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特表2024-507905左心室補助装置を移植した患者の肺高血圧症を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-21
(54)【発明の名称】左心室補助装置を移植した患者の肺高血圧症を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240214BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240214BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240214BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P9/12
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023551206
(86)(22)【出願日】2022-02-25
(85)【翻訳文提出日】2023-08-23
(86)【国際出願番号】 EP2022054742
(87)【国際公開番号】W WO2022180194
(87)【国際公開日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】63/154,348
(32)【優先日】2021-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500226786
【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】マーク ロッコ
(72)【発明者】
【氏名】モナ セレジ
(72)【発明者】
【氏名】キャロル ジャオ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC11
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA42
(57)【要約】
本開示は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧症を治療する方法、及びＬＶＡＤ移植患者における心臓移植適格性を改善する方法を提供する。本方法は、治療的有効量のマシテンタン又はアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療的有効量のマシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療する方法であって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンを投与する前の約９０日以内である、方法。
【請求項2】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記マシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記患者が、チャイルド－ピュークラスＣの肝疾患を有さない、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる前記治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ超～約７ＷＵのＰＶＲを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記方法はＰＶＲを減少させる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ＰＶＲが、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者集団と比較して少なくとも約１０％減少する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、約１２ｍｍＨｇ超～約４５ｍｍＨｇの経肺勾配（ＴＰＧ）を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、経肺勾配を減少させる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＴＰＧが、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して少なくとも約１０％減少する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
マシテンタンの前記治療的有効量は、約１０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記マシテンタンの量が、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇまで、続いて、治療的有効量の約６０ｍｇ～約９０ｍｇまで用量増量される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記１日当たり１０ｍｇのマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記１日当たり２５ｍｇ～約５０ｍｇのマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約７５ｍｇである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
治療的有効量のアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療する方法であって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンを投与する前の約９０日以内である、方法。
【請求項22】
ＬＶＡＤ移植後及びアプロシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
アプロシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１２５０ｍｇである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３２５～約４２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約３５０～約４００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約３７５ｍｇである、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１５０～約２２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１７５～約２００ｍｇ、又は１日当たり約１８７．５ｍｇである、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約５０ｍｇから、続いて、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３７５ｍｇに漸増される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
治療的有効量のマシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善する方法であって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンを投与する前の９０日以内である、方法。
【請求項31】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記マシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項33】
前記ＬＶＡＤ移植が、マシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記方法が、患者のＰＶＲを３ＷＵ未満に低下させる、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約１０ｍｇである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記マシテンタンの量が、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり約２５ｍｇから約５０ｍｇまで、続いて、治療的有効量の約６０ｍｇから約９０ｍｇまで用量増量される、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記１日当たり１０ｍｇ用量のマシテンタンが、約１５日間～約４５日間投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記マシテンタンの治療的有効量が、約７５ｍｇである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記患者が、心臓移植待機リストに載っている、請求項３０～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記方法が、前記患者を前記待機リスト上に移動させるか、又は前記待機リスト上に残す、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
治療的有効量のアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善する方法であって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンを投与する前の９０日以内である、方法。
【請求項46】
前記ＬＶＡＤ移植後及びアプロシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）である、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記アプロシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項48】
前記ＬＶＡＤ移植が、アプロシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記患者が、心臓移植待機リストに載っている、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記方法が、前記患者を前記待機リスト上に移動させるか、又は前記待機リスト上に残す、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１２５０ｍｇである、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３２５～約４２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約３５０～約４００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約３７５ｍｇである、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１５０～約２２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１７５～約２００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇである、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約５０ｍｇから、続いて、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３７５ｍｇに漸増される、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
ある量のマシテンタンを投与することを含む、左心室補助デバイス（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療するマシテンタンであって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンを投与する前の約９０日以内である、マシテンタン。
【請求項57】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項５６に記載のマシテンタン。
【請求項58】
前記マシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項５６又は５７に記載のマシテンタン。
【請求項59】
前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項60】
前記患者が、チャイルド－ピュークラスＣの肝疾患を有さない、請求項５６～５９のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項61】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ超～約７ＷＵのＰＶＲを有する、請求項５６～６０のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項62】
前記方法が、ＰＶＲを減少させる、請求項５６～６１のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項63】
前記ＰＶＲが、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して少なくとも約１０％減少する、請求項６２に記載のマシテンタン。
【請求項64】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、約１２ｍｍＨｇ超～約４５ｍｍＨｇの経肺勾配（ＴＰＧ）を有する、請求項５６～６３のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項65】
前記方法が、経肺勾配を減少させる、請求項６４に記載のマシテンタン。
【請求項66】
前記ＴＰＧが、マシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して少なくとも約１０％減少する、請求項６５に記載のマシテンタン。
【請求項67】
前記マシテンタンの量が、約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項５６～６６のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項68】
前記マシテンタンの量が、約１０ｍｇである、請求項６７に記載のマシテンタン。
【請求項69】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項５６～６８のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項70】
前記マシテンタンの量が、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項５６～６６のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項71】
前記マシテンタンの量が、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇまで、続いて、約６０ｍｇ～約９０ｍｇの量まで用量増量される、請求項７０に記載のマシテンタン。
【請求項72】
前記１日当たり１０ｍｇのマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される、請求項７１に記載のマシテンタン。
【請求項73】
前記１日当たり２５ｍｇ～約５０ｍｇのマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される、請求項７１に記載のマシテンタン。
【請求項74】
前記マシテンタンの量が、約７５ｍｇである、請求項７０～７３のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項75】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項76】
ある量のアプロシテンタンを投与することを含む、左心室補助デバイス（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療するアプロシテンタンであって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンを投与する前の約９０日以内である、アプロシテンタン。
【請求項77】
前記ＬＶＡＤ移植後及びアプロシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項７６に記載のアプロシテンタン。
【請求項78】
前記アプロシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項７６又は７７に記載のアプロシテンタン。
【請求項79】
前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項７６～７８のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項80】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである、請求項７６～７９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項81】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１２５０ｍｇである、請求項７６～８０のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項82】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３２５～約４２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約３５０～約４００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約３７５ｍｇである、請求項７６～８１のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項83】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１５０～約２２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１７５～約２００ｍｇ、又は１日当たり約１８７．５ｍｇである、請求項７６～８１のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項84】
アプロシテンタンの量が、１日当たり約５０ｍｇから、続いて、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３７５ｍｇに漸増される、請求項７６～８１のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項85】
ある量のマシテンタンを投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善するマシテンタンであって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンを投与する前の９０日以内である、前記マシテンタン。
【請求項86】
前記ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項８５に記載のマシテンタン。
【請求項87】
前記マシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項８５又は８６に記載のマシテンタン。
【請求項88】
前記ＬＶＡＤ移植が、前記マシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項８５～８７のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項89】
前記マシテンタンが、前記患者のＰＶＲを３ＷＵ未満に低下させる、請求項８５～８８のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項90】
前記マシテンタンの量が、約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項８５～８９のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項91】
前記マシテンタンの量が、約１０ｍｇである、請求項９０に記載のマシテンタン。
【請求項92】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項８５～９１のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項93】
前記マシテンタンの量が、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項８５～８９のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項94】
前記マシテンタンの量が、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、続いて、約６０ｍｇ～約９０ｍｇの量で用量増量される、請求項９３に記載のマシテンタン。
【請求項95】
前記１日当たり１０ｍｇ用量のマシテンタンが、約１５日間～約４５日間投与される、請求項９４に記載のマシテンタン。
【請求項96】
前記マシテンタンの量が、約７５ｍｇである、請求項９３～９５のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項97】
前記マシテンタンが、錠剤の形態で１日１回経口投与される、請求項９３～９６のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項98】
前記患者が、心臓移植待機リストに載っている、請求項８５～９７のいずれか一項に記載のマシテンタン。
【請求項99】
前記マシテンタンが、前記患者を前記待機リスト上に移動させるか、又は前記待機リスト上に残す、請求項９８に記載のマシテンタン。
【請求項100】
ある量のアプロシテンタンを投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善するアプロシテンタンであって、前記ＬＶＡＤ移植が、前記アプロシテンタンを投与する前の９０日以内である、アプロシテンタン。
【請求項101】
ＬＶＡＤ移植後及びアプロシテンタンによる治療を開始する前に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１００に記載のアプロシテンタン。
【請求項102】
前記アプロシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、前記患者が、３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する、請求項１００又は１０１に記載のアプロシテンタン。
【請求項103】
前記ＬＶＡＤ移植が、アプロシテンタンによる治療を開始する４５日超～約９０日前である、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項104】
前記患者が、心臓移植待機リストに載っている、請求項１００～１０３のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項105】
前記方法が、前記患者を前記待機リスト上に移動させるか、又は前記待機リスト上に残す、請求項１０４に記載のアプロシテンタン。
【請求項106】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである、請求項１００～１０５のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項107】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１２５０ｍｇである、請求項１００～１０６のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項108】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３２５～約４２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約３５０～約４００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約３７５ｍｇである、請求項１００～１０７のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項109】
前記アプロシテンタンの量が、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１５０～約２２５ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１７５～約２００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇである、請求項１００～１０７のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【請求項110】
前記アプロシテンタンの治療的有効量が、１日当たり約５０ｍｇから、続いて、１日当たり約１２５～約２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約１８７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり約３００～約４５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約３７５ｍｇに漸増される、請求項１００～１０７のいずれか一項に記載のアプロシテンタン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、左心室補助装置を移植した患者の肺高血圧症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
末期心不全（ＨＦ）は、心臓移植が最良の治療選択肢を提供する衰弱状態であるが、ドナー心臓の必要性は供給を大幅に上回る。左心室補助装置（ＬＶＡＤ）は、最初の承認以来、末期ＨＦ患者にとってますます頻繁に治療選択肢となってきている。ＬＶＡＤは、左側の血行動態変数を改善するが、ＬＶＡＤの移植後に生じる右心室不全（ＲＶＦ）は、罹患率及び死亡率の主要な原因である。持続的に上昇した肺血管抵抗（ＰＶＲ）は、ＬＶＡＤ移植後のＲＶＦに関連する。
【0003】
ＬＶＡＤ移植後のＰＨの管理は、術前期間におけるＲＶＦを防止するための措置から始まる。手術後、これらの患者におけるＲＶＦと合併したＰＨの管理は、肺血管拡張薬の使用、心エコー検査誘導下でのポンプ速度の変更、及び難治性ＲＶＦの場合、右心室補助装置（ＲＶＡＤ）移植の考慮を含む。今日まで、標的化ＰＡＨ療法は、この患者集団における無作為化比較試験から有効性及び安全性を実証していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
ＬＶＡＤ移植後にＰＨ患者においてＰＨを管理する療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0005】
特定の実施形態では、本開示は、治療的有効量のマシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療する方法を提供する。
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療的有効量のアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＬＶＡＤ移植患者における肺高血圧を治療する方法を提供する。
【0007】
更なる実施形態では、本開示は、治療的有効量のマシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＬＶＡＤ移植患者における心臓移植適格性を改善する方法を提供する。
【0008】
他の実施形態では、本開示は、治療的有効量のアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＬＶＡＤ移植患者における心臓移植適格性を改善する方法を提供する。
【0009】
更なる実施形態では、本開示は、ある量のマシテンタンを投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療するマシテンタンであって、ＬＶＡＤ移植が、マシテンタンを投与する前の約９０日以内である、マシテンタンを提供する。
【0010】
他の実施形態では、本開示は、ある量のアプロシテンタンを投与することを含む、左心室補助デバイス（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療するアプロシテンタンであって、ＬＶＡＤ移植が、アプロシテンタンを投与する前の約９０日以内である、アプロシテンタンを提供する。
【0011】
更なる実施形態では、本開示は、ある量のマシテンタンを投与することを含む、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善するマシテンタンであって、ＬＶＡＤ移植が、マシテンタンを投与する前の９０日以内である、マシテンタンを提供する。
【0012】
更に他の実施形態では、本開示は、ある量のアプロシテンタンを投与することを含む、左心室補助デバイス（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善するアプロシテンタンであって、ＬＶＡＤ移植が、アプロシテンタンを投与する前９０日以内である、アプロシテンタンを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】実施例１に記載される治療の概略図である。同図において、ａＬＶＡＤ移植は、無作為化の日の前９０日以内（両端を含む）に行われなければならず、無作為化は、ＲＨＣの認定後１４日以内に行わなければならない。ｂ記録された重度の閉塞性肺疾患、中等度から重度の拘束性肺疾患、又は肺静脈閉塞性疾患を有する患者は除外される。ｃ全ての副次評価項目及び探索的評価項目は、ベースラインから１２週目までの変化として計算される。
【図2】実施例１の患者の配置を示すフローチャートである。
【図3】３ＷＵ未満のＰＶＲを達成する患者の割合を示す散布図である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、特定の数値への言及は、少なくともその特定の値を包含する。したがって、例えば、「材料（a material）」への言及は、少なくとも１つのこのような材料、及び当業者に既知のその等価物、及び類似のものへの言及である。
【0015】
値が、記述語「約」又は「実質的に」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。一般的に、用語「約」又は「実質的に」の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示すが、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。一部の場合、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」又は「実質的に」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられる漸次的変化を用いて、それぞれの値について用語「約」又は「実質的に」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。
【0016】
リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせを別々の実施形態として解釈すべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
【0017】
別個の実施形態の文脈において明確性のために本明細書に記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は除外されない限り、それぞれ個別の実施形態は、任意の他の実施形態に適合すると見なされ、このような組み合わせは、別の実施形態であると考えられる。逆に、単一の実施形態に照らして簡潔にするために記載される本発明の
異なる特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供されてもよい。特許請求の範囲は、いずれかの任意選択的な要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
異なる特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供されてもよい。特許請求の範囲は、いずれかの任意選択的な要素を除外するように起案される場合もあることに更に留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「だけ」、「のみ」などの排他的な用語の使用、又は「否定的」限定の使用に対する先行的限定の根拠として機能することを意図する。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより一般的な構造の一部として記載し得るが、各工程をそれ自体が独立する実施形態であると考えてもよい。
【0018】
方法
本明細書に記載される方法は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を移植された患者における肺高血圧症（ＰＨ）を治療することに関する。このような患者は、移植後の右心不全及び死亡の危険性が増大するため、心臓移植の候補ではない。ＰＨを有し続けるＬＶＡＤ後の患者のほとんどにおいて、投薬は、標準治療として処方されることが多い。しかしながら、全てのＬＶＡＤ後患者が追加のＰＨ治療を必要とするわけではなく、追加の薬剤で不必要に治療されるか、又は一貫した効果を実証していない薬剤で治療される可能性がある。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者への不必要なＰＨ薬剤の投与を防止し、代わりに、ＬＶＡＤ後ＰＨ薬剤を必要とする患者、例えば、持続性ＰＨを有するＬＶＡＤ後患者のみを治療することを目的とする。
本明細書に記載される方法は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を移植された患者における肺高血圧症（ＰＨ）を治療することに関する。このような患者は、移植後の右心不全及び死亡の危険性が増大するため、心臓移植の候補ではない。ＰＨを有し続けるＬＶＡＤ後の患者のほとんどにおいて、投薬は、標準治療として処方されることが多い。しかしながら、全てのＬＶＡＤ後患者が追加のＰＨ治療を必要とするわけではなく、追加の薬剤で不必要に治療されるか、又は一貫した効果を実証していない薬剤で治療される可能性がある。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者への不必要なＰＨ薬剤の投与を防止し、代わりに、ＬＶＡＤ後ＰＨ薬剤を必要とする患者、例えば、持続性ＰＨを有するＬＶＡＤ後患者のみを治療することを目的とする。
【0019】
本明細書に記載される方法はまた、ＬＶＡＤ移植患者、特に、例えば、上昇したＰＶＲに起因して心臓移植が禁忌である患者における心臓移植適格性を改善する。本明細書に記載されている方法は、患者が、同所性心臓移植の候補と見なされない状態から、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療後に心臓移植の候補として挙げられる状態への移行をもたらすことができる。既に心臓移植待機リストに登録されている進行性心不全患者の場合、３ＷＵ超のＰＶＲの発生は、移植後ＲＶＦ及び死亡のリスクに起因して、移植リストから外されることとなる。これらの方法は、移植適格性のために、ＰＶＲを好ましい範囲（３ＷＵ未満）に保つことができた。
【0020】
本明細書及び当技術分野で使用される場合、「肺高血圧症」及び「ＰＨ」という用語は互換的であり、患者が肺動脈において高血圧を有する一般的な状態を定義する。ＰＨは、肺全体の非常に小さな動脈の直径が狭くなると発症し、それにより、肺を通る血流に対する抵抗が増加する。ＰＨは、（ｉ）肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、（ｉｉ）左心疾患によるＰＨ、（ｉｉｉ）肺疾患によるＰＨ、（ｉｖ）慢性血餅（ＣＴＥＰＨ）によるＰＨ、又は（ｖ）種々雑多な疾患によるＰＨを含むサブグループに分類される。いくつかの実施形態では、本方法は、望ましくはＰＡＨを治療する。
【0021】
「肺動脈肺高血圧症」及び「ＰＡＨ」という用語は互換的であり、肺の動脈の壁が引き締まって硬くなる慢性の肺高血圧症を定義する。いくつかの実施形態では、狭窄、すなわち、特発性肺高血圧症（ｉＰＡＨ）の根本的な病因は知られていない。ＰＡＨはまた、（ｉ）家族性又は遺伝性ＰＡＨ、（ｉｉ）薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ、（ｉｉｉ）結合組織病（強皮症又は狼瘡）、先天性心臓病、肝臓の高血圧、ＨＩＶ、及び感染症（住血吸虫症）などの他の状態に関連するＰＡＨ、（ｉｖ）稀な血液状態（例えば、肺毛細管腫症）によって引き起こされるＰＡＨ、又は（ｖ）乳児のＰＡＨ（新生児の持続性肺高血圧症）、を含むサブグループに分類される。患者におけるＰＡＨの重症度は、一般に、分類システム、すなわち、世界保健機関（ＷＨＯ）クラスシステムによって評価される。表１を参照。
【0022】
【表1】
【0023】
したがって、本方法は、ＬＶＡＤ後の患者に対して、より良好な生活の質又は全生存を提供し得る。本明細書に記載される治療方法に適格な患者は、当業者、すなわち、主治医によって選択され得る。更なる実施形態では、患者は、重度の肝障害、例えば、チャイルド・ピュークラスＣの肝疾患を有さない。当技術分野で知られているように、「チャイルド・ピュースコア」は、肝疾患の５つの臨床的尺度をスコア付けすることによって決定され、これらのスコアの合計は、患者をクラスＡ、Ｂ、又はＣのいずれかに分類する。表２を参照。
【0024】
【表2】
【0025】
他の実施形態では、患者は、気管支拡張薬投与後の予測値の約５０％未満のＦＥＶ１に関連する、約０．７未満のＦＥＶ１／ＦＶＣとして定義される重度の閉塞性肺疾患を有さない。更なる実施形態では、患者は、予測値の約６０％未満の全肺気量として定義される中等度から重度の拘束性肺疾患を有さない。更に他の実施形態では、患者は、肺静脈閉塞性疾患を有さない。更なる実施形態では、患者は透析を受けていない。他の実施形態では、患者のヘモグロビンは、約８．５ｇ／ｄＬ超である。更なる実施形態では、患者のＡＳＴ又はＡＬＴは、正常上限の約３倍未満である。更に他の態様では、患者のドップラー平均血圧は、約６５ｍｍＨｇ超である。また更なる実施形態では、患者のＧＦＲは、約３０ｍＬ／分超である。
【0026】
適格な患者は、心臓移植待機リスト上にあってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者を待機リスト上に移動させる。他の実施形態では、本方法は、患者を待機リストに残す。あるいは、本方法は、患者を心臓移植待機リストに追加させる。
【0027】
本明細書で使用される「ＬＶＡＤ」という用語は、左心室補助装置を指す。ＬＶＡＤは、左心室（心臓の主ポンプ室）が血液を身体の残りの部分に送り出すのを助ける、電池式の機械ポンプである。本明細書で使用されるＬＶＡＤは、（ｉ）外科的に移植されたポンプ、（ｉｉ）流入カニューレ、（ｉｉｉ）流出グラフト、（ｉｖ）１２時間までの寿命を有するバッテリ、（ｖ）経皮ドライブライン、及び（ｖｉ）システムコントローラを含む、いくつかの構成要素を含む。いくつかの実施形態では、ポンプは、左心室への流入カニ
ューレ及び上行大動脈への流出グラフトを介して、心臓と並行して動作する。他の実施形態では、ＬＶＡＤは、連続流軸流ポンプ、遠心ポンプ、又は混合設計ポンプであり、ポンプは軸流であるが、血液は遠心ポンプのように流入に対して垂直に出る。ＬＶＡＤ器具は、当該技術分野において既知であり、ＨＶＡＤ（登録商標）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）、ＨｅａｒｔＭａｔｅ ＩＩ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）、及びＨｅａｒｔＭａｔｅ ３（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）を含むが、これらに限定されない。
ューレ及び上行大動脈への流出グラフトを介して、心臓と並行して動作する。他の実施形態では、ＬＶＡＤは、連続流軸流ポンプ、遠心ポンプ、又は混合設計ポンプであり、ポンプは軸流であるが、血液は遠心ポンプのように流入に対して垂直に出る。ＬＶＡＤ器具は、当該技術分野において既知であり、ＨＶＡＤ（登録商標）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）、ＨｅａｒｔＭａｔｅ ＩＩ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）、及びＨｅａｒｔＭａｔｅ ３（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）を含むが、これらに限定されない。
【0028】
ＬＶＡＤ移植は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療の開始前の約９０日以内であることが望ましい。いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤ移植は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療の開始前の約９０日、約８０日、約７５日、約７０日、約６５日、約６０日、約５５日、約５０日、約４５日、約４０日、約３５日、約３０日、約２５日、約２０日、約１５日、約１０日、又は約１０日以内である。更なる実施形態では、ＬＶＡＤ移植は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前の、約５～約９０日、約５～約８０日、約５～約７０日、約５～約６０日、約５～約５０日、約５～約４０日、約５～約３０日、約５～約２０日、約５～約１０日、約１０～約９０日、約１０～約８０日、約１０～約７０日、約１０～約６０日、約１０～約５０日、約１０～約４０日、約１０～約３０日、約１０～約２０日、約２０～約９０日、約２０～約８０日、約２０～約７０日、約２０～約６０日、約２０～約５０日、約２０～約４０日、約２０～約３０日、約３０～約３０～約９０日、約３０～約８０日、約３０～約７０日、約３０～約６０日、約３０～約５０日、約３０～約４０日、約４０～約９０日、約４０～約８０日、約４０～約７０日、約４０～約６０日、約４０～約５０日、約４５～約９０日、約４５～約８０日、約４５～約７０日、約４５～約６０日、約５０～約９０日、約５０～約８０日、約５０～約７０日、約５０～約６０日、約６０～約９０日、約６０～約８０日、約６０～約７０日、約７０～約９０日、約７０～約８０日、又は約８０～約９０日以内である。他の実施形態では、ＬＶＡＤ移植は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療の開始前の約９０日以内である。更なる実施形態では、ＬＶＡＤ移植は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前の４５日超～約９０日以内である。
【0029】
本方法は、治療的有効量のマシテンタン又はアプロシテンタンを、それを必要とする患者に投与することを含む。ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を有する。本明細書で使用される「安静時」という用語は、患者が活動していない、例えば、動きがない状態で座っている期間を指す。いくつかの実施形態では、患者は、約３０ｍｍＨｇ、約３５ｍｍＨｇ、約４０ｍｍＨｇ、約４５ｍｍＨｇ、約５０ｍｍＨｇ、約５５ｍｍＨｇ、約６０ｍｍＨｇ、約６５ｍｍＨｇ、約７０ｍｍＨｇ、約７５ｍｍＨｇ、約８０ｍｍＨｇ、約８５ｍｍＨｇ、約９０ｍｍＨｇ、約９５ｍｍＨｇ、又は約１００ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰを有する。他の実施形態では、患者は、約３０ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰを有する。更なる実施形態では、患者は、約４０ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰを有する。
【0030】
患者はまた、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、約１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）を有し得る。いくつかの実施形態では、患者のＰＡＷＰは、約１８ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、又は約５ｍｍＨｇ以下である。更なる実施形態では、患者のＰＡＷＰは、約１７ｍｍＨｇ以下である。更に他の実施形態では、患者のＰＡＷＰは、約１５ｍｍＨｇ以下である。更なる実施形態では、患者のＰＡＷＰは、約１２ｍｍＨｇ以下である。他の実施形態では、患者のＰＡＷＰは、約１０ｍｍＨｇ以下である。
【0031】
患者は、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する
前に、約３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）を超える肺血管抵抗（ＰＶＲ）を更に有し得る。特定の実施形態では、患者は、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、約４ＷＵ、約５ＷＵ、約６ＷＵ、約６．５ＷＵ、約７ＷＵ、約８ＷＵ、又は約９ＷＵのＰＶＲを有する。他の実施形態では、患者は、約３超～約７ＷＵ、約３超～約６．５ＷＵ、約３超～約６ＷＵ、約３超～約５ＷＵ、約３超～約４ＷＵ、約４～約７ＷＵ、約４～約６ＷＵ、約４～約５ＷＵ、約５～約７ＷＵ、約５～約６ＷＵ、又は約６～約７ＷＵのＰＶＲを有する。
前に、約３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）を超える肺血管抵抗（ＰＶＲ）を更に有し得る。特定の実施形態では、患者は、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、約４ＷＵ、約５ＷＵ、約６ＷＵ、約６．５ＷＵ、約７ＷＵ、約８ＷＵ、又は約９ＷＵのＰＶＲを有する。他の実施形態では、患者は、約３超～約７ＷＵ、約３超～約６．５ＷＵ、約３超～約６ＷＵ、約３超～約５ＷＵ、約３超～約４ＷＵ、約４～約７ＷＵ、約４～約６ＷＵ、約４～約５ＷＵ、約５～約７ＷＵ、約５～約６ＷＵ、又は約６～約７ＷＵのＰＶＲを有する。
【0032】
ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者はまた、約２５ｍｍＨｇ以上の安静時ｍＰＡＰ及び約１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰを有し得る。更なる実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約２５ｍｍＨｇ以上の安静時ｍＰＡＰを有し、約３ＷＵ超のＰＶＲを有する。更に他の実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰ、約２５ｍｍＨｇ以上の安静時ｍＰＡＰ、及び約３ＷＵ超のＰＶＲを有する。更に別の実施形態では、ＬＶＡＤ移植後かつマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約２５ｍｍＨｇ以上の安静時ｍＰＡＰ、約１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰ、及び約３ＷＵ超のＰＶＲを有する。
【0033】
ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者はまた、約１２ｍｍＨｇを超える経肺勾配（ＴＰＧ）を有し得る。いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１５ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、約２５ｍｍＨｇ、約３０ｍｍＨｇ、約３５ｍｍＨｇ、約４０ｍｍＨｇ、約４５ｍｍＨｇ、約５０ｍｍＨｇ、約５５ｍｍＨｇ、約６０ｍｍＨｇ、約６５ｍｍＨｇ、又は約７０ｍｍＨｇ以上のＴＰＧを有する。更なる実施形態では、患者は、ＬＶＡＤ移植後かつマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、約１２～約６０ｍｍＨｇ、約１２～約５５ｍｍＨｇ、約１２～約５０ｍｍＨｇ、約１２～約４５ｍｍＨｇ、約１２～約４０ｍｍＨｇ、約１２～約３５ｍｍＨｇ、約１２～約３０ｍｍＨｇ、約１２～約２５ｍｍＨｇ、約１２～約２０ｍｍＨｇ、約１５～約６０ｍｍＨｇ、約１５～約５５ｍｍＨｇ、約１５～約５０ｍｍＨｇ、約１５～約４５ｍｍＨｇ、約１５～約４０ｍｍＨｇ、約１５～約３５ｍｍＨｇ、約１５～約３０ｍｍＨｇ、約１５～約２５ｍｍＨｇ、約２０～約６０ｍｍＨｇ、約２０～約５５ｍｍＨｇ、約２０～約５０ｍｍＨｇ、約２０～約４５ｍｍＨｇ、約２０～約４０ｍｍＨｇ、約２０～約３５ｍｍＨｇ、約２０～約３０ｍｍＨｇ、約２５～約６０ｍｍＨｇ、約２５～約５５ｍｍＨｇ、約２５～約５０ｍｍＨｇ、約２５～約４５ｍｍＨｇ、約２５～約４０ｍｍＨｇ、約２５～約３５ｍｍＨｇ、約３０～約６０ｍｍＨｇ、約３０～約５５ｍｍＨｇ、約３０～約５０ｍｍＨｇ、約３０～約４５ｍｍＨｇ、約３０～約４０ｍｍＨｇ、約３５～約６０ｍｍＨｇ、約３５～約５５ｍｍＨｇ、約３５～約５０ｍｍＨｇ、約３５～約４５ｍｍＨｇ、約４０～約６０ｍｍＨｇ、約４０～約５５ｍｍＨｇ、約４０～約５０ｍｍＨｇ、約４５～約６０ｍｍＨｇ、約４５～約５５ｍｍＨｇ、約５０～約６０ｍｍＨｇ、又は約５５～約６０ｍｍＨｇのＴＰＧを有する。他の実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１２～約４５ｍｍＨｇのＴＰＧを有する。
【0034】
ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）を更に有し得る。いくつかの実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１７ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ、約４ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ、約２ｍｍＨｇ、又は約１ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰを有し得る。いくつかの実施形態では、
ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１～約１５ｍｍＨｇ、約１～約１０ｍｍＨｇ、約１～約５ｍｍＨｇ、約５～約１５、約５～約１０ｍｍＨｇ、又は約１０～約１５ｍｍＨｇのＰＡＷＰを有し得る。
ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、約１～約１５ｍｍＨｇ、約１～約１０ｍｍＨｇ、約１～約５ｍｍＨｇ、約５～約１５、約５～約１０ｍｍＨｇ、又は約１０～約１５ｍｍＨｇのＰＡＷＰを有し得る。
【0035】
本方法は、患者のＰＶＲを、例えば、正常範囲内のレベルまで低下させるのに有効であることが望ましい。例えば、本方法は、患者のＰＶＲを約３ＷＵ未満に低下させるのに有効である。他の実施形態では、本方法は、患者のＴＰＧを低減するのに有効である。例えば、本方法は、患者のＴＰＧを約１２ｍｍＨｇ未満に低下させるのに有効である。更なる実施形態では、本方法は、患者のＰＶＲ及びＴＰＧを低減するのに有効である。例えば、本方法は、患者のＰＶＲを約３ＷＵ未満に低下させ、患者のＴＰＧを約１２ｍｍＨｇ未満に低下させるのに有効である。
【0036】
典型的には、ＬＶＡＤの移植後、患者は、薬物の最初の投与前の最後の測定中に、右心カテーテル法（ＲＨＣ）を介してＰＨのベースライン血行動態基準を満たす。特定の実施形態では、ＬＶＡＤ移植後及びマシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を開始する前に、患者は、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する。より具体的には、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療の開始前約１４日以内に、患者は、２５ｍｍＨｇ以上の安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、１８ｍｍＨｇ以下の肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）、及び３ＷＵ（Ｗｏｏｄ単位）超の肺血管抵抗（ＰＶＲ）を有する。そのようなタイミングを確立することは、例えば、患者への不必要なＰＨ薬剤の投与を回避し、代わりに、ＬＶＡＤ後ＰＨ薬剤を必要とする患者を治療し得る。
【0037】
本方法はまた、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を受けていない、疾患診断が同レベルの患者と比較して、患者のＰＶＲを少なくとも約１０％減少させるのに有効であり得る。本明細書で使用される「患者集団」という用語は、統計的に信頼できる結果を提供する患者の数を指す。いくつかの実施形態では、患者集団は、２人以上の患者である。例えば、患者集団は、実施例１に記載される患者の集団を含む。他の実施形態では、患者集団は、約１０人の患者、約５０人の患者、約１００人の患者、約１５０人の患者、約２００人の患者、約２５０人の患者、約３００人の患者、約３５０人の患者、約４００人の患者、約４５０人の患者、約５００人の患者、約５５０人の患者、約６００人の患者、約６５０人の患者、約７００人の患者、約７５０人の患者、約８００人の患者、約８５０人の患者、約９００人の患者、約９５０人の患者、約１０００人の患者、又はそれ以上である。更なる実施形態では、患者集団は、約５０人以上の患者である。更に他の実施形態では、患者集団は、約１００人以上の患者である。なお更なる実施形態では、患者集団は、約１５０人以上の患者である。他の実施形態では、患者集団は、約２００人以上の患者である。しかしながら、当業者であれば、統計的に関連する結果を得るために必要な患者の数を容易に決定することができるであろう。
【0038】
一部の実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を受けていない同レベルの病気診断の患者集団と比較して、患者のＰＶＲを約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又はそれ以上減少させるのに有効である。いくつかの実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を受けていない同じレベルの病気診断の患者集団と比較して、患者集団のＰＶＲを約３０％減少させるのに有効である。
【0039】
本方法は更に、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を受けていない、同じ病気を有し、同じ病気診断レベルにある患者集団と比較して、患者のＴＰＧを、少なくとも約１０％減少させるのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンによる治療を受けていない同レベルの病気診断の患者集団と比
較して、患者のＴＰＧを約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又はそれ以上減少させるのに有効である。
較して、患者のＴＰＧを約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又はそれ以上減少させるのに有効である。
【0040】
本方法は、治療的有効量のマシテンタン又はアプロシテンタンを投与することを含む。本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療的有効量は、マシテンタン又はアプロシテンタンの遊離塩基又は遊離塩基形態型に相当する。他の実施形態では、治療的有効量は、マシテンタン又はアプロシテンタンの塩、溶媒和物、又は水和物に相当する。特に明記しない限り、本明細書に開示される量は、例えば、溶媒（溶媒和物又は水和物など）又は対イオン（薬学的に許容される塩など）を除いて、マシテンタン又はアプロシテンタンの遊離形態に相当する。
【0041】
特定の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１５ｍｇ未満である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、又は約１５ｍｇである。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１～約１５ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、約１～約５ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、約５～約１０ｍｇ、又は約１０～約１５ｍｇである。なお更なる実施形態では、治療的有効量は、約５～約１５ｍｇである。なお更なる実施形態では、治療的有効量は、約１０ｍｇである。
【0042】
より多量のマシテンタンもまた、本明細書に記載される方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、少なくとも約１５ｍｇである。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９５ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０２．５ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０７．５，ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２．５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０、約１４２．５ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４７．５ｍｇ、約１５０、約１５２．５ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５７．５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６２．５ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６７．５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７２．５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７７．５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８２．５ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８７．５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２．５ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９７．５ｍｇ、約２００ｍｇ、又はそれ以上である。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～４０ｍｇ、２５～４５ｍｇ、２５～５０ｍｇ、３０～４０ｍｇ、３０～４５ｍｇ、３０～５０ｍｇ、３５～４０ｍｇ、３６～３９ｍｇ、５０～約９０ｍｇ、約５０～約８５ｍｇ、約５０～約８０ｍｇ、約５０～約７５ｍｇ、約５０～約７０ｍｇ、約５０～約６５ｍｇ、約５０～約６０ｍｇ、約６０～約９０ｍｇ、約６０～約８５ｍｇ、約６０～約８０ｍｇ、約６０～約７５ｍｇ、約６０～約７０ｍｇ、約６５～約９０ｍｇ、約６５～約８５ｍｇ、約６５～約８０ｍｇ、約６５～約７５ｍｇ、約７０～約９０ｍｇ、約７０～約８５ｍｇ、約７０～約８０ｍｇ、約７０～約７５ｍｇ、約７２～約７８ｍｇ、約７５～約９０ｍｇ、約７５～約８５ｍｇ、約８０～約９０ｍｇ、約１１０～約２００ｍｇ、約１１０～約１５０ｍｇ、約１１０～約１６０、約１２５～約１６０ｍｇ、約１２５～約１７５ｍｇ、約１４５～約１５５ｍｇ、約１４０～約１６０ｍｇ、又は約１４０～
約１７５ｍｇである。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約９０ｍｇである。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇである。
約１７５ｍｇである。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約９０ｍｇである。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇである。
【0043】
これらの量は、１日当たり１回又は２回投与され得る。いくつかの態様では、これらの量は、１日１回投与される。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約４０ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約４５ｍｇを１日１回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約５０ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約４０ｍｇを１日１回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約４５ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約５０ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３５～約４０ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３６～約３９ｍｇを１日１回である。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３７．５ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約８０ｍｇを１日１回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、１日１回約６０～約８５ｍｇを１日１回である。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約９０ｍｇを１日１回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約７５ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約８５ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約９０ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７０～約８０ｍｇを１日１回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７２～約７８ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇを１日１回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１１０～約２００ｍｇを１日１回である。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１１０～約１５０ｍｇを１日１回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１１０～約１６０ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１２５～約１６０ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１２５～約１７５ｍｇを１日１回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１４５～約１５５ｍｇを１日１回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１４０～約１６０ｍｇを１日１回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１４０～約１７５ｍｇを１日１回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約１５０ｍｇを１日１回である。
【0044】
更なる態様では、治療的有効量は、１日２回投与される。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約４０ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約４５ｍｇを１日２回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約２５～約５０ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約４０ｍｇを１日２回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約４５ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３０～約５０ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３５～約４０ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３６～約３９ｍｇを１日２回である。他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約３７．５ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約８０ｍｇを１日２回である。更に他の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約８５ｍｇを１日２回である。なお更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６０～約９０ｍｇを１日２回である。別の実施形態では、マシテンタン
の治療的有効量は、約６５～約７５ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約８５ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約９０ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７０～約８０ｍｇを１日２回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７２～約７８ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇを１日２回である。
の治療的有効量は、約６５～約７５ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約８５ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約６５～約９０ｍｇを１日２回である。更に別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７０～約８０ｍｇを１日２回である。別の実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７２～約７８ｍｇを１日２回である。更なる実施形態では、マシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇを１日２回である。
【0045】
本方法はまた、治療的有効量のアプロシテンタンを投与することを含む。特定の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである。他の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約１５００ｍｇである。別の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３００～約４５０ｍｇである。別の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３２５～約４２５ｍｇである。更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３５０～約４００ｍｇである。更に他の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３７５ｍｇである。本開示のいくつかの実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約３００～約４２５ｍｇである。他の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約３００～約４００ｍｇである。更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３００～約３７５ｍｇである。更に他の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約３２５～約４５０ｍｇである。なお更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３２５～約３７５ｍｇである。別の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、１日当たり約３６０～約３９０ｍｇである。更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約７５ｍｇ未満である。更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇである。他の実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約５～約７５ｍｇ、約５～約５０ｍｇ、約５～約２５ｍｇ、約１２．５～約７５ｍｇ、約１２．５～約５０ｍｇ、約２５～約７５ｍｇ、約２５～約５０ｍｇ、又は約５０～約７５ｍｇである。なお更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約２５～約７５ｍｇである。なお更なる実施形態では、アプロシテンタンの治療的有効量は、約５０ｍｇである。
【0046】
本開示はまた、ある期間にわたってマシテンタンの量をより少ない量からより多い量に用量増量することを提供する。いくつかの実施形態では、マシテンタンの開始量は、第１の期間に患者に投与される。次いで、マシテンタンの開始量は、その後続期間に後続量に用量増量される、すなわち増加される。例えば、第２の量のマシテンタンが、第２の期間投与される。次いで、第２の量のマシテンタンは、第３の期間、第３の量のマシテンタンに用量増量される。
【0047】
開始量は、主治医によって決定されるような増分で、後続量（複数可）に増加され得る。いくつかの実施形態では、増分は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、又は約５０ｍｇである。マシテンタンの開始量及びその後続量は、本開示において言及される任意の治療的有効量であり得る。いくつかの実施形態では、マシテンタンの開始量は、１日当たり約１０ｍｇである。他の実施形態では、その後の量は、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ又は約６０ｍｇ～約９０ｍｇのマシテンタンであり得る。更なる実施形態では、マシテンタンの開始量に続くマシテンタンの第１の後続量は、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇである。他の実施形態では、マシテンタンの第１の後続量に続くマシテンタンの第２の後続量は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである。例えば、マシテンタンの開始量は、１日当たり約１０ｍｇであり、これは、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇのマシテンタンに用量増量され
、これは１日当たり約６０ｍｇ～約９０ｍｇのマシテンタンに用量増量される。
、これは１日当たり約６０ｍｇ～約９０ｍｇのマシテンタンに用量増量される。
【0048】
いくつかの実施形態では、マシテンタンの開始量は、第１の期間で約１０ｍｇである。例えば、第１の期間は、約１日又は２日、好ましくは２日である。次いで、マシテンタンの開始量は、第２の期間、約３７．５ｍｇのマシテンタンの第２のマシテンタン量に用量増量される。例えば、第２の期間は、約２～４日、好ましくは３日である。次いで、第２の量のマシテンタンは、第３の期間、約７５ｍｇのマシテンタンの第３の量のマシテンタンに用量増量される。例えば、第３の期間は、約６～約１０日、好ましくは８日である。他の実施形態では、１０ｍｇが患者に２日間連続して投与され、続いて、約３７．５ｍｇのマシテンタンが３日間連続して投与され、続いて、約７５ｍｇのマシテンタンが８日間投与される。
【0049】
いくつかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ／日のマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される。他の実施形態では、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇのマシテンタンが、約１５～約４５日間投与される。更なる実施形態では、マシテンタンの量は、１日当たり約１０ｍｇから、続いて、１日当たり約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、続いて、１日当たり約６０ｍｇ～約９０ｍｇに用量増量される。
【0050】
以下の態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）は、マシテンタン又はアプロシテンタンを投与するための態様を記載する。いくつかの実施形態では、態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）は、マシテンタンを投与することによって、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における肺高血圧を治療する方法に関する。他の実施形態では、態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）は、アプロシテンタンを投与することによって、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の移植患者における肺高血圧を治療する方法に関する。更なる実施形態では、態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）は、マシテンタンを使用して左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善する方法に関する。更に他の実施形態では、態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）は、アプロシテンタンを使用して左心室補助装置（ＬＶＡＤ）移植患者における心臓移植適格性を改善する方法に関する。
【0051】
（ａ）いくつかの態様において、マシテンタンの量は、１日当たり２０ｍｇ～１日当たり３００ｍｇである。量はまた、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり３００ｍｇであり得る。量は、１日当たり２５ｍｇ～１日当たり３００ｍｇであり得る。例えば、量は、１日当たり２０ｍｇ以上～１日当たり２５０ｍｇ以上である。好ましくは、量は、１日当たり２５ｍｇ～２００ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0052】
（ｂ）他の態様、例えば態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり６０～９０ｍｇである。好ましくは、量は１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは、量は１日当たり７５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。更に、マシテンタンの投与量は、１日当たり１０ｍｇから漸増されてもよく、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇとされ、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇとされ、任意に続いて、１日当たり１００～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇとされてもよい。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0053】
（ｃ）更なる態様、例えば態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり２５～５０ｍｇである。好ましくは、量は１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは、１日当たり３７．５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0054】
（ｄ）他の態様、例えば、態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１１０～２００ｍｇである。好ましくは、量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0055】
（ｅ）更なる態様において、例えば態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、６０～９０ｍｇを１日２回である。好ましくは、量は、６５～８５ｍｇを１日２回、より好ましくは、７０～８０ｍｇを１日２回、及び最も好ましくは、７５ｍｇを１日２回である。上記に開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、６０～８５ｍｇを１日２回、６０～８０ｍｇを１日２回、又は６０～７５ｍｇを１日２回であってもよいことを理解されたい。また、６５～９０ｍｇを１日２回、又は６５～７５ｍｇを１日２回の量も開示される。更に好ましい範囲は、７２～７８ｍｇで１日２回である。
【0056】
（ｆ）他の態様において、例えば態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、２５～５０ｍｇを１日２回、好ましくは３０～４５ｍｇを１日２回、より好ましくは３５～４０ｍｇを１日２回、最も好ましくは３７．５ｍｇを１日２回である。上記に開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、２５～４５ｍｇを１日２回、又は２５～４０ｍｇを１日２回であってもよいことを理解されたい。また、３０～５０ｍｇで１日２回、又は３０～４０ｍｇで１日２回の量も開示される。更に好ましい範囲は、３６～３９ｍｇで１日２回である。
【0057】
（ｇ）更なる態様において、例えば、態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇに漸増され得る。「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」とは、好ましくは、量が１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり３５～４０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。「任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと
組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0058】
また更なる態様において、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇである。この量を得る患者は、１日当たり３７．５ｍｇに、任意に続いて、１日当たり７５ｍｇへの即時用量漸増を受けてもよい。
【0059】
更に、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇに漸増され得る。「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり１４０～１６０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0060】
（ｈ）更なる態様において、例えば態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日に１回又は３７．５ｍｇを１日に２回に漸増される。「任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0061】
他の態様において、態様（ａ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、３７．５ｍｇを１日２回、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇに漸増される。「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり１４０～１６０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0062】
更に他の態様において、マシテンタンの量は１日当たり１０ｍｇである。この量を投与される患者は、１日当たり７５ｍｇ又は１日当たり１５０ｍｇまでの即時用量漸増を受け得る。
【0063】
（ｉ）更なる態様において、例えば、態様（ｇ）によれば、マシテンタンの量は、好ましくは１５～４５日間、１日１回１０ｍｇから、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇを１日１回、好ましくは１５～４５日間であり、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回に漸増される。より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。これにおいて、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。更に、「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり３５～４０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ又は３０～４０ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。更に、「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0064】
他の態様において、例えば、態様（ｇ）によれば、マシテンタンの量は、好ましくは１５～４５日間、１日１回１０ｍｇから増加され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇを１日１回、好ましくは１５～４５日間、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回、好ましくは１５～４５日間であり、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり１４０～１６０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0065】
（ｊ）更なる態様において、例えば、態様（ｈ）によれば、マシテンタンの量は、好ましくは１５～４５日間、１日１回１０ｍｇから増加され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回である。これにおいて、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと
組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。
組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。
【0066】
他の態様において、例えば、態様（ｈ）によれば、マシテンタンの量は、好ましくは１５～４５日間、１日１回１０ｍｇから増加され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回、好ましくは１５～４５日間であり、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり１４０～１６０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0067】
（ｋ）更なる態様において、例えば態様（ａ）～（ｃ）のいずれか１つによれば、マシテンタンの量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇに、好ましくは、１５～４５日間漸増され、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇであり、より多い量へのいかなる漸増も、より多い量に耐えられない場合には、より少ない量に戻すことができることを理解されたい。これにおいて、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。更に、「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり３５～４０ｍｇ、及び最も好ましくは、１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ又は３０～４０ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。更に、「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。任意に、マシテンタンの量は、１日当たり１１０～２００ｍｇに達するように更に上昇させることができることを理解されたい。それによって、量は、態様（ｈ）～（ｋ）のように漸増される。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0068】
（ｌ）他の態様において、例えば、態様（ａ）又は（ｂ）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。「１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、量が１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは、量が１日当たり７０～８０ｍｇであり、及び最も好ましくは、量が１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～
７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。任意に、マシテンタンの量は、１日当たり１１０～２００ｍｇに達するように更に上昇させることができることを理解されたい。それによって、量は、態様（ｈ）～（ｋ）のように漸増される。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
７８ｍｇ、又は３６～３９ｍｇを１日２回である。任意に、マシテンタンの量は、１日当たり１１０～２００ｍｇに達するように更に上昇させることができることを理解されたい。それによって、量は、態様（ｈ）～（ｋ）のように漸増される。より好ましい態様によれば、これらの量は、１日１回適用される。
【0069】
（ａ’）特定の態様において、マシテンタンの量は、１日当たり２０ｍｇ～１日当たり３００ｍｇである。態様（ａ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0070】
（ｂ’）他の態様において、例えば、態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｂ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0071】
（ｃ’）更なる態様において、例えば、態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ／日である。態様（ｃ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0072】
（ｄ’）他の態様において、例えば、態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。態様（ｄ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0073】
（ｅ’）更なる態様において、例えば、態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、６０～９０ｍｇを１日２回、好ましくは６５～８５ｍｇを１日２回、より好ましくは７０～８０ｍｇを１日２回、最も好ましくは７５ｍｇを１日２回である。態様（ｅ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0074】
（ｆ’）他の態様において、例えば、態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、２５～５０ｍｇを１日２回、好ましくは３０～４５ｍｇを１日２回、より好ましくは３５～４０ｍｇを１日２回、最も好ましくは３７．５ｍｇを１日２回である。態様（ｆ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0075】
（ｇ’）他の態様において、例えば態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇとされ、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇとされる。態様（ｇ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0076】
（ｈ’）更なる態様において、例えば態様（ａ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ又は１日当たり２回３７．５ｍｇに漸増される。態様（ｈ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0077】
（ｉ’）他の態様において、例えば、態様（ｇ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間にわたって漸増される。続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは３７．５ｍｇを１日１回、好ましくは１５～４５日間であり、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回である、請求項９に記載の機能的単心室心臓疾患患者、特にフォンタン手術で緩和された患者における肺血管疾患及び／又は心機能不全の治療に使用するためのマシテンタン。態様（ｉ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0078】
（ｊ’）更なる態様において、例えば態様（ｈ’）によれば、マシテンタンの量は、１日１回、好ましくは１５～４５日間、１０ｍｇから漸増される。続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを１日１回、又は３７．５ｍｇを１日２回である。態様（ｊ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0079】
（ｋ’）他の態様において、例えば、態様（ａ’）～（ｃ’）のいずれか１つによれば、マシテンタンの量は、好ましくは１５～４５日間、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇに漸増される。態様（ｋ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0080】
（ｌ’）更なる態様において、例えば、態様（ａ’）又は（ｂ’）によれば、マシテンタンの量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｌ）の開示が同様に当てはまることを理解されたい。
【0081】
態様（ａ）～（ｌ）のコメント及び詳細はまた、態様（ａ’）～（ｌ’）にも適用されることを理解されたい。
【0082】
本発明の更なる態様によれば、上述の態様のそれぞれにおいて、すなわち、態様（ａ）～（ｌ）及び（ａ’）～（ｌ’）のそれぞれにおいて、マシテンタンはアプロシテンタンによって置き換えることができ、マシテンタンの重量は５倍重量のアプロシテンタンによって置き換えられ、アプロシテンタンの量は、１日当たり３００～４５０ｍｇである。好ましくは、アプロシテンタンの量は１日当たり３２５～４２５ｍｇであり、より好ましくは、アプロシテンタンの量は１日当たり３５０～４００ｍｇであり、及び最も好ましくは、アプロシテンタンの量は１日当たり３７５ｍｇである。上記で開示の下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、アプロシテンタンの量はまた、１日当たり３００～４２５ｍｇ、３００～４００ｍｇ、又は３００～３７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３２５～４５０ｍｇ、又は３２５～３７５ｍｇのアプロシテンタンの量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６０～３９０ｍｇのアプロシテンタンである。より好ましい態様によると、これらの量のアプロシテンタンは、１日１回適用される。
【0083】
本明細書に記載の方法はまた、肺高血圧症の治療に有用な別の医薬品の投与を中止することを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンの投与前に、マシテンタン又はアプロシテンタンではないエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）による治療を中止することを含む。例えば、ＥＲＡは、ボセンタン、アンブリセンタン、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、ＥＲＡは、ボセンタンである。他の実施形態では、ＥＲＡは、アンブリセンタンである。
【0084】
他の実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンの投与前にホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ－５）阻害剤による治療を中止することを含む。例えば、ＰＤＥ－５阻害剤は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、若しくはウデナフィル、又はそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は、シルデナフィルである。更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は、バルデナフィルである。他の実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は、ウデナフィルである。なお更なる実施形態では、ＰＤＥ－５阻害剤は、タダラフィルである。タダラフィルは、Ａｄｃｉｒｃａ（商標）として市販されており、以下の構造を有する。
【0085】
【化1】
【0086】
更なる実施形態では、本方法は、マシテンタン又はアプロシテンタンの投与前に他のＰＡＨ特異的療法による治療を中止することを含む。例えば、他のＰＡＨ特異的療法としては、とりわけ、吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤、又は経口プロスタノイド（例えば、静脈内又は皮下）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＡＨ特異的療法は、ｉＮＯである。他の態様において、ＰＡＨ特異的療法は、ｓＧＣ刺激薬である。ｓＧＣ刺激薬の一例は、リオシグアトである。リオシグアトは、Ａｄｅｍｐａｓ（商標）として市販されており、以下の構造を有する。
【0087】
【化2】
【0088】
他のＰＡＨ療法を受けていた患者において、本方法はまた、マシテンタン又はアプロシテンタンを投与する前にウォッシュアウト期間を含んでもよい。本明細書で使用される「ウォッシュアウト期間」という用語は、他のＰＡＨ療法が継続されない期間を指す。いくつかの実施形態では、ウォッシュアウト期間は、少なくとも１日、又は好ましくは少なくとも１週間である。
【0089】
本明細書に記載される方法は、ＰＶＲの低下に有効である。いくつかの実施形態では、ＰＶＲは、マシテンタンによる治療を受けていない、同レベルの疾患診断の患者（プラセボ群）に対して、少なくとも約１０％減少する。他の実施形態では、本方法は、約４ＷＵ未満へのＰＶＲレベルの低下をもたらす。更なる実施形態では、本方法は、約３ＷＵ未満へのＰＶＲレベルの低下をもたらす。更に他の実施形態では、本方法は、約２ＷＵ未満、又は約１ＷＵへＰＶＲレベルの低下をもたらす。
【0090】
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、マシテンタンは、プロピルスルファミン酸［５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル］－アミド、
【0091】
【化3】
【0092】
マシテンタンは、２つのエンドセリン（ＥＴ）受容体サブタイプであるＥＴＡ及びＥＴＢ拮抗薬として作用するエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）である（Ｋｈｏｌｄａｎｉ
ｅｔ ａｌ，Ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｖａｓｃ．Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．（２０１４），１０，６６５～６７３）。現在、マシテンタンは、１日１回１０ｍｇの経口用量として服用される。ヒトにおける半減期は約１６時間であり、定常状態は、第３の投与日に到達する（Ｂｒｕｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ，ａ ｄｕａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（２０１２），４２（９），９０１－９１０）。それは、血漿中にゆっくりと吸収される（Ｓｉｄｈａｒｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ：ｅｎｔｒｙ－ｉｎｔｏ－ｈｕｍａｎｓ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），６７，９７７－９８４）。マシテンタンは脱アルキル化して活性代謝物ＡＣＴ－１３２５７７、すなわち、アプロシテンタン（aprocitentan）になり、これは最初の投与量が投与された約３０時間後にピーク血漿濃度に達し、約４８時間の半減期を有する。ＡＣＴ－１３２５７７は、その親化合物よりも、ＥＴ受容体に対して低い親和性を有し（Ｉｇｌａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ，ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｕａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８），３２７（３），７３６－７４５）、それは、マシテンタンよりも高い血漿濃度を維持する。両方の化合物は、尿又は糞便を通して身体から排泄され得る。
ｅｔ ａｌ，Ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｖａｓｃ．Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．（２０１４），１０，６６５～６７３）。現在、マシテンタンは、１日１回１０ｍｇの経口用量として服用される。ヒトにおける半減期は約１６時間であり、定常状態は、第３の投与日に到達する（Ｂｒｕｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ，ａ ｄｕａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（２０１２），４２（９），９０１－９１０）。それは、血漿中にゆっくりと吸収される（Ｓｉｄｈａｒｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ：ｅｎｔｒｙ－ｉｎｔｏ－ｈｕｍａｎｓ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），６７，９７７－９８４）。マシテンタンは脱アルキル化して活性代謝物ＡＣＴ－１３２５７７、すなわち、アプロシテンタン（aprocitentan）になり、これは最初の投与量が投与された約３０時間後にピーク血漿濃度に達し、約４８時間の半減期を有する。ＡＣＴ－１３２５７７は、その親化合物よりも、ＥＴ受容体に対して低い親和性を有し（Ｉｇｌａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ，ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｕａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８），３２７（３），７３６－７４５）、それは、マシテンタンよりも高い血漿濃度を維持する。両方の化合物は、尿又は糞便を通して身体から排泄され得る。
【0093】
本開示の更なる態様によれば、マシテンタンは、コード名ＡＣＴ－１３２５７７及び国際非商標名アプロシテンタンで知られているその活性代謝産物によって置き換えることができ、
【0094】
【化4】
【0095】
本明細書で使用するとき、「形態学的形態」は、マシテンタン又はアプロシテンタンの非晶形態又は結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンは、結晶形態である。他の実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンは、非晶形態である。結晶化度は、例えば、とりわけ、単一結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、融点などの１つ又は２つ以上の技術を使用して、当業者によって決定され得る。
【0096】
本明細書で使用される場合、「水和物」は、マシテンタン又はアプロシテンタンの形態を含み、それによって、１つ以上の水分子が、分子間力又は化学結合を介して、マシテンタン又はアプロシテンタンの１つ以上の位置に結合される。
【0097】
本明細書で使用される「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒が分子間力又は化学結合を介してマシテンタン又はアプロシテンタンの１つ以上の位置に結合しているマシテンタン又はアプロシテンタンの形態を指す。
【0098】
マシテンタン又はアプロシテンタンの薬学的に受容可能な塩は、当業者によって容易に選択され得る。薬剤として許容される塩という表現には、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ－トルオスルホン酸など、又はマシテンタン又はアプロシテンタンが本質的に酸性である場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基のような無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機酸付加塩又は有機酸付加塩のいずれかを包含する。
【0099】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療すること」、「治療」などは、疾患、状態、又は障害と闘う目的での、患者の管理及びケアを含むものとする。用語「治療すること」及び「治療」はまた、（ａ）疾患、状態、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を緩和するため、（ｂ）疾患、状態若しくは障害の１つ又は２つ以上の症状若しくは合併症の発病を予防するため、及び／又は（ｃ）疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは合併症を排除するための、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の投与を含む。
【0100】
本明細書で使用する場合、用語「被験者」及び「患者」は、治療の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0101】
この方法はまた、併用される標準のケア又はバックグラウンド療法を施すことを可能にする。用語「標準のケア」は、典型的には、問題となっている病状に対する医師の処方による治療を指す。一部の実施形態では、標準治療は、ＰＨを治療するのに有効な追加の医薬品を投与することを含むか、それからなるか、又は本質的にそれからなる。標準のケアは、マシテンタン又はアプロシテンタンの前、後、又は同時に患者に施され得る。いくつかの実施形態では、標準のケアは、マシテンタン又はアプロシテンタンの前に施される。他の実施形態では、標準のケアは、マシテンタン又はアプロシテンタンの後に施される。更なる実施形態では、標準のケアは、マシテンタン又はアプロシテンタンと同時に施される。更に他の実施形態では、標準のケアは、マシテンタン又はアプロシテンタンの投与に先立って安定した用量で少なくとも３か月間存在する。
【0102】
いくつかの実施形態では、標準のケアは、ＰＤＥ５阻害剤である。ＰＤＥ５阻害剤の例としては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、及びウデナフィル、好ましくはタダラフィルが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＤＥ５阻害剤標準ケアを含む特定の実施形態では、シルデナフィルは使用されない。他の実施形態では、標準のケアは、プロスタサイクリン類似物である。プロスタサイクリン類似体の例としては、エポプロステロール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストが挙げられるが、これらに限定されない。更なる実施形態では、標準のケアは、プロスタサイクリン受容体拮抗薬である。有用なプロスタサイクリン受容体拮抗薬の例としては、セレキシパグ及びラリネパグ、好ましくはセレキシパグが挙げられるが、これらに限定されない。更に他の実施形態では、標準のケアは、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤である。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の例としては、リオシグアト及びベリシグアトが挙げられるが、これらに限定されない。
【0103】
本明細書に記載の方法では、マシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量は安全か、有効か、又は安全及び有効である。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「安全」は、過度の有害な副作用（毒性、刺激、若しくはアレルギー反応など）がないことを意味するものとし、本発明の様式で使用されるとき、妥当な利益／リスク比に相応する。同様に、特に断りがない限り、用語「有効な」は、治療的有効量で投与されたときのＰＨ患者の治療に対して治療の有効性が実証されていることを意味する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は安全である。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は有効である。更なる実施形態では、本明細書に記載の方法は、安全かつ有効である。更に他の実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量は、安全である。なお更なる実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量は、有効である。他の実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量は、安全かつ有効である。
【0104】
処方／組成物
マシテンタン又はアプロシテンタンを活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって、マシテンタン又はアプロシテンタンを製薬担体とよく混合することによって調整することができる。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ
Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。
マシテンタン又はアプロシテンタンを活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術によって、マシテンタン又はアプロシテンタンを製薬担体とよく混合することによって調整することができる。本明細書で使用するとき、用語「組成物」及び「処方」は、互換的に使用され、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる、医薬製品などの任意の生成物を包含する。医薬組成物の概要は、かかる開示に関して参照により本明細書に組み込まれているが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ
Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に記載されている。
【0105】
医薬組成物又は医薬製剤は、当業者によって決定される多数の経路によって投与され得る。好ましくは、医薬組成物又は製剤は、マシテンタン又はアプロシテンタンに好適な経路によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物又は製剤は、経口、直腸、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、若しくは経皮投与によって、若しくは舌下に、若しくは眼内製剤として投与されるか、又はエアロゾルとして、好ましくは経口投与される。好ましくは、医薬組成物又は薬物製品は経口投与される。適用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与懸濁剤又は液剤、座薬、注射剤、点眼液、軟膏又はエアロゾル／ネブライザである。
【0106】
好ましい適用は、経口投与である。使用される用量は、特定の活性成分の種類、患者の年齢及び要件、並びに適用の種類によって異なる。一般に、約７０ｋｇの平均体重に対して、１日当たり０．００１～０．２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量が検討される。調製物は、不活性又は同様に薬力学的に活性な賦形剤を含有することができる。錠剤又は顆粒は、例えば、多くの結合剤、充填用賦形剤、担体物質、又は希釈剤を含有し得る。
【0107】
組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、エマルジョン、液剤、若しくは懸濁剤などの経腸又は経口形態で、噴霧剤のような鼻腔形態で、又は直腸に座薬の形態で投与されてもよい。組成物はまた、筋肉内、非経口、又は静脈内、例えば、注射剤の形態で投与されてもよい。
【0108】
これらの医薬組成物は、乳糖、トウモロコシ又はこれらの誘導体、タルカン、タルク、ステアリン酸、又はこれらの材料の塩のような医薬産業において通常である無機及び／又は有機賦形剤と組み合わせたマシテンタン又はアプロシテンタンを含有してもよい。
【0109】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス、脂肪、液状、又は半液状ポリオールが使用されてもよい。液剤及びシロップ剤の調整には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、グルコースが使用され得る。注射剤は、例えば、水、ポリオール、アルコール、グリセリン、植物油、レシチン又はリポソームを使用することによって調整され得る。座薬は、天然又は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液状又は半液状ポリオールを使用することによって調整されてもよい。
【0110】
組成物は、加えて防腐剤、安定性向上物質、粘度向上又は調節物質、溶解度向上物質、甘味料、染料、味覚向上化合物、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、又は酸化防止剤を含有してもよい。
【0111】
そのような医薬組成物を調整するために、活性成分としてのマシテンタン又はアプロシテンタンは、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合され、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば、経口又は筋肉内などの非経口に応じて様々な形態をとり得る。組成物を経口剤形態で調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な
担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤を糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯などの用量単位当たり、本明細書に開示されるマシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量を含有する。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療されている症状の重症度、及び使用されるマシテンタン又はアプロシテンタンに応じて変動し得る。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤を糖衣又は腸溶剤コーティングしてもよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯などの用量単位当たり、本明細書に開示されるマシテンタン又はアプロシテンタンの治療的有効量を含有する。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療されている症状の重症度、及び使用されるマシテンタン又はアプロシテンタンに応じて変動し得る。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
【0112】
好ましくは、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、液滴、アンプル、自己注射器デバイス又は坐剤などの単位剤形であり、経口非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与用である。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要な有効成分（例えば、マシテンタン又はアプロシテンタン）を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、マシテンタン又はアプロシテンタンの均質混合物を含有する固体の事前処方組成物を形成する。特定の実施形態では、２つの活性成分が、例えば、二相錠剤製剤のように一緒に配合することができる。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この事前予備配合組成物は、次に治療的有効量のマシテンタン又はアプロシテンタンのいずれかを含有する、上述した種類の単位投与形態に細分される。組成物の錠剤若しくは丸剤は、コーティングされ、又は他の方法により調合され、持続的作用の利点を付与する投薬剤形を提供し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。
【0113】
本開示の組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。
【0114】
本明細書に記載される方法はまた、マシテンタン又はアプロシテンタン、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施されてもよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固形剤形、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、時限放出及び徐放性処方が挙げられる）、顆粒剤、及び散剤など、並びに液体剤形、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、及び懸濁剤などが挙げられる。非経口投
与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
【0115】
有利なことに、マシテンタン又はアプロシテンタンは、１回１日の用量を投与してもよく、又は１日の総用量を１日２回、３回若しくは４回に分割して投与してもよい。いくつかの実施形態では、マシテンタン又はアプロシテンタンは、錠剤の形態で１日１回経口投与される。好ましくは、マシテンタン又はアプロシテンタンは、単回用量で、又はより好ましくは１日１回の錠剤で投与される。
【0116】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分（例えば、マシテンタン又はアプロシテンタン）をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬剤として許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0117】
液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【0118】
本開示の医薬組成物を調整するには、活性成分として、マシテンタン又はアプロシテンタンを、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会により出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができるが、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0119】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって発行されたＬｉｅｂｅｒｍａｎら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３；Ａｖｉｓら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２；及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２など、多くの出版物に記載されているが、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２；及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２など、多くの出版物に記載されているが、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0120】
以下の実施例は、この開示内に記載する概念の一部を示すために提供される。実施例は、実施形態を提供するものと見なされるが、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定するものと見なされるべきではない。更に、以下の実施例では、使用される数値（例えば、量、温度など）に関する精度を担保するための努力はしているが、若干の実験誤差及び偏差は考慮されなければならない。
【0121】
【表3-1】
【0122】
【表3-2】
【0123】
【実施例1】
【0124】
これは、ＬＶＡＤ移植後のＰＨにおけるマシテンタンの効力及び安全性を評価する、二重盲検、プラセボ対照、多施設、並行群第２相試験である。ＬＶＡＤ移植後にＰＨを有する約５７人の成人患者を無作為化して（１：１）、マシテンタン１０ｍｇ又は対応するプラセボのいずれかを１日１回経口投与した。
【0125】
ＬＶＡＤの移植後、患者は、２５ｍｍＨｇ以上の安静時ｍＰＡＰ、１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰ、及び３ＷＵ超のＰＶＲとして定義される、薬物の最初の投与前の最後の測定中にＲＨＣを介したＰＨのベースライン血行動態基準を満たす。患者は、ＬＶＡＤの外科的移植の９０日以内及びベースラインＲＨＣの１４日以内に無作為化される。
【0126】
患者は、ベースラインＲＨＣの４８時間前に安定であると考えられる。安定は、ベースラインＲＨＣの４８時間前に、ＬＶＡＤポンプ速度／流量の変化がないこと、経口利尿剤の安定用量であること、静脈内変力薬又は昇圧薬を投与されていないこと、及び歩行可能であることとして定義される。
【0127】
こうした利点としては以下のものがある。表３を参照。
【0128】
スクリーニング期間（来院１）
全てのスクリーニング評価は、ＬＶＡＤ移植から始まり、無作為化の前の９０日のスクリーニング期間内に行われる。来院２の手順が開始される前に来院１の全ての手順が完了している場合、スクリーニング及び無作為化は同日に行うことができる。来院１は、以下を含む。
・患者番号の取得。
・人口統計、ベースライン特性、及び病歴の記録。
・過去の及び併用薬の記録。
・身体検査。
・バイタルサイン、身長、及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法（妊娠可能な女性のみについて）の記録、及び該当する場合、プロトコル準拠の避妊の開始。
・ＲＨＣ（手順が既に実施され、無作為化の９０日以内である場合を除く）。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
全てのスクリーニング評価は、ＬＶＡＤ移植から始まり、無作為化の前の９０日のスクリーニング期間内に行われる。来院２の手順が開始される前に来院１の全ての手順が完了している場合、スクリーニング及び無作為化は同日に行うことができる。来院１は、以下を含む。
・患者番号の取得。
・人口統計、ベースライン特性、及び病歴の記録。
・過去の及び併用薬の記録。
・身体検査。
・バイタルサイン、身長、及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法（妊娠可能な女性のみについて）の記録、及び該当する場合、プロトコル準拠の避妊の開始。
・ＲＨＣ（手順が既に実施され、無作為化の９０日以内である場合を除く）。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
【0129】
無作為化（来院２）
来院２は、全てのスクリーニング評価が実施された後に適格である患者についての治療期間の開始（１日目）に対応する。それはＬＶＡＤ移植後９０日以内であり、ベースラインＲＨＣの１４日以内である。来院２は以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・バイタルサイン及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価（妊娠可能な女性のみ）。
・血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血液試料。
・ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、ｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカのための血液試料。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査）が実行される。それらには以下が含まれる。ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、グローバルＲＶＬＳ、ＲＶ領域及びＲＶＳＩ。加えて、右心室及び左心室エコー変数は、利用可能な科学的証拠に基づいて、探索形式（事後）で解析されてもよい。ベースラインＥＣＨＯは、無作為化の日に発生する。
・ＡＥ／ＳＡＥの記録。
来院２は、全てのスクリーニング評価が実施された後に適格である患者についての治療期間の開始（１日目）に対応する。それはＬＶＡＤ移植後９０日以内であり、ベースラインＲＨＣの１４日以内である。来院２は以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・バイタルサイン及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価（妊娠可能な女性のみ）。
・血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血液試料。
・ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、ｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカのための血液試料。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査）が実行される。それらには以下が含まれる。ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、グローバルＲＶＬＳ、ＲＶ領域及びＲＶＳＩ。加えて、右心室及び左心室エコー変数は、利用可能な科学的証拠に基づいて、探索形式（事後）で解析されてもよい。ベースラインＥＣＨＯは、無作為化の日に発生する。
・ＡＥ／ＳＡＥの記録。
【0130】
治療期間：治療は、二重盲検薬物（マシテンタン又はプラセボ）の患者による投薬（摂取）として定義される。二重盲検治療期間は、無作為化直後、来院２（１日目）の終了時
に薬物の最初の投与で開始され、薬物の最後の投与日のＥＯＴ（８４日目、１２週目として予定される）又は治療の早期中止の場合にはそれ以前に終了した。治療期間中の来院スケジュールは、以下を含む。
に薬物の最初の投与で開始され、薬物の最後の投与日のＥＯＴ（８４日目、１２週目として予定される）又は治療の早期中止の場合にはそれ以前に終了した。治療期間中の来院スケジュールは、以下を含む。
【0131】
４週目（来院３）
来院３は、無作為化の４週間（±７日）後に予定される。来院３は、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
来院３は、無作為化の４週間（±７日）後に予定される。来院３は、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
【0132】
８週目（来院４）
来院４は、無作為化の８週間（±７日）後に予定される。来院４は、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価（妊娠可能な女性のみ）。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
来院４は、無作為化の８週間（±７日）後に予定される。来院４は、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価（妊娠可能な女性のみ）。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
【0133】
治療終了（来院５）
ＥＯＴは、無作為化後１２週間（±７日）、又は治療の早期中断の場合にはそれより早く予定される。ＥＯＴは、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・身体検査。
・バイタルサイン及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＲＨＣ。
・血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血液試料。
・ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、ｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカのための血液試料。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査）が実行される。それらには以下が含まれる。ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、グローバルＲＶＬＳ、ＲＶ領域及びＲＶＳＩ。更に、右心室及び左心室エコー変数が解析されてもよい。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
ＥＯＴは、無作為化後１２週間（±７日）、又は治療の早期中断の場合にはそれより早く予定される。ＥＯＴは、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・身体検査。
・バイタルサイン及び体重の測定。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＲＨＣ。
・血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血液試料。
・ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、ｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカのための血液試料。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査）が実行される。それらには以下が含まれる。ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、グローバルＲＶＬＳ、ＲＶ領域及びＲＶＳＩ。更に、右心室及び左心室エコー変数が解析されてもよい。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
【0134】
試験終了（来院６）
計画通りに治療を完了した患者、すなわち、全１２週間の期間及び治療を早期に中止した患者は、３０日間の安全性追跡期間に入り、これは、治療の恒久的中止（薬物の最後の投与）の少なくとも３０日（＋７日）後のＥＯＳ来院で終了する。ＥＯＳは、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
計画通りに治療を完了した患者、すなわち、全１２週間の期間及び治療を早期に中止した患者は、３０日間の安全性追跡期間に入り、これは、治療の恒久的中止（薬物の最後の投与）の少なくとも３０日（＋７日）後のＥＯＳ来院で終了する。ＥＯＳは、以下を含む。
・併用薬の変化の記録。
・妊娠可能な女性の血清妊娠検査を含む完全な検査室検査。
・避妊法の評価。
・ＡＥ及びＳＡＥの記録。
【0135】
【表4】
【0136】
個々の患者について、ＥＯＴが実施され、３０日間の安全性追跡調査が完了したら（Ｅ
ＯＳ）、治療を終了した。患者の参加は、９０日（スクリーニング期間）＋１２週（二重盲検治療期間）＋３０日（安全性追跡期間）までである。全体の設計を図１に示す。
ＯＳ）、治療を終了した。患者の参加は、９０日（スクリーニング期間）＋１２週（二重盲検治療期間）＋３０日（安全性追跡期間）までである。全体の設計を図１に示す。
【0137】
１．目的
主要目的：ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるプラセボと比較したときの、ＰＶＲに対するマシテンタン１０ｍｇの効果を評価する。
主要目的：ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるプラセボと比較したときの、ＰＶＲに対するマシテンタン１０ｍｇの効果を評価する。
【0138】
副次的目的
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における心肺血流力学及び重症度について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの効果を評価する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるマシテンタン１０ｍｇの安全及び忍容性を評価する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における心肺血流力学及び重症度について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの効果を評価する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるマシテンタン１０ｍｇの安全及び忍容性を評価する。
【0139】
探索的目的
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における右室機能について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における選択された臨床事象について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるＧＦＲによって測定される腎機能について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における右室機能について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者における選択された臨床事象について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
・ＬＶＡＤ移植後のＰＨ患者におけるＧＦＲによって測定される腎機能について、プラセボと比較したマシテンタン１０ｍｇの潜在的効果を調査する。
【0140】
２．患者集団
患者は、１８歳以上の男性又は女性であり、ＬＶＡＤ移植後のＰＨの血行動態基準を満たす。患者は、臨床的に安定であると考えられる。患者の人口統計及びベースライン特性を、表４及び５に詳述する。
患者は、１８歳以上の男性又は女性であり、ＬＶＡＤ移植後のＰＨの血行動態基準を満たす。患者は、臨床的に安定であると考えられる。患者の人口統計及びベースライン特性を、表４及び５に詳述する。
【0141】
【表5】
【0142】
【表6-1】
【0143】
【表6-2】
【0144】
主な目的は、プラセボと比較して、マシテンタン治療によるＰＶＲ対ベースラインの減少を実証することであった。したがって、上昇したＰＶＲ（３ＷＵ超）及び１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰを示した患者は、彼らの上昇ＰＶＲ及びｍＰＡＰが左側機能不全によるものであることを除外する。ＷＨＯ ＦＣ及び６ＭＷＤに対する制限がないことにより、重度の症候性ＰＨ患者を登録することができた。
【0145】
８．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、又は３×ＵＬＮ超のＡＳＴ、及び／又はＡＬＴを有し、スクリーニング期間中に回復しない患者は除外される。
【0146】
Ａ．組み入れ基準
組み入れに関して、以下は組み入れ基準である。
組み入れに関して、以下は組み入れ基準である。
【0147】
【表7】
【0148】
Ｂ．除外基準
患者は、以下の除外基準のいずれも満たさない。
患者は、以下の除外基準のいずれも満たさない。
【0149】
【表8】
【0150】
Ｃ．妊娠可能な女性の基準
女性は、以下の基準の少なくとも１つを満たさない限り、妊娠の可能性があると考えられる。
・過去の両側卵管摘出、両側卵管卵巣摘出、又は子宮摘出。
・専門医によって確認された早発性卵巣機能不全。
・思春期前、ＸＹ遺伝子型、ターナー症候群、子宮無発生症。
・別の医学的原因を伴わず、月経がない連続１２ヶ月と定義される閉経（ＩＣＨ Ｍ３の定義）。
女性は、以下の基準の少なくとも１つを満たさない限り、妊娠の可能性があると考えられる。
・過去の両側卵管摘出、両側卵管卵巣摘出、又は子宮摘出。
・専門医によって確認された早発性卵巣機能不全。
・思春期前、ＸＹ遺伝子型、ターナー症候群、子宮無発生症。
・別の医学的原因を伴わず、月経がない連続１２ヶ月と定義される閉経（ＩＣＨ Ｍ３の定義）。
【0151】
３．治療プロトコル
治療は二重盲検であり、１日１回経口投与される活性薬物マシテンタン又は対応するプラセボを含む。用量増量又は用量減量は適用しない。対応するプラセボを経口投与し、また１日１回投与する。
治療は二重盲検であり、１日１回経口投与される活性薬物マシテンタン又は対応するプラセボを含む。用量増量又は用量減量は適用しない。対応するプラセボを経口投与し、また１日１回投与する。
【0152】
薬物の最初の投与は、無作為化（来院２）中に行われる。その後、１錠（マシテンタン１０ｍｇ又は対応するプラセボ）が、食物摂取に関係なく毎朝経口摂取される。朝の投与を逃した場合、次の投与は、次の予定された朝の時点で行われる（すなわち、夕方に１錠を服用せず、次の朝に１錠を服用する）。同日に２錠を服用することはない。
【0153】
その後の全ての来院時に、任意の手順が行われる前に薬物が服用される。来院の到着前の朝に用量が服用されない場合、次の用量は来院時及び任意の評価の前に投与することができる。
【0154】
Ａ．治療の割り当て
適格患者をマシテンタン１０ｍｇ又はマッチングプラセボのいずれかに１：１比で無作為化した。治療への患者の曝露については表６を参照されたい。
適格患者をマシテンタン１０ｍｇ又はマッチングプラセボのいずれかに１：１比で無作為化した。治療への患者の曝露については表６を参照されたい。
【0155】
【表9】
【0156】
来院１（スクリーニング）では、スクリーニングされた全ての患者に番号を割り当てる。来院２（無作為化）において、患者は無作為化される。これを二重盲検様式で行い、最終解析のために非盲検化を行う。ＳＵＳＡＲが参加している患者に対して生じる場合、治療割り当ての非盲検化が非盲検化される。ＳＵＳＡＲは、盲検様式で考慮される。患者の治療については図２を参照されたい。
【0157】
治療の中断／早期中止の基準には、以下が含まれる。
（ｉ）妊娠：女性患者が治療中に妊娠した場合、治療は直ちに中止される。
（ｉｉ）肝臓アミノトランスフェラーゼ異常：スクリーニング期間の初期における異常な検査結果（例えば、高いＡＬＴ又はＡＳＴ）について、患者を監視し、適切な治療を提供し、スクリーニング期間（ＬＶＡＤ移植から９０日）を通じて適格性について再評価され得る。
（ｉ）妊娠：女性患者が治療中に妊娠した場合、治療は直ちに中止される。
（ｉｉ）肝臓アミノトランスフェラーゼ異常：スクリーニング期間の初期における異常な検査結果（例えば、高いＡＬＴ又はＡＳＴ）について、患者を監視し、適切な治療を提供し、スクリーニング期間（ＬＶＡＤ移植から９０日）を通じて適格性について再評価され得る。
【0158】
治療の中断
治療は、以下の場合に中断される：３以上かつ８×ＵＬＮ以下のアミノトランスフェラーゼ（すなわち、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）
治療は、以下の場合に中断される：３以上かつ８×ＵＬＮ以下のアミノトランスフェラーゼ（すなわち、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）
【0159】
そのような場合、アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ及びＡＳＴ）、総ビリルビン及び直接ビリルビン、並びにアルカリホスファターゼの再試験が、１週間以内に行われる。ＡＳＴ及び／又はＡＬＴの上昇が確認された場合、アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン及び直接ビリルビン、並びにアルカリホスファターゼレベルを、値が治療前レベル又は正常範囲内に戻るまで毎週監視する。アミノトランスフェラーゼ値が治療前レベル又は正常範囲内に戻る場合、治療の再導入を考慮することができる。中断は、連続２週間未満である。より長い中断は、治療の永久的な中断につながる。
【0160】
治療中断後の治療の再導入は、マシテンタンによる治療の潜在的利益が潜在的リスクを上回る場合、及び肝臓アミノトランスフェラーゼ値が治療前レベル内又は正常範囲内である場合にのみ考慮されるべきである。
【0161】
次いで、肝臓アミノトランスフェラーゼレベルを、再導入後３日以内にチェックし、更に２週間後に再びチェックし、その後、上記の推奨に従って（すなわち、１ヶ月間隔で）チェックする。
【0162】
治療の永続的中断：以下の場合、治療は停止され、その再導入は考慮されない。
・８×ＵＬＮ超のアミノトランスフェラーゼ。
・３×ＵＬＮ以上のアミノトランスフェラーゼ及び関連する肝損傷の臨床症状、例えば、悪心、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、異常な嗜眠又は疲労、インフルエンザ様症候群（関節痛、筋肉痛、発熱）。
・３×ＵＬＮ以上のアミノトランスフェラーゼ及び２×ＵＬＮ以上の関連する総ビリルビンの増加。
・８×ＵＬＮ超のアミノトランスフェラーゼ。
・３×ＵＬＮ以上のアミノトランスフェラーゼ及び関連する肝損傷の臨床症状、例えば、悪心、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、異常な嗜眠又は疲労、インフルエンザ様症候群（関節痛、筋肉痛、発熱）。
・３×ＵＬＮ以上のアミノトランスフェラーゼ及び２×ＵＬＮ以上の関連する総ビリルビンの増加。
【0163】
（ｉｉｉ）ヘモグロビン異常
スクリーニング期間の初期における異常な結果（例えば、低ヘモグロビン）について、患者を監視し、適切な治療を提供し、スクリーニング期間（ＬＶＡＤ移植から９０日）を通して適格性について再評価することができる。ベースラインからのヘモグロビン減少が２．０ｇ／ｄＬ超である場合、再検査を１０日以内に行い、追加の検査室評価を行うが、これには、赤血球細胞指数（平均血球体積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度）、末梢血液塗抹標本、網状赤血球数、鉄状態（鉄レベル、血清フェリチン、総鉄結合能、トランスフェリン飽和度）、乳酸デヒドロゲナーゼ、間接ビリルビンが含まれ得るが、これらに限定されない。
スクリーニング期間の初期における異常な結果（例えば、低ヘモグロビン）について、患者を監視し、適切な治療を提供し、スクリーニング期間（ＬＶＡＤ移植から９０日）を通して適格性について再評価することができる。ベースラインからのヘモグロビン減少が２．０ｇ／ｄＬ超である場合、再検査を１０日以内に行い、追加の検査室評価を行うが、これには、赤血球細胞指数（平均血球体積、平均赤血球血色素量、平均赤血球血色素濃度）、末梢血液塗抹標本、網状赤血球数、鉄状態（鉄レベル、血清フェリチン、総鉄結合能、トランスフェリン飽和度）、乳酸デヒドロゲナーゼ、間接ビリルビンが含まれ得るが、これらに限定されない。
【0164】
治療は、以下の状況のいずれかにおいて一時的に中断され得る。
・６．５ｇ／ｄＬ未満へのヘモグロビン低下。
・５．０ｇ／ｄＬ超であるベースラインからのヘモグロビン低下（ベースラインヘモグロビン：治療の最初の投与前に取得された最後の値）。
・輸血の必要性。
・６．５ｇ／ｄＬ未満へのヘモグロビン低下。
・５．０ｇ／ｄＬ超であるベースラインからのヘモグロビン低下（ベースラインヘモグロビン：治療の最初の投与前に取得された最後の値）。
・輸血の必要性。
【0165】
（ｉｖ）禁止併用薬の開始：禁止併用薬が開始された場合、治療は恒久的に中止される。
【0166】
（ｖ）ＰＨ又はＨＦの悪化の臨床的証拠：患者がＰＨ及びＲＶＦの悪化を反映する進行性ＨＦの徴候及び症状を示す場合、治療を中止してもよい。例としては、変力薬による薬理学的な、又はＲＶＡＤの移植による機械的なＲＶ支持の必要性、利尿剤耐性の発生、心エコー検査におけるＲＶ機能低下の客観的証拠、ＲＨＣにおけるＰＶＲ増加及び／又はＣＯ減少の証拠、並びにＰＨ療法の漸増の必要性が挙げられるが、これらに限定されない。
【0167】
（ｖｉ）心臓移植：患者が心臓移植のレシピエントになった場合、治療は恒久的に中断される。患者候補を定義するために心臓移植前に取得されたＲＨＣは、ＥＯＴ ＲＨＣとして捕捉される。早期治療中止の場合、全てのＥＯＴ評価、特にＲＨＣは、ＥＯＴ来院毎に詳述されるように実施され得る。
【0168】
Ｂ．過去の及び併用療法
過去の療法は、終了日がインフォームドコンセントの署名の前である任意の治療である。併用療法は、開始日がインフォームドコンセントの署名時若しくは署名後、又は治療中止後３０日までの任意の治療である。治療に付随する療法は、開始日が治療の最初の投与時又はその後から１２週目まで、又は治療の早期中断の場合にはそれより早い任意の治療である。
過去の療法は、終了日がインフォームドコンセントの署名の前である任意の治療である。併用療法は、開始日がインフォームドコンセントの署名時若しくは署名後、又は治療中止後３０日までの任意の治療である。治療に付随する療法は、開始日が治療の最初の投与時又はその後から１２週目まで、又は治療の早期中断の場合にはそれより早い任意の治療である。
【0169】
許容された併用療法
経口又は静脈内利尿剤が許容され、治療期間中に調整され得る。経口利尿剤による治療は、ベースラインＲＨＣの少なくとも４８時間前に安定な用量で継続している場合に許可される。
経口又は静脈内利尿剤が許容され、治療期間中に調整され得る。経口利尿剤による治療は、ベースラインＲＨＣの少なくとも４８時間前に安定な用量で継続している場合に許可される。
【0170】
禁止される併用療法
・ＰＡＨ特異的療法（ＥＲＡｓ、静脈内、皮下、吸入、若しくは経口プロスタノイド、ＰＤＥ５阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤）。
・ｉＮＯ。
・強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、サキナビル、ボセプレビル、テラプレビル、イオピナビル、フォサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、及びインジナブル）、並びにＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導物質（例えば、カルバマゼピン、ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ、リファブチン、フェニトイン、及びセントジョーンズワート）。
・任意の治験薬。
・ＰＡＨ特異的療法（ＥＲＡｓ、静脈内、皮下、吸入、若しくは経口プロスタノイド、ＰＤＥ５阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤）。
・ｉＮＯ。
・強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビル、サキナビル、ボセプレビル、テラプレビル、イオピナビル、フォサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、及びインジナブル）、並びにＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導物質（例えば、カルバマゼピン、ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ、リファブチン、フェニトイン、及びセントジョーンズワート）。
・任意の治験薬。
【0171】
許容ＬＶＡＤ流量
ＬＶＡＤポンプ速度／流量は、治療期間中及びベースラインＲＨＣ中に調整され得る。ＬＶＡＤポンプ速度／流量は、ベースラインＲＨＣの少なくとも４８時間前に安定である。
ＬＶＡＤポンプ速度／流量は、治療期間中及びベースラインＲＨＣ中に調整され得る。ＬＶＡＤポンプ速度／流量は、ベースラインＲＨＣの少なくとも４８時間前に安定である。
【0172】
４．エンドポイント
ベースラインは、治療の最初の投与前に取得された最後の値として定義される。
ベースラインは、治療の最初の投与前に取得された最後の値として定義される。
【0173】
Ａ．有効性評価項目
（ｉ）主要有効性評価項目：主要有効性評価項目は、ベースラインに対する１２週目のＰＶＲ比である。ＰＶＲは、熱希釈法によって得られる。ＦＡＳについては表７、ＥＳについては表８、及びＰＰＳについては表９を参照されたい。
（ｉ）主要有効性評価項目：主要有効性評価項目は、ベースラインに対する１２週目のＰＶＲ比である。ＰＶＲは、熱希釈法によって得られる。ＦＡＳについては表７、ＥＳについては表８、及びＰＰＳについては表９を参照されたい。
【0174】
【表10】
【0175】
【表11】
【0176】
【表12】
【0177】
これらの結果は、マシテンタンが初期ＬＶＡＤ後集団においてＰＶＲを有意に減少させ
たことを示す。１日１回のマシテンタン１０ｍｇによる治療は、プラセボ群と比較して、１２週目にＰＶＲが統計的に有意に大きく減少し、プラセボ調整幾何平均比（ＧＭＲ）は０．７４であった（９５％ＣＩ：０．５８、０．９４、ｐ＝０．０１５８）。治療効果（ＧＭＲ－１×１００％）は、マシテンタン対プラセボについてのＰＶＲの統計的に有意な２６％減少に対応する。図３の散布図は、マシテンタン又はプラセボのいずれかを投与されている評価可能な患者についての、ＲＨＣによるベースラインから１２週目までの熱希釈ＰＶＲの変化を示す。プラセボ群と比較して、１２週目にマシテンタン治療群においてＰＶＲの統計的に有意なより大きな減少が観察された。
たことを示す。１日１回のマシテンタン１０ｍｇによる治療は、プラセボ群と比較して、１２週目にＰＶＲが統計的に有意に大きく減少し、プラセボ調整幾何平均比（ＧＭＲ）は０．７４であった（９５％ＣＩ：０．５８、０．９４、ｐ＝０．０１５８）。治療効果（ＧＭＲ－１×１００％）は、マシテンタン対プラセボについてのＰＶＲの統計的に有意な２６％減少に対応する。図３の散布図は、マシテンタン又はプラセボのいずれかを投与されている評価可能な患者についての、ＲＨＣによるベースラインから１２週目までの熱希釈ＰＶＲの変化を示す。プラセボ群と比較して、１２週目にマシテンタン治療群においてＰＶＲの統計的に有意なより大きな減少が観察された。
【0178】
全体として、マシテンタン群の１６人（６６．７％）の患者及びプラセボ群の１０人（４０．０％）の患者が、統計的に有意である（ベースラインＰＶＲ群について調整したコクラン・マンテル・ヘンツェル統計に基づく、ｐ＝０．０３８３）、３ＷＵ未満のポストベースラインＰＶＲを有し、すなわち、プラセボに対してマシテンタンを投与された患者の方が多く、事後解析において、３ＷＵ未満のＰＶＲを達成した（ｐ＝０．０３８３）。ベースラインでは、平均ＰＶＲは両方の治療群で同様であった。
【0179】
４ＷＵ以下のベースラインＰＶＲを有する患者のうち、３ＷＵ未満のベースライン後ＰＶＲの割合は、マシテンタン群（ｎ＝１０）で９０．０％であり、プラセボ群（ｎ＝１１）で６３．６％であった。４ＷＵ超のベースラインＰＶＲを有する患者のうち、３ＷＵ未満のベースライン後ＰＶＲの割合は、マシテンタン群（ｎ＝１４）で５０．０％、プラセボ群（ｎ＝１４）で２１．４％であった。
【0180】
（ｉｉ）副次有効性評価項目
ｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、ＰＡＷＰ、ＣＩ、ＴＰＲ、及び混合ＳｖＯ２におけるベースラインから１２週目までの変化は、全て安静時に測定された。
ｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、ＰＡＷＰ、ＣＩ、ＴＰＲ、及び混合ＳｖＯ２におけるベースラインから１２週目までの変化は、全て安静時に測定された。
【0181】
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインから１２週目までの変化。
【0182】
ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインから１２週目までの変化。表１０を参照。
【0183】
【表13】
【0184】
（ｉｉｉ）探索的有効性評価項目
・２ＤグローバルＲＶＬＳ、ＲＶＳＩ、ＲＶ収縮末期面積、ＲＶ拡張末期面積、ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、及びＥ’、Ａ’を含む心エコー変数におけるベースラインから１２週目までの変化。
・登録から１２週目までの臨床事象の最初の発生までの時間。これらの臨床事象は、ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、又は死亡を含む。
・ＨＦのための入院以降の日数。
・ベースラインから１２週目までのＧＦＲの変化。
・２ＤグローバルＲＶＬＳ、ＲＶＳＩ、ＲＶ収縮末期面積、ＲＶ拡張末期面積、ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、及びＥ’、Ａ’を含む心エコー変数におけるベースラインから１２週目までの変化。
・登録から１２週目までの臨床事象の最初の発生までの時間。これらの臨床事象は、ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、又は死亡を含む。
・ＨＦのための入院以降の日数。
・ベースラインから１２週目までのＧＦＲの変化。
【0185】
Ｂ．安全性評価項目
・治療中止後３０日までの治療下で発生したＡＥ。
・治療の早期中止につながるＡＥ。
・治療中止後３０日までの死亡。
・治療中止後３０日までの治療中に発生したＳＡＥ。
・ベースラインからＥＯＴまでのバイタルサインの変化。
・ＥＯＴまでの肝機能検査（ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）異常の発生（３×ＵＬＮ以上；３×ＵＬＮ以上かつ５×ＵＬＮ未満；５×ＵＬＮ以上かつ８×ＵＬＮ未満；８×ＵＬＮ以上）。
・ＥＯＴまでの２×ＵＬＮ以上のビリルビンに伴う３×ＵＬＮ以上のＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常の発生。
・ＥＯＴまでのベースラインと比較した、治療下で発現したヘモグロビン異常（１０．０ｇ／ｄＬ未満、及び８．０ｇ／ｄＬ未満）を有する患者の割合。
・ＥＯＴまでの治療中に発生した顕著な検査異常。
・治療中止後３０日までの治療下で発生したＡＥ。
・治療の早期中止につながるＡＥ。
・治療中止後３０日までの死亡。
・治療中止後３０日までの治療中に発生したＳＡＥ。
・ベースラインからＥＯＴまでのバイタルサインの変化。
・ＥＯＴまでの肝機能検査（ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）異常の発生（３×ＵＬＮ以上；３×ＵＬＮ以上かつ５×ＵＬＮ未満；５×ＵＬＮ以上かつ８×ＵＬＮ未満；８×ＵＬＮ以上）。
・ＥＯＴまでの２×ＵＬＮ以上のビリルビンに伴う３×ＵＬＮ以上のＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常の発生。
・ＥＯＴまでのベースラインと比較した、治療下で発現したヘモグロビン異常（１０．０ｇ／ｄＬ未満、及び８．０ｇ／ｄＬ未満）を有する患者の割合。
・ＥＯＴまでの治療中に発生した顕著な検査異常。
【0186】
Ｃ．バイオマーカ評価項目
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化は、副次有効性評価項目解析の一部として、ベースラインから１２週目（ＥＯＴ）まで評価される。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化は、副次有効性評価項目解析の一部として、ベースラインから１２週目（ＥＯＴ）まで評価される。
【0187】
５．評価
適宜、評価は以下の順序で実行され得る。
・血液サンプリング。
・身体検査。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・安静時ＲＨＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査法）。
適宜、評価は以下の順序で実行され得る。
・血液サンプリング。
・身体検査。
・ＷＨＯ ＦＣ。
・安静時ＲＨＣ。
・エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード及びドップラー心エコー検査法）。
【0188】
Ａ．スクリーニング／ベースライン評価
インフォームドコンセントの日付、ベースライン人口統計（性別、年齢、人種、民族性、体重、身長）、並びに女性が妊娠の可能性があると考えられない理由（該当する場合）は、インフォームドコンセントが署名された後にのみ来院１／スクリーニング時に記録される。
インフォームドコンセントの日付、ベースライン人口統計（性別、年齢、人種、民族性、体重、身長）、並びに女性が妊娠の可能性があると考えられない理由（該当する場合）は、インフォームドコンセントが署名された後にのみ来院１／スクリーニング時に記録される。
【0189】
（過去の及び無作為化時に継続中の）完全な臨床関連の病歴及び疾患特性、バイタルサイン、ＢＭＩ、及び過去の／継続中の投薬を、来院１／スクリーニング時に記録する。ＬＶＡＤ ＲＨＣ前及びＬＶＡＤ ＲＨＣ後の非ベースラインの履歴データが入力され得る。
【0190】
来院１／スクリーニング及び来院２／無作為化において、患者の身体検査が実行され得る。
【0191】
血清検査及び妊娠検査は、来院１／スクリーニングにおいて実施され、来院２／無作為化において繰り返され得るが、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのための血液サンプリングは、来院２／無作為化においてのみ実施されるべきである。
【0192】
来院２／無作為化において、ＷＨＯ ＦＣ、バイタルサイン、及び体重が評価される。
【0193】
Ｂ．有効性評価
適格性は、ＬＶＡＤ ＲＨＣ前又はＬＶＡＤ直後の血行動態においてＰＨ（例えば、３ＷＵ超のＰＶＲ）の臨床的又は血行動態の証拠を有することを条件として、全てのＬＶＡ
Ｄ後患者について考慮され得る。ＰＨの臨床的又は血行力学的証拠のない患者はスクリーニングされるべきではない。患者は、ベースラインＲＨＣの前の４８時間安定している。安定化は次のように定義される。
・ＬＶＡＤポンプ速度／流量の変化なし、
・安定用量の経口利尿剤、
・静脈内変力薬又は昇圧薬なし、及び
・歩行可能な患者。
適格性は、ＬＶＡＤ ＲＨＣ前又はＬＶＡＤ直後の血行動態においてＰＨ（例えば、３ＷＵ超のＰＶＲ）の臨床的又は血行動態の証拠を有することを条件として、全てのＬＶＡ
Ｄ後患者について考慮され得る。ＰＨの臨床的又は血行力学的証拠のない患者はスクリーニングされるべきではない。患者は、ベースラインＲＨＣの前の４８時間安定している。安定化は次のように定義される。
・ＬＶＡＤポンプ速度／流量の変化なし、
・安定用量の経口利尿剤、
・静脈内変力薬又は昇圧薬なし、及び
・歩行可能な患者。
【0194】
ベースラインＲＨＣは、ＬＶＡＤ移植後、治療の最初の投与前の最後の血行動態測定値として定義される。ベースラインＲＨＣに対するＰＨの血行力学的証拠は、組み入れ基準の１つである。ＰＨは、次のように定義される。
２５ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰ、１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰ、及び３ＷＵ超のＰＶＲ。
２５ｍｍＨｇ以上のｍＰＡＰ、１８ｍｍＨｇ以下のＰＡＷＰ、及び３ＷＵ超のＰＶＲ。
【0195】
インフォームドコンセントに署名する前に実施されたＲＨＣは、ベースラインＲＨＣとして受け入れられ得る。ベースラインＲＨＣは、ＬＶＡＤ移植後、治療の最初の投与（ＬＶＡＤの外科的移植後９０日以内に行われる）の前に、熱希釈法によって行われる。無作為化（来院２）は、ベースラインＲＨＣの１４日以内である。患者は、ベースラインＲＨＣ又は治療開始前７日以内に、ＥＲＡ、ＰＤＥ５阻害剤、静脈内、皮下、若しくは経口プロスタノイド、又はグアニル酸シクラーゼ刺激剤で治療された場合に除外される。患者は、ベースラインＲＨＣ又は治療開始前２４時間以内に、吸入プロスタノイド（例えば、イロプロスト、エポプロステロール）、酸化窒素又は静脈内変力薬若しくは昇圧薬で治療された場合に除外される。ＬＶＡＤポンプ速度／流量は、治療期間中及びベースラインＲＨＣ中に調整され得る。
【0196】
ＲＨＣは、１２週目に繰り返されるか、又は１２週目の前である場合、治療の永続的中断の７日以内に繰り返される。１２週目のＲＨＣは、静脈内変力薬又は昇圧薬による治療の２４時間以内ではなく、熱希釈法によって行われる。
【0197】
以下の変数も測定される。脈拍数、ＰＡＷＰ、ｍＲＡＰ、収縮期／拡張期／平均ＰＡＰ、ＣＯ、及びＳＶＯ２、並びに利用可能であれば非侵襲的平均、ＳＢＰ及びＤＢＰ。ＰＶＲを計算する。ベースライン及び１２週目のＲＨＣの両方の間のＣＯ測定及びＰＶＲ計算は、熱希釈法によって得られる。全ての主要評価項目計算は、熱希釈法により計算されたＰＶＲに基づく。
【0198】
以下の血行動態変数を計算する：ＰＶＲ、ＴＰＲ、及びＣＩ。
【0199】
ＲＨＣパラメータ（ｍＰＡＰ、ｍＲＡＰ、ＰＡＷＰ、ＣＯ、ＣＩ、ｍＰＡＰ、ＴＰＲ、ＳｖＯ２、ＤＰＧ、及びＴＰＧ）のベースラインの変化については、表１１を参照されたい。
【0200】
【表14-1】
【0201】
【表14-2】
【0202】
これらの結果は、マシテンタンの使用が、ＬＶＡＤ移植後の患者におけるＬＶ充填を改善したことを示唆する。例えば、特にＰＡＷＰ及びＣＯデータを参照されたい。ＲＨＣ解析は、ＴＰＧがマシテンタン対プラセボで統計的に有意に減少し、最小二乗平均の差が－２．７であり、ｐ値が０．０４９９であることを実証した。
【0203】
血液試料を、血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの解析のために無作為化（来院２）及びＥＯＴ（来院５）で採取する。ＦＡＳのベースラインと比較した１２週目の血清ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰについては表１２を参照されたい。
【0204】
【表15】
【0205】
エコー（すなわち、３Ｄ、２Ｄ、Ｍモード、及びドップラー心エコー検査）は、来院２／無作為化で行われ、これはベースライン測定を表し、１２週目の来院時に繰り返される。ベースラインＥＣＨＯは、無作為化の日に発生する。以下の変数を評価する：２Ｄ ＲＶＬＳ、ＲＶＳＩ、ＲＶ収縮末期面積、ＲＶ拡張末期面積、ＴＡＰＳＥ、Ｓ’ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、及びＡ’。
【0206】
Ｂ．臨床事象
登録から１２週目までの臨床事象の最初の発生までの時間を記録する。これらの臨床事象は、ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、及び死亡を含む。
登録から１２週目までの臨床事象の最初の発生までの時間を記録する。これらの臨床事象は、ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、及び死亡を含む。
【0207】
Ｃ．検査室検査
血液検査：血液検査は、来院（来院１～６）毎に実施され、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球百分率を伴う白血球数、及び血小板数を含む。
血液検査：血液検査は、来院（来院１～６）毎に実施され、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球百分率を伴う白血球数、及び血小板数を含む。
【0208】
臨床化学：臨床化学検査は、来院（来院１～６）毎に実施され、ＡＳＴ／ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及び直接ビリルビン、ＬＤＨ；クレアチニン、ＢＵＮ；尿酸；グルコース；コレステロール、トリグリセリド；ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム；及びタンパク質、アルブミンを含む。
【0209】
ＧＦＲ：ＧＦＲは、血清クレアチニンレベルに基づいて推定される。
【0210】
妊娠検査：妊娠可能な女性のための血清妊娠検査は、来院１～６において、妊娠が疑われる場合に行われる。
【0211】
Ｄ．バイオマーカ及び遺伝的評価
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰに加えて、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、高感度心筋トロポニンＴｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカが解析され得る。
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰに加えて、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ｈｓＣＲＰ、ＥＴ－１、ガレクチン－３、ＧＤＦ－１５、インターロイキン１受容体ＳＴ２、ＮＧＡＬ、コペプチン、高感度心筋トロポニンＴｈｓ－ｃＴｎＴ、シスタチン－Ｃ、及びオステオポンチンなどの更なる循環バイオマーカが解析され得る。
【0212】
６．安全性の定義
Ａ．有害事象
ＡＥは、任意の有害な変化、すなわち、患者において生じる異常な検査所見、症状、又は疾患を含む、任意の好ましくない及び意図しない徴候である。ＡＥは、以下を含む。
・既存疾患の悪化。
・既存のエピソード疾患又は医学的状態の頻度又は強度の増加。
・治療開始前に存在していたかもしれないが、検出又は診断された疾患又は病状。
・治療開始時に存在し、開始後に悪化する持続的な疾患又は症状。
・治療開始時に存在しなかったか、又は治療の過程で悪化した臨床的に有意な所見を表す場合の異常評価、例えば、身体検査、ＥＣＧ所見の変化。
・治療開始時に存在しなかった、又は治療の経過中に悪化した、又は用量低減、治療の中断、若しくは恒久的中断をもたらした、症候的又は非症候的な臨床的に有意な所見を表す場合の検査室検査異常。
Ａ．有害事象
ＡＥは、任意の有害な変化、すなわち、患者において生じる異常な検査所見、症状、又は疾患を含む、任意の好ましくない及び意図しない徴候である。ＡＥは、以下を含む。
・既存疾患の悪化。
・既存のエピソード疾患又は医学的状態の頻度又は強度の増加。
・治療開始前に存在していたかもしれないが、検出又は診断された疾患又は病状。
・治療開始時に存在し、開始後に悪化する持続的な疾患又は症状。
・治療開始時に存在しなかったか、又は治療の過程で悪化した臨床的に有意な所見を表す場合の異常評価、例えば、身体検査、ＥＣＧ所見の変化。
・治療開始時に存在しなかった、又は治療の経過中に悪化した、又は用量低減、治療の中断、若しくは恒久的中断をもたらした、症候的又は非症候的な臨床的に有意な所見を表す場合の検査室検査異常。
【0213】
治療下で発現したＡＥは、治療の使用に一時的に関連する任意のＡＥである（治療開始から治療中止後３０日まで）。治療の過剰投与、誤用、及び乱用は、ＡＥと見なされ得る。
【0214】
臨床ＡＥの強度は、３点スケール－軽度、中等度、重度で等級付けされる。強度の３つのカテゴリは、以下のように定義される。
・軽度：事象が患者に認識可能であり得る。事象が日常活動に影響せず、通常は介入を必要としない。
・中程度：事象が患者を不快にし得る。日常活動のパフォーマンスが影響を受ける場合があり、介入が必要とされる場合がある。
・重度：この事象は、顕著な不快感を引き起こす可能性があり、通常、日常活動を妨げる。患者は継続することができない場合があり、治療又は介入が通常必要とされる。
・軽度：事象が患者に認識可能であり得る。事象が日常活動に影響せず、通常は介入を必要としない。
・中程度：事象が患者を不快にし得る。日常活動のパフォーマンスが影響を受ける場合があり、介入が必要とされる場合がある。
・重度：この事象は、顕著な不快感を引き起こす可能性があり、通常、日常活動を妨げる。患者は継続することができない場合があり、治療又は介入が通常必要とされる。
【0215】
各ＡＥは、治療との因果関係の妥当な可能性があるかどうかに関して評価される。ＡＥは、設計又はプロトコル規定手順のいずれかに対する因果関係の妥当な可能性を有するように見える場合、投与設計又はプロトコル規定手順に関連するものとして定義される。例としては、ウォッシュアウト期間中に患者の以前の治療を中止し、基礎疾患の増悪をもたらすことが挙げられる。
【0216】
表１３～１５は、有害事象（表１１）、ＳＳについて治療中止につながるＡＥ（表１２）、及び治療群の１０％以上でＳＳについて頻繁に報告されるＡＥの全体的な概要を提供する。
【0217】
【表16】
【0218】
【表17】
【0219】
【表18】
【0220】
これらの結果は、マシテンタンがこれらのＬＶＡＤ移植後の患者において好ましい安全プロフィールを有することを示す。これらの結果は、マシテンタンが初期ＬＶＡＤ後集団において十分に許容されたことを示す。特に、報告されたＡＥは、研究集団の基礎疾患に主に関連するか、又はＰＡＨを有するマシテンタン治療対象の他の研究において観察されたものと一致するかのいずれかであった。
【0221】
Ｂ．重篤な有害事象
ＳＡＥは、ＩＣＨガイドラインによって、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たす任意のＡＥとして定義される。
・致死的。
・生命を脅かす：患者が事象の時点で死のリスクがあった事象を指す。生命を脅かすとは、仮により重度であれば死に至り得た事象を指すわけではない。
・入院又は現行の入院期間の延長が必要となる。
・永続的又は著しい障害／機能不全に至る。
・先天性異常又は出生異常。
・医学的に重要：直ちに死に至る、生命を脅かす、又は入院を必要とするものではないが、患者を危険にさらす場合にＳＡＥと見なすことができ、上記定義に列挙した転帰の１つを予防するために医学的又は外科的介入を必要とする可能性がある重要な医学的事象を指す。
ＳＡＥは、ＩＣＨガイドラインによって、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たす任意のＡＥとして定義される。
・致死的。
・生命を脅かす：患者が事象の時点で死のリスクがあった事象を指す。生命を脅かすとは、仮により重度であれば死に至り得た事象を指すわけではない。
・入院又は現行の入院期間の延長が必要となる。
・永続的又は著しい障害／機能不全に至る。
・先天性異常又は出生異常。
・医学的に重要：直ちに死に至る、生命を脅かす、又は入院を必要とするものではないが、患者を危険にさらす場合にＳＡＥと見なすことができ、上記定義に列挙した転帰の１つを予防するために医学的又は外科的介入を必要とする可能性がある重要な医学的事象を指す。
【0222】
しかしながら、入院中に起こる合併症は、ＡＥ又はＳＡＥである（例えば、合併症が入院を長引かせる場合）。
【0223】
表１６は、いずれかの治療群における２人以上の患者における重篤なＡＥを示す。
【0224】
【表19】
【0225】
全体として、各治療群において同様の割合の患者が重篤な有害事象を経験した。表１５を参照。
【0226】
７．統計方法
統計解析計画は、データ導出のために使用された解析、データ表示、及びアルゴリズムの完全な詳細を提供する。
統計解析計画は、データ導出のために使用された解析、データ表示、及びアルゴリズムの完全な詳細を提供する。
【0227】
Ａ．解析セット
スクリーニングされた解析セット：この解析セットは、スクリーニングされ、スクリーニング番号を受けた全ての患者を含む。
スクリーニングされた解析セット：この解析セットは、スクリーニングされ、スクリーニング番号を受けた全ての患者を含む。
【0228】
安全性セット（ＳＳ）：ＳＳは、治療期間中に少なくとも１用量の薬物を投与される全ての患者を含む。
【0229】
完全解析セット（ＦＡＳ）：ＦＡＳは、無作為化された全ての患者を含む。
【0230】
修正完全解析セット（ＦＡＳ）：修正ＦＡＳは、治療期間中に少なくとも１回の治療用量を投与されており、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後ＰＶＲ測定値を有する、ＦＡＳにおける全ての患者を含む。
【0231】
プロトコル遵守セット（ＰＰＳ）：ＰＰＳは、主要有効性変数の主要解析に影響を及ぼし得る治験実施計画書からの大きな逸脱のないＦＡＳの全ての患者を含む。
【0232】
主要有効性解析は、無作為化された治療に基づいてＦＡＳに対して行われる。副次有効性解析及び探索的有効性解析もまた、ＦＡＳに対して行う。感度解析は、主要有効性評価項目及び選択された副次有効性評価項目について修正ＦＡＳに基づいて行われる。二重盲検治療期間に関連する安全性解析を、受けた治療に基づいてＳＳに対して行う。患者リストは、特に明記しない限り、ＳＳに基づく。患者の配置は、スクリーニングされた分析セットについて記載される。表１７を参照。
【0233】
【表20】
【0234】
Ｂ．変数
主要有効性変数は、ベースラインに対する１２週目のＰＶＲ比である。ＰＶＲ［ＷＵ］は、（ｍＰＡＰ－ＰＡＷＰ）／ＣＯとして計算される。
主要有効性変数は、ベースラインに対する１２週目のＰＶＲ比である。ＰＶＲ［ＷＵ］は、（ｍＰＡＰ－ＰＡＷＰ）／ＣＯとして計算される。
【0235】
副次有効性変数は、ベースラインから１２週目までの以下の変化である。
・ｍＲＡＰ（ｍｍＨｇ）
・ｍＰＡＰ（ｍｍＨｇ）
・ＰＡＷＰ（ｍｍＨｇ）
・Ｃｌ（Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２）、ＢＳＡ（ｍ２）＝０．００７１８４×体重０．４２５（ｋｇ）×身長０．７２５（ｃｍ）として計算される。
・ＴＰＲ（ＷＵ）、ｍＰＡＰ／ＣＯとして計算される。
・ＳＶＯ２（％）
・ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（ｐｍｏｌ／Ｌ）
・ＷＨＯ ＦＣ（Ｉ－ＩＶ）。
・ｍＲＡＰ（ｍｍＨｇ）
・ｍＰＡＰ（ｍｍＨｇ）
・ＰＡＷＰ（ｍｍＨｇ）
・Ｃｌ（Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２）、ＢＳＡ（ｍ２）＝０．００７１８４×体重０．４２５（ｋｇ）×身長０．７２５（ｃｍ）として計算される。
・ＴＰＲ（ＷＵ）、ｍＰＡＰ／ＣＯとして計算される。
・ＳＶＯ２（％）
・ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（ｐｍｏｌ／Ｌ）
・ＷＨＯ ＦＣ（Ｉ－ＩＶ）。
【0236】
探索的有効性変数は、以下を含む。
・２ＤグローバルＲＶＬＳ、ＲＶＳＩ、ＲＶ収縮末期面積、ＲＶ拡張末期面積、ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、及びＥ’、Ａ’を含む心エコー変数。
・ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、及び死亡を含む臨床事象。
・心不全による指標入院後の入院日数。
・ベースラインから１２週目までのＧＦＲの変化。
・２ＤグローバルＲＶＬＳ、ＲＶＳＩ、ＲＶ収縮末期面積、ＲＶ拡張末期面積、ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、及びＥ’、Ａ’を含む心エコー変数。
・ＨＦの入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＰＤＥ５阻害剤の開始、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、及び死亡を含む臨床事象。
・心不全による指標入院後の入院日数。
・ベースラインから１２週目までのＧＦＲの変化。
【0237】
安全性変数は、以下を含む。
・治療中止後３０日までの治療下で発生したＡＥ。
・治療の早期中止につながるＡＥ。
・治療中止後３０日までの死亡。
・治療中止後３０日までの治療中に発生したＳＡＥ。
・ベースラインからＥＯＴへのバイタルサインの変化。
・以下のように分類される、ベースラインからＥＯＴまでの治療下で発現したＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常を有する患者の割合、
－３×ＵＬＮ以上；
－３×ＵＬＮ以上かつ５×ＵＬＮ未満；
－５×ＵＬＮ以上かつ８×ＵＬＮ未満；
－８×ＵＬＮ以上。
・ベースラインからＥＯＴまでの２×ＵＬＮ以上の総ビリルビンと組み合わせて、３×ＵＬＮ以上のＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常を有する患者の割合。
・ＥＯＴまでのベースラインと比較した、治療下で発現したヘモグロビン異常を有する患者の割合、以下のように分類される。
－８．０ｇ／ｄＬ未満
－１０．０ｇ／ｄＬ未満。
・ＥＯＴまでの治療中に発生した顕著な検査異常。
・治療中止後３０日までの治療下で発生したＡＥ。
・治療の早期中止につながるＡＥ。
・治療中止後３０日までの死亡。
・治療中止後３０日までの治療中に発生したＳＡＥ。
・ベースラインからＥＯＴへのバイタルサインの変化。
・以下のように分類される、ベースラインからＥＯＴまでの治療下で発現したＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常を有する患者の割合、
－３×ＵＬＮ以上；
－３×ＵＬＮ以上かつ５×ＵＬＮ未満；
－５×ＵＬＮ以上かつ８×ＵＬＮ未満；
－８×ＵＬＮ以上。
・ベースラインからＥＯＴまでの２×ＵＬＮ以上の総ビリルビンと組み合わせて、３×ＵＬＮ以上のＡＬＴ及び／又はＡＳＴ異常を有する患者の割合。
・ＥＯＴまでのベースラインと比較した、治療下で発現したヘモグロビン異常を有する患者の割合、以下のように分類される。
－８．０ｇ／ｄＬ未満
－１０．０ｇ／ｄＬ未満。
・ＥＯＴまでの治療中に発生した顕著な検査異常。
【0238】
全体的な第一種過誤は、α＝０．０２５（片側）である。第二種過誤を０．２０に設定し、電力を８０％に設定した。
【0239】
Ｃ．主要有効性変数の解析
帰無仮説は、平均ＰＶＲ比がマシテンタン群とプラセボ群で同じであるというものである。別の仮説は、平均ＰＶＲ比がプラセボ群と比較してマシテンタン群において低いということである。
帰無仮説は、平均ＰＶＲ比がマシテンタン群とプラセボ群で同じであるというものである。別の仮説は、平均ＰＶＲ比がプラセボ群と比較してマシテンタン群において低いということである。
【0240】
ＰＡＷＰの欠落のためにＰＶＲを計算することができないが、ｍＰＡＰ及びＣＯが同じ来院に利用可能である場合、以下のうちの１つが適用される。
１．ＰＡＷＰがベースライン時及びベースライン後の両方で欠落している場合、治療群中央値が代入される（ＦＡＳに基づく）。
２．ＰＡＷＰがベースライン又はポストベースラインのいずれかで欠落している場合、患者の利用可能なＰＡＷＰが代入される。
１．ＰＡＷＰがベースライン時及びベースライン後の両方で欠落している場合、治療群中央値が代入される（ＦＡＳに基づく）。
２．ＰＡＷＰがベースライン又はポストベースラインのいずれかで欠落している場合、患者の利用可能なＰＡＷＰが代入される。
【0241】
この代入は、マシテンタンがＰＡＷＰに影響を及ぼさないという臨床仮定に基づく。
【0242】
ベースライン：ベースラインＰＶＲ測定値を有さない患者は、解析から除外される。
【0243】
ベースライン後：１２週目の前にベースライン後ＰＶＲ測定値が得られた患者では、最後のベースライン後ＰＶＲ測定値が繰り越される。
【0244】
患者がベースライン後ＰＶＲ測定値を有さない場合、ベースラインＰＶＲに対する１２週目の比は、ＦＡＳに基づく治療群中央値を使用して代入される。
【0245】
ＰＶＲ値についての他の代入法は、感度解析として考慮される（例えば、多重代入法）。
【0246】
（ｉ）主要解析
主要有効性解析は、ＦＡＳに関して実施される。記述統計並びに幾何平均及びＣＶを使用して、ＰＶＲを時点別及び治療群別に要約する。ベースラインＰＶＲに対する１２週目の比も同様に要約する。
主要有効性解析は、ＦＡＳに関して実施される。記述統計並びに幾何平均及びＣＶを使用して、ＰＶＲを時点別及び治療群別に要約する。ベースラインＰＶＲに対する１２週目の比も同様に要約する。
【0247】
ベースラインＰＶＲに対する１２週目の比を対数変換し（ベースｅ）、治療群についての因子及びベースラインｌｏｇ ＰＶＲ（マシテンタン対プラセボ）についての共変量を用いた共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して解析する。治療群の差（対数スケール）及びその９５％信頼区間（両側）をモデルに基づいて推定した。幾何平均比（ＧＭＲ；マシテンタン対プラセボ）及びその９５％信頼区間をべき乗によって取得する。全９５％信頼区間が１未満である場合、帰無仮説は棄却される。
【0248】
治療効果は、（ＧＭＲ－１）×１００％として表され、負の値は、プラセボ群と比較したマシテンタン群におけるＰＶＲの減少を示す。
【0249】
ＰＶＲの対数変換は、ベースラインに対する比が、対数変換後により密接に正規分布に従うという事実によって正当化される。加えて、対数スケールにおけるベースラインからの平均絶対変化は、指数化によって（幾何）平均比に変換することができる。
【0250】
（ｉｉ）支持／感度解析
主要有効性評価項目及び選択された副次有効性評価項目を、感度解析として修正ＦＡＳに対して解析する。
主要有効性評価項目及び選択された副次有効性評価項目を、感度解析として修正ＦＡＳに対して解析する。
【0251】
（ｉｉｉ）他の有効性変数の解析
副次有効性解析を、９５％ＣＬを使用してα＝０．０２５（片側）でＦＡＳに対して実施する。これらの解析には、複数の検査のための補正は適用されない。
副次有効性解析を、９５％ＣＬを使用してα＝０．０２５（片側）でＦＡＳに対して実施する。これらの解析には、複数の検査のための補正は適用されない。
【0252】
ベースラインから１２週目までの圧力－容積変数（例えば、ｍＲＡＰ、ｍＰＡＰ、ＰＡＷＰ、ＣＩ ＴＰＲ）及びＳＶＯ２の変化を要約し、解析するが、対数変換は行わない。
【0253】
記述統計並びに幾何平均及びＣＶを使用して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを時点別及び治療群別に要約する。ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰに対する１２週目の比も同様に要約する。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰにおけるベースラインに対する比を対数変換し、治療群及びベースラインｌｏｇ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰについての共変量を用いるＡＮＣＯＶＡを使用して解析する。
【0254】
頻度表を使用して、ＷＨＯ ＦＣを時点及び治療群毎に要約する。ＷＨＯ ＦＣにおけるベースラインからの変化は、悪化（すなわち、変化０超）対変化なし又は改善（すなわち、変化０以下）として二分化する。悪化は、治療群及びＷＨＯ ＦＣについての共変量を用いたロジスティック回帰モデルを使用して解析する。
【0255】
（ｉｖ）探索的有効性変数の解析
探索的有効性解析は、９５％ＣＬを使用してα＝０．０２５（片側）でＦＡＳに対して実施する。
探索的有効性解析は、９５％ＣＬを使用してα＝０．０２５（片側）でＦＡＳに対して実施する。
【0256】
ＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、ＲＶＬＳ、ＲＶ面積及びＲＶＳＩを含む心エコー変数を、記述統計（ｎ、平均、ＳＤ、中央値、Ｑ１、Ｑ３、及び範囲）を使用して、治療及び時点（ベースライン、１２週目／ＥＯＴ）毎に要約する。これらの変数におけるベースラインから１２週目／ＥＯＴへの変化を同様に要約し、ＡＮＣＯＶＡを使用して、治療のための因子並びに共変量ベースラインｌｏｇ ＰＶＲ及びベースラインＴＡＰＳＥ、Ｓ’、ＲＶＦＡＣ、Ｅ’、Ａ’、ＲＶＬＳ、ＲＶ面積及びＲＶＳＩをそれぞれ用いて解析する。調整された治療効果及びその９５％ＣＩが示されている。
【0257】
ＨＦのための入院、４８時間以上の静脈内利尿剤の再開、４８時間以上の静脈内変力薬の再開、ＲＶＡＤ／ＴＡＨの必要性、ＲＲＴの必要性、及び死亡を含む臨床事象を治療群毎にまとめ、ログランク検定を使用して時間対事象治療の差を解析する。
【0258】
リハビリテーション滞在を除く入院期間を治療群毎にまとめ、モデルにおける治療及びベースラインＰＶＲとの共分散解析を用いて解析する。
【0259】
ＧＦＲは、記述統計（ｎ、平均、ＳＤ、中央値、Ｑ１、Ｑ３、及び範囲）を使用して、治療及び時点（ベースライン、１２週目／ＥＯＴ）毎に要約される。ＧＦＲにおけるベー
スラインから１２週目までの変化が同様に要約される。ＧＦＲにおけるベースラインからの変化を、治療のための因子並びに共変量ベースラインｌｏｇ ＰＶＲ及びベースラインＧＦＲを用いてＡＮＣＯＶＡを使用して解析する。調整された治療効果及びその９５％信頼区間が示されている。
スラインから１２週目までの変化が同様に要約される。ＧＦＲにおけるベースラインからの変化を、治療のための因子並びに共変量ベースラインｌｏｇ ＰＶＲ及びベースラインＧＦＲを用いてＡＮＣＯＶＡを使用して解析する。調整された治療効果及びその９５％信頼区間が示されている。
【0260】
（ｖｉ）安全性変数の解析
以下に説明する安全性解析は、ＳＳに対して実行される。
以下に説明する安全性解析は、ＳＳに対して実行される。
【0261】
（ｖｉｉ）有害事象
治療下で発現したＡＥは、治療の使用に一時的に関連する任意のＡＥである。治療下で発現したＡＥ及びＳＡＥを少なくとも１回経験した患者の数及びパーセンテージを、治療群毎に及び以下によって表にする。
・発生率の降順で、ＭｅｄＤＲＡ ＳＯＣ及び各ＳＯＣ内の個々の好ましい用語。
・発生率の降順で、同じ好ましい用語でコード化された事象を有する患者の頻度。
治療下で発現したＡＥは、治療の使用に一時的に関連する任意のＡＥである。治療下で発現したＡＥ及びＳＡＥを少なくとも１回経験した患者の数及びパーセンテージを、治療群毎に及び以下によって表にする。
・発生率の降順で、ＭｅｄＤＲＡ ＳＯＣ及び各ＳＯＣ内の個々の好ましい用語。
・発生率の降順で、同じ好ましい用語でコード化された事象を有する患者の頻度。
【0262】
更に、治療中に発現したＡＥ及びＳＡＥは、重症度及び治療との関係によって上記に説明されたように表にされる。治療の早期中断及び死をもたらすＡＥもまた、上記のように要約される。
【0263】
ＳＡＥを含む、全ての報告されたＡＥについてリストが提供される。更に、ＳＡＥ、治療の早期中止につながるＡＥ、及び死亡につながるＡＥについて別々のリストが提供される。
【0264】
Ｄ．検査室変数
来院による記述的要約統計は、血液学的及び臨床化学的検査室検査の両方において、ベースラインからの観察された値及び絶対変化について提供される。欠落データを最小限に抑えて、予定外の来院を可能にするために、ＥＯＴ＋３０日間までの全ての記録された評価は、その評価の最良の適合時間窓に従って、最も適切な来院時点に割り当てられる。
来院による記述的要約統計は、血液学的及び臨床化学的検査室検査の両方において、ベースラインからの観察された値及び絶対変化について提供される。欠落データを最小限に抑えて、予定外の来院を可能にするために、ＥＯＴ＋３０日間までの全ての記録された評価は、その評価の最良の適合時間窓に従って、最も適切な来院時点に割り当てられる。
【0265】
検査室変数は以下の通りである。
・血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球百分率を伴う白血球数、血小板数。
・血液化学：ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、全ビリルビン及び直接ビリルビン、ＬＤＨ、クレアチニン、ＢＵＮ、尿酸、グルコース、コレステロール、トリグリセリド、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、タンパク質、アルブミン。
・血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球百分率を伴う白血球数、血小板数。
・血液化学：ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、全ビリルビン及び直接ビリルビン、ＬＤＨ、クレアチニン、ＢＵＮ、尿酸、グルコース、コレステロール、トリグリセリド、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、タンパク質、アルブミン。
【0266】
肝機能検査異常を有する患者の数及びパーセンテージを、治療群毎に表にする。ヘモグロビン異常を有する患者の数及び割合を、治療群毎に表にする。
【0267】
血圧（すなわち、ＤＢＰ及びＳＢＰ）、脈拍数、及び体重（ｋｇ単位）を、絶対値及びベースラインからの変化の両方について、治療群毎に通常の場所及び要約統計量を使用して、各来院時に要約する。ベースライン後の値が利用可能でない患者は、ＳＳにおけるベースラインからの変化の解析から除外される。
【0268】
実施例２：高用量のマシテンタンの投与
これは、健康な男性対象における１シークエンス、非盲検単一施設、第１相試験である。本試験は、マシテンタンの７５ｍｇのｑｄ投与の効果を評価した。本試験は、初回のマシテンタン投与の２１日前のスクリーニング相、続いて非盲検治療期を含む。無作為化は使用されず、対象は同じ治療を受けた。
これは、健康な男性対象における１シークエンス、非盲検単一施設、第１相試験である。本試験は、マシテンタンの７５ｍｇのｑｄ投与の効果を評価した。本試験は、初回のマシテンタン投与の２１日前のスクリーニング相、続いて非盲検治療期を含む。無作為化は使用されず、対象は同じ治療を受けた。
【0269】
Ａ．対象集団
２９人の対象を登録された。１１人の対象を、マシテンタン治療の用量の増量を含まない初期プロトコルの下で登録した。１８人の対象を、マシテンタン治療の用量の増量を含む修正プロトコルの下で登録した。
２９人の対象を登録された。１１人の対象を、マシテンタン治療の用量の増量を含まない初期プロトコルの下で登録した。１８人の対象を、マシテンタン治療の用量の増量を含む修正プロトコルの下で登録した。
【0270】
Ｂ．試験治療
Ｂ．１．マシテンタンの用量増量を含まない試験治療
７５ｍｇ ｑｄのマシテンタンの投与を、１日目に開始した。マシテンタンを、毎日、午前８時～午前１１時に、２４０ｍｌの非炭酸水で投与した。したがって、１つの７５ｍｇのマシテンタンフィルムコーティング錠を、摂食条件下で複数回ｑｄ経口用量として投与した。
Ｂ．１．マシテンタンの用量増量を含まない試験治療
７５ｍｇ ｑｄのマシテンタンの投与を、１日目に開始した。マシテンタンを、毎日、午前８時～午前１１時に、２４０ｍｌの非炭酸水で投与した。したがって、１つの７５ｍｇのマシテンタンフィルムコーティング錠を、摂食条件下で複数回ｑｄ経口用量として投与した。
【0271】
対象は、以下の時点で、マシテンタンが摂食状態で投与される投与日に標準化された食事を受けた。
・翌日のマシテンタン投与の１０時間前までの夕食。
・マシテンタン投与前３０分以内の朝食（１～９日目及び１１～１２日目）。
・マシテンタン投与の約４時間後の昼食。
・マシテンタン投与の約７時間後の軽食。
・マシテンタン投与の約１０時間後の夕食。
・翌日のマシテンタン投与の１０時間前までの夕食。
・マシテンタン投与前３０分以内の朝食（１～９日目及び１１～１２日目）。
・マシテンタン投与の約４時間後の昼食。
・マシテンタン投与の約７時間後の軽食。
・マシテンタン投与の約１０時間後の夕食。
【0272】
対象が、マシテンタン７５ｍｇを１５日間服用するように計画した。しかしながら、試験は８日目の朝に中断され、すなわち対象が７回のマシテンタン７５ｍｇを受けた時点で中断した。
【0273】
Ｂ．２．マシテンタンの用量増量を含む試験治療
マシテンタンを、午前８時～午前１１時に、２４０ｍＬの非炭酸水で用量増量レジメンで投与した。１つのマシテンタンフィルムコーティング錠（１０ｍｇ、３７．５ｍｇ、又は７５ｍｇ）を、１～９日目及び１１～１２日目に摂食条件下で、及び１０日目及び１３日目に絶食条件下で、複数回ｑｄ経口用量として投与した。用量増量レジメンは、２ｑｄ用量の１０ｍｇのマシテンタン及び３ｑｄ用量の３７．５ｍｇのマシテンタン、続いて８ｑｄ用量の７５ｍｇのマシテンタンからなる。４日目、３日目、１０日目、及び１３日目（すなわち、絶食条件下で投与が行われた日）では、マシテンタンの投与前１時間から投与後１時間まで、水をとる以外の水分摂取は許容されなかった。
マシテンタンを、午前８時～午前１１時に、２４０ｍＬの非炭酸水で用量増量レジメンで投与した。１つのマシテンタンフィルムコーティング錠（１０ｍｇ、３７．５ｍｇ、又は７５ｍｇ）を、１～９日目及び１１～１２日目に摂食条件下で、及び１０日目及び１３日目に絶食条件下で、複数回ｑｄ経口用量として投与した。用量増量レジメンは、２ｑｄ用量の１０ｍｇのマシテンタン及び３ｑｄ用量の３７．５ｍｇのマシテンタン、続いて８ｑｄ用量の７５ｍｇのマシテンタンからなる。４日目、３日目、１０日目、及び１３日目（すなわち、絶食条件下で投与が行われた日）では、マシテンタンの投与前１時間から投与後１時間まで、水をとる以外の水分摂取は許容されなかった。
【0274】
対象は、以下の時点で、マシテンタンが摂食状態で投与される投与日に標準化された食事を受けた。
・翌日のマシテンタン投与の１０時間前までの夕食。
・マシテンタン投与前３０分以内の朝食（１～９日目及び１１～１２日目）。
・マシテンタン投与の約４時間後の昼食。
・マシテンタン投与の約７時間後の軽食。
・マシテンタン投与の約１０時間後の夕食。
・翌日のマシテンタン投与の１０時間前までの夕食。
・マシテンタン投与前３０分以内の朝食（１～９日目及び１１～１２日目）。
・マシテンタン投与の約４時間後の昼食。
・マシテンタン投与の約７時間後の軽食。
・マシテンタン投与の約１０時間後の夕食。
【0275】
Ｃ．安全性測定
表１８～２０は、安全性測定の頻度及びタイミングを要約する。
表１８～２０は、安全性測定の頻度及びタイミングを要約する。
【0276】
【表21】
【0277】
【表22】
【0278】
【表23】
【0279】
表２１の試験を実施した。
【0280】
【表24】
【0281】
Ｄ．安全性分析
治療相中に発生した全ての報告されたＡＥは、分析に含まれた。心血管変数に対する効果を評価し、以下の変数を収集した：ＰＲ（ｍｓ）、ＱＲＳ（ｍｓ）、ＱＴ（ｍｓ）、ＱＴｃＢ（ｍｓ）、ＱＴｃＦ（ｍｓ）、心拍数（ｂｐｍ）、及びＲＲ。バイタルサインの正常範囲は、以下のように定義される。
・収縮期血圧：１００～１４０ｍｍＨｇ
・拡張期血圧：６０～９０ｍｍＨｇ
・脈拍数：４５～９０ｂｐｍ
・呼吸数：１分当たり８～２０
・体温：３５．０℃～３７．５℃
治療相中に発生した全ての報告されたＡＥは、分析に含まれた。心血管変数に対する効果を評価し、以下の変数を収集した：ＰＲ（ｍｓ）、ＱＲＳ（ｍｓ）、ＱＴ（ｍｓ）、ＱＴｃＢ（ｍｓ）、ＱＴｃＦ（ｍｓ）、心拍数（ｂｐｍ）、及びＲＲ。バイタルサインの正常範囲は、以下のように定義される。
・収縮期血圧：１００～１４０ｍｍＨｇ
・拡張期血圧：６０～９０ｍｍＨｇ
・脈拍数：４５～９０ｂｐｍ
・呼吸数：１分当たり８～２０
・体温：３５．０℃～３７．５℃
【0282】
ＡＥは、あらゆる医療上の出来事、すなわち、マシテンタンの使用に伴って一時的に関連する、意図しないあらゆる徴候（異常所見を含む）、症状、又は疾患である。治療中に発生したＡＥは、発症が新しいか、又はベースライン状態から重症度が悪化するあらゆる出来事である。以下を使用して、全てのＡＥを評価する。
・関連する：マシテンタン投与とＡＥとの間に妥当な因果関係がある。
・関連市内：マシテンタン投与とＡＥとの間に妥当な因果関係がない。
・関連する：マシテンタン投与とＡＥとの間に妥当な因果関係がある。
・関連市内：マシテンタン投与とＡＥとの間に妥当な因果関係がない。
【0283】
ＡＥ重症度グレード評価は、以下の一般的なカテゴリ記述子を使用して行われた：
軽度：容易に耐容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。
中等度：普段の活動の妨害を引き起こすような十分な不快感が存在する。
重度：機能の重大な障害又は機能不全を引き起こす、極度な苦痛。正常な日常活動が妨害される。
軽度：容易に耐容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。
中等度：普段の活動の妨害を引き起こすような十分な不快感が存在する。
重度：機能の重大な障害又は機能不全を引き起こす、極度な苦痛。正常な日常活動が妨害される。
【0284】
Ｅ．結果
次いで、用量増量あり及び用量増量なしの第１のコホートにおける対象についてのＡＥを分析した。表２２を参照。
次いで、用量増量あり及び用量増量なしの第１のコホートにおける対象についてのＡＥを分析した。表２２を参照。
【0285】
【表25】
【0286】
ＡＥは、２日目以降から報告され、主に軽度であった。マシテンタンの中断から４日後に、ＡＥの大部分は解決した。バイタルサイン、ＥＣＧ及びラボパラメータについては、臨床的に重要な変化は報告されなかった。更に、ヘモグロビンの低下が、予想範囲内で観察された（２ｇ／ｄＬ減少なし超）。
【0287】
要約すると、データは、用量増量レジメンの導入が７５ｍｇのマシテンタンの忍容性を改善したことを示す。全ての対象は、用量増量レジメンコホートにおいてマシテンタンによる治療を完了した。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】