特表2024-507479ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-20
(54)【発明の名称】ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法
(51)【国際特許分類】
C07C 67/14 20060101AFI20240213BHJP
C07C 47/225 20060101ALI20240213BHJP
C07C 33/14 20060101ALI20240213BHJP
C07C 69/145 20060101ALI20240213BHJP
C07C 57/26 20060101ALI20240213BHJP
C07F 5/02 20060101ALI20240213BHJP
C07C 45/00 20060101ALI20240213BHJP
C07C 51/235 20060101ALI20240213BHJP
C07C 29/143 20060101ALI20240213BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240213BHJP
A61K 31/215 20060101ALN20240213BHJP
A61P 27/02 20060101ALN20240213BHJP
【ＦＩ】
C07C67/14
C07C47/225 CSP
C07C33/14
C07C69/145
C07C57/26
C07F5/02 C
C07C45/00
C07C51/235
C07C29/143
C07B61/00 300
A61K31/215
A61P27/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023547595
(86)(22)【出願日】2021-12-17
(85)【翻訳文提出日】2023-09-04
(86)【国際出願番号】 CN2021139157
(87)【国際公開番号】W WO2022166431
(87)【国際公開日】2022-08-11
(31)【優先権主張番号】202110170708.1
(32)【優先日】2021-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518384803
【氏名又は名称】フーダン ユニバーシティー
【氏名又は名称原語表記】ＦＵＤＡＮ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(74)【代理人】
【識別番号】110000291
【氏名又は名称】弁理士法人コスモス国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】麻 生明
(72)【発明者】
【氏名】王 維一
(72)【発明者】
【氏名】于 一博
(72)【発明者】
【氏名】銭 輝
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
4H039
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C206DB04
4C206DB51
4C206ZA33
4H006AA01
4H006AA02
4H006BJ20
4H006FC22
4H006FE11
4H006KA14
4H006KC12
4H006KD10
4H039CA62
4H048AA02
4H048AB84
4H048AC90
4H048BB25
4H048VA22
4H048VA75
4H048VB10
(57)【要約】
本発明は、ビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を開示し、β－環状シトラールを出発原料としてアルケニルホウ酸エステルを生成し、その後、当該アルケニルホウ酸エステル（又は加水分解後のアルケニルボロン酸）は一連の反応を経てレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し、さらに還元反応を経てビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡを得；ビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡはエステル化反応を経てビタミンＡエステル又は置換基を有するビタミンＡエステルを得；或いは、前記レチナール又は置換基を有するレチナールは酸化反応を経てビタミンＡ酸又は置換基を有するビタミンＡ酸を得る。重水素化アレノールを使用すると、重水素化ビタミンＡ及びその誘導体が得られる。本発明は、合成スキームが短く、操作が簡単で、原料や試薬が入手しやすく、モジュール化及び発散化の利点を有し、従来技術では合成が困難であった重水素化ビタミンＡ及びその誘導体を合成することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法であって、前記全合成方法は、以下のステップを含み：（１）Ｓ１で示されるβ－環状シトラール及びビス［（ピナコール）ボリル］メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第１の有機溶媒中で、Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し；
（２）前記ステップ（１）で生成されたＳ２で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；或いは、前記Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステルがＳ３で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で、５で示されるアレノールと反応して、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；
（３）前記ステップ（２）で生成されたＳ４で示される２－アルケナール及びビス［（ピナコール）ボリル］メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第１の有機溶媒中で、Ｓ５で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し；
（４）前記ステップ（３）で生成されたＳ５で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で、１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し；
（５）前記ステップ（４）で生成された１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡを生成し；
（６）前記ステップで生成された２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡがエステル化反応によって、３で示されるビタミンＡエステル又は置換基を有するビタミンＡエステルを生成し；
（７）前記ステップ（４）で生成された１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、４で示されるビタミンＡ酸又は置換基を有するビタミンＡ酸を生成し；
前記ステップ（２）及び／又は前記ステップ（４）において、水素同位体標識された５で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体が最終的に得られ；
前記全合成方法の合成スキームは下記式（Ａ）の通りであり：
【化29】
ここで、
前記Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む、ことを特徴とするビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法。
【請求項2】
前記全合成方法は、反応式（ａ）で示される反応を含み： 【化30】
前記反応式（ａ）において、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンはアルカリとしてのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）の作用下、第１の有機溶媒中でＳ１で示されるβ－環状シトラールと反応して、化合物Ｓ２を生成し；ここで、前記リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンとｎ－ブチリチウムを使用して調製され；
前記反応式（ａ）で示される反応は具体的に以下のステップを含み：
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを前記第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃で前記ステップ（１）で調製されたリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；
（３）β－環状シトラールを前記第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；
（４）前記ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ２を得；
前記第１の有機溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの１種以上であり；
前記Ｓ１で示されるβ－環状シトラールと、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり；リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記Ｓ１で示されるβ－環状シトラールと、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ｎ－ブチルリチウムと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）である、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項3】
前記全合成方法は、反応式（ｂ）で示される反応を含み： 【化31】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｂ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ２と反応して、化合物Ｓ４を生成し；
前記反応式（ｂ）で示される反応は具体的に以下のステップを含み：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ２、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得；
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの１種以上であり；前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｂ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの１種以上であり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｂ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり；
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか１種以上であり；
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか１種以上であり；
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ２と、アレノール５と、水とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０～３．０）：１．０：（０～２０．０）である、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項4】
前記全合成方法は、下記反応式（ｃ）で示される反応を含み： 【化32】
前記反応式（ｃ）で示される反応において、化合物Ｓ２は加水分解反応によって化合物Ｓ３を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項5】
前記全合成方法は、反応式（ｄ）で示される反応を含み： 【化33】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｄ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ３と反応して、化合物Ｓ４を生成し；前記化合物Ｓ３は化合物Ｓ２を加水分解することによって得られ；
前記反応式（ｄ）で示される反応は具体的に以下のステップを含み：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ３、アレノール５及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）前記ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得；
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの１種以上であり；前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｄ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの１種以上であり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｄ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり；
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか１種以上であり；
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか１種以上であり；
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ３と、アレノール５とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０．０～３．０）：１．０である、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項6】
前記全合成方法は、反応式（ｅ）で示される反応を含み： 【化34】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｅ）に示される反応において、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンはアルカリとしてのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンＬｉＴＭＰの作用下、第１の有機溶媒中で化合物Ｓ４と反応して、化合物Ｓ５を生成し；ここで、前記リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンとｎ－ブチリチウムを使用して現場で調製され；
前記反応式（ｅ）は具体的に以下のステップを含み：
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを前記第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；
（３）化合物Ｓ４を前記第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃で前記ステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；
（４）前記ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ５を得；
前記第１の有機溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの１種以上であり；
前記Ｓ４と、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり；リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記Ｓ４と、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ｎ－ブチルリチウムと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）である、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項7】
前記全合成方法は、反応式（ｆ）で示される反応を含み： 【化35】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｆ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ５と反応して、化合物１を生成し；
前記反応式（ｆ）で示される反応は具体的に以下のステップを含み：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ５、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）前記ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物１を得；
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの１種以上であり；前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｆ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの１種以上であり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｆ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり；
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり；
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか１種以上であり；
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか１種以上であり；
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ５と、アレノール５と、水とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０～３．０）：１．０：（０～２０．０）である、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項8】
前記全合成方法は、反応式（ｇ）で示される反応を含み： 【化36】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｇ）において、化合物１は還元反応によって化合物２を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項9】
前記全合成方法は、反応式（ｈ）で示される反応を含み： 【化37】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｈ）において、化合物２はエステル化反応によって化合物３を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項10】
前記全合成方法は、反応式（ｉ）で示される反応を含み： 【化38】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記反応式（ｉ）において、化合物１は酸化反応によって化合物４を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載の全合成方法。
【請求項11】
ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法の使用。
【請求項12】
化合物の分子式が以下の通りであり、 【化39】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む、ことを特徴とするビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は化学合成の技術分野に属し、ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ビタミンＡ（レチノール）は、人体の代謝と機能を正常に維持するために必要な脂溶性ビタミンで、成長や生殖の促進、視力や上皮組織の維持などの様々な生理機能を持つ重要な栄養素である。ビタミンＡの重要な誘導体にはレチナールとレチノイン酸を含み、どちらも類似の生理学的機能と薬物活性を持っている。ビタミンＡは動物の組織からも抽出できるが、工程が煩雑でコストが高いため、現在市販されているビタミンＡのほとんどは化学合成によって製造されている。ビタミンＡは不安定であるため、現在主なビタミンＡ製品はビタミンＡ酢酸エステル、ビタミンＡパルミチン酸エステルなどである。（Ｒｅｆ： （ａ） Ｐａｒｋｅｒ， Ｇ． Ｌ．； Ｓｍｉｔｈ， Ｌ． Ｋ．； Ｂａｘｅｎｄａｌｅ， Ｉ． Ｒ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１６， ７２， １６４５－１６５２． （ｂ） Ｅｇｇｅｒｓｄｏｒｆｅｒ， Ｍ．； Ｌａｕｄｅｒｔ， Ｄ．； Ｌeｔｉｎｏｉｓ， Ｕ．； ＭｃＣｌｙｍｏｎｔ， Ｔ．； Ｍｅｄｌｏｃｋ， Ｊ．； Ｎｅｔｓｃｈｅｒ， Ｔ．； Ｂｏｎｒａｔｈ， Ｗ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１２， ５１， １２９６０－１２９９０．）
【0003】
ビタミンＡは資本と技術の集約度の高い製品である。現在、世界中でビタミンＡを工業的に合成するには、主に２つのスキームがある（次の式（Ｂ）に示すように、図では重要なステップのみを示している））。即ち、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅスキーム（Ｃ１４＋Ｃ６）及びＢＡＳＦスキーム（Ｃ１５＋Ｃ５）。
【化1】
【0004】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅスキームの重要なステップはＧｒｉｇｎａｒｄ反応である。当該スキームは世界中のビタミンＡメーカーが採用している主な合成スキームであり、プロセスが比較的成熟しているが、関わる原料や副原料が多く、スキームが長く、設備が複雑であるという欠点がある。ＢＡＳＦスキームの重要なステップはＷｉｔｔｉｇ反応であり、当該反応は、ステップが少なく、スキームも短いが、プロセスと設備への要求が高く、特にコアステップのＷｉｔｔｉｇ反応で、副生成物の処理ステップが複雑である。ビタミンＡの工業生産には７０年以上の歴史があるが、これらの工業的合成スキームにもそれぞれ欠点があり、改良や新たなスキームの開発が必要である。現在、ビタミンＡ生産の技術的障壁は依然として高く、新たな合成方法の研究が依然として活発に行われている。
【0005】
重水素化化合物は製薬研究（Ｒｅｆ： Ｐｉｒａｌｉ， Ｔ．； Ｓｅｒａｆｉｎｉ， Ｍ．； Ｃａｒｇｎｉｎ， Ｓ．； Ｇｅｎａｚｚａｎｉ， Ａ． Ａ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１９， ６２， ５２７６－５２９７．）、機序研究（Ｒｅｆ： Ｇoｍｅｚ－Ｇａｌｌｅｇｏ， Ｍ．； Ｓｉｅｒｒａ， Ｍ． Ａ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１， １１１， ４８５７－４９６３．）、生化学研究（Ｒｅｆ： Ａｔｚｒｏｄｔ， Ｊ．； Ｄｅｒｄａｕ， Ｖ．； Ｋｅｒｒ， Ｗ． Ｊ．； Ｒｅｉｄ， Ｍ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１８， ５７， １７５８－１７８４．）で広く使用されている。２０１７年に最初の重水素化薬物Ａｕｓｔｅｄｏ（Ｒｅｆ： Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｃ． Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１７， ３５， ４９３－４９４．）が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されて、発売されて以来、重水素化薬物の研究が急速に発展した（Ｒｅｆ： （ａ） Ａｔｚｒｏｄｔ， Ｊ．； Ｄｅｒｄａｕ， Ｖ．； Ｆｅｙ， Ｔ．； Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ， Ｊ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ４６， ７７４４－７７６５． （ｂ） Ａｔｚｒｏｄｔ， Ｊ．； Ｄｅｒｄａｕ， Ｖ．； Ｋｅｒｒ， Ｗ． Ｊ．； Ｒｅｉｄ， Ｍ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１８， ５７， ３０２２－３０４７． （ｃ） Ｖａｌｅｒｏ， Ｍ．； Ｄｅｒｄａｕ， Ｖ． Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０１９， １－１５．）。そのうち、重水素化薬物ＡＬＫ－００１（重水素化ビタミンＡ酢酸エステル）はＳｔａｒｇａｒｄｔ病の治療に使用されており、現在第ＩＩ相臨床試験の段階にある。現在、重水素化ビタミンＡ及びその誘導体の合成は非常に複雑であり、重水素化ビタミンＡ及びその誘導体の構造は数件しか報告されていない。ビタミンＡ及びその誘導体のポリエン構造上の不活性メチル基については、メチル基上の重水素原子の数を柔軟に制御できる合成方法はまだ存在しない。さらに、この制御可能かつ発散性の重水素合成法は、有機合成の分野において大きな挑戦でもある。
【発明の概要】
【0006】
従来技術の欠点を解決するために、本発明の目的は、より簡潔で、操作がより簡単で、モジュール化されたビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を提供することである。重水素化原料を使用すると、既存の技術では合成が困難な各種重水素化ビタミンＡ及びその誘導体をモジュール式で合成することができる。本発明の方法は、合成スキームが短く、操作が簡単で、原料や試薬が入手しやすく、モジュール化及び発散化の利点を有し、従来技術では合成が困難であった様々な重水素化ビタミンＡ及びその誘導体を合成することができる。
【0007】
本発明は、以下のステップを含む、ビタミンＡ及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を提供する。
【0008】
（１）Ｓ１で示されるβ－環状シトラール及びビス［（ピナコール）ボリル］メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第１の有機溶媒中で、Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し；
（２）Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；或いは、Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステルがＳ３で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、５で示されるアレノールと反応して、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；
（３）Ｓ４で示される２－アルケナール及びビス［（ピナコール）ボリル］メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第１の有機溶媒中で、Ｓ５で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し；
（４）Ｓ５で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し；
（５）１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡを生成し；
（６）２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡがエステル化反応によって、３で示されるビタミンＡエステル又は置換基を有するビタミンＡエステルを生成し；
（７）１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、４で示されるビタミンＡ酸又は置換基を有するビタミンＡ酸を生成し；
前記ステップ（２）及び／又はステップ（４）において、水素同位体標識された５で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体が最終的に得られ；
前記全合成方法の合成スキームは下記式（Ａ）の通りであり：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
（２）Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；或いは、Ｓ２で示されるアルケニルホウ酸エステルがＳ３で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、５で示されるアレノールと反応して、Ｓ４で示される２－アルケナールを生成し；
（３）Ｓ４で示される２－アルケナール及びビス［（ピナコール）ボリル］メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第１の有機溶媒中で、Ｓ５で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し；
（４）Ｓ５で示されるアルケニルホウ酸エステル及び５で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気（又は酸素）の作用下、第２の有機溶媒中で、１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し；
（５）１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡを生成し；
（６）２で示されるビタミンＡ又は置換基を有するビタミンＡがエステル化反応によって、３で示されるビタミンＡエステル又は置換基を有するビタミンＡエステルを生成し；
（７）１で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、４で示されるビタミンＡ酸又は置換基を有するビタミンＡ酸を生成し；
前記ステップ（２）及び／又はステップ（４）において、水素同位体標識された５で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンＡ又はビタミンＡ誘導体が最終的に得られ；
前記全合成方法の合成スキームは下記式（Ａ）の通りであり：
【化2】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0009】
本発明の全合成方法は、反応式（ａ）で示される反応を含む：
前記反応式（ａ）において、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンはアルカリとしてのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）の作用下、第１の有機溶媒中でβ－環状シトラール（Ｓ１）と反応して、化合物Ｓ２を生成し；ここで、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンとｎ－ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
【化3】
前記反応式（ａ）において、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンはアルカリとしてのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）の作用下、第１の有機溶媒中でβ－環状シトラール（Ｓ１）と反応して、化合物Ｓ２を生成し；ここで、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンとｎ－ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
【0010】
前記反応式（ａ）で示される反応は具体的に以下のステップを含む：
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は－８０～０℃であり、攪拌時間は０．５～２時間であり；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；好ましくは、－２０～２０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後－２０～２０℃でさらに１～３０分間攪拌し；
（３）β－環状シトラールを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；好ましくは、－８０～０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－８０～０℃で０．５～６時間攪拌反応させ；
（４）ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ２を得る。
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は－８０～０℃であり、攪拌時間は０．５～２時間であり；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；好ましくは、－２０～２０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後－２０～２０℃でさらに１～３０分間攪拌し；
（３）β－環状シトラールを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；好ましくは、－８０～０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－８０～０℃で０．５～６時間攪拌反応させ；
（４）ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ２を得る。
【0011】
前記第１の有機溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの１種以上であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【0012】
前記β－環状シトラール（Ｓ１）と、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり、好ましくは１：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）であり；リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記β－環状シトラール（Ｓ１）と、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ｎ－ブチルリチウムと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり、好ましくは１：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）である。
【0013】
本発明の全合成方法は、反応式（ｂ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化4】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0014】
好ましくは、前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0015】
前記反応式（ｂ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ２と反応して、化合物Ｓ４を生成する。
【0016】
前記反応式（ｂ）で示される反応は具体的に以下のステップを含む：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ２、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得る。
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ２、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得る。
【0017】
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のうちの１種以上であり；好ましくはテトラヒドロフランである。
【0018】
前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｂ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；好ましくは５．０～１０．０ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0019】
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの１種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｂ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり、好ましくは２０～１００ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0020】
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり、好ましくはジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマーである。
【0021】
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
【0022】
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
【0023】
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ２と、アレノール５と、水とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０～３．０）：１．０：（０～２０．０）であり；好ましくは（０．０１０～０．０２５）：（０．０５～０．１０）：（０．２０～０．３０）：（１．２～２．０）：１．０：（２．０～５．０）である。
【0024】
本発明の全合成方法は、反応式（ｃ）で示される反応を含む：
前記反応式（ｂ）において、化合物Ｓ２は加水分解反応によって化合物Ｓ３を生成する。
【化5】
前記反応式（ｂ）において、化合物Ｓ２は加水分解反応によって化合物Ｓ３を生成する。
【0025】
本発明は、化合物Ｓ３を生成するために任意の加水分解反応を使用することができ、好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウム及び酢酸アンモニウムの作用下、アセトンと水の混合溶媒中で、化合物Ｓ２を０～４０℃で加水分解して化合物Ｓ３を生成する。
【0026】
本発明の全合成方法は、反応式（ｄ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化6】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0027】
好ましくは、前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0028】
前記反応式（ｄ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ３と反応して、化合物Ｓ４を生成し；前記化合物Ｓ３は化合物Ｓ２を加水分解することによって得ることができる。
【0029】
前記反応式（ｄ）で示される反応は具体的に以下のステップを含む：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ３、アレノール５及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得る。
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ３、アレノール５及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物Ｓ４を得る。
【0030】
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のうちの１種以上であり；好ましくはテトラヒドロフランである。
【0031】
前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｄ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；好ましくは５．０～１０．０ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0032】
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの１種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｄ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり、好ましくは２０～１００ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0033】
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり、好ましくはジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマーである。
【0034】
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
【0035】
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
【0036】
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ３と、アレノール５とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０～３．０）：１．０であり；好ましくは、（０．０１０～０．０２５）：（０．０５～０．１０）：（０．２０～０．３０）：（１．２～２．０）：１．０である。
【0037】
本発明の全合成方法は、反応式（ｅ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化7】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0038】
好ましくは、前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0039】
前記反応式（ｅ）において、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンはアルカリとしてのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）の作用下、第１の有機溶媒中で化合物Ｓ４と反応して、化合物Ｓ５を生成し；ここで、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンとｎ－ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
【0040】
前記反応式（ｅ）で示される反応は具体的に以下のステップを含む：
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は－８０～０℃であり、攪拌時間は０．５～２時間であり；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；好ましくは、－２０～２０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後－２０～２０℃でさらに１～３０分間攪拌し；
（３）化合物Ｓ４を第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；好ましくは、－８０～０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－８０～０℃で０．５～６時間攪拌反応させ；
（４）ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ５を得る。
（１）反応系を不活性ガスで保護し；２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと第１の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、－９０～３０℃でｎ－ブチルリチウム試薬を加え、その後に－９０～３０℃でさらに１５分間～３時間攪拌し、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は－８０～０℃であり、攪拌時間は０．５～２時間であり；
（２）ビス［（ピナコール）ボリル］メタンを第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に－９０～３０℃でさらに１分間～２時間攪拌し；好ましくは、－２０～２０℃でリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後－２０～２０℃でさらに１～３０分間攪拌し；
（３）化合物Ｓ４を第１の有機溶媒に溶解させ、－９０～３０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－９０～３０℃で０．５～１２時間攪拌反応させ；好ましくは、－８０～０℃でステップ（２）で生成された混合液に加え、その後に－８０～０℃で０．５～６時間攪拌反応させ；
（４）ステップ（３）の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物Ｓ５を得る。
【0041】
前記第１の有機溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの１種以上であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【0042】
前記Ｓ４と、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり、好ましくは１：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）であり；リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記Ｓ４と、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンと、ｎ－ブチルリチウムと、ビス［（ピナコール）ボリル］メタンとのモル比は１：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）：（１．０～２．０）であり、好ましくは１：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）：（１．１～１．６）である。
【0043】
本発明の全合成方法は、反応式（ｆ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化8】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0044】
好ましくは、
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0045】
前記反応式（ｆ）において、アレノール５は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第２の有機溶媒中で化合物Ｓ５と反応して、化合物１を生成する。
【0046】
前記反応式（ｆ）で示される反応は具体的に以下のステップを含む：
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ５、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物１を得る。
（１）ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物Ｓ５、アレノール５、水及び第２の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、－２０～６０℃で４～９６時間撹拌して反応させ；
（２）ステップ（１）の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル（又は珪藻土）のショートカラムで濾過し、第３の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物１を得る。
【0047】
前記第２の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの１種以上であり；好ましくはテトラヒドロフランである。
【0048】
前記第２の有機溶媒の使用量は、反応式（ｆ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第２の有機溶媒の使用量は１．０～２０．０ｍＬ／ｍｍｏｌであり；好ましくは５．０～１０．０ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0049】
前記第３の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの１種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり；前記第３の有機溶媒の使用量は、反応式（ｂ）に示すアレノール５の使用量を基準とするものであり、前記第３の有機溶媒の使用量は１．０～２００ｍＬ／ｍｍｏｌであり、好ましくは２０～１００ｍＬ／ｍｍｏｌである。
【0050】
前記ロジウム触媒は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマー、ビス（ヘキサフルオロアンチモン酸）トリアセトニトリル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム（ＩＩＩ）、トリス（エチレンジアミン）ロジウム（ＩＩＩ）トリクロリド、ペンタクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム（ＩＩＩ）酸カリウム、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、臭化ロジウム（ＩＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、ヘキサニトリトロジウム（ＩＩＩ）酸カリウムのうちのいずれか１種以上であり、好ましくはジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマーである。
【0051】
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
【0052】
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか１種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
【0053】
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物Ｓ５と、アレノール５と、水とのモル比は（０．００５～０．１０）：（０．００５～１．２０）：（０～０．６０）：（１．０～３．０）：１．０：（０～２０．０）であり；好ましくは（０．０１０～０．０２５）：（０．０５～０．１０）：（０．２０～０．３０）：（１．２～２．０）：１．０：（２．０～５．０）である。
【0054】
本発明の全合成方法は、反応式（ｇ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化9】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0055】
好ましくは、
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0056】
前記反応式（ｇ）において、化合物１は還元反応によって化合物２を生成する。
【0057】
本発明は、化合物２を生成するために任意の還元反応を利用することができるが、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムの作用下、メタノール又はエタノールを溶媒として、－２０～４０℃で化合物１を還元して化合物２を生成する。
【0058】
本発明の全合成方法は、反応式（ｈ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化10】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0059】
好ましくは、
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0060】
前記反応式（ｈ）において、化合物２はエステル化反応によって化合物３を生成する。
【0061】
本発明は、化合物３を生成するために任意のエステル化反応を使用することができるが、好ましくは、化合物２と無水酢酸はトリエチルアミン及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）の作用下、ジクロロメタンを溶媒として、０～６０℃でエステル化反応を行って、化合物３を生成する。
【0062】
本発明の全合成方法は、反応式（ｉ）で示される反応を含む：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化11】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0063】
好ましくは、
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0064】
前記反応式（ｉ）において、化合物１は酸化反応によって化合物４を生成する。
【0065】
本発明は、化合物４を生成するために任意の酸化反応を使用することができる。
【0066】
本発明はまた、ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の製造における上記製造方法の応用を提供する。
【0067】
本発明はまた、レチノイドフラグメントの合成及び修飾における上記製造方法の応用を提供する。
【0068】
本発明はまた、ビタミンＡ及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物を提供し、前記化合物の分子式は以下の通りである：
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【化12】
ここで、
Ｈａは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｂは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｃは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり；
Ｈｄは水素、重水素、三重水素であり；
Ｈｅは水素、重水素、三重水素であり；
Ｒ３はアシルであり；
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0069】
好ましくは、
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記Ｒ１は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み；
前記Ｒ２は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４０ヒドロカルビル、官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルであり；前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、Ｃ１－Ｃ４０アルキル、Ｃ２－Ｃ４０アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み；前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である３－１０員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は２つ以上の単環が結合して形成される環であり；前記官能基を有するＣ１－Ｃ４０ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
【0070】
本発明の有利な効果としては、本発明に記載の全合成方法は、β－環状シトラールを出発原料として用い、単位反応の繰り返しの組み合わせにより、モジュール式でビタミンＡ及びその誘導体の容易な合成を巧みに実現し、既存の合成スキームと比較して、スキームが簡潔かつ効率的であり、手順が簡単であり、産業応用の潜在力を有する。そのうち、アルケニルホウ素試薬とアレノールとの反応は重要なステップであり、このステップで１，４－水素（又は水素同位体）の移動が発生し、これは部位特異性を反映し、重水素化化合物の合成における重水素原子の制御性の導入の困難を克服し、従来では合成が困難であった複数種の水素同位体標識されたビタミンＡ及びその誘導体を最終的に得ることができる。
【0071】
本発明が提供する全合成方法は、従来の技術と比較して、ステップが短く、モジュール化され、操作が簡単で、重水素化構造が柔軟に制御され、立体選択性が特異的であり、原料及び試薬の入手が容易であるという利点があり；本発明は、ビタミンＡ及びその誘導体の合成が難しいという問題を解決することができ；本発明が提供するモジュール式合成操作は、レチノイドフラグメントの合成及び修飾に適用することができ、ひいては薬物の修飾及び研究のための強力な合成方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0072】
以下の具体的な実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明する。本発明を実施するためのプロセス、条件、実験方法等は、以下に特に述べる内容を除き、当該分野における普通知識や公知常識であり、その内容が本発明に特に限定されるものではない。
【0073】
以下の実施例の反応式におけるｅｑｕｉｖは当量を表し；ｍｏｌはモルを表し；ｍｍｏｌはミリモルを表し；ｍｏｌ％は反応物の１当量に基づいて計算されたモル比を表し；Ｌはリットルを表し；ｍＬはミリリットルを表し；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表し；ｇはグラムを表し；ｍｇはミリグラムを表し；ｍｉｎは分間を表し；ｈは時間を表し；ｒｔは室温を表し；ＬｉＴＭＰはリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２は、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ダイマーを表し；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムを表し；Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏは酢酸銅一水和物を表し；ａｉｒは、反応が空気雰囲気下で行われることを表し；ａｉｒ ｂａｌｌｏｏｎは、空気球を挿入して空気雰囲気中で反応を行うことを表し；Ａｒは反応がアルゴンガス雰囲気下で行われることを表し；ＮａＩＯ４は過ヨウ素酸ナトリウムを表し；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；Ａｃ２Ｏは無水酢酸を表し；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを表し；ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジンを表し；ＮａＣｌＯ２は亜塩素酸ナトリウムを表し；ＮａＨ２ＰＯ４はリン酸二水素ナトリウムを表し；ｔ－ＢｕＯＨはタート－ブタノールを表し；石油エーテルの沸点範囲は６０～９０℃であり；シリカゲルは３００～４００メッシュのシリカゲルが使用され；ＮＭＲ収率は１Ｈ ＮＭＲによって決定され、内部標準がジブロモメタンであり；重水素化率は１Ｈ ＮＭＲによって決定された。
【実施例1】
【0074】
【化13】
アルゴンガス雰囲気の保護下で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１１．８ｍＬ、密度０．８３７ｇ／ｍＬ、９．８７６６ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ，２８．０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後氷水浴中で０℃で３０分間撹拌した（リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を生成した）。０℃で、ビス［（ピナコール）ボリル］メタン（１９．１４１４ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液を反応フラスコに加え、その後０℃でさらに３０分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、β－シクロシトラール（Ｓ１、８．０１０１ｇ、純度９５％、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を－７８℃で３時間攪拌した後、室温でさらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により分離精製を行って、淡黄色の液体である生成物Ｓ２（１２．４２７６ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．７１ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６３－１．５５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４７－１．４１ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．２９ （ｓ， １２ Ｈ， ４ ｘ ＣＨ３）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １４９．５， １３９．２， １３０．９， ８２．９， ３９．８， ３３．７， ３３．１， ２８．８， ２４．８， ２１．６， １９．１； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９７７， ２９２８， ２８６６， ２８２７， １６１５， １４５９， １３７９， １３７０， １３４４， １３１７， １２６６， １２１２， １１６４， １１４４， １１０９， １０２８ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２７６ （Ｍ＋， ３２．０２）， １６１ （１００）．
【実施例2】
【0075】
【化14】
化合物Ｓ２をアセトンと水の混合溶液（１００ｍＬ、２：１）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１２．８３５７ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．６３０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１０時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合溶液を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物Ｓ３を得た。Ｓ３は精製せずに次のステップで直接使用した。
［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（２０１．１ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２１３．５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１３０．１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｓ３（１９．５ｍｍｏｌ，前のステップから）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、５ａ（９１１．４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温で１９時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により分離精製を行って、黄色の液体である生成物Ｓ４ａ（１．１５１７ｇ，４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６９－１．５９ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０５ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．３， １５５．０， １３７．０， １３５．７， １３５．５， １３２．７， １２８．７， ３９．５， ３４．２， ３３．２， ２８．９， ２１．７， １９．０， １２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５６， ２９２７， ２８６４， ２７６９， ２７２２， １６６２， １６０６， １５９４， １４４５， １３８４， １３６１， １３３３， １２５９， １２０４， １１４６， １１２５， １１０６， １０４５， １０２９ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２１８ （Ｍ＋， ３０．４８）， １１９ （１００）．
【実施例3】
【0076】
【化15】
［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（７．７ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（８．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｓ２（２０６．７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、５ａ（３５．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２７μＬ，２７．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温で２４時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により分離精製を行って、黄色の液体である生成物Ｓ４ａ（５４．４ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６８－１．５９ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５２－１．４５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０５ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．３， １５５．０， １３７．０， １３５．７， １３５．５， １３２．７， １２８．７， ３９．５， ３４．２， ３３．２， ２８．９， ２１．７， １９．０， １２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５６， ２９２８， ２８６４， ２７６９， ２７２３， １６６１， １６０６， １５９４， １４４５， １３８４， １３６１， １３３３， １２５９， １２０４， １１４６， １１２５， １１０６， １０４５， １０２９ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２１８ （Ｍ＋， ２８．０７）， １１９ （１００）．
【実施例4】
【0077】
【化16】
実施例３と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（７．７ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（８．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｓ２（２０７．４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、５ｂ（３６．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２７μＬ，２７．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４６時間反応させて、黄色の液体である生成物Ｓ４ｂ（５０．５ｍｇ，４６％）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．２８ （ｓ， １ Ｈ， ＣＤ２Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．７３ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６８－１．５９ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５２－１．４５ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０５ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．３， １５５．０， １３７．０， １３５．６， １３５．５， １３２．７， １２８．７， ３９．５， ３４．２， ３３．２， ２８．９， ２１．７， １９．０， １２．４ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５９， ２９２８， ２８６４， ２７７４， ２７３５， １６６１， １６０５， １５８５， １４５６， １３６０， １２５８， １１９４， １１４６， １１２５， １１０１， １０４３， １０２６ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２２０ （Ｍ＋， ２６．８０）， １２１ （１００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２０Ｄ２Ｏ ［Ｍ＋］： ２２０．１７９１， ｆｏｕｎｄ ２２０．１７９０．
【実施例5】
【0078】
【化17】
アルゴンガス雰囲気の保護下で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（９０５．０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．４ｍＬ）を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ，２．５６ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後に－７８℃でさらに１時間撹拌し、その後氷水浴中で０℃で３０分間撹拌した（リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を生成した）。０℃で、ビス［（ピナコール）ボリル］メタン（１．７１７０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．８ｍＬ）溶液を反応フラスコに加え、その後０℃でさらに３０分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、Ｓ４ａ（８７３．５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を－７８℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により分離精製を行って、黄色の液体である生成物Ｓ５ａ（１．１０３６ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １７．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．３１－６．２２ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， ５ Ｈ， ＣＨ２ ａｎｄ ＣＨ３）， １．７０ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６７－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４９－１．４３ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．２８ （ｓ， １２ Ｈ， ４ ｘ ＣＨ３）， １．０２ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝１４５．７， １３９．６， １３７．６， １３７．３， １３１．７， １２９．８， １２８．７， ８３．１， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２４．７， ２１．７， １９．２， １２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ３４３１， ２９７６， ２９２８， ２８６５， １７１８， １６６９， １６１６， １６０１， １５７６， １４７２， １４５６， １３７９， １３６２， １３３８， １２７１， １１４２， １１０５ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ３４２ （Ｍ＋， １２．１６）， １２９ （１００）．
【実施例6】
【0079】
【化18】
アルゴンガス雰囲気の保護下で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．８１ｍＬ，ｄ＝０．８３７ｇ／ｍＬ，６７８．０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．８ｍＬ）を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ，１．９２ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、－７８℃でさらに１時間撹拌し、その後氷水浴中で０℃で３０分間撹拌した（リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン溶液を生成した）。０℃で、ビス［（ピナコール）ボリル］メタン（１．２８９４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．６ｍＬ）溶液を反応フラスコに加え、その後０℃でさらに３０分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で－７８℃に冷却し、Ｓ４ｂ（６６１．１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を－７８℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により分離精製を行って、黄色の液体である生成物Ｓ５ｂ（８２３．８ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １７．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．１７－６．０５ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．９６ （ｓ， １ Ｈ， ＣＤ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６５－１．５７ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４８－１．４３ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．２８ （ｓ， １２ Ｈ， ４ ｘ ＣＨ３）， １．０２ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝１４５．７， １３９．６， １３７．６， １３７．３， １３１．７， １２９．８， １２８．７， ８３．１， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２４．７， ２１．７， １９．２， １２．４ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９７６， ２９２８， ２８６４， １６１４， １５９７， １５７２， １４５６， １３７９， １３７１， １３４１， １３１７， １２６９， １１４２， １１０３ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ３４４ （Ｍ＋， ９０．１）， １０１ （１００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３３Ｄ２ １１ＢＯ２ ［Ｍ＋］： ３４４．２８５０， ｆｏｕｎｄ ３４４．２８５３．
【実施例7】
【0080】
【化19】
［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ａ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ）、５ａ（１４．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温、暗所で４８時間撹拌した。反応溶液を珪藻土の短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲル分取板（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）を用いて分離精製を行って（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル）＝２０／１）、生成物レチナール（１ａａ、２４．６ｍｇ、４３％）を得た：オレンジ色の固体、融点５９．５～６０．８℃（石油エーテル再結晶）（文献報告（Ｂａｌｌ， Ｓ．； Ｇｏｏｄｗｉｎ， Ｔ． Ｗ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｒ． Ａ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． １９４８， ４２， ５１６）によると、６１－６２℃）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １５．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４３－６．２９ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２２－６．１３ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， ２．０８－２．００ （ｍ， ５ Ｈ， ＣＨ３ ａｎｄ ＣＨ２）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６７－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．１， １５４．８， １４１．３， １３７．６， １３７．１， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．２， １３．１， １３．０； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５６， ２９２７， ２８６４， ２８２６， ２０９２， １６５１， １５６８， １４５７， １４４７， １３５３， １１９５， １１６９， １０４４ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８４ （Ｍ＋， ８２．６４）， １２８ （１００）．
【実施例8】
【0081】
【化20】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ａ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ）、５ｂ（１４．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、４３時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ａｂ（２２．９ｍｇ，４０％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン５含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４３－６．２９ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２２－６．１１ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．２９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＤ２Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， ５ Ｈ， ＣＨ３ ａｎｄ ＣＨ２）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６６－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．１， １５４．８， １４１．３， １３７．６， １３７．１， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．２， １３．０， １２．４ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５６， ２９２５， ２８６１， １６５５， １５６９， １４４７， １３７５， １３５３， １２６５， １１９４， １１６１， １１０７ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８６ （Ｍ＋， １００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２６Ｄ２Ｏ ［Ｍ＋］： ２８６．２２６０， ｆｏｕｎｄ ２８６．２２５９．
【実施例9】
【0082】
【化21】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ａ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ）、５ｃ（１４．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、２７時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ａｃ（２４．０ｍｇ，４２％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．１４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １５．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４２－６．３０ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２２－６．１３ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｓ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ５ Ｈ， ＣＨ３ ａｎｄ ＣＨ２）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６６－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９０．８ （ｔ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ）， １５４．８， １４１．３， １３７．６， １３７．０， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．２， １３．０， １２．４ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５６， ２９２７， ２８６４， ２８２６， ２０９２， １６５１， １５６８， １４５７， １４４７， １３５３， １１９５， １１６９， １０４４ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８８ （Ｍ＋， １００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｄ４Ｏ ［Ｍ＋］： ２８８．２３８６， ｆｏｕｎｄ ２８８．２３８７．
【実施例10】
【0083】
【化22】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ａ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ），５ｄ（４０．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、４８時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ａｄ（３１．７ｍｇ，３８％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ７．３５－７．３０ （ｍ， ２ Ｈ， Ａｒ－Ｈ）， ７．２１－７．１２ （ｍ， ３ Ｈ， ＝ＣＨ ａｎｄ Ａｒ－Ｈ）， ６．３７－６．２７ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．１７－６．０８ （ｍ， ３ Ｈ， ３ ｘ ＝ＣＨ）， ４．１３ （ｓ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．９０ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６９ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６６－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４９－１．４２ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．３０ （ｓ， ９ Ｈ， ３ ｘ ＣＨ３）， １．０１ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．４， １５６．７， １４９．６， １４１．５， １３７．６， １３７．０， １３５．３， １３３．９， １３３．２， １３０．５， １２９．９， １２９．５， １２９．２， １２７．５， １２５．８， ３９．５， ３４．４， ３４．３， ３３．１， ３２．７， ３１．３， ２８．９， ２１．７， １９．１， １２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５７， ２９２４， ２８６４， ２７３７， １６５７， １５７２， １４５８， １３６２， １３４６， １２６７， １１５９， １０９９ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ４１６ （Ｍ＋， ５８．４）， １４７ （１００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４０Ｏ ［Ｍ＋］： ４１６．３０７４， ｆｏｕｎｄ ４１６．３０７５．
【実施例11】
【0084】
【化23】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ｂ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ）、５ａ（１４．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、５７時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ｂａ（２３．１ｍｇ，４０％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４４－６．２９ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２２－６．１０ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， ２．０７－１．９７ （ｍ， ３ Ｈ， ＣＤ２Ｈ ａｎｄ ＣＨ２）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６６－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５０－１．４３ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．１， １５４．８， １４１．３， １３７．６， １３７．１， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．３， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．２， １３．１， １２．５ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５９， ２９２４， ２８６２， ２７６２， １６５５， １５７４， １４４７， １３８５， １１５９， １１３２， １１０９， １０４３ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８６ （Ｍ＋， １００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２６Ｄ２Ｏ ［Ｍ＋］： ２８６．２２６０， ｆｏｕｎｄ ２８６．２２６３．
【実施例12】
【0085】
【化24】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ｂ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ），５ｂ（１４．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、５７時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ｂｂ（２４．２ｍｇ，４２％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＣＨＯ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４５－６．３０ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２２－６．１２ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．２９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＤ２Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．９９ （ｓ， １ Ｈ， ＣＤ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６７－１．５８ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．１， １５４．８， １４１．２， １３７．６， １３７．０， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．１， １２．６ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ）， １２．５ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５５， ２９２６， ２８６２， １６５５， １５７０， １４５６， １３５６， １２６９， １１８６， １１５９， １１０５ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８８ （Ｍ＋， ５０．０）， ９３ （１００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２４Ｄ４Ｏ ［Ｍ＋］： ２８８．２３８６， ｆｏｕｎｄ ２８８．２３８８．
【実施例13】
【0086】
【化25】
実施例７と同様に操作した。［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｓ５ｂ（ＴＨＦ溶液，０．５Ｍ，６００μＬ，０．３ｍｍｏｌ），５ｃ（１４．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１μＬ，１１．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、５７時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物１ｂｃ（２３．７ｍｇ，４１％）を得た（シリカゲル分取板は、５体積％のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの）（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．１３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．４５－６．２９ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ６．２５－６．１１ （ｍ， ２ Ｈ， ２ ｘ ＝ＣＨ）， ５．９７ （ｓ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ２．０８－１．９６ （ｍ， ３ Ｈ， ＣＤ２Ｈ ａｎｄ ＣＨ２）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６８－１．５９ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．５１－１．４４ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０４ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９０．８ （ｔ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ）， １５４．８， １４１．２， １３７．６， １３７．０， １３４．５， １３２．５， １３０．５， １２９．７， １２９．４， １２９．０， ３９．６， ３４．２， ３３．１， ２８．９， ２１．７， １９．１， １２．５ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ）， １２．３ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ）； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ２９５９， ２９２６， ２８６２， ２８２４， ２０９３， １６４７， １５６６， １５５１， １４５６， １３５８， １１８６， １１６５， １０４３ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２９０ （Ｍ＋， １００）； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２２Ｄ６Ｏ ［Ｍ＋］： ２９０．２５１１， ｆｏｕｎｄ ２９０．２５１１．
【実施例14】
【0087】
【化26】
レチナール（１ａａ、５７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を乾燥反応管に加え、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温、暗所で１５分間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、黄色の液体であるビタミンＡ（２ａａ、５７．１ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ６．６１ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １５．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ６．２１－６．０７ （ｍ， ３ Ｈ， ３ ｘ ＝ＣＨ）， ５．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ， ＝ＣＨ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＯＣＨ２）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．９６ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．８６ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．７１ （ｓ， ３ Ｈ， ＣＨ３）， １．６５－１．５７ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．４９－１．４３ （ｍ， ２ Ｈ， ＣＨ２）， １．０２ （ｓ， ６ Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １３７．８， １３７．６， １３６．９， １３６．３， １３６．２， １３０．０５， １２９．９５， １２９．３， １２６．７， １２５．２， ５９．５， ３９．６， ３４．２， ３３．０， ２８．９， ２１．７， １９．２， １２．７， １２．６； ＩＲ （ｎｅａｔ）： ｖ ＝ ３３８４， ３０３９， ２９２６， ２８６３， １６６２， １６２９， １５７２， １４４４， １３７６， １３５９， １２６６， １２０３， １０７９， １００６ ｃｍ－１； ＭＳ （７０ ｅＶ， ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ２８６ （Ｍ＋， ９７．１２）， ９１ （１００）．
【実施例15】
【0088】
【化27】
レチナール（１ａａ、１４２．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．５ｍＬ）を乾燥反応管に加え、反応管を氷水浴中に置き、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（３８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を氷水浴下、暗所で、０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（４×10ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、ビタミンＡ（２ａａ）の粗生成物を得た。
【0089】
ビタミンＡ（２ａａ）の粗生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながらトリエチルアミン（１５１．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１２７．６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を順次に加えた。混合溶液を室温、暗所で１１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、洗浄し、層を分離した。さらに有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、ビタミンＡ酢酸エステル（３ａａ）の粗生成物を得た。ＮＭＲ収率は５０％（２段階）であった。
【実施例16】
【0090】
【化28】
レチナール（１ａａ、５７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びタート－ブタノール（４ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（１．２ｍＬ、密度０．６６２ｇ／ｍＬ、７９４．４ｍｇ、純度９０％、１０ｍｍｏｌ）を順次に乾燥反応管に加えた。ＮａＣｌＯ２（１６３．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１６７．９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させ、この水溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで低沸点成分をロータリーエバポレーターで除去し、水（１０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に調整し、エーテル（４×１０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去してビタミンＡ酸（４ａａ）の粗生成物を得た。ＮＭＲ収率は３８％であった。
【0091】
本発明の保護内容は上記実施例に限定されるものではない。本発明の概念の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考えられる変更及び利点はすべて本発明に含まれ、添付の特許請求の範囲が保護範囲である。
【国際調査報告】