特表 2024-507992 オキシブチニンによる過活動膀胱の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-21

(54)【発明の名称】オキシブチニンによる過活動膀胱の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/216 20060101AFI20240214BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 15/12 20060101ALI20240214BHJP

【ＦＩ】

A61K31/216

A61P13/10

A61K9/02

A61K9/08

A61P15/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552203

(86)(22)【出願日】2022-02-28

(85)【翻訳文提出日】2023-10-26

(86)【国際出願番号】 EP2022055003

(87)【国際公開番号】W WO2022180274

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】21159807.3

(32)【優先日】2021-02-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515245343

【氏名又は名称】リ・ガリ・ベスローテン・フエンノートシャップ

【氏名又は名称原語表記】ＬＩ ＧＡＬＬＩ Ｂ．Ｖ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デ・ラート，ウィルヘルムス・ニコラース・ジェラルドゥス・マリア

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA03

4C076AA12

4C076AA97

4C076BB30

4C076CC09

4C076FF68

4C206AA01

4C206AA02

4C206DB22

4C206DB43

4C206FA02

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA76

4C206NA10

4C206ZA81

(57)【要約】

本発明は、医学的状態の治療に使用するためのオキシブチニンであって、オキシブチニンが、オキシブチニンの液体製剤用の薬物リザーバとオキシブチニンを分注するためのポンプとを備える膣リングによって、治療を必要とする対象に投与される、オキシブチニンに関する。医学的状態は、過活動膀胱（ＯＡＢ）または閉経後もしくはアロマターゼ阻害剤誘発性のホットフラッシュを含む。リングは、リングを制御する小型電子回路基板と、任意選択的にバッテリとをさらに備えてもよい。膣リングは、薬物送達をプログラムするため、またはリングからデータを送信および／または受信するために、外部装置に無線で接続されてもよい。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医学的状態の治療に使用するためのオキシブチニンであって、オキシブチニンが、オキシブチニンの液体製剤用の薬物リザーバと前記オキシブチニンを分注するためのポンプとを備える膣リングによって、治療を必要とする対象に投与される、オキシブチニン。

【請求項2】

前記医学的状態が過活動膀胱（ＯＡＢ）を含む、請求項１に記載のオキシブチニン。

【請求項3】

前記オキシブチニンが、液体製剤中で１～５ｍｇ、好ましくは約３ｍｇの範囲で前記リングを介して投与される、請求項２に記載のオキシブチニン。

【請求項4】

前記医学的状態が、閉経後またはアロマターゼ阻害剤誘発性のホットフラッシュの治療を含む、請求項１に記載のオキシブチニン。

【請求項5】

前記膣リングの前記ポンプが小型蠕動ポンプを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【請求項6】

前記膣リングが、前記リングを制御する小型電子回路基板と、任意選択的にバッテリとをさらに備える、請求項１～５のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【請求項7】

前記膣リングが、薬物送達をプログラムするための外部装置に無線で接続される、請求項１～６のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【請求項8】

前記膣リングが、前記リングからデータを送信および／または受信するための外部装置に無線で接続される、請求項５または６に記載のオキシブチニン。

【請求項9】

前記外部装置が、スマートフォン、タブレット、またはラップトップコンピュータである、請求項５～８のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【請求項10】

前記外部装置によって受信される前記データが、送達された量、温度を含む、請求項５～９のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【請求項11】

前記外部装置によって送信される前記データが、送達されるべき量、送達時点、送達パターンを含む、請求項５～１０のいずれか１項に記載のオキシブチニン。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医学的状態、特に過活動膀胱および閉経後またはアロマターゼ阻害剤誘発性のホットフラッシュの治療のための新しいタイプのオキシブチニンの投与に関する。

【背景技術】

【0002】

過活動膀胱（ＯＡＢ）は、排尿を必要とする頻繁な感覚があり、失禁のエピソードをもたらし得、いずれにせよ人の生活に悪影響を及ぼす状態である。排尿の頻繁な必要性は、日中、夜間、またはその両方で起こり得る。過活動膀胱は、人口の１６％で一般的である。それは、例えば、膀胱を弛緩させ、したがって症状を緩和し、切迫性尿失禁のエピソードを減少させる薬剤によって治療することができる。これらの薬物には、オキシブチニンが含まれ、これは丸剤として服用され得るか、または皮膚パッチもしくはゲルとして使用され得る。そのような薬剤は、多数の副作用をもたらし得る。さらに、薬物療法の現在の形態に起因して、多くの中断が生じる。

【0003】

アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）は、閉経後の女性および男性の乳癌、ならびに男性の女性化乳房症の治療に使用される薬物のクラスである。それらはまた、外因的にテストステロンを補充するときにエストロゲン変換を減少させるため、および乳癌のリスクが高い女性における化学予防のために使用され得る。既知の副作用の１つは、ホットフラッシュを含む。ホットフラッシュは閉経後の女性でも起こり得る。オキシブチニンは、ホットフラッシュの頻度および強度を低下させることが知られている。多くの乳癌はエストロゲン陽性受容体を有するため、通常のエストロゲン含有ホットフラッシュ薬は禁忌である。ＡＩの副作用を回避するための薬剤としてのオキシブチニンは、この適応症に対する非ホルモン薬の新しい方法である。

【0004】

オキシブチニンは、ＯＡＢの治療において明白な役割を果たしており、１９７５年以来市場で入手可能である。オキシブチニンは、節後ムスカリン受容体に対する競合的アセチルコリン拮抗薬である。これは、切迫性尿失禁または頻尿（排尿頻度の増加）に罹患している患者の排尿筋に対する鎮痙効果をもたらす。

【0005】

薬物の全身送達は、様々な疾患および状態において治療効果を達成するために必要である。オキシブチニンの全身送達は、通常、経口投与または経皮投与によって得られる。経口投与されたオキシブチニンは、肝臓初回通過代謝中に生成されるその代謝産物に部分的に起因するドライアイおよびドライマウスを含む多くの副作用をもたらす。この広範な初回通過効果は、全身性抗コリン作動性副作用を伴う活性代謝産物Ｎ－デスエチルオキシブチニンの形成をもたらす。

【0006】

経皮パッチによる治療は、初回通過代謝を回避するが、頻繁な許容できない皮膚副作用をもたらし、広範な使用を妨げる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、ＯＡＢおよびホットフラッシュなどの医学的状態の治療のためのオキシブチニンの代替の改善された投与様式を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明に至る研究では、投与の代替様式として膣リングを使用した。膣リングを使用したオキシブチニンの膣内投与は、オキシブチニンの観察された血漿レベルをもたらすことが実証された。オキシブチニンおよびその代謝産物であるＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、オキシブチニンの登録された使用から十分に既知の安全域内であった。

【0009】

親：代謝産物の比は１：１．３であり、これは経口投与の比（＞１：８）をはるかに下回り、ゲルまたはパッチを用いた経皮経路と同様の範囲であり、初回通過効果を迂回する別の経路であった。これは、肝臓初回通過代謝および対応する副作用を回避しながら、十分に高いレベルを得ることができることを実証している。

【0010】

したがって、本発明は、過活動膀胱の治療に使用するためのオキシブチニンであって、オキシブチニンが、オキシブチニンの液体製剤用の薬物リザーバとオキシブチニンを分注するためのポンプとを備える膣リングによって、治療を必要とする対象に投与される、オキシブチニンに関する。

【0011】

別の実施形態における本発明は、ホットフラッシュの治療に使用するためのオキシブチニンであって、オキシブチニンが、治療を必要とする対象に膣リングによって投与される、オキシブチニンに関する。この適応症に使用されるリングは、適切には、オキシブチニンの液体製剤用の薬物リザーバと、オキシブチニンを分注するためのポンプとを備える。

【0012】

本発明による投与に使用される膣リングに設けられるポンプは、好ましくは小型蠕動ポンプを含む。リングは、リングを制御する小型電子回路基板と、バッテリとをさらに備えてもよい。膣リングは、薬物送達をプログラムすることができ、リングにデータを送信するか、またはリングからデータを受信する、外部装置（スマートフォン、タブレット、またはラップトップコンピュータ）に無線で接続されることが好ましい。外部装置によって受信されるデータは、例えば、送達された量、温度、またはＯＡＢもしくはホットフラッシュの治療に関連する任意の他のパラメータを含む。外部装置によって送信されるデータは、例えば、送達されるべき量、送達時点、送達パターン、またはＯＡＢもしくはホットフラッシュの治療に関連する任意の他のパラメータを含む。膣リングの適切な実施形態は、欧州特許第３３５９０９９号明細書に記載されており、本明細書ではさらにＭｅｄＲｉｎｇと呼ばれる。

【0013】

ＭｅｄＲｉｎｇは、滑らかな表面を有する可撓性膣リングである（リングの概略断面については図１を参照されたい）。ＭｅｄＲｉｎｇは、快適さおよび膣内配置を可能にするために可撓性セグメントを含む。リングのリザーバおよび電子装置含有部分は、剛性エンクロージャ内に収容される。

【0014】

膣内送達経路は、一般に全身薬物送達にいくつかの利点を提供する。これは非侵襲的な投与経路であり、長期治療に適した滞留時間を特徴とする。

【0015】

オキシブチニンの膣内投与経路は、経口投与と比較して利点を有する。この経路により、初回通過効果を回避する。アンタゴニストの受容体が位置する膀胱底の筋肉組織へのリングの近接は、「局所効果」の機構、すなわち最初に全身血液循環に入る必要なしに受容体を直接占有することを可能にする。さらに、血液レベルをはるかに上回り目標レベルを増加させることが証明されている、膣、子宮、膀胱および卵巣における生殖器血液循環の特別な解剖学的構造のいわゆる「向流効果」の存在は、この効果をさらに活用し、より低い投与量を可能にし、副作用に対するより良好な有効性をもたらす可能性がある。また、皮膚に影響を及ぼさないため、経皮投与よりも利点がある。

【0016】

さらに、ＭｅｄＲｉｎｇは、拍動性、オンデマンド、プログラム可能な投与および投与時間または連続薬物送達を含む様々なレジメンに従って化合物を投与することができる。本発明の新規な投与様式による非連続投与の可能性は、連続投与を伴う他のすべてのリングとは対照的に、受容体を排出せず、より良好な有効性をもたらす。

【0017】

リングは、治療のさらなる個別化を可能にするタイマー機能をさらに含んでもよい。例えば、病訴が夕方のみ発生する場合、夕方のみ治療を行うことができる。

【0018】

リングは患者の干渉なしに自動化された様式で薬物を送達することができるので、医学的状態の治療のために膣リングを使用することは、治療のコンプライアンスを容易にする。

【0019】

また、体内での吸収が十分に速い場合、対象が病訴の到来を感じることができるときに、病訴が生じる前にオキシブチニンを予防的に投与することができる。

【0020】

一実施形態では、オキシブチニンは、液体製剤でリングによって投与される。
オキシブチニンは、依然として十分な全身レベルをもたらすマイクロリットル用量でリングによって投与することができる。

【0021】

一実施形態では、オキシブチニンは、１～５ｍｇ、好ましくは３ｍｇの単回用量でリングによって投与される。オキシブチニンは、５０～２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは７５～１５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で使用するのに適している。これらの濃度は、マイクロリットル用量の投与を可能にする。

【0022】

一実施形態では、リングは、１つまたは複数の診断センサをさらに備える。
膣リングは当技術分野において公知である。しかしながら、これらのリングは、固定用量を送達することができるだけであり、連続的に放出され、ほとんど制限された数の（婦人科）適応症に対してのみ放出されることによって制限される。これらのリングは、アプリを介して操作することも、服薬コンプライアンスを確認することも、データを収集することもできない。

【0023】

すべての既存の膣リングとは全く対照的に、本発明は、新規かつ独特に異なる膣リングの使用に基づく。リングは、図１に示すように、薬物容器、ポンプ、バッテリ、モータ、アンテナ、電子機器、およびセンサなどの小型化された要素を含む。モバイルデバイス／電話との接続は、用量、スケジュール、およびタイミングの調整を可能にする。リングは、個別的で、洗練され、目に見えず、使用するのに便利である。リングに関するさらなる詳細は、欧州特許第３３５９０９９号明細書に見出すことができる。

【0024】

リングは、患者自身のスマートフォンによる遠隔制御を介して、用量、スケジュール、およびタイミングの適合を可能にする。さらに、リングは生理学的データを収集して通信する。リングは、自己挿入可能かつ自己除去可能であり、４週間連続して機能するように意図されている。

【0025】

さらに、一実施形態では、本発明で使用されるリングは、動作中に膣内で体温を記録する温度センサを具備する。このようにして、体温が測定されたというリングのログを読み取ることによって、リングが適切に機能していることを確認することができる。したがって、初めて、処方された薬剤の（非侵襲的な）投与の遵守がこのセンサの体温記録によって監視および確認されている。

【0026】

温度センサがホットフラッシュの発生を予測することができる場合、リングは、要求に応じてユーザがオキシブチニンを送達することを可能にする信号をユーザに提供することができ、またはリングは、信号に応答してオキシブチニンを送達するためにポンプにフィードバックを与えることができる。

【0027】

また、医師は、治療に対する患者の反応に基づいて、スケジュールや投与量を正確に変更することができる。このようにして、リングは、患者の治療のより良い個別化およびカスタマイズを可能にする。

【0028】

したがって、本発明によれば、薬物放出リザーバとポンプとが設けられた膣リングを用いてオキシブチニンを人体に送達し、オキシブチニンとその代謝産物であるＮ－デスエチルオキシブチニンとの比を、オキシブチニンを経口投与した場合よりも低くすることが可能であり、したがって、代謝産物誘導性副作用が少ないことが実証される。本明細書中に記載されるようなＭｅｄＲｉｎｇは、オキシブチニンを膣に送達するための好適なタイプの膣リングである。

【0029】

本明細書中に記載されるようなリングによるオキシブチニンの膣送達によって、すなわち、好ましくは液体製剤で、オキシブチニンを膣リング内のリザーバからポンプによって分注することによって、現在得られているオキシブチニンのレベルが治療効果を有するのに十分であることが知られるので、この投与様式がＯＡＢおよびホットフラッシュの治療に適していることになる。

【0030】

本発明で使用するためのＭｅｄＲｉｎｇを図１に示す断面図に示す。膣リングは、２つの可撓性要素１および２と、２つの剛性要素３および４とを備える。剛性要素３は、ポンプ５と、バッテリ６と、ポンプおよび無線トランシーバを制御するために必要な電子部品７とを備える。剛性要素４には、薬物リザーバ８が設けられている。オキシブチニンは、チューブ９を介してリザーバ８からポンプ５に輸送される。

【0031】

可撓性部分は、少なくとも部分的に弾性であり、弾性は、リングがユーザの膣に挿入されることを可能にするために、リングの形状を拡張形状から折り畳まれた形状に変換するようにリングを圧迫することができるようなものである。リングは、外力がほとんどまたは全く加えられていないときに拡張形状をとるように予め付勢され、拡張形状は、実質的に楕円形または環状のリング形状に相当する。リングが最初に圧迫された剛性部分と共に膣に挿入されるとき、リングは拡張形状に実質的に対応する形状をとる。剛性部分は、膣の最深部、後膣円蓋において自然な位置をとる。

【0032】

本発明は、例示のみを目的とし、決して本発明を限定することを意図しない以下の実施例で説明される。

【0033】

実施例では、以下の図を参照する。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】本発明で使用するためのＭｅｄＲｉｎｇの概略断面図である。

【図2】単回３ｍｇ膣内投与後の血漿中のオキシブチニン（上）およびＮ－デスエチルオキシブチニン（下）の個々の薬物動態学的プロファイルを示す図である（ｎｇ／ｍＬ）。ＭｅｄＲｉｎｇは、対象１、２、５および６では２時間インサイチュのままであり、対象３、４、７および８では６時間インサイチュのままであった。対象１～４は閉経前である。対象５～８は閉経後である。

【図3】血漿中のオキシブチニン（上）およびＮ－デスエチルオキシブチニン（下）濃度（ｎｇ／ｍＬ）のまとめ。実線：３ｍｇのオキシブチニンＨＣＬを投与された対象４名の第１コホートのオキシブチニン濃度の平均±標準偏差が示されており、ＭｅｄＲｉｎｇは２時間後に除去された。破線：これはＭｅｄＲｉｎｇを６時間後に除去した第２コホートの対象４名で見られた。

【図4】ホルモン状態による薬物動態学的プロファイルの層別化。血漿中のオキシブチニン（実線：閉経前の対象（ｎ＝４）および破線：閉経後の対象（ｎ＝４））およびＮ－デスエチルオキシブチニン（実線：閉経前の対象（ｎ＝４）および破線：閉経後の対象（ｎ＝４））の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0035】

実施例
膣用デバイスによる対象へのオキシブチニンの投与
序論
この試験は、オキシブチニンのパルス膣内送達の実現可能性、およびＭｅｄＲｉｎｇ装置を介した適用後の全身曝露を調査した。

【0036】

材料および方法
試験には、１８歳以上４５歳以下の妊娠可能な女性対象（妊娠可能な女性、ＷＯＣＢＰ）および５０歳以上６９歳以下の閉経後の女性対象が含まれた。閉経後の状態は、５０歳以上であり、無月経を引き起こし得るホルモン療法の非存在下で１２ヶ月超の無月経を有すると定義される。対象は全身の健康状態が良好であり、スクリーニング時のボディマス指数は１８～３２ｋｇ・ｍ^２（両端値を含む）であり、最小体重は５０ｋｇであった。表１は、試験に参加した対象の概要を示す。

【0037】

【表1】

【0038】

すべての対象は、エチニルエストラジオールおよびプロゲステロン誘導体を含有する第２世代の避妊薬を使用した（ＷＯＣＢＰ対象のみ）。

【0039】

ＭｅｄＲｉｎｇは、オランダのＤｅｍｃｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇによって製造され、１００ｍｇ／ｍＬのオキシブチニンＨＣｌが充填された。オキシブチニンＨＣｌは５０％プロピレングリコール／５０％注射用水に溶解された。ＭｅｄＲｉｎｇにオキシブチニン１００ｍｇ／ｍＬの１～２ｍＬを予め充填し、そこから最大３０μＬ（＝３ｍｇ）の制御された用量を、訓練された医療従事者によるＭｅｄＲｉｎｇの膣内挿入の少なくとも１５分後に投与した。

【0040】

対象は、４時間の投与前絶食期間を診療所に到着する前に開始し、投与後２時間まで続けた。到着時に、試験の適格性を再確認し、ベースライン測定を実施するために、対象は投与前測定を受けた。ＭｅｄＲｉｎｇは、医学的に訓練された職員によって膣内に挿入された。水は自由に飲むことができた。対象は１日を通して採血を受けた。第１コホートでは、ＭｅｄＲｉｎｇは投与の２時間後に医学研究者によって除去された。第２コホートでは、ＭｅｄＲｉｎｇは投与の６時間後に医療従事者によって除去された。対象は投与のおよそ８時間後に帰宅した。翌日、第２コホートの対象は、外来血液試料のためにクリニックに戻った。

【0041】

第１コホートの対象には、２時間インサイチュに留まったＭｅｄＲｉｎｇで３ｍｇのオキシブチニンＨＣＬを投与し、第２コホートの対象には６時間インサイチュに留まったＭｅｄＲｉｎｇで３ｍｇのオキシブチニンＨＣｌを投与した。

【0042】

血漿オキシブチニン濃度を、検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によってＡｒｄｅｎａ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｓｓｅｎ、オランダにより測定した。血漿試料も代謝産物Ｎ－デスエチルオキシブチニンの濃度の評価に使用した。

【0043】

結果
オキシブチニンは８名の対象全員によって吸収され、図２（個々の血漿濃度グラフ）、図３（ＭｅｄＲｉｎｇインサイチュ時間）および図４（ホルモン状態）で観察することができるように、閉経前および閉経後の状態によって、またはＭｅｄＲｉｎｇをインサイチュで２時間もしくは６時間維持することによって説明され得る、対象間の吸収、分布および排除における明らかな差はなかった。

【0044】

膣内投与された３ｍｇのオキシブチニンＨＣＬにおいて、血漿オキシブチニン濃度は、投与後に急速にピークに達し（中央値：２時間）、８．５時間の平均ｔ１／２で低下した。予想通り、主要代謝産物Ｎ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度は、わずかに後にピークに達し（中央値：４時間）、より長期間にわたって低下し、平均ｔ１／２は７．７時間であった。

【0045】

血漿中のオキシブチニンの観察された平均（±標準偏差）Ｃｍａｘは５．４ｎｇ／ｍｌ（±２．７）であり、投与後の中央値（ｍｉｎ－ｍａｘ）ｔｍａｘ２（１～５）時間で観察され、推定平均（±ＳＤ）ｔ１／２は８．５（±３．５）時間であった。代謝産物であるＮ－デスエチルオキシブチニンのＣｍａｘは、血漿中で３．９ｎｇ／ｍｌ（±２．５）に達し、投与後の中央値（ｍｉｎ－ｍａｘ）Ｔｍａｘ４（３～５）時間で観察され、平均（±ＳＤ）ｔ１／２は７．７時間（±５．９）であった。２２時間後、オキシブチニンおよびＮ－デスエチルオキシブチニンレベルの両方が４名の対象全員で見られた（他方の４名の対象では２２時間試料は得られなかった）。

【0046】

ホルモン状態（閉経前または閉経後）に基づいて、２つのコホートまたは対象の間で薬物動態パラメータに大きな差はなかった。

【0047】

血漿中のオキシブチニンおよびＮ－デスエチルオキシブチニンの濃度－無限大までの時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）の観察された平均（±ＳＤ）は、それぞれ３４．９（±１７．４）および５１．１（±４３．１）であった。ＡＵＣｉｎｆの親：代謝産物比を、親濃度および代謝産物濃度の両方の見かけの排出段階の線形回帰が成功した個体について計算した。これにより、１：１．３の親：代謝産物比が得られた。

【0048】

オキシブチニンの経口即時放出製剤の親：代謝産物比は１：５．５であるが、経口持続放出の場合、この比は１：４．３である。経皮パッチ製剤は１：１．３の親：代謝産物比をもたらし、経皮ゲルは１：０．８の比をもたらす。経皮適用の副作用を回避しながら、経膣投与において肝臓の初回通過効果が存在しない結果として、経膣投与は代謝産物のレベルの低下をもたらすことになる。

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【国際調査報告】