知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-20
(54)【発明の名称】ポリウレタンベースの医療用物品
(51)【国際特許分類】
A61L 29/06 20060101AFI20240213BHJP
A61L 31/06 20060101ALI20240213BHJP
【ＦＩ】
A61L29/06
A61L31/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023551729
(86)(22)【出願日】2022-02-25
(85)【翻訳文提出日】2023-08-24
(86)【国際出願番号】 US2022017882
(87)【国際公開番号】W WO2022182978
(87)【国際公開日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】63/153,810
(32)【優先日】2021-02-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】595117091
【氏名又は名称】ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＣＴＯＮ， ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ ＡＮＤ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】110001243
【氏名又は名称】弁理士法人谷・阿部特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ホー バイ
(72)【発明者】
【氏名】マーク ダブリュ．ワイマー
(72)【発明者】
【氏名】ジェームズ フリージエ
【テーマコード（参考）】
4C081
【Ｆターム（参考）】
4C081AC06
4C081AC08
4C081BA01
4C081CA211
4C081DA03
(57)【要約】
イオン電荷を有する修飾剤を含むポリウレタンベースの樹脂から形成された医療用物品は、強化された特性を提供する。ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および、ポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれるイオン性荷電修飾剤を含む成分の反応生成物である。実施形態では、イオン性荷電修飾剤は、アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組み合わせである。実施形態では、イオン性荷電修飾剤が双性イオン性であることが含まれる。本明細書における医療用物品は、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または抗菌、防汚、および／または放射線不透過性を含む望ましい材料特性を提供するためにイオン性活性剤を容易に結合させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品であって、該樹脂は、ジイソシアネート；
ジオール鎖伸長剤；
ポリグリコール；および
ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤によって形成されたポリウレタンベース樹脂の骨格内に、側鎖として、またはその両方に組み込まれる、双性イオン性修飾剤、またはアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、
を含む成分の反応生成物であり、
該ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含有量を有し、該樹脂のソフトセグメント含有量が７５重量％から２５重量％の範囲である、医療用物品。
【請求項2】
血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を減少させるのに有効である請求項１記載の医療用物品。
【請求項3】
アニオン性修飾剤が、－ＳＯ３
－、－ＣＯＯ－またはそれらの組み合わせのアニオン性官能性部分を含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項4】
アニオン性修飾剤が、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせの１以上を含む、請求項３記載の医療用物品。
【請求項5】
カチオン性修飾剤が第四級アンモニウムのカチオン性官能性部分を含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項6】
カチオン性修飾剤が、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）を含む、請求項５に記載の医療用物品。
【請求項7】
双性イオン性修飾剤が、少なくとも１つのアニオン性官能性部分および少なくとも１つのカチオン性官能性部分を含み、アニオン性官能性部分が－ＳＯ３
－、－ＣＯＯ－またはそれらの組み合わせを含み、カチオン性官能性部分が第四級アンモニウムを含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項8】
双性イオン性修飾剤が、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の医療用物品。
【請求項9】
反応生成物の成分が、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；
ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；
ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；
カチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）；および
アニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）
から本質的になる、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項10】
イオン性修飾剤が、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１重量％以上の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項11】
イオン性修飾剤が、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の７５重量％以下の量で存在する、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項12】
ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群より選択される、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項13】
ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項14】
ジオール鎖伸長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項15】
ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項16】
ポリグリコールがポリアルキレングリコールを含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項17】
ポリアルキレングリコールがポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、請求項１６記載の医療用物品。
【請求項18】
ポリウレタンベースの樹脂が、イオン結合を介してイオン性薬剤と結合しており、抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供するのに有効である、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項19】
請求項１から１８のいずれかに記載の医療用物品からの材料を患者に注入する工程を含む、輸液療法の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤の骨格を含むポリウレタンベースの樹脂に関し、この樹脂はまた、少なくとも１つのイオン性荷電修飾剤を骨格に、側鎖として、またはその両方として付加することを含む。実施形態は、イオン性荷電修飾剤がアニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤の組み合わせであることを含む。実施形態は、イオン性荷電修飾剤が双性イオン性であることを含む。それから作製された医療用物品は、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または抗菌、防汚、および／または放射線不透過性を含む所望の材料特性を提供するためにイオン性活性剤を容易に結合させることができる。
【背景技術】
【0002】
サンプリングまたは医薬品投与に使用される注射器カニューレおよびカテーテルなどの輸液療法（infusion therapy）医療用デバイスは、典型的には、感染を引き起こす可能性のある体液に直接接触する構成要素を有する。例えば、カテーテルに関連した血流感染症は、微生物のコロニー形成によって引き起こされる可能性があり、血管内カテーテル及びＩ．Ｖ．アクセスデバイスを含む治療を患者にもたらす可能性がある。これらの感染症は、病気や過剰な医療費につながりうる。カテーテルに様々な抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、銀または他の抗生物質）を含浸および／またはコーティングすることは、これらの感染を予防するために実施されてきた一般的なアプローチである。
【0003】
いくつかの血液接触デバイスは、血栓を生じさせうる。血液が異物と接触すると、一連の複雑な現象が起こる。これらには、タンパク質の沈着、細胞の接着と凝集、血液凝固スキームの活性化が含まれる。血栓形成性は従来、ヘパリンなどの抗凝固剤の使用によって中和されてきた。ヘパリンの別の様式での血栓形成性ポリマー表面への付着は、様々な表面コーティング技術によって達成されうる。
【0004】
抗菌／抗血栓剤をカテーテルに直接含浸させることは、活性剤とポリマー基材との間に化学的結合を生じさせないので、デバイスは短時間で防汚効果を失い、且つ、これは、例えばヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）のような規制上の懸念も生じさせる。表面コーティング技術は、ポリマー基材をヘパリン化すること、または、化学結合によって抗生物質をポリマー基材に結合させることであり、活性剤の非侵出または制御された放出を達成する。しかしながら、これらのコーティング技術は、ポリマー基材のプライミング（例えば、化学処理またはプラズマ処理）と、これに続く表面コーティングの複数の工程を必要とし、医療用デバイスの製造工程を複雑にし、製造コストを有意に増加させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０２０／０６８６１７Ａ１
【特許文献2】ＷＯ２０２０／０６８６１９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または抗菌剤／抗血栓剤を容易に結合させ、抗菌特性および／または防汚特性を達成することができるポリマー樹脂、特にポリウレタン樹脂に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
１つ以上の実施形態は、ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品に向けられており、この樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および側鎖として骨格に組み込まれるイオン性修飾剤（アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）、またはジイソシアネート、ポリグリコール、およびジオール鎖伸長剤によって形成されるポリウレタンベース樹脂の両方を含む成分の反応生成物であって、該ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％～７５重量％の範囲のハードセグメント含有量を有し、該樹脂のソフトセグメント含有量は、７５重量％～２５重量％の範囲であるものである。
【0008】
追加の実施形態は、ポリウレタンベースの樹脂から形成される医療用物品に向けられており、該ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；アニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）から本質的になる成分の反応生成物である。
【0009】
追加の実施形態は、本明細書の任意の実施形態による医療用物品からの材料を患者に注入する工程を含む輸液療法の方法を指向する。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
詳細な説明
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の記載で説明された構造またはプロセスステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実施されることが可能である。
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の記載で説明された構造またはプロセスステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実施されることが可能である。
【0012】
以下の用語は、本出願において、それぞれの意味を以下に説明する。
【0013】
ポリグリコールには、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコールおよびポリカーボネートグリコールが含まれるが、これらに限定されない。ポリアルキレングリコールの非限定的な具体例はポリエーテルグリコールである。ポリエーテルグリコールは、エーテル結合とグリコール末端の両方を含有する、アルキレンオキシドから誘導される中程度の分子量のオリゴマーである。
【0014】
鎖伸長剤は、炭素原子数１０までの短鎖（低分子量）の分岐または非分岐ジオール、ジアミンまたはアミノアルコール、またはそれらの混合物である。このようなヒドロキシル末端化および／またはアミン末端化された化合物が、ポリマーに所望の特性を付与するために重合中に使用される。
【0015】
イオン的に荷電した修飾剤は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；およびポリグリコールの基本ポリウレタン構造を増強する電荷を示す化合物である。本明細書におけるイオン性荷電修飾剤は、アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組み合わせ、またはポリウレタンを性質に関して双性イオン性にする双性イオン性修飾剤から構成され、得られる医療用物品を望ましい特性にする。望ましい特性には、細菌のバイオフィルムコロニー形成の受動的減少および防汚性が含まれる。アニオン性官能性部分としては、－ＳＯ３
－および／または－ＣＯＯ－が挙げられるが、これらに限定されない。カチオン性官能性部分としては、第四級アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性およびカチオン性官能性部分は、骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれうる。アニオン性官能性部分およびカチオン性官能性部分は、ポリグリコールとしてもしくはジオール鎖伸長剤として、またはジイソシアネートとして導入することができる。
【0016】
双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤としては、任意のカチオン性抗生物質、例えば、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられる。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物もまた、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合され、抗菌および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を積極的におよび／または受動的に提供することができる。さらに、カチオン性放射線不透過性試薬、例えば、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンも、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合され、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。
【0017】
双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤としては、任意のアニオン性抗生物質、例えば、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、またはそれらの誘導体が挙げられる。同様に、アニオン性抗血栓性薬剤、例えば、ヘパリン塩は、双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分とイオン結合され、医療用物品に望ましい抗血栓特性を提供することができる。
【0018】
加えて、当業者は、低分子または高分子のいずれかの他のカチオン性および／またはアニオン性の殺生物剤および抗凝固剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのイオン性官能基と結合するために使用できることを認識するであろう。
【0019】
本明細書の実施形態において任意選択的である、ＷＯ２０２０／０６８６１７Ａ１（特許文献１）およびＷＯ２０２０／０６８６１９Ａ１（特許文献２）に記載されているような低表面エネルギーに修飾されたオリゴマー（中程度の分子量）は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびイオン性修飾剤の基本ポリウレタン構造を強化する化合物である。ポリグリコールおよびイオン性修飾剤とは異なる修飾オリゴマーは、ポリウレタン表面に移動する官能性部分（例えば、フルオロエーテルおよび／またはシリコーン）を含有し、得られる医療用物品に、自己潤滑性および防汚性を含む追加の望ましい表面特性を付与する。修飾オリゴマーは、少なくとも１つ、好ましくは２つ、または２つを越えるアルコール部分（Ｃ－ＯＨ）を有することができる。アルコール部分は、オリゴマーの骨格に沿って位置していてもよい。アルコール部分はオリゴマーの末端に位置していてもよい。詳細な実施形態では、オリゴマーはアルコール部分で終端する。
【0020】
イソシアネート指数は、ジイソシアネート中の全イソシアネート基の、ポリオールおよび伸長剤中に提示される全ヒドロキシル基および／またはアミノ基に対するモル比として定義される。一般に、ポリウレタンはイソシアネート指数が高くなるにつれて硬くなる。しかしながら、硬度が増加せず、他の物理的特性が劣化し始める点が存在する。
【0021】
本明細書で使用する場合、「から本質的になる」という用語は、材料が、ポリウレタン材料の特性を変化させうる量で他の成分を含有しないことを意味する。
【0022】
本開示の原理および実施形態は、一般に、改善された特性を有する熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）材料、ならびにそれらを調製および使用する方法に関する。提供されるのは、固有の抗菌特性および／または防汚特性を有するか、または抗菌、防汚、および／または放射線不透過性を含む望ましい材料特性を提供するためにイオン性活性剤を容易に結合させることができる医療用物品、例えば、カテーテルチューブである。従来のポリウレタンモノマーに含まれるのは、イオン的に荷電した修飾剤である。ここで、イオン性荷電修飾剤は、アニオン性修飾剤およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤であり、その官能性部分（例えば、－ＳＯ３
－および／または－ＣＯＯ－および第四級アンモニウム）は、イオン性の官能性を有するポリグリコールおよび／または任意の低表面エネルギー修飾オリゴマーを使用してＴＰＵ材料のソフトセグメントに、またはイオン性の官能性を有するジオール鎖伸長剤および／またはジイソシアネートを使用してＴＰＵ材料のハードセグメントに導入されうる。
【0023】
図１には、カテーテルの形態の例示的な医療用物品が図示されている。本明細書に開示されるようなポリウレタン樹脂から作られたチューブ（tubing）がカテーテルを形成し、このカテーテルは、血管アクセスデバイスを形成するための他の構成要素を受容するために必要に応じて成形される。カテーテル１０は、押出成形されたままの形態のチューブである一次導管１２を含む。遠位端では、先端部１４がチッピングプロセス（tipping process）によって形成される。近位端では、カテーテルアダプタを含むがこれに限定されない他の構成要素を受容するためのフランジ１６が必要に応じて形成される。例示的な血管アクセスデバイスは、血管にアクセスするためのカテーテルにさらに針を含むことができる。
【0024】
ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；およびポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれるイオン性修飾剤（アニオン性修飾剤およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）の反応生成物であるポリウレタンベースの樹脂を含む。骨格への組み込みは、イオン性官能基（例えば、－ＳＯ３
－および／または－ＣＯＯ－および第四級アンモニウム）がポリウレタン骨格鎖に直接連結されていることを意味し；側鎖としての組み込みは、イオン性官能基とポリウレタン骨格鎖との間に少なくとも１つの炭素鎖スペーサーが存在することを意味する。ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％から７５重量％の範囲でハードセグメント含有量と、７５重量％から２５重量％の範囲の樹脂のソフトセグメント含有量で構成される。
【0025】
１つまたは複数の実施形態では、アニオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂に、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１ｗｔ％、０．１ｗｔ％、０．５ｗｔ％、１ｗｔ％、１．５ｗｔ％、２ｗｔ％、３ｗｔ％、４ｗｔ％および４．５ｗｔ％以上の量で組み込まれる。１つ以上の実施形態において、アニオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の７５ｗｔ％、５０ｗｔ％、２５ｗｔ％、１０ｗｔ％、９．５ｗｔ％、９．０ｗｔ％、８．５ｗｔ％、８．０ｗｔ％、７．５ｗｔ％、７．０ｗｔ％、６．５ｗｔ％または６．０ｗｔ％以下の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つ以上の実施形態において、アニオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１ｗｔ％以上～７５ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内（subrange）の量（０．５ｗｔ％以上～５０ｗｔ％以下、１ｗｔ％以上～２５ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内（０．０１ｗｔ％以上、０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上および４．５ｗｔ％以上から、７５ｗｔ％以下、５０ｗｔ％以下、２５ｗｔ％以下、１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９．０ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、８．０ｗｔ％以下、７．５ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下までを含む）を含む）でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。
【0026】
１つまたは複数の実施形態において、カチオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂に、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１ｗｔ％以上、０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、および４．５ｗｔ％以上の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つ以上の実施形態において、カチオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９．０ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、８．０ｗｔ％以下、７．５ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下または６．０ｗｔ％以下の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つまたは複数の実施形態において、カチオン性修飾剤は、ポリウレタンをベースとする樹脂の全組成物の、０．０１以上から１０ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内（０．５ｗｔ％以上から７．５ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以上から６．０ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内の量（０．０１ｗｔ％以上、０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、４．５ｗｔ％以上から１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９．０ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、８．０ｗｔ％以下、７．５ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下を含む）を含む）でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。
【0027】
１つまたは複数の実施形態において、双性イオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１ｗｔ％以上、０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、および４．５ｗｔ％以上の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つ以上の実施形態において、双性イオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９．０ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、８．０ｗｔ％以下、７．５ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下または６．０ｗｔ％以下の量でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。１つまたは複数の実施形態において、双性イオン性修飾剤は、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の、０．０１以上から１０ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内の量（０．５ｗｔ％以上から７．５ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以上から６．０ｗｔ％以下、およびその間のすべての値および部分範囲内（０．０１ｗｔ％以上、０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、４．５ｗｔ％以上から１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９．０ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、８．０ｗｔ％以下、７．５ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下を含む）を含む）でポリウレタンベースの樹脂に組み込まれる。
【0028】
アニオン性修飾剤は、－ＳＯ３
－および／またはＣＯＯ－官能性部分の１つまたは複数を含んでいてもよい。アニオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはこれらの組み合わせである。
【0029】
カチオン性修飾剤は、１つ以上の第四級アンモニウム官能性部分を含んでいてもよい。第四級アンモニウム官能性部分を有するカチオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）である。
【0030】
双性イオン性修飾剤は、アニオン性およびカチオン性官能性部位の両方を含んでいてもよい。アニオン性およびカチオン性の両方の官能性部分を有する双性イオン性修飾剤の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせである。
【0031】
ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；ならびにアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせの反応生成物でありうる。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；アニオン性修飾剤としてのビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；アニオン性修飾剤としての２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；アニオン性修飾剤としてのＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；アニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；アニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）の反応生成物である。実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；１種または複数のアニオン性修飾剤；および１種または複数のカチオン性修飾剤の反応生成物である。
【0032】
詳細な実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール（複数可）；アニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；およびカチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）から本質的になる成分の反応生成物である。
【0033】
ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および双性イオン性修飾剤（アニオン性およびカチオン性官能性部分の両方を含む）の反応生成物であってもよい。一実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および双性イオン性修飾剤としてのＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸の反応生成物である。実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；および双性イオン性修飾剤としてのＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシンの反応生成物である。
【0034】
詳細な実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール（複数可）；および双性イオン性修飾剤としてのＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸および／またはＮ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシンから本質的になる成分の反応生成物である。
【0035】
詳細な実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤；ポリグリコール；ポリウレタンベース樹脂の骨格に、側鎖に、またはその両方に組み込まれるイオン性修飾剤（アニオン性およびカチオン性修飾剤との組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）；およびポリウレタンベース樹脂の骨格に、側鎖に、またはその両方に組み込まれる低表面エネルギー修飾オリゴマー（ＷＯ２０２０／０６８６１７Ａ１（特許文献１）およびＷＯ２０２０／０６８６１９Ａ１（特許文献２）に記載されている）の反応生成物である。
【0036】
本明細書における双性イオン性ポリウレタンは、イオン性修飾剤（アニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）を用いて、従来の一段階または二段階の共重合プロセスによって直接合成することができる。触媒または溶媒が必要な場合がある。この合成はまた、当業者によって理解される触媒／溶媒を用いてまたはあ用いずに、他の様々な合成技術によっても達成されうる。本明細書における双性イオン性ポリウレタンはまた、２つ以上の異なるポリウレタン組成物のブレンド、例えば、既存のアニオン性ポリウレタンおよびカチオン性ポリウレタンのブレンディング／コンパウンディングから処方することもできる。ブレンディング／コンパウンディングアプローチは、既存のポリウレタンコポリマーを使用して、新しいポリウレタン組成物の迅速な作成、および特徴付けを可能にする。直接共重合法を用いると、ミクロドメイン構造および分子量分布がブレンド／コンパウンディング法と比べて異なる可能性があるが、同等のポリウレタン組成物全体に基づいて同等の材料特性が得られると予想される。構造および組成の設計により、得られる双性イオン性ポリウレタン樹脂は、医療用デバイス用途に固有の抗菌性および／または防汚表面特性を潜在的に有する。
【0037】
双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤には、任意のカチオン性抗生物質が含まれる。カチオン性抗生物質の非限定的な例としては、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚リン脂質またはリン脂質模倣物もまた、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、抗菌および／または防汚を含む強化された表面特性の利点を積極的におよび／または受動的に提供することができる。さらに、カチオン性放射線不透過性試薬もまた、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。カチオン性放射線不透過性試薬の非限定的な例としては、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンが挙げられる。双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分と結合するために使用されうる抗菌剤としては、任意のアニオン性抗生物質が挙げられる。アニオン性抗生物質の非限定的な例としては、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、またはそれらの誘導体が挙げられる。アニオン性抗血栓剤の非限定的な例としては、ヘパリン塩またはその誘導体が挙げられる。加えて、当業者は、低分子または高分子のいずれかの他のカチオン性および／またはアニオン性の殺生物剤および抗凝固剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのイオン性官能基との結合のために使用されうることを認識するであろう。活性剤のイオン結合は、溶液吸収（solution imbibing）技術またはバルク混合（例えば、熱配合（thermal compounding）または溶媒混合）技術によって達成することができる。結果として、イオン性抗菌剤、イオン性抗血栓剤、および／またはイオン性放射線不透過性試薬は、双性イオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクの双性イオン性ＴＰＵ中にもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性を含む望ましい特性を得られた医療用デバイスに付与する。
【0038】
ポリウレタン
本明細書で開示されるポリウレタン材料は、強化された表面特性を有し、異なる実際的なニーズに適合するように調整されうる。これらのポリウレタン材料で形成された医療用デバイスは、薬物リザーバからそれを必要とする患者への流体チャネルを形成するために使用され、流体チャネルは、脈管、または皮下組織に挿入され得、脈管、または皮下組織と流体連通し得、侵襲性医療用デバイスは、本明細書中に記載されるようなポリウレタン材料のいずれかを含む。
本明細書で開示されるポリウレタン材料は、強化された表面特性を有し、異なる実際的なニーズに適合するように調整されうる。これらのポリウレタン材料で形成された医療用デバイスは、薬物リザーバからそれを必要とする患者への流体チャネルを形成するために使用され、流体チャネルは、脈管、または皮下組織に挿入され得、脈管、または皮下組織と流体連通し得、侵襲性医療用デバイスは、本明細書中に記載されるようなポリウレタン材料のいずれかを含む。
【0039】
医療用デバイスに適した熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵｓ）は、典型的には、３つの基本成分、即ちジイソシアネート、ポリグリコール、および鎖伸長剤、通常は低分子量のジオール、ジアミン、アミノアルコールまたは水から合成される。鎖伸長剤がジオールである場合、ポリウレタンはすべてウレタン結合で構成される。伸長剤が水、アミノアルコールまたはジアミンである場合、ウレタン結合および尿素結合の両方が存在し、ポリウレタン尿素（ＰＵＵ）を生じる。ポリウレタン合成にアミン末端ポリエーテルを含めると、ポリウレタン尿素を生じる。熱可塑性ポリウレタンに対するデバイスの用途としては、中心静脈カテーテル（ＣＶＣｓ）、末梢挿入型中心カテーテル（ＰＩＣＣｓ）、末梢静脈カテーテル（ＰＩＶＣｓ）などがあります。
【0040】
ポリウレタンおよびポリウレア化学は、イソシアネートと他の水素含有化合物との反応に基づいており、イソシアネートは、１つ以上のイソシアネート基（－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を有する化合物である。イソシアネート化合物は、水（Ｈ２Ｏ）、アルコール（Ｒ－ＯＨ）、アミン（Ｒｘ－ＮＨ（３－ｘ））、尿素（Ｒ－ＮＨ－ＣＯＮＨ２）、アミド（Ｒ－ＣＯＮＨ２）と反応されうる。ある種のポリウレタンは熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）であってもよいが、他の組成物は高度に架橋されていてもよい。
【0041】
熱可塑性ポリウレタンは、従来、ハードセグメントおよびソフトセグメントと呼ばれる二相またはミクロドメインを含み、その結果、しばしばセグメント化ポリウレタンと呼ばれる。ハードセグメントは、一般に結晶化度が高く、ジイソシアネートと鎖伸長剤を含むポリマー分子の一部が局在化することによって形成される。ソフトセグメントは、一般に非結晶性または低結晶性であり、ポリグリコールまたは任意のアミン末端ポリエーテルから形成される。ハードセグメントの含有量は、ポリウレタン組成物中のジイソシアネートおよび鎖伸長剤の重量パーセントによって決定され、ソフトセグメントの含有量は、ポリグリコールまたはポリジアミンの重量パーセントである。熱可塑性ポリウレタンは、ハードセグメントのソフトセグメントに対する比率に応じて、部分的に結晶性および／または部分的にエラストマー性であってもよい。ポリマーの特性を決定する要因の一つは、ハードセグメントおよびソフトセグメントの比率である。一般に、ハードセグメントは硬度、引張強さ、耐衝撃性、剛性および弾性率に寄与し、ソフトセグメントは吸水性、伸び、弾性および柔らかさに寄与する。
【0042】
ポリウレタン材料は、コンパウンディング、押出／共押出または成形を会してカテーテルチューブ用の原料として使用されうる。
【0043】
ポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖伸長剤、少なくとも１種のポリグリコール、少なくとも１種のイオン性荷電修飾剤（アニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）、および任意に低表面エネルギー修飾オリゴマーの反応によって製造することができる。ポリウレタンは、２５重量％～７５重量％のハードセグメント含量を有することができ、ここで、ハードセグメントは、ジイソシアネートおよび伸長剤成分を含むポリマー分子の部分（複数可）であり、一般に、双極子－双極子相互作用および／または水素結合により高度に結晶性である。対照的に、ポリグリコール部分および任意選択的にポリマー鎖のジイソシアネート間の低表面エネルギー修飾オリゴマーから形成されるソフトセグメントは、一般に、ポリグリコール（単数または複数）および修飾オリゴマー（単数または複数）の特性により、非晶質であるか、または部分的にのみ結晶性である。実施形態において、ハードセグメント含有量は２５％から７５％の範囲であってもよく、ソフトセグメント含有量は７５％から２５％の範囲であってもよい。ここで、イオン性荷電修飾剤は、アニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤であり、そのアニオン性およびカチオン性官能性部分は、イオン性官能基を有するポリグリコールおよび／または任意選択的な低表面エネルギー修飾オリゴマーを使用してＴＰＵ材料のソフトセグメントに、またはイオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤および／またはジイソシアネートを使用してＴＰＵ材料のハードセグメントに導入することができる。双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分の非限定的な例としては、カルボキシレート－ＣＯＯ－、スルホネート－ＳＯ３
－またはそれらの組み合わせが挙げられる。実施形態では、アニオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤、例えば、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）を使用して、アニオン性部分をＴＰＵ材料のハードセグメントに導入する。別の実施形態では、アニオン性官能基を有するポリグリコール、例えばビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を使用して、アニオン性部分をＴＰＵ材料のソフトセグメントに導入する。双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分の非限定的な例としては、第四級アンモニウムが挙げられる。実施形態では、カチオン性官能基を有するジオール鎖伸長剤、例えば、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）を使用して、カチオン性部分をＴＰＵ材料のハードセグメントに導入する。
【0044】
ポリウレタンの重合は、一段階または二段階の共重合プロセスであってよい。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要とし得る。合成はまた、当業者によって理解される触媒／溶媒を使用して、または使用せずに、様々な他の合成技術によって達成されてもよい。双性イオン性ポリウレタンはまた、２種以上の異なるポリウレタン組成物のブレンド、例えば、既存のアニオン性ポリウレタンおよびカチオン性ポリウレタンのブレンディング／コンパウンディングから処方することもできる。
【0045】
ジイソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群から選択することができる。様々な実施形態において、ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されうる。
【0046】
ジオール鎖伸長剤は、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群から選択することができる。
【0047】
ポリグリコールは、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されうる。実施形態において、ポリグリコールは、ポリアルキレングリコールを含む。実施形態において、ポリアルキレングリコールは、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む。
【0048】
ポリテトラメチレンエーテルグリコールは、任意の所望の分子量であってよい。所望の分子量は、２００Ｄａ～４０００Ｄａ、または２５０Ｄａ～２９００Ｄａの範囲の分子量である。ポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）は、ＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００およびＰＴＭＥＧ２９００であってよい。ＰＴＭＥＧは、式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）ｎＨを有し、これは３～４０の範囲のｎの平均値を有することができる。このようなＰＴＭＥＧ２５０、ＰＴＭＥＧ６５０、ＰＴＭＥＧ１０００、ＰＴＭＥＧ１４００、ＰＴＭＥＧ１８００、ＰＴＭＥＧ２０００およびＰＴＭＥＧ２９００の２種以上のブレンドが使用されてもよい。ＰＴＭＥＧ２５０の参照は、２３０～２７０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ６５０の参照は、６２５～６７５Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１０００の参照は、９５０～１０５０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１４００sの参照は、１３５０～１４５０Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ１８００の参照は、１７００～１９００Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ２０００の参照は、１９００～２１００Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。ＰＴＭＥＧ２９００の参照は、２８２５～２９７６Ｄａの範囲の平均分子量を有するポリテトラメチレンエーテルグリコールを意味する。実施形態において、組み合わせの好ましい平均分子量は、１０００Ｄａ未満である。実施形態において、ポリオールは、式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）ｎＨを有する２種以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、ここでｎは３～４０の範囲の平均値を有する。１つ以上の実施形態において、ポリオールは、式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）ｎＨを有する２つ以上のＰＴＭＥＧのブレンドであり、ここでｎは３～４０の範囲の平均値を有し、組み合わせの平均分子量は１０００Ｄａ未満である。
【0049】
さらなるポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）であってよい。ＰＥＧおよび／またはＰＰＧは、任意の所望の分子量で構成されうる。所望の分子量は、２００Ｄａ～８０００Ｄａの範囲の平均分子量である。
【0050】
ポリウレタンベースの樹脂は、ポリエーテルアミンをさらに含んでもよい。好適なポリエーテルアミンとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、テトラメチレンオキシドまたはそれらの組み合わせの繰り返し単位を有し、約２３０～４０００Ｄａの範囲の平均分子量を有するアミンで終端されたポリエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいポリエーテルアミンはプロピレンオキシドの繰り返し単位を有する。Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（登録商標）Ｄ４０００は、ポリオキシプロピレンジアミンである特定のポリエーテルアミンであり、約４０００Ｄａの平均分子量を有する。
【0051】
本明細書におけるイオン性荷電修飾剤は、アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組み合わせ、またはポリウレタンを双性イオン性にする双性イオン性修飾剤を含み、得られる医療用物品を望ましい特性にする。得られる医療用物品は、抗菌特性および／または防汚特性を含むがこれらに限定されない望ましい表面特性を有利に有し得る。
【0052】
抗菌／抗血栓剤を導入するための別個の表面コーティングプロセスが必要とされ得ないように、アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組合せまたは双性イオン性修飾剤のようなイオン性荷電修飾剤をポリウレタン樹脂中に含むことは、以下の利点を提供し得る：（ｉ）活性剤の溶出の心配がなく、受動的な非汚染表面を有する単純な双性イオン性ＴＰＵコポリマー組成物、（ｉｉ）コーティングプロセスのための設備投資が不要、（ｉｉｉ）製造／変換コストが大幅に削減、（ｉｖ）環境、健康および安全性（ＥＨＳ）への影響が少ない、（ｖ）規制上の懸念、例えば、ヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）が少ない、などである。
【0053】
双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分と結合するために使用することができる抗菌剤には、任意のカチオン性抗生物質が含まれる。カチオン性抗生物質の非限定的な例としては、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚性リン脂質またはリン脂質模倣物も、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、抗菌および／または防汚を含む強化された表面特性の利点を積極的におよび／または受動的に提供することができる。双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤としては、任意のアニオン性抗生物質が挙げられる。アニオン性抗生物質の非限定的な例としては、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、またはそれらの誘導体が挙げられる。アニオン性抗血栓剤の非限定的な例としては、ヘパリン塩またはその誘導体が挙げられる。加えて、当業者は、双性イオン性ポリウレタンのイオン性官能基と結合するために、低分子または高分子のいずれかの他のカチオン性および／またはアニオン性の殺生物剤および抗凝固剤もまた使用され得ることを認識するであろう。
【0054】
それにもかかわらず、抗菌／抗血栓結合が、所望の材料の表面抗菌／防汚特性を実現するために望まれ、本明細書の技術は、少なくとも以下の利点を有する：（ｉ）活性剤の非溶出または制御された放出を達成するために、双性イオン性ＴＰＵポリマー基材上に抗菌／抗血栓剤をイオン結合する；（ｉｉ）ポリマー基材は、活性剤の結合のためのイオン性官能基を既に有しており、ポリマー基材のプライミング（例えば、化学処理またはプラズマ処理）は不要であり、このことは医療用デバイスの製造プロセスを簡便化し、変換コストを優位に低下する；ｉｉｉ）イオン性抗菌剤および／または抗血栓剤は、双性イオン性ＴＰＵ表面だけでなく、双性イオン性ＴＰＵバルク中にもイオン結合され、デバイス表面に抗菌剤／抗血栓剤を連続的かつ長期的に供給できる可能性がある。
【0055】
さらに、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンを含むがこれらに限定されないカチオン性放射線不透過性薬剤を、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することもできる。
【0056】
イオン性荷電修飾剤は、アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤との組み合わせ、または双性イオン性修飾剤でありうる。
【0057】
アニオン性修飾剤は、－ＳＯ３
－および／またはＣＯＯ－官能性部分の１つまたは複数を含んでもよい。アニオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはこれらの組み合わせである。
【0058】
カチオン性修飾剤は、１つ以上の第四級アンモニウム官能性部分を含んでいてもよい。第四級アンモニウム官能性部分を有するカチオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）である。
【0059】
双性イオン性修飾剤は、アニオン性およびカチオン性官能性部分の両方を含みうる。アニオン性およびカチオン性の両方の官能性部分を有する双性イオン性修飾剤の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせである。
【0060】
１つまたは複数の実施形態において、本明細書の医療用物品は、血栓形成および／または細菌バイオフィルムの減少に有効である。
【0061】
本明細書に記載されるポリウレタンは、溶融キャスト、コンパウンディング、押出／共押出、成形などを含む従来の熱可塑性製造技術によって、フィルム、チューブ、および他の形態に製造され得る。本明細書に記載のポリウレタンは、ＰＩＣＣｓ、ＰＩＶＣｓ、およびＣＶＣｓに使用することができる。ポリマーは、所望により、従来の安定剤、添加剤（例えば、放射線不透過性充填剤）、および／または加工助剤をその中に組み込むことができる。これらの材料の量は、ポリウレタンの用途に応じて変化するが、存在する場合、典型的には、最終化合物の０．１～５０重量％の範囲の量である。
【0062】
低表面エネルギー修飾オリゴマーを含むポリウレタン
任意選択で、本明細書におけるポリウレタンは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年９月２０日に出願された、共通に譲渡された、共同係属中の米国シリアル番号第１６／５７７８２４号および第１６／５７７８２６号（ＷＯ２０２０／０６８６１７Ａ１（特許文献１）およびＷＯ２０２０／０６８６１９Ａ１（特許文献２）に記載されているように、さらなる表面強化を提供するために、低表面エネルギー修飾オリゴマーをさらに含んでもよい。低表面エネルギーに修飾されたポリウレタン材料の利点は、その非粘着性、疎水性表面が抗菌性、自己潤滑性および／または防汚性を提供しうることである。
任意選択で、本明細書におけるポリウレタンは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年９月２０日に出願された、共通に譲渡された、共同係属中の米国シリアル番号第１６／５７７８２４号および第１６／５７７８２６号（ＷＯ２０２０／０６８６１７Ａ１（特許文献１）およびＷＯ２０２０／０６８６１９Ａ１（特許文献２）に記載されているように、さらなる表面強化を提供するために、低表面エネルギー修飾オリゴマーをさらに含んでもよい。低表面エネルギーに修飾されたポリウレタン材料の利点は、その非粘着性、疎水性表面が抗菌性、自己潤滑性および／または防汚性を提供しうることである。
【0063】
低表面エネルギー修飾オリゴマーを含むポリウレタンは、ジイソシアネート、ジオール鎖伸長剤、少なくとも１種のポリグリコール、イオン性荷電修飾剤（アニオン性修飾剤とカチオン性修飾剤の組み合わせ、または双性イオン性修飾剤）、および低表面エネルギー修飾オリゴマーの反応によって製造することができる。実施形態において、修飾ポリウレタンは、２５重量％から７５重量％の範囲のハードセグメント含有量および７５重量％から２５重量％の範囲のソフトセグメント含有量で構成される。
【0064】
低表面エネルギー修飾オリゴマーを含むためのポリウレタンの重合は、一段階または二段階の共重合プロセスであってよい。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要とし得る。この合成はまた、当業者に理解される触媒／溶媒を使用してまたは使用せずに、様々な他の合成技術によって達成することができる。
【0065】
低表面エネルギー修飾オリゴマーは、ポリウレタン表面に移行して、得られる医療用物品に望ましい表面特性を付与する官能性部分を含有する。低表面エネルギー修飾オリゴマーの非限定的な例としては、フルオロエーテル、シリコーン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。１つ以上の実施形態において、低表面エネルギー修飾オリゴマーは、少なくとも１つ、好ましくは２つのアルコール部分（Ｃ－ＯＨ）を有する。
【0066】
骨格のための低表面エネルギー改質オリゴマーは、ジオール含有パーフルオロポリエーテルを含みうる。
【0067】
１つまたは複数の実施形態において、ジオール含有ペーフルオロポリエーテルは、以下の構造を有する。
【0068】
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２ＣＦ２Ｏ）ｑ（ＣＦ２Ｏ）ｒＣＦ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨ
【0069】
上記式において、ｐ＋ｑ＋ｒの値の合計は、オリゴマーのフッ素含量が５５重量％から６０重量％の範囲にあり、オリゴマーの平均分子量が１５００から２２００Ｄａの範囲となるようなものである。
【0070】
例示的なジオール含有ペーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）は、Ｆｌｕｏｒｏｌｉｎｋ（登録商標）Ｅ１０－Ｈの商品名で販売されている市販品であってよく、これは、約１７００Ｄａの平均分子量および約５７％ｗ／ｗのフッ素含有量を有するジアルコール末端化されたエトキシル化ＰＦＰＥである。
【0071】
側鎖としての低表面エネルギー修飾オリゴマーは、単官能性ポリシロキサンを含むことができる。１つ以上の実施形態において、単官能性ポリシロキサンは、以下の構造を有するモノジアルコール末端化ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。
【0072】
【化1】
【0073】
式中、ｓは、５から２００の範囲でありうる。
【0074】
例示的なモノジアルコール末端化ポリジメチルシロキサンは、製品コードＭＣＲ－Ｃ６１、ＭＣＲ－Ｃ６２およびＭＣＲ－Ｃ６３で販売されている市販品でありうる。ＭＣＲ－Ｃ６２は、５０００Ｄａの平均分子量（６２～６３の範囲のｓ）を有し、ＭＣＲ－Ｃ６１は、１０００Ｄａの平均分子量（８～９の範囲のｓ）を有し、ＭＣＲ－Ｃ６３は、１５０００Ｄａの平均分子量（１９７～１９８の範囲のｓ）を有する。１つ以上の実施形態において、側鎖としての低表面エネルギー修飾オリゴマーは、ＭＣＲ－Ｃ６２である。
【0075】
活性剤とポリウレタンベースの樹脂との結合
１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、イオン結合を介してイオン性薬剤に結合される。種々の実施形態において、イオン性薬剤は、抗菌剤、潤滑剤、放射線不透過剤、および抗血栓剤のうちの１つ以上を含む。
１つ以上の実施形態において、ポリウレタンベースの樹脂は、イオン結合を介してイオン性薬剤に結合される。種々の実施形態において、イオン性薬剤は、抗菌剤、潤滑剤、放射線不透過剤、および抗血栓剤のうちの１つ以上を含む。
【0076】
双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分との結合に使用することができる抗菌剤には、任意のカチオン性抗生物質が含まれる。カチオン性抗生物質の非限定的な例には、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれる。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚リン脂質またはリン脂質模倣物も、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合されて、抗菌および／または防汚を含む強化された表面特性の利点を積極的におよび／または受動的に提供することができる。双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤には、任意のアニオン性抗生物質が含まれる。アニオン性抗生物質の非限定的な例には、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、またはそれらの誘導体が含まれる。アニオン性抗血栓剤の非限定的な例には、ヘパリン塩またはその誘導体が含まれる。加えて、当業者は、低分子または高分子のいずれかの他のカチオン性および／またはアニオン性の殺生物剤および抗凝固剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのイオン性官能基との結合のために使用されうることを認識するであろう。
【0077】
さらに、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンを含むがこれらに限定されないカチオン性放射線不透過剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。
【0078】
活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術またはバルク混合（例えば、熱配合または溶媒混合）技術によって達成することができる。結果として、イオン性抗菌剤、抗血栓剤、および／または放射線不透過性薬剤は、双性イオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクの双性イオン性ＴＰＵ内でもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性を含む、得られる医療用デバイスに望ましい特性を与えることになる。
【0079】
１つまたは複数の実施形態において、本明細書の医療用物品は、抗菌活性および／または防汚活性を提供するのに有効である。１つ以上の実施形態において、医療用物品は、抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供する。
【0080】
ポリウレタン合成のための一般的手順
方法１
本明細書で議論される双性イオン性ポリウレタンは、共重合中に双性イオン性修飾剤を使用する一段階または二段階の共重合プロセスによって調製されうる。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要とする場合がある。合成はまた、当業者に理解される触媒／溶媒を用いてまたは用いずに、様々な他の合成技術によって達成されうる。双性イオン性修飾剤は、アニオン性およびカチオン性官能性部分の両方を含んでいてもよい。アニオン性およびカチオン性の両方の官能性部分を有する双性イオン性修飾剤の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせである。表Ｉに例示的な配合物を示す。
方法１
本明細書で議論される双性イオン性ポリウレタンは、共重合中に双性イオン性修飾剤を使用する一段階または二段階の共重合プロセスによって調製されうる。このプロセスは、触媒、溶媒、他の添加剤、またはそれらの組み合わせを必要とする場合がある。合成はまた、当業者に理解される触媒／溶媒を用いてまたは用いずに、様々な他の合成技術によって達成されうる。双性イオン性修飾剤は、アニオン性およびカチオン性官能性部分の両方を含んでいてもよい。アニオン性およびカチオン性の両方の官能性部分を有する双性イオン性修飾剤の非限定的な例は、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせである。表Ｉに例示的な配合物を示す。
【0081】
【表1】
【0082】
方法２
本明細書で議論する双性イオン性ポリウレタンは、共重合中にアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせを使用して一段階または二段階の共重合プロセスによって調製することができる。共重合中のアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせは、得られるポリウレタンに双性イオン性を提供する。アニオン性修飾剤は、－ＳＯ３ －および／またはＣＯＯ－官能性部分の１つまたは複数を含むことができる。アニオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはこれらの組み合わせである。カチオン性修飾剤は、１つ以上の第四級アンモニウム官能性部分を含んでもよい。第四級アンモニウム官能性部分を有するカチオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）である。
本明細書で議論する双性イオン性ポリウレタンは、共重合中にアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせを使用して一段階または二段階の共重合プロセスによって調製することができる。共重合中のアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせは、得られるポリウレタンに双性イオン性を提供する。アニオン性修飾剤は、－ＳＯ３ －および／またはＣＯＯ－官能性部分の１つまたは複数を含むことができる。アニオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはこれらの組み合わせである。カチオン性修飾剤は、１つ以上の第四級アンモニウム官能性部分を含んでもよい。第四級アンモニウム官能性部分を有するカチオン性修飾剤の非限定的な例は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）である。
【0083】
方法３
本明細書で議論される双性イオン性ポリウレタンは、２つ以上の異なるポリウレタン組成物のブレンド、例えば、０．０１～１００の範囲の種々の重量比での既存のアニオン性ポリウレタンおよびカチオン性ポリウレタンのブレンディング／コンパウンディングから処方されうる。ブレンディング／コンパウンディングアプローチにより、既存のポリウレタンコポリマーを使用する新しいポリウレタン組成物の迅速な作成と特性評価が可能になる。直接共重合アプローチ（方法２）を用いると、ミクロドメイン構造および分子量分布がブレンディング／コンパウンディングアプローチ（方法３）と比べて異なることがあっても、同等の全体的なポリウレタン組成物に基づいて同等の材料特性が得られると予想される。
本明細書で議論される双性イオン性ポリウレタンは、２つ以上の異なるポリウレタン組成物のブレンド、例えば、０．０１～１００の範囲の種々の重量比での既存のアニオン性ポリウレタンおよびカチオン性ポリウレタンのブレンディング／コンパウンディングから処方されうる。ブレンディング／コンパウンディングアプローチにより、既存のポリウレタンコポリマーを使用する新しいポリウレタン組成物の迅速な作成と特性評価が可能になる。直接共重合アプローチ（方法２）を用いると、ミクロドメイン構造および分子量分布がブレンディング／コンパウンディングアプローチ（方法３）と比べて異なることがあっても、同等の全体的なポリウレタン組成物に基づいて同等の材料特性が得られると予想される。
【0084】
例示的なポリウレタンベースの樹脂
アニオン性ポリウレタンとカチオン性ポリウレタンを所定の比率でブレンドしたポリウレタンベースの樹脂から医療用物品が形成される。得られる双性イオン性ポリウレタンのハードセグメント含有量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、樹脂のソフトセグメント含有量は７５重量％から２５重量％の範囲である。
アニオン性ポリウレタンとカチオン性ポリウレタンを所定の比率でブレンドしたポリウレタンベースの樹脂から医療用物品が形成される。得られる双性イオン性ポリウレタンのハードセグメント含有量は２５重量％から７５重量％の範囲であり、樹脂のソフトセグメント含有量は７５重量％から２５重量％の範囲である。
【0085】
１つ以上の実施形態において、アニオン性ポリウレタンは以下の成分を有する：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含み；ジオール鎖伸長剤は、１，４－ブタンジオールを含み；ポリグリコールは、２５０Ｄａ～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）の範囲の平均ＭＷを有するポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含み；任意の低表面エネルギー修飾オリゴマーは、ジオール含有パーフルオロポリエーテルおよび／または単官能性ポリシロキサンを含み；アニオン性修飾剤は、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）を含む。１つ以上の実施形態において、カチオン性ポリウレタンは以下の成分を有する：ジイソシアネートは、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）を含み；ジオール鎖伸長剤は、１，４－ブタンジオールを含み；ポリグリコールは、２５０Ｄａ～２９００Ｄａ（ｎ＝３～４０）の範囲の平均ＭＷを有するポリテトラメチレンエーテルグリコール（ＰＴＭＥＧ）を含み；任意選択的な低表面エネルギー修飾オリゴマーは、ジオール含有パーフルオロポリエーテルおよび／または単官能性ポリシロキサンを含み；カチオン性修飾剤は、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）を含む。
【0086】
ポリウレタンの医療用物品
医療用物品は、流体経路の任意のプラスチック部分であってよい。本明細書に開示されるポリウレタンによって形成されうる例示的な医療用物品は、カテーテルの構成要素；針／針なしコネクタ；またはチューブでありうる。例示的なデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心カテーテル、末梢静脈カテーテルである。カテーテルチューブは、コンパウンディングおよび押出／共押出工程を経て形成することができる。コンパウンディングの間に、合成ポリウレタンまたは２種以上のポリウレタンのブレンドの顆粒と、任意選択的な放射線不透過性充填剤を同時に二軸スクリューコンパウンダーに添加する。混合比は、重量式マルチフィーダーシステムによって制御および調整することができる。混合されたポリウレタン溶融物（複数の加熱ゾーンを通って搬送される）は、ダイ、クエンチタンクを連続的に通過し、その後プーラー・ペレタイザーによって通常のサイズのペレットに切断される。回収されたペレットは、チューブの具体的な構成に応じて、押出機／共押出機に供給されてカテーテルチューブを形成するために使用される。
医療用物品は、流体経路の任意のプラスチック部分であってよい。本明細書に開示されるポリウレタンによって形成されうる例示的な医療用物品は、カテーテルの構成要素；針／針なしコネクタ；またはチューブでありうる。例示的なデバイスは、中心静脈カテーテル、末梢挿入型中心カテーテル、末梢静脈カテーテルである。カテーテルチューブは、コンパウンディングおよび押出／共押出工程を経て形成することができる。コンパウンディングの間に、合成ポリウレタンまたは２種以上のポリウレタンのブレンドの顆粒と、任意選択的な放射線不透過性充填剤を同時に二軸スクリューコンパウンダーに添加する。混合比は、重量式マルチフィーダーシステムによって制御および調整することができる。混合されたポリウレタン溶融物（複数の加熱ゾーンを通って搬送される）は、ダイ、クエンチタンクを連続的に通過し、その後プーラー・ペレタイザーによって通常のサイズのペレットに切断される。回収されたペレットは、チューブの具体的な構成に応じて、押出機／共押出機に供給されてカテーテルチューブを形成するために使用される。
【0087】
本明細書に開示される双性イオン性ポリウレタン樹脂から形成される医療用物品は、潜在的に固有の抗菌性および／または防汚性表面特性を有することができる。
【0088】
双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分との結合に使用することができる抗菌剤には、任意のカチオン性抗生物質が含まれる。カチオン性抗生物質の非限定的な例には、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファジアジン銀、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれる。加えて、カチオン性第四級アンモニウムおよびグアニジンを含有する殺生物剤、カチオン性抗菌ポリマー、抗菌ペプチドまたはペプチド模倣物、ならびに防汚リン脂質またはリン脂質模倣物も、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、抗菌性および／または防汚性を含む強化された表面特性の利点を積極的におよび／または受動的に提供することができる。双性イオン性ポリウレタンのカチオン性官能性部分との結合に使用できる抗菌剤には、任意のアニオン性抗生物質が含まれる。アニオン性抗生物質の非限定的な例には、クロキサシリン塩、セフォキシチン塩、セファゾリン塩、ペニシリン塩、またはそれらの誘導体が含まれる。アニオン性抗血栓剤の非限定的な例には、ヘパリン塩またはその誘導体が含まれる。加えて、当業者は、低分子または高分子のいずれかの他のカチオン性および／またはアニオン性の殺生物剤および抗凝固剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのイオン性官能基との結合のために使用されうることを認識するであろう。
【0089】
さらに、バリウムカチオンおよびビスマスカチオンを含むがこれらに限定されないカチオン性放射線不透過剤もまた、双性イオン性ポリウレタンのアニオン性官能性部分とイオン結合させて、医療用物品に望ましい放射線不透過性を提供することができる。
【0090】
活性剤のイオン結合は、溶液吸収技術またはバルク混合（例えば、熱配合または溶媒混合）技術によって達成することができる。結果として、イオン性抗菌剤、抗血栓剤、および／または放射線不透過性薬剤は、双性イオン性ＴＰＵ表面だけでなく、バルクの双性イオン性ＴＰＵ中にもイオン結合して、抗菌性、防汚性、および／または放射線不透過性を含む望ましい特性を得られる医療用デバイスに付与することになる。
【実施例】
【0091】
実施例１
アニオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂を、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを使用して、一段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）によって表２に従って製造した。例示的な配合物は、表２に従って、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧｓ）の組み合わせ、鎖伸長剤として１，４－ブタンジオール、およびアニオン性修飾剤として２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）を有していた。低表面エネルギー修飾オリゴマーは存在しなかった。イオン性修飾剤を含まない参照ポリウレタン（参照ＰＵ－Ａ）も同様に製造した。表２は、アニオン性ＴＰＵコポリマー組成物を示す。
アニオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂を、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを使用して、一段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）によって表２に従って製造した。例示的な配合物は、表２に従って、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧｓ）の組み合わせ、鎖伸長剤として１，４－ブタンジオール、およびアニオン性修飾剤として２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）を有していた。低表面エネルギー修飾オリゴマーは存在しなかった。イオン性修飾剤を含まない参照ポリウレタン（参照ＰＵ－Ａ）も同様に製造した。表２は、アニオン性ＴＰＵコポリマー組成物を示す。
【0092】
【表2】
【0093】
カチオン性熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）樹脂は、パイロットスケールのポリウレタン（ＰＵ）プロセッサーを使用して、一段階共重合プロセス（触媒または溶媒なし）により表３に従って製造した。例示的な配合物は、表３に従って、芳香族ジイソシアネートとしてＭＤＩ、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（平均分子量５００～１０００ＤａのＰＴＭＥＧ）の組み合わせ、鎖伸長剤として１，４－ブタンジオール、およびカチオン性修飾剤としてビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）を有していた。低表面エネルギー修飾オリゴマーは存在しなかった。表３は、カチオン性ＴＰＵコポリマー組成物を示す。
【0094】
【表3】
【0095】
アニオン性ＴＰＵ顆粒／チップ（例えば、ＣＰ－１およびＣＰ－２）およびカチオン性ＴＰＵ顆粒／チップ（例えば、Ｑ－ＰＵ－２およびＱ－ＰＵ－３）をブレンドし、双性イオン性ＴＰＵリボンシート（方法３）中に押し出し、材料特性の特徴付けを行った。リボンシートの厚さは０．００７～０．０１０インチであった。表４は、ベンチマーク基準（基準ＰＵ－Ａ）と双性イオン性ＴＰＵコポリマー組成物の両方を示す。
【0096】
【表4】
【0097】
新しい双性イオン性ＴＰＵ Ｚ－ＰＵ－１は、アニオン性ＴＰＵ ＣＰ－１およびカチオン性ＴＰＵ Ｑ－ＰＵ－２の５０／５０ｗｔ．％ブレンドによって調製された。
【0098】
実施例２
試験
イオン交換容量（capacity）の計算
双性イオン性ＴＰＵのイオン交換容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ）は、表５に示すように、材料組成に基づいて容易に計算することができる。
試験
イオン交換容量（capacity）の計算
双性イオン性ＴＰＵのイオン交換容量（ｍｍｏｌ／ｇｍ）は、表５に示すように、材料組成に基づいて容易に計算することができる。
【0099】
【表5】
【0100】
引張特性試験
基準ＰＵリボンと双性イオン性ＰＵリボン（厚さ０．００７～０．０１０インチ）の引張特性をインストロン（Instron）を用いて測定した。試験は室温条件（２３℃、５０％ＲＨ、および＞４０時間の平衡化時間）で行われ、これは表６に提供される（各データについて１０回の測定の平均）。
基準ＰＵリボンと双性イオン性ＰＵリボン（厚さ０．００７～０．０１０インチ）の引張特性をインストロン（Instron）を用いて測定した。試験は室温条件（２３℃、５０％ＲＨ、および＞４０時間の平衡化時間）で行われ、これは表６に提供される（各データについて１０回の測定の平均）。
【0101】
【表6】
【0102】
試験はまた、体内滞留条件（body indwell condition）（３７℃、水平衡化４時間）でも実施され、表７に示されている（各データについて１０回の測定の平均値）。軟化比は、以下の式（１）に従って定義される。
【0103】
【数1】
【0104】
【表7】
【0105】
表６および表７は、新しい双性イオン性ＴＰＵが医療用デバイス用途に望ましい引張特性および材料軟化比を示したことを示している。
【0106】
実施形態
様々な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙する実施形態は、本発明の範囲に従って、全ての態様および他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるであろう。
様々な実施形態を以下に列挙する。以下に列挙する実施形態は、本発明の範囲に従って、全ての態様および他の実施形態と組み合わせることができることが理解されるであろう。
【0107】
実施形態（ａ）。ポリウレタンベースの樹脂から形成された医療用物品であって、該ポリウレタンベースの樹脂は、ジイソシアネート；ジオール鎖伸長剤：ポリグリコール；および、ジイソシアネート；ポリグリコール；およびジオール鎖伸長剤によって形成されたポリウレタンベースの樹脂の骨格に、側鎖として、またはその両方に組み込まれる双性イオン性修飾剤、またはアニオン性およびカチオン性修飾剤の組み合わせを含む成分の反応生成物であり、ポリウレタンベースの樹脂は、２５重量％～７５重量％の範囲のハードセグメント含有量を有し、樹脂のソフトセグメント含有量は、７５重量％～２５重量％の範囲である。
【0108】
実施形態（ｂ）。血栓形成および／または細菌バイオフィルム形成を減少させるのに有効である、実施形態（ａ）に記載の医療用物品。
【0109】
実施形態（ｃ）。アニオン性修飾剤が、－ＳＯ３
－、－ＣＯＯ－、またはそれらの組み合わせのアニオン性官能性部分を含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｂ）に記載の医療用物品。
【0110】
実施形態（ｄ）。アニオン性修飾剤が、ビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）；２，３－ジヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム塩；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホネートナトリウム塩；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸；２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）；またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｃ）に記載の医療用物品。
【0111】
実施形態（ｅ）。カチオン性修飾剤が、第四級アンモニウムのカチオン性官能性部分を含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｄ）に記載の医療用物品。
【0112】
実施形態（ｆ）。カチオン性修飾剤が、ビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）を含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｅ）に記載の医療用物品。
【0113】
実施形態（ｇ）。双性イオン性修飾剤が、少なくとも１つのアニオン性官能性部分および少なくとも１つのカチオン性官能性部分を含み、アニオン性官能性部分が、－ＳＯ３
－、－ＣＯＯ－またはそれらの組み合わせを含み、カチオン性官能性部分が、第四級アンモニウムを含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｆ）に記載の医療用物品。
【0114】
実施形態（ｈ）。双性イオン性修飾剤が、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノ－エタンスルホン酸；Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン；またはそれらの組み合わせを含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｇ）に記載の医療用物品。
【0115】
実施形態（ｉ）。反応生成物の成分が、ジイソシアネートとしての４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）；ジオール鎖伸長剤としての１，４－ブタンジオール；ポリグリコールとしてのポリテトラメチレンエーテルグリコール；カチオン性修飾剤としてのビス（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリド（ＢＨＤＡＣ）；およびアニオン性修飾剤としての２，２－ビス（ヒドロキシメチル）酪酸（ＢＨＭＢＡ）および／またはビス－１，４－（（２－ヒドロキシプロポキシ）－２－プロポキシ）－ブタンスルホネートナトリウム塩（ＳＵＬＦＡＤＩＯＬ（登録商標）－７Ｑ）から本質的になる、実施形態（ａ）から実施形態（ｈ）に記載の医療用物品。
【0116】
実施形態（ｊ）。イオン性修飾剤が、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の０．０１重量％以上の量で存在する、実施形態（ａ）から実施形態（ｉ）に記載の医療用物品。
【0117】
実施形態（ｋ）。イオン性修飾剤が、ポリウレタンベースの樹脂の全組成物の７５重量パーセント以下の量で存在する、実施形態（ａ）から実施形態（ｊ）に記載の医療用物品。
【0118】
実施形態（ｌ）。ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネート、脂環式ジイソシアネート、および芳香族ジイソシアネートからなる群から選択される、実施形態（ａ）から実施形態（ｋ）に記載の医療用物品。
【0119】
実施形態（ｍ）。ジイソシアネートが、４，４’－ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、メチレン－ビス（４－シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）から実施形態（ｌ）に記載の医療用物品。
【0120】
実施形態（ｎ）。ジオール鎖伸長剤が、エチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、１，４－ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、および最大１０個の炭素原子を有する脂環式グリコールからなる群より選択される、実施形態（ａ）から実施形態（ｍ）までの医療用物品。
【0121】
実施形態（ｏ）。ポリグリコールが、ポリアルキレングリコール、ポリエステルグリコール、ポリカーボネートグリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態（ａ）から実施形態（ｎ）までの医療用物品。
【0122】
実施形態（ｐ）。ポリグリコールが、ポリアルキレングリコールを含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｏ）に記載の医療用物品。
【0123】
実施形態（ｑ）。ポリアルキレングリコールが、ポリテトラメチレンエーテルグリコールを含む、実施形態（ａ）から実施形態（ｐ）に記載の医療用物品。
【0124】
実施形態（ｒ）。ポリウレタンベースの樹脂が、イオン結合を介してイオン性薬剤と結合しており、抗菌活性および／または防汚活性を含む強化された表面特性を積極的に提供するのに有効である、実施形態（ａ）から実施形態（ｑ）に記載の医療用物品。
【0125】
実施形態（ｓ）。実施形態（ａ）から実施形態（ｒ）のいずれかに記載の医療用物品から材料を患者に注入する工程を含む、輸液療法の方法。
【0126】
本明細書全体を通して、「１つの実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、または「実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な箇所で「１つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「１つの実施形態において」、または「実施形態において」といった表現が現れるのは、必ずしも本発明の同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【0127】
本明細書では、特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途を単に例示するものであることを理解されたい。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に様々な修正および変形を加えることができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある修正および変形を含むことが意図される。
【図1】
【国際調査報告】