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特表2024-507589頭痛の治療に使用するための神経毒素組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-20

(54)【発明の名称】頭痛の治療に使用するための神経毒素組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 38/16 20060101AFI20240213BHJP

A61P 25/06 20060101ALI20240213BHJP

A61K 35/742 20150101ALI20240213BHJP

【ＦＩ】

A61K38/16

A61P25/06

A61K35/742

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552057

(86)(22)【出願日】2022-02-25

(85)【翻訳文提出日】2023-10-20

(86)【国際出願番号】 US2022018018

(87)【国際公開番号】W WO2022183064

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】63/154,572

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522077797

【氏名又は名称】イーオンバイオファーマインコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵英樹

(72)【発明者】

【氏名】スタッグ、アデルバートエル

(72)【発明者】

【氏名】ブルックス、グレゴリーエフ

(72)【発明者】

【氏名】ブルーメンフェルト、アンドリューエム

【テーマコード（参考）】

4C084

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA44

4C084CA04

4C084DA33

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA081

4C087AA01

4C087AA02

4C087AA03

4C087BC68

4C087CA16

4C087MA66

4C087NA14

4C087ZA08

(57)【要約】

本明細書には、片頭痛、例えば、反復性又は慢性片頭痛の治療に使用するための組成物及び方法が開示され、これは、既知の方法に比べ減少された副作用及び相当の又は改善された効力を備えた方法を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋領域、皺眉筋領域、咬筋領域、鼻筋領域、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び僧帽筋領域から選択される筋領域の少なくとも５つにクロストリジウム神経毒素を投与すること、及び、
ｂ）これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【請求項2】

前記クロストリジウム神経毒素は、前記前頭筋領域、前記皺眉筋領域、前記咬筋領域、前記鼻筋領域、前記後頭筋領域、前記側頭筋領域、前記僧帽筋領域、及び前記眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）領域から選択される筋領域の５つから８つに投与される、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【請求項4】

片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約１－５ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で咬筋に投与すること、
これにより、慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【請求項5】

前記片頭痛は反復性片頭痛又は慢性片頭痛である、
請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記片頭痛は反復性片頭痛である、
請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記片頭痛は慢性片頭痛である、
請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記クロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ボツリヌス神経毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ボツリヌス神経毒素は、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、
請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１４５－２００ユニットである、
請求項３又は４に記載の方法。

【請求項12】

前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１９５ユニットである、
請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１５０ユニットである、
請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記投与は注射を含む、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記注射は表層注射を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記表層注射は、針のベベルのみが皮膚を貫通する注射を含む、
請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記注射は、皮膚表面に対して４５度の角度で行われる注射を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記注射は、皮膚表面に対して９０度の角度で行われる注射を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

前頭筋への前記注射は、
瞳孔中心線を決定すること、
ヘアラインへと垂直に視覚的に上に移動すること、及び、
３０から４５度の角度で皮膚に穿刺すること、
を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

皺眉筋への前記注射は、
皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺を生じさせるために、目をきつく閉じるよう患者に頼むこと、
皺眉筋を特定し、当該筋肉を固定すること、及び、
眉の内側縁から上に延びる前記縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に皮膚に穿刺すること、
を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項21】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への前記注射は、
眼輪筋の領域において小静脈を特定すること、
あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で表層注射を行うこと、
を含み、
皮膚の下に針のベベルのみが挿入される、
請求項１４に記載の方法。

【請求項22】

側頭筋の前記注射は、
１回目の注射を耳珠と列をなして耳の頂点より上に１指幅又は２指幅分で行うこと、
２回目の注射を前記１回目の注射から垂直上方に１又は１．５指幅分で行うこと、及び、
３回目の注射を前記２回目の注射から前側に１指幅分で行うこと、
を含み、
３回の注射の全てがヘアライン内で行われる、
請求項１４に記載の方法。

【請求項23】

後頭筋の前記注射は、
イニオン、乳様突起、及び項部上縁の目印を特定すること、
１回目の注射がこれら３つの目印の中央で行われ、その後、２回目の注射がより内側で行われ、その後、３回目の注射が項部上縁に沿ってより外側で行われるように、注射を項部上縁の直ぐ上で行うこと、
を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項24】

上部僧帽筋の前記注射は、
頭蓋底を特定すること、
大槽の直ぐ上且つ後頭隆起の下で、前記頭蓋底から内側下方に注射すること、
を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項25】

下部僧帽筋の前記注射は、
ネックレスラインを見つけること、
正中線から離れて注射しつつ、当該筋肉を特定しながら、内側の前記ネックレスラインに対して外側に２指幅分で注射すること、
を含む、
請求項１４に記載の方法。

【請求項26】

前記鼻筋の注射は、
前記鼻筋を特定するために患者に鼻と眼を『顰める』ように指示すること、
最小の深さで皮膚に対して９０度の角度で眼から離れて骨に平行に当該筋肉に注射すること、
を含む、
請求項４に記載の方法。

【請求項27】

前記咬筋の注射は、
頬骨筋を避けるために耳珠と口角との間の線を可視化すること、
前記線の中点を決定すること、
下顎角まで視覚的に線を下に引くこと、
患者に歯をくいしばるよう指示すること、
咬筋を触知すること、
前記患者が引き締めた筋肉を維持する際中に９０度の角度にある耳下腺を避けて、皮膚に対して直角に前記筋肉内へと注射すること、及び、
前記患者が力を抜いた際に、顎下腺を避けるため下顎の輪郭より上に１から２指幅分で、前記毒素を注射すること、
を含む、
請求項４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、頭痛、例えば、反復性及び慢性片頭痛を含む片頭痛を治療するための神経毒素組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

片頭痛は、一般的な成人人口で百万人もが罹患する身体障害性頭痛障害であり、米国で最も一般的な種類の原発性慢性連日性頭痛と考えられている。世界保健機構によるＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ（２０１３年更新）によれば、片頭痛は障害により失われた年数について世界全体で６番目に高い原因であることが判明した。片頭痛の発作は経時的に頻度が増加し得る。専門家によればこの遷移過程は４つの別個の状態に分類される。
・片頭痛なし
・低頻度の反復性片頭痛（Ｅｐｉｓｏｄｉｃ片頭痛、ＥＭ）（月毎に１０頭痛日未満（月毎に１０片頭痛日未満を含む））
・高頻度の反復性片頭痛（月毎に１０－１４頭痛日（月毎に１５片頭痛日未満を含む））
・慢性片頭痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ片頭痛、ＣＭ）（月毎に１５頭痛日以上（月毎に８片頭痛日以上を含む）、これは慢性片頭痛の人がたいていの場合は片頭痛又は頭痛を抱えていることを意味する）

【0003】

国際頭痛学会によれば、ＣＭは、３ヶ月超にわたり月毎に１５日以上生じる頭痛であって、月毎に少なくとも８日は片頭痛の特徴を有する頭痛と定義される。ＣＭは人口の凡そ１％で生じる。研究によれば、毎年、反復性片頭痛の人の約２．５％が慢性片頭痛に移行すると推定される。ＣＭは、苦痛、身体障害、及び、薬物乱用と関連付けられる。ＣＭ患者の三分の一のみが頭痛予防薬物を使用する。

【0004】

現在、ＯｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ（ＢＯＴＯＸ（登録商標））がＣＭについての唯一のＦＤＡ承認ボツリヌス毒素予防治療法である。しかし、この治療法は、治療セッション毎に、多数の注射（３０回超）及び比較的大用量（１５０ユニット超）の神経毒素を伴う。こうした大投与量は、大きい投与量及び／又は注射量により免疫応答が誘発されることが多いことから、経時的に患者が神経毒素への免疫反応を発達させる原因となる。さらに、ある種の患者は、このＦＤＡ承認治療法の結果として、筋力低下、例えば、下垂症（眼瞼下垂）又は頸部筋力低下を含む副作用を経験する。

【0005】

片頭痛及び頭痛の痛みについての重要な経路は髄膜血管から入力される三叉神経血管である。これらの神経は、三叉神経節と、三叉神経頸髄複合体における二次ニューロン上のシナプスとを通り抜け、これらは、次に、三叉神経視床路を介して投射し、脳幹でＸ字形に交差した後に、視床のニューロンとシナプスを形成する。三叉神経頸髄複合体への疼痛刺激の妨害が片頭痛による頭痛を軽減する手段の一つであり、Ａ型ボツリヌス菌毒素が当該複合体への末梢神経疼痛刺激を妨害し得る薬理学的活性を有する。

【0006】

片頭痛の治療のためにボツリヌス毒素を用いてきた十年以上の臨床経験に基づけば、三叉神経複合体への刺激を減少させるために片頭痛に関わる感覚神経路を標的とする他の注射部位を追加することにより潜在的効果を増強する機会があるかもしれない。さらに、いくつかの注射部位を除いたり変更したりすることにより、ＦＤＡ承認済みの治療法の結果として例えば筋力低下（即ち、頚部脱力）又は下垂症（眼瞼下垂）をはじめとする副作用をある種の患者が経験するリスクが減少するかもしれない。したがって、注射パラダイムを簡略化する（減少された回数であり且つより少ない箇所での注射を採用する）改善された治療アプローチは患者に利益をもたらし得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書では、神経毒素、例えば、ボツリヌス毒素をはじめとするクロストリジウム神経毒素を含む組成物及び方法、並びに、既知の方法に比べ減少された副作用及び相当の又は改善された効力を備えた、頭痛、例えば、片頭痛、例えば、ＥＭ又はＣＭの治療のための、当該組成物及び方法の使用が開示される。開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の使用を含み、例えば、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つへの注射を組み合わせる。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の組み合わせた使用を含み、例えば、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、後頭筋、側頭筋、及び、僧帽筋を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つへの注射を組み合わせる。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、蝶口蓋神経節（ＳｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅＧａｎｇｌｉｏｎ、ＳＰＧ）への注射と組み合わせて、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0008】

さらなる開示された実施形態は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の使用を含み、例えば、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの注射を組み合わせる。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の使用を含み、例えば、蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）への注射に、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの注射を組み合わせる。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0009】

開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の組み合わせた使用を含み、例えば、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つへの注射を、例えば、効力を増強するために追加投与が必要な場合に、評価期間後の蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）への又は翼口蓋空間へのＳＰＧを遮断するためのフォローアップ注射と組み合わせる。実施形態では、評価期間は、例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１４週間、又は、これ以上であり得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0010】

開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の組み合わせた使用を含み、例えば、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの注射を、効力を増強するために追加投与が必要な場合に、評価期間後の蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）への又は翼口蓋空間へのＳＰＧを遮断するためのフォローアップ注射と組み合わせる。実施形態では、評価期間は、例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１４週間、又は、これ以上であり得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0011】

開示された方法は、神経に富む三叉神経投与部位の飽和及び筋肉内注射の両方の組み合わせた使用を含み、例えば、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの注射を、効力を増強するために追加投与が必要な場合に、評価期間後の蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）への又は翼口蓋空間へのＳＰＧを遮断するためのフォローアップ注射と組み合わせ、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域を含む区域の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの注射と組み合わされる。実施形態では、評価期間は、例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１４週間、又は、これ以上であり得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0012】

開示された実施形態は、特定区域への治療の回避を含む。ある種の区域への投与を避けることにより、副作用の発生率及び／又は重症度が減少され得る。

【0013】

実施形態では、前頭筋は注射されない。実施形態では、この前頭筋への注射の回避は患者での下垂症の発症を防ぐ。

【0014】

実施形態では、頚部傍脊柱筋は注射されない。実施形態では、この頚部傍脊柱筋への注射の回避は患者での頸部脱力の発症を防ぐ。

【0015】

実施形態では、皺眉筋は注射されない。

【0016】

実施形態では、咬筋は注射されない。

【0017】

実施形態では、鼻根筋は注射されない。

【0018】

実施形態では、後頭筋は注射されない。

【0019】

実施形態では、側頭筋は注射されない。

【0020】

実施形態では、僧帽筋は注射されない。

【0021】

実施形態では、鼻筋は注射されない。

【0022】

実施形態では、眼輪筋は注射されない。

【0023】

開示された治療様式は、患者に投与される神経毒素総投与量及び必要な投与の数を減らすだけではなく、ＣＭの症状を予防又は緩和し得る。開示された方法により、より長期間の効果ももたらされ得る。開示された組み合わせ治療は、相乗効果をもたらし得る。開示された方法は、副作用のより少ない片頭痛の治療を含む。

【0024】

前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の全７箇所への３１回にわたる注射をともなう、ＦＤＡ承認済みの慢性片頭痛についてのＯｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ治療と比べ、開示された方法は、筋力低下、例えば、下垂症、頸部脱力などをはじめとする、治療副作用を減少させ得る。例えば、開示された方法は、前頭筋への投与、例えば、注射を回避することを含み、これにより、下垂症の危険性を減少させる。さらなる実施形態は、頚部傍脊柱筋への投与、例えば、注射を回避することを含み、これにより、頸部脱力の危険性を減少させる。

【0025】

開示された方法は、感覚効果及び運動効果の両方を標的とする固定位置・固定投与量の方法を含む。開示された方法は、ＥＭ及びＣＭについての専門的治療だけではなく、現在の治療と比べより少数の注射部位をもたらす。

【0026】

実施形態は、片頭痛又は頭痛に関連する、鼻、顔面、又は眼窩の疼痛又は敏感症を経験する患者についての鼻筋の注射を含む。

【0027】

実施形態は、片頭痛又は頭痛に関連する、咬筋の疼痛若しくは緊張又は咬筋肥大（膨隆咬筋）又は歯の食いしばりを経験する患者についての咬筋の注射を含む。

【0028】

実施形態では、皺眉筋が筋肉に平行に注射される。

【0029】

開示された実施形態は、有害作用、例えば、あざ、例えば、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）注射に関連するあざを最小化し得る注射手法を含む。開示された実施形態は、針が、平行方向、斜め方向、又は長手方向で、筋肉へ挿入され、且つ、針が引き抜かれるにつれて毒素が徐々に放出される注射手法である『注射スレッディング（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｔｈｒｅａｄｉｎｇ）』を含む注射手法を含む。開示されたい実施形態は、例えば鼻根筋領域をカバーする注射スレッディングを用いて皺眉筋に平行な皺眉筋への注射を含む皺眉筋注射手法を用いることにより、鼻根筋への注射を排除し得る。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】本明細書に開示された種々の筋領域での幾つかの注射部位の凡その位置を示す。

【図2】本明細書に開示された種々の筋領域での幾つかの注射部位の凡その位置を示す。

【図3】蝶口蓋神経節を示す。

【図4】本明細書に開示された種々の筋領域での幾つかの注射部位の凡その位置を示す。

【図5】本図は、表５及び以降の段落に記載の１５０ユニット片頭痛治療で用いられる種々の筋領域での凡その前面／側面注射部位を示す。

【図6】例えば表５に関連したものなどの幾つかの注射部位の位置及び例示的用量を示す。本図は、表５及び以降の段落に記載の１５０ユニット片頭痛治療で用いられる種々の筋領域での凡その後面注射部位を示す。

【図7】例えば表６に関連したものなどの幾つかの注射部位の位置及び例示的用量を示す。本図は、表６及び以降の段落に記載の１９５ユニット片頭痛治療で用いられる種々の筋領域での凡そ前面／側面注射部位を示す。

【図8】例えば表６に関連したものなどの幾つかの注射部位の位置及び例示的用量を示す。本図は、表６及び以降の段落に記載の１９５ユニット片頭痛治療で用いられる種々の筋領域での凡その後面注射部位を示す。

【図9】実施例４９に記載の前面／側面注射部位を示す。

【図10】実施例４９に記載の後面注射部位を示す。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本開示は、片頭痛患者、例えば、ＣＭ又はＥＭ患者における頭痛の神経毒素治療に関連する副作用の発生率を減少させ当該副作用の重症度を緩和するための方法を指向する。

【0032】

三叉神経は、他の病理に誘発される頭痛をはじめとする多種の頭痛から生じる痛覚に関与している。三叉神経の枝に関連する最大の交感神経節である蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）は、翼口蓋窩内の深部で蝶口蓋孔の近くにある。蝶口蓋神経節は、灰赤色の三角形又はハート形で、上顎神経が翼口蓋窩を横切るところで当該上顎神経の丁度下方に位置している。蝶口蓋神経節は、感覚根、運動根、及び交感神経根を受け取る。感覚根は上顎神経の２つの蝶口蓋枝に由来する。これらの線維は大部分が口蓋神経に直に通じているが、数本の線維は蝶口蓋神経節に入り、その感覚根を構成する。

【0033】

開示された実施形態は、治療有効量の少なくとも１種の神経毒素をＳＰＧへ両側投与することを含み得る。ＳＰＧへの注射を含む実施形態では、適切な組成物は、クロストリジウム神経毒素、例えば、ボツリヌス神経毒素を含み得る。投与は、（１回又は複数回の）注射、例えば、経頬、口腔内、又は鼻腔内注射を含み得る。

【0034】

開示された実施形態は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに関連する神経に、治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することをさらに含む。鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つへの注射を含む実施形態では、適切な組成物は、クロストリジウム神経毒素、例えば、ボツリヌス神経毒素を含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0035】

実施形態は、本分野で既知の方法と比べ低投与量の神経毒素投与を含む。例えば、神経毒素への患者の感受性及び神経毒素への患者の耐性は、追加投与が必要な場合に、例えば、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、１０週間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後などに、口腔内、鼻腔内、又は経頬でＳＰＧへ両側送達される低用量（実施形態では、２５－５０ユニット）の神経毒素の追加の標的投与を伴う、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の選択を含む三叉神経に沿った１つ以上の前述の一次三叉神経標的部位で低用量（実施形態では、５０－１００ユニット）を投与することによる初期治療において決定され得る。

【0036】

実施形態では、ＳＰＧに投与される神経毒素の量は、例えば、三叉神経標的部位に投与される量の半分である。実施形態では、ＳＰＧに投与される神経毒素の量は、三叉神経標的部位に投与される量の半分未満である。実施形態では、ＳＰＧに投与される神経毒素の量は、三叉神経標的部位に投与される量の三分の一以下である。

【0037】

実施形態は、本分野で既知の方法に比べより少ない神経毒素投与を含む。例えば、７箇所の頭部及び頸部筋区域への３１回の注射を用いる現在のＦＤＡ承認済みボツリヌスＣＭ治療とは対照的に、開示された実施形態は、ＳＰＧへの少なくとも２回の注射、並びに、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の、少なくとも、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つへの１５回までの注射を含む。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。さらに、ある種の区域、例えば、前頭筋及び／又は頚部傍脊柱筋への投与を避けることにより、眼瞼下垂及び筋力低下などの副作用を減少させ得る。

【0038】

（定義）
『投与』は、医薬組成物又は有効成分を対象に与える（すなわち、投与する）工程を意味する。本明細書に開示の医薬組成物は、注射又は留置剤の使用などによる、経口、筋肉内、真皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、又は皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）などの投与経路をはじめとする、多数の適切な経路を介して、投与され得る。筋肉内注射は、例えば、表層的又は中間層的であり得る。

【0039】

『ボツリヌス毒素』又は『ボツリヌス神経毒素』は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍに由来する神経毒素、並びに、改変ボツリヌス毒素、組換えボツリヌス毒素、ハイブリッドボツリヌス毒素、及びキメラボツリヌス毒素を意味する。組換えボツリヌス毒素は、非クロストリジウム属種を用いた組換えで作られた、それらの軽鎖及び／又は重鎖を有し得る。本明細書で使用するとき、『ボツリヌス毒素』は、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨのボツリヌス毒素を包含する。本明細書で使用するとき、『ボツリヌス毒素』は、ボツリヌス毒素複合体（すなわち、３００、６００、及び９００ｋＤａの複合体）及び純ボツリヌス毒素（すなわち、約１５０ｋＤａの神経毒素分子）の両方を包含するが、これらの全てが開示された実施形態の実施に有用である。

【0040】

『クロストリジウム神経毒素』は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｅｒａｔｔｉなどのクロストリジウム属細菌から産生される又はこれらに特有の神経毒素、並びに、非クロストリジウム属種を用いた組換えで作られたクロストリジウム神経毒素を意味する。

【0041】

本明細書で使用するとき、『速効型』は、例えばＡ型ボツリヌス毒素などから製造されたものよりも迅速に患者で効果を奏するボツリヌス毒素を指す。例えば、速効型ボツリヌス毒素（Ｅ型ボツリヌス毒素など）の効果は３６時間以内に奏され得る。

【0042】

本明細書で使用するとき、『高速回復型』は、例えばＡ型ボツリヌス毒素などから製造されたものよりも迅速に患者で効果が減少するボツリヌス毒素を指す。例えば、高速回復型ボツリヌス毒素（Ｅ型ボツリヌス毒素など）の効果は、例えば、１２０時間、１５０時間、３００時間、３５０時間、４００時間、５００時間、６００時間、７００時間、８００時間などの時間内に減少し得る。Ａ型ボツリヌス毒素が、多汗症治療での汗腺などの腺の治療に用いられる場合に、１２ヶ月までの、場合によっては、２７ヶ月にわたる、効力を有し得ることが知られている。しかし、Ａ型ボツリヌス毒素の筋肉内注射の通常の持続時間は典型的には約３から４ヶ月である。

【0043】

『神経毒素』は、神経細胞表面受容体への特異的な親和性を有する生物学的活性分子を意味する。神経毒素は、純毒素としてのクロストリジウム毒素及び１つ以上の非毒素の毒素関連タンパク質と複合体化されたものとしてのクロストリジウム毒素の両方を含む。

【0044】

『患者』は、医学的又は獣医学的な治療を受けているヒト又は非ヒト対象を意味する。

【0045】

『医薬組成物』は、有効成分がクロストリジウム毒素であり得る製剤を意味する。『製剤』という言葉は、医薬組成物中に、ボツリヌス神経毒素有効成分に加えて、少なくとも１つの追加成分（例えば、これらに限定されるわけではないものの、アルブミン（ヒト血清アルブミン又は組換えヒトアルブミン）及び／又は塩化ナトリウム）が存在することを意味する。これにより、医薬組成物は、ヒト患者などの対象への、診療のため、治療のため、又は美容のための投与に適した製剤である。医薬組成物は、凍結乾燥又は真空乾燥状態、凍結乾燥又は真空乾燥された医薬組成物を例えば食塩水又は水によって再構成した後に形成された溶液、又は、再構成を要しない溶液であり得る。既述のように、医薬組成物は、液体、半固体、又は固体であり得る。医薬組成物は、動物性タンパク質不含であり得る。

【0046】

『精製ボツリヌス毒素』は、ボツリヌス毒素が培養又は発酵処理から取得される際にそれに付随し得る他のタンパク質及び不純物から単離又は実質的に単離されたボツリヌス毒素複合体又は純ボツリヌス毒素を意味する。そこで、精製ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素タンパク質及び不純物の、少なくとも９５％、より好ましくは、少なくとも９９％が、除去されたものであり得る。

【0047】

『治療製剤』は、障害若しくは疾患及び／又はそれらに伴う症状を治療し、それにより、緩和するために用いられ得る製剤を意味する。

【0048】

『治療有効量』は、顕著な負の又は有害な副作用を生じることなく、疾患、障害、又は、状態を治療するために必要とされる、剤（例えば、クロストリジウム毒素、又は、クロストリジウム毒素を含む医薬組成物など）のレベル、量、又は濃度を意味する。

【0049】

『治療』は、負傷若しくは損傷組織の治癒、又は、現存している若しくは認知された、症状、疾患、障害、若しくは状態の、変化、変更、増強、改善、寛解、及び／又は、美化などにより、所望の治療又は美容結果を実現するための、症状、疾患、障害、又は状態の、緩和又は減少（ある程度の減少、顕著な減少、ほぼ完全な減少、及び完全な減少を含む）、回復又は予防（一時的又は持続的）を意味する。

【0050】

『ユニット』又は『Ｕ』は、市販のＡ型ボツリヌス神経毒素（例えば、ＯｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ（ＢＯＴＯＸ（登録商標））の１ユニットと等価の神経筋遮断効果を有するように規格化された有効ボツリヌス毒素神経毒素の量を意味する。

【0051】

（神経毒素組成物）
本明細書に開示された実施形態は神経毒素組成物を含む。こうした神経毒素は、任意の医薬的に許容可能な形態である任意の医薬的に許容可能な製剤として製剤化され得る。神経毒素は、任意の製造元により供給される任意の医薬的に許容可能な形態で使用され得る。開示された実施形態は、クロストリジウム神経毒素の使用を含む。

【0052】

クロストリジウム神経毒素は、クロストリジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ブチリカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）、又はクロストリジウム・ベラッチ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｅｒａｔｔｉ）の細菌などの、クロストリジウム細菌により作られ得る。また、神経毒素は、そのアミノ酸の少なくとも１つが、天然型又は野生型の神経毒素と比較して、欠損、修飾、又は置換された神経毒素である改変神経毒素であり得る。さらに、神経毒素は、組換えで産生された神経毒素又は誘導体又はその断片であり得る。

【0053】

開示された実施形態では、神経毒素は、単位剤形として製剤化され、例えば、バイアル詰めの無菌溶液として、又は、注射のために食塩水などの適切な溶媒内で再構成するための凍結乾燥粉末を含有するバイアル又は袋として、提供され得る。

【0054】

実施形態では、ボツリヌス毒素は、毒素を安定化し非特異的吸収による損失を最小化するパスチャライズされたヒト血清アルブミン（ＨｕｍａｎＳｅｒｕｍＡｌｂｕｍｉｎ、ＨＳＡ）及び食塩水を含有する溶液として製剤化される。この溶液は、無菌凍結乾燥粉末を得るために、無菌濾過（０．２μｍフィルター）され、個別のバイアルに充填され、その後、真空乾燥され得る。使用時、この粉末は、保管されたものではない無菌の正常食塩水（注射では塩化ナトリウム０．９％）の添加により再構成され得る。

【0055】

一実施形態では、Ａ型ボツリヌス毒素は、ｐＨ６．０で、０．０３Ｍのリン酸ナトリウム、０．１２Ｍの塩化ナトリウム、及び１ｍｇ／ｍＬのＨＳＡの溶液中での５ｍＬバイアル理論濃度が２０ｎｇ／ｍＬである注射用無菌溶液として供給される。

【0056】

組成物は、一種類の神経毒素のみを、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素のみを含有してもよいが、開示された組成物は、増強された障害治療効果をもたらし得る２種以上の神経毒素を含み得る。例えば、患者に投与された組成物は、Ａ型及びＥ型ボツリヌス毒素を含み得る。２つの異なる神経毒素を含有する単一の組成物を投与することは、所望の治療効果を達成しながらも当該患者に単一の神経毒素が投与される場合よりも、各神経毒素の有効濃度を減少させることを可能とし得る。この種の『組み合わせ』組成物は、両方の神経毒素の利点をも、例えば、長期の持続時間と組み合わされた速い効果をももたらし得る。

【0057】

患者に投与される組成物は、１つ又は複数の神経毒素と組み合わせて、タンパク質受容体又はイオンチャネルモジュレーターなどの他の医薬有効成分も含有し得る。これらのモジュレーターは、種々のニューロン間での神経伝達の減少に寄与する可能性がある。例えば、組成物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体により仲介される阻害効果を増強するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受容体モジュレーターを含有してもよい。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、細胞膜を横切る電流を効率的に短絡することにより神経活動を阻害する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の阻害効果を増強し、ニューロンからの電気的又は化学的な信号伝達を減少させる可能性がある。ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの例は、ジアゼパム、オキサキセパム、ロラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼアパム（ｈａｌａｚｅａｐａｍ）、コルジアゼポキシド、及びクロラゼプ酸などの、ベンゾジアゼピンを含む。組成物は、グルタミン酸受容体により仲介される興奮効果を減少させるグルタミン酸受容体モジュレーターを含んでもよい。グルタミン酸受容体モジュレーターの例は、ＡＭＰＡ、ＮＭＤＡ、及び／又は、カイニン酸型グルタミン酸受容体を横切る電流を阻害する剤を含む。

【0058】

開示された速効型神経毒素組成物は、針又は無針装置を用いて患者に注射され得る。ある種の実施形態では、本方法は、組成物を、個体に対して、真皮下に、皮下に、筋肉内に、又は、表層筋肉内注射を介して、注射することを含む。例えば、投与することは、２７ゲージ針、２８ゲージ針、２９ゲージ針、３０ゲージ針、３１ゲージ針、３２ゲージ針、及び／又は、３３ゲージ針を介して、組成物を注射することを含んでもよい。ある種の実施形態では、本方法は、Ａ型ボツリヌス毒素を含む組成物を投与することを含む。

【0059】

開示された組成物の投与は、任意の適切な手段により、例えば、シリンジ、カテーテル、針、及び、注射のためのその他の手段により、実行され得る。注射は、治療の必要な動物の身体の任意の区域に行われ得るが、開示された実施形態は、患者の頭部（例えば、図１－８に示された神経及び筋肉位置）への注射を意図するものである。注射は、表皮、真皮、脂肪、筋肉、神経接合部、又は、皮下組織などの、任意の特定区域へのものであり得る。開示された実施形態は、ある区域への注射を避けることを、例えば、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方に注射することを避けることを含む。

【0060】

２回以上の注射及び／又は２箇所以上の注射部位が、所望の結果を実現するために必要となる可能性もある。また、例えば筋電図検査によりガイドされる、ある種の実施形態では、注射される位置に応じて、注射が、細く中空のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コート針の使用を要することもあるかもしれない。

【0061】

開示された方法の下での注射の頻度及び量は、治療される特定の区域の性質及び位置に基づき決定され得る。しかし、ある種の場合では、反復注射が最適の結果を実現するために望ましいかもしれない。個々の症例のそれぞれについての注射の頻度及び量は、当業者により決定され得る。

【0062】

投与経路及び用量の例を挙げたが、適切な投与経路及び用量は一般的に主治医により個別的に決定される。例えば、本開示発明に基づくクロストリジウム神経毒素の投与のための経路及び用量は、選択された神経毒素の溶解特性並びに治療される状態の強度及び範囲などの判断基準に基づき選択され得る。

【0063】

（使用方法）
本明細書に開示された方法は、ＣＭに関連する症状の予防又は緩和のための、患者への、神経毒素、例えば、クロストリジウム毒素、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の投与を含み得る。例えば、開示された方法は、疼痛、悪心、嘔吐、光過敏、音過敏、及びこれらの組み合わせの発生を予防又は緩和し得る。

【0064】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。さらなる実施形態は、特定の筋肉への注射の回避を含む。例えば、開示された方法は、前頭筋への投与、例えば、注射を回避することを含み、これにより、下垂症の危険性を減少させる。さらなる実施形態は、頚部傍脊柱筋への投与、例えば、注射を回避することを含み、これにより、頸部脱力の危険性を減少させる。

【0065】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも２つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも３つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも４つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも５つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも６つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも７つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも８つに関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域に関連する神経へ治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを含む。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の両方ではなく一方に注射することを含み得る。さらなる実施形態は、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも一方又は両方での注射を避けることを含み得る。

【0066】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも１つへの治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0067】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも２つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0068】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも３つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0069】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも４つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0070】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも５つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0071】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも６つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0072】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも７つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0073】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも８つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0074】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも９つに関連する神経への治療有効量の少なくとも１種の神経毒素の投与を避けることを含む。ある種の投与位置を避けることにより、副作用が減らされ又は排除され得る。

【0075】

例えば、開示された実施形態は、鼻筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と眼輪筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域への、又は、皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と咬筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と咬筋領域への、又は、鼻筋領域と皺眉筋領域と鼻根筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と咬筋領域と眼輪筋領域への、投与を含む。

【0076】

例えば、開示された実施形態は、前頭筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と眼輪筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と眼輪筋領域と鼻筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と眼輪筋領域と咬筋領域への、又は、前頭筋領域と皺眉筋領域と後頭筋領域と側頭筋領域と僧帽筋領域と眼輪筋領域と鼻筋領域と咬筋領域への、投与を含む。

【0077】

開示された実施形態は、上部及び下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、皺眉筋、眼輪筋、並びに、上部前頭筋若しくは鼻根筋又は両方への投与も含む。開示された実施形態は、上部及び下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、皺眉筋、眼輪筋、上部前頭筋、並びに、鼻筋若しくは咬筋又は両方への投与も含む。開示された実施形態は、上部及び下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、皺眉筋、眼輪筋、上部前頭筋、鼻筋、並びに咬筋への投与も含む。

【0078】

ＥＭを治療するためのさらなる実施形態は、表１に記載の注射プロトコルを含む。

【0079】

【表1】

【0080】

表１で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『ＳＤ』は真皮下注射、『ＩＭ』は筋肉内注射、『ＳＱ』は皮下注射を意味する。表１のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。例えば、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表１に記載のように真皮下注射又は表２に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表１及び表２に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0081】

僧帽筋（上部及び下部）への注射部位毎の用量は、例えば、２ユニット、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、５から２０ユニットの間、５から１５ユニットの間、５から１０ユニットの間、１０から１５ユニットの間、１５から２０ユニットの間、４から６ユニットの間、２から８ユニットの間、８から１２ユニットの間などであり得る。

【0082】

僧帽筋（上部及び下部）への総用量は、例えば、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、２５ユニット、３０ユニット、３５ユニット、４０ユニット、４５ユニット、５０ユニット、５５ユニット、６０ユニット、又は、５から４０ユニットの間、５から３５ユニットの間、５から３０ユニットの間、１０から４０ユニットの間、１０から３５ユニットの間、１０から３０ユニットの間、１５から４０ユニットの間、１５から３５ユニットの間、１５から３０ユニットの間、２０から４０ユニットの間、２０から３０ユニットの間、２５から４０ユニットの間、２５から３５ユニットの間、３０から６０ユニットの間、３５から５５ユニットの間などであり得る。

【0083】

表１の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0084】

後頭筋への注射部位毎の用量は、例えば、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、５から２０ユニットの間、５から１５ユニットの間、５から１０ユニットの間、１０から１５ユニットの間などであり得る。

【0085】

後頭筋への総用量は、例えば、２０ユニット、２５ユニット、３０ユニット、３５ユニット、４０ユニット、４５ユニット、５０ユニット、５５ユニット、６０ユニット、６５ユニット、７０ユニット、７５ユニット、８０ユニット、８５ユニット、又は、２０から４０ユニットの間、２５から３５ユニットの間、３５から８０ユニット、３５から６５ユニットの間、４５から７０ユニットの間、５０から８０ユニットの間、４０から８５ユニットの間、５０から７０ユニットの間、５５から６５ユニットの間、４５から７０ユニットの間、５５から７５ユニットの間、６５から８０ユニットの間などであり得る。

【0086】

表１の実施形態では、半面毎の側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0087】

側頭筋への注射部位毎の用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、２から１０ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間、５から２０ユニットの間、５から１５ユニットの間、５から１０ユニットの間、１０から１５ユニットの間などであり得る。

【0088】

側頭筋への総用量は、例えば、１５ユニット、２０ユニット、２５ユニット、３０ユニット、３５ユニット、４０ユニット、４５ユニット、５０ユニット、５５ユニット、６０ユニットなど、又は、１５から６０ユニットの間、２０から５５ユニットの間、２５から５０ユニットの間、２０から４０ユニットの間、２５から３５ユニットの間などであり得る。

【0089】

表１の実施形態では、鼻根筋（図４では符号８）への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、１から５つの注射の間、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間、１から３つの注射の間などであり得る。

【0090】

鼻根筋への注射部位毎の用量は、例えば、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、１から７ユニットの間、２から６ユニットの間、３から５ユニットの間、４から６ユニットの間などであり得る。

【0091】

鼻根筋への総用量は、例えば、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、１から７ユニットの間、２から６ユニットの間、３から５ユニットの間、４から６ユニットの間などであり得る。

【0092】

表１の実施形態では、半面毎の皺眉筋（図４では符号７）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。皺眉筋への注射は筋肉に平行であり得る。皺眉筋への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0093】

皺眉筋への注射部位毎の用量は、例えば、１ユニット、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間などであり得る。

【0094】

皺眉筋への総用量は、例えば、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、１１ユニット、１２ユニット、１３ユニット、１４ユニット、１５ユニット、１６ユニット、３から１６ユニットの間、３から１４ユニットの間、３から１２ユニットの間、４から１６ユニットの間、５から１５ユニットの間、６から１４ユニットの間、７から１３ユニットの間、８から１２ユニットの間、９から１１ユニットの間などであり得る。

【0095】

表１の実施形態では、半面毎の眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）（図４では符号６）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0096】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射部位毎の用量は、例えば、１ユニット、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間などであり得る。

【0097】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への総用量は、例えば、２、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、１１ユニット、１２ユニット、１３ユニット、１４ユニット、１５ユニット、１６ユニット、１７、１８、１９、及び２０、２から２０ユニットの間、４から１８ユニットの間、６から１６ユニットの間、８から１４ユニットの間、８から１２ユニットの間、９から１１ユニットの間などであり得る。

【0098】

ＥＭを治療するためのさらなる実施形態は、表２にみられる注射プロトコルを含む。

【0099】

【表2】

【0100】

表２で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『表層ＩＭ』は表層筋肉内注射、『ＩＭ』は筋肉内注射を意味する。

【0101】

表２のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。例えば、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表１に記載のように真皮下注射又は表２に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表１及び表２に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0102】

【0103】

【0104】

表２の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0105】

【0106】

【0107】

表２の実施形態では、半面毎の側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0108】

【0109】

【0110】

表２の実施形態では、鼻根筋（図４では符号８）への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、１から５つの注射の間、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間、１から３つの注射の間などであり得る。

【0111】

【0112】

【0113】

表２の実施形態では、半面毎の皺眉筋（図４では符号７）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。皺眉筋への注射は筋肉に平行であり得る。皺眉筋への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0114】

【0115】

【0116】

表２の実施形態では、半面毎の眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）（図４では符号６）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0117】

【0118】

【0119】

ＣＭを治療するためのさらなる実施形態は、表３にみられる注射プロトコルを含む。

【0120】

【表3】

【0121】

表３で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『ＳＤ』は真皮下注射、『ＩＭ』は筋肉内注射、『ＳＱ』は皮下注射を意味する。表３のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。例えば、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表３に記載のように真皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表３及び表４に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0122】

【0123】

【0124】

表３の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0125】

【0126】

【0127】

表３の実施形態では、半面毎の側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0128】

側頭筋への注射部位毎の用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、２から１０ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間、５から２０ユニットの間、５から１５ユニットの間、５から１０ユニットの間、１０から１５ユニットの間、８から１２ユニットの間、９から１１ユニットの間などであり得る。

【0129】

側頭筋への総用量は、例えば、１５ユニット、２０ユニット、２５ユニット、３０ユニット、３５ユニット、４０ユニット、４５ユニット、５０ユニット、５５ユニット、６０ユニット、６５ユニット、７０ユニット、７５ユニット、８０ユニットなど、又は、２０から８０ユニットの間、２５から７５ユニットの間、３０から７０ユニットの間、３５から６５ユニットの間、５０から７０の間、５５から６５ユニットの間などであり得る。

【0130】

表３の実施形態では、鼻根筋（図４では符号８）への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、１から５つの注射の間、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間、１から３つの注射の間などであり得る。

【0131】

【0132】

【0133】

表３の実施形態では、半面毎の皺眉筋（図４では符号７）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。皺眉筋への注射は筋肉に平行であり得る。皺眉筋への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0134】

【0135】

【0136】

表３の実施形態では、半面毎の眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）（図４では符号６）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0137】

【0138】

【0139】

表３の実施形態では、鼻筋（図４では符号９）への半面毎の皮下注射の数は、１、２、３つなど、又は、１から３つの注射の間などであり得る。鼻筋への注射は表３に記載のように皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。

【0140】

表３の実施形態では、鼻筋への皮下注射の合計数は、１、２、３、４、５、６つなど、又は、１から６つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、３から５つの注射の間、４から６つの注射の間、１から４つの注射の間などであり得る。

【0141】

鼻筋への皮下注射部位毎の用量は、例えば、１ユニット、１．５ユニット、２ユニット、２．５ユニット、３ユニット、３．５ユニット、４ユニット、４．５ユニット、５ユニット、１から５ユニットの間、２から４ユニットの間、２から３ユニットの間などであり得る。

【0142】

鼻筋への総皮下用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間、５から１０ユニットの間、５から８ユニットの間などであり得る。

【0143】

表３の実施形態では、咬筋への半面毎の注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。

【0144】

表３の実施形態では、咬筋（図４では符号１３）への注射の合計数は、１、２、３、４、５、６、７、８つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、４から６つの注射の間、４から８つの注射の間などであり得る。

【0145】

咬筋への注射部位毎の用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間などであり得る。

【0146】

咬筋への総用量は、例えば、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、１１ユニット、１２ユニット、１３ユニット、１４ユニット、１５ユニット、１６ユニット、１７ユニット、１８ユニット、１９ユニット、２０ユニット、４から２０ユニットの間、６から１８ユニットの間、８から１６ユニットの間、１０から１４ユニットの間、８から１２ユニットの間、９から１１ユニットの間などであり得る。

【0147】

ＣＭを治療するためのさらなる実施形態は、表４にみられる注射プロトコルを含む。

【0148】

【表4】

【0149】

表４で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『表層ＩＭ』は表層筋肉内注射、『ＩＭ』は筋肉内注射を意味する。表４のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。例えば、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表３に記載のように真皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表３及び表４に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0150】

【0151】

【0152】

表４の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0153】

【0154】

【0155】

表４の実施形態では、半面毎の側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0156】

【0157】

【0158】

表４の実施形態では、鼻根筋（図４では符号８）への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、１から５つの注射の間、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間、１から３つの注射の間などであり得る。

【0159】

【0160】

【0161】

表４の実施形態では、半面毎の皺眉筋（図４では符号７）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。皺眉筋への注射は筋肉に平行であり得る。皺眉筋への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0162】

【0163】

【0164】

表４の実施形態では、半面毎の眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）（図４では符号６）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0165】

【0166】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への総用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、１１ユニット、１２ユニット、１３ユニット、１４ユニット、１５ユニット、１６ユニット、１７、１８、１９、及び２０、２から２０ユニットの間、４から１８ユニットの間、６から１６ユニットの間、８から１４ユニットの間、８から１２ユニットの間、９から１１ユニットの間などであり得る。

【0167】

表４の実施形態では、鼻筋（図４では符号９）への半面毎の表層ＩＭ注射の数は、１、２、３つなど、又は、１から３つの注射の間などであり得る。鼻筋への注射は表３に記載のように皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。

【0168】

表４の実施形態では、鼻筋への表層ＩＭ注射の合計数は、１、２、３、４、５、６つなど、又は、１から６つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、３から５つの注射の間、４から６つの注射の間、１から４つの注射の間などであり得る。

【0169】

鼻筋への表層ＩＭ注射部位毎の用量は、例えば、１ユニット、１．５ユニット、２ユニット、２．５ユニット、３ユニット、３．５ユニット、４ユニット、４．５ユニット、５ユニット、１から５ユニットの間、２から４ユニットの間、２から３ユニットの間などであり得る。

【0170】

鼻筋への総表層ＩＭ用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間、５から１０ユニットの間、５から８ユニットの間などであり得る。

【0171】

表４の実施形態では、咬筋（図４では符号１３）への半面毎の注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。

【0172】

表４の実施形態では、咬筋への注射の合計数は、１、２、３、４、５、６、７、８つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、４から６つの注射の間、４から８つの注射の間などであり得る。

【0173】

【0174】

【0175】

ＣＭを治療するためのさらなる実施形態は、表５にみられる注射プロトコルを含む。

【0176】

【表5】

【0177】

表５で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『表層ＩＭ』は表層筋肉内注射、『ＩＭ』は筋肉内注射を意味する。表５に関連する注射位置は図５及び６に示される。実施形態では、眼窩上神経に対する注射は、上部前頭筋の各側で５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる２回の側方注射を含むヘアラインでの又はヘアライン付近での上部前頭筋注射を含む。幾つかの実施形態では、前頭筋注射手法は、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、そして、額下部から離れるように角度をつけることを含む。実施形態では、前頭筋注射を目的として、医師は瞳孔中心線を決定し、ヘアラインへと垂直に視覚的に上へ進み、（皮膚へ）３０から４５度の角度で皮膚に穿刺し、へラインで単回注射を行う。

【0178】

実施形態では、滑車上神経及び眼窩上神経に対する注射は、内側皺眉筋の各側で５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる２回の平行なリニアスレッディング手法の注射を用いて正中線付近の皺眉筋に注射することを含む。実施形態では、この注射手法は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）針を挿入することを含む。針は、内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、筋肉を抑えながら１／２インチ挿入される。注射するものは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際にプランジャを押し始め、正中線で止める。この『リニアスレッディング』手法により、患者への注射の数を最小化しつつ、鼻根筋及び滑車上神経の区域へ毒素を拡散させることが可能となる。実施形態では、皺眉筋を可視化するために、医師は、皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺を生じさせるために、目をきつく閉じるよう患者に頼む。医師は、その後、皺眉筋を特定し、当該筋肉を人差し指と親指で固定する。実施形態では、皮膚は、医師の人差し指が患者の眼窩縁にあり、医師の親指が眉から上の方にある状態で、眉の内側縁から上に延びる縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に、皺眉筋の内側部に渡って穿刺される。

【0179】

実施形態では、頬骨側頭枝の神経に対する注射は、顔の各半面で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）の側部への５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）区域の注射を含む。実施形態では、注射は、目に見える血管構造をいずれも避けつつベベルのみを挿入した状態で顔に対して４５度の角度で行われる。実施形態では、眼輪筋注射を目的として、医師は小静脈を避けられるように眼輪筋の領域において小静脈を特定する。あざを避けるために、医師は、筋肉が特定され且つ皮膚を手で引っ張ることで医師により固定された後で、極めて表層的に注射を行う。実施形態では、注射は、あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で行われる。実施形態では、針のベベルを上向きにした状態で皮膚の下に針のベベルのみが挿入される。

【0180】

実施形態では、耳介側頭枝及び頬骨側頭枝に対する注射は、耳珠の前側で前側頭筋区域の各側に５ユニット又は１０ユニットの注射を３回行い合計で３０ユニット又は６０ユニットとなるように前側頭筋区域へ注射することを含む。３回の側頭注射の最も前側のものについては、腔側頭筋膜を避けて当該領域での萎縮を最小化するために側頭区域のヘアラインに戻る方向に針の角度をつけてヘアラインに注射が行われる。その他の側頭注射は、ヘアラインの後ろで耳珠に平行に頭蓋骨に４５度の角度で注射されてもよい。実施形態では、１回目の側頭注射は耳珠と列をなして耳の頂点より上に１から２指幅分で行われる。２回目の注射は１回目の注射から垂直上方に１又は１．５指幅分で行われ、３回目の注射はそこから前側に１指幅分で行われ、３回の注射の全てがヘアライン内で行われる。

【0181】

実施形態では、大後頭神経及び小後頭神経に対する注射は、各後頭筋に１０ユニットの筋肉注射を３回行い合計で６０ユニットとなるように後頭筋区域へ注射することを含む。この注射手法は、項部上縁に平行に針を挿入することを含む。注射するものは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際にプランジャを押し始め（拡散を最大化するための平行リニアスレッディング手法）、用量の第１の半分を外側領域に用量の第２の半分を正中領域に注射することを目指す。この『リニアスレッディング』手法により、後頭筋区域並びに大後頭神経及び小後頭神経へ毒素を拡散させることが可能となるはずであり、また、後頭筋でのより少ない回数の注射、例えば、各半面での３回の注射に対して各半面で２回の注射が可能となるかもしれない。実施形態では、後頭筋注射を目的として、医師はイニオン、乳様突起、及び項部上縁の目印を特定する。注射は、１回目の注射がこれら３つの目印の中央で行われ、その後、２回目の注射がより内側で行われ、その後、３回目の注射が項部上縁に沿ってより外側で行われるように、項部上縁の直ぐ上で行われる。

【0182】

実施形態では、第３後頭神経及び肩甲上神経に対する注射は、上部僧帽筋では５ユニットで下部僧帽筋では１０ユニットで各僧帽筋に筋肉内注射を２回行い合計で３０ユニットとなるように上部及び下部僧帽筋区域に表層的に注射することを含む。上部僧帽筋注射についての注射手法は、Ｃ２に平行に、下側のヘアラインに角度をつけて、中頸部から上向きに離れ頭蓋底に向けて４５度の角度で注射することを含む。注射するものは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際にプランジャを押し始める（拡散を最大化するための平行リニアスレッディング手法）。下部僧帽筋についての注射手法は、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射することを含む。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ毒素を拡散させることが可能となるはずである。実施形態では、大槽の直ぐ上に、医師が頭蓋底を特定した後に、上部僧帽筋は頭蓋底から内側下方に注射される。後頭隆起の直ぐ下で当該隆起から外側に凡そ一指幅で上部僧帽筋に注射が行われる。

【0183】

実施形態では、下部僧帽筋注射は、ネックレスラインを見つけ、その後、内側ネックレスラインに対して外側に２指幅分移動して、筋肉を特定し、どのような拡散でもより垂直方向を向いている僧帽筋繊維から離れて毒素が運ばれるように正中線から離れて注射することにより行われる。

【0184】

ある種の実施形態では、表５で特定されている１つ以上の筋肉への注射が行われなくてもよく、これにより総用量は減少する。ある種の実施形態では、鼻筋、咬筋、又は鼻根筋などの表５で特定されていない１つ以上の筋肉への注射が行われなくてもよく、これにより総用量は増加する。ある種の実施形態では、表５に示された筋肉毎又は半面毎の注射部位の合計数は増減してよく、これにより筋肉毎又は半面毎の用量は増減する。投与される総用量は約１４０Ｕから２００Ｕの範囲であり得る。

【0185】

ある種の実施形態では、本方法は、組成物を、個体に対して、真皮下に、皮下に、筋肉内に、又は、表層筋肉内注射を介して、注射することを含む。例えば、投与することは、２７ゲージ針、２８ゲージ針、２９ゲージ針、３０ゲージ針、３１ゲージ針、３２ゲージ針、及び／又は、３３ゲージ針を介して、組成物を注射することを含んでもよい。ある種の実施形態では、本方法は、Ａ型ボツリヌス毒素を含む組成物を投与することを含む。

【0186】

実施形態では、投与は、３２ゲージ針を使用することを含む。幾つかの実施形態では、投与は、１／２インチの長さの３２ゲージ針を使用することを含む。実施形態では、投与は、３０ゲージ針を使用することを含む。幾つかの実施形態では、投与は、１／２インチの長さの３０ゲージ針を使用することを含む。

【0187】

表５のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。半面毎のヘアラインでの上部前頭筋への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。上部前頭筋への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部前頭筋への注射は表５に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0188】

上部前頭筋への注射部位毎の用量は、例えば、２ユニット、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、５から２０ユニットの間、５から１５ユニットの間、５から１０ユニットの間、１０から１５ユニットの間、１５から２０ユニットの間、４から６ユニットの間、２から８ユニットの間、８から１２ユニットの間などであり得る。

【0189】

上部前頭筋への総用量は、例えば、５ユニット、１０ユニット、１５ユニット、２０ユニット、２５ユニット、３０ユニット、３５ユニット、４０ユニット、４５ユニット、５０ユニット、５５ユニット、６０ユニット、又は、５から４０ユニットの間、５から３５ユニットの間、５から３０ユニットの間、１０から４０ユニットの間、１０から３５ユニットの間、１０から３０ユニットの間、１５から４０ユニットの間、１５から３５ユニットの間、１５から３０ユニットの間、２０から４０ユニットの間、２０から３０ユニットの間、２５から４０ユニットの間、２５から３５ユニットの間、３０から６０ユニットの間、３５から５５ユニットの間などであり得る。

【0190】

表５の実施形態では、半面毎の皺眉筋（図４では符号７）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。皺眉筋への注射は筋肉に平行であり得る。皺眉筋への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0191】

【0192】

【0193】

表５の実施形態では、半面毎の眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）（図４では符号６）への注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射は、複数合計部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から６部位の間、２から４部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。

【0194】

【0195】

【0196】

実施形態では、眼輪筋（ｏｃｕｌｉｍｕｓｃｌｅ）は、皮膚表面に対して、ニードルのベベルを上向きにした状態で注射される。

【0197】

表５の実施形態では、半面毎の耳珠の前側での側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0198】

【0199】

【0200】

表５の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0201】

【0202】

【0203】

表５の実施形態では、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表３に記載のように真皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表３及び表４に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0204】

【0205】

【0206】

ＣＭを治療するためのさらなる実施形態は、表６にみられる注射プロトコルを含む。

【0207】

【表6】

【0208】

表６で、『部位数／半面』は頭部の半面毎の部位の数を意味する。『表層ＩＭ』は表層筋肉内注射、『ＩＭ』は筋肉内注射を意味する。表６に関連する注射位置は図７及び８に示される。実施形態では、眼窩上神経に対する注射は、上部前頭筋の各側で５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる２回の側方注射を含むヘアラインでの又はヘアライン付近での上部前頭筋注射を含む。幾つかの実施形態では、前頭筋注射手法は、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、そして、額下部から離れるように角度をつけることを含む。実施形態では、前頭筋注射を目的として、医師は瞳孔中心線を決定し、ヘアラインへと垂直に視覚的に上へ進み、（皮膚に対して）３０から４５度の角度で皮膚に穿刺し、へラインで単回注射を行う。

【0209】

実施形態では、滑車上神経及び眼窩上神経に対する注射は、内側皺眉筋の各側で５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる２回の平行なリニアスレッディング手法の注射を用いて正中線付近の皺眉筋に注射することを含む。

【0210】

実施形態では、この注射手法は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）針を挿入することを含む。針は、内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、筋肉を抑えながら１／２インチ挿入される。注射するものは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際にプランジャを押し始め、正中線で止める。この『リニアスレッディング』手法により、患者への注射の数を最小化しつつ、鼻根筋及び滑車上神経の区域へ毒素を拡散させることが可能となる。実施形態では、皺眉筋を可視化するために、医師は、皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺を生じさせるために、目をきつく閉じるよう患者に頼む。医師は、その後、皺眉筋を特定すると、当該筋肉を人差し指と親指で固定する。実施形態では、皮膚は、医師の人差し指が患者の眼窩縁に、親指が眉から上の方にある状態で、眉の内側縁から上に延びる縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に、皺眉筋の内側部に渡って穿刺される。

【0211】

実施形態では、頬骨側頭枝の神経に対する注射は、顔の各半面で５ユニットの注射を１回行い合計で１０ユニットとなる眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）区域の注射を含む。実施形態では、注射は、目に見える血管構造をいずれも避けつつベベルのみを挿入した状態で顔に対して４５度の角度で行われる。実施形態では、眼輪筋注射を目的として、医師は小静脈を避けられるように眼輪筋の領域において小静脈を特定する。あざを避けるために、医師は、筋肉が特定され且つ皮膚を手で引っ張ることで医師により固定された後で、極めて表層的に注射を行う。実施形態では、注射は、あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で行われる。実施形態では、皮膚の下に針のベベルのみが挿入される。実施形態では、眼輪筋（ｏｃｕｌｉｍｕｓｃｌｅ）は、皮膚表面に対して、ニードルのベベルを上向きにした状態で注射される。

【0212】

実施形態では、耳介側頭枝及び頬骨側頭枝に対する注射は、耳珠の前側で前側頭筋区域の各側に５ユニット又は１０ユニットの注射を３回行い合計で３０ユニット又は６０ユニットとなるように前側頭筋区域へ注射することを含む。３回の側頭注射の最も前側のものについては、腔側頭筋膜を避けて当該領域での萎縮を最小化するために側頭区域のヘアラインに戻る方向に針の角度をつけてヘアラインに注射が行われる。その他の側頭注射は、ヘアラインの後ろで耳珠に平行に頭蓋骨に４５度の角度で注射されてもよい。実施形態では、１回目の側頭注射は耳珠と列をなして耳の頂点より上に１指幅又は２指幅分で行われる。２回目の注射は１回目の注射から垂直上方に１又は１．５指幅分で行われ、３回目の注射は２回目から前側に１指幅分で行われ、３回の注射の全てがヘアライン内で行われる。

【0213】

実施形態では、眼窩下神経の鼻毛様体枝に対する注射は、鼻筋の各側に２．５ユニットの表層筋肉内注射を１回行い合計で５ユニットとなるように鼻筋区域へ注射することを含む。この注射手法は、針を鼻に４５度の角度で挿入すること、及び、針のベベルのみを挿入することを含む。実施形態では、鼻筋を特定するために医師は患者に鼻と眼を『顰める』ように指示し、その後、当該筋肉は最小の深さで皮膚に対して９０度の角度で眼から離れて骨に平行に注射される。

【0214】

実施形態では、三叉神経の運動神経（ｎｅｒｖｅｓｏｆｔｈｅｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｍｏｔｏｒｄｉｖｉｓｉｏｎ）に対する注射は、各咬筋に５ユニットの筋肉内注射を１回行い合計で１０ユニットとなるように咬筋区域へ注射することを含む。この注射手法は、針を４５度の角度で挿入することを含む。実施形態では、咬筋を特定するために、頬骨筋を避けるために医師は耳珠と口角との間の線を可視化する。この線を半分ほど横切ったところから、医師は下顎角まで線を下に引き、患者に歯を食いしばらせてから力を抜かせる。そして、咬筋が触知され、患者が引き締めた筋肉を維持する際中に９０度の角度にある耳下腺を避けて、皮膚に対して直角に筋肉内へと注射が行われる。実施形態では、毒素は、患者が力を抜いた際に、顎下腺を避けるため下顎の輪郭より上に１から２指幅分で投与される。

【0215】

【0216】

実施形態では、第３後頭神経及び肩甲上神経に対する注射は、上部僧帽筋では表層的に５ユニットで下部僧帽筋では１０ユニットで各僧帽筋に筋肉内注射を２回行い合計で３０ユニットとなるように上部及び下部僧帽筋区域に注射することを含む。上部僧帽筋注射についての注射手法は、Ｃ２に平行に、下側のヘアラインに角度をつけて、中頸部から上向きに離れ頭蓋底に向けて４５度の角度で注射することを含む。注射するものは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際にプランジャを押し始める（拡散を最大化するための平行リニアスレッディング手法）。下部僧帽筋についての注射手法は、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射することを含む。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ毒素を拡散させることが可能となるはずである。実施形態では、大槽の直ぐ上に、医師が頭蓋底を特定した後に、上部僧帽筋は頭蓋底から内側下方に注射される。後頭隆起の直ぐ下で当該隆起から外側に凡そ一指幅で上部僧帽筋に注射が行われる。

【0217】

【0218】

ある種の実施形態では、表６で特定されている１つ以上の筋肉への注射が行われなくてもよく、これにより総用量は減少する。ある種の実施形態では、鼻根筋などの表６で特定されていない１つ以上の筋肉への注射が行われなくてもよく、これにより総用量は増加する。ある種の実施形態では、表６に示された筋肉毎又は半面毎の注射部位の合計数は増減してよく、これにより筋肉毎又は半面毎の用量は増減する。投与される総用量は約１４０Ｕから２００Ｕの範囲であり得る。

【0219】

【0220】

【0221】

表６のプロトコルは、治療目的及び結果に基づき調節され得る。半面毎のヘアラインでの上部前頭筋への注射の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。上部前頭筋への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部前頭筋への注射は表５に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0222】

【0223】

【0224】

【0225】

【0226】

【0227】

【0228】

【0229】

【0230】

実施形態では、眼輪筋（ｏｃｕｌｉｍｕｓｃｌｅ）は、皮膚表面に対して、ニードルのベベルを上向きにした状態で注射される。

【0231】

表６の実施形態では、半面毎の側頭筋（図４では符号３、４、及び５）への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。側頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0232】

【0233】

【0234】

表４の実施形態では、鼻筋（図４では符号９）への半面毎のＩＭ注射の数は、１、２、３つなど、又は、１から３つの注射の間などであり得る。鼻筋への注射は表３に記載のように皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。

【0235】

表４の実施形態では、鼻筋へのＩＭ注射の合計数は、１、２、３、４、５、６つなど、又は、１から６つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、３から５つの注射の間、４から６つの注射の間、１から４つの注射の間などであり得る。

【0236】

鼻筋へのＩＭ注射部位毎の用量は、例えば、１ユニット、１．５ユニット、２ユニット、２．５ユニット、３ユニット、３．５ユニット、４ユニット、４．５ユニット、５ユニット、１から５ユニットの間、２から４ユニットの間、２から３ユニットの間などであり得る。

【0237】

鼻筋への総ＩＭ用量は、例えば、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、６ユニット、７ユニット、８ユニット、９ユニット、１０ユニット、２から１０ユニットの間、３から９ユニットの間、４から８ユニットの間、４から６ユニットの間、５から１０ユニットの間、５から８ユニットの間などであり得る。

【0238】

表６の実施形態では、咬筋（図４では符号１３）への半面毎の注射の数は、１、２、３、４つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。

【0239】

表６の実施形態では、咬筋への注射の合計数は、１、２、３、４、５、６、７、８つなど、又は、１から４つの注射の間、１から３つの注射の間、２から４つの注射の間、４から６つの注射の間、４から８つの注射の間などであり得る。

【0240】

【0241】

【0242】

表６の実施形態では、半面毎の後頭筋（図４では符号１０、１１、及び１２（１回目の注射は項部上縁（ｎｕｃｈａｌｒｉｄｇｅ）の中間点で、当該注射は上縁より上で行われる。実施形態では、２回目及び３回目の注射は１回目の注射と逆三角形を形成しており、各注射点の間は約２－３ｃｍである。））への注射の数は、１、２、３、４、５、６、７つなど、又は、１から６つの注射の間、１から５つの注射の間、２から６つの注射の間、３から６つの注射の間、２から５つの注射の間、２から４つの注射の間などであり得る。後頭筋への注射は、複数合計部位への、例えば、４部位、５部位、６部位、７部位、８部位、９部位など、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間、５から７部位の間、４から８部位の間などへの注射であり得る。

【0243】

【0244】

【0245】

表６の実施形態では、半面毎の僧帽筋（上部（図４では符号２）及び下部（図４では符号１））への注射位置の数は、１、２、３、４、５つなど、又は、半面毎に１又は２つの注射の間、１から３つの注射の間、１から４つの注射の間、１から５つの注射の間、２から４つの注射の間、２から５つの注射の間などであり得る。僧帽筋（上部及び下部）への注射は、複数部位への、例えば、２部位、３部位、４部位、５部位、６部位、７部位、若しくは８部位などへの、又は、２から８部位の間、２から７部位の間、３から６部位の間、３から５部位の間などへの注射であり得る。上部僧帽筋への注射は表３に記載のように真皮下注射又は表４に記載のように表層筋肉内注射であり得る。下部僧帽筋への注射は表３及び表４に記載のように筋肉内注射であり得る。

【0246】

【0247】

【0248】

実施形態では、方法は、鼻筋領域、眼輪筋領域、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、咬筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも１つに関連する神経に、治療有効量の少なくとも１種の神経毒素を投与することを避けることを含む。例えば、開示された実施形態は、鼻筋と眼輪筋と皺眉筋と鼻根筋と後頭筋と側頭筋と僧帽筋と咬筋とへの投与を含み、頚部傍脊柱筋領及び前頭筋のいずれへの投与を含まない。他の開示された実施形態は、眼輪筋と皺眉筋と鼻根筋と後頭筋と側頭筋と僧帽筋とへの投与を含み、頚部傍脊柱筋領、前頭筋、鼻筋、及び咬筋のいずれへの投与も含まない。同様に、開示された実施形態は、皺眉筋と鼻根筋と後頭筋と側頭筋と僧帽筋とへの投与を含み、前頭筋領域への投与を含まない、又は、皺眉筋と鼻根筋と後頭筋と側頭筋と僧帽筋とへの投与を含み、前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域のいずれへの投与も含まない。

【0249】

実施形態では、頚部傍脊柱筋には投与されない。

【0250】

実施形態では、前頭筋には投与されない。

【0251】

実施形態では、皺眉筋には投与されない。

【0252】

実施形態では、咬筋には投与されない。

【0253】

実施形態では、鼻根筋には投与されない。

【0254】

実施形態では、後頭筋には投与されない。

【0255】

実施形態では、側頭筋には投与されない。

【0256】

実施形態では、僧帽筋には投与されない。

【0257】

実施形態では、眼輪筋には投与されない。

【0258】

実施形態では、鼻筋には投与されない。

【0259】

さらなる実施形態は、治療有効量の少なくとも１種の神経毒素をＳＰＧに投与することを含む。こうした投与は、実施形態によっては両側で行われる注射、例えば、口腔内注射、鼻腔内注射、又は経頬注射を含む。

【0260】

実施形態では、ＳＰＧに注射される量は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに注射される量の半分である。実施形態では、ＳＰＧに注射される量は、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに注射される量の半分より少ない。実施形態では、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに注射される量の半分より多い。

【0261】

開示された方法は、複数のクロストリジウム神経毒素の使用を含み得る。例えば、Ｅ型ボツリヌス毒素が、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに投与され得る一方で、Ａ型ボツリヌス毒素がＳＰＧに投与され得る。実施形態では、Ａ型ボツリヌス毒素が、鼻筋領域、眼輪筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び、僧帽筋領域の少なくとも１つに投与され得る一方で、Ｅ型ボツリヌス毒素がＳＰＧに投与され得る。

【0262】

（神経毒素用量）
神経毒素は、約１０^－３Ｕ／ｋｇから約３５Ｕ／ｋｇの間の量で投与され得る。一実施形態では、神経毒素は、約１０^－２Ｕ／ｋｇから約２５Ｕ／ｋｇの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒素は、約１０^－１Ｕ／ｋｇから約１５Ｕ／ｋｇの間の量で投与される。別の実施形態では、神経毒素は、約１Ｕ／ｋｇから約１０Ｕ／ｋｇの間の量で投与される。多くの場合、約１ユニットから約３００ユニットのＡ型ボツリヌス毒素などの神経毒素の投与が、有効な治療的緩和をもたらす。一実施形態では、約５ユニットから約２００ユニットのＡ型ボツリヌス毒素などの神経毒素が用いられ得るものであり、別の実施形態では、約１０ユニットから約１００ユニットのＡ型ボツリヌス毒素などの神経毒素が、標的組織に局所的に投与され得る。

【0263】

実施形態では、投与は、約３０ユニット、又は約３５ユニット、又は約４０ユニット、又は約４５ユニット、又は約５０ユニット、又は約５５ユニット、又は約６０ユニット、又は約６５ユニット、又は約７０ユニット、又は約７５ユニット、又は約８０ユニット、又は約８５ユニット、又は約９０ユニット、又は約９５ユニット、又は約１００ユニット、又は約１０５ユニット、又は約１１０ユニット、又は約１１５ユニット、又は約１２０ユニット、又は約１２５ユニット、又は約１３０ユニット、又は約１３５ユニット、又は約１４０ユニット、又は約１４５ユニット、又は約１５０ユニット、又は約１５５ユニット、又は約１６０ユニット、又は約１６５ユニット、又は約１７０ユニット、又は約１７５ユニット、又は約１８０ユニット、又は約１８５ユニット、又は約１９０ユニット、又は約１９５ユニット、又は約２００ユニット、又は約２０５ユニット、又は約２１０ユニット、又は約２１５ユニット、又は約２２０ユニット、又は約２２５ユニット、又は約２３０ユニット、又は約２３５ユニット、又は約２４０ユニット、又は約２４５ユニット、又は約２５０ユニット、又は約２５５ユニット、又は約２６０ユニット、又は約２６５ユニット、又は約２７０ユニット、又は約２７５ユニット、又は約２８０ユニット、又は約２８５ユニット、又は約２９０ユニット、又は約２９５ユニット、又は約３００ユニットなどの、ボツリヌス神経毒素の、治療セッション毎の総投与量を含み得る。

【0264】

実施形態では、投与は、少なくとも１０ユニット、又は少なくとも１５ユニット、又は少なくとも２０ユニット、又は少なくとも２５ユニット、又は少なくとも３０ユニット、又は少なくとも３５ユニット、又は少なくとも４０ユニット、又は少なくとも４５ユニット、又は少なくとも５０ユニット、又は少なくとも５５ユニット、又は少なくとも６０ユニット、又は少なくとも６５ユニット、又は少なくとも７０ユニット、又は少なくとも７５ユニット、又は少なくとも８０ユニット、又は少なくとも８５ユニット、又は少なくとも９０ユニット、又は少なくとも９５ユニット、又は少なくとも１００ユニット、又は少なくとも１０５ユニット、又は少なくとも１１０ユニット、又は少なくとも１１５ユニット、又は少なくとも１２０ユニット、又は少なくとも１２５ユニット、又は少なくとも１３０ユニット、又は少なくとも１３５ユニット、又は少なくとも１４０ユニット、又は少なくとも１４５ユニット、又は少なくとも１５０ユニット、又は少なくとも１５５ユニット、又は少なくとも１６０ユニット、又は少なくとも１６５ユニット、又は少なくとも１７０ユニット、又は少なくとも１７５ユニット、又は少なくとも１８０ユニット、又は少なくとも１８５ユニット、又は少なくとも１９０ユニット、又は少なくとも１９５ユニット、又は少なくとも２００ユニット、又は少なくとも２０５ユニット、又は少なくとも２１０ユニット、又は少なくとも２１５ユニット、又は少なくとも２２０ユニット、又は少なくとも２２５ユニット、又は少なくとも２３０ユニット、又は少なくとも２３５ユニット、又は少なくとも２４０ユニット、又は少なくとも２４５ユニット、又は少なくとも２５０ユニット、又は少なくとも２５５ユニット、又は少なくとも２６０ユニット、又は少なくとも２６５ユニット、又は少なくとも２７０ユニット、又は少なくとも２７５ユニット、又は少なくとも２８０ユニット、又は少なくとも２８５ユニット、又は少なくとも２９０ユニット、又は少なくとも２９５ユニット、又は少なくとも３００ユニットなどの、神経毒素の、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の、治療セッション毎の総投与量を含み得る。

【0265】

実施形態では、多くとも１０ユニット、又は多くとも１５ユニット、又は多くとも２０ユニット、又は多くとも２５ユニット、又は多くとも３０ユニット、又は多くとも３５ユニット、又は多くとも４０ユニット、又は多くとも４５ユニット、又は多くとも５０ユニット、又は多くとも５５ユニット、又は多くとも６０ユニット、又は多くとも６５ユニット、又は多くとも７０ユニット、又は多くとも７５ユニット、又は多くとも８０ユニット、又は多くとも８５ユニット、又は多くとも９０ユニット、又は多くとも９５ユニット、又は多くとも１００ユニット、又は多くとも１０５ユニット、又は多くとも１１０ユニット、又は多くとも１１５ユニット、又は多くとも１２０ユニット、又は多くとも１２５ユニット、又は多くとも１３０ユニット、又は多くとも１３５ユニット、又は多くとも１４０ユニット、又は多くとも１４５ユニット、又は多くとも１５０ユニット、又は多くとも１５５ユニット、又は多くとも１６０ユニット、又は多くとも１６５ユニット、又は多くとも１７０ユニット、又は多くとも１７５ユニット、又は多くとも１８０ユニット、又は多くとも１８５ユニット、又は多くとも１９０ユニット、又は多くとも１９５ユニット、又は多くとも２００ユニット、又は多くとも２０５ユニット、又は多くとも２１０ユニット、又は多くとも２１５ユニット、又は多くとも２２０ユニット、又は多くとも２２５ユニット、又は多くとも２３０ユニット、又は多くとも２３５ユニット、又は多くとも２４０ユニット、又は多くとも２４５ユニット、又は多くとも２５０ユニット、又は多くとも２５５ユニット、又は多くとも２６０ユニット、又は多くとも２６５ユニット、又は多くとも２７０ユニット、又は多くとも２７５ユニット、又は多くとも２８０ユニット、又は多くとも２８５ユニット、又は多くとも２９０ユニット、又は多くとも２９５ユニット、又は多くとも３００ユニットなどの、神経毒素の、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の、治療セッション毎の総投与量を含み得る。

【0266】

実施形態では、多くとも４００ユニット、又は多くとも５００ユニット、又は多くとも６００ユニット、又は多くとも７００ユニット、又は多くとも８００ユニット、又は多くとも９００ユニット、又は多くとも１０００ユニットなどの、神経毒素の、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の、年毎の総投与量を含み得る。

【0267】

実施形態では、前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び、頚部傍脊柱筋領域の少なくとも１つに関連する神経への、神経毒素投与、例えば、ボツリヌス投与は、約４０ユニットの、又は約４５ユニット、又は約５０ユニット、又は約５５ユニット、又は約６０ユニット、又は約６５ユニット、又は約７０ユニット、又は約７５ユニット、又は約８０ユニット、又は約８５ユニット、又は約９０ユニット、又は約９５ユニット、又は約１００ユニット、又は約１０５ユニット、又は約１１０ユニット、又は約１１５ユニット、又は約１２０ユニット、又は約１２５ユニット、又は約１３０ユニット、又は約１３５ユニット、又は約１４０ユニット、又は約１４５ユニット、又は約１５０ユニット、又は約１５５ユニット、又は約１６０ユニット、又は約１６５ユニット、又は約１７０ユニット、又は約１７５ユニット、又は約１８０ユニット、又は約１８５ユニット、又は約１９０ユニット、又は約１９５ユニット、又は約２００ユニット、又は約２０５ユニット、又は約２１０ユニットなどの、ボツリヌス神経毒素の、治療セッション毎の総投与量を含み得る。

【0268】

実施形態では、ＳＰＧへの、神経毒素投与、例えば、ボツリヌス投与は、約５ユニット、又は約１０ユニット、又は約１５ユニット、又は約２０ユニット、又は約２５ユニット、又は約３０ユニット、又は約３５ユニット、又は約４０ユニット、又は約４５ユニット、又は約５０ユニット、又は約５５ユニット、又は約６０ユニット、又は約６５ユニット、又は約７０ユニット、又は約７５ユニット、又は約８０ユニット、又は約８５ユニット、又は約９０ユニット、又は約９５ユニット、又は約１００ユニット、又は約１０５ユニット、又は約１１０ユニット、又は約１１５ユニット、又は約１２０ユニット、又は約１２５ユニット、又は約１３０ユニット、又は約１３５ユニット、又は約１４０ユニット、又は約１４５ユニットなどの、ボツリヌス神経毒素の、治療セッション毎の総投与量を含み得る。

【0269】

実施形態では、神経毒素の投与量はタンパク質量又は濃度で表される。例えば、実施形態では、神経毒素は、約２ｎｇから２０ｎｇの間の量で投与され得る。一実施形態では、神経毒素は、約０．３ｎｇから１９ｎｇの間、約０．４ｎｇから１８ｎｇの間、約０．５ｎｇから１７ｎｇの間、約０．６ｎｇから１６ｎｇの間、約０．７ｎｇから１５ｎｇの間、約０．８ｎｇから１４ｎｇの間、約０．９ｎｇから１３ｎｇの間、約１．０ｎｇから１２ｎｇの間、約１．５ｎｇから１１ｎｇの間、約２ｎｇから１０ｎｇの間、約５ｎｇから７ｎｇの間などの量で、筋肉など標的組織に投与される。

【0270】

ただし、究極的には、投与される毒素の量及びその投与の頻度は、治療に責任のある医者の裁量に委ねられ、且つ、毒素により生じる効果及び安全性の問題に比例する。

【0271】

開示された実施形態は繰り返され得る治療を含む。例えば、繰り返し治療は、患者がＣＭ症状を経験し始めた時に、行われ得る。しかし、好ましい実施形態は、症状の再発の前に治療を繰り返すことを含む。そのため、開示された実施形態は、例えば、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、１０週間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、２２週間後、２４週間後、又はこれ以上後に、治療を繰り返すことを含む。繰り返し治療は、以前の治療で用いられた投与部位とは異なる投与部位を含み得る。例えば、実施形態では、前頭筋が、最初の治療では注射され、その後、後続の治療では注射されないことがあり得る。

【0272】

ｉｎｖｉｖｏで特定の期間にわたり所定の速度で神経毒素を送達するために制御放出系が本明細書に記載された実施形態で用いられ得る。制御放出系は、担体に組み込まれた神経毒素から構成され得る。担体はポリマー又はバイオセラミック材料であり得る。制御放出系は、患者の体の選択位置に、注射、挿入、又は、埋め込みされて、所望の治療効力をもたらす濃度及び方法でインプラントにより神経毒素が放出される長期間にわたり当該位置に留置され得る。

【0273】

ポリマー性材料は、磁気的、超音波的、又は温度変化的要因による影響を受けて、並びに、拡散、化学反応、又は、溶媒活性化により、神経毒素を放出し得る。拡散は、リザーバー又はマトリックスからであり得る。化学的制御は、ポリマー分解又はポリマーからの薬剤の切断によるものであり得る。溶媒活性化は、ポリマーの膨潤又は浸透圧効果を伴い得る。

【0274】

開示された実施形態を実施するためのキットも本開示により包含される。キットは、３３ゲージ又はより口径の小さい針及び対応するシリンジを含み得る。キットは、Ａ型ボツリヌス毒素組成物などの少なくとも１つのクロストリジウム神経毒素を含み得る。神経毒素組成物はシリンジで提供されてもよい。組成物は、針を介して注射可能である。キットは、針及びシリンジのサイズ並びにそこに含まれる注射可能な（１つ又は複数の）組成物の体積に基づき種々の形態で設計され、また、当該組成物はキットが治療するよう設計される特定の欠乏症に基づく。

【0275】

（実施例）
以下の非限定的な実施例は、代表的な実施形態のより完全な理解を促進するためにのみ例示目的で提供される。この実施例は本明細書に記載の実施形態を限定すると解釈されるべきではない。

【0276】

（実施例１）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで１５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。１２週間の評価期間後に、患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ口腔内投与もされる。

【0277】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0278】

（実施例２）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、前頭筋、皺眉筋、側頭筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者には２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１２．５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0279】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0280】

（実施例３）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。前頭筋及び頚部傍脊柱筋は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0281】

患者は、治療後に、より少ない回数の片頭痛及び片頭痛が生じたときの片頭痛症状の減少を報告する。１２週間の評価期間後に、ＳＰＧへの注射が繰り返される。

【0282】

（実施例４）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、前頭筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。皺眉筋は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0283】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛症状を報告する。

【0284】

（実施例５）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで１５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。頚部傍脊柱筋領域は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）翼口蓋空間へ口腔内投与もされる。

【0285】

（実施例６）
（反復性片頭痛の治療）
反復性片頭痛患者は、前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで１５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。頚部傍脊柱筋領域は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）翼口蓋空間へ口腔内投与もされる。

【0286】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0287】

（実施例７）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、（図１に示すように）皺眉筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）翼口蓋空間へ口腔内投与もされる。

【0288】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0289】

（実施例８）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、（図１に示すように）皺眉筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。前頭筋領域及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。

【0290】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0291】

（実施例９）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで１５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症を発症する危険性を減少するために、前頭筋は注射されない。

【0292】

１２週間の評価期間後に、患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ口腔内投与もされる。

【0293】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。下垂症は報告されない。

【0294】

（実施例１０）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、側頭筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症を発症する危険性を減少するために、前頭筋は注射されない。患者には２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１２．５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0295】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。下垂症は報告されない。

【0296】

（実施例１１）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症又は頸部筋力低下を発症する危険性を減少するために、前頭筋及び頚部傍脊柱筋は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0297】

患者は、治療後に、より少ない回数の片頭痛及び片頭痛が生じたときの片頭痛症状の減少を報告する。１２週間の評価期間後に、ＳＰＧへの注射が繰り返される。下垂症又は頸部筋力低下は報告されない。

【0298】

（実施例１２）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、前頭筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が頸部脱力を発症する危険性を減少するために、頚部傍脊柱筋は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）ＳＰＧへ経頬投与もされる。

【0299】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛症状を報告する。頸部脱力は報告されない。

【0300】

（実施例１３）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで１５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が頸部脱力を発症する危険性を減少するために、頚部傍脊柱筋領域は注射されない。患者には２０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１０ユニットで）翼口蓋空間へ口腔内投与もされる。頸部脱力は報告されない。

【0301】

（実施例１４）
（反復性片頭痛の治療）
反復性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が頸部脱力を発症する危険性を減少するために、頚部傍脊柱筋領域は注射されない。患者には３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素が（両側で１５ユニットで）翼口蓋空間へ口腔内投与もされる。

【0302】

患者は治療後１４週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。頸部脱力は報告されない。

【0303】

（実施例１５）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、皺眉筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで２５ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症又は頸部筋力低下を発症する危険性を減少するために、前頭筋及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。

【0304】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。頸部脱力又は下垂症は報告されない。

【0305】

（実施例１６）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、鼻筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、皺眉筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症又は頸部筋力低下を発症する危険性を減少するために、前頭筋及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。

【0306】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。頸部脱力又は下垂症は報告されない。

【0307】

（実施例１７）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、鼻筋、眼輪筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、皺眉筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症又は頸部筋力低下を発症する危険性を減少するために、前頭筋及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。

【0308】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。頸部脱力又は下垂症は報告されない。

【0309】

（実施例１８）
（慢性片頭痛の治療）
慢性片頭痛患者は、眼輪筋、鼻根筋、咬筋、側頭筋、僧帽筋、皺眉筋、及び後頭筋を含む三叉神経に沿った複数の位置のそれぞれで３０ユニットのＡ型ボツリヌス毒素の注射を介して治療される。患者が下垂症又は頸部筋力低下を発症する危険性を減少するために、前頭筋及び頚部傍脊柱筋領域は注射されない。

【0310】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。頸部脱力又は下垂症は報告されない。

【0311】

（実施例１９）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表１に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に５ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に５ユニットが注射される。

【0312】

鼻根筋には１部位に５ユニットが注射される。皺眉筋には頭部の２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0313】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0314】

（実施例２０）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表１に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に４ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１１ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に４ユニットが注射される。

【0315】

鼻根筋には１部位に６ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に７ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に４ユニットが注射される。

【0316】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0317】

（実施例２１）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＢ型ボツリヌス毒素が表１に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に５ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１１ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に４ユニットが注射される。

【0318】

鼻根筋には１部位に１０ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に４ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に７ユニットが注射される。

【0319】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0320】

（実施例２２）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表１に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に６ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に５ユニットが注射される。

【0321】

鼻根筋には１部位に１１ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に４ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。

【0322】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0323】

（実施例２３）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表２及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に５ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に５ユニットが注射される。

【0324】

鼻根筋には１部位に５ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0325】

患者は治療後１６週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0326】

（実施例２４）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表２及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に５ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に５ユニットが注射される。

【0327】

鼻根筋には１部位に６ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に４ユニットが注射される。

【0328】

患者は治療後１３週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0329】

（実施例２５）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表２及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に６ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に１０ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１１ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に６ユニットが注射される。

【0330】

鼻根筋には１部位に７ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に８ユニットが注射される。

【0331】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0332】

（実施例２６）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋にはＡ型ボツリヌス毒素が表２及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位（上部）に注射毎に６ユニットで且つ２部位（下部）に注射毎に９ユニットで注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に６ユニットが注射される。

【0333】

鼻根筋には１部位に４ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0334】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0335】

（実施例２７）
（片頭痛の治療）
ＥＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表３及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0336】

鼻根筋には１部位に８ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0337】

患者は治療後１４週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0338】

（実施例２８）
（片頭痛の治療）
ＣＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表３及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＢ型ボツリヌス毒素が（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0339】

鼻根筋には１部位に５ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。

【0340】

患者は治療後１０週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0341】

（実施例２９）
（片頭痛の治療）
ＣＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表３及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に４ユニット及び下部に１１ユニットであり合計で上部に８ユニット及び下部に２２ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0342】

鼻根筋には１部位に７ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0343】

患者は治療後１４週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0344】

（実施例３０）
（片頭痛の治療）
ＣＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表３及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0345】

鼻根筋には１部位に６ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に６ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0346】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射され、咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0347】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0348】

（実施例３１）
（片頭痛の治療）
ＣＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表４及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0349】

【0350】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射され、咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0351】

患者は治療後１７週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0352】

（実施例３２）
（片頭痛の治療）
ＣＭを持つ片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表４及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に４ユニット及び下部に１１ユニットであり合計で上部に８ユニット及び下部に２２ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0353】

鼻根筋には１部位に６ユニットが注射される。皺眉筋には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0354】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に３ユニットが注射され、咬筋には頭部の各半面において１部位に４ユニットが注射される。

【0355】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0356】

（実施例３３）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表４及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＡ型ボツリヌス毒素が（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に１１ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0357】

【0358】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射され、咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0359】

患者は治療後１８週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0360】

（実施例３４）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介して治療される。僧帽筋には表４及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に注射毎にＥ型ボツリヌス毒素が（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットで）注射される。後頭筋には頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射され、一方で、側頭筋には頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0361】

【0362】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射され、咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0363】

患者は治療後１２週間にわたりより少ない回数の片頭痛を報告する。

【0364】

（実施例３５）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＡ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において５ユニットの注射がヘアラインに又はヘアライン付近に注射される。

【0365】

皺眉筋は、内側皺眉筋の各側で５ユニットのＩＭ注射を１回行う２回の平行なリニアスレッディング手法の注射を用いて正中線付近に注射される。針は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）挿入される。皮膚は内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、且つ、針は筋肉を抑えながら１／２インチ注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押され、正中線で止められる。

【0366】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には、ベベルのみを挿入した状態で顔に対して４５度の角度で、２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に５ユニットが注射される。

【0367】

側頭筋には、３部位のうち最も前側のものをヘアラインに注射し且つ腔側頭筋膜を避けて側頭区域のヘアラインに戻る方向に角度をつけることにより、頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に５ユニットが注射される。

【0368】

後頭筋には、項部上縁に平行に針を挿入することにより、頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッディング手法）。注射は、用量の第１の半分が外側に、用量の第２の半分が正中に向けられる。この『リニアスレッディング』手法により、後頭筋区域並びに大後頭神経及び小後頭神経へ拡散させることが可能となるはずである。

【0369】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッディング手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0370】

（実施例３６）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＡ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において６ユニットの注射がヘアラインに又はヘアライン付近に注射される。

【0371】

皺眉筋は、内側皺眉筋の各側で６ユニットのＩＭ注射を１回行う２回の平行なリニアスレッディング手法の注射を用いて正中線付近に注射される。針は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）挿入される。皮膚は内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、且つ、針は筋肉を抑えながら１／２インチ注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押され、正中線で止められる。

【0372】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）には、ベベルのみを挿入した状態で顔に対して４５度の角度で、２部位（頭部の各半面で１つ）に部位毎に４ユニットが注射される。

【0373】

側頭筋には、３部位のうち最も前側のものをヘアラインに注射し且つ腔側頭筋膜を避けて側頭区域のヘアラインに戻る方向に角度をつけることにより、頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に７ユニットが注射される。

【0374】

後頭筋には、項部上縁に平行に針を挿入することにより、頭部の各半面において３部位に部位毎に９ユニットが注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッディング手法）。注射は、用量の第１の半分が外側に、用量の第２の半分が正中に向けられる。この『リニアスレッディング』手法により、後頭筋区域並びに大後頭神経及び小後頭神経へ拡散させることが可能となるはずである。

【0375】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッディング手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0376】

（実施例３７）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＢ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において５ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0377】

皺眉筋は、内側皺眉筋の各側で５ユニットのＩＭ注射を１回行う２回の平行なリニアスレッド手法の注射を用いて正中線付近に注射される。針は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）挿入される。皮膚は内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、且つ、針は筋肉を抑えながら１／２インチ注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押され、正中線で止められる。

【0378】

【0379】

側頭筋には、ヘアラインに注射し且つ腔側頭筋膜を避けて側頭区域のヘアラインに戻る方向に角度をつけることにより、頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に８ユニットが注射される。

【0380】

後頭筋には、項部上縁に平行に針を挿入することにより、頭部の各半面において３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。注射は、用量の第１の半分が外側に、用量の第２の半分が正中に向けられる。この『リニアスレッディング』手法により、後頭筋区域並びに大後頭神経及び小後頭神経へ拡散させることが可能となるはずである。

【0381】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0382】

（実施例３８）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＥ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において７ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0383】

皺眉筋は、内側皺眉筋の各側で７ユニットのＩＭ注射を１回行う２回の平行なリニアスレッド手法の注射を用いて正中線付近に注射される。針は、眉弓水平面に平行（眉の上の筋肉に平行）且つ皺眉筋皮膚線に垂直に皺眉筋の内側縁に（縦皺線に）挿入される。皮膚は内側縁上にくる皮膚に若干の角度をつけられ、且つ、針は筋肉を抑えながら１／２インチ注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押され、正中線で止められる。

【0384】

【0385】

【0386】

【0387】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0388】

（実施例３９）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＢ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において７ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0389】

【0390】

【0391】

【0392】

後頭筋には、項部上縁に平行に針を挿入することにより、頭部の各半面において３部位に部位毎に８ユニットが注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。注射は、用量の第１の半分が外側に、用量の第２の半分が正中に向けられる。この『リニアスレッディング』手法により、後頭筋区域並びに大後頭神経及び小後頭神経へ拡散させることが可能となるはずである。

【0393】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0394】

（実施例４０）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＡ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において５ユニットの注射がヘアラインに又はヘアライン付近に注射される。

【0395】

【0396】

【0397】

側頭筋には、３部位のうち最も前側のものをヘアラインに注射し且つ腔側頭筋膜を避けて側頭区域のヘアラインに戻る方向に角度をつけることにより、頭部の各半面において耳珠の前側で３部位に部位毎に１０ユニットが注射される。

【0398】

【0399】

【0400】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射される。

【0401】

咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0402】

（実施例４１）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＡ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において６ユニットの注射がヘアラインに又はヘアライン付近に注射される。

【0403】

【0404】

【0405】

【0406】

【0407】

【0408】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に３ユニットが注射される。

【0409】

咬筋には頭部の各半面において１部位に４ユニットが注射される。

【0410】

（実施例４２）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＢ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において５ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0411】

【0412】

【0413】

【0414】

【0415】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0416】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に２．５ユニットが注射される。

【0417】

咬筋には頭部の各半面において１部位に６ユニットが注射される。

【0418】

（実施例４３）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＥ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において７ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0419】

【0420】

【0421】

【0422】

【0423】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に５ユニット及び下部に１０ユニットであり合計で上部に１０ユニット及び下部に２０ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0424】

鼻筋には頭部の各半面において１部位に３．５ユニットが注射される。

【0425】

咬筋には頭部の各半面において１部位に５ユニットが注射される。

【0426】

（実施例４４）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は以下の注射プロトコルを介してＢ型ボツリヌス毒素で治療される。前頭筋には、額が後ろ向きに傾き始める縁線（ｌｉｍｂｉｃｌｉｎｅ）から開始し、４５度の角度で注射し、額下部から離れるように角度をつける側方注射により、頭部の各半面において７ユニットの注射がヘアラインに注射される。

【0427】

【0428】

【0429】

【0430】

【0431】

僧帽筋は表５及びその後続段落に記載のように頭部の各半面において２部位に（上部に６ユニット及び下部に９ユニットであり合計で上部に１２ユニット及び下部に１８ユニットが）注射される。患者には、Ｃ２に平行に、上部僧帽筋注射が中頸部から離れるように４５度の角度で注射される。プランジャは、針が注射部位に向けて引き抜かれる際に押される（平行リニアスレッド手法）。下部僧帽筋については、僧帽筋の傾斜の頂部に４５度の角度で注射が行われる。『リニアスレッディング』手法により、上部僧帽筋区域及び第３後頭神経へ拡散させることが可能となる。

【0432】

実施形態では、鼻筋には頭部の各半面において１部位に２ユニットが注射される。

【0433】

実施形態では、咬筋には頭部の各半面において１部位に６ユニットが注射される。

【0434】

（実施例４５）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は、表５及び表６で特定される注射部位のそれぞれについて以下のシリンジ割り当てを用いて表５又は表６の注射プロトコルに従ってＡ型ボツリヌス毒素で治療される。
ａ）前面／側面注射は以下を含む。
ｉ）シリンジ１－３２Ｇ：眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射１＆２、合計２回。
ｉｉ）シリンジ２－３２Ｇ：皺眉筋への注射１＆２、前頭筋への注射３及び４、合計４回。
ｉｉｉ）シリンジ３－３２Ｇ：鼻筋への注射１＆２、合計２回。
ｉｖ）シリンジ４－３０Ｇ：咬筋への注射１及び２、合計２回。
ｖ）シリンジ５－３２Ｇ：側頭筋の右側への注射１－３、合計３回。
ｖｉ）シリンジ６－３２Ｇ：側頭筋の左側への注射１－３、合計３回。
ｂ）後面注射は以下を含む。
ｉ）シリンジ７－３２Ｇ：（ファニングから）後頭筋の右側への注射１－３、合計３回。
ｉｉ）シリンジ８－３２Ｇ：（ファニングから）後頭筋の左側への注射１－３、合計３回。
ｉｉｉ）シリンジ９－３２Ｇ：上部僧帽筋への注射１＆２、下部僧帽筋への注射３＆４、合計４回。

【0435】

（実施例４６）
（片頭痛の治療）
片頭痛患者は、表５及び表６で特定される注射部位のそれぞれについて以下のシリンジ割り当てを用いて表５又は表６の注射プロトコルに従ってＡ型ボツリヌス毒素で治療される。
ａ）前面／側面注射は以下を含む。
ｉ）シリンジ１－３２Ｇ：眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への注射１＆２、合計２回。
ｉｉ）シリンジ２－３２Ｇ：皺眉筋への注射１＆２、前頭筋への注射３及び４、合計４回。
ｉｉｉ）シリンジ３－３２Ｇ：鼻筋への注射１＆２、咬筋への注射３及び４、合計４回。
ｉｖ）シリンジ５－３２Ｇ：側頭筋の右側への注射１－３、合計３回。
ｖ）シリンジ６－３２Ｇ：側頭筋の左側への注射１－３、合計３回。
ｂ）後面注射は以下を含む。
ｉ）シリンジ７－３２Ｇ：（ファニングから）後頭筋の右側への注射１－３、合計３回。
ｉｉ）シリンジ８－３２Ｇ：（ファニングから）後頭筋の左側への注射１－３、合計３回。
ｉｉｉ）シリンジ９－３２Ｇ：上部僧帽筋への注射１＆２、下部僧帽筋への注射３＆４、合計４回。

【0436】

（実施例４７）
（片頭痛の治療）
患者は片頭痛症状についてＡ型ボツリヌス毒素で治療される。

【0437】

処置のために以下の必需品が準備された。手袋、皮膚を消毒するためのアルコール、シャープスコンテナー、ガーゼ。

【0438】

側頭筋を除く全ての注射について用いられたＡ型ボツリヌス毒素濃度は５０Ｕ／ｃｃであった。側頭筋については、１００Ｕ／ｃｃが用いられた。８本の１ｃｃシリンジが１／２インチ、３２ゲージ針とともに用いられた。シリンジは以下の量に事前に調整されラベルを付された。
ａ．鼻筋及び咬筋について０．３ｃｃ（合計１５Ｕ）、
ｂ．皺眉筋及び前頭筋について０．４ｃｃ（合計２０Ｕ）、
ｃ．眼輪筋について０．２ｃｃ（合計１０Ｕ）、
ｄ．側頭筋において０．６ｃｃ、各半面について１シリンジ（合計６０Ｕ）、
ｅ．後頭筋について１．２ｃｃ、各半面について１シリンジ（合計６０Ｕ）、
ｆ．僧帽筋について０．６ｃｃ、両半面について１シリンジ（各０．３ｃｃ）（合計３０Ｕ）。

【0439】

全ての注射部位の皮膚は、注射前に、アルコールで清拭され、乾燥され、完全に揮発させた。

【0440】

（皺眉筋注射）
左の皺眉筋が最初に注射された。当該筋肉を可視化するために、医師は目をきつく閉じるよう患者に頼んだ。この動作により皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺が生じた。医師は、皺眉筋を特定すると、当該筋を人差し指と親指で固定した。皮膚は、医師の人差し指が患者の眼窩縁に、医師の親指が眉から上の方にある状態で、眉の内側縁から上に延びる縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に、皺眉筋の内側部に渡って穿刺された。

【0441】

針を引き抜きながら０．１ｃｃが注射された。

【0442】

次に、右の皺眉筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0443】

（前頭筋注射）
次に、右の前頭筋が注射された。医師は瞳孔中心線を決定し、ヘアラインへと垂直に視覚的に上へ進み、皮膚へ３０から４５度の角度で皮膚に穿刺し、へラインで０．１ｃｃの単回注射を行った。

【0444】

左の前頭筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0445】

（眼輪筋注射）
多数の患者について眼輪筋の領域には小静脈が存在する。あざを避けるために、医師は極めて表層的に注射を行った。まず、小静脈を避けられるように小静脈が特定され、その後、筋肉が特定され且つ皮膚を手で引っ張ることで医師により固定された。その後、注射は、あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で行われた。皮膚の下に針のベベルのみが挿入され、０．１ｃｃが注射された。

【0446】

次に、右の眼輪筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0447】

（咬筋注射）
右の咬筋を特定するために、頬骨筋を避けるために医師は耳珠と口角との間の線を可視化した。この線を半分ほど横切ったところから、医師は下顎角まで視覚的に線を下に引き、患者に歯を食いしばらせてから力を抜かせた。そして、咬筋が触知され、患者が引き締めた筋肉を維持する際中に９０度の角度にある耳下腺を避けて、皮膚に対して直角に筋肉内へと０．１ｃｃが注射された。毒素は、患者が力を抜いた際に、顎下腺を避けるため下顎の輪郭より上に１から２指幅分で投与された。

【0448】

左の咬筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0449】

（鼻筋注射）
右の鼻筋を特定するために患者は彼女の鼻と眼を『顰める』ように頼まれた。右の筋肉は最小の深さで皮膚に対して９０度の角度で眼から離れて骨に平行に注射され、０．０５ｃｃが投与された。

【0450】

左の鼻筋が同様に０．０５ｃｃを注射された。

【0451】

（側頭筋注射）
左の側頭筋が３箇所に各０．１ｃｃ注射された。１回目の注射は耳珠と列をなして耳の頂点より上に１指幅又は２指幅分で行われた。２回目はそこから垂直上方に１又は１．５指幅分で行われ、３回目はそこから前側に１指幅分で行われ、３回の注射の全てがヘアライン内で行われた。

【0452】

右の側頭筋が同様に３箇所に各０．１ｃｃ注射された。

【0453】

（後頭筋注射）
右の後頭筋に注射するために、医師はイニオン、乳様突起、及び項部上縁の目印を特定した。注射は、１回目の注射（０．２ｃｃ）がこれら３つの目印の中央で行われ、その後、２回目の注射（０．２ｃｃ）がより内側で行われ、その後、３回目の注射（０．２ｃｃ）が項部上縁に沿ってより外側で行われるように、項部上縁の直ぐ上で行われた。

【0454】

左の後頭筋が同様に３箇所に各０．２ｃｃ注射された。

【0455】

（僧帽筋注射）
右の上部僧帽筋が頭蓋底から内側下方に注射され、したがって、大槽の直ぐ上に、医師が頭蓋底を特定した。後頭隆起の直ぐ下で当該隆起から外側に凡そ一指幅で０．１ｃｃの１回の注射が行われた。

【0456】

０．２ｃｃの右の下部僧帽筋注射が、ネックレスラインを見つけ、その後、内側ネックレスラインに対して外側に２指幅分移動して、筋肉を特定し、どのような拡散でもより垂直方向を向いている僧帽筋繊維から離れて毒素が運ばれるように正中線から離れて注射することにより行われた。

【0457】

左の上部及び下部僧帽筋注射が同様に行われた。

【0458】

（実施例４８）
（片頭痛の治療）
患者は片頭痛症状についてＡ型ボツリヌス毒素で治療される。

【0459】

処置のために以下の必需品が準備された。手袋、皮膚を消毒するためのアルコール、シャープスコンテナー、ガーゼ。

【0460】

側頭筋を除く全ての注射について用いられたＡ型ボツリヌス毒素濃度は５０Ｕ／ｃｃであった。側頭筋については、５０Ｕ／ｃｃが用いられた。８本の１ｃｃシリンジが１／２インチ、３２ゲージ針とともに用いられた。シリンジは以下の量に事前に調整されラベルを付された。
ａ．皺眉筋及び前頭筋について０．４ｃｃ（合計２０Ｕ）、
ｂ．眼輪筋について０．２ｃｃ（合計１０Ｕ）、
ｃ．側頭筋において０．６ｃｃ、各半面について１シリンジ（合計３０Ｕ）、
ｄ．後頭筋について１．２ｃｃ、各半面について１シリンジ（合計６０Ｕ）、
ｅ．僧帽筋について０．６ｃｃ、両半面について１シリンジ（各０．３ｃｃ）（合計３０Ｕ）。

【0461】

全ての注射部位の皮膚は、注射前に、アルコールで清拭され、乾燥され、完全に揮発させた。

【0462】

【0463】

針を引き抜きながら０．１ｃｃが注射された。

【0464】

次に、右の皺眉筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0465】

【0466】

左の前頭筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0467】

【0468】

次に、右の眼輪筋が同様に０．１ｃｃを注射された。

【0469】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉｍｕｓｃｌｅ）は、皮膚表面に対して、ニードルのベベルを上向きにした状態で注射される。

【0470】

【0471】

右の側頭筋が同様に３箇所に各０．１ｃｃ注射された。

【0472】

【0473】

左の後頭筋が同様に３箇所に各０．２ｃｃ注射された。

【0474】

【0475】

【0476】

左の上部及び下部僧帽筋注射が同様に行われた。

【0477】

（実施例４９）
（片頭痛の治療）
この実施例は、以下の目的／評価項目での例示的治験を記載する。

【0478】

主要目的：本治験の主要目的は、片頭痛（≧６片頭痛日／月）の患者又は≧６頭痛日／月の患者（そのうちの何回か又は全てが片頭痛の頭痛である）におけるプラセボと比較したＡＢＰ－４５０の安全性及び有効性のプロファイルを評価することである。

【0479】

主要有効性評価項目：
ａ）主要有効性評価項目は、４週間のベースライン期間から２１から２４週目の治療期間での平均の月毎の片頭痛日数（ＭＭＤ）の変化である。

【0480】

主要安全性評価項目：
ａ）主要安全性評価項目は、プラセボ又はＡＢＰ－４５０を投与した場合の治験全体を通してのＴＥＡＥの発生率である。

【0481】

副次有効性評価項目：
ａ）２１から２４週目の治療期間中にＭＭＤにおける少なくとも５０％のベースラインからの減少を達成した患者のパーセンテージ。

【0482】

副次有効性評価：
ａ）治験全体を通してのＭＭＤの平均数における≧５０％のベースラインからの減少を示す患者のパーセンテージ。
ｂ）治験全体を通してのＭＭＤの平均数における≧７５％のベースラインからの減少を示す患者のパーセンテージ。
ｃ）治験全体を通してのＭＭＤの平均数における１００％のベースラインからの減少を示す患者のパーセンテージ。
ｄ）治験全体を通してのＭＭＤの数におけるベースラインからの全体平均変化。
ｅ）治験全体を通しての片頭痛又は頭痛の急性治療のための片頭痛特異的投薬を必要とするＭＭＤの数におけるベースラインからの全体平均変化。
ｆ）治験全体を通しての片頭痛又は頭痛の急性治療のための片頭痛非特異的投薬を必要とするＭＭＤの数におけるベースラインからの全体平均変化。
ｇ）治験全体を通しての頭痛（中等度又は重症のいずれか）の時間におけるベースラインからの全体平均変化。
ｈ）治験全体を通しての月毎の頭痛日数におけるベースラインからの全体平均変化。

【0483】

副次安全性評価：
ａ）治験全体を通してのＣ－ＳＳＲＳによる自殺傾向。
ｂ）治験全体を通してのベースラインからの標準的化学及び血液学。
ｃ）心拍数及びＱＴｃにおける変化を監視するために、スクリーニング時及び治験薬投与前１日目から治験全体を通して、心電図が取られる。
ｄ）ＡＢＰ－４５０へのＡＤＡ産生が認められた患者のパーセンテージ。

【0484】

副次患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の手段は、ＭｉｇｒａｉｎｅＰｈｙｓｉｃａｌＦｕｎｃｔｉｏｎＩｍｐａｃｔＤｉａｒｙ（ＭＰＦＩＤ）、ＭｉｇｒａｉｎｅＤｉｓａｂｉｌｉｔｙＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＩＤＡＳ）、及びＭｉｇｒａｉｎｅＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＩｍｐａｃｔＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＦＩＱ）を含む。

【0485】

（治験デザイン）
本治験は、片頭痛の頭痛の予防的治療のためのＡＢＰ－４５０精製神経毒素複合体の、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第ＩＩ相治験である。凡そ６９０名の患者が無作為化されＡＢＰ－４５０又はプラセボのいずれかを受ける。

【0486】

治験責任医師、治験看護師／他の治験担当者、及び患者は、治療群に対して盲検化される。盲検化治療を維持するために、治療群をまたがって同じ注射部位が用いられ、注射体積は治療群をまたがって等価である。

【0487】

治験は、スクリーニング期間（４週まで）、ベースライン期間（約４週間）、治療期間（１日目での１回目の治療の訪問及び１２週間後に投与される２回目の治療からなり、１回目の治療の訪問の２４週間後のＥＯＴ訪問をともなう）、及び、フォローアップ期間（ＥＯＴ訪問後の約４週間又は１回目の治療後の約２８週間）からなる。各患者についての治験の合計期間はスクリーニングからフォローアップまで凡そ３６週間である。

【0488】

研究デザイン治療及び期間：

【表6A】

【0489】

（治験薬の同一性）
治験では以下の薬剤供給が用いられる。

【表6B】

【0490】

（用量及び投与経路）
患者は、１日目及び１２週目に、頭頸部の所定の区域への筋肉内注射により、ＡＢＰ－４５０１５０ユニット、ＡＢＰ－４５０１９５ユニット、又はプラセボの３つの治療のうち１つを受ける。用量を表７及び表８に示す。

【表7】

【表8】

【0491】

（注射プロトコル）
（皺眉筋注射）
左の皺眉筋が最初に注射される。当該筋肉を可視化するために、医師は目をきつく閉じるよう患者に頼む。この動作により皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺が生じた。医師は、皺眉筋を特定すると、当該筋を人差し指と親指で固定した。皮膚は、医師の人差し指が患者の眼窩縁に、医師の親指が眉から上の方にある状態で、眉の内側縁から上に延びる縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に、皺眉筋の内側部に渡って穿刺された。

【0492】

針を引き抜きながら注射は行われる。

【0493】

次に、右の皺眉筋が同様に注射される。

【0494】

（前頭筋注射）
次に、右の前頭筋が注射される。医師は瞳孔中心線を決定し、ヘアラインへと垂直に視覚的に上へ進み、皮膚へ３０から４５度の角度で皮膚に穿刺し、へラインで単回注射が行われる。

【0495】

左の前頭筋が同様に注射される。

【0496】

（眼輪筋注射）
多数の患者について眼輪筋の領域には小静脈が存在する。あざを避けるために、医師は極めて表層的に注射を行う。まず、小静脈を避けられるように小静脈が特定され、その後、筋肉が特定され且つ皮膚を手で引っ張ることで医師により固定される。その後、注射は、あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で行われる。皮膚の下に針のベベルのみが挿入される。

【0497】

次に、右の眼輪筋が同様に注射される。

【0498】

眼輪筋（ｏｃｕｌｉｍｕｓｃｌｅ）は、皮膚表面に対して、ニードルのベベルを上向きにした状態で注射される。

【0499】

（咬筋注射）
右の咬筋を特定するために、頬骨筋を避けるために医師は耳珠と口角との間の線を可視化する。この線を半分ほど横切ったところから、医師は下顎角まで視覚的に線を下に引き、患者に歯を食いしばらせてから力を抜かせる。そして、咬筋が触知され、患者が引き締めた筋肉を維持する際中に９０度の角度にある耳下腺を避けて、皮膚に対して直角に筋肉内へと注射される。毒素は、患者が力を抜いた際に、顎下腺を避けるため下顎の輪郭より上に１から２指幅分で投与される。

【0500】

左の咬筋が同様に注射される。

【0501】

（鼻筋注射）
右の鼻筋を特定するために患者は彼女の鼻と眼を『顰める』ように頼まれる。右の筋肉は最小の深さで皮膚に対して９０度の角度で眼から離れて骨に平行に注射される。

【0502】

左の鼻筋が同様に注射される。

【0503】

（側頭筋注射）
左の側頭筋が３箇所に注射される。１回目の注射は耳珠と列をなして耳の頂点より上に１指幅又は２指幅分で行われる。２回目はそこから垂直上方に１又は１．５指幅分で行われ、３回目はそこから前側に１指幅分で行われ、３回の注射の全てがヘアライン内で行われる。

【0504】

右の側頭筋が同様に３箇所に注射される。

【0505】

（後頭筋注射）
右の後頭筋に注射するために、医師はイニオン、乳様突起、及び項部上縁の目印を特定する。注射は、１回目の注射がこれら３つの目印の中央で行われ、その後、２回目の注射がより内側で行われ、その後、３回目の注射が項部上縁に沿ってより外側で行われるように、項部上縁の直ぐ上で行われる。

【0506】

左の後頭筋が同様に３箇所に注射される。

【0507】

（僧帽筋注射）
右の上部僧帽筋が頭蓋底の内側下方に注射され、したがって、大槽の直ぐ上に、医師が頭蓋底を特定する。後頭隆起の直ぐ下で当該隆起から外側に凡そ一指幅で１回の注射が行われる。

【0508】

右の下部僧帽筋注射が、ネックレスラインを見つけ、その後、内側ネックレスラインに対して外側に２指幅分移動して、筋肉を特定し、どのような拡散でもより垂直方向を向いている僧帽筋繊維から離れて毒素が運ばれるように正中線から離れて注射することにより行われる。

【0509】

左の上部及び下部僧帽筋注射が同様に行われる。

【0510】

締め括りになるが、本開示の態様が特定の実施形態を参照して強調されてはいるものの、これらの開示された実施形態が本明細書に開示された主題の原理を例示するに過ぎないことは当業者にとって容易に理解されることを理解されたい。そのため、開示された主題は、本明細書に開示された、特定の、方法、プロトコル、及び／又は試薬などに決して限定されるわけではないことを理解されたい。そこで、本明細書の趣旨から逸脱することなく開示された主題への種々の修正若しくは変形又は開示された主題への種々の代替的構成が本明細書の教示に従って可能である。最後に、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を既述することのみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図するわけではなく、当該範囲は請求項によってのみ定められる。したがって、本開示の実施形態は、図示及び記載されたのと正確に同じものに限定されるわけではない。

【0511】

本明細書に記載された方法及び装置を実施するための本発明者に既知の最良の形態を含む、ある種の実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された実施形態の変形例は上述の記載を読めば当業者にとって明らかだろう。したがって、この開示は、準拠法により許される場合、本明細書に添付の請求項に記載の主題の修正例及び等価物の全てを含む。さらに、本明細書に特記がなく文脈と明白に矛盾しない限り、上記の実施形態の全ての可能な変形例での上記の実施形態のいずれの組み合わせも本開示に包含される。

【0512】

本開示の、択一的な、実施形態、要素、及び工程の集合は、限定と解釈されるべきではない。各集合要素は、個別に、又は、本明細書に開示された他の集合要素と組み合わせて、参照されても、また、請求項に記載されてもよい。便宜性及び／又は特許性を理由に、集合の１つ以上の要素が、集合に加入されても、また、集合から削除されてもよいと期待される。こうした加入又は削除が起き場合、本明細書は、修正された集合を含むとみなされ、それゆえ、添付の請求項で用いられたマーカッシュグループの全ての記載要件を充足する。

【0513】

特記のない限り、本明細書及び請求項で用いられた、特徴、項目、量、パラメーター、性質、期間などは、全ての場合で、『約』という用語で修飾されているものと理解されたい。本明細書で用いられる場合、『約』という用語は、そのように限定された、特徴、項目、量、パラメーター、性質、又は期間が、当該の、特徴、項目、量、パラメーター、性質、又は期間の上下のプラス又はマイナス１０パーセントの範囲を包含する。したがって、反対の記載がない限り、本明細書及び添付の請求項に記載の数値パラメーターは変動し得る近似である。最低限として、また、請求項の権利範囲への均等論の適用を制限することを試みるわけではなく、各数値表示は、少なくとも、報告された有効数字を鑑み、また、通常の丸め手法を適用して、解釈されるべきである。本開示の広範な範囲に記載の数値範囲及び値が近似であるにもかかわらず、特定の実施例に記載の数値範囲及び値は可能な限り正確に報告される。しかし、数値範囲及び値のいずれも、対応する検査測定でみられる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書の値の数値範囲の記載は、当該範囲内に収まる個別の数値のそれぞれを個別に参照する簡便な方法としての役割を果たすことを意図するに過ぎない。本明細書に特記のない限り、数値範囲の個別の値のそれぞれが、本明細書に個別に記載されている可能用に、本明細書に組み込まれる。

【0514】

本開示を既述する文脈で（特に、後述の請求項の文脈で）用いられる単数表記は、本明細書に特記がなく文脈と明白に矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載の方法の全ては、本明細書に特記がなく文脈と明白に矛盾しない限り、任意の適切な順番で実行され得る。本明細書で提示されるありとあらゆる例又は例示表現（例えば、『など』）は、本開示をより明らかにすることを意図するに過ぎず、これらを用いずに請求項に記載された権利範囲に限定を課すわけではない。本明細書の表現は、本明細書に開示された実施形態の実施に必須の請求項に記載されていない如何なる要素を示すものとも解釈されるべきではない。

【0515】

本明細書に開示された特定の実施形態は、「からなる」又は「から実質的になる」という表現を用いて、請求項でさらに限定されてもよい。請求項で用いられる場合、出願当初のままであるにしろ、補正で追加されたにしろ、「からなる」という移行句は、請求項で特定されていない、要素、工程、又は成分のいずれをも排除する。「から実質的になる」という移行句は、請求項の権利範囲を、請求項で特定された材料又は工程、及び、基礎的且つ新規の（１つ又は複数の）特徴に実質的な影響を与えない材料又は工程に限定する。請求項に記載された本開示の実施形態が、内在的又は明示的に記載されており、本明細書により実施可能である。

【0516】

具体的には以下の実施形態が考えられる。

【0517】

（実施形態１）
反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも１つに第１のクロストリジウム神経毒素を投与すること、
ｂ）蝶口蓋神経節（ＳｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅＧａｎｇｌｉｏｎ、ＳＰＧ）に第２のクロストリジウム神経毒素を両側投与すること、
ｃ）これにより前記反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0518】

（実施形態２）
前記投与することは、前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素の注射を含む、
実施形態１の方法。

【0519】

（実施形態３）
前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
実施形態２の方法。

【0520】

（実施形態４）
前記ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態３の方法。

【0521】

（実施形態５）
前記第１のクロストリジウム神経毒素の総投与量は５０－１００ユニットである、
実施形態１の方法。

【0522】

（実施形態６）
前記第２のクロストリジウム神経毒素の総投与量は２５－５０ユニットである、
実施形態１の方法。

【0523】

（実施形態７）
前記第２のクロストリジウム毒素は、口腔内、経頬、又は、経鼻で注射される、
実施形態６の方法。

【0524】

（実施形態８）
前記クロストリジウム神経毒素は天然Ａ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態４の方法。

【0525】

（実施形態９）
前記ボツリヌス神経毒素はＢ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態３の方法。

【0526】

（実施形態１０）
前記第１のクロストリジウム神経毒素は、前記第２のクロストリジウム神経毒素の量の少なくとも２倍の量で投与される、
実施形態１の方法。

【0527】

（実施形態１１）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、皺眉筋への注射を含む、
実施形態１の方法。

【0528】

（実施形態１２）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、鼻根筋への注射を含む、
実施形態１の方法。

【0529】

（実施形態１３）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、後頭筋への注射を含む、
実施形態１の方法。

【0530】

（実施形態１４）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、側頭筋への注射を含む、
実施形態１の方法。

【0531】

（実施形態１５）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、僧帽筋への注射を含む、
実施形態１の方法。

【0532】

（実施形態１６）
前記クロストリジウム神経毒素はＡ型ボツリヌス神経毒素を含む、
実施形態１１－１５のいずれか１つの方法。

【0533】

（実施形態１７）
２つの異なるクロストリジウム毒素の効力及び安全性を比較するための方法であって、
ａ）第１のボツリヌス神経毒素の投与に起因する個体の片頭痛症状の減少を測定すること、
ｂ）第１のボツリヌス神経毒素の投与に起因する個体での副作用を測定すること、
ｃ）第２のクロストリジウム神経毒素の投与に起因する個体の片頭痛症状の減少を測定すること、
ｄ）第１のボツリヌス神経毒素の投与に起因する個体での副作用を測定すること、及び、
ｅ）前記第１のボツリヌス神経毒素及び前記第２のボツリヌス神経毒素の間の差を決定するために症状の減少と副作用の減少とを比較すること、
を含む、方法。

【0534】

（実施形態１８）
反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋領域、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、咬筋領域、及び頚部傍脊柱筋領域の少なくとも１つに第１のクロストリジウム神経毒素を投与すること、
ｂ）１２週経過後の前記第１のクロストリジウム神経毒素の効果を評価し、さらなる治療が必要な場合、蝶口蓋神経節（ＳｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅＧａｎｇｌｉｏｎ、ＳＰＧ）に第２のクロストリジウム神経毒素を両側投与すること、
ｃ）これにより前記反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0535】

（実施形態１９）
前記投与することは、前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素の注射を含む、
実施形態１８の方法。

【0536】

（実施形態２０）
前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
実施形態１９の方法。

【0537】

（実施形態２１）
前記ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態２０の方法。

【0538】

（実施形態２２）
前記第１のクロストリジウム神経毒素の総投与量は５０－１００ユニットである、
実施形態１８の方法。

【0539】

（実施形態２３）
前記第２のクロストリジウム神経毒素の総投与量は２５－５０ユニットである、
実施形態１８の方法。

【0540】

（実施形態２４）
第２のボツリヌス毒素が、口腔内、経頬、又は、経鼻で注射される、
実施形態２１の方法。

【0541】

（実施形態２５）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態１、１７、又は１８の方法。

【0542】

（実施形態２６）
前記クロストリジウム毒素はＢ型ボツリヌス毒素である、
実施形態１、１７、又は１８の方法。

【0543】

（実施形態２７）
前記クロストリジウム毒素はＣ型ボツリヌス毒素である、
実施形態１、１７、又は１８の方法。

【0544】

（実施形態２８）
前記クロストリジウム毒素はＥ型ボツリヌス毒素である、
実施形態１、１７、又は１８の方法。

【0545】

（実施形態２９）
前記クロストリジウム毒素はＦ型ボツリヌス毒素である、
実施形態１、１７、又は１８の方法。

【0546】

（実施形態３０）
反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋及び頚部傍脊柱筋の少なくとも１つは治療されず、皺眉筋領域、鼻根筋領域、咬筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、鼻筋領域、及び、眼輪筋の少なくとも１つに第１のクロストリジウム神経毒素を投与すること、
ｂ）これにより前記反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0547】

（実施形態３１）
前記投与することは、前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素の注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0548】

（実施形態３２）
前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
実施形態３１の方法。

【0549】

（実施形態３３）
前記ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態３２の方法。

【0550】

（実施形態３４）
前記第１のクロストリジウム神経毒素の総投与量は５０－１００ユニットである、
実施形態３０の方法。

【0551】

（実施形態３５）
前記第２のクロストリジウム神経毒素の総投与量は２５－５０ユニットである、
実施形態３０の方法。

【0552】

（実施形態３６）
第２のクロストリジウム毒素は、口腔内、経頬、又は、経鼻で注射される、
実施形態３５の方法。

【0553】

（実施形態３７）
前記ボツリヌス神経毒素は天然Ａ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態３３の方法。

【0554】

（実施形態３８）
前記クロストリジウム神経毒素はＢ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態３５の方法。

【0555】

（実施形態３９）
前記第１のクロストリジウム神経毒素は、前記第２のクロストリジウム神経毒素の量の少なくとも２倍の量で投与される、
実施形態３０の方法。

【0556】

（実施形態４０）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、皺眉筋への注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0557】

（実施形態４１）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、鼻根筋への注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0558】

（実施形態４２）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、後頭筋への注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0559】

（実施形態４３）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、側頭筋への注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0560】

（実施形態４４）
前記第１のクロストリジウム神経毒素を投与することは、僧帽筋への注射を含む、
実施形態３０の方法。

【0561】

（実施形態４５）
前記前頭筋は治療されない、
実施形態３０の方法。

【0562】

（実施形態４６）
前記頚部傍脊柱筋は治療されない、
実施形態３０の方法。

【0563】

（実施形態４７）
反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の治療の副作用を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋及び頚部傍脊柱筋の少なくとも１つは治療されず、皺眉筋領域、鼻根筋領域、後頭筋領域、側頭筋領域、僧帽筋領域、鼻筋領域、咬筋領域、及び、眼輪筋の少なくとも１つに第１のクロストリジウム神経毒素を投与すること、
ｂ）これにより前記反復性片頭痛又は慢性片頭痛に関連する症状の治療の副作用を減少させること、
を含む、方法。

【0564】

（実施形態４８）
前記投与することは、前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素の注射を含む、
実施形態４７の方法。

【0565】

（実施形態４９）
前記第１及び第２のクロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
実施形態４８の方法。

【0566】

（実施形態５０）
前記ボツリヌス毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
実施形態４９の方法。

【0567】

（実施形態５１）
前記第１のクロストリジウム神経毒素の総投与量は５０－１００ユニットである、
実施形態４７の方法。

【0568】

（実施形態５２）
前記第２のクロストリジウム神経毒素の総投与量は２５－５０ユニットである、
実施形態４７の方法。

【0569】

（実施形態５３）
第２のクロストリジウム毒素は、口腔内、経頬、又は、経鼻で注射される、
実施形態５２の方法。

【0570】

（実施形態５４）
前記クロストリジウム毒素はＢ型ボツリヌス毒素である、
実施形態３０又は４７の方法。

【0571】

（実施形態５５）
前記クロストリジウム毒素はＣ型ボツリヌス毒素である、
実施形態３０又は４７の方法。

【0572】

（実施形態５６）
前記クロストリジウム毒素はＥ型ボツリヌス毒素である、
実施形態３０又は４７の方法。

【0573】

（実施形態５７）
前記クロストリジウム毒素はＦ型ボツリヌス毒素である、
実施形態３０又は４７の方法。

【0574】

（実施形態５８）
蝶口蓋神経節（ＳｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅＧａｎｇｌｉｏｎ、ＳＰＧ）に第２のクロストリジウム神経毒素を両側投与することをさらに含む、
実施形態３０の方法。

【0575】

（実施形態５９）
元の投与の効果を評価し、必要な場合、蝶口蓋神経節（ＳｐｈｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅＧａｎｇｌｉｏｎ、ＳＰＧ）に第２のクロストリジウム神経毒素を両側投与することをさらに含む、
実施形態４７の方法。

【0576】

（実施形態６０）
反復性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面で約５ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面で約１０ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約１０ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、１部位に約５ユニットの用量で鼻根筋に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約５ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｇ）これにより、前記反復性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0577】

（実施形態６１）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態６０の方法。

【0578】

（実施形態６２）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態６０の方法。

【0579】

（実施形態６３）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に真皮下投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６０の方法。

【0580】

（実施形態６４）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に表層筋肉内注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６０の方法。

【0581】

（実施形態６５）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６０の方法。

【0582】

（実施形態６６）
反復性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面で約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面で約５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約５－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約３－１０ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、１部位に約３－１０ユニットの用量で鼻根筋に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｇ）これにより、前記反復性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0583】

（実施形態６７）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態６６の方法。

【0584】

（実施形態６８）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態６６の方法。

【0585】

（実施形態６９）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に真皮下投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６６の方法。

【0586】

（実施形態７０）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に表層筋肉内注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６６の方法。

【0587】

（実施形態７１）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、及び眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に筋肉内注射で投与される、
実施形態６６の方法。

【0588】

（実施形態７２）
慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面で約５ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面で約１０ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約１０ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約１０ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、１部位に約５ユニットの用量で鼻根筋に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約５ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｇ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約２．５ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
ｈ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に５ユニットの用量で咬筋に投与すること、
ｉ）これにより、前記慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0589】

（実施形態７３）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態７２の方法。

【0590】

（実施形態７４）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態７２の方法。

【0591】

（実施形態７５）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に真皮下投与され、鼻筋に皮下注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７２の方法。

【0592】

（実施形態７６）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋及び鼻筋に表層筋肉内注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７２の方法。

【0593】

（実施形態７７）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、鼻筋、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７２の方法。

【0594】

（実施形態７８）
前記クロストリジウム毒素は、耳珠の前側で側頭筋に投与される、
実施形態７２の方法。

【0595】

（実施形態７９）
慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面で約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面で５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約５－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に約５－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、１部位に約３－１０ユニットの用量で鼻根筋に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｇ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約２－４ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
ｈ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面に約３－１０ユニットの用量で咬筋に投与すること、
ｉ）これにより、前記慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0596】

（実施形態８０）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態７９の方法。

【0597】

（実施形態８１）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態７９の方法。

【0598】

（実施形態８２）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋に真皮下投与され、鼻筋に皮下注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７９の方法。

【0599】

（実施形態８３）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋及び鼻筋に表層筋肉内注射で投与され、且つ、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７９の方法。

【0600】

（実施形態８４）
前記クロストリジウム毒素は、上部僧帽筋、下部僧帽筋、後頭筋、側頭筋、鼻根筋、皺眉筋、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）、鼻筋、及び咬筋に筋肉内注射で投与される、
実施形態７９の方法。

【0601】

（実施形態８５）
前記クロストリジウム毒素は、耳珠の前側で側頭筋に投与される、
実施形態７９の方法。

【0602】

（実施形態８６）
少なくとも１回のプラセボ注射をさらに含む、
実施形態６０－７１のいずれか１つの方法。

【0603】

（実施形態８７）
前記プラセボ注射は鼻筋への少なくとも１回の注射を含む、
実施形態８４の方法。

【0604】

（実施形態８８）
前記プラセボ注射は咬筋への少なくとも１回の注射を含む、
実施形態８４の方法。

【0605】

（実施形態８９）
片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
ｇ）これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0606】

（実施形態９０）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態８９の方法。

【0607】

（実施形態９１）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態９０の方法。

【0608】

（実施形態９２）
片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約５ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に１０ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約１０ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
ｇ）これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0609】

（実施形態９３）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態９２の方法。

【0610】

（実施形態９４）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態９３の方法。

【0611】

（実施形態９５）
慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
ｇ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約１－５ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
ｈ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で咬筋に投与すること、
ｉ）これにより、前記慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0612】

（実施形態９６）
前記クロストリジウム毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、及びＦ型ボツリヌス毒素からなる群より選択される、
実施形態９５の方法。

【0613】

（実施形態９７）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態９６の方法。

【0614】

（実施形態９８）
慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約５ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に１０ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
ｂ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約１０ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
ｃ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約１０ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
ｄ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
ｅ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
ｆ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
ｇ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約２．５ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
ｈ）クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約５ユニットの用量で咬筋に投与すること、
ｉ）これにより、前記慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0615】

【0616】

（実施形態９４）
前記クロストリジウム毒素はＡ型ボツリヌス毒素である、
実施形態９２の方法。

【0617】

（実施形態９５）
投与が３２ゲージ針の使用を含む、
前記の実施形態のいずれか１つの方法。

【0618】

（実施形態９６）
前記３２ゲージ針が１／２インチの長さである、
実施形態９５の方法。

【0619】

（実施形態９７）
投与が３１ゲージ針の使用を含む、
以上の実施形態のいずれか１つの方法。

【0620】

（実施形態９８）
前記３１ゲージ針が１／２インチの長さである、
実施形態９７の方法。

【0621】

（実施形態９９）
投与が２９ゲージ針の使用を含む、
以上の実施形態のいずれか１つの方法。

【0622】

（実施形態１００）
前記２９ゲージ針が１／２インチの長さである、
実施形態９９の方法。

【0623】

（実施形態１０１）
投与が２８ゲージ針の使用を含む、
以上の実施形態のいずれか１つの方法。

【0624】

（実施形態１０２）
前記２８ゲージ針が１／２インチの長さである、
実施形態１０１の方法。

【0625】

（実施形態１０３）
投与が２７ゲージ針の使用を含む、
以上の実施形態のいずれか１つの方法。

【0626】

（実施形態１０４）
前記２７ゲージ針が１／２インチの長さである、
実施形態１０３の方法。

【0627】

［付記］
［付記１］
片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
ａ）前頭筋領域、皺眉筋領域、咬筋領域、鼻筋領域、眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）領域、後頭筋領域、側頭筋領域、及び僧帽筋領域から選択される筋領域の少なくとも５つにクロストリジウム神経毒素を投与すること、及び、
ｂ）これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0628】

［付記２］
前記クロストリジウム神経毒素は、前記前頭筋領域、前記皺眉筋領域、前記咬筋領域、前記鼻筋領域、前記後頭筋領域、前記側頭筋領域、前記僧帽筋領域、及び前記眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）領域から選択される筋領域の５つから８つに投与される、
付記１に記載の方法。

【0629】

［付記３］
片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
これにより、前記片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0630】

［付記４］
片頭痛に関連する症状の重症度を減少させるための方法であって、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の２部位に部位毎に約３－１０ユニットの用量で上部僧帽筋に、頭部の各半面の２部位に部位毎に５－１５ユニットの用量で下部僧帽筋に、投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約７－１５ユニットの用量で後頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の３部位に部位毎に約３－１５ユニットの用量で側頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で皺眉筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で前頭筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約１－５ユニットの用量で鼻筋に投与すること、
クロストリジウム毒素を、頭部の各半面の１部位に約３－１０ユニットの用量で咬筋に投与すること、
これにより、慢性片頭痛に関連する症状の重症度を減少させること、
を含む、方法。

【0631】

［付記５］
前記片頭痛は反復性片頭痛又は慢性片頭痛である、
付記１から４のいずれか１つに記載の方法。

【0632】

［付記６］
前記片頭痛は反復性片頭痛である、
付記５に記載の方法。

【0633】

［付記７］
前記片頭痛は慢性片頭痛である、
付記５に記載の方法。

【0634】

［付記８］
前記クロストリジウム神経毒素はボツリヌス神経毒素を含む、
付記１から７のいずれか１つに記載の方法。

【0635】

［付記９］
前記ボツリヌス神経毒素はＡ型ボツリヌス毒素を含む、
付記８に記載の方法。

【0636】

［付記１０］
前記ボツリヌス神経毒素は、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦ型ボツリヌス毒素を含む、
付記８に記載の方法。

【0637】

［付記１１］
前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１４５－２００ユニットである、
付記３又は４に記載の方法。

【0638】

［付記１２］
前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１９５ユニットである、
付記１１に記載の方法。

【0639】

［付記１３］
前記クロストリジウム神経毒素の総投与量は約１５０ユニットである、
付記１１に記載の方法。

【0640】

［付記１４］
前記投与は注射を含む、
付記１から１３のいずれか１つに記載の方法。

【0641】

［付記１５］
前記注射は表層注射を含む、
付記１４に記載の方法。

【0642】

［付記１６］
前記表層注射は、針のベベルのみが皮膚を貫通する注射を含む、
付記１５に記載の方法。

【0643】

［付記１７］
前記注射は、皮膚表面に対して４５度の角度で行われる注射を含む、
付記１４に記載の方法。

【0644】

［付記１８］
前記注射は、皮膚表面に対して９０度の角度で行われる注射を含む、
付記１４に記載の方法。

【0645】

［付記１９］
前頭筋への前記注射は、
瞳孔中心線を決定すること、
ヘアラインへと垂直に視覚的に上に移動すること、及び、
３０から４５度の角度で皮膚に穿刺すること、
を含む、
付記１４に記載の方法。

【0646】

［付記２０］
皺眉筋への前記注射は、
皺眉筋の収縮により引き起こされる縦皺を生じさせるために、目をきつく閉じるよう患者に頼むこと、
皺眉筋を特定し、当該筋肉を固定すること、及び、
眉の内側縁から上に延びる前記縦皺に対して９０度の角度で、且つ、皺眉筋に平行に皮膚に穿刺すること、
を含む、
付記１４に記載の方法。

【0647】

［付記２１］
眼輪筋（ｏｃｕｌｉ）への前記注射は、
眼輪筋の領域において小静脈を特定すること、
あざを最小限にするために静脈を避けながら、眼から離れて眼窩の骨稜上に内眼角贅皮（ｅｐｉｃａｎｔｈｕｓ）又は内眼角贅皮線（ｅｐｉｃａｎｔｈａｌｌｉｎｅ）から１指幅分で表層注射を行うこと、
を含み、
皮膚の下に針のベベルのみが挿入される、
付記１４に記載の方法。

【0648】

［付記２２］
側頭筋の前記注射は、
１回目の注射を耳珠と列をなして耳の頂点より上に１指幅又は２指幅分で行うこと、
２回目の注射を前記１回目の注射から垂直上方に１又は１．５指幅分で行うこと、及び、
３回目の注射を前記２回目の注射から前側に１指幅分で行うこと、
を含み、
３回の注射の全てがヘアライン内で行われる、
付記１４に記載の方法。

【0649】

［付記２３］
後頭筋の前記注射は、
イニオン、乳様突起、及び項部上縁の目印を特定すること、
１回目の注射がこれら３つの目印の中央で行われ、その後、２回目の注射がより内側で行われ、その後、３回目の注射が項部上縁に沿ってより外側で行われるように、注射を項部上縁の直ぐ上で行うこと、
を含む、
付記１４に記載の方法。

【0650】

［付記２４］
上部僧帽筋の前記注射は、
頭蓋底を特定すること、
大槽の直ぐ上且つ後頭隆起の下で、前記頭蓋底から内側下方に注射すること、
を含む、
付記１４に記載の方法。

【0651】

［付記２５］
下部僧帽筋の前記注射は、
ネックレスラインを見つけること、
正中線から離れて注射しつつ、当該筋肉を特定しながら、内側の前記ネックレスラインに対して外側に２指幅分で注射すること、
を含む、
付記１４に記載の方法。

【0652】

［付記２６］
前記鼻筋の注射は、
前記鼻筋を特定するために患者に鼻と眼を『顰める』ように指示すること、
最小の深さで皮膚に対して９０度の角度で眼から離れて骨に平行に当該筋肉に注射すること、
を含む、
付記４に記載の方法。

【0653】

［付記２７］
前記咬筋の注射は、
頬骨筋を避けるために耳珠と口角との間の線を可視化すること、
前記線の中点を決定すること、
下顎角まで視覚的に線を下に引くこと、
患者に歯をくいしばるよう指示すること、
咬筋を触知すること、
前記患者が引き締めた筋肉を維持する際中に９０度の角度にある耳下腺を避けて、皮膚に対して直角に前記筋肉内へと注射すること、及び、
前記患者が力を抜いた際に、顎下腺を避けるため下顎の輪郭より上に１から２指幅分で、前記毒素を注射すること、
を含む、
付記４に記載の方法。

【図1】