特表 2024-507528 ルラシドンを含むミクロスフェア製剤ならびにその製造方法および使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-20

(54)【発明の名称】ルラシドンを含むミクロスフェア製剤ならびにその製造方法および使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20240213BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240213BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240213BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240213BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240213BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K9/50

A61K47/34

A61K47/32

A61K47/04

A61P25/18

A61P25/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023550249

(86)(22)【出願日】2022-02-24

(85)【翻訳文提出日】2023-10-03

(86)【国際出願番号】 US2022070807

(87)【国際公開番号】W WO2022183196

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】63/152,943

(32)【優先日】2021-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/267,403

(32)【優先日】2022-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】511135835

【氏名又は名称】オークウッド ラボラトリーズ，エル．エル．シー．

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スペンサー、コリン

(72)【発明者】

【氏名】バイヤー、グリフィン

(72)【発明者】

【氏名】リッチー、トレイシー

(72)【発明者】

【氏名】スミス、マーク

(72)【発明者】

【氏名】デリシア、ニコラス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA61

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD08F

4C076DD22Z

4C076EE06F

4C076EE24

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC80

4C086GA07

4C086GA10

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA38

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZA12

4C086ZA18

(57)【要約】

ルラシドンを含む延長放出ミクロスフェア製剤が提供される。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ルラシドンが約３０日間の期間にわたってヒトにおいてインビボで放出されることを特徴とする。製剤を製造および使用する方法も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミクロスフェア製剤であって、
ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、
ルラシドンと、
生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、
前記ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤。

【請求項2】

前記ルラシドンがルラシドンＨＣｌを含む、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項3】

前記生分解性ポリマーが酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項4】

前記生分解性ポリマーが、約７５：約２５のラクチド：グリコリドを有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項5】

各ポリマーミクロスフェアが、前記ポリマーミクロスフェアの５５重量％～約７０重量％のルラシドン薬物負荷を有する、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項6】

前記ポリマーミクロスフェアが照射されている、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項7】

請求項１に記載のミクロスフェア製剤を含む、医薬組成物。

【請求項8】

統合失調症および／または抑うつの処置に使用するための、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項9】

前記ルラシドンの約７５％～１００％が、対象への注射の約３０日間の期間にわたって放出されるが、前記ルラシドンの約２０％以下が、前記対象への注射の約２４時間以内に放出されていることを特徴とする、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。

【請求項10】

請求項１に記載のミクロスフェア製剤を製造する方法であって、
（ｉ）前記ルラシドンを、約７５～約２５のコモノマー比を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む前記生分解性ポリマーと、約２対約１の溶媒比のジクロロメタンおよびベンジルアルコールを含む有機溶媒系の存在下で接触させて、分散相を形成する工程と、
（ｉｉ）前記分散相を、水および界面活性剤を含む連続相とホモジナイザ内で合わせて、エマルジョンを形成する工程と、
（ｉｉｉ）前記エマルジョンから前記有機溶媒を除去して、有機溶媒を本質的に含まないミクロスフェア製剤を形成する工程と、
（ｉｖ）前記実質的に有機溶媒を含まないミクロスフェア製剤を凍結乾燥に供する工程と、
を含む、上記方法。

【請求項11】

前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含み、前記合わせることの前の前記水相中のポリビニルアルコール濃度が約０．３５重量％である、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記連続相が緩衝液をさらに含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記連続相が緩衝液をさらに含み、前記緩衝液が約７～約８のｐＨを有するリン酸緩衝液である、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

キットであって、
ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、
（ｉ）ルラシドンと、
（ｉｉ）生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、前記ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記キット。

【請求項16】

前記生分解性ポリマーが、約７５：約２５のラクチド：グリコリドを有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１５に記載のキット。

【請求項17】

各ポリマーミクロスフェアが、前記ポリマーミクロスフェアの５５重量％～約７０重量％のルラシドン薬物負荷を有する、請求項１５に記載のキット。

【請求項18】

前記ポリマーミクロスフェアが照射されている、請求項１５に記載のキット。

【請求項19】

統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつを処置する方法であって、
約３０日ごとの投与スケジュールで、ミクロスフェア製剤を前記対象に関節内、筋肉内、または皮下注射によって投与することを含み、前記ミクロスフェア製剤は、
ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、
（１）ルラシドンと、
（２）生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの約５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、
前記ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記方法。

【請求項20】

請求項１９に記載の方法であって、
前記生分解性ポリマーが、約７５：約２５のラクチド：グリコリドを有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの５５重量％～約７０重量％のルラシドン薬物負荷を有する、上記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年２月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２６７，４０３号、および２０２１年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／１５２，９４３号の優先権を主張し、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

一般構造：

【化1】

を特徴とするルラシドン（化学式Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ、ＣＡＳ番号３６７５１４－８７－２）は、統合失調症および双極性障害を有する人における抑うつを処置するために使用される公知の抗精神病薬である。ルラシドンは現在、錠剤（商品名Ｌａｔｕｄａ（登録商標）で市販されている）で経口投与されている。しかしながら、この経路による長期維持処置は、各投与後の血漿中の薬物濃度の急激な上昇および低下に起因する離脱症状を引き起こすため、問題がある。患者のコンプライアンスおよび乱用の可能性もまた、この処置方法の欠点である。

【0003】

統合失調症の処置のための既存の製品であるＲｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）Ｃｏｎｓｔａ（登録商標）は、リスペリドンがポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、７５：２５にミクロ封入されている２週間放出ミクロスフェア製剤である。しかしながら、一部の患者は、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）Ｃｏｎｓｔａ（登録商標）の使用による副作用を経験し、別の処置選択肢を必要とする場合がある。

【0004】

したがって、延長放出ルラシドン封入ミクロスフェア製剤、特に、薬物負荷が高く、粒径が小さく、初期バースト放出が低いミクロスフェア製剤が必要とされている。

【発明の概要】

【0005】

ルラシドンを含むミクロスフェア製剤が提供される。ミクロスフェア製剤は、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ルラシドンの少なくとも５０％が、対象への注射の約３０日間（すなわち、３０日間の±１０％、すなわち２７日間～３３日間）の期間にわたって放出されることを特徴とする。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、低い初期バースト放出を有すること、すなわち、対象への注射の約２４時間以内にルラシドンの２０％以下が放出されることを特徴とする。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、照射によって滅菌される。

【0006】

一態様では、ミクロスフェア製剤は、（Ａ）（ｉ）生分解性ポリマー、（ｉｉ）一次溶媒、（ｉｉｉ）ルラシドン、および（ｉｖ）共溶媒を混合して、分散相を形成することと、（Ｂ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、および場合により（ｉｉｉ）緩衝液を混合して、連続相を形成することと、（Ｃ）分散相を連続相とホモジナイザ内で合わせることと、を含む方法によって製造されてもよい。別の態様では、本方法は、照射によってミクロスフェア製剤を滅菌することをさらに含む。

【0007】

一態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される方法に従って製造されたミクロスフェア製剤を、それを必要とする患者に関節内、筋肉内、または皮下注射によって投与することを含んでもよく、製剤は、約３０日ごとの投与スケジュールで患者に投与される。

【0008】

別の態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつの処置のための医薬品の製造における、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤の使用が開示される。

【0009】

別の態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつの処置のための医薬品として使用するために、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤が提供される。

【0010】

別の態様では、キットが提供され、キットは、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアを製造する方法を示す概略図である。

【0012】

【図2】ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの顕微鏡像である。

【0013】

【図3】ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0014】

【図4】非照射および照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0015】

【図5】非照射および照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0016】

【図6】非照射および照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0017】

【図7】非照射および照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0018】

【図8】非照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0019】

【図9】照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0020】

【図10】非照射および照射ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアを使用したイヌにおける薬物動態試験の結果を示すグラフである。

【0021】

【図11】ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

ルラシドンを含むミクロスフェア製剤が提供される。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ルラシドンが約３０日間の期間にわたって放出されることを特徴とする。

【0023】

一態様では、ミクロスフェア製剤は、（Ａ）（ｉ）生分解性ポリマー、（ｉｉ）一次溶媒、（ｉｉｉ）ルラシドン、および（ｉｖ）共溶媒を混合して、分散相を形成することと、（Ｂ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、および場合により（ｉｉｉ）緩衝液を混合して、連続相を形成することと、（Ｃ）分散相を連続相とホモジナイザ内で合わせることと、を含む方法によって製造されてもよい。

【0024】

ルラシドン
一態様では、ルラシドンは、特定の疎水性ｌｏｇ Ｐ_ｏｗ＝５．６（２５℃）、ｐＫａ＝７．６、８．５、水溶性０．２２４ｍｇ／ｍＬ、ジクロロメタンへの溶解度２４．４３ｍｇ／ｇ、およびベンジルアルコールへの溶解度６９．１９ｍｇ／ｇを有する、Ｐｒｏｃｏｓ Ｓ．ｐ．Ａ．によって供給されるルラシドンＨＣｌである。

【0025】

生分解性ポリマー
一態様では、分散相は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（「ＰＬＧＡ」）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（「ＰＬＡ」）、またはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（「ＰＬＤＡ」）などの生分解性ポリマーを含んでもよいが、他の好適な生分解性ポリマーを使用してもよいことが企図される。生分解性ポリマーは、疎水性または親水性であってもよい。一態様では、生分解性ポリマーは疎水性である。別の態様では、生分解性ポリマーは、約０．１４ｄＬ／ｇ～約０．２９ｄＬ／ｇを含み、０．１９ｄＬ／ｇ、０．２０ｄＬ／ｇ、０．２１ｄＬ／ｇ、０．２９ｄＬ／ｇ、および０．５６ｄＬ／ｇを含む、約０．１４ｄＬ／ｇ～約０．５６ｄＬ／ｇの固有粘度を有する。一態様では、生分解性ポリマーは、ＩＶ＝０．１９を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０２Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０２Ａ」）を含む。一態様では、生分解性ポリマーは、ＩＶ＝０．２９を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０３Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０３Ａ」）を含む。一態様では、生分解性ポリマーは、ＩＶ＝０．２１ｄＬ／ｇを有する、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ製のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５２Ｈ」）を含む。一態様では、生分解性ポリマーは、ＩＶ＝０．５６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０７Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０７Ａ」）を含む。

【0026】

分散相
一態様では、分散相は一次溶媒を含む。一態様では、一次溶媒はジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む。分散相はまた、一次溶媒中のルラシドンの溶解度を最適化することができる最大約５０重量％の共溶媒を含んでもよい。一態様では、共溶媒は、ベンジルアルコール（ＢＡ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、またはＤＣＭを含有する分散相中のルラシドンの溶解度を増加させる任意の他の溶媒であってもよい。一態様では、一次溶媒はＤＣＭを含み、共溶媒はＢＡを含む。一態様では、ＤＣＭ対ＢＡの比は約２：約１である。有機溶媒は、それらの調製中にミクロスフェアから除去される。ミクロスフェアが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｅｐ ４ ｖｅｒｓｉｏｎ ２０２１年４月２２日付」に記載されている基準を満たす場合、ミクロスフェアは有機溶媒を「本質的に含まない」。

【0027】

連続相
分散相は、水と、場合により緩衝液、界面活性剤、またはその両方とを含む水性連続相と合わせてもよい。

【0028】

一態様では、緩衝液を連続相に添加して、溶液のｐＨを約７．０～約８．０に維持してもよい。一態様では、緩衝液は、リン酸緩衝液または炭酸緩衝液であってもよい。一態様では、緩衝液は、１０ｍＭリン酸または炭酸緩衝液であってもよく、約７．６の系のｐＨレベルを作成および維持するために使用されてもよい。

【0029】

界面活性剤成分は、水中で約０．３５重量％～約１．０重量％の量で連続相中に存在してもよい。一態様では、界面活性剤成分は、水中で０．３５重量％の濃度のポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）を含む。

【0030】

いくつかの態様では、ホモジナイザへの分散相流量は、約２０ｍＬ／分および約２５ｍＬ／分を含む約１０ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分であってもよい。いくつかの態様では、ホモジナイザへの連続相流量は、約２Ｌ／分であってもよい。したがって、一態様では、連続相：分散相比は、約１００：１および約８０：１を含む約６６：１～約２００：１であってもよい。

【0031】

連続相は、室温または室温より上もしくは下で提供されてもよい。いくつかの態様では、連続相は、約４０℃、約３７℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、およびこれらの値のいずれかの間の任意の範囲または値で提供されてもよい。

【0032】

ホモジナイザ
簡潔にするために、および本方法はいずれにも等しく適用可能であるので、「ホモジナイザ」という語句は、分散相および連続相を均質化することができる、分散相および連続相を乳化することができる、またはその両方を行うことができるシステムまたは装置を企図しており、このシステムおよび装置は当技術分野で公知である。例えば、一態様では、ホモジナイザは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１１，１６７，２５６号に記載されているように使用されるインラインＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザ（英国ウォーターサイドのＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｓから市販されている）またはＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムである。一態様では、ホモジナイザは膜乳化剤である。一態様では、ホモジナイザは、約１，６００ＲＰＭ、約２，５００ＲＰＭ、および約３，５００ＲＰＭを含む、約１，０００～約４，０００回転／分（ＲＰＭ）のインペラ速度で動作する。

【0033】

薬物負荷
百分率として表される、薬物対ポリマー比における各ポリマーミクロスフェアの薬物負荷は、５５ｗｔ／ｗｔ％超～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約６０ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約６０ｗｔ／ｗｔ％～約６５ｗｔ／ｗｔ％、約６５ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％の範囲、５５ｗｔ／ｗｔ％超、および６０ｗｔ／ｗｔ％超であってもよい。

【0034】

粒径
一態様では、ポリマーミクロスフェアは、１０μｍ（Ｄ_５０）～３０μｍ（Ｄ_５０）、約２０μｍ（Ｄ_５０）未満、２５μｍ（Ｄ_５０）未満、および１４μｍ（Ｄ_５０）～２５μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径を有してもよい。

【0035】

延長放出
ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約３０日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、対象への注射の約３０日間の期間にわたって、ルラシドンの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％、およびこれらの値のいずれかの間の任意の範囲が放出されることを特徴とする。例えば、一態様では、ミクロスフェア製剤は、ルラシドンの約７５％～１００％が、対象への注射の約３０日間の期間にわたって放出されることを特徴とする。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、低い初期バースト放出を有すること、すなわち、対象への注射の約２４時間以内にルラシドンの約２０％以下が放出されることを特徴とする。

【0036】

治療上の利益
ルラシドンを含むルラシドンミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよい可能性のある状態には、統合失調症および双極性障害を有する人における抑うつが含まれる。一態様では、統合失調症および抑うつは、ルラシドンを含むミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよく、ミクロスフェア製剤は、３０日ごとに投与される。

【0037】

一態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される方法に従って製造されたミクロスフェア製剤を、それを必要とする患者に関節内、筋肉内、または皮下注射によって投与することを含んでもよく、製剤は、約３０日ごとの投与スケジュールで患者に投与される。

【0038】

別の態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつの処置のための医薬品の製造における、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤の使用が開示される。

【0039】

別の態様では、統合失調症および／または双極性障害を有することが疑われる対象における抑うつの処置のための医薬品として使用するために、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤が提供される。

【0040】

別の態様では、キットが提供され、キットは、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ルラシドンと、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの５５重量％超のルラシドンの薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、２５μｍ（Ｄ_５０）未満の平均粒径を有する。

【0041】

例
例１－ルラシドンを含むポリマーミクロスフェアの一般的調製
ミクロスフェア形成相。図１を参照し、ポリマーマトリックス（ＰＬＧＡポリマーなど）を有機溶媒系（ＤＣＭおよびＢＡなど）に溶解し、続いてルラシドンを添加し、完全に溶解するまで混合することによって、分散相（「ＤＰ」）１０を形成する。ＤＰ１０を、０．２μｍの滅菌ＰＴＦＥまたはＰＶＤＦメンブレンフィルタ（例えば、ＰａｌｌまたはＳａｒｔｏｒｉｏｕｓＡＧから市販されているＥＭＦＬＯＮ）を用いて濾過し、規定の流量でインラインＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザ（英国ウォーターサイドのＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｓから市販されている）またはＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ ｉ１００（米国特許第１１，１６７，２５６号に記載されているような）などのホモジナイザ３０にポンプ輸送する。水、界面活性剤、および緩衝液を含む連続相（「ＣＰ」）２０もまた、規定の流量でホモジナイザ３０にポンプ輸送する。ホモジナイザ３０の速度は、一般に、所望のポリマーミクロスフェアサイズ分布を達成するために固定される。代表的な連続「上流」ミクロスフェア形成相は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９４５，１２６号に記載されている。

【0042】

ミクロスフェア処理相。形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザ３０を出て、溶媒除去容器（「ＳＲＶ」）４０に入る。水性媒体中の溶媒レベルを最小限に抑えるために、ミクロスフェア形成中にＳＲＶ４０に水を添加してもよい。ＤＰ１０が排出された後、ＣＰ２０および水流量を停止し、洗浄工程を開始する。溶媒除去は、水洗および中空糸フィルタ（ＣｙｔｉｖａからＨＦＦとして市販されている）５０を使用して達成される。代表的な「下流」ミクロスフェア処理相は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２７０，８０２号に記載されている。

【0043】

洗浄したミクロスフェアを回収し、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ）で凍結乾燥してあらゆる水分を除去する。得られたミクロスフェアは、自由流動性の灰白色バルク粉末である。

【0044】

例２－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号１
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、４００ｇの７５２Ｈポリマー（ＩＶ＝０．２１ｄＬ／ｇ）を４，０００ｇのＤＣＭおよび２，０００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（６００ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよびリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、規定の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0045】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。得られたミクロスフェアは、９．２（Ｄ_５０）の平均粒径および６６．７％の薬物負荷を有していた。

【0046】

例３－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号２
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、４００ｇの７５２Ｈポリマー（ＩＶ＝０．２１ｄＬ／ｇ）を４，０００ｇのＤＣＭおよび２，０００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（６００ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、４，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよびリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、規定の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0047】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。得られたミクロスフェアは、１４．８（Ｄ_５０）の平均粒径および６５．５％の薬物負荷を有していた。

【0048】

図２は、バッチ番号２からのルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの顕微鏡像である。

【0049】

図３は、バッチ番号１からの経時的な累積ルラシドン放出をバッチ番号２と比較したグラフである。

【0050】

例４－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号３および３Ｉ
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、１２０ｇの７５０２Ａポリマー（ＩＶ＝０．２０ｄＬ／ｇ）を８００ｇのＤＣＭおよび４００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（１８０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、２，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよび１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0051】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0052】

粉末の一部を周囲温度下で２５ｋＧｙのガンマ線照射に供した。非照射部（バッチ番号３）は、２２μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６０．４ｗｔ％の薬物負荷、および１６．９ｋＤａの分子量を有していた。照射部（バッチ番号３Ｉ）は、２１μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６０．２ｗｔ％の薬物負荷、および１５．８ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、５．９ｍｇの残留ＤＣＭおよび０．６ｍｇの残留ＢＡを含有していた。

【0053】

図４は、バッチ番号３および３Ｉからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。図４は、バッチ番号３および３Ｉが低い初期バースト放出を有し、ミクロスフェア製剤の放出プロファイルが照射によるポリマーミクロスフェアの滅菌によって悪影響を受けないことを実証している。

【0054】

例５－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号４および４Ｉ
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、１２０ｇの７５０２Ａポリマー（ＩＶ＝０．２０ｄＬ／ｇ）を８００ｇのＤＣＭおよび４００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（１８０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよび１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0055】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0056】

粉末の一部を周囲温度下で２５ｋＧｙのガンマ線照射に供した。非照射部（バッチ番号４）は、１５μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６０．５ｗｔ％の薬物負荷、および１６．９ｋＤａの分子量を有していた。照射部（バッチ番号４Ｉ）は、１５μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６０．０ｗｔ％の薬物負荷、および１５．９ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、４．７ｍｇの残留ＤＣＭおよび０．３ｍｇの残留ＢＡを含有していた。

【0057】

図５は、バッチ番号４および４Ｉからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。図５は、バッチ番号４および４Ｉが低い初期バースト放出を有し、ミクロスフェア製剤の放出プロファイルが照射によるポリマーミクロスフェアの滅菌によって悪影響を受けないことを実証している。

【0058】

例６－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号５および５Ｉ
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、１２０ｇの７５０３Ａポリマー（ＩＶ＝０．２９ｄＬ／ｇ）を８００ｇのＤＣＭおよび４００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（１８０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよび１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0059】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0060】

粉末の一部を周囲温度下で２５ｋＧｙのガンマ線照射に供した。非照射部（バッチ番号５）は、１８μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、５８．７ｗｔ％の薬物負荷、および２９．９ｋＤａの分子量を有していた。照射部（バッチ番号５Ｉ）は、１８μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、５８．８ｗｔ％の薬物負荷、および２７．２ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、５．０ｍｇの残留ＤＣＭおよび０．４ｍｇの残留ＢＡを含有していた。

【0061】

図６は、バッチ番号５および５Ｉからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。図６は、バッチ番号５および５Ｉが低い初期バースト放出を有し、ミクロスフェア製剤の放出プロファイルが照射によるポリマーミクロスフェアの滅菌によって悪影響を受けないことを実証している。

【0062】

例７－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号６および６Ｉ
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、１２０ｇの７５２Ｈポリマー（ＩＶ＝０．２１ｄＬ／ｇ）を８００ｇのＤＣＭおよび４００ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（１８０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡおよび１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．６）を含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0063】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0064】

粉末の一部を周囲温度下で２５ｋＧｙのガンマ線照射に供した。非照射部（バッチ番号６）は、１６μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、５９．４ｗｔ％の薬物負荷、および１５．６ｋＤａの分子量を有していた。照射部（バッチ番号６Ｉ）は、１６μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６０．１ｗｔ％の薬物負荷、および１４．９ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、５．２ｍｇの残留ＤＣＭおよび０．３ｍｇの残留ＢＡを含有していた。

【0065】

図７は、バッチ番号６および６Ｉからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。図７は、バッチ番号６および６Ｉが低い初期バースト放出を有し、ミクロスフェア製剤の放出プロファイルが照射によるポリマーミクロスフェアの滅菌によって悪影響を受けないことを実証している。

【0066】

図８は、バッチ番号３、４、５、および６からの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。図９は、バッチ番号３Ｉ、４Ｉ、５Ｉ、および６Ｉからの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を比較したグラフである。

【0067】

例８－バッチ番号３、３Ｉ、４、４Ｉ、５、５Ｉ、６、および６Ｉのイヌにおける薬物動態試験
イヌにおける持効性ルラシドン製剤の皮下注射用量後のルラシドンの薬物動態プロファイルを試験した。イヌは、１００ｍｇ／ｍＬのルラシドン濃度を有する、示されたバッチ番号の１０ｍｇ／ｋｇ用量を受けた。血液試料を１、３、６、２４、４８、９６、１６８、２６４、３６０、４８０、６００、７２０、８４０、９６０、１０８０、１２００、１３２０、１４４０、１５６０、および１６８０時間の時点で採取した。図１０は、バッチ番号３、３Ｉ、４、４Ｉ、５、５Ｉ、６、および６Ｉについて測定されたルラシドンの平均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数として示すグラフである。

【0068】

例９－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号７
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、１５ｇの７５０２Ａポリマー（ＩＶ＝０．１９ｄＬ／ｇ）を１３３．３ｇのＤＣＭおよび６６．７０ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（３５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含む（が緩衝液を含まない）ＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0069】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0070】

バッチ番号７は、１６μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、６３％の薬物負荷（７０％の標的薬物負荷に基づいた封入効率＝９１％）、および１６．６ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、検出可能な残留ＤＣＭを含有せず、０．７ｍｇの残留ＢＡを含有していた。図１１は、バッチ番号７からの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0071】

例１０－ルラシドン封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号８
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、３．０ｇの７５０７Ａポリマー（ＩＶ＝０．５６ｄＬ／ｇ）を２６．６７ｇのＤＣＭおよび１３．３３ｇのＢＡ（ＤＣＭ／ＢＡ（２：１））に溶解し、その後、ルラシドン（７．０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，５００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含む（が緩衝液を含まない）ＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。

【0072】

形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。

【0073】

バッチ番号８は、１８μｍ（Ｄ_５０）の平均粒径、５９％の薬物負荷（７０％の標的薬物負荷に基づいた封入効率＝８４％）、および６２．０ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、検出可能な残留ＤＣＭを含有せず、３．３ｍｇの残留ＢＡを含有していた。図１１は、バッチ番号８からの経時的なインビトロ累積ルラシドン放出を示すグラフである。

【0074】

使用の際に、ミクロスフェアを、投与（注射）のために希釈剤に懸濁してもよい。希釈剤は、一般に、増粘剤、等張化剤、および界面活性剤を含んでもよい。増粘剤は、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）または他の好適な化合物を含んでもよい。希釈剤の粘度が３ｃｐｓ以上になるように、適切な粘度グレードおよび好適な濃度のＣＭＣ－Ｎａを選択してもよい。一般に、約１０ｃｐｓの粘度が好適である。しかし、懸濁液中のミクロスフェアの沈降を最小限に抑えるために、より大きなミクロスフェアにはより高い粘度の希釈剤が好ましい場合がある。

【0075】

粒子沈降のない均一なミクロスフェア懸濁液は、注射による薬物投与中に一貫した送達用量をもたらす。生物系により近い希釈剤の等張性、約２９０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）を有するために、溶質、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、または任意の他の許容される塩を使用してもよい。希釈剤はまた、組成物のｐＨを維持するための緩衝塩を含有してもよい。典型的には、ｐＨは、必要に応じて緩衝液含有量を調整することによって、生理学的に適切なｐＨ付近に維持される（ｐＨ約７～約８）。

【0076】

本明細書に開示される態様は、網羅的であること、または限定的であることを意図するものではない。当業者であれば、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の態様または本態様に対する修正を行うことができることを認識するであろう。本開示の態様は、本明細書に一般的に記載され、図に示されているように、多種多様な異なる構成で配置、置換、組合せ、分離、および設計することができ、それらはすべて本明細書で企図される。

【0077】

特に指定されない限り、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｏｆ）」、および「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、区別なく使用される。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、それらの複数形を含む。端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、同等でオープンエンドであることを意図している。「から本質的になる」という語句は、組成物または方法が追加の成分および／または工程を含んでもよいが、追加の成分および／または工程が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。「からなる群から選択される」という語句は、列挙された群の混合物を含むことを意味する。

【0078】

「各」という用語に言及する場合、「すべて、例外なく」を意味するものではない。例えば、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤に言及し、「各ポリマーミクロスフェア」が特定のＡＰＩ含有量を有すると言われる場合、１０個のポリマーミクロスフェアが存在し、２つ以上のポリマーミクロスフェアが特定のＡＰＩ含有量を有する場合、その２つ以上のポリマーミクロスフェアのサブセットは限定を満たすことを意図している。

【0079】

数字に関連する「約」という用語は、単に略記であり、数字の±１０％を含むことを意図している。これは、「約」が、独立した数字を修飾しているか、または数字の範囲の端のいずれかもしくは両方で数字を修飾しているかにかかわらず当てはまる。言い換えると、「約１０」は、９～１１を意味する。同様に、「約１０～約２０」は、９～２２および１１～１８を企図する。「約」という用語がない場合、正確な数字が意図される。言い換えると、「１０」は１０を意味する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】