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特表2024-507788ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な四環式複素環化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-21
(54)【発明の名称】ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な四環式複素環化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 498/22 20060101AFI20240214BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/5365 20060101ALI20240214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240214BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20240214BHJP
【ＦＩ】
C07D498/22 CSP
A61P31/18
A61K31/5365
A61P43/00 123
A61K47/54
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023548941
(86)(22)【出願日】2022-02-14
(85)【翻訳文提出日】2023-09-12
(86)【国際出願番号】 US2022016261
(87)【国際公開番号】W WO2022177840
(87)【国際公開日】2022-08-25
(31)【優先権主張番号】63/149,927
(32)【優先日】2021-02-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ハーティング，ティモシー・ジョン
(72)【発明者】
【氏名】マッコーリー，ジョン・エー．
(72)【発明者】
【氏名】ユウ，タオ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ヨンリアン
【テーマコード（参考）】
4C072
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA02
4C072BB04
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE06
4C072FF03
4C072GG07
4C072GG09
4C072HH02
4C072UU01
4C076CC35
4C076CC42
4C076EE59
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA15
4C086ZB33
4C086ZC55
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の四環式複素環化合物及びそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグに関するものであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義の通りである。本発明は、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、並びに対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防のための当該四環式複素環化合物の使用方法に関するものでもある。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。【化1】
Ｒ１はＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は
【化2】
Ｙは結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていても良く；
Ｒ４は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｘは１～４の整数である。］
【請求項2】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２が水素又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ３が独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ３が（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｘが２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ３が（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１が、【化3】
【請求項9】
Ｒ１が、【化4】
【請求項10】
下記構造：【化5】
【請求項11】
有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項12】
処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項13】
処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための方法。
【請求項14】
処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造で使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項15】
療法で使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項16】
ラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン、ロピナビル、ドラビリン及びイスラトラビルからなる群から選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項17】
前記対象者に対してラルテグラビル、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ドルテグラビル、アルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、エルビテグラビル、リルピビリン、ロピナビル、ドラビリン及びイスラトラビルからなる群から選択される１以上の追加の治療剤を投与することをさらに含み、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物及び前記１以上の追加の治療剤の投与量が、全体で、ＨＩＶによる感染を治療し、又はＡＩＤＳを治療、予防又はＡＩＤＳの発症若しくは進行を遅延する上で有効である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、四環式複素環化合物、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するための四環式複素環化合物の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ－１）ウィルス及び２型（ＨＩＶ－２）ウィルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウィルスにコードされたインテグラーゼによる＋プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴ－リンパ系細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる段階である。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウィルスＤＮＡ配列のアセンブリ、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂；及び、宿主標的部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスＤＮＡの３′陥凹末端の共有結合において、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性がある。
【0003】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３種の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【0004】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する一部の抗ウィルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤並びにインジナビル及びネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤のような、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療において有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）
【非特許文献2】Ｔｏｈ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）
【非特許文献3】Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）
【非特許文献4】Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）
【発明の概要】
【0006】
１態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１は、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は
であり；
Ｙは結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意に、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｘは１～４の整数である。
【化1】
Ｒ１は、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は
【化2】
Ｙは結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意に、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｘは１～４の整数である。
【0007】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「四環式複素環化合物」とも称される）及びそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、例えばＨＩＶウィルス複製若しくはレプリコン活性の阻害、又は対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防に有用であることができる。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、四環式複素環化合物が、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、ＨＩＶウィルス複製を阻害するものと考えられている。
【0008】
従って、本発明は、有効量の少なくとも一つの式Ｉの四環式複素環化合物又はそれの薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
【0009】
下記の詳細な説明に、本発明の詳細を説明している。
【0010】
本明細書に記載のものに類似するあらゆる方法及び材料を、本発明の実施又は試験で用いることができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本発明の他の実施形態、態様及び特徴については、さらに説明されているか、後述の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、四環式複素環化合物、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するために四環式複素環化合物を用いる方法を含むものである。
【0012】
定義及び略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「－Ｏ－アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「－Ｏ－アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【0013】
本明細書で用いる場合及び本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【0014】
「対象者」はヒト又は非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、対象者はヒトである。別の実施形態では、対象者は霊長類である。別の実施形態では、対象者はサルである。別の実施形態では、対象者はチンパンジーである。別の実施形態では、対象者はアカゲザルである。
【0015】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳに罹患した対象に投与した場合に、ＨＩＶ複製を阻害し、そして所望の治療効果、改善効果、阻害効果又は予防効果を生じるのに有効な、四環式複素環化合物及び／又はさらなる治療用薬剤或いはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、又は併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【0016】
ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの重度を阻害すること、即ち、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ若しくはそれの臨床症状の進行を停止若しくは軽減すること；又はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを緩和すること、即ち、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ若しくはそれの臨床症状の重度の退行を生じさせることを含むものである。
【0017】
「予防する」又は「予防」という用語は、ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で用いる場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度の低減を指す。
【0018】
本明細書で用いる場合に「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１～約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１～約１２個の炭素原子を含むものである。異なる実施形態では、アルキル基は１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）又は約１～約１０個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが挙げられる。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。
【0019】
別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。
【0020】
本明細書で用いる場合に「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを意味する。
【0021】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基及び／又は可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、及び有効な治療用薬剤への製剤化において残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
【0022】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源又はその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の、又は当業者によく知られた精製プロセス（１回若しくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、又は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【0023】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例及び表中において、原子価が満たされていない炭素並びにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【0024】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
【0025】
置換基又は可変要素（例えば、Ｒ４）が、任意の構成又は式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
【0026】
本明細書で用いる場合に「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、並びに指定の量の指定の成分の組合せから得られる製造品を包含するものである。
【0027】
本発明の化合物は、（１１ａＳ，１１ｂＲ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－３－カルボキサミド（化合物Ａとも称され、下記の化学構造を有する。］のプロドラッグである。
（１１ａＳ，１１ｂＲ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－３－カルボキサミドの合成及びそれのＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力については、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．に対して２０１８年６月７日に公開されたＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２０１８／１０２４８５（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【化3】
【0028】
「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて、薬理活性化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【0029】
本発明の化合物の溶媒和物も、本明細書では想定される。
【0030】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得るものであり、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合及び共有結合（例えば、水素結合）を伴う。特定の状況では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【0031】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１－６１１ （２００４）には、酢酸エチル中並びに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３－６０４ （２００１）に記載されている。代表的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、及びこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【0032】
四環式複素環化合物は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における四環式複素環化合物に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩（１種類又は複数種）」という用語は、無機及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、四環式複素環化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジン又はイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（１種類又は複数種）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、四環式複素環化合物をある量（例えば、同等量）の酸又は塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、又は水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【0033】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １－１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１－２１７； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ． Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【0034】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ－ブチルアミン、コリンなど）、並びにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【0035】
かかる酸塩及び塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることを意図し、酸及び塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【0036】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、又は塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の四環式複素環化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【0037】
また、四環式複素環化合物が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト－エノール及びイミン－エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【0038】
別段の断りがない限り、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。四環式複素環化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【0039】
キラル炭素原子上の置換基が（キラル中心への直線結合を用いることで）特定の立体化学なしに描かれている場合、理解すべき点として、当該置換基のα配置及びβ配置を、本発明の一部と見なすべきである。例えば、下記のように描かれる本発明の化合物：
は、指定のキラル中心での両方の立体異性体、下記のような構造のものを包含するものと理解される。
及び
式（Ｉ）の化合物の「右側の」縮合環：
におけるＮ－Ｃ結合は、あらゆる可能な配向で存在し得る。
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0040】
下記の実施例セクションにおいて、個々の立体異性体として精製された本発明の化合物は、非立体特異的形態で描かれている場合があるが、「ジアステレオマー１」、「ジアステレオマー２」、「異性体１」、「異性体２」、「エナンチオマーＡ」及び「エナンチオマーＢ」という用語の１以上を用いて識別される。この場合、各単離されたジアステレオマー及びエナンチオマー中心の絶対立体化学は決定されておらず、上記で使用される用語は、各個々の精製された立体化学的に純粋な化合物を表すのに用いられるものである。
【0041】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、又はすべての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置又はＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体又はラセミ体の塩及び溶媒和物にも等しく適用されることを意図する。
【0042】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が、自然界に主として見られる原子量又は質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者には公知の慣用的な手法によって、又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【0043】
四環式複素環化合物は、対象者におけるＨＩＶ感染を治療又は予防するためのヒト医薬及び動物薬で有用であり得る。１実施形態において、四環式複素環化合物は、ＨＩＶウィルス複製の阻害剤であることができる。ある具体的な実施形態において、四環式複素環化合物は、ＨＩＶ－１の阻害剤である。従って、四環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有用であり得る。本発明によれば、四環式複素環化合物を、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象者に投与することができる。
【0044】
従って、１実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又はそれの薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又はそれの薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【0045】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の四環式複素環化合物及びそれの薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１はＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は
であり；
Ｙは結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意に、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｘは１～４の整数である。
本発明は、下記式（Ｉ）の四環式複素環化合物及びそれの薬学的に許容される塩を提供する。
【化8】
Ｒ１はＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、ＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は
【化9】
Ｙは結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意に、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｘは１～４の整数である。
【0046】
本発明の１実施形態において、Ｒ１はＣＨＲ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ３である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＣＨＲ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は
である。当該実施形態の１クラスにおいて、Ｒ１は
から選択される。当該実施形態の１下位クラスにおいて、Ｒ１は
である。
【化10】
【化11】
【化12】
【0047】
本発明の１実施形態において、Ｒ２は水素又はメチルである。当該実施形態の１クラスにおいて、Ｒ２は水素である。当該実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ２はメチルである。
【0048】
本発明の１実施形態において、Ｒ３は、独立にハロ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１～３個の基で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｘ－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｘ－ＮＲ４Ｒ５である。
【0049】
本発明の１実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【0050】
本発明の１実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【0051】
本発明の１実施形態において、Ｙは－Ｏ－である。本発明の別の実施形態において、Ｙは結合である。
【0052】
本発明の１実施形態において、ｘは１である。本発明の別の実施形態において、ｘは２である。本発明の別の実施形態において、ｘは３である。本発明の別の実施形態において、ｘは４である。
【0053】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製された形態のものである。
【0054】
理解すべき点として、上記実施形態のいずれも、１以上の別の実施形態と組み合わせることができる。
【0055】
本発明の他の実施形態には、下記のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
【0056】
本発明のさらなる実施形態には、下記のもの：
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｍ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｌ）の医薬組成物、
（ｎ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｍ）の医薬組成物、
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｐ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｏ）の組合せ、
（ｑ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｒ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法、
（ｔ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｓ）の方法、
（ｕ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｖ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｍ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｌ）の医薬組成物、
（ｎ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｍ）の医薬組成物、
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｐ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｏ）の組合せ、
（ｑ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｒ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法、
（ｔ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｓ）の方法、
（ｕ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｖ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
【0057】
本発明のさらなる実施形態には、下記のもの：
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｘ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｗ）の医薬組成物、
（ｙ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｘ）の医薬組成物、
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）若しくはそれの薬学的に許容される塩、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ａａ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｚ）の組合せ、
（ｂｂ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｃｃ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法、
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄｄ）の方法、
（ｆｆ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇｇ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｘ）さらに、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｗ）の医薬組成物、
（ｙ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｘ）の医薬組成物、
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）若しくはそれの薬学的に許容される塩、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ａａ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｚ）の組合せ、
（ｂｂ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｃｃ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法、
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウィルス剤が、ＨＩＶ ＮＲＴＩ（ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）からなる群から選択される抗ウィルス薬である、（ｄｄ）の方法、
（ｆｆ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇｇ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の尤度若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法
などがある。
【0058】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害、或いは（ｃ）ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）、該阻害或いは処置及び／又は低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、或いは該阻害或いは処置及び／又は低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤及び免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【0059】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）～（ｇｇ）に示した医薬組成物、組合せ及び方法、並びに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型又は特徴のうちの一つである化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、薬学的に許容される塩又は水和物（適宜）の形態で使用してもよい。
【0060】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）～（ｇｇ）として示した組成物及び方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【0061】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物１～８、並びにそれらの薬学的に許容される塩などがある。
【0062】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【0063】
本明細書で使用される略称及び頭字語には、次のものなどがある。
【0064】
【表1】
【0065】
一般手順
原料及び中間体は、購入するか、公知の手順を用いて、若しくは他の形で説明される方法に従って製造する。式Ｉの化合物の合成に適用される一般的経路を、下記の図式に記載している。場合により、図式中の反応段階を実施する順序を変えて、反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。
原料及び中間体は、購入するか、公知の手順を用いて、若しくは他の形で説明される方法に従って製造する。式Ｉの化合物の合成に適用される一般的経路を、下記の図式に記載している。場合により、図式中の反応段階を実施する順序を変えて、反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。
【0066】
水分又は空気に対して感受性の反応は、無水の溶媒及び試薬を用い、窒素若しくはアルゴン下に行った。反応の進行は、通常はＥ． ＭｅｒｃｋのプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ－２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって確認した。
【0067】
代表的には、使用した分析ＬＣ－ＭＳシステムは、オートサンプラーを搭載したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標名） Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣを用いる陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン化を行うＷａｔｅｒｓ ＺＱ（商標名）プラットホームからなるものであった。そのカラムは共通に、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入容量は１０μＬであった。ＵＶ検出は２１０から４００ｎｍの範囲であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）からなるものとし、０．７分間１００％溶媒Ａとし、３．７５分かけて１００％溶媒Ｂまで変え、１．１分間維持し、次に０．２分間かけて１００％溶媒Ａに戻す勾配を用いた。
【0068】
分取ＨＰＬＣ精製は通常、非質量ガイドシステムを用いて行った。通常それはＥＬＳＤ、ＵＶ（２５４及び２１５ｎｍ）及びＥＬＳＤ誘発コレクション、及びＸＢｒｉｄｇｅ（商標名） Ｃ－１８ ５ミクロン ＯＢＤ（商標名）、３０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍカラムで構成されたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０ ＵＶシステムで行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル（１０％から１００％）の混合物からなるものであった。流量は５０ｍＬ／分に維持し、注入容量は１５００～８０００μＬの範囲であり、ＵＶ検出範囲は２１０～４００ｎｍであった。移動相勾配は、個々の化合物について至適化した。フラッシュクロマトグラフィーは通常、記載の大きさのプレパックＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標） Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｇｏｌｄカートリッジ中のシリカゲル（３２～６３μＭ、６０Å孔径）で、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ装置、又はＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬを用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中での５００ＭＨｚスペクトル計で得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。ＣＤＣｌ３溶液中ではテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として用い、ＣＤ３ＯＤ溶液中の内部基準としては残留ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳを用いた。カップリング定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【0069】
本発明の化合物のいくつかの製造方法が、実施例にも記載されている。原料及び中間体は、商業的カタログソースから商業的に購入したか、公知の手順を用いて、若しくは他の形で説明されている方法に従って製造した。
【0070】
中間体の製造
中間体Ａ
段階１：ヨードメチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体Ａ）
クロロメチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１０．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のアセトン（４３．２ｍＬ）中溶液に、２５℃でヨウ化ナトリウム（９．７ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ヨードメチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体Ａ）を得た。この材料を、精製せずに次に用いた。
中間体Ａ
【化13】
【化14】
【0071】
実施例の製造
実施例１
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（２－メトキシエチル）カーボネート
（１１ａＳ，１１ｂＲ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－３－カルボキサミド（化合物Ａ）（１０．０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）及びクロロメチル２－メトキシエチルカーボネート（５．６５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１２ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（９．２６ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）、及び１８－クラウン－６（１，４，７，１０、１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン）（０．５９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＬＣＭＳによって反応が完了していると判断されるまで（５時間）８０℃で攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、同じ温度で２０分間攪拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り、濾過した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ；６０分間で０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；濾液を（ＤＣＭ）、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬシステムにポンプによって負荷し、次にＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆシステムで勾配運転した。）によって直接精製し、純粋な分画を濃縮して、（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ、１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（２－メトキシエチル）カーボネート（実施例１）を得た。次に、取得物を、１００％ＩＰＡから結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．８２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１－５．８４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｑｄ、Ｊ＝１５．５、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄｄ、、Ｊ＝１０．８、６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０．３。
実施例１
【化15】
【化16】
【0072】
実施例２
段階１：
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
（１１ａＳ，１１ｂＲ）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－３－カルボキサミド（化合物Ａ）（７．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びヨードメチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（中間体Ａ）（１０．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（８．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈し、同じ温度で２０分間攪拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｇ Ｇｏｌｄ；３５分で０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆシステム；ＤＰは約４％ＭｅＯＨを溶出）によって直接精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して、（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネートを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４３．３。
【化17】
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
【化18】
【0073】
段階２：
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（６．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．３ｍＬ）中溶液に２－（２－メトキシエトキシ）エタン－１－オール（１１．９ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ；５０分間かけての３０％から１００％３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物／ヘキサン；ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆシステム）によって直接精製した。少量の親化合物Ａが所望の生成物２と共溶出する。化合物２を含む分画を合わせ、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、分取逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標名） ５ミクロン ＯＢＤ（商標名）３０×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；２００～２７５ｍｇ／注入；２７分間かけての２０％から８０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ改質剤）によって再精製した。純粋な分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート（実施例２）を得た。次に、取得物を１：１ヘプタン／酢酸イソプロピル（３００ｍｇ／ｍＬ）から結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１０．８７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９－４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄｄ、、Ｊ＝１０．７、７．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１９．１、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２４．３。
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート
【化19】
【0074】
実施例３
段階１：
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート・２，２，２－トリフルオロアセテート
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｆ［－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１．０９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．５ｍＬ）中溶液に、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（２．９７ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。
【化20】
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート・２，２，２－トリフルオロアセテート
【化21】
【0075】
得られた混合物を、反応が完了するまで（ＬＣＭＳは、３時間後に反応がほぼ完了していることを示している。）、室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦに溶かし、分取逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロン ５０×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；２回注入；３０分かけて５％から７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ改質剤）によって直接精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下に濃縮して（ＭｅＣＮと共沸）、（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート２，２，２－トリフルオロアセテートを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０７．４。
【0076】
段階２：
【0077】
【表2】
【0078】
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート塩酸塩
（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート２，２，２－トリフルオロアセテート（９６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．２４ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、再度濃縮し、真空乾燥して、（（（１１ａＳ，１１ｂＲ）－３－（（３－クロロ－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６，９，１０，１１ａ，１１ｂ－オクタヒドロ－８Ｈ－［１，３］オキサジノ［２′，３′：３，４］ピラジノ［２，１，６－ｃｄ］インドリジン－５－イル）オキシ）メチル（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート塩酸塩（実施例３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．５９（ｍ、４Ｈ）、４．３６－４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４１－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．３９－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０７．４。
【化22】
【0079】
適切な出発材料を使用して、上記の実施例１について記載の方法と同様の方法で、以下の表中の化合物を製造した。
【0080】
イヌ薬物動態試験
雄ビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ）を、薬物動態試験に用いた。試験は、ＷＰ－ＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコール（Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ＃２０１８－６００７８７－ＭＡＲ）下で実施した。終夜絶食後、１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、又は０．５％メチルセルロース＋０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム若しくは１０％Ｔｗｅｅｎ８０－５ｍＭ ＨＣｌのいずれか中の懸濁液として製剤された１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇの化合物と等価な用量での個々のプロドラッグの一つをイヌに経口投与した。投与後４時間で飼料を戻した。投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２、９６及び１６８時間で、２ｍＭジクロルボス水溶液２５μＬの入ったＥＤＴＡコーティングされた採血管に採血（０．５ｍＬ）を行った。採血の前及び血漿分離を通じて、管は冷却状態に維持した。血漿を遠心（１００００ｇで２分間）によって分離した。血漿検体は直ちに冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで－７０℃に維持した。
雄ビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ）を、薬物動態試験に用いた。試験は、ＷＰ－ＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコール（Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ＃２０１８－６００７８７－ＭＡＲ）下で実施した。終夜絶食後、１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、又は０．５％メチルセルロース＋０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム若しくは１０％Ｔｗｅｅｎ８０－５ｍＭ ＨＣｌのいずれか中の懸濁液として製剤された１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇの化合物と等価な用量での個々のプロドラッグの一つをイヌに経口投与した。投与後４時間で飼料を戻した。投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４、４８、７２、９６及び１６８時間で、２ｍＭジクロルボス水溶液２５μＬの入ったＥＤＴＡコーティングされた採血管に採血（０．５ｍＬ）を行った。採血の前及び血漿分離を通じて、管は冷却状態に維持した。血漿を遠心（１００００ｇで２分間）によって分離した。血漿検体は直ちに冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで－７０℃に維持した。
【0081】
【表3】
【0082】
【表4】
【0083】
上記で示したように、本発明の代表的化合物である化合物１及び６は、それらの代謝物である化合物Ａに対して吸収に増加を示している。
【0084】
ＨＩＶ感染の治療又は予防
四環式複素環化合物は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療及び／又はＨＩＶ感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのＨＩＶウィルス複製及び／又はＨＩＶウィルス産生の阻害において有用であることができる。例えば、その四環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露などによる過去のＨＩＶへの曝露が疑われる場合のＨＩＶによる感染を治療する上で有用であることができる。
四環式複素環化合物は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療及び／又はＨＩＶ感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのＨＩＶウィルス複製及び／又はＨＩＶウィルス産生の阻害において有用であることができる。例えば、その四環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露などによる過去のＨＩＶへの曝露が疑われる場合のＨＩＶによる感染を治療する上で有用であることができる。
【0085】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶによる感染を治療又は予防する上で有効なものである。別の具体的な実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶウィルス複製及び／又はウィルス産生を阻害する上で有効なものである。１実施形態において、ＨＩＶ感染は進行してＡＩＤＳとなっている。
【0086】
前記四環式複素環化合物は、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施においても有用である。例えば、前記四環式複素環化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵抗性ＨＩＶ細胞系を確認する上で有用であり得る。さらに、前記四環式複素環化合物は、他の抗ウィルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。
【0087】
本発明の組成物及び組み合わせは、いずれかのＨＩＶ遺伝子型に関係する感染を患う対象者を治療する上で有用となり得る。
【0088】
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療又は予防するための本発明は、１以上の四環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療又は予防するための本発明は、１以上の四環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【0089】
１実施形態において、前記追加の治療剤は、抗ウィルス剤である。
【0090】
別の実施形態において、前記追加の治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
【0091】
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、（ｉ）少なくとも一つの四環式複素環化合物（２以上の異なる四環式複素環化合物を含むことも可能）又はそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）少なくとも一つの四環式複素環化合物以外の追加の治療剤を投与することを含み、投与される量が、全体で、ウィルス感染を治療若しくは予防する上で有効なものである、対象者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
【0092】
本発明の併用療法を対象者に行う場合、組み合わせる治療剤又は治療剤を含む医薬組成物（若しくは複数の医薬組成物）は、例えば、順次、同時点、一緒、同時などのいずれの順序でも投与可能である。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる用量）であっても同じ量（同じ用量）であっても良い。従って、例として挙げると（それに限定されるものではない）、四環式複素環化合物及び追加の治療剤が、単一の用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（用量）で存在することができる。
【0093】
１実施形態において、前記追加の治療剤がそれの予防効果若しくは治療効果を発揮する期間中に、少なくとも一つの四環式複素環化合物を投与するか、又はその逆を行う。
【0094】
別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量で投与される。
【0095】
別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【0096】
さらに別の実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は相乗的に作用し、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【0097】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成物は、非経口投与に好適である。
【0098】
本発明の併用療法を用いて治療又は予防可能なウィルス感染及びウィルス関連障害には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0099】
１実施形態において、前記ウィルス感染はＨＩＶ感染である。
【0100】
別の実施形態において、前記ウィルス感染はＡＩＤＳである。
【0101】
前記少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１以上の薬剤の用量をより低くし、及び／又は併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。１以上の薬剤の用量低減又は投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下げることができる。
【0102】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物及び前記追加の治療剤の投与によって、これら薬剤に対するウィルス感染の抵抗性を阻害することができる。
【0103】
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物の１以上の抗ＨＩＶ剤との使用に関するものでもある。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製又は感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素又は別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延で直接又は間接に有効である薬剤である。ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれから生じる若しくはそれに関連する疾患若しくは状態の治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において、抗ＨＩＶ剤が有効であることは明らかである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点及び／又は曝露後の時点を問わず、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンから選択される１以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組み合わせて、効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば下記のような表Ａに挙げたものなどがある。
【0104】
【表5】
【0105】
表中で列記された薬剤の一部は、塩の形で使用され、例えばアバカビル硫酸塩、インジナビル硫酸塩、アタザナビル硫酸塩、ネルフィナビルメシル酸塩である。
【0106】
１実施形態において、１以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン、ドラビリン、ＥＦｄＡ及びロピナビルから選択される。
【0107】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
【0108】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
【0109】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
【0110】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される。
【0111】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジン及びアバカビルと組み合わせて使用される。
【0112】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、イスラトラビルと組み合わせて使用される。
【0113】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビン及びテノホビルと組み合わせて使用される。
【0114】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ドラビリンと組み合わせて使用される。
【0115】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ドラビリン、ラミブジン及びテノホビルＤＦと組み合わせて使用される。
【0116】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビル及びロピナビルと組み合わせて使用される。
【0117】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビル及びラミブジンと組み合わせて使用される。
【0118】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビル及びリトナビルと組み合わせて使用される。
【0119】
１実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；（ｉｉ）薬学的に許容される担体；及び（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル、イスラトラビル、ドラビリン及びロピナビル又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の別の抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物であって、成分（ｉ）及び（ｉｉｉ）の存在量が、一緒で、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
【0120】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、対象者に対して、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ及び（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル、イスラトラビル、ドラビリン及びロピナビル又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の別の抗ＨＩＶ剤を投与することを有し、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の投与される量が一緒で、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である方法を提供する。
【0121】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤及び他の作用剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲及びレジメンに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
【0122】
ＨＩＶ感染の治療又は予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量及び投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量及び投与法；対象者の年齢、性別及び全身健康状態；並びにウィルス感染又は関連疾患若しくは障害の型及び重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、四環式複素環化合物（１種類又は複数種）と他の薬剤（１種類又は複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、又は別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、又は医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【0123】
組成物及び投与
対象者に投与する場合、四環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。散剤及び錠剤は、本発明の組成物の約０．５～約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
対象者に投与する場合、四環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。散剤及び錠剤は、本発明の組成物の約０．５～約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【0124】
さらに、所望される場合又は必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール並びにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤及び香味剤並びに保存料を含めてもよい。
【0125】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水又は水－プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【0126】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【0127】
また、使用直前に経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。
【0128】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【0129】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分又は活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層又は制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸又は封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態又はカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【0130】
１実施形態において、前記１以上の四環式複素環化合物は経口投与される。
【0131】
別の実施形態において、前記１以上の四環式複素環化合物は静脈投与される。
【0132】
１実施形態において、少なくとも一つの四環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【0133】
組成物は、慣用的な混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約０．１％～約９９％の四環式複素環化合物（１種類又は複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約１％～約７０％又は約５％～約６０％の四環式複素環化合物（１種類又は複数種）を含むものであり得る。
【0134】
式Ｉの化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり０．００１～１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一つの用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．０１～５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．１～１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０～５００ミリグラム、特に治療される対象者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。特定の対象者に対する具体的な用量レベル及び投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、併用薬物、具体的な状態の重度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【0135】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【0136】
四環式複素環化合物の単位用量を、多様な回数で投与することができる。１実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、１日１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、週に２回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、週に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、２週間に１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、月に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、２ヶ月に１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、３ヶ月ごとに１回投与することができる。さらに別の実施形態では、単位用量の四環式複素環化合物を、６ヶ月ごとに１回投与することができる。別の実施形態において、単位用量の四環式複素環化合物を、年に１回投与することができる。
【0137】
四環式複素環化合物の投与の量及び回数は、対象者の年齢、体調及び体格並びに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。
【0138】
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
【0139】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも一つの四環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも一つのさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。１実施形態では、１以上の四環式複素環化合物と１以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の四環式複素環化合物と１以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【0140】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【0141】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】