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特表2024-507909ＢＴＫ及び／又はＢＴＫ Ｃ４８１Ｓの低分子阻害剤及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-21
(54)【発明の名称】ＢＴＫ及び／又はＢＴＫ Ｃ４８１Ｓの低分子阻害剤及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240214BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240214BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240214BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240214BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240214BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240214BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240214BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240214BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240214BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240214BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240214BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240214BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
C07D487/04 140
C07D471/04 106C
C07D487/04 141
A61K31/437
A61K31/519
A61K31/5025
A61K31/506
A61K31/444
A61P37/06
A61P35/02
A61P35/00
A61P29/00
A61P25/00
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/00
A61P37/02
A61K45/00
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023551214
(86)(22)【出願日】2021-12-06
(85)【翻訳文提出日】2023-09-26
(86)【国際出願番号】 CN2021135698
(87)【国際公開番号】W WO2022179238
(87)【国際公開日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】202110216191.5
(32)【優先日】2021-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523318534
【氏名又は名称】安潤医薬科技（蘇州）有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＲＯＭＡＸ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｆｌｏｏｒ ４， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ６， Ｂｌｏｃｋ Ｃ， Ｄｏｎｇｆａｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， １ ＨｕａＹｕｎ Ｒｏａｄ， ＳＩＰ， Ｓｕｚｈｏｕ ｃｉｔｙ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５１２３， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002262
【氏名又は名称】ＴＲＹ国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】謝 玲芝
(72)【発明者】
【氏名】喬 丹丹
(72)【発明者】
【氏名】デヴァシース ダス
(72)【発明者】
【氏名】洪 健
【テーマコード（参考）】
4C050
4C065
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050EE04
4C050GG04
4C050HH01
4C050HH04
4C065AA04
4C065BB04
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ07
4C065KK04
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP09
4C065PP12
4C065PP13
4C065PP14
4C084AA19
4C084MA52
4C084MA55
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4C084NA05
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4C084ZA96
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4C084ZB08
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4C084ZB27
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB06
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB35
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、式Ｉで表される構造を有する新規な化合物、そのエノール化合物、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物、活性代謝物、多結晶体、エステル、光学異性体又はそのプロドラッグに関する。式Ｉで表される構造を有する化合物を含む医薬組成物、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、又はＢＴＫ変異体（Ｃ４８１Ｓ）に対して選択性を有して免疫関連疾患、自己免疫疾患又はがんを予防又は治療するための薬物の製造におけるその使用。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式Ｉで表される化合物、そのエノラート、薬学的に許容される塩、溶媒和物及びその組成物。
Ｒは、独立して、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択され、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏを含むが、これらに限定されず、
Ｇは、独立して、５員又は６員の置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ビフェニル、炭素環、ヘテロ原子含有飽和炭素環又は不飽和炭素環から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、原子価結合理論を満たすＣＨ又はＮから独立して選択され、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨから選択され、
Ｙは、独立して、
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位とヘテロアリール環との間に化学結合が存在する。）
【請求項2】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物のうちのいずれか１つの化合物、その立体異性体、互変異性体、その薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物、及びその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項3】
【請求項4】
化合物又はそのエノアート、異性体又は薬学的に許容される塩、立体異性体、重水素置換誘導体、水和物又は溶媒和物、請求項１から３のいずれか１項に記載のいずれかの化合物の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項5】
単独又は他の治療薬物と組み合わせて使用される、請求項１から３のいずれか１項に記載のいずれかの化合物又は請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項6】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のキナーゼ活性を制御するか、又はＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）変異体に対して選択性を有するか、又は被験体に治療有効量の請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物を投与することにより薬物治療による病状に罹患している被験体を治療する方法。
【請求項7】
ブルトン型チロシン又はＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）変異体キナーゼ活性に関連するがんに対して薬剤耐性が発生した被験体を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか１項に記載のいずれかの化合物又は請求項６に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項8】
ＢＴＫ活性異常及びＢＴＫ変異体の活性異常に関連する疾患（例えば、Ｃ４８１Ｓ）を予防及び／又は治療する薬物の製造に使用される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、請求項７に記載の水和物、溶媒和物又は医薬組成物。
【請求項9】
ブルトン型チロシン又はＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）変異体キナーゼ関連疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、又はＢ細胞由来の悪性腫瘍（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓマクログロブリン血症（ＷＭ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、若しくはリンパ腫様肉芽腫を含むが、これらに限定されないがんを治療するために使用される、請求項７又は８に記載の薬物又は組成物。
【請求項10】
前記薬物は、経口、非経口、静脈注射又は経皮投与される、請求項５から９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な化合物に関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ阻害剤である式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝物、多結晶体、エステル、光学異性体、プロドラッグ及び／又はその医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤に関し、及び／又はＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）変異体を含む。
【背景技術】
【0002】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）によって媒介されるＢ細胞ライブラリのシグナル及び応答の維持（Ｈｕｎｔｅｒ，ｃｅｌｌ，１９８７ ５０，８２３－８２９）及び初期Ｂ細胞発生および成熟Ｂ細胞活性化の調節因子に不可欠である。シグナルは、ＢＣＲを介して成熟抗体産生細胞の活性化、増殖及び分化を含む一連のエフェクター応答を制御する。ＢＴＫは、単球、マクロファージ、マスト細胞などの他の造血細胞でも発現し、Ｆｃ受容体の刺激によるＴＮＦ産生などの特定の免疫応答を調節する。従って、ＴＮＦ媒介炎症は、低分子ＢＴＫ阻害剤によって調節される可能性がある。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）のシグナル伝達経路において重要な作用を奏し、Ｂ細胞の活性化、増殖、分化及び生存を調節する。Ｂ細胞に起因する悪性腫瘍でＢＴＫ機能の異常（マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む）が観察されている（Ｎａｔｕｒｅ．２０１０；４６３（７２７７）：８８－９２）。従って、ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍及び自己免疫疾患を治療するための重要な治療標的であると考えられている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ．２０１７；２６（８）：９０９－９１５）。イブルチニブは、マンテル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３；３６９（６）：５０７－５１６）を治療するためにＦＤＡによって承認された最初の不可逆的なＢＴＫ阻害剤である（Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１４；１０（６）：９５７－９６７）。イブルチニブは、特定のＤＬＢＣＬの増殖を効果的に抑制することができる。イブルチニブの作用メカニズムは、細胞内でＢＴＫタンパク質の４８１位のスルフヒドリル構造と共有結合で架橋され、それによってＢＴＫリン酸化下流シグナル伝達タンパク質の機能を奪い、抗細胞増殖効果を発揮することである。イブルチニブはＢ細胞悪性腫瘍に対して顕著な臨床効果を有するが、一次耐性及び二次耐性の症例が現れ、予後が悪く、治療の選択肢は限られている。また、イブルチニブは、ＢＴＫキナーゼに対して強い阻害活性を有し、薬物自体は、高いオフターゲット効果を有し、多くの副反応（例えば、下痢と発疹）を引き起こし、これによって、ナチュラルキラー細胞の機能が失われ、凝固欠陥が引き起こされる。不可逆的なＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブに対して薬剤耐性が生じるほとんどのＣＬＬ患者には、ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓ変異が発生する。再発性ＣＬＬ患者の８０％がＣ４８１Ｓ変異を有すると報告されている（Ｍａｄｄｏｃｋｓ ＫＪ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；１：８０－８７）。別の研究チームによって、４年目の時点でイブルチニブ患者の約２０％に臨床症状が進行し、８５％にＣ４８１Ｓ変異が発生したと報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ ３５，ｎｕｍｂｅｒ １３，２０１７，ｐａｇｅ １４３７）。さらに、これらの変異は再発までの平均９か月以内に検出された。ＢＴＫキナーゼＣ４８１Ｓ変異は、イブルチニブ感度の大幅な低下を引き起こす可能性があると報告されている。ＢＴＫは、Ｂ細胞リンパ腫、白血病及び自己免疫疾患を治療するための新しい分子標的となっている（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １３２（２００８）ｐｐ７９４－８０６；Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８８（２００９）ｐｐ １４９－ １６９；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４６３（２０１０）ｐｐ ８８－９４）。低分子阻害剤でＢＴＫを標的とすることは、ＲＡの生物学的療法と比較して優位性がより高い可能性がある。例えば、Ｂ細胞の応答および／または活性化を調節しながら、最適な免疫能力をより適切に維持する（Ｆｒａｎｋｓ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６），４３：３９－４５）。
【0003】
低分子阻害剤でＢＴＫを阻害することにより、免疫疾患、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経疾患を治療する可能性を有する。そのため、ＢＴＫ阻害活性を有する新しい低分子化合物及びＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）変異体の阻害剤の開発は、依然として今後の研究における重点であり、必要とされている。
【0004】
本発明の一態様では、化合物を提供する。鋭意研究を行った結果、本発明者らは、式Ｉを代表とする化合物がＢＴＫ、特にＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異体に対して阻害活性を有することを見出した。式Ｉの化合物、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグは、がん、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患など、特にＢ細胞リンパ腫及び白血病について既存薬に耐性のあるがん患者の治療に適用でき、極めて高い治療効果を有する。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、新規で効果的な選択的ＢＴＫ阻害剤に関する。このような阻害剤は、ＷＴ ＢＴＫ及び／又はＣ４８１Ｓ変異体ＢＴＫを阻害するように合理的に設計されたものである。
【0006】
ここで、本発明は、式Ｉの化合物、そのエノラート、薬学的に許容される塩、溶媒和物及びその組成物を提供する。ここで、Ｒ、Ｇ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｙは、本明細書で定義される。
式中、Ｒは、独立して、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択される。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ原子を含むが、これらに限定されない。
【0007】
さらに、Ｒは、独立して、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、アルキル置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルコール、アルキル置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択される。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ原子を含むが、これらに限定されない。
【0008】
ここで、置換基は、アミノ、エステル基、カルボキシル基、ヒドロキシル、アミド基（Ｎ－結合及びＣ－結合を含む）、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アミン、Ｃ１－Ｃ４アルコール、Ｃ１－Ｃ４エーテルから選択される。
【0009】
Ｇは、独立して、５員又は６員アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ビフェニル、炭素環、ヘテロ原子含有炭素環、不飽和炭素環から選択される。
【0010】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、独立して、原子価結合理論を満たすＣＨ又はＮから選択される。
【0011】
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨから選択される。
Ｙは、独立して、
から選択されるが、これらに限定されない。
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位とヘテロアリール環との間に化学結合が存在する。
Ｙは、独立して、
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位とヘテロアリール環との間に化学結合が存在する。
【0012】
本発明は、一般式Ｉの本発明化合物、その薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体の混合物の使用方法をさらに提供する。
【0013】
本発明は、インビトロまたはインビボで細胞増殖を抑制する方法をさらに提供する。前記方法は、細胞と、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは本明細書で定義される医薬組成物とを接触させることを含む。
【0014】
本発明の目的は、ＢＴＫ阻害活性を有する低分子化合物を提供することである。本発明の化合物は、第一世代ＢＴＫ阻害剤（イブルチニブやアカチニブなど）に耐性／抵抗性を有する患者、特にＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ変異を有する患者を治療するために適用できる。本発明は、下式Ｉで表される化合物、薬学的に許容される塩；その立体異性体又は互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物；薬学的に許容される担体、その立体異性体又は互変異性体、及びその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を提供する。本発明の第２の態様の医薬組成物の使用は、ＢＴＫ異常活性化及びＢＴＫ変異体異常活性化に関連する疾患（例えば、Ｃ４８１Ｓ）を予防及び／又は治療する薬物の製造における使用であることを特徴とする。
【0015】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患又はがんなどの疾患の患者を治療するために使用することができる。Ｂ細胞由来の悪性腫瘍（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）を含むが、これらに限定されない。
【0016】
詳細な説明及び実施例
本発明の化合物は、一般式Ｉで表され、実施例、副実施例及び式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆで表される構造が、本明細書に開示される。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野では通常の意味を有する。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、次の定義および用語が適用される。
本発明の化合物は、一般式Ｉで表され、実施例、副実施例及び式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆで表される構造が、本明細書に開示される。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野では通常の意味を有する。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、次の定義および用語が適用される。
【0017】
異性体を示す「Ｒ」及び「Ｓ」は、非対称置換炭素原子の立体化学的配置の記述子である。非対称置換炭素原子の命名「Ｒ」又は「Ｓ」は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ Ｐｒｅｌｏｇ優先順位ルールに従うものであり、当業者に知られており、国際純粋応用化学連合（ｌＵＰＡＣ）の有機化学命名規則（セクションＥ、立体化学）に記載されている。
【0018】
本明細書で使用される用語Ｃｉ－ｊとは、この部分がｉ－ｊ炭素原子を有することをいう。例えば、Ｃ１－１０アルキルとは、アルキル単位が１－１０の任意数の炭素原子を有することを意味する。
【0019】
本明細書で使用される「アルキル」又は「アルカン基」とは、完全に飽和した直鎖、分岐鎖、環状炭化水素鎖又はその組み合わせを指す。アルキルは、飽和、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、二価または多価の基を含み、所定数の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１－Ｃ１０とは、１－１０の炭素原子を有することを意味する）。いくつかの実施例において、アルキルは、１－６の炭素原子を含む。いくつかの実施例において、アルキルは、１－４の炭素原子を含む。いくつかの実施例において、アルキルは、１－３の炭素原子を含む。他の実施例において、アルキルは、２－３の炭素原子を含む。他の実施例において、アルキルは、１－２の炭素原子を含む。いくつかの実施例において、用語「アルキル」又は「アルカン基」とは、シクロアルキルを指し、炭素環とも呼ばれる。飽和炭化水素基の実施例は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルとは、１つ又は複数の二重結合または三重結合を有するアルキルを指す。不飽和アルキルの実施例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－プロピニル及び３－プロピニル、３－ブテニル、並びにより高級な同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。アルキルは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されてもよい。例えば、用語「フルオロアルキル」とは、上記のように定義したアルキルにおける１つ又は複数の水素原子がフッ素原子で置換されたものである。
【0020】
用語「アルコキシ」とは、示される数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシを指す。例えば、Ｃ１－６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【0021】
用語「アルケニル」とは、それ自体又は別の置換基の一部としてアルキルに由来する二価の基を指し、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル（又はアルキレン）は、通常、１から２４個の炭素原子を有し、本発明において好ましくは１０個以下の炭素原子を有する基である。
【0022】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合の炭素鎖を指し、直鎖、分岐鎖、またはそれらの組み合わせであってもよい。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチルなどが含まれる。アルキニルは、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【0023】
用語「シクロアルキル」とは、単環式又は二環式の飽和炭素環を指し、各環は３～１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの「縮合類似体」とは、アリールまたはヘテロアリールに縮合した単環を指し、結合点は非アリール部分にある。シクロアルキル及び縮合類似体の実施例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インデニルなどである。前記シクロアルキルは、任意に１つ又は複数のハロゲン原子によって置換される。「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、環状ヒドロカルビル、又はその組み合わせからなる安定した直鎖または分岐鎖であり、ここで、窒素原子、リン原子又は硫黄原子は、任意に酸素化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル内の任意の位置又はアルキルと分子の他の部分との結合位置に配置することができる。例として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３及び－ＣＮを含むが、これらに限定されない。最大２つ又は３つのヘテロ原子が、連続してもよい。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【0024】
用語「シクロアルコキシ」とは、上記定義のように、酸素原子と結合を形成するシクロアルキル（例えば、シクロプロポキシ）を指す。
【0025】
同様に、「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、ヘテロアルキルに由来する二価の基を指し、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルケニルにおいて、ヘテロ原子は、鎖のいずれか一端又は両端に位置する（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお、アルキレン及びヘテロアルキレンとの連結基については、連結基の記載方向は、連結基の向きを示すものではない。例えば、分子式－Ｃ（Ｏ）Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’－及び－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－を示す。本明細書で使用されるヘテロアルキルは、ヘテロ原子を介して分子の他の部分に結合した基を含み、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’、－ＯＲ’、－ＳＲ’及び／又は－ＳＯ２Ｒ’が挙げられる。「ヘテロアルキル」に言及しかつその後に「－ＮＲ’Ｒ」などを限定する特定のヘテロアルキルが続く場合、用語ヘテロアルキルと－ＮＲ’Ｒは、反復的ではなく、かつ相互に他的ではないことを理解されたい。これに対し、明確にするために、これらの特定のヘテロアルキルを引用する。そのため、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において特定のヘテロアルキル、例えば、－ＮＲ’Ｒを除外するものとして解釈されるべきではない。
【0026】
本明細書では、用語「置換複素環」、「置換複素環アルキル」又は「置換複素環基」は、１～５個（例えば、１～３個）の置換基で置換された複素環基を指す。置換基は、置換されたシクロアルキルで定義された置換基と同義である。
【0027】
「芳香環」又は「アリール」とは、１つ又は複数の閉環を有する芳香族炭素環部分を指す。例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ベンズアントラセニル、ビフェニル及びピレニルを含むが、これらに限定されない。
【0028】
「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環又は二環部分を指し、前記環は、少なくとも１つの環を有する。前記環のうちの少なくとも１つは芳香環であり、前記１つ又は複数の環は、独立して、融合及び／又は架橋することができる。例として、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、インドリル、フリル、チエニル、キノキサリニル、インドゾリル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、ベンゾフリル、チエノチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリダジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジル、キノリニル、インドリル、イソキノリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0029】
特に断りのない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。また、用語「ハロゲン化アルキル」とは、単一のハロゲン化アルキル及び複数のハロゲン化アルキルを含むことを意図している。例えば、用語「はハロゲン化（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体を含むが、これらに限定されないことを意図している。いくつかの式Ｉの化合物は、１つ又は複数の環系を含んでもよいため、シスとトランス異性体が存在する可能性がある。本発明は、全てのこれらのシスとトランス異性体を含むことを意図している。オレフィン二重結合を含むことは、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【0030】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つ以上の非対称中心を有してもよく、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーとして使用することができる。
【0031】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、水素原子に対して異なる結合位置を有する可能性があり、これは、互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト－エノール互変異性体と呼ばれるケト及びエノール形態である可能性がある。単一の互変異性体及びその混合物は、いずれも式Ｉの化合物に含まれる。
【0032】
式Ｉの化合物は、ジアステレオマーとエナンチオマーに分離することができ、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール又は酢酸エチル又はその混合物）から分離して結晶化することができる。これによって得られた１対のエナンチオマーは、常法により個別の立体異性体に分離することができる。例えば、光学活性アミン又は酸を分離試薬として使用するか又はキラルＨＰＬＣカラムで分離する。
【0033】
一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が既知の試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
【0034】
また、式Ｉの化合物は、一連の安定同位体標識の類似体をさらに含む。例えば、式Ｉの化合物における１つ又は複数のプロトンは、重水素原子で置換されることで改良した薬理活性を有する重水素化類似体を提供する。
【0035】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の酸塩又は塩基塩を指し、この塩は、必要な薬理活性を有するとともに生物学的にも他の点でも有害ではない。塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩を含んでもよいが、これらに限定されない。本発明の範囲内において、本発明の上記技術的特徴及び以下に説明される技術的特徴（例えば、実施例）は、互いに組み合わせて新しい又は好ましい技術スキームを形成できることが理解されるべきである。
【0036】
本明細書で開示される発明の実施例は、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び組成物であり、Ｒ、Ｇ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ及びＹは、本明細書で定義される。
式中、Ｒは、独立して、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択され、ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｓ、Ｏを含むが、これらに限定されない。
【0037】
Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＲ、ＮＨ、ＣＯから選択される。Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、独立して、原子価結合理論を満たすＣＨ又はＮから選択される。
Ｙは、独立して、ケトカルボニル、メチレン、ジフルオロメチル及び下記の構造から選択されるが、これらに限定されない。
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位と、式Ｉ中の選択された母体のヘテロアリール環との間に結合が存在する。
Ｙは、独立して、ケトカルボニル、メチレン、ジフルオロメチル及び下記の構造から選択されるが、これらに限定されない。
【0038】
Ｒ－Ｘは、下記の構造から独立して選択されるが、これらに限定されない。
【0039】
Ｇは、独立して、５又は６個の膜状アリール、置換アリール、ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリール、ビフェニルから選択される。ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意にＲ１、Ｒ２又はＲ３で置換される。さらにＧは、詳しく説明され、下記の構造から独立して選択されるが、これらに限定されない。
【0040】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、アミン、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上のアルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アミド、エーテル、チオエーテル、１～６員環又は炭素環を１つ又は２つ含むとともにＮ及び／又はＯをヘテロ原子として含むヘテロ炭素環化合物、フェノキシ、置換フェノキシから選択される。構造式における環骨格原子は、一緒にＣ３－Ｃ８炭素環又は４－８員複素環を形成し、複素環ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ又はＮＲから選択され、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールである。
【0041】
ここで、Ｍは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－から選択される。
【0042】
いくつかの実施例において、化合物は、式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ及びそのエノアート又は薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式中、Ｒは、独立して、Ｃ１－１０置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル又は置換されたアルコール、アルキル又は置換されたアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択され、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ原子を含むが、これらに限定されない。
【0043】
Ｘは、独立して、Ｏ、ＮＲ、ＮＨ、ＣＯから選択される。Ｙは、独立して、ケトカルボニル、メチレン、ジフルオロメチル及び以下の構造から選択されるが、これらに限定されない。
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位と、式Ｉ中の選択された母体のヘテロアリール環との間に化学結合が存在する。
【0044】
Ｒ－Ｘは、下記の構造から独立して選択され、一般式Ｉの説明と同様である。
【0045】
Ｇは、独立して、置換又は非置換の５員又は６員アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリール、ビフェニルから選択される。ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意にＲ１、Ｒ２又はＲ３で置換されていてもよい。
【0046】
さらに、Ｇは、下記の構造から独立して選択され、式Ｉの説明と同様であるが、これに限定されない。
【0047】
式中、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、独立して、水素、アミン、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上のアルコキシで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アミド、エーテル、チオエーテル、１～６員環又は炭素環を１つ又は２つ含む複素環、Ｎ及び／又はＯをヘテロ原子として含むヘテロ炭素環、フェノキシ、置換フェノキシから選択される。構造式における環骨格原子は、一緒にＣ３－Ｃ６炭素環又は４－８員複素環を形成する。ここで、複素環のヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ又はＮＲから選択され、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールである。
【0048】
Ｍは、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－から選択される。
【0049】
いくつかの実施例において、化合物は、式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ及びエノアート又はその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式中、Ｒは、独立して、Ｃ１－１０置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のチオール、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択され、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏを含むが、これらに限定されない。
【0050】
Ｒは、独立して下記の構造式から選択されるが、これらに限定されない。
【0051】
Ｇは、独立して、５員又は６員の置換若しくは非置換のアリール、置換アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリール、ビフェニルから選択される。ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意にＲ１、Ｒ２又はＲ３で置換されていてもよい。Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は、独立して、水素、アミン、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、１つ以上のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ、アミン、アルキルアミン、アミド、エーテル、チオエーテル、１～６員環又は炭素環を１つ又は２つ含む複素環、Ｎ及び／又はＯをヘテロ原子として含むヘテロ炭素環、フェノキシ、置換フェノキシから選択される。構造式における環骨格原子は、一緒にＣ３－Ｃ６炭素環又は４－８員複素環を形成する。複素環のヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ又はＮＲから選択され、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリールである。
【0052】
Ｇは、一般式Ｉの表から独立して選択されるが、これに限定されない。
【0053】
実施例１－９０
概要
シリカゲル（１００－２００）及び上記の異なる溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーを行う。Ｂｕｃｈｉｉ回転蒸発器又はＧｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器を用いて溶媒を除去する。酸性移動相の条件下で、Ｗａｔｅｒｓ自動精製器及び１９ｘ１００ｍｍ ＸＴｅｒｒａ５ミクロンＭＳ ＣＩ８カラムを用いて分取ＬＣ／ＭＳを行う。Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計を用いてＮＭＲスペクトルを記録する。用語「不活性」で反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）を説明する場合、反応器中の空気にはほとんど水が含まれないこと、又は乾燥の不活性ガス（例えば、窒素ガス、アルゴンガスなど）で置換されていることを意味する。
概要
シリカゲル（１００－２００）及び上記の異なる溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーを行う。Ｂｕｃｈｉｉ回転蒸発器又はＧｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器を用いて溶媒を除去する。酸性移動相の条件下で、Ｗａｔｅｒｓ自動精製器及び１９ｘ１００ｍｍ ＸＴｅｒｒａ５ミクロンＭＳ ＣＩ８カラムを用いて分取ＬＣ／ＭＳを行う。Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計を用いてＮＭＲスペクトルを記録する。用語「不活性」で反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）を説明する場合、反応器中の空気にはほとんど水が含まれないこと、又は乾燥の不活性ガス（例えば、窒素ガス、アルゴンガスなど）で置換されていることを意味する。
【0054】
本明細書では、下記の略語が使用されている。
下記の略語の定義は、下記の通りである。
ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＰＣＩ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ：オルトギ酸トリメチル
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ｅｑ：等価物
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ｍＬ：ミリリットル
Ｌ：リットル
ＭＨｚ：メガヘルツ
δ：化学シフト
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
Ｈｒｓ，ｈｒ，ｈ，ｈｏｕｒｓ：時間
Ｍｓ：質量分析
ｍ／ｚ：質量電荷比
下記の略語の定義は、下記の通りである。
ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＰＣＩ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ：オルトギ酸トリメチル
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ｅｑ：等価物
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ｍＬ：ミリリットル
Ｌ：リットル
ＭＨｚ：メガヘルツ
δ：化学シフト
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
Ｈｒｓ，ｈｒ，ｈ，ｈｏｕｒｓ：時間
Ｍｓ：質量分析
ｍ／ｚ：質量電荷比
【0055】
スキーム１：
化合物（８ａ－８ｎ，表１）をスキーム１に従って８ａの製造プロセスにより製造した。
【0056】
（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（８ａ）の製造
ステップ１：窒素保護下で、化合物２ａ（２５．５ｇ，０．２７ｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液を約０℃に降温し、ＮａＨ（１８．０ｇ，０．４５２ｍｏｌ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を上記の混合溶液に分割添加して３０分間撹拌し、化合物１ａ（３５ｇ，０．２２６ｍｏｌ）を上記の混合溶液に分割添加し、反応混合物を室温に昇温して４時間撹拌し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物１ａが完全に消費されたことを確認した後、反応混合物を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌＸ３）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して粗生成物（５２ｇ，１００％）を得た。生成物３ａの純度は次の合成で使用するのに十分であったため、さらなる精製は必要でなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ）
ステップ１：窒素保護下で、化合物２ａ（２５．５ｇ，０．２７ｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液を約０℃に降温し、ＮａＨ（１８．０ｇ，０．４５２ｍｏｌ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を上記の混合溶液に分割添加して３０分間撹拌し、化合物１ａ（３５ｇ，０．２２６ｍｏｌ）を上記の混合溶液に分割添加し、反応混合物を室温に昇温して４時間撹拌し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物１ａが完全に消費されたことを確認した後、反応混合物を０℃の飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌＸ３）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して粗生成物（５２ｇ，１００％）を得た。生成物３ａの純度は次の合成で使用するのに十分であったため、さらなる精製は必要でなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ）
【0057】
ステップ２：化合物３ａ（５２ｇ，０．２２７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）とＨ２Ｏ（１８０ｍｌ）の混合溶液にＫＯＨ（２２８ｇ，４．０９ｍｏｌ）を加え、上記反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物３ａが完全に消費されたことを確認した後、反応混合物を室温に冷却し、ほとんどのエタノールを蒸発除去した後、２Ｎの塩酸で反応系をｐＨ４－５に調整し、固体を析出させ、濾過して固体を収集し、固体をトルエンで５回回転蒸発して水を除去して粗生成物４ａ（５７ｇ，１００％）を得た。生成物を精製する必要がなく、次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ）
【0058】
ステップ３：窒素保護下で、化合物４ａ（５７ｇ，０．２５７ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０６ｇ，０．７７１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３６０ｍｌ）溶液０℃に降温し、反応混合物にヨードメタン（４０ｇ，０．２８３ｍｏｌ）を滴下し、滴下後、前記反応混合物を室温に昇温し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物４ａが完全に消費されたことが示されるまで引き続き４－６ｈ撹拌しながら反応させた後、反応混合物に水を加えて酢酸エチル（２００ｍｌｘ３）で抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して組生成物を取得し、ＰＥとＥＡの混合溶媒を溶出溶媒としてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油状物５ａ（４０ｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【0059】
ステップ４：アルゴンガスの保護下で、化合物６（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を－７８℃に降温し、この混合溶液にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，２３ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合溶液を引き続き－７８℃で１時間撹拌しながら反応させ、その後、予め－７８℃に冷却した化合物５ａ（４．８ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物６が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を－７８℃で３－５時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチした。反応混合物を室温に昇温した後、ＥＡで抽出し、飽和塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して組生成物を取得し、組成生物を酢酸エチルで再結晶して化合物７ａ（２．９ｇ，収率：４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ）
【0060】
ステップ５：窒素保護下で、化合物７ａ（２．８ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を０℃に降温し、この溶液にＮａＨ（０．３５ｇ，８．７ｍｍｏｌ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を分割添加し、その後、引き続きこの混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１．８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温に昇温し、引き続き３－５時間撹拌し、ＴＬＣにより反応をモニタリングし、化合物７ａが完全に消費されたことを確認した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌでこの反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を合わせ、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して組生成物を取得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物８ａ（２．１ｇ，収率：５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｓ，９Ｈ）
【0061】
表１：中間体及び分析データ
【0062】
同様に、中間体８ｏ－８ｑ（表１）は、スキーム２及びスキーム３に従って既知文献に記載の方法により製造した（８ｏ－８ｑ（ＷＯ２００４０５６８３０）、８ｒ－８ｔ（ＭｏｎａｔｓｈＣｈｅｍ １４８３０５ ３１４ ２０１７））。
【0063】
スキーム２：
【0064】
スキーム３：
【0065】
スキーム４：
【0066】
化合物８（０．３９ｍｍｏｌ）及び化合物２１（０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）又はＰｄ２（ｄｂａ）３（７１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ３ＰＨＢＦ４（２３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）又はＴｏｌ（５ｍＬ）中の混合物を１００－１２０℃で４－８ｈ撹拌し、ＴＬＣにより化合物８が完全に消費されたことが示された後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得た。シリカゲルカラムを用いてＰＥとＥＡの混合物を溶出溶媒としてフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、中程度から良好な収率で生成物２２を得た。
【0067】
スキーム５：
化合物２２（８０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２２が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を室温で３－８時間撹拌し、溶媒を蒸発除去し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（８ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。分取ＴＬＣにより精製して中程度から良好な収率で生成物を得た。
【0068】
実施例１：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（Ｉ－１）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0069】
実施例２：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（Ｉ－２）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0070】
実施例３：（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（Ｉ－３）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｃ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｃ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ）
【0071】
実施例４：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（Ｉ－４）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｄ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｄ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0072】
スキーム６：
化合物２２ａ（１００ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）の混合溶液にＬｉＯＨ（７．６ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２２ａが完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を６０－８０℃で１－３ｈ撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ほとんどの溶媒を蒸発除去し、１Ｎ ＨＣｌで反応系のｐＨを約５に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得た。分取ＴＬＣにより精製して中程度から良好な収率で生成物を得た。
【0073】
実施例５：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－５）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１８９．７，１７６．９，１５８．８，１５５．８，１５０．３，１４９．２，１４５．９，１３７．９，１３４．６，１３１．６，１３１．１，１３０．８，１２５．１，１２０．１，１１９．５，１１７．６，１１６．７，１０５．７，９８．８，５５．４，５０．１，４１．９，３１．７，２７．７
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１８９．７，１７６．９，１５８．８，１５５．８，１５０．３，１４９．２，１４５．９，１３７．９，１３４．６，１３１．６，１３１．１，１３０．８，１２５．１，１２０．１，１１９．５，１１７．６，１１６．７，１０５．７，９８．８，５５．４，５０．１，４１．９，３１．７，２７．７
【0074】
実施例６：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－６）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，８Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，８Ｈ）
【0075】
実施例７：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－７）
中間体８ｂ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｂ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0076】
実施例８：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－８）
この化合物は、中間体８ｂ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，４Ｈ）
この化合物は、中間体８ｂ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．９１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，４Ｈ）
【0077】
実施例９：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（Ｉ－９）
中間体８ａ（表１）及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２１ｅ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２１ｅ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0078】
実施例１０：（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸（Ｉ－１０）
中間体８ａ（表１）及び（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２１ｆ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸メチル（２１ｆ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0079】
実施例１１：（１ｓ，３ｓ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１１）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｃ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｃ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，２Ｈ）
【0080】
実施例１２：（１ｒ，３ｒ）－３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１２）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｄ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボン酸メチル（２１ｄ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0081】
実施例１３：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（ピリジン－３－オキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１３）
中間体８ｃ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｃ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0082】
実施例１４：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（ピリジン－４－オキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１４）
中間体８ｄ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｄ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0083】
実施例１５：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（３－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１５）
中間体８ｅ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｅ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0084】
実施例１６：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（４－フェノキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１６）
中間体８ｆ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｆ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0085】
実施例１７：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（４－フェノキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１７）
中間体８ｆ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｆ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0086】
実施例１８：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－メチル－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－１８）
中間体８ｇ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｇ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0087】
実施例１９：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（シクロペンチルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－１９）
中間体８ａ（表１）及びシクロペンチルアミン（２１ｇ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及びシクロペンチルアミン（２１ｇ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0088】
実施例２０：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（シクロヘキシルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２０）
中間体８ａ（表１）及びシクロヘキシルアミン（２１ｈ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及びシクロヘキシルアミン（２１ｈ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0089】
実施例２１：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２１）
中間体８ａ（表１）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２１ｉ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２１ｉ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0090】
実施例２２：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（ピペリジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２２）
中間体８ａ（表１）及び４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｊ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｊ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ）
【0091】
実施例２３：（Ｒ）－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（ピペリジン－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２３）
中間体８ａ（表１）及び（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｋ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｋ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
【0092】
実施例２４：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２４）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－アルコール（２１ｌ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．６１－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，４Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－アルコール（２１ｌ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．６１－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，４Ｈ）
【0093】
実施例２５：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２５）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－アルコール（２１ｍ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．６１－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，４Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－アルコール（２１ｍ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．６１－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，４Ｈ）
【0094】
実施例２６：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（６－ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２６）
中間体８ａ（表１）及び６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－アルコール（２１ｎ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び６－アミノスピロ［３．３］ヘプタン－２－アルコール（２１ｎ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0095】
実施例２７：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２７）
中間体８ａ（表１）及び２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－アミン（２１ｏ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８ａ（表１）及び２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－アミン（２１ｏ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0096】
実施例２８：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２８）
中間体８ａ（表１）及び２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－アルコール（２１ｐ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６５－８．６３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－アルコール（２１ｐ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６５－８．６３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ）
【0097】
実施例２９：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－２９）
中間体８ａ（表１）及び２－アミノエタン－１－アルコール（２１ｑ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び２－アミノエタン－１－アルコール（２１ｑ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0098】
実施例３０：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－３０）
中間体８ａ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造して所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造して所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）
【0099】
実施例３１：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－３１）
中間体８ａ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．４６－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．４６－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ）
【0100】
実施例３２：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－３２）
中間体８ａ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）
中間体８ａ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，２Ｈ）
【0101】
実施例３３：（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－３３）
中間体８ｂ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｂ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0102】
スキーム７：
化合物２３ａ（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）混合溶液にＤＭＦを３滴加え、反応混合物を０℃に冷却し、その後、塩化オキサリル（３４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２３ａが完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を０℃で１－２時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残留物をＴＨＦに溶解し、それぞれ２４ａ－ｃ（０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を引き続き０．５－１ｈ撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相をそれぞれ水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィーを用いて生成物２５ａ－ｃを精製し、収率は中程度から良好であった。
【0103】
実施例３４：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－ホルムアミド（Ｉ－３４）
この化合物は、中間体２３ａ及びアンモニア水（２４ａ）を用いて、一般スキーム７に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体２３ａ及びアンモニア水（２４ａ）を用いて、一般スキーム７に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0104】
実施例３５：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－ホルムアミド（Ｉ－３５）
中間体２３ａ及びメチルアミン（２４ｂ）を用いて、一般スキーム７に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，３Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１８９．８，１７５．６，１５８．８，１５５．８，１５０．３，１４９．３，１３４．６，１３１．６，１３１．１，１３０．８，１２５．１，１２０．１，１１９．５，１１７．６，１１６．７，１０５．８，９８．８，５５．４，５０．３，４３．６，３２．１，２８．４，２５．９
中間体２３ａ及びメチルアミン（２４ｂ）を用いて、一般スキーム７に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，３Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝１８９．８，１７５．６，１５８．８，１５５．８，１５０．３，１４９．３，１３４．６，１３１．６，１３１．１，１３０．８，１２５．１，１２０．１，１１９．５，１１７．６，１１６．７，１０５．８，９８．８，５５．４，５０．３，４３．６，３２．１，２８．４，２５．９
【0105】
実施例３６：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（メタンスルホニル）シクロヘキサン－１－ホルムアミド（Ｉ－３６）
この化合物は、中間体２３ａ及びメタンスルホンアミド（２４ｃ）を用いて、一般スキーム７に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体２３ａ及びメタンスルホンアミド（２４ｃ）を用いて、一般スキーム７に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0106】
スキーム８：
ステップ１：化合物２２ｊ（２００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２２ｊが完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を室温下で０．５－１ｈ撹拌した後、ほとんどの溶媒を蒸発除去し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得た。分取ＴＬＣにより精製して生成物を得た（収率：中程度～良好）。
【0107】
ステップ２：化合物２６（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）混合溶液にＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その後、化合物２７ａ（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を分割添加し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２６が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を０℃－室温下で１－２時間撹拌した後、ほとんどの溶媒を蒸発除去し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発除去して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィーにより精製して生成物２８（８０ｍｇ，収率７０％）を得た。
【0108】
実施例３７：４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－スルホンアミド（Ｉ－３７）
中間体２２ｊ及びアミノスルホニルクロリド（２７ａ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ）
中間体２２ｊ及びアミノスルホニルクロリド（２７ａ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ）
【0109】
実施例３８：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－３８）
中間体２２ｊ及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ）
中間体２２ｊ及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ）
【0110】
実施例３９：３－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロペンタン－１－スルホンアミド（Ｉ－３９）
中間体２２ｕ及びアミノスルホニルクロリド（２７ａ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２ｕ及びアミノスルホニルクロリド（２７ａ）を用いて、一般スキーム８に従ってこの化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0111】
スキーム９：
ステップ１：Ｎ２保護下で、化合物７ａ（０．５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ４（４９８ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を分割添加し、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物７が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を室温下で一晩撹拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ水及び塩水で洗浄し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して粗生成物２９（５００ｍｇ，収率：１００％）を得た。さらに精製する必要がなく、そのまま次の合成に使用可能である。
【0112】
ステップ２：化合物２９（５００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）混合溶液にＴＦＡ（５９４ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（６０６ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣによる反応モニタリングで化合物２９が完全に消費されたことが示されるまでこの反応混合物を室温下で撹拌した後、ほとんどの溶媒を蒸発除去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相をそれぞれ水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して組生成物を取得し、シリカゲルカラムにより精製して化合物３０（３００ｍｇ，収率：６３％）を得た。
【0113】
ステップ３：Ｎ２保護下で、化合物３０（３００ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を約０℃に降温し、上記の溶液にＮａＨ（４９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，６０％ｉｎｏｉｌ）を分割添加し、その後、反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次に、ＳＥＭＣｌ（２０３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後、室温で１－３ｈ撹拌し、ＴＬＣによる反応モニタリングで反応化合物３０が完全に消費されたことが示された後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して組生成物を取得し、シリカゲルカラムにより精製して化合物３１（３６０ｍｇ，収率：８９％）を得た。
【0114】
実施例４０：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－４０）
中間体３１及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム９に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ）
中間体３１及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム９に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ）
【0115】
実施例４１：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－４１）
この化合物は、中間体３１及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，２Ｈ）
この化合物は、中間体３１及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，２Ｈ）
【0116】
実施例４２：（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（Ｉ－４２）
この化合物は、中間体３３及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体３３及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0117】
実施例４３：（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（Ｉ－４３）
この化合物は、中間体３３及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体３３及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0118】
実施例４４：（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール（Ｉ－４４）
この化合物は、中間体３３及び(１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体３３及び(１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム９に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0119】
実施例４５：（４（（４（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－４５）
中間体８ａ（表１）及びｐ－アミノベンジルアルコール（２１ｚ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及びｐ－アミノベンジルアルコール（２１ｚ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0120】
実施例４６：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（ピリジン－３－オキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－４６）
中間体８ｃ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｃ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0121】
実施例４７：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（ピリジン－３－オキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－４７）
中間体８ｃ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、この化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｃ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、この化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0122】
実施例４８：（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（ピリジン－４－オキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－４８）
中間体８ｄ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、この化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｄ（表１）及び（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ｂ）を用いて、一般スキーム４に従って、この化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0123】
実施例４９：（２－クロロ－４－（ピリジン－３－オキシ）フェニル）（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－４９）
中間体８ｃ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｃ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0124】
実施例５０：（２－クロロ－４－（ピリジン－３－オキシ）フェニル）（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５０）
中間体８ｃ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｃ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0125】
実施例５１：（２－クロロ－４－（ピリジン－４－オキシ）フェニル）（４－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５１）
中間体８ｄ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｄ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0126】
実施例５２：（２－クロロ－４－（（５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５２）
中間体８ｈ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｈ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0127】
実施例５３：（２－クロロ－４－（（２－メトキシピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４）－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５３）
中間体８ｉ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｉ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0128】
実施例５４：（２－クロロ－４－（（５－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５４）
中間体８ｊ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｊ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0129】
実施例５５：（２－クロロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５５）
中間体８ｋ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｋ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0130】
実施例５６：（２－クロロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）（４－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５６）
中間体８ｋ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｋ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｓ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0131】
実施例５７：（２－クロロ－４－（ピリミジン－５－オキシ）フェニル）（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－５７）
中間体８ｌ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｌ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0132】
実施例５８：Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－２－メトキシベンズアミド（Ｉ－５８）
中間体８ｏ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｏ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0133】
実施例５９：Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド（Ｉ－５９）
中間体８ｐ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｐ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0134】
実施例６０：Ｎ－（３－クロロ－４－（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）ベンジル）－５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド（Ｉ－６０）
中間体８ｑ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｑ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0135】
スキーム１０：
【0136】
実施例６１：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサン－１－ホルムアミド（Ｉ－６１）
化合物Ｉ－５及び２－アミノエタン－１－アルコールを用いて、一般スキーム１０に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物Ｉ－５及び２－アミノエタン－１－アルコールを用いて、一般スキーム１０に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0137】
実施例６２：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（２－メトキシフェノキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－６２）
中間体８ｍ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｍ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0138】
実施例６３：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－（５－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－６３）
中間体８ｎ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｎ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0139】
実施例６４：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－６４）
中間体８ｒ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｒ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0140】
実施例６５：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－６５）
中間体８ｒ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｒ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0141】
実施例６６：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－６６）
中間体８ｒ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｒ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0142】
実施例６７：（１ｒ，４ｒ）－４－（（５－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－６７）
中間体８ｓ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｓ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0143】
実施例６８：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）メタノン（Ｉ－６８）
中間体８ｒ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｒ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0144】
実施例６９：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）メタノン（Ｉ－６９）
中間体８ｓ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｓ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0145】
実施例７０：（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（Ｉ－７０）
中間体８ｔ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｔ（表１）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（２１ａ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0146】
実施例７１：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）メタノン（Ｉ－７１）
中間体８ｔ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｔ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メタノール（２１ｒ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0147】
実施例７２：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）メタノン（Ｉ－７２）
中間体８ｔ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ｔ（表１）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２１ｔ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0148】
実施例７３：（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－７３）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｖ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｖ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ）
【0149】
実施例７４：（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－７４）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｗ）を用いて、一般スキーム４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，４Ｈ）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｗ）を用いて、一般スキーム４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，４Ｈ）
【0150】
実施例７５：（Ｓ）－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（ピロリジン－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－７５）
中間体８ａ（表１）及び（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｘ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８ａ（表１）及び（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｘ）を用いて、一般スキーム４に従って化合物を製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【0151】
実施例７６：（Ｒ）－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（ピロリジン－３－イルアミノ）－１Ｈピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－７６）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｙ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０９（ｍ，１Ｈ）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及び（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｙ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０９（ｍ，１Ｈ）
【0152】
実施例７７：（Ｒ）－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（１－（メタンスルホニル）ピペリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－７７）
この化合物は、中間体２６及びメタンスルホニルクロリド（２９ｂ）を用いて、一般式８に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体２６及びメタンスルホニルクロリド（２９ｂ）を用いて、一般式８に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【0153】
実施例７８：（４－（（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－７８）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）カルバメート（２１ａａ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）カルバメート（２１ａａ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0154】
実施例７９：（４－（（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－７９）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）カルバメート（２１ｂｂ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）カルバメート（２１ｂｂ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0155】
実施例８０：（４－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－８０）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）カルバメート（２１ｃｃ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）カルバメート（２１ｃｃ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0156】
実施例８１：（４－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロペンチル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－８１）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバメート（２１ｄｄ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバメート（２１ｄｄ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0157】
実施例８２：（４－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－８２）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１ｅｅ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１ｅｅ）を用いて一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0158】
実施例８３：（４－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）メタノン（Ｉ－８３）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１ｆｆ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル）カルバメート（２１ｆｆ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0159】
実施例８４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ－８４）
この化合物は、生成物Ｉ－７３及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、生成物Ｉ－７３及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0160】
実施例８５：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（Ｉ－８５）
この化合物は、生成物Ｉ－７４及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．５（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８３（ｄ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３６（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．９１８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，８Ｈ）
この化合物は、生成物Ｉ－７４及びメタンスルホニルクロリド（２７ｂ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．５（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．８３（ｄ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３６（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．９１８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，８Ｈ）
【0161】
実施例８６：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（Ｉ－８６）
この化合物は、生成物Ｉ－７３和塩化アセチル（２７ｃ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、生成物Ｉ－７３和塩化アセチル（２７ｃ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0162】
実施例８７：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（２－クロロ－４－フェノキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（Ｉ－８７）
この化合物は、生成物Ｉ－７４及び塩化アセチル（２７ｃ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ １Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）
この化合物は、生成物Ｉ－７４及び塩化アセチル（２７ｃ）を用いて、一般式８と同様の方法に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ １Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）
【0163】
実施例８８：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－８８）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（２１ｇｇ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（２１ｇｇ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【0164】
実施例８９：（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）（４－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｉ－８９）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（２１ｈｈ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７３－８．７１（Ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，４Ｈ）
この化合物は、中間体８ａ（表１）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバメート（２１ｈｈ）を用いて、一般式４に従って製造し、所望の生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１２．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７３－８．７１（Ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，４Ｈ）
【0165】
実施例９０：生物活性についての研究
ＢＴＫキナーゼ及びＢＴＫ Ｃ４８１Ｓキナーゼの活性測定
本発明のいくつかの化合物の阻害活性は、下記のスキームによって測定した。
ＢＴＫキナーゼ及びＢＴＫ Ｃ４８１Ｓキナーゼの活性測定
本発明のいくつかの化合物の阻害活性は、下記のスキームによって測定した。
【0166】
移動度シフトアッセイによってＢＴＫキナーゼ及びＢＴＫ Ｃ４８１Ｓキナーゼの活性を測定した。
【0167】
２倍濃度のキナーゼ緩衝液を準備した。ジメチルスルホキシドで化合物を３倍に段階希釈し、合計１０の濃度（１０００００，３３３３３．３３，１１１１１．１１，３７０３．７０，１２３４．５７，４１１．５２，１３７．１７，４５．７２，１５．２４，５．０８ｎＭ）で１００倍濃度の最終溶液を調製した。試験化合物の最終初期濃度は１μＭ（１０００ｎＭ）であった。
【0168】
ディスペンサーＥｃｈｏ５５０を用いて３８４マイクロプレートに２５０ｎＬの１００倍最終濃度の化合物を移した。１倍濃度のキナーゼ緩衝液で希釈して２．５倍最終濃度のキナーゼ溶液を調製した。３８４マイクロプレートに１０μＬの２．５倍最終濃度のキナーゼ溶液を加えた。陰性対照ウェルに１０μＬの１倍濃度のキナーゼ緩衝液を加えた。室温下で酵素及び化合物を１０分間前培養した。１倍キナーゼ緩衝液で５／３倍最終濃度のＡＴＰと基質の混合溶液を調製した。１５μＬの５／３倍最終濃度のＡＴＰと基質の混合溶液を３８４ウェルプレートに入れ、室温下で反応させた。３０μＬの停止緩衝液を加えて反応を停止させた。
【0169】
Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて転化率を読み取り、データを分析した。
（１）％Ｉｎｈ＝（最大シグナル－複合シグナル）／（最大シグナル－最シグナル）×１００
（２）化合物がない場合、最大シグナルが得られた。
（３）酵素作用なしでＭｉｎシグナルが得られた。
（１）％Ｉｎｈ＝（最大シグナル－複合シグナル）／（最大シグナル－最シグナル）×１００
（２）化合物がない場合、最大シグナルが得られた。
（３）酵素作用なしでＭｉｎシグナルが得られた。
【0170】
下表１に、化合物の各酵素のＩＣ５０値を示す。
【0171】
表１：キナーゼＢＴＫ及びＢＴＫ Ｃ４８１Ｓに対する異なる化合物のインビトロ阻害試験の試験結果（単位：ｎＭ）
【0172】
細胞測定実験
プレート接種：細胞を無血清培地に再懸濁し、自動セルカウンターを用いて計数した。接種密度に応じて細胞懸濁液を必要な密度に希釈した。各ウェルに９５μＬ細胞（２０００個の細胞／ウェル）を加え、５％ＣＯ２、３７℃で培養し、安定化、平衡化した。
プレート接種：細胞を無血清培地に再懸濁し、自動セルカウンターを用いて計数した。接種密度に応じて細胞懸濁液を必要な密度に希釈した。各ウェルに９５μＬ細胞（２０００個の細胞／ウェル）を加え、５％ＣＯ２、３７℃で培養し、安定化、平衡化した。
【0173】
化合物の調製：ジメチルスルホキシドで化合物を最終濃度１０００倍の希釈溶液に調製した。化合物の測定最終濃度は１００００、３３３３．３３、１１１１．１１、３７０．３７、１２３．４６、４１．１５、１３．７２、４．５７、１．５２、０．５１ｎＭであった。さらに、培地で化合物を希釈し、最終濃度２０倍の化合物を調製し、各ウェルに５ｕＬ化合物を加え、同体積のジメチルスルホキシドを加えたウェルを対照とし、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間培養した。
【0174】
検出：細胞プレートを室温に平衡化し、各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加え、２分間振盪し、１０分間静置し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍで検出した。
データ分析
（１）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてＩＣ５０を計算した。
（２）％Ｉｎｈ＝（Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌ－Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌ－Ｍｉｎ ｓｉｇｎａｌ）ｘ１００
（３）Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌは、化合物と同体積のＤＭＳＯのみを含む陽性対照ウェルとした。
（４）Ｍｉｎ ｓｉｇｎａｌは、培地のみを含む陰性対照ウェルとした。
データ分析
（１）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてＩＣ５０を計算した。
（２）％Ｉｎｈ＝（Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌ－Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓｉｇｎａｌ）／（Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌ－Ｍｉｎ ｓｉｇｎａｌ）ｘ１００
（３）Ｍａｘ ｓｉｇｎａｌは、化合物と同体積のＤＭＳＯのみを含む陽性対照ウェルとした。
（４）Ｍｉｎ ｓｉｇｎａｌは、培地のみを含む陰性対照ウェルとした。
【0175】
測定結果を表２に示す。
【0176】
表２：細胞ＴＭＤ８及びＢａ／Ｆ３－ＢＣＲ－ＢＴＫ－Ｃ４８１Ｓに対する異なる化合物のインビトロ阻害試験の試験結果（単位：ｎＭ）
【0177】
以上の説明は、本発明の好ましい実施形態に過ぎず、本発明を制限するものではない。本発明の技術的原理から逸脱しない限り、当業者が種々の改良及び変形を加えることができる。これらの改良及び変形も本発明の保護範囲とみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】2023-09-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
Ｒは、独立して、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択され、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏを含むが、これらに限定されず、
Ｇは、独立して、５員又は６員の置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ビフェニル、炭素環、ヘテロ原子含有飽和炭素環又は不飽和炭素環から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、原子価結合理論を満たすＣＨ又はＮから独立して選択され、
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨから選択され、
Ｙは、独立して、
Ｙが存在しない場合、Ｇ単位とヘテロアリール環との間に化学結合が存在する。）
【請求項2】
前記式Ｉで表される化合物は、
【請求項3】
請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項4】
前記医薬組成物は、単独又は他の治療薬物と組み合わせて使用される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
ＢＴＫの活性異常を予防及び／又は治療する薬物の調製、及び／又はＢＴＫ変異体Ｃ４８１Ｓの活性異常に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製のための、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の使用。
【請求項6】
治療有効量の前記化合物を、ブルトン型チロシン又は変異体ＢＴＫＣ４８１Ｓキナーゼ活性に関連する疾患を有する被験体に投与することを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患又はがんである、請求項５に記載の使用。
【請求項8】
前記がんは、Ｂ細胞由来の悪性腫瘍、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病若しくはリンパ腫様肉芽腫を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項9】
前記自己免疫疾患又は炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、エリテマトーデス、又はアトピー性皮膚炎である、請求項７に記載の使用。
【請求項10】
前記薬物は、経口、非経口、静脈注射又は経皮投与される、請求項５に記載の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0006】
ここで、本発明は、式Ｉの化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を提供する。ここで、Ｒ、Ｇ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｙは、本明細書で定義される。
式中、Ｒは、独立して、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキル置換又は非置換のアルコール、アルキル置換又は非置換のアミン、置換又は非置換の４～７員炭素環、置換又は非置換のヘテロ原子含有４～７員炭素環から選択される。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏ原子を含むが、これらに限定されない。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0013】
本発明は、インビトロまたはインビボで細胞増殖を抑制する方法をさらに提供する。前記方法は、細胞と、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは本明細書で定義される医薬組成物とを接触させることを含む。
好ましくは、前記式Ｉで表される化合物は、
から選択される。
本発明は、医薬組成物をさらに提供する。前記組成物は、前記式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、単独又は他の治療薬物と組み合わせて使用することができる。
本発明は、ＢＴＫの活性異常を予防及び／又は治療する薬物の調製、及び／又はＢＴＫ変異体Ｃ４８１Ｓの活性異常に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製のための、前記式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
好ましくは、前記使用は、治療有効量の前記化合物を被験体に投与することを含む。
好ましくは、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患又はがんである。
好ましくは、前記がんは、Ｂ細胞由来の悪性腫瘍（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病若しくはリンパ腫様肉芽腫である。
好ましくは、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、エリテマトーデス、又はアトピー性皮膚炎である。
好ましくは、前記薬物は、経口、非経口、静脈注射又は経皮投与される。
好ましくは、前記式Ｉで表される化合物は、
本発明は、医薬組成物をさらに提供する。前記組成物は、前記式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、単独又は他の治療薬物と組み合わせて使用することができる。
本発明は、ＢＴＫの活性異常を予防及び／又は治療する薬物の調製、及び／又はＢＴＫ変異体Ｃ４８１Ｓの活性異常に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の調製のための、前記式Ｉで表される化合物、又はそのエノラート、立体異性体、互変異性体、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
好ましくは、前記使用は、治療有効量の前記化合物を被験体に投与することを含む。
好ましくは、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患又はがんである。
好ましくは、前記がんは、Ｂ細胞由来の悪性腫瘍（ＭＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓマクログロブリン血症（ＷＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病若しくはリンパ腫様肉芽腫である。
好ましくは、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、エリテマトーデス、又はアトピー性皮膚炎である。
好ましくは、前記薬物は、経口、非経口、静脈注射又は経皮投与される。
【国際調査報告】