逆となり、２つの前記超音波振動波の振動周波数とデューティ比を近づけさせ、分割チップ１０の振動過程における安定性をより高くすることができ、また、第１チャンバ１２と第２チャンバ１３内の液流による音響流効果が近くなり、２つの前記超音波振動波のエネルギーをより大きく重ね合わせ、目標粒子に対する共振を形成することができ、濾過膜の目詰まりをさらに防止し、分離効率の向上を実現することができる。
【0029】
一実施形態では、２つの超音波発生器３０は同一水平面上に位置している。すなわち、２つの超音波振動波が逆方向に伝播し、互いに重なり合うことができ、濾過膜の目詰まりをさらに防止し、分離効率の向上を実現することができる。
【0030】
一実施形態では、２つの前記超音波発生器３０のオン／オフの１周期における前記オンの割合は、１０％～１００％である。２つの超音波発生器３０のオンとオフの比率を制御することで、出力の総パワーの大きさに直接影響し、異なる目標粒子（一般的には、大きさや質量が異なる目標粒子）を濾過膜から脱離させるパワー出力を満足させ、異なる目標粒子による濾過膜の目詰まりを防止し、濾過効率を向上させることができる。
【0031】
図４～図６を再び参照すると、前記ホーン３１は、順次接続された、第１ホーン３１１と、第２ホーン３１２と、第３ホーン３１３と、前記圧電セラミックモジュール３２に接続された連結部３１４とを備え、前記第１ホーン３１１の前記第２ホーン３１２から離れた端面は、前記第１チャンバ１２の外面又は前記第２チャンバ１３の外面に貼り合わされる。前記指標を満たす超音波振動波を得るために、前記ホーン３１が延在する方向に垂直な方向に沿った前記第２ホーン３１２のサイズｈ２は、前記第１ホーン３１１のサイズｈ１及び前記第３ホーン３１３のサイズｈ３よりも小さい。本実施例では、第１ホーン３１１、第２ホーン３１２及び第３ホーン３１３は、いずれも円柱型の構造であり、前記第２ホーン３１２の長さは略１０～１８ｍｍ、好ましくは１５ｍｍ、直径は略３～５ｍｍ、好ましくは４．５ｍｍである。前記第１ホーン３１１は、長さが略４～７ｍｍ、好ましくは５ｍｍ、直径が略５．５～６．５ｍｍ、好ましくは６ｍｍである。前記第３ホーン３１３の長さは、略１３～１７ｍｍ、好ましくは１５ｍｍ、直径は略５．５～６．５ｍｍ、好ましくは６ｍｍである。図７Ａ～図７Ｄに示すように、前記超音波発生器３０が超音波振動波を発生するシミュレーション写真であり、前述のサイズのホーン３１は、幅方向の微小な歪みを発生させることができ、歪み量は約０．０４ｎｍ程度であり、このときの超音波振動波は、前述した要求を満たすことができ、分離チップ１０内の液体サンプルを摂動する目的を実現し、第１濾過膜１４及び第２濾過膜１５に付着した目標粒子を濾過膜から効果的に脱離させることができる。
【0032】
図５と図６とを参照すると、前記圧電セラミックモジュール３２は、複数の積層された圧電セラミックシート３２１と、複数の前記圧電セラミックシート３２１と間隔をあけて設けられた複数の電極シート３２２と、複数の前記圧電セラミックシート３２１と複数の前記電極シート３２２とがカバーされる絶縁チューブ３２３と、前記絶縁チューブ３２３を貫通して前記ホーン３１に着脱可能に接続される接続体３２４とを備える。圧電セラミックシートと電極シート３２２を複数組重ねて使用することにより、発生する超音波振動波の周波数が前記範囲内となるように超音波振動波の周波数を調整することができ、濾過膜の目詰まり防止および分離効率の向上を実現することができる。
【0033】
一実施例では、圧電セラミックシート３２１と電極シート３２２の数は４つであり、４つの電極シート３２２のうち離間した２つの電極シート３２２はそれぞれ電源の正極に接続され、他の２つの電極シート３２２は電源の負極に接続される。
【0034】
図５と図６とを再び参照すると、前記超音波発生器３０は、前記圧電セラミックユニット３２の前記ホーン３１から離れて設けられた調整体３３をさらに有し、前記接続体３２４は、前記調整体３３をさらに接続する。この調整体３３は主に錘、振動数を調整する役割を果たし、個々の超音波発生器３０が前記設計された振動周波数になるように調整体３３の重量を設計する。
【0035】
図４を参照すると、前記分離チップ１０のサンプルプール１１の相対する両側にそれぞれ１つの第１チャンバ１２と第２チャンバ１３とが設けられ、第１濾過膜１４と第２濾過膜１５の孔径は同じでも異なっていてもよく、実際に分離すべき目標粒子のサイズに応じて定められる。
【0036】
図３及び図８を参照すると、前記押さえアセンブリ２０は、台座２１と、移動機構２２と、駆動機構２３とを備える。前記移動機構２２は、前記駆動機構２３の駆動軸２３１に設けられている。前記駆動機構２３の駆動軸２３１は、前記移動機構２２を前記駆動軸２３１に沿って移動させ、各前記超音波発生器３０を分離チップ１０に向かって移動させて、第１チャンバ１２と第２チャンバ１３の外面に貼り合わされるように回動する。本願は、１つの押さえアセンブリ２０を用いて２つの超音波発生器３０の連動を実現することができ、不要な位置決め機構を削減し、設備構成を簡略化することができる。
【0037】
前記移動機構２２は、前記台座２１上に設けられた第１スライドレール２２１と、前記第１スライドレール２２１上に設けられた２つの第１スライダ２２２と、前記第１スライダ２２２毎に設けられた第１取付板２２３と、前記第１取付板２２３毎に設けられた第２スライドレール２２４と、前記第２スライドレール２２４上に摺動的に設けられた第２スライダ２２５と、前記第２スライダ２２５に設けられた第２取付板２２６と、弾性体２２７と、を備える。１つの前記超音波発生器３０は１つの第２取付板２２６に設けられており、前記弾性体２２７の両端は、前記第１取付板２２３及び前記第２取付板２２６にそれぞれ接続されている。
【0038】
第１取付板２２３の各々には、１つの超音波発生器３０が設けられている。前記駆動機構２３は、前記駆動軸２３１を回転して駆動可能であり、前記２つの第１取付板２２３及びその上の超音波発生器３０を分離チップ１０の表面に接触するように対向移動させ、接触すると、超音波発生器３０が分離チップ１０の反作用力により分離チップ１０から離れる方向に移動して弾性材２２７を圧縮し、駆動機構２３が第１取付板２２３を分離チップ１０に向かってさらに移動させると、弾性材２２７の弾性力により超音波発生器３０を押して分離チップ１０に押し付ける。超音波発生器３０を分離チップ１０から分離させる必要がある場合は、駆動軸２３１を逆回転させればよい。弾性体２２７を設けることで、超音波発生器３０を分離チップ１０に弾性的に接続させることができ、分離チップ１０の剛性的な接続を回避し、挟持過程において超音波発生器３０が分離チップ１０に損傷を与えるリスクを低減することができる。
【0039】
さらに、前記弾性体２２７はバネであり、弾性体２２７のフック（Hooke）弾性係数と超音波発生器３０の対向移動距離を調節することで、超音波発生器３０による分離チップ１０の挟持力を制御している。本実施例では、両超音波発生器３０が相対運動する距離は６ｍｍ程度、弾性体２２７のバネフック係数は１２００Ｎ／ｍであり、分離チップ１０が受ける片側挟持力は約３．２Ｎである。
【0040】
図９を参照すると、他の実施例では、分離チップ１０ａにおいて、前記第１チャンバ１２および前記第２チャンバ１３の数は、いずれも複数であってもよく、実際の必要に応じて設計してもよいことが理解できる。また、実際に分離チップ１０ａのサイズや構造ニーズに応じて、複数の第１チャンバ１２または複数の第２チャンバ１３が並列に設けられてもよいし（図９に示されるように）、並んで設けられてもよい。隣接する２つの第１チャンバ１２の間と、サンプルプール１１に隣接する第１チャンバとサンプルプール１１との間とは、１つの第１濾過膜１４に介して連通しており、各第１濾過膜１４の孔径は、複数のサイズの目標粒子を同時に分離することを目的として異なるように設計することができる。同様に、複数の第２濾過膜１５の孔径も異なっていてもよい。複数の第１チャンバ１２と複数の第２チャンバ１３の分離チップ１０ａは、内部の濾過膜の数が多いため、特に小径の濾過膜が目詰まりし易く、内部に複数の第１濾過膜１４及び複数の第２濾過膜１５が取り付けられるため、各濾過膜の目詰まりを防止する総出力パワー要求を達成するように、２つの超音波発生器３０の前記パラメータを調整し、さらに濾過効率を向上させ、精製品質を保証することができ、濾過膜に振動子を取り付ける必要がなくなり、分離チップ１０の構造が簡単化され、分離チップ１０ａの製造難易度およびコストが低減される。また、前記超音波発生器３０は汎用性が高く、多種類の構造仕様の分離チップ１０（１０ａ）に適用可能であり、超音波発生器３０は分離チップ１０（１０ａ）と分離して配置され、超音波分離が必要な場合、超音波発生器３０を分離チップ１０（１０ａ）の外表面に貼り合わすだけでよく、作業が簡単である。
【0041】
図１、図３および図４を参照すると、差圧駆動系５０は、分離チップ１０の第１チャンバ１２と第２チャンバ１３とに交互に圧力差を発生させるためのものである。差圧駆動系５０は、２つの独立した差圧駆動系であってもよいし、設計された１つの差圧駆動系であってもよい。このうち、液体サンプルの特性に応じて、適切な圧力差を選択し、本願の分離チップ１０が分離する必要がある液体サンプルに基づいて、差圧駆動系５０の圧力差が－１０ＫＰａから－５０ＫＰａの範囲内であることを選択し、すなわち、第１チャンバ１２または第２チャンバ１３とサンプルプール１１との間に交互に上記範囲内の圧力差を発生させ、目標粒子の分離の効率を高めることができ、また、濾過膜の目詰まりも効果的に防止することができる。差圧駆動系５０は、マイクロ真空ポンプやマイクロ抽気ポンプなどの機器を含んでもよい。差圧駆動系５０と分離チップ１０との間は、気密性の良い中継管５３によって接続可能であることが理解できる。一実施形態では、差圧駆動系５０は、第１真空ポンプ５１と、第２真空ポンプ５２とを備え、第１真空ポンプ５１と分離チップ１０の第１開口１２１とが一方の中継管５３によって接続され、第２真空ポンプ５２と分離チップ１０の第２開口１３１とが他方の中継管５３によって接続される。
【0042】
差圧駆動系５０と分離チップ１０との接続を実現する過程では、２つの前記中継管５３を押さえアセンブリ２０に設け、押さえアセンブリ２０が連動する過程では、中継管５３が超音波発生器３０と同時に分離チップ１０との接続を実現するようにしてもよい。一実施例では、１つの前記中継管５３は、１つの前記第１取付板２２３に設けられ、対応する前記超音波発生器３０の下方に位置する。前記駆動機構２３は、前記駆動軸２３１を回転するように駆動し、２つの中継管５３をそれぞれ分離チップ１０の第１開口１２１と第２開口１３１とに連通るように２つの前記中継管53を対向移動させ、ひいては前記分離チップ１０と第１真空ポンプ５１と第２真空ポンプ５２とのそれぞれの連通を実現する。
【0043】
ある実施例では、前記中継管５３の前記分離チップ１０に近接する一端には弾性チューブ５４が設けられている。分離チップ１０と真空機器とを接続する過程において、中継管５３は分離チップ１０の開口との封止接続が必要であるため、前記弾性チューブ５４を追加することで、中継管５３が分離チップ１０に連通した後に開口での封止を実現することができる。本実施例においては、前記弾性チューブ５４の材質が可変性軟性材料（例えばゴム）であり、弾性チューブ５４の圧縮量を調節して密封効果を達成することができる。具体的には、弾性チューブ５４の圧縮量は、弾性チューブ５４のショア硬度と、駆動機構２３の駆動力とによって決まる。
【0044】
図３を参照すると、押さえアセンブリ２０は、超音波発生器３０及び中継管５３の移動時における移動距離を測定して、超音波発生器３０及び中継管５３の分離チップ１０への圧力を制御する変位検知アセンブリ２４をさらに備える。前記変位検知アセンブリ２４は、前記第１接続シート２４１と、第２接続シート２４２と、前記第１接続シート２４１に設けられたフォトカプラ２４３とを備え、前記第１接続シート２４１および前記第２接続シート２４２はそれぞれ、２つの前記第１取付板２２３に固定されており、前記第２接続シート２４２の前記第１接続シート２４１に近接する一端は前記フォトカプラ２４３を摺動接続している。前記駆動機構２３は、第１接続シート２４１と第２接続シート２４２を駆動軸２３１に沿って移動させるものであり、フォトカプラ２４３は、第１接続シート２４１と第２接続シート２４２の相対移動距離を検知するものである。このような変位検知アセンブリ２４により超音波発生器３０と中継管５３との移動距離を検知することで、超音波発生器３０と中継管５３と分離チップ１０の接続をより良好に制御することができ、最適な接続効果を実現することができる。
【0045】
図２と図４を参照すると、周波数変換モジュール４０は、差圧駆動系５０と電気的に接続されており、周波数変換モジュール４０は、差圧駆動系５０に供給する電源電圧を制御して、第１チャンバ１２と第２チャンバ１３内とで交互に圧力差を生じさせることができる。一実施形態において、周波数変換モジュール４０は、周波数変換器４１と、周波数変換器４１に接続された制御弁４２とを備える。制御弁４２は、電磁弁、回転弁を含むがこれらに限定されない、液体回路変換器であってもよい。制御弁４２は、第１真空ポンプ５１及び第２真空ポンプ５２のいずれか一方にそれぞれ連通して、第１真空ポンプ５１と第２真空ポンプ５２とを交互に繰り返し作動させる。例えば、制御弁４２を第１真空ポンプ５１に連通させ、周波数変換器４１が第１真空ポンプ５１を作動させるように制御して、第１開口１２１を通して抽気することにより第１チャンバ１２内に圧力差が生じ、サンプルプール１１中の液体サンプル中の液体と第１濾過膜１４の孔径よりも小さいサイズの成分とが圧力差により第１濾過膜１４を通過して第１チャンバ１２に入り、その後、周波数変換器４１が第１真空ポンプ５１の運転を停止する制御して、その後、制御弁４２を第２真空ポンプ５２と連通するように切り換え、周波数変換器４１が第１真空ポンプ５１を作動させるように制御して、第２開口１３１を抽気することにより第２チャンバ１２内に圧力差が生じ、サンプルプール１１内の液体サンプル中の液体とサイズが第２濾過膜１５の孔径よりも小さい成分とが圧力差によって第２濾過膜１５を通過して第２チャンバ１３に入り、さらにその後、周波数変換器４１が第２真空ポンプ５２の運転を停止する制御して、上記の手順を複数回繰り返す。
【0046】
コントローラ６０は、第１チャンバ１２の吸引が停止されたときに、２つの超音波発生器３０を振動させて、２つの超音波振動波を発生させるように制御する。コントローラ６０は、第２チャンバ１３の吸引が停止されたときに、２つの超音波発生器３０を振動させて、２つの超音波振動波を発生させるように制御する。ここで、コントローラ６０は、第１真空ポンプ５１と第２真空ポンプ５２とに電気的に接続可能であり、第１真空ポンプ５１又は第２真空ポンプ５２の運転停止中に、第１真空ポンプ５１が第１チャンバ１２で吸引を停止したと判定したり、第２真空ポンプ５２が第２チャンバ１３で吸引を停止したと判定したりすると、２つの超音波発生器３０に振動開始を通知することができる。
【0047】
本願の実施例は、上記分離チップ１０に適用される液体サンプル中の目標粒子を分離する方法であって、以下の工程を含む方法をさらに提供する。
【0048】
ステップＳ１では、本願の分離チップ１０が提供され、当該分離チップ１０のサンプルプール１１に液体サンプルが供給される。
【0049】
ステップＳ２では、２つの前記超音波発生器３０の前記分離チップ１０に接近する端面が、最も外側の前記第１チャンバ１２の外面と、最も外側の前記第２チャンバ１３の外面とにそれぞれ貼り合わされるように、前記押さえアセンブリ２０を制御して２つの前記超音波発生器３０を前記分離チップ１０に向かって移動させる。
【0050】
押さえアセンブリ２０は、超音波発生器３０に接続されるとともに、２つの中継管５３をそれぞれ第１開口１２１と第２開口１３１と連通させ、さらに第１開口１２１と第２開口１３１を差圧駆動系５０にそれぞれ接続させる。
【0051】
ステップＳ３では、第１開口１２１に介して第１チャンバ１２を吸引し、第１チャンバ１２内に圧力差を生じさせる。
【0052】
差圧駆動系５０は、第１開口１２１に介して前記少なくとも１つの第１チャンバ１２を吸引し、前記少なくとも１つの第１チャンバ１２内に圧力差を生じさせる。サンプルプール１１内の液体サンプル内の液体と、サイズが第１濾過膜１４の孔径よりも小さい成分とは、圧力差により第１濾過膜１４に向けて移動し、第１濾過膜１４を介して少なくとも１つの第１チャンバ１２に入る。
【0053】
ステップＳ４では、前記少なくとも１つの第１チャンバ１２の吸引を停止し、２つの前記超音波発生器３０を振動させて超音波振動波を発生させる。同時に、通第２開口１３１に介して第２チャンバ１３を吸引し、前記少なくとも１つの第２チャンバ１３内に圧力差を生じさせる。
【0054】
ここで、超音波振動波は、液体サンプル、第１濾過膜１４、及び第２濾過膜１５を高周波振動させることができ、濾過膜の膜孔に吸着された目標粒子を濾過膜の膜孔から速やかに分離して、還流された液体サンプル中に再懸濁させることができ、目標粒子の凝集を防止することもできる。同時に、差圧駆動系５０は、第２開口１３１を介して第２チャンバ１３を吸引し、第２チャンバ１３内に圧力差を生じさせる。第１濾過膜１４の表面に付着した成分は、気流及び／又は液流サンプルプール１１においてサンプルプール１１における液体サンプル中の液体と第２濾過膜１５の孔径よりも小さいサイズの成分とが圧力差により第２濾過膜１５に向けて移動し、第２濾過膜１５を介して少なくとも１つの第２チャンバ１３に入れてもよい。
【0055】
ステップＳ５では、前記少なくとも１つの第２チャンバ１３の吸引を停止し、２つの前記超音波発生器３０を振動させて超音波振動波を発生させる。
【0056】
そして、ステップＳ３～ステップＳ５は、複数回循環され、液体サンプルの濾過膜の径よりも小さい成分が除去され、濾過膜の径よりも大きい成分がサンプルプール１１に閉じ込められることにより、分離精製効果をより優れたものとすることができる。
【0057】
本願の分離装置１００は、分離チップ１０と超音波発生器３０とを別個に設け、使用時に押さえアセンブリ２０により２つの超音波発生器３０を連動して分離チップ１０に貼り合わせ、分離チップ１０に超音波振動波を与えて、分離チップ１０を振動させることにより、第１濾過膜１４と第２濾過膜１５の目詰まりを防止し、分離効率及び分離純度を向上させる等の目的を達成し、分離チップ１０に振動子を設ける必要がなく、分離チップ１０の作製の難易度およびコストが低減される。
【0058】
超音波発生器３０は、分離チップ１０に合わせる特定の構造及びパラメータを有し、発生した超音波振動波は第１濾過膜１４及び第２濾過膜１５に付着した粒子の脱落を確保し、濾過膜の目詰まりを防止し、濾過効率及び濾過純度の向上などの目的を実現する。
【0059】
押さえアセンブリ２０は、２つの超音波発生器３０を連動させて、２つの超音波発生器３０をそれぞれ分離チップ１０に貼り合わせたり離間させたりすることができ、連動中の操作が簡単で、超音波発生器３０を分離チップ１０に密着させて、分離チップ１０を破壊することなく、超音波振動波を第１濾過膜１４及び第２濾過膜１５に伝達することができる。
【0060】
このように、２つの中継管５３を押さえアセンブリ２０に設けることにより、連動過程において、超音波発生器３０と差圧駆動系５０と分離チップ１０との接続を同時に実現することができ、接続構造の簡単化、構造の複雑度と操作の難易度を低減できる。
【符号の説明】
【0061】
１００ 分離装置
１０、１０’ 分離チップ
１１、１１’ サンプルプール
１２、１２’ 第１チャンバ
１２１ 第１開口
１３、１３’ 第２チャンバ
１３１’ 第２開口
１４、１４’ 第１濾過膜
１５、１５’ 第２濾過膜
１６’ 振動子
７０ 振動系
２０ 押さえアセンブリ
２１ 台座
２２ 移動機構
２２１ 第１スライドレール
２２２ 第１スライダ
２２３ 第１取付板
２２４ 第２スライドレール
２２５ 第２スライダ
２２６ 第２取付板
２２７ 弾性体
２３ 駆動機構
２３１ 駆動軸
２４ 変位検知アセンブリ
２４１ 第１接続シート
２４２ 第２接続シート
２４３ フォトカプラ
３０ 超音波発生器
３１ ホーン
３１１ 第１ホーン
３１２ 第２ホーン
３１３ 第３ホーン
３１４ 接続部
３２ 圧電セラミックアセンブリ
３２１ 圧電セラミックシート
３２２ 電極シート
３２３ 絶縁チューブ
３２４ 接続体
３３ 調整体
４０ 周波数変換モジュール
４１ 周波数変換器
４２ 制御弁
５０ 差圧駆動系
５１ 第１真空ポンプ
５２ 第２真空ポンプ
５３ 中継管
５４ 弾性チューブ
６０ コントローラ
ｈ１、ｈ２、ｈ３ サイズ
１０、１０’ 分離チップ
１１、１１’ サンプルプール
１２、１２’ 第１チャンバ
１２１ 第１開口
１３、１３’ 第２チャンバ
１３１’ 第２開口
１４、１４’ 第１濾過膜
１５、１５’ 第２濾過膜
１６’ 振動子
７０ 振動系
２０ 押さえアセンブリ
２１ 台座
２２ 移動機構
２２１ 第１スライドレール
２２２ 第１スライダ
２２３ 第１取付板
２２４ 第２スライドレール
２２５ 第２スライダ
２２６ 第２取付板
２２７ 弾性体
２３ 駆動機構
２３１ 駆動軸
２４ 変位検知アセンブリ
２４１ 第１接続シート
２４２ 第２接続シート
２４３ フォトカプラ
３０ 超音波発生器
３１ ホーン
３１１ 第１ホーン
３１２ 第２ホーン
３１３ 第３ホーン
３１４ 接続部
３２ 圧電セラミックアセンブリ
３２１ 圧電セラミックシート
３２２ 電極シート
３２３ 絶縁チューブ
３２４ 接続体
３３ 調整体
４０ 周波数変換モジュール
４１ 周波数変換器
４２ 制御弁
５０ 差圧駆動系
５１ 第１真空ポンプ
５２ 第２真空ポンプ
５３ 中継管
５４ 弾性チューブ
６０ コントローラ
ｈ１、ｈ２、ｈ３ サイズ
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】