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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-21
(54)【発明の名称】化学療法誘発性神経障害の予測のためのバイオマーカー
(51)【国際特許分類】
A61B 10/00 20060101AFI20240214BHJP
【ＦＩ】
A61B10/00 H
A61B10/00 X
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023552218
(86)(22)【出願日】2022-02-17
(85)【翻訳文提出日】2023-10-11
(86)【国際出願番号】 EP2022054024
(87)【国際公開番号】W WO2022179938
(87)【国際公開日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】2150214-1
(32)【優先日】2021-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523324948
【氏名又は名称】ヴィブロセンス ダイナミクス アー・ベー
【氏名又は名称原語表記】ＶｉｂｒｏＳｅｎｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ＡＢ
【住所又は居所原語表記】Ｍｅｄｅｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｐｅｒ Ａｌｂｉｎ Ｈａｎｓｓｏｎｓ ｖａｅｇ ４１， ２０５ １２ Ｍａｌｍｏｅ， Ｓｗｅｄｅｎ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ボー オルデ
(72)【発明者】
【氏名】アントニオ スパイデル
(57)【要約】
予測デバイスが、被検者における化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のリスクを予測する予測方法を実行するように構成されている。予測方法は、低周波振動知覚データ（ＬＦ－ＶＰＤ）を含む知覚データを受信すること（２１１）と、知覚データにつき少なくとも１つの予測モデルを動作させて、被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定すること（２１４）とを含む。ＬＦ－ＶＰＤは、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示し、６４Ｈｚ未満の１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、当該振動の知覚と非知覚との間の移行を被検者に生じさせる振動エネルギを表す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
予測デバイスであって、被検者における化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のリスクを予測するように構成された回路（９０１）を備え、前記回路（９０１）が、
前記被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データ（３０１）であって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を前記被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データ（３０１）を含む入力データを受信し、
前記知覚データ（３０１）につき少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）を動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）を決定し、
前記少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）に基づいて予測データ（３５１）を生成する、
ように構成されている、
予測デバイス。
【請求項2】
前記１つ以上の既定の周波数が、６４Ｈｚ未満の少なくとも２つの異なる周波数を含む、請求項１記載の予測デバイス。
【請求項3】
前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが、６０Ｈｚ以下、５０Ｈｚ以下、４０Ｈｚ以下、３５Ｈｚ以下、３０Ｈｚ以下、２５Ｈｚ以下、２０Ｈｚ以下、１５Ｈｚ以下、または１０Ｈｚ以下である、請求項１または２記載の予測デバイス。
【請求項4】
前記知覚データ（３０１）が、既定の周波数、所定の場所、または前記被検者の肢、のうちの少なくとも１つによって異なる複数の知覚値を含む、請求項１から３までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項5】
前記化学療法が、少なくとも１つの化学療法剤の投与を伴うセッションの時系列（ＴＳ）を含み、前記知覚データ（３０１）が、前記セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも１つのセッションの前の前記被検者による振動の測定された知覚を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項6】
前記知覚データ（３０１）が、前記セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも２つのセッションのそれぞれの前の、かつ／または前記セッションの時系列（ＴＳ）におけるセッション間の１つ以上の休薬期間中の２つ以上の時点の、前記被検者による振動の測定された知覚を表す、請求項５記載の予測デバイス。
【請求項7】
前記知覚データ（３０１）が、前記セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも最初のセッションの前の前記被検者による振動の測定された知覚を表す、請求項６記載の予測デバイス。
【請求項8】
前記化学療法は、少なくとも１つの神経毒性物質の投与を含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項9】
前記化学療法は、白金含有化学療法剤、タキサン、免疫調節剤、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群における少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項10】
前記入力データはさらに、前記被検者および／または前記化学療法を表すパラメータ値の集合（３０２，３０３）を含み、前記回路（９０１）は、前記知覚データ（３０１）および前記パラメータ値の集合（３０２，３０３）につき前記少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）を動作させることにより、前記少なくとも１つのリスク変数を決定するように構成されている、
請求項１から９までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項11】
前記パラメータ値の集合（３０２）は、前記被検者の年齢、前記被検者の性別、前記被検者の１つ以上の身体的特徴、前記被検者の現在の体温、前記被検者の健康状態、前記被検者の投薬状態、および前記被検者の病歴、のうちの１つ以上を示す、請求項１０記載の予測デバイス。
【請求項12】
前記パラメータ値の集合（３０３）が、前記被検者の化学療法治療歴、前記化学療法で投与された化学療法剤、前記化学療法中に投与された前記化学療法剤の累積用量、前記化学療法剤の投与方法、前記化学療法のスケジュール、のうちの１つ以上を示す、請求項１１または１２記載の予測デバイス。
【請求項13】
前記１つ以上の肢が、足または手のうちの少なくとも１つを含む、請求項１から１２までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項14】
前記１つ以上の所定の場所が、前記足の中足骨頭または前記手の指の少なくとも１つからなる、請求項１３記載の予測デバイス。
【請求項15】
前記測定された知覚は、前記知覚データ（３０１）において、少なくとも１つの振動知覚閾値（１４）、ＶＰＴ、または前記少なくとも１つのＶＰＴ（１４）から導出された少なくとも１つのパラメータ値によって表される、請求項１から１４までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項16】
前記回路（９０１）は、さらに、前記入力データに基づいて複数の変数を生成するように構成されており、前記少なくとも１つの予測モデル（３２）は、複数の所定の重み係数を使用して前記複数の変数を組み合わせることにより、前記少なくとも１つのリスク変数（３３１）を決定するように構成されている、
請求項１から１５までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項17】
前記少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）は、線形モデルまたは機械学習ベースのモデルのうちの１つである、請求項１から１６までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項18】
前記少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）は、前記化学療法の完了後少なくとも６ヶ月間持続する化学療法誘発性末梢神経障害を前記被検者が発症するリスクを示すリスク変数を含む、請求項１から１７までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項19】
前記少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）は、前記化学療法中に化学療法誘発性末梢神経障害を前記被検者が発症する前記リスクを示すリスク変数を含む、請求項１から１８までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項20】
前記予測データ（３５１）は、少なくとも３つの既定のリスククラス（３５１Ａ，３５１Ｂ，３５１Ｃ）のうちの１つを示す、請求項１から１９までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項21】
前記少なくとも３つの既定のリスククラスは、低リスクに関連する第１のリスククラス（３５１Ａ）、高リスクに関連する第２のリスククラス（３５１Ｂ）、および前記第１および第２のリスククラスの中間の第３のリスククラス（３５１Ｃ）からなる、請求項２０記載の予測デバイス。
【請求項22】
前記回路（９０１）は、前記少なくとも１つのリスク変数（３３１）と少なくとも１つの所定の閾値との比較に基づいて第１のカテゴリを決定し、前記第１のカテゴリに基づいて前記予測データ（３５１）を生成するように構成されている、請求項１から２１までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項23】
前記少なくとも１つのリスク変数が、第１のリスク変数および第２のリスク変数（３３１，３３１’）を含み、前記回路（９０１）が、さらに、前記第１のリスク変数（３３１）に基づいて第１のカテゴリを決定し、前記第２のリスク変数（３３１’）に基づいて第２のカテゴリを決定し、前記第１のカテゴリと前記第２のカテゴリとの論理的な組み合わせとして前記予測データ（３５１）を生成するように構成されている、
請求項１から２２までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項24】
前記回路（９０１）が、さらに、前記入力データ（３０１）につき第１の予測モデル（３２）を動作させて前記第１のリスク変数を決定し、前記入力データ（３０１）につき第２の予測モデル（３２’）を動作させて前記第２のリスク変数を決定するように構成されている、請求項２３記載の予測デバイス。
【請求項25】
前記第１のリスク変数は、ＣＩＰＮを発症するリスクが低いことを示し、前記第２のリスク変数は、ＣＩＰＮを発症するリスクが高いことを示す、請求項２３または２４記載の予測デバイス。
【請求項26】
前記回路（９０１）が、さらに、内容要件の集合に関して前記入力データを評価（３１０）して妥当性スコアを決定し、選択的に、前記妥当性スコアに基づいてさらなる入力データの要求を出力する（３１３）ように構成されている、請求項１から２５までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項27】
前記回路（９０１）が、さらに、前記さらなる入力データに対する要求の数が既定の制限値を超えた場合に予測動作を中止するように構成されている、請求項２６記載の予測デバイス。
【請求項28】
前記予測デバイスが、さらに、前記回路（９０１）に接続される入力インタフェース（２０Ａ）および出力インタフェース（２０Ｂ）を備え、前記回路（９０１）が、前記入力インタフェース（２０Ａ）を介して前記入力データを受信し、前記出力インタフェース（２０Ｂ）を介して前記予測データ（３５１）を出力するように構成されている、請求項１から２７までのいずれか１項記載の予測デバイス。
【請求項29】
コンピュータに実装される予測方法であって、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を前記被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを含む入力データを受信すること（２１１）と、
前記知覚データにつき予測モデルを動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定すること（２１４）と、
前記少なくとも１つのリスク変数に基づいて予測データを生成すること（２１５）と
を含む、
方法。
【請求項30】
処理システムによって実行される際に、請求項２９記載の方法を前記処理システムに実行させるためのコンピュータ命令を含む、コンピュータ可読媒体。
【請求項31】
予測方法であって、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を前記被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを決定すること（２００）と、
請求項１から２８までのいずれか１項記載の予測デバイスを前記知覚データにつき動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す予測データを生成すること（２１０）と
を含む、
予測方法。
【請求項32】
前記知覚データを決定すること（２００）が、前記被検者からフィードバック（２０２）を受けながら、前記被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所のそれぞれにおいて、前記１つ以上の所定の周波数のそれぞれで変化する振動エネルギを誘発するように振動知覚検査システムを動作させること（２０１）と、
前記フィードバックに基づいて前記知覚データを演算すること（２０２）と
を含む、
請求項３１記載の予測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化学療法を受けている個人のモニタリング、特に化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を予測するための技術に関する。
【0002】
背景技術
化学療法（ＣＴＸ）は、標準化された化学療法レジメンの一部として１つ以上の抗がん剤（化学療法剤）を使用するがん治療の一種である。化学療法は、治癒を目的として施されることもあるし、延命ないし症状の軽減（緩和化学療法）を目的として施されることもある。また、がん以外の疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、多発性筋炎、クローン病、血管炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ＡＬアミロイド症などの自己免疫疾患および炎症性疾患の治療にも用いられる。化学療法は、骨髄移植前の前処置レジメンにも使用される。
化学療法（ＣＴＸ）は、標準化された化学療法レジメンの一部として１つ以上の抗がん剤（化学療法剤）を使用するがん治療の一種である。化学療法は、治癒を目的として施されることもあるし、延命ないし症状の軽減（緩和化学療法）を目的として施されることもある。また、がん以外の疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、多発性筋炎、クローン病、血管炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ＡＬアミロイド症などの自己免疫疾患および炎症性疾患の治療にも用いられる。化学療法は、骨髄移植前の前処置レジメンにも使用される。
【0003】
化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、化学療法の一般的で重篤な副作用である。ＣＩＰＮは、化学療法を受けている患者のかなりの割合が罹患する、手足の痛み、しびれ、刺痛、冷感などを特徴とする、進行性かつ持続性であってしばしば不可逆性の状態である。ＣＩＰＮは、長期の障害を引き起こし、日常生活の妨げとなることがある。手が影響を受けると、患者は、小物の取り扱い、衣服の着脱、身の回りの世話、食事の準備が困難となることがある。足の感受性の低下は、バランス感覚、さらに足の水疱を知覚する能力に影響を及ぼし、ひいては足潰瘍を発症するリスクを高めることもある。
【0004】
白金系抗悪性腫瘍剤（オキサリプラチン、シスプラチンなど）、ビンカアルカロイド、エポチロン（イキサベピロンなど）、タキサン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（サリドマイドなど）など、多くの化学療法剤が神経障害のリスク上昇と関連することが知られている。有病率は一般的に高い。例えば、オキサリプラチンは、患者の９５％にＣＩＰＮを引き起こし、化学療法の完了後も２０％が長期的（持続的）な触覚障害を示すことが示されている。治療の終了後１年が経過しても状態が持続する場合、その状態は慢性とみなされる。
【0005】
化学療法の主な目的は、がん細胞を復帰させたり除去したりして患者の命を救うことにあるが、化学療法の悪影響も医療関係者に認識されている。したがって、ほとんどの診療所では、患者は、化学療法中に末梢神経障害の症状についてモニタリングされる。モニタリングに基づいて、臨床医は、例えば、用量を減らしたり、別の化学療法剤に切り替えたり、または化学療法を中止したりすることにより、治療レジメンを変更することができる。
【0006】
現在の診療では、末梢神経障害の症状は、知覚される神経障害の症状および経験される日常生活能力の低下に焦点を当てた患者アンケートによって定量化されることが多い。症状の定量化には、ＮＴＩ－ＣＴＣＡＥ、ＮＣＩ－ＣＴＣ、ＤＥＢ－ＮＴＣ、オキサリプラチンスケール、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＣＩＰＮ２０など、多くの異なるスケールが利用可能である。
【0007】
アンケートによる自己申告は、迅速かつ安価である。しかし、自己申告は、基本的に主観的なものであるため、例えば患者の気分および問題の存在を認めようとする意欲などによって、誤解または過大評価もしくは過小評価という心理的バイアスが生じやすい。さらに、スケールによって結果が異なることがわかっており、医療関係者の間でも、どのスケールを使用するのが最も適切であるかについてのコンセンサスが得られていない。さらに、治療中に症状が現れたり消えたりすることもあり、治療中に経験した症状と長期的な症状との相関度が低い。したがって、長期的な神経障害を発症する可能性の高い患者を臨床医が正確に特定することは困難である。一部の患者では化学療法が不必要に調整され、不十分ながん治療をもたらす可能性がある一方、他の患者では化学療法を調整する必要性が見過ごされ、永続的な神経損傷をもたらす可能性がないとはいえない。
【0008】
アンケートを使用する以外に、臨床検査を行うこともある。様々な臨床検査の評価は、Clinical Colorectal Cancer, Vol.15, No.1, 37-46(2016)に掲載されているReddyらによる論文“Quantitative Sensory Testing at Baseline and During Cycle 1 Oxaliplatin Infusion Detects Subclinical Peripheral Neuropathy and Predicts Clinically Overt Chronic Neuropathy in Gastrointestinal Malignancies”に示されている。ここでは、オキサリプラチン治療を受けた患者におけるＣＩＰＮ発症の早期バイオマーカーを特定する目的で、定量的感覚検査（ＱＳＴ）が適用されている。ＱＳＴは、体性感覚機能を評価するために使用する診断検査のパネルであり、広範な種々の感覚を含む。皮膚感覚閾値は、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを使用して測定された。痛覚は、鋭利な先端を皮膚に当てることによって測定された。振動知覚（別名：振動触覚）は、６４Ｈｚの目盛付きＲｙｄｅｌｌ－Ｓｅｉｆｆｅｒ音叉によって測定された。温熱検査では、極端な熱さおよび冷たさに対する感受性および耐性が評価された。手先の器用さおよび細かい運動能力も定量化された。上記論文の研究では、ＣＩＰＮ発症の有望な早期バイオマーカーとして、冷熱感受閾値および皮膚感受閾値が特定された。痛覚および振動知覚については、ＣＩＰＮとの明確な関係は認められなかった。
【0009】
患者におけるＣＩＰＮのリスクを予測する作業は、患者における末梢神経障害の存在を検出する作業とは異なることに留意されたい。末梢神経障害の検出には、例えば、自己申告および／または医学的試験に基づいて、患者の既存の状態を決定することが含まれる。既存の末梢神経障害に関する医師の診断に対するあらゆる入力データが、将来の時点で化学療法により末梢神経障害を発症するリスクのある患者を特定することにも有用であるという仮定には根拠がない。例えば、上記の先行技術は、このような予測について痛覚および振動知覚に基づくバイオマーカーを使用することを明らかに避けている。
【0010】
化学療法前または化学療法中に患者について行われた測定によって与えられた１つ以上のバイオマーカーに基づいて、ＣＩＰＮを発症する可能性の高い患者を特定できる技術が引き続き必要とされている。これらの技術は、患者が長時間の試験および複数の検査を受ける必要がないように、時間効率が良いことが好ましい。
【0011】
発明の概要
先行技術の１つ以上の限界を少なくとも部分的に克服することが目的である。
先行技術の１つ以上の限界を少なくとも部分的に克服することが目的である。
【0012】
さらなる目的は、ＣＩＰＮを発症するリスクのある患者を特定するための技術を提供することである。
【0013】
別の目的は、化学療法前または化学療法中に患者について取得された測定データに基づく、このような技術を提供することである。
【0014】
さらに別の目的は、非侵襲的かつ時間効率の良い、このような技術を提供することである。
【0015】
これらの目的の１つ以上、および以下の説明から明らかにされうるさらなる目的は、独立請求項によるデバイス、方法、およびコンピュータ可読媒体によって少なくとも部分的に達成され、その実施形態は各従属請求項によって定義される。
【0016】
本開示の第１の態様は、予測デバイスである。予測デバイスは、被検者における化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のリスクを予測するように構成された回路を備える。回路は、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、当該振動の知覚と非知覚との間の移行を被検者に生じさせる振動エネルギを表し、１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを含む入力データを受信するように構成されている。回路はさらに、知覚データにつき少なくとも１つの予測モデルを動作させて、被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定し、少なくとも１つのリスク変数に基づいて予測データを生成する、ように構成されている。
【0017】
第１の態様は、６４Ｈｚ未満の１つ以上の振動周波数における振動の被検者による測定された知覚が、被検者が将来の時点で化学療法による末梢神経障害を発症する可能性に関する情報を含むという驚くべき発見に基づく。つまり、適切に構成された予測モデルを、振動触覚としても知られるこのような測定された知覚を表す１つ以上のバイオマーカーについて動作させることで、化学療法誘発性末梢神経障害すなわちＣＩＰＮのリスクを予測することができる。第１の態様の予測デバイスは、ＣＩＰＮを発症するリスクのある患者を特定するための、長い間求められていた技術を提供する。さらに、予測デバイスの診断能力は、患者による主観的な自己申告に頼る必要がなく、化学療法前または化学療法中の測定によって定量化された患者の振動触覚に基づくものとすることができる。このような振動触覚は、非侵襲的かつ時間効率の良い方式で既存の機器によって測定することができる。
【0018】
第２の態様は、コンピュータに実装される予測方法である。予測方法は、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、当該振動の知覚と非知覚との間の移行を被検者に生じさせる振動エネルギを表し、１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを含む入力データを受信することを含む。予測方法はさらに、知覚データにつき予測モデルを動作させて、被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定することと、少なくとも１つのリスク変数に基づいて予測データを生成することとを含む。
【0019】
第３の態様は、プロセッサによって実行される際に、第２の態様の予測方法またはその実施形態のいずれかをプロセッサに実行させるためのコンピュータ命令を含むコンピュータ可読媒体である。
【0020】
第４の態様は予測方法である。予測方法は、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、当該振動の知覚と非知覚との間の移行を被検者に生じさせる振動エネルギを表し、１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを決定することを含む。予測方法はさらに、第１の態様の予測デバイスを知覚データにつき動作させて、被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す予測データを生成することを含む。
【0021】
さらに他の目的、態様および技術的効果ならびに特徴および実施形態が、以下の詳細な説明、添付の特許請求の範囲および図面から明らかにされうる。
【0022】
以下では、添付の図面を参照して、実施形態についてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1A】振動触覚を測定するための例示的な装置を示す、部分的に断面図である概略側面図である。
【図1B】振動触覚閾値（ＶＰＴ）を測定するためのシステムを示す図である。
【図1D】ＶＰＴを決定する例示的な方法のフローチャートである。
【図2A】ＣＩＰＮ予測のための例示的なデバイスのブロック図である。
【図2B】低周波振動知覚データ（ＬＦ－ＶＰＤ）を使用してＣＩＰＮ予測を実行する例示的な方法のフローチャートである。
【図2C】化学療法のセッションに関するＬＦ－ＶＰＤの決定および使用を例示する図である。
【図3A】予測モデルの数が異なる予測モジュールの機能ブロック図である。
【図3B】予測モデルの数が異なる予測モジュールの機能ブロック図である。
【図4A】分類機能が異なる予測モジュールの機能ブロック図である。
【図4B】分類機能が異なる予測モジュールの機能ブロック図である。
【図4C】分類機能が異なる予測モジュールの機能ブロック図である。
【図5】ＣＩＰＮ予測のための入力データの妥当性を評価するための手順のフローチャートである。
【図6】ＣＩＰＮ予測によって提供されるリスククラスの臨床使用例のフローチャートである。
【図7】時間的に分離された入力データに基づくＣＩＰＮ予測のための予測モジュールの組み合わせの使用例を示す図である。
【図8A】例示的な予測モジュールについて決定されたＲＯＣプロットである。
【図8B】例示的な予測モジュールについて決定されたＲＯＣプロットである。
【図8C】例示的な予測モジュールについて決定されたＲＯＣプロットである。
【図9】本明細書で説明する任意の方法、手順、機能またはステップを実行可能な機械のブロック図である。
【0024】
例示的な実施形態の詳細な説明
以下では、全てではないが、幾つかの実施形態を示す添付図面を参照しながら、実施形態についてより詳細に説明する。実際に、本開示の主題は多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用される法的要件を満たしうるように提供される。同様の番号は全体を通して同様の要素を指す。
以下では、全てではないが、幾つかの実施形態を示す添付図面を参照しながら、実施形態についてより詳細に説明する。実際に、本開示の主題は多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用される法的要件を満たしうるように提供される。同様の番号は全体を通して同様の要素を指す。
【0025】
また、可能な場合、本明細書における実施形態および／または企図される実施形態のうちのいずれかの利点、特徴、機能、デバイス、および／または動作的態様のいずれかが、本明細書に記載する他の実施形態および／または企図する実施形態のいずれかに含まれうること、かつ／またはその逆であることが理解されるであろう。加えて、可能な場合、本明細書において単数形で表現される用語は、明示的に別段の記載がない限り複数形も含み、かつ／または逆に複数形で表現される用語も単数形を含みうることを意味する。本明細書で使用する場合、「少なくとも１つ」は「１つ以上」を意味し、これらの語句は交換可能であることが意図される。したがって、「１つの（a，an）」なる用語は、「１つ以上」または「少なくとも１つ」なる表現も本明細書で使用されている場合でも、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味するものとする。本明細書で使用する場合、文脈が明示的な文言または必然的な示唆によりそうでないことを要求している場合を除いて、「備える（comprise，comprises）」なる語および「備えている（comprising）」などの変形は、包括的な意味で、すなわち記載の特徴の存在を特定するために使用するものであり、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在または追加を排除するものではない。同様に、指定されたパラメータの集合などとの組み合わせにおける「～に応じて」および「～に基づいて」なる表現も包括的なものであり、さらなるパラメータの存在または追加を排除するものではない。
【0026】
本明細書で使用する場合、「複数の」、「幾つかの」、「多数の」なる用語は、２つ以上の要素を備えることを意味することを意図している。用語「および／または」は、列挙された関連する要素のうちの１つ以上の任意のおよび全ての組み合わせを含む。
【0027】
本明細書で使用する場合、「予測」とは、現在の時点で、被検者が将来の時点で特定の状態にある可能性を決定するプロセスを指す。
【0028】
本明細書で使用する場合、「化学療法」（ＣＴＸ）とは、任意の療法目的のために被検者への化学療法剤の投与を伴う任意の療法を指す。ＣＴＸは、がん治療に限定されるものでなく、自己免疫疾患、炎症性疾患などの他の疾患の治療および骨髄移植の準備に適用することもできる。化学療法剤は、神経毒性物質のタイプを問わない。例えば、化学療法剤は、有糸分裂を阻害するかもしくはＤＮＡ損傷を誘発する、細胞毒性薬または抗悪性腫瘍薬でありうる。
【0029】
本明細書で使用する場合、「化学療法誘発性末梢神経障害」（ＣＩＰＮ）は、化学療法による被検者における末梢神経障害の発生を指す。この文脈において、「末梢神経障害」とは、脳および脊髄以外の神経（末梢神経）の損傷に起因する状態を指す。末梢神経障害の症状には、痛み、しびれ、刺痛、冷感、知覚鈍麻を含めることができる。末梢神経障害は、身体の任意の末梢部分に影響を及ぼす場合があるが、通常は手および／または足で最初に気づかれる。
【0030】
当該技術分野では、被検者の振動触覚を測定することが知られている。測定された振動触覚は、例えば振動曝露または糖尿病による被検者における進行中の感覚障害を検出するための医学的分析の入力として、医師により使用することができる。簡単な一例では、測定は、音叉を皮膚に当て、その共振周波数（典型的に１００Ｈｚ前後）で振動させ、振動が知覚されるかどうかを被検者に申告させることによって行われる。また、バイブロメータ、バイオテシオメータ、パレステシオメータ、ニューロテシオメータとして知られる特殊な装置を使用して、振動触覚を測定することも知られている。当該装置は、１つ以上の振動周波数で振動触覚閾値（ＶＰＴ）を測定するように構成されている。
【0031】
図１は、このような例示的な装置（以下では「バイブロメータ」と表記する）１の概略図である。バイブロメータ１は、検査される人（以下では「患者」または「被検者」と表記する）の身体部位ＢＰにつき、１つ以上の周波数における振動触覚を表す測定データを形成するように構成されている。測定データは、手足を含む任意の身体部位について形成されうる。図示の例では、身体部位ＢＰは手であり、振動触覚は手の指について測定される。図１Ａに示すバイブロメータは、例えば、国際公開第２００６／０４６９０１号に記載されているように構成することができる。
【0032】
バイブロメータ１は、電気機械式測定システムを囲み、開口部を画定するハウジング２（一部のみを示す）を備えている。ハウジング２はまた、患者の快適性を向上させるために、また一貫した再現性のある方式で測定データを形成することを保証するために、身体部位ＢＰを機械的に支持する役割を果たすことができる。測定システムは、遠位プローブ端４Ａを露出させるために開口部を通して突出するように配置された振動プローブ４を有する測定デバイス３を含む。測定デバイス３は、電流または電圧が供給されると振動する電気力学的デバイスであるバイブレータ（図示せず）を含み、力センサ（図示せず）を含むこともできる。プローブ４は、バイブレータに結合されており、これにより、双方向矢印で示されているように、プローブ４に長手方向の振動を与えるように動作可能である。力センサは、プローブ端４Ａに長手方向に印加される力をセンシングするために、プローブ４に直接にまたは間接的に結合することができる。バイブロメータ１は、プローブ４の振動を感受したことを患者が知らせるフィードバックデバイス５をさらに含む。フィードバックデバイス５は、ボタン、キーボード、キーパッド、タッチスクリーン、マイク、ジェスチャ認識システムなどの任意の組み合わせを含むことができる。他のタイプのフィードバックデバイスも考えられる。命令デバイス６は、バイブロメータ１が患者またはシステム１のオペレータに指示または命令を出力することを可能にする。命令デバイス６は、指示ランプ、ディスプレイ、スピーカなどの任意の組み合わせを含むことができる。制御ユニット７が、バイブロメータ１を動作させ、有線または無線で接続されて、測定デバイス３に制御信号を供給し、命令デバイス６に命令信号を供給し、フィードバックデバイス５からフィードバック信号を受信する。
【0033】
制御ユニット７は、測定データを形成するための検査手順を実行するように構成されている。検査手順の間、制御ユニット７は、測定デバイス３を動作させて、既定の周波数でそれぞれ異なるエネルギの振動をプローブ４に与える。患者は、指、例えば図示されているように指先をプローブ端４Ａに係合させ、プローブ４の振動を感受すると、フィードバックデバイス５を介して指示する。こうした測定は１つ以上の付加的な周波数について繰り返すことができ、複数の周波数についての測定データをもたらす。検査手順の間、制御ユニット７は、プローブ端４Ａに加えられる指先の力が適切であることを保証するために、力信号をモニタリングすることができる。
【0034】
図１Ｂには、フィードバックデバイス５が押しボタン付きハンドルであるバイブロメータ１の実施例が示されている。図示の例では、測定データは、例えば有線または無線で、バイブロメータ１から任意のタイプの演算デバイスでありうる分析デバイス１０へと転送される。
【0035】
図１Ｃは、患者の検査手順について形成された、いわゆるバイブログラムである。図１Ｃでは、縦軸は振動エネルギを表している。横軸は、この例では８Ｈｚ、１６Ｈｚ、３２Ｈｚ、６４Ｈｚ、１２６Ｈｚ、２５０Ｈｚ、５００Ｈｚの、既定のそれぞれ異なる周波数で区切られている。既定の周波数のそれぞれについて、図１Ｃには、プローブ４に与えられる振動エネルギを時間の関数として表す曲線１２が示されている。図示の例では、曲線１２はジグザグパターンを形成しており、このことは、振動エネルギが増減することを意味する。同時に、患者からのフィードバックが記録される。フィードバックは、振動エネルギが徐々に減少している間の知覚の終了、および／または振動エネルギが徐々に増大している間の知覚の開始を示すものでありうる。当該フィードバックに基づいて、振動触覚閾値（ＶＰＴ）を演算することができる。図１Ｃでは、ＶＰＴは水平線１４で表されており、よって振動エネルギに対応する。ＶＰＴの演算は当該技術分野において周知であるので、さらなる詳細の説明を省略する。例えば、ＩＳＯ１３０９１－１および１３０９１－２で与えられる振動触覚測定のＩＳＯ規格を参照されたい。
【0036】
代替手段として、ＶＰＴは、標準スコアとしても知られる、いわゆるｚスコアとして表すことができる。ｚスコアは、データ点が標準偏差のデータ点の平均値を幾つ分上回る（正）かまたは下回る（負）かを表す。例えば、ｚスコアは、選択された患者母集団について既定の周波数で測定されたＶＰＴの平均値を表す平均値によって、年齢、性別などのパラメータについてＶＰＴを正規化するために演算することができる。選択された母集団は、例えば、患者と同じ年齢、性別および生体データ（例えば、身長、指の温度）を有するように選択することができる。選択された母集団の患者は、振動に対する正常な（損傷していない）感受性を有することに基づいて選択することができる。
【0037】
図１Ｄは、患者について１つ以上のＶＰＴを決定する例示的な方法２００のフローチャートである。方法２００は、分析デバイス１０と組み合わせてバイブロメータ１によって実行することができる。代替的に、方法２００は、バイブロメータ１自体が実行してもよい。
【0038】
ステップ２０１では、患者の１つ以上の肢の１つ以上の所定の場所において、例えば図１Ａのプローブ４により、振動エネルギを変化させながら１つ以上の既定の周波数で振動が引き起こされる。ステップ２０２では、ステップ２０１の間に、振動を知覚するか否かのフィードバックが患者から受け取られる。ステップ２０１～２０２は、限界法またはレベル法として実行することができる。限界法では、刺激（振動エネルギ）が徐々に増大または減少され（図１Ｃの１２を参照）、被検者は、刺激の増大中に刺激を最初に知覚したとき、または刺激の減少中に知覚しなくなったときに、フィードバックを提供する。これとは異なり、レベル法では、閾値を下回る閾値または上回る閾値が繰り返し印加され、被検者は、それぞれの刺激を知覚するかどうかを示すフィードバックを提供することを求められる。前述からも理解されるように、ステップ２０１～２０２は、既定の各周波数および所定の各場所について別々に実行される。ステップ２０３では、フィードバックに基づいて、患者が知覚から非知覚への移行または非知覚から知覚への移行またはその双方を経験したときの振動エネルギを表す少なくとも１つのＶＰＴを周波数ごとおよび場所ごとに演算する。例えば、ステップ２０１で周波数および場所について複数の測定データのインスタンスを形成することが含まれる場合、１つの周波数および場所について複数のＶＰＴを演算できることに留意されたい。ステップ２０３は、ＶＰＴに基づく１つ以上のｚスコアの演算を含んでもよい。
【0039】
変形例では、ステップ２０１～２０２による測定は、複数の場所および／または身体部位について同時に実行することができる。例えば、バイブロメータには、身体部位の２つ以上の場所（例えば片手の複数の指）および／または２つ以上の身体部位の１つ以上の場所（例えば異なる手の同じ指）に係合される、複数の振動プローブまたは振動プレートを設けることができる。振動プローブ／プレートを２つ以上の周波数で同時に振動させるように制御することも考えられる。
【0040】
図２Ａは、入力データ２１に基づいて、患者が将来の時点でＣＩＰＮを経験するリスクを予測するように構成された例示的な予測デバイス２０の概略図である。予測デバイス２０は、本明細書に提示する方法、プロセス、ルーチンまたはステップのいずれかに従って動作するように構成することができる。図示の例では、予測デバイス２０は、入力データ２１を受けるための入力インタフェース２０Ａと、予測モジュール３００と、ＣＩＰＮの予測リスクを示す予測データ２２を提供するための出力インタフェース２０Ｂとを備える。予測データ２２は、メモリへの記憶、表示ユニットへの表示、さらなる処理などのために予測デバイス２０から出力することができる。予測デバイス２０は、以下に限定されるものではないが、デスクトップコンピュータ、ラップトップ、タブレット、スマートフォンなどを含む任意のタイプのコンピュータデバイスであってよい。入力データ２１は、患者の振動触覚の１つ以上の測定値を表す振動知覚データ（ＶＰＤ）を含む。実現形態によっては、ＶＰＤは、上述の測定データ、または１つ以上のＶＰＴ、１つ以上のｚスコアなどの測定データから導出されたパラメータデータを含むことができる。予測デバイス２０は、分析デバイス１０（図１Ｂ）またはバイブロメータ１（図１Ｂ）の一部であってもよいし、別個のデバイスであってもよい。インタフェース２０Ａ、２０Ｂは、内部インタフェースであっても外部インタフェースであってもよく、入力データ２１は、電子転送もしくは手入力またはこれらの任意の組み合わせによって提供可能であることが理解される。
【0041】
図２Ｂは、予測データ２２を生成するために予測デバイス２０によって実行可能な例示的な方法２１０のフローチャートである。方法２１０は、振動触覚の測定が約６４Ｈｚ未満の振動周波数で行われればＣＩＰＮの将来のリスクを示すことができるという驚くべき発見につながった重要な実験の成果である。以下では、６４Ｈｚ未満の１つ以上の周波数で得られたＶＰＤを「低周波ＶＰＤ」またはＬＦ－ＶＰＤと表記する。図１Ｃのバイブログラムに示されているように、８Ｈｚ、１６Ｈｚ、３２Ｈｚでの測定はＬＦ－ＶＰＤをもたらす。現在のところ、６０Ｈｚ以下、５０Ｈｚ以下、４０Ｈｚ以下、３５Ｈｚ以下、３０Ｈｚ以下、２５Ｈｚ以下、２０Ｈｚ以下、１５Ｈｚ以下または１０Ｈｚ以下の周波数についてＬＦ－ＶＰＤに基づくＣＩＰＮ予測を実行することが考察されている。実用的な理由から、振動周波数は０．１Ｈｚ超または０．５Ｈｚ超にさらに制限されることもある。
【0042】
方法２１０は、化学療法前および／または化学療法中に実行することができる。ステップ２１１では、６４Ｈｚ未満の１つ以上の周波数のＶＰＤ、すなわちＬＰ－ＶＰＤが受信される。ＬＰ－ＶＰＤに加えて、ステップ２１１で６４Ｈｚ以上の周波数のＶＰＤが受信されてもよい。破線で示されているように、方法２１０は、オプションのステップ２１２～２１３をさらに含んでもよい。ステップ２１２で、患者を表す患者データ（ＰＤ）が受信される。ステップ２１３では、患者に処方された化学療法（進行中、今後予定、履歴）を表す療法データ（ＣＴＤ）が受信される。患者データおよび療法データは、パラメータ値の集合の形式であってよい。さらに、ＰＤおよびＣＴＤの例を以下に示す。図２Ａの例では、ＶＰＤは、オプションとしてのＰＤおよび／またはＣＴＤと共に、入力データ２１に含まれる。
【0043】
以下の説明では、ＶＰＤは、患者の測定された振動触覚を表す１つ以上の「知覚値」の形式で入力データ２１において表されるものであると仮定する。例えば、知覚値は、ＶＰＴまたはｚスコアであってよい。そうでなく、ＶＰＤが上述の測定データの形式で表される場合、方法は、測定データから１つ以上の知覚値を演算する、図１Ｄのステップ２０３と同様のステップを含むことができる。
【0044】
方法２１０はさらに、ＶＰＤにつき予測モデルを動作させて、患者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定するステップ２１４を含む。利用可能であれば、ステップ２１４は、ＰＤおよび／またはＣＴＤについても予測モデルを動作させて、リスク変数を決定することができる。ステップ２１５では、リスク変数に基づいて予測データ（図２Ａの２２を参照）が生成される。幾つかの実施形態では、予測データはリスク変数を含むように生成される。幾つかの実施形態では、予測データは、図３～図４を参照して以下でさらに例示するように、リスク変数を処理することによって生成される。
【0045】
予測方法２１０の有用性について、患者に処方された化学療法（ＣＴＸ）の例を概略的に示す図２Ｃを参照してさらに説明する。ＣＴＸは、一般にサイクルと称される一定の間隔で実施される。サイクルは、１日以上にわたって１つ以上の化学療法剤を投与し、その後数日または数週間にわたって治療を行わない（「休薬期間」）ものとすることができる。休薬期間は、正常細胞が一過性の末梢神経障害などの副作用から回復する時間を与える。用量は、ある日数にわたって連続して与えられることもあるし、１日おきに数日間与えられることもある。幾つかの化学療法剤は、一定の日数にわたって連続して与えられるのが最も効果的である。本開示では、１回以上の用量を伴うサイクルを「療法セッション」または「セッション」と表記する。任意の２つのセッションが休薬期間によって区切られる。図２Ｃの例では、ＣＴＸは、６回の療法セッションの時系列ＴＳからなる。ＣＴＸは通常、いわゆる化学療法レジメン（「ＣＴＸレジメン」）によって実施され、当該レジメンは、担当の臨床医によって規定され、化学療法剤、その用量、治療セッションの頻度および時間長、化学療法剤の投与方法（注射、錠剤など）ならびに他の考慮事項を規定する。
【0046】
図２Ｃにはまた、破線矢印Ｉ～ＩＶによって、ＣＴＸ前およびＣＴＸ中に測定されたＶＰＤに関する予測方法２１０の異なる使用方法が示されている。オプションＩでは、方法２１０は、最初のＴＳの前すなわちＣＴＸの開始前に測定されたＶＰＤについて行われて、ＣＴＸの完了後の所与の期間ΔＴ、例えば６ヶ月、１２ヶ月に設定されうる長期期限ＬＴＬにおけるＣＩＰＮのリスクが予測される。このような長期ＣＩＰＮは、患者に長く続く影響を与える可能性が高いので避けるべきである。オプションＩにより、臨床医は、長期ＣＩＰＮを回避または軽減するようにＣＴＸレジメンを調整することができる。オプションＩＩでは、方法２１０は、長期ＣＩＰＮのリスクを予測するために、ＣＴＸ中、この例では３回目のＴＳの前に測定されたＶＰＤについて行われる。オプションＩＩにより、臨床医は、ＣＴＸ中に長期ＣＩＰＮのリスクをフォローアップし、これに応じてＣＴＸレジメンを調整することができる。オプションＩＩＩでは、方法２１０は、ＣＴＸ中のＣＩＰＮ（「短期ＣＩＰＮ」）のリスクを予測するために、１回目のＴＳの前に測定されたＶＰＤについて行われる。オプションＩＩＩにより、臨床医は、ＣＴＸ中の患者の不快感を軽減するようにＣＴＸレジメンを調整することができ、また短期ＣＩＰＮとある程度相関する可能性が高い長期ＣＩＰＮのリスクも軽減することができる。オプションＩＶでは、方法２１０は、ＣＴＸ中、この例では２回目のＴＳの前に測定されたＶＰＤについて行われ、ＣＴＸ中の後期のリスク、この例では４回目のＴＳの前におけるＣＩＰＮのリスクを予測する。オプションＩＶは、オプションＩＩと同様に、臨床医がＣＴＸレジメンをフォローアップし、調整することを可能にする。図２Ｃには示されていないが、異なる時点で測定されたＶＰＤの組み合わせについて方法２１０を行うことも考えられる。一般に、このようなＶＰＤの組み合わせは、少なくとも２回のセッションのそれぞれの前に、かつ／またはセッション間の２つ以上の時点で、測定可能となる。一例では、組み合わせは、１回目のＴＳの前に測定されたＶＰＤと、２回目のＴＳの前に測定されたＶＰＤとを含む。別の例では、組み合わせは、１回の休薬期間中のそれぞれ異なる時点で測定されたＶＰＤを含む。さらなる例では、組み合わせは、それぞれ異なる休薬期間中の時点で測定されたＶＰＤを含む。
【0047】
予測データ（図２Ａの２２）の精度は、入力データ（図２Ａの２１）に療法データＣＴＤを含め、ＶＰＤとＣＴＤの組み合わせにつき予測モデルを動作させること（図２Ｂのステップ２１４）によって向上させうることがわかっている。ＣＴＤは、ＣＴＸレジメンを表すことができ、例えば、化学療法剤、用量もしくはスケジュールを表す１つ以上のパラメータを含むことができる。例では、用量は、ＣＴＸ中に投与される累積用量として与えられうる。さらなる例では、スケジュールは、セッション数、それぞれのセッションの時間長、休薬期間の時間長またはこれらの組み合わせとして与えられうる。ＣＴＤはまた、患者のＣＴＸ治療歴、例えば、以前のＣＴＸのＣＴＸレジメン、最後のＣＴＸからの時間、進行中のＣＴＸにおける最後の治療セッションからの時間などを含むことができる。ＶＰＤとＣＴＤとの双方の使用には、臨床医がＣＴＤを変更することにより、患者の異なるＣＴＸレジメンに関してＣＩＰＮのリスクを評価できるという付加的な利点がある。
【0048】
また、予測データ（図２Ａの２２）の精度を、入力データ（図２Ａの２１）に患者データＰＤを含め、ＶＰＤとＰＤとの組み合わせについて予測モデルを動作させること（図２Ｂのステップ２１４）によって向上させうることがわかっている。ＰＤに含まれうるパラメータの例は、年齢、性別、身体的特徴、現在の体温、健康状態、投薬状態、および病歴である。身体的特徴は、身長、体重、ＢＭＩ、肥満などのうちの１つ以上であってよい。現在の体温は、ＶＰＤが測定されたときの患者の体温であり、例えばＶＰＤが測定された身体部位の体温である。健康状態は、予測が行われた時点における患者の状態である。健康状態は、例えば、患者が既存の神経障害および／または糖尿病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）などの任意の併存疾患を有するかどうかを示すものでありうる。投薬状態は、化学療法剤以外に患者に処方されている任意の薬剤を示すものでありうる。投薬歴はまた、このような薬剤の用量などを示すものでありうる。病歴（既往症）は、これに限定されるものではないが神経障害を含む、患者が以前に罹患した関連する任意の病気、疾患または障害を示すものでありうる。病歴はまた、病気の最終発現からの時間などを示すものでありうる。また、ＰＤが、例えば、背景技術の項で述べた既存のスケールのいずれかに従った分類など、アンケートからの主観的データを含むことも考えられる。さらに、ＰＤは、冷熱感受閾値、皮膚感受閾値、痛覚など、患者に関する他のタイプの測定からのデータを含むことができる。
【0049】
また、ＶＰＤ、ＣＴＤ、ＰＤの組み合わせについて予測モデルを動作させることにより、予測をさらに向上させうることを理解されたい。
【0050】
また、６４Ｈｚ未満の複数の振動周波数について測定されたＶＰＤについて予測モデルを動作させることによっても、予測の向上が達成されうる。それぞれ異なる周波数におけるＶＰＤは、同じ肢または異なる肢の同じ場所で測定することができ、または異なる場所で測定することもできる。幾つかの実施形態では、肢は手または足であってよく、場所は足の中足骨頭または手の指であってよい。患者が片側性神経障害を有する場合、ＶＰＤは、患者の影響を受けていない側で測定することができる。現在のところ、入力データが被検者の少なくとも片方の足で測定されたＶＰＤからなる場合、人体の他の部位で測定されたＶＰＤと比較して、予測の精度が向上すると考えられている。
【0051】
予測の向上は、複数の場所および／または１つ以上の肢で測定されたＶＰＤについて予測モデルを動作させることによっても達成可能である。
【0052】
したがって、一般に、ＶＰＤにおける複数の知覚値について予測モデルを動作させることにより向上が達成され可能となるが、当該知覚値は、振動周波数、場所、または肢のうちの少なくとも１つによって異なる。
【0053】
予測方法２１０の有効性が、いわゆるＲＯＣプロットである図８Ａ～図８Ｃにさらに示されている。ＲＯＣプロットは、自己申告（ＮＴＩ－ＣＴＣＡＥスケール）または測定されたｚスコアのいずれかに基づいて、ＣＴＸを受けている患者をＣＩＰＮの徴候について評価した臨床研究からの入力データに対して予測方法２１０を行うことによって生成された。患者は、いずれもオキサリプラチンを含む異なる薬剤の組み合わせに関して、２つのグループに分けられている。図８Ａにおいて、曲線８０１は、ＶＰＤ（右足の第１中足骨頭で測定した４Ｈｚ、８Ｈｚ、１６Ｈｚのｚスコア）、ＣＴＤ（薬剤の組み合わせ、セッション数、累積用量）およびＰＤ（年齢）に基づく、長期ＣＩＰＮ（ＣＴＸの完了から６ヵ月後、自己申告による）の予測に関するＲＯＣ曲線である。図８Ｂにおいて、曲線８０２は、ＶＰＤ（右足の第１中足骨頭で測定した４Ｈｚ、８Ｈｚ、１６Ｈｚ、３２Ｈｚのｚスコア）、ＣＴＤ（薬剤の組み合わせ、累積用量）に基づく、長期ＣＩＰＮ（ＣＴＸの完了から６ヵ月後、測定されたｚスコアによる）の予測に関するＲＯＣ曲線である。図８Ｃにおいて、曲線８０３は、ＶＰＤ（右足の第１中足骨頭で測定した４Ｈｚ、８Ｈｚ、１６Ｈｚのｚスコア）、ＣＴＤ（薬剤の組み合わせ）およびＰＤ（性別）に基づく、短期ＣＩＰＮ（ＣＴＸ中の任意の時間、自己申告による）の予測に関するＲＯＣ曲線である。
【0054】
図８Ａ～図８Ｃには、例として、予測方法２０１が長期および短期のＣＩＰＮを良好な精度で予測できることが示されている。図８Ａ～図８Ｃの例は、予測方法２０１の有効性を示すために含まれているに過ぎず、これらの例で使用されている入力データへの限定は全く意図されていない。特定のＣＴＸレジメンに関する特定のＣＩＰＮ予測に使用する入力データは、入力データの収集に必要な時間と、結果として得られるＣＩＰＮ予測の精度との間のトレードオフである。入力データの選択は、臨床データまたはシミュレーションデータに基づく検査によって決定することができる。
【0055】
図８Ａ～図８Ｃの例は全て、オキサリプラチンを投与したＣＴＸについて与えられる。しかし、他の神経毒性物質についても対応する結果が期待される。科学文献によると、化学療法薬の神経毒性は、主に、それぞれ異なる６つの機序、すなわち、（ｉ）免疫細胞の活性化、（ｉｉ）ミトコンドリアＤＮＡ転写の損傷、（ｉｉｉ）イオンチャネルの活性変化、（ｉｖ）ミエリン鞘の損傷、（ｖ）微小管の破壊、（ｖｉ）アストロサイトの代謝変化によって引き起こされる。当該知見は、例えば、Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1451に掲載された、Zajaczkowskaらによる論文“Mechanisms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy”から知られる。機序は、並行して作用することがあり、互いに増幅し合うこともある。機序（ｉ）はニューロンの炎症を促す一方、機序（ｉｉｉ）～（ｖｉ）は主に末梢ニューロンの興奮性の変化を引き起こす。機序（ｉｉ）は炎症作用と細胞損傷作用との双方を有する。神経毒性作用を有する既存の化学療法薬は、（ａ）白金含有薬、（ｂ）タキサン、（ｃ）免疫調節薬、（ｄ）ビンカアルカロイド、（ｅ）エポチロン、（ｆ）プロテアーゼ阻害薬の異なる６つのグループに大別される。これらの各グループの神経毒性は、機序（ｉ）～（ｖｉ）のうちの１つ以上に由来する。オキサリプラチンはグループ（ａ）に属し、機序（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）を示す。現在のところ、予測方法２１０は、オキサリプラチンの機序のうちの少なくとも１つを示す化学療法薬および／またはＣＩＰＮをもたらすことが知られている化学療法薬の投与を伴う任意のＣＴＸに適用可能であると考えられている。したがって、方法２１０は、これらに限定されるものではないがカルボプラチンまたはシスプラチンを含む、グループ（ａ）の他の全ての薬剤に適用可能であるはずである。グループ（ｂ）は機序（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を示し、これにより機序の観点からグループ（ａ）とも密接に類似する。したがって、方法２１０は、グループ（ｂ）の全ての薬剤に適用可能であるはずである。グループ（ｃ）～（ｆ）は全て、グループ（ａ）と少なくとも１つの機序を共有し、かつ／またはＣＩＰＮをもたらすことが知られているという基準を満たす。したがって、方法２１０は、グループ（ｃ）～（ｆ）の全ての薬剤に適用可能であるはずである。
【0056】
図３Ａは、図２Ａの予測デバイス２０に使用するための例示的な予測モジュール３００のブロック図である。図示の例では、モジュール３００は、予測データ３５１を生成するために、ＶＰＤ３０１、場合によってはＰＤ３０２およびＣＴＤ３０３の形式の入力データを受信して処理するように構成されている。予測データ３５１は、Ｃで示される、ＣＩＰＮのリスクの分類を含む。分類Ｃは、例えば高い（ＣＩＰＮのリスクが高い）、低い（ＣＩＰＮのリスクが低い）のような、既定の複数のリスククラスのうちのリスククラスの表示として、または既定の各リスククラスについての確率値として含むことができる。図示の予測モジュール３００は、予測モデル３２によって処理される前に入力データを調整するように構成可能な前処理ユニット３０（オプション）を備える。例えば、前処理ユニット３０は、入力データをモデル３２が要求するフォーマットへ符号化し、かつ／または入力データから特定のパラメータを生成することができる。前処理ユニット３０はまた、入力データから外れ値を除去し、かつ／または入力データの妥当性チェックを実行することができ、オプションとして妥当性チェックに基づいてさらなる入力データを要求することができる（後述の図５を参照）。予測モデル３２は、Ｒで示す１つ以上のリスク変数３３１を生成するように構成されている。リスク変数３３１は、患者が低期または短期のＣＩＰＮを発症するリスクを示すものでありうる。それぞれのリスク変数は、数値として与えることができる。モジュール３００は、リスク変数Ｒを処理して分類Ｃを生成する評価ユニット３４を備える。一例では、評価ユニット３４は、リスク変数を１つ以上の閾値と比較する。評価ユニット３４による処理の例について、図４Ａ～図４Ｃを参照して以下に示す。幾つかの実施形態では、評価ユニット３４は省略されてもよい。
【0057】
予測モデル３２は、リスク変数と入力データ中の変数または入力データによって与えられる変数との間の任意の関数関係を定義することができる。幾つかの実施形態では、予測モデルは、演算を単純化するために線形である。線形モデルは、
に従って、所定の複数の重み係数を用いて変数の集合を組み合わせてリスク変数とすることができ、ここで、ｒ１はリスク変数、ｗｉは重み係数、ｖｉは変数、ｎは変数の数である。変数の数は任意であるが、ｎは典型的には少なくとも３であり、１００であってもよい。変数は、量的変数と質的変数との双方を含むことができる。量的変数は、測定または計数に由来し、例えば、ＶＰＴ、ｚスコア、セッション数、累積用量、年齢、身長などであってよい。質的変数は、測定に由来せず、例えば、薬物または薬物の組み合わせ、性別、医学的状態、健康状態、病歴などを表すことができる。それぞれの量的変数には、オプションで前処理ユニット３０によって再フォーマット化された測定値を与えることができる一方、それぞれの質的変数には、例えば既定の数列中の任意の適切な数値を与えることができる。
【数1】
【0058】
当該技術分野において周知のように、線形モデルは、重み係数ｗｉの値を決定するために、参照データに基づいて較正または「トレーニング」される。重み係数が決定されると、線形モデルは、予測モデル３２としてモジュール３００に適用される。重み係数の決定は、以下に限定されるものではないが偏最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）、スパースＰＬＳ－ＤＡ、決定木（例えば、分類回帰木（ＣＡＲＴ）、ランダムフォレスト分類器など）、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ｋ最近傍（ｋ－ＮＮ）、ナイーブベイズ分類などを含む、多変量データの予測分析のための任意の従来の数学的手法を使用することによって実行することができる。
【0059】
代替手段として、予測モデル３２は、例えば人工ニューラルネットワークを含む機械学習ベースのモデル（ＭＬＭ）であってもよい。このようなモデルはまた、参照データに基づくモデルのトレーニングによって決定される係数を含む。トレーニングは、任意の従来の方法によって実行することができる。
【0060】
参照データは、リスク変数によって可能となる判別または分類を考慮しても選択可能であることが理解される。例えば、既定のカテゴリの集合を判別するために、参照データは、カテゴリの集合に分類された患者を含むはずである。カテゴリは相互排他的であってよいが、このことは必須ではない。任意の数のカテゴリを使用することができる。一例では、カテゴリは、「長期ＣＩＰＮ」および「ＣＩＰＮなし」である。別の例では、カテゴリは、「短期ＣＩＰＮ」および「ＣＩＰＮなし」である。別の例では、カテゴリは、ＣＩＰＮの異なる重症度であり、例えば背景技術の欄で述べた既存のスケールのいずれかによって与えられる。別の例では、カテゴリは、「ＣＩＰＮのリスクが低い」および「ＣＩＰＮのリスクが低くない」である。別の例では、カテゴリは、「ＣＩＰＮのリスクが高い」および「ＣＩＰＮのリスクが高くない」である。別の例では、カテゴリは、ＣＩＰＮの異なる症状、例えば「しびれ感」、「痛み」などである。
【0061】
図３Ｂは、図３Ａの予測モジュール３０の変形例のブロック図である。モジュール３００は、第１の予測モデル３２および第２の予測モデル３２’を備える。第１のモデル３２は、Ｒで示す１つ以上の第１のリスク変数３３１を生成するように構成されており、第２のモデル３２’は、Ｒ’で示す１つ以上の第２のリスク変数３３１’を生成するように構成されている。評価ユニット３４は、ＲとＲ’の統合評価によって分類を決定するように構成されている。このような統合評価は、並行して、または連続して、またはその双方で行うことができる。２つのモデルを使用して統合評価を実行することにより、予測の精度を向上させることができる。こうした向上は、単に付加的なリスク変数を提供することの効果であるのみならず、２つのモデルの使用によってそれぞれ異なるタイプの判別に対してモデルが最適化可能であることからモジュール３００の感度と特異度との双方を向上させることができることによる。２つよりも多くの予測モデルを使用することもできる。
【0062】
第１のモデル３２および第２のモデル３２’は、それぞれのモデルに含まれる変数によって異なることができる。変数は、モデル３２，３２’間で少なくとも部分的に重複してもよいが、重複する必要はない。好ましくは、２つのモデル３２，３２’の双方がＬＦ－ＶＰＤを表す少なくとも１つの変数について動作する。変数の数（ｎ）は、モデル３２，３２’間で異なっていてもよい。付加的にもしくは代替的に、モデル３２，３２’は、リスク変数によって可能になる判別または分類によって異なってもよい。付加的にもしくは代替的に、モデル３２，３２’は、それぞれのモデルの較正またはトレーニングに使用する数学的モデルによって異なってもよい。付加的にもしくは代替的に、モデル３２，３２’は、例えば線形モデルおよび非線形モデル、または線形モデルおよびＭＬＭなど、異なるタイプのものであってもよい。
【0063】
上述したように、予測データは、患者のリスクの分類Ｃでありうる。分類Ｃは、既定のリスククラスの集合のうちの１つを示すものでありうる。例えば、既定のリスククラスは、上述のカテゴリに対応させることができる。例えば、Ｃは、「長期ＣＩＰＮ」および「ＣＩＰＮなし」のいずれか、「短期ＣＩＰＮ」および「ＣＩＰＮなし」のいずれか、ＣＩＰＮの重症度分類の集合、「ＣＩＰＮのリスクが低い」または「ＣＩＰＮのリスクが低くない」のいずれか、「ＣＩＰＮのリスクが高い」または「ＣＩＰＮのリスクが高くない」のいずれか、症状分類の集合などであってよい。
【0064】
幾つかの実施形態では、予測モジュールは、少なくとも３つの既定のリスククラスのうちの１つを示す予測データを生成するように構成されている。これにより、患者を評価するための予測データの使い勝手が向上する。
【0065】
幾つかの実施形態では、少なくとも３つの既定のリスククラスは、低リスクに関連する第１のリスククラス、高リスクに関連する第２のリスククラス、および第１のリスククラスと第２のリスククラスの中間の第３のリスククラスを含む。第１のリスククラス、第２のリスククラスおよび第３のリスククラスは、長期ＣＩＰＮのリスク、短期ＣＩＰＮのリスクまたはこれら双方のリスクに関連する場合がある。第３のリスククラスにより、予測データは、臨床医がＣＴＸレジメンを調整する必要がある患者（第２のリスククラス）と、単に注意深くモニタリングする必要がある患者（第３のリスククラス）とを判別することを助ける。これにより、医療リソースを大幅に節約できる可能性がある。
【0066】
幾つかの実施形態では、予測モジュール３００は、リスク変数と少なくとも１つの所定の閾値との比較に基づいてリスクカテゴリを決定し、リスクカテゴリに基づいて予測データを生成するように構成されている。図３Ａ～図３Ｂの例では、こうした処理が評価ユニット３４によって実行される。リスク変数からリスクカテゴリへ、さらにリスクカテゴリから予測データへの２段階の手順により、予測データの精度を向上させることが可能になる。ここでの利点を、図４Ａ～図４Ｃを参照して例示する。
【0067】
図４Ａの例では、モジュール３００は、患者がＣＩＰＮを発症するリスクを示すリスク変数Ｒを生成する予測モデル３２を含む。評価ユニット３４は、Ｒが第１および第２の閾値Ｌ１，Ｌ２（「判別閾値」）と比較される３つの判定ステップ３４１～３４３を定義するように構成されている。ステップ３４１でＲ≦Ｌ１が判明した場合、患者にはリスクカテゴリ「低い」が与えられ、予測データは、リスククラス３５１Ａ「低い」（第１のリスククラス）に設定される。ステップ３４２でＲ＞Ｌ２が判明した場合、患者にはリスクカテゴリ「高い」が与えられ、予測データは、リスククラス３５１Ｂ「高い」（第２のリスククラス）に設定される。そうでなく、ステップ３４３でＬ１＜Ｒ≦Ｌ２が判明した場合、患者にはリスクカテゴリ「疑い」が与えられ、予測データは、リスククラス３５１Ｃ「疑い」（第３のリスククラス）に設定される。ステップ３４１～３４３のうちのいずれかが暗黙的であってもよいことが理解される。
【0068】
図４Ｂの例では、モジュール３００は、リスク変数Ｒ，Ｒ’をそれぞれ生成する２つの予測モデル３２，３２’を含む。リスク変数Ｒは、リスクカテゴリ「低い」と「低くない」とを判別するために生成される。リスク変数Ｒ’は、リスクカテゴリ「高い」と「高くない」とを判別するために生成される。評価ユニット３４は、Ｒと第１の閾値Ｌ１とを比較し、Ｒ’と第２の閾値Ｌ２とを比較する４つの判定ステップ３４１～３４４を定義するように構成されている。ステップ３４１～３４４は、（Ｌ１との比較によって）Ｒについて決定されたリスクカテゴリと、（Ｌ２との比較によって）Ｒ’について決定されたリスクカテゴリとの論理的な組み合わせに対応する。Ｒ＞Ｌ１の場合、リスクカテゴリは「低い」である。Ｒ≦Ｌ１の場合、リスクカテゴリは「低くない」である。Ｒ’＞Ｌ２の場合、リスクカテゴリは「高い」である。Ｒ’≦Ｌ２の場合、リスクカテゴリは「高くない」である。図４Ｂの例では、ステップ３４１で、Ｒがカテゴリ「低い」をもたらし、Ｒ’がカテゴリ「高くない」をもたらす場合、予測データをリスククラス３５１Ａ「低い」に設定する。ステップ３４２では、Ｒがカテゴリ「低くない」をもたらし、Ｒ’がカテゴリ「高くない」をもたらす場合、予測データをリスククラス３５１Ｃ「疑い」に設定する。ステップ３４３では、Ｒがカテゴリ「低い」をもたらし、Ｒ’がカテゴリ「高い」をもたらす場合、予測データをリスククラス３５１Ｃ「疑い」に設定する。ステップ３４４で、Ｒがカテゴリ「低くない」をもたらし、Ｒ’がカテゴリ「高い」をもたらす場合、予測データをリスククラス３５１Ｂ「高い」に設定する。
【0069】
２つのリスク変数Ｒ，Ｒ’について決定されたリスクカテゴリの論理的な組み合わせにより、図４Ｂでは、図４Ａと比較して、リスククラス「低い」および「高い」のより高い感度および特異度が可能となることが理解される。
【0070】
図４Ｂの例は、ＲおよびＲ’のリスクカテゴリを最初に決定した後、予測データの生成のためにリスクカテゴリを評価することによって実行してもよいことに留意されたい。代替的な実施態様では、リスクカテゴリの決定と評価とが交互に行われる。
【0071】
また、リスクカテゴリの論理的な組み合わせは図４Ｂとは異なってもよいことに留意されたい。一例では、モデル３２は、Ｒ’のリスクカテゴリに関係なく、Ｒがリスクカテゴリ「低い」をもたらす場合にリスククラス「低い」を設定することにより、モデル３２’よりも優位となりうる。別の例では、モデル３２’は、Ｒのリスクカテゴリに関係なく、Ｒ’がリスクカテゴリ「高い」をもたらす場合にリスククラス「高い」を設定することにより、モデル３２よりも優位となりうる。
【0072】
予測データについてさらなるリスククラスが定義されてもよいことも理解されたい。Ｒがカテゴリ「低い」をもたらし、Ｒ’がカテゴリ「高い」をもたらす場合、ステップ３４３で予測データをリスククラス３５１Ｄ「クラスなし」に設定する点で、図４Ｂとは異なる例が図４Ｃに示されている。第４のリスククラスの使用は、リスククラス３５１Ｃ「疑い」が割り当てられる患者の数を減らすことにより、医療リソースの必要性をさらに減らすことができる。リスククラス３５１Ｄの根拠は、ＲとＲ’が相反するリスクカテゴリ（「低い」と「高い」）をもたらす場合、何かが間違っている可能性が高いということである。したがって、リスククラス３５１Ｄを、潜在的な誤りを臨床医に知らせるために使用することができ、これにより、臨床医は入力データを見直し、場合によっては更新しなければならなくなる。
【0073】
図４Ｂ～図４Ｃの例はまた、２つ以上のリスク変数を生成するように構成された単一の予測モデル３２に適用可能である。例えば、このような予測モデルは、ＣＩＰＮのリスクを示す第１のリスク変数と、第１のリスク変数の信頼性スコアである第２のリスク変数とを生成することができる。図４Ｂ～図４ＣのＲ，Ｒ’の処理と類似して、第１のリスク変数は、第１の閾値と比較されてリスクカテゴリを生成することができ、第２のリスク変数は、第２の閾値と比較されて信頼性カテゴリを生成することができ、予測データは、リスクカテゴリと信頼性カテゴリの論理的な組み合わせによって生成することができる。
【0074】
図５は、前処理ユニット３０（図３Ａ～図３Ｂ）によって実行可能な妥当性チェック手順のフローチャートである。手順は、予測モジュール３００が入力データを受信するたびに実行される。ステップ３１０では、少なくとも１つの要件に関して入力データを分析する。それぞれの要件は、ＶＰＤ、ＰＤまたはＣＴＤについて定義することができる。幾つかの実施形態では、１）例えば変数の数またはタイプの観点からデータが欠落している場合、２）ＶＰＴまたはｚスコアの偏差が検出される場合、３）バイブロメータによって測定され、入力データに含まれる力値が既定の範囲外である場合、４）バイブロメータによって測定され、入力データに含まれる身体部位の温度が既定の範囲外である場合、５）（入力データに場所／肢が示されていることを前提として）ＶＰＤが誤った場所または誤った肢で形成された場合、６）バイブロメータによって形成され入力データに含まれる信頼性指数が制限値未満である場合に、ＶＰＤの要件への違反が生じる。幾つかの実施形態では、１）例えば変数の数またはタイプの観点からデータが欠落している場合、２）例えば値が既定の範囲外である、または例えば被検者の身長と体重の比が乖離しているなど、変数の値の組み合わせが非現実的であることにより、１つ以上の変数が不良であるもしくは疑わしいと判断される場合に、ＰＤまたはＣＴＤの要件への違反が生じうる。ステップ３１０で入力データが少なくとも１つの要件に照らして妥当であると決定された場合、手順は、入力データを予測モデル３２に提供することによって予測へと進む。ステップ３１０で入力データが要件または要件の組み合わせに違反していると決定された場合、手順はステップ３１１へと進み、カウンタｐがインクリメントされる。ステップ３１２でカウンタｐと制限値ｐＬｉｍとが比較される。ｐがｐＬｉｍ未満である場合、方法は、新たな入力データの要求を出力するステップ３１３へ進む。要求は、ディスプレイおよびマイクなどに出力され、違反された要件などの観点から要求の理由を示すこともできる。要求に対して新たな入力データが受信されると、手順が繰り返される。手順が繰り返されすぎてｐ≧ｐＬｉｍとなった場合、ステップ３１２で、例えば図示のように予測データをリスククラス３５１Ｄ「クラスなし」に設定することにより、オペレータにその旨が通知される。これにより、予測動作が中止される。ステップ３１０で予測へと進んだ場合、またはステップ３１２でｐ≧ｐＬｉｍが判定された場合には、カウンタｐがリセットされることが理解される。変形例では、制限値ｐＬｉｍはデータのタイプによって異なっていてよい。例えば、被検者の測定を通じて更新する必要がありうるＶＰＤ（図１Ｄの方法２００を参照）には、ＰＤまたはＣＴＤと比較して、より小さな制限値を設定することができる。
【0075】
当該技術分野で知られているように、予測モデル３２が例えば予測値を代わりに使用することにより変数を補正するように構成されている場合、特定の変数が欠落している場合、不良である場合または疑わしい場合でも、ステップ３１０で予測へと進んでよいことに留意されたい。しかし、ステップ３１０で１つ以上の変数を必須とし、この変数が欠落している場合、不良である場合または疑わしい場合にはステップ３１１へ進ませることもできる。さらに、欠落している変数、不良である変数または疑わしい（必須ではない）変数の数が制限値を超えた場合、ステップ３１０からステップ３１１へと進むようにしてもよい。
【0076】
図６には、本明細書で説明しているＣＩＰＮ予測が臨床現場でどのように使用されうるかの例が示されている。図示の例では、予測データがリスククラス「低い」、「高い」および「疑い」のいずれかを示すことを前提としている（図４Ａ～図４Ｂの３５１Ａ～３５１Ｃを参照）。ステップ６００において、患者について基本のもしくはデフォルトの範囲の入力データが取得され、予測方法２１０が、予測データを生成するためにデフォルトの入力データについて行われる。例えば、デフォルトのプロトコルに従って測定を実行することによってＶＰＤを取得することができる。当該ＶＰＤに加えて、デフォルトの入力データは、ＰＤおよび／またはＣＴＤの変数のデフォルトの集合を含むことができる。ステップ６００で生成された予測データがリスククラス「低い」を示す場合（ステップ６０１）、臨床医は、患者をＣＩＰＮのルーチンモニタリングに付すこと（ステップ６０２）を決定することができる。このようなルーチンモニタリングには、各治療セッションに関連して、血液サンプルを採取して分析し、患者アンケートを使用して末梢神経症状を定量化することが含まれる。そうでなく、予測データがリスククラス「高い」を示す場合、臨床医は、患者がＣＩＰＮを発症するリスクが高いかどうかを評価するために、臨床試験（ステップ６０４）を受けるべきであると決定することができる（ステップ６０３）。臨床試験で高いリスクが確認された場合、臨床医は、ステップ６０５でＣＴＸを再評価し、これに応じてＣＴＸレジメンを調整することになる。破線で示されているように、臨床試験は省略されてもよい。そうでなく、予測データがリスククラス「疑い」を示す場合、臨床医は、拡張された範囲の入力データについての予測方法２１０（ステップ６０６）を行うべきであると決定することができる（ステップ６０３）。拡張された入力データは、ステップ６００で使用されているデフォルトの入力データと比較して、ＶＰＤ、ＣＴＤまたはＰＤのさらなる変数および／または他の変数を含むことができる。ステップ６０６は、拡張されたプロトコルに従って測定を実行することによってＶＰＤを取得することを含みうる。図６の例では、ステップ６０６で、リスククラス「低い」またはリスククラス「高い」のいずれかを示す予測データを生成することを前提としている。ステップ６０６からの予測データがリスククラス「高い」を示す場合、臨床医はＣＴＸを再評価することになる（ステップ６０５）。そうでなく、ステップ６０６からの予測データがリスククラス「低い」を示す場合、臨床医は、患者をＣＩＰＮのルーチンモニタリングに付すことができる（ステップ６０２）。
【0077】
幾つかの利点が図６から容易に理解できる。１つは、ステップ６００，６０６のそれぞれにより、ＣＩＰＮを発症しやすい患者を早期に発見できることである。したがって、ＣＩＰＮを軽減または予防するための対策を早期に講じることができる。このことは、慢性化し不要な苦痛をもたらしうる長期ＣＩＰＮに特に関連しうる。第２に、ステップ６０３による中間リスククラス「疑い」の患者を分離することにより、臨床医または医師が療法の潜在的に不要な再評価に費やす時間を削減することができる。またこれに代えて、再評価の必要性がステップ６０６によって定量化され、医学的資格の低いスタッフにより、時間効率のよい方式で再評価を実行することができる。
【0078】
図７には別の使用例が示されている。時点ｔ＝ｔ１で、入力データ２１が取得され、２つの予測モジュール３００Ａ，３００Ｂが入力データ２１について動作する。一方の予測モジュール３００Ａ（ＭＯＤ１）は短期ＣＩＰＮのリスクを決定するように構成されており、他方の予測モジュール３００Ｂ（ＭＯＤ２）は長期ＣＩＰＮのリスクを決定するように構成されている。ＭＯＤ１およびＭＯＤ２は入力データ２１について動作するが、入力データ２１のうち少なくとも部分的に異なる部分について動作可能であることが理解される。ＭＯＤ１およびＭＯＤ２は、３つのリスククラス「低い」、「高い」および「疑い」のうちの１つを有する予測データを生成する。ＭＯＤ１およびＭＯＤ２は、１つの予測デバイスに含めることができる。例えば、時点ｔ＝ｔ１は、ＣＴＸの最初のセッションの前であってよい。モジュールの少なくとも１つによってリスククラス「低い」または「高い」が示された患者は、図６に即して説明したように管理することができる。しかし、患者についてリスククラス「疑い」が示された場合、予測デバイスは、ＣＴＸ中の後続の時点ｔ＝ｔ２で、例えば次のセッションの前に、さらにＣＩＰＮ予測を実行するよう臨床医に助言を出力することができる。当該助言は、図７において矢印７００で示されている。図示の例では、ＣＩＰＮ予測は、ｔ＝ｔ２において、この時点で取得された入力データ２１について動作する他の２つの予測モジュール３００Ｃ，３００Ｄ（ＭＯＤ３、ＭＯＤ４）により実行される。ＭＯＤ３およびＭＯＤ４は、ＭＯＤ１およびＭＯＤ２と同様に、それぞれ短期ＣＩＰＮおよび長期ＣＩＰＮのリスクを決定するように構成されているが、２つのリスククラス「低い」および「高い」のうちの１つを有する予測データを生成する。これにより、「低い」または「高い」への「疑い」の分離（図６のステップ６０７を参照）は、治療セッション間で時間的に分散される。
【0079】
図８Ａ～図８Ｃは、既定の２つのリスククラス「高い」および「低い」のうちの１つを示すように構成された予測モジュールの異なる３つの例のＲＯＣプロットである。したがって、予測モジュールは、いわゆる２値分類器システムである。ＲＯＣプロットは、２値分類器システムの判別閾値を変化させたときの診断能力を示す周知の手法である。ＲＯＣ曲線は、様々な閾値設定での偽陽性率（ＦＰＲ）に対する真陽性率（ＴＰＲ）をプロットすることによって作成される。ＴＰＲは感度とも称される。ＦＰＲは空振り率とも称され、（１－特異度）として計算することができ、特異度は真陰性率（ＴＮＲ）である。ＲＯＣ曲線は、２値分類器システムの性能を評価し、また判別閾値の値を設定するために使用可能である。図８Ａ～図８Ｃでは、斜めの破線がランダムな推測の結果を表しており、ＲＯＣ曲線が対角左側に離れているほど予測が優れていることを示している。図８Ａ～図８のいずれにおいても、それぞれの予測モジュールが良好な予測能力を有することが示されている。例示的な基準によると、ある方法が実用的に有用であると判断されるのは、感度と特異度との合計が少なくとも１．５である場合である。当該基準は図８Ａ～図８ＣのそれぞれのＲＯＣ曲線８０１～８０３の大部分で満たされる。それぞれのＲＯＣプロットの基礎となる条件および仮定は既に上述したとおりであるので、ここでは繰り返さない。
【0080】
本明細書に開示する構造および方法は、ハードウェア、またはソフトウェアとハードウェアの組み合わせによって実行することができる。幾つかの実施形態では、ハードウェアは、１つ以上のソフトウェア制御プロセッサを備える。図９には、入力インタフェース２０Ａおよび出力インタフェース２０Ｂを備える予測デバイス２０が概略的に示されている。インタフェース２０Ａ，２０Ｂは、ハードウェアまたはソフトウェアとハードウェアの組み合わせによって実装することができ、有線データ通信もしくは無線データ通信のための標準化されたまたは独自の任意のプロトコルに従って動作することができる。予測デバイス２０はさらに、処理回路９０１およびコンピュータメモリ９０２を備える。処理回路９０１は、ＣＰＵ（「中央処理装置」）、ＤＳＰ（「デジタルシグナルプロセッサ」）、ＧＰＵ（「グラフィック処理装置」）、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣ（「特定用途向け集積回路」）、アナログおよび／もしくはデジタルのディスクリート部品の組み合わせ、またはＦＰＧＡ（「フィールドプログラマブルゲートアレイ」）などの何らかの他のプログラマブル論理デバイスのうちの１つ以上を含むことができる。コンピュータ命令を含む制御プログラム９０２Ａは、メモリ９０２に記憶されており、前述の方法、手順、機能、動作またはステップのいずれかを実行するロジックを実装した処理回路９０１によって実行される。制御プログラム９０２Ａは、有形の（非一時性の）製品（例えば、磁気媒体、光ディスク、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリなど）または伝搬信号でありうるコンピュータ可読媒体９１０として予測デバイス２０に供給することができる。図９に示されているように、メモリ９０２はまた、上述の予測モデル、予測モデルの重み係数、判別閾値、制限値など、処理回路９０１が使用するための制御データ９０２Ｂを記憶することができる。
【0081】
現時点で最も実用的で好ましいと考えられる実施形態に関連して本発明について説明してきたが、本発明は開示の実施形態に限定されるものでなく、逆に、添付の特許請求の範囲の主旨および範囲に含まれる様々な変更および同等の構成をカバーすることが意図されていることを理解されたい。
【0082】
さらに、図面では特定の順序で動作を示しているが、このことは、望ましい結果を達成するために、こうした動作が示された特定の順序でもしくは順次に実行されること、または図示の全ての動作が実行されることを要求するものとして理解されるべきではない。状況によっては、並列処理が有利な場合もある。
【0083】
以下では、開示において前述した幾つかの態様および実施形態を要約するための条項を列挙する。
【0084】
条項１． 予測デバイスであって、被検者における化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）のリスクを予測するように構成された回路（９０１）を備え、前記回路（９０１）が、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データ（３０１）であって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データ（３０１）を含む入力データを受信し、前記知覚データ（３０１）につき少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）を動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）を決定し、前記少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）に基づいて予測データ（３５１）を生成する、ように構成されている、予測デバイス。
【0085】
条項２． 前記１つ以上の既定の周波数が、６４Ｈｚ未満の少なくとも２つの異なる周波数を含む、条項１記載の予測デバイス。
【0086】
条項３． 前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが、６０Ｈｚ以下、５０Ｈｚ以下、４０Ｈｚ以下、３５Ｈｚ以下、３０Ｈｚ以下、２５Ｈｚ以下、２０Ｈｚ以下、１５Ｈｚ以下、または１０Ｈｚ以下である、条項１または条項２記載の予測デバイス。
【0087】
条項４． 知覚データ（３０１）が、既定の周波数、所定の場所、または前記被検者の肢のうちの少なくとも１つによって異なる複数の知覚値を含む、条項１から条項３までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0088】
条項５． 前記化学療法が、少なくとも１つの化学療法剤の投与を伴うセッションの時系列（ＴＳ）を含み、前記知覚データ（３０１）が、セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも１つのセッションの前の前記被検者による振動の測定された知覚を表す、条項１から条項４までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0089】
条項６． 前記知覚データ（３０１）が、前記セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも２つのセッションのそれぞれの前の、かつ／または前記セッションの時系列（ＴＳ）におけるセッション間の１つ以上の休薬期間中の２つ以上の時点の、前記被検者による振動の測定された知覚を表す、条項５記載の予測デバイス。
【0090】
条項７． 前記知覚データ（３０１）が、前記セッションの時系列（ＴＳ）における少なくとも最初のセッションの前の前記被検者による振動の測定された知覚を表す、条項５または条項６記載の予測デバイス。
【0091】
条項８． 前記化学療法は、少なくとも１つの神経毒性物質の投与を含む、条項１から条項７までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0092】
条項９． 前記化学療法は、白金含有化学療法剤、タキサン、免疫調節剤、ビンカアルカロイド、エポチロン、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群における少なくとも１つの化学療法剤の投与を含む、条項１から条項８までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0093】
条項１０． 前記入力データはさらに、前記被検者および／または前記化学療法を表すパラメータ値の集合（３０２，３０３）を含み、前記回路（９０１）が、前記知覚データ（３０１）および前記パラメータ値の集合（３０２，３０３）につき少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）を動作させることにより、前記少なくとも１つのリスク変数を決定するように構成されている、条項１から条項９までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0094】
条項１１． 前記パラメータ値の集合（３０２，３０３）は、前記被検者の年齢、前記被検者の性別、前記被検者の１つ以上の身体的特徴、前記被検者の現在の体温、前記被検者の健康状態、前記被検者の投薬状態、前記被検者の病歴、前記被検者の化学療法治療歴、前記化学療法で投与された化学療法剤、前記化学療法中に投与された化学療法剤の累積用量、前記化学療法剤の投与方法、および前記化学療法のスケジュールのうちの１つ以上を示す、条項１０記載の予測デバイス。
【0095】
条項１２． 前記１つ以上の肢が、足または手のうちの少なくとも１つを含む、条項１から条項１１までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0096】
条項１３． 前記１つ以上の所定の場所が、足の中足骨頭または手の指の少なくとも１つからなる、条項１２記載の予測デバイス。
【0097】
条項１４． 前記測定された知覚は、前記知覚データ（３０１）において、少なくとも１つの振動知覚閾値（１４）、ＶＰＴ、または少なくとも１つのＶＰＴ（１４）から導出された少なくとも１つのパラメータ値によって表される、条項１から条項１３までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0098】
条項１５． 前記回路（９０１）はさらに、前記入力データに基づいて複数の変数を生成するように構成されており、前記少なくとも１つの予測モデル（３２）は、複数の所定の重み係数を使用して複数の変数を組み合わせることにより、前記少なくとも１つのリスク変数（３３１）を決定するように構成されている、条項１から条項１４までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0099】
条項１６． 前記少なくとも１つの予測モデル（３２，３２’）は、線形モデルまたは機械学習ベースのモデルのうちの１つである、条項１から条項１５までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0100】
条項１７． 前記少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）は、化学療法の完了後少なくとも６ヶ月間持続する化学療法誘発性末梢神経障害を被検者が発症するリスクを示すリスク変数を含む、条項１から条項１６までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0101】
条項１８． 少なくとも１つのリスク変数（３３１，３３１’）が、化学療法中に化学療法誘発性末梢神経障害を被検者が発症するリスクを示すリスク変数を含む、条項１から条項１７までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0102】
条項１９． 前記予測データ（３５１）は、少なくとも３つの既定のリスククラス（３５１Ａ，３５１Ｂ，３５１Ｃ）のうちの１つを示す、条項１から条項１８までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0103】
条項２０． 前記少なくとも３つの既定のリスククラスは、低リスクに関連する第１のリスククラス（３５１Ａ）、高リスクに関連する第２のリスククラス（３５１Ｂ）、および第１および第２のリスククラスの中間の第３のリスククラス（３５１Ｃ）からなる、条項１９記載の予測デバイス。
【0104】
条項２１． 前記回路（９０１）は、少なくとも１つのリスク変数（３３１）と少なくとも１つの所定の閾値との比較に基づいて第１のカテゴリを決定し、第１のカテゴリに基づいて予測データ（３５１）を生成するように構成されている、条項１から条項２０までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0105】
条項２２． 前記少なくとも１つのリスク変数が、第１のリスク変数および第２のリスク変数（３３１，３３１’）を含み、前記回路（９０１）が、さらに、第１のリスク変数（３３１）に基づいて第１のカテゴリを決定し、第２のリスク変数（３３１’）に基づいて第２のカテゴリを決定し、前記第１のカテゴリと前記第２のカテゴリとの論理的な組み合わせとして前記予測データ（３５１）を生成するように構成されている、条項１から条項２０までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0106】
条項２３． 前記回路（９０１）が、さらに、前記入力データ（３０１）につき第１の予測モデル（３２）を動作させて前記第１のリスク変数を決定し、前記入力データ（３０１）につき第２の予測モデル（３２’）を動作させて前記第２のリスク変数を決定するように構成されている、条項２２記載の予測デバイス。
【0107】
条項２４． 前記第１のリスク変数は、ＣＩＰＮを発症するリスクが低いことを示し、前記第２のリスク変数は、ＣＩＰＮを発症するリスクが高いことを示す、条項２２または条項２３記載の予測デバイス。
【0108】
条項２５． 前記回路（９０１）が、さらに、内容要件の集合に関して前記入力データを評価（３１０）して妥当性スコアを決定し、選択的に、前記妥当性スコアに基づいてさらなる入力データの要求を出力する（３１３）ように構成されている、条項１から条項２４までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0109】
条項２６． 前記回路（９０１）が、さらに、前記さらなる入力データに対する要求の数が既定の制限値を超えた場合に予測動作を中止するように構成されている、条項２５記載の予測デバイス。
【0110】
条項２７． 前記予測デバイスが、さらに、前記回路（９０１）に接続される入力インタフェース（２０Ａ）および出力インタフェース（２０Ｂ）を備え、前記回路（９０１）が、前記入力インタフェース（２０Ａ）を介して入力データを受信し、前記出力インタフェース（２０Ｂ）を介して予測データ（３５１）を出力するように構成されている、条項１から条項２６までのいずれか１つ記載の予測デバイス。
【0111】
条項２８． コンピュータに実装される予測方法であって、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を前記被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを含む入力データを受信すること（２１１）と、前記知覚データにつき予測モデルを動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す少なくとも１つのリスク変数を決定すること（２１４）と、前記少なくとも１つのリスク変数に基づいて予測データを生成すること（２１５）と、を含む方法。
【0112】
条項２９． 処理システムによって実行される際に、条項２８記載の方法を処理システムに実行させるためのコンピュータ命令を含む、コンピュータ可読媒体。
【0113】
条項３０． 予測方法であって、被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所における振動の測定された知覚を示す知覚データであって、１つ以上の既定の周波数のそれぞれにおける振動について、該振動の知覚と非知覚との間の移行を前記被検者に生じさせる振動エネルギを表し、前記１つ以上の既定の周波数のうちの少なくとも１つが６４Ｈｚ未満である、知覚データを決定すること（２００）と、条項１から条項２７までのいずれか１つ記載の予測デバイスを知覚データにつき動作させて、前記被検者が化学療法により末梢神経障害を発症するリスクを示す予測データを生成すること（２１０）と、を含む予測方法。
【0114】
条項３１． 前記知覚データを決定すること（２００）が、前記被検者からフィードバック（２０２）を受けながら、前記被検者の１つ以上の肢上の１つ以上の所定の場所のそれぞれにおいて、前記１つ以上の所定の周波数のそれぞれで変化する振動エネルギを誘発するように振動知覚検査システムを動作させること（２０１）と、前記フィードバックに基づいて前記知覚データを演算すること（２０２）と、を含む、条項３０記載の方法。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9】
【国際調査報告】