特表 2024-508004 置換のピリジン－２，４－ジオン系誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-21

(54)【発明の名称】置換のピリジン－２，４－ジオン系誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/74 20060101AFI20240214BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240214BHJP

   C07D 221/20 20060101ALI20240214BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20240214BHJP

【ＦＩ】

C07D213/74 CSP

C07D491/107

C07D221/20

C07D471/10 101

A61K31/4412

A61K31/438

A61P9/00

A61P21/00

A61P9/04

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552332

(86)(22)【出願日】2022-02-25

(85)【翻訳文提出日】2023-08-25

(86)【国際出願番号】 CN2022077962

(87)【国際公開番号】W WO2022179611

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】202110214692.X

(32)【優先日】2021-02-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210103134.0

(32)【優先日】2022-01-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210153298.4

(32)【優先日】2022-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523326344

【氏名又は名称】ソテル バイオファーマ ピーティーイー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、シアオピン

(72)【発明者】

【氏名】ライ、ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ティン、チャールズ ズィー．

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シューホイ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C055

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA04

4C050BB07

4C050CC18

4C050EE01

4C050FF01

4C050GG03

4C050GG04

4C050HH01

4C055AA01

4C055BA03

4C055BA42

4C055BA52

4C055BB02

4C055BB07

4C055CA02

4C055CA06

4C055DA42

4C055FA25

4C055GA10

4C065AA16

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL04

4C065LL07

4C065PP03

4C065QQ02

4C065QQ04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC27

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA94

(57)【要約】

本発明は、一連の置換のピリジン－２，４－ジオン系及びその製造方法に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒にＣ_３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ_３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_３－４シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_３－４シクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ｃにより任意選択で置換され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ｄにより任意選択で置換され、
Ｒ_ａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＣＯＲ_ａ１、－ＣＯ_２Ｒ_ａ１、－ＳＯ_２Ｒ_ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ_ａ１Ｒ_ａ２及び－ＣＯＮＲ_ａ１Ｒ_ａ２から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ_ａ１及びＲ_ａ２は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
或いは、Ｒ_ａ１及びＲ_ａ２は、それらに連結された窒素原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｅにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＣＯＲ_ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ_ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ_ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２及び－ＣＯＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
或いは、Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それらに連結された窒素原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｆにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｆは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
ｎは、１、２、３又は４から選択され、
前記３～６員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。）

【請求項2】

Ｒ_ａ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ａにより任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３及び－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項１又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【化2】

を形成し、ここで、前記

【化3】

は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【化4】

を形成する、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【化5】

を形成する、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

構造フラグメント

【化6】

は、

【化7】

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ_３は、Ｈから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ_４は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ_５は、Ｈから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から選択され、ここで、前記－ＣＨ_３は、１、２又は３個のＲ_ｄにより任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化8】

（ただし、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、請求項１に定義された通りである。）

【請求項17】

前記化合物は、式（Ｉ－１Ａ）又は（Ｉ－１Ｂ）で表される構造を有する、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化9】

（ただし、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、請求項１６に定義された通りであり、且つ、Ｒ_４はＨではない。）

【請求項18】

下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化10】

【請求項19】

下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化11】

【化12】

【請求項20】

治療有効量の請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項21】

心筋ミオシン阻害剤の医薬の製造における、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。

【請求項22】

心不全及び肥大型心筋症を治療するための医薬の製造における、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０２１４６９２．Ｘ、２０２１年０２月２５日；
ＣＮ２０２２１０１０３１３４．０、２０２２年０１月２７日；
ＣＮ２０２２１０１５３２９８．４、２０２２年０２月１８日。

【0002】

本発明は、一連の置換のピリジン－２，４－ジオン系誘導体及びその製造方法に関し、具体的には式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

肥大型心筋症は、心筋肥大を特徴とする心筋疾患であり、しばしば心室中隔に浸潤し、心室腔が小さくなり、左心室の血液充填が妨げられ、左心室の拡張期コンプライアンスが低下する。左心室流出路における閉塞の有無に基づいて閉塞性肥大型心筋症と非閉塞性肥大型心筋症に分けられ、遺伝などに関連している可能性がある。ＨＣＭの世界的な発生率は約１／５００であり、その臨床症状は、無症候性から動悸、労作時呼吸困難、前胸部痛、疲労、失神、更には突然死、末期の左心不全に至るまで多岐にわたる。

【0004】

現在、ＨＣＭの治療薬は限られており、主にβ受容体遮断薬やカルシウムチャネル遮断薬によって症状を改善するが、原因を標的にし、心筋肥大の進行を遅らせることができず、予後の改善もできず、治療効果は限られている。

【0005】

ミオシンとアクチンは心筋収縮の物質的な基盤であり、ミオシン架橋は周期的にアクチンと結合・解離し、筋フィラメントをスライドさせ、心筋収縮を引き起こす。ミオシンはＡＴＰａｓｅ活性を有し、ＡＴＰを加水分解することで心筋収縮に力を与える。ミオシンの変異は、ミオシンとアクチンの結合時間を延長させ、左心室心筋の過度の収縮と弛緩に損傷を与え、左心室心筋の肥大と線維化を引き起こし、ＨＣＭを引き起こす。ＭＹＫ－４６１は、心筋ミオシンのアロステリック調節因子であり、リン酸加水分解速度を遅くし、ミオシンとアクチンの結合時間を短縮し、負の変力作用を生み出し、左心室心筋の過度の収縮によって引き起こされる心筋肥大などの病理学的変化を緩和する。しかし、体内の排泄が遅く、薬物が体内に長く留まりすぎるため、投与量を迅速に調節するのが不便である（Ｍａｒｋ Ｐ．Ｇｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ， ２０１９； ４９（６）：７１８－７３３）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従って、より優れた活性とより理想的な薬物動態特性を有するミオシン阻害剤を開発することは、重要な臨床的価値と意義を持っている。

【0007】

更に、心筋サルコメアの異常は、駆出率が保持された拡張性心不全、虚血性心疾患、狭心症、及び拘束性心筋症など、様々な心疾患や症状の原因として特定されており、ミオシンＡＴＰａｓｅ阻害剤は、心筋収縮を阻害することにより、上記の疾患の病理学的進行を緩和する上で潜在的な治療的役割も果たすことができる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0009】

【化1】

【0010】

ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ａにより任意選択で置換され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒にＣ_３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ_３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_３－４シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_３－４シクロアルキルは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ｃにより任意選択で置換され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ｄにより任意選択で置換され、
Ｒ_ａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＣＯＲ_ａ１、－ＣＯ_２Ｒ_ａ１、－ＳＯ_２Ｒ_ａ１、－ＳＯ_２ＮＲ_ａ１Ｒ_ａ２及び－ＣＯＮＲ_ａ１Ｒ_ａ２から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ_ａ１及びＲ_ａ２は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
或いは、Ｒ_ａ１及びＲ_ａ２は、それらに連結された窒素原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｅにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＣＯＲ_ｂ１、－ＣＯ_２Ｒ_ｂ１、－ＳＯ_２Ｒ_ｂ１、－ＳＯ_２ＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２及び－ＣＯＮＲ_ｂ１Ｒ_ｂ２から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
或いは、Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それらに連結された窒素原子と一緒に４～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｆにより任意選択で置換され、
Ｒ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒ_ｆは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル及びＣ_１－４アルコキシから選択され、
Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
ｎは、１、２、３又は４から選択され、
前記３～６員ヘテロシクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団をそれぞれ独立して含む。

【0011】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0012】

【化2】

【0013】

ただし、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒にＣ_４－６シクロアルキル又は５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ_４－６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
Ｒ_５は、Ｈから選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルコキシ、－ＣＯＲ_ｂ１及び－ＣＯ_２Ｒ_ｂ１から選択され、
Ｒ_ｂ１は、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
ｎは、１又は２から選択され、
前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択される１、２、３又は４個の原子又は原子団を含む。

【0014】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_ａ１及びＲ_ａ２は、それぞれ独立してＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_ａ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ａにより任意選択で置換され、Ｒ_ａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_ｂ１及びＲ_ｂ２は、それぞれ独立して－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_３及び－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_３及び－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒にＣ_５－６シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ_５－６シクロアルキル及び６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、Ｒ_ｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0023】

【化3】

【0024】

を形成し、ここで、前記

【0025】

【化4】

【0026】

は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、Ｒ_ｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0028】

【化5】

【0029】

を形成し、ここで、前記

【0030】

【化6】

【0031】

は、それぞれ独立して１、２、３又は４個のＲ_ｂにより任意選択で置換され、Ｒ_ｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0033】

【化7】

【0034】

を形成し、Ｒ_ｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0036】

【化8】

【0037】

を形成し、Ｒ_ｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0038】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0039】

【化9】

【0040】

を形成し、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0041】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１及びＲ_２は、それらに連結された炭素原子と一緒に

【0042】

【化10】

【0043】

を形成し、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0044】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【0045】

【化11】

【0046】

は、

【0047】

【化12】

【0048】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【0050】

【化13】

【0051】

は、

【0052】

【化14】

【0053】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0054】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【0055】

【化15】

【0056】

は、

【0057】

【化16】

【0058】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0059】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_３は、Ｈから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0060】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_４は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0061】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_４は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３は、それぞれ独立して１、２又は３個のＲ_ｄにより任意選択で置換され、Ｒ_ｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0062】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_４は、－ＣＨ_３及び－ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0063】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_４は、－ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0064】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_５は、Ｈから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0065】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から選択され、ここで、前記－ＣＨ_３は、１、２又は３個のＲ_ｄにより任意選択で置換され、Ｒ_ｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。

【0066】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0067】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及び－ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0068】

本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ－１）で表される構造を有する。

【0069】

【化17】

【0070】

ただし、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本発明に定義された通りである。

【0071】

本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ－１－１）で表される構造を有する。

【0072】

【化18】

【0073】

ただし、
ｎは、１及び２から選択され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
ｑは、０及び１から選択され、
Ｔは、ＣＨ_２、Ｏ及びＮＨから選択され、ＴがＣＨ_２及びＮＨから選択される場合、Ｔは、Ｒ_ｂにより任意選択で置換されてもよく、
Ｒ_ｂ、Ｒ_４及びＲ_６は、本発明に定義された通りである。

【0074】

本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ－１Ａ）又は（Ｉ－１Ｂ）で表される構造を有する。

【0075】

【化19】

【0076】

ただし、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_６は、本発明に定義された通りであり、且つ、Ｒ_４はＨではない。

【0077】

本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物は式（Ｉ－１－１Ａ）又は（Ｉ－１－１Ｂ）で表される構造を有する。

【0078】

【化20】

【0079】

ただし、
ｎは、１及び２から選択され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
ｑは、０及び１から選択され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－４アルキルから選択され、
Ｔは、ＣＨ_２、Ｏ及びＮＨから選択され、ＴがＣＨ_２及びＮＨから選択される場合、Ｔは、Ｒ_ｂにより任意選択で置換されてもよく、
Ｒ_ｂ、Ｒ_４及びＲ_６は、本発明に定義された通りである。

【0080】

本発明の更なるいくつかの実施形態は、上記各変量の任意の組み合わせによって形成される。

【0081】

本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0082】

【化21】

【0083】

本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0084】

【化22】

【0085】

【化23】

【0086】

本発明は、治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を更に提供する。

【0087】

本発明は、心筋ミオシン阻害剤の医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の使用を更に提供する。

【0088】

本発明は、心不全及び肥大型心筋症を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の使用を更に提供する。

【0089】

本発明は、上記実施形態のいずれかに定義された化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象における心筋ミオシン阻害剤に関連する疾患を治療するための方法を更に提供する。

【0090】

本発明は、上記実施形態のいずれかに定義された化合物又はその薬学的に許容される塩或いは上記医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象における心不全及び肥大型心筋症を治療するための方法を更に提供する。

【発明の効果】

【0091】

本発明の化合物は、心筋ミオシンＡＴＰａｓｅに対して良好な阻害効果を有し、且つ、優れた薬物動態特性を有する。

【発明を実施するための形態】

【0092】

定義と説明

【0093】

別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。

【0094】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。

【0095】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。

【0096】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。

【0097】

本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体、及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。

【0098】

別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。

【0099】

別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

【0100】

別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像である立体異性体を指す。

【0101】

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

【0102】

【化24】

【0103】

本発明の化合物は特異的に存在し得る。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エノール異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0104】

別途に説明しない限り、「一つの異性体に富む」「異性体に富む」「一つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。

【0105】

別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％存在し、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％存在する場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0106】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相が使用されるクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。

【0107】

本発明の化合物は、化合物を構成する一つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、Ｃ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0108】

「任意選択」また「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。

【0109】

「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。

【0110】

「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。

【0111】

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。したがって、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0112】

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

【0113】

そのうち一つの変量が単結合である場合、その結合している二つの基が直接結合していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。

【0114】

置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。

【0115】

列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

【0116】

【化25】

【0117】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して

【0118】

【化26】

【0119】

を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して

【0120】

【化27】

【0121】

を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0122】

別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、

【0123】

【化28】

【0124】

例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、

【0125】

【化29】

【0126】

の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、

【0127】

【化30】

【0128】

の波線は、当該フェニルの１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。

【0129】

【化31】

【0130】

は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が一つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも

【0131】

【化32】

【0132】

の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、

【0133】

【化33】

【0134】

の結合方法の基が含まれるが、一つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは一つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。

【0135】

置換基の化学結合が連結環上の二つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基は環上の任意の原子と結合を形成できることを意味する。置換基に結合する原子が特定されていない場合、当該置換基は任意の原子と結合してもよく、置換基に結合する原子が二環系又は三環系であれば、当該置換基はその系内の任意の環の任意の原子と結合してもよいことを意味する。置換基及び／又は変量の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、構造単位

【0136】

【化34】

【0137】

は、シクロヘキシル又はシクロペンチル上のいずれかの位置で置換できることを意味する。

【0138】

別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周りに５～７個の原子が配置された「環」を指す。

【0139】

別途に説明しない限り、「Ｃ_１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２及びＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0140】

別途に説明しない限り、「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ_１－２、Ｃ_１－３及びＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0141】

別途に説明しない限り、「Ｃ_１－４アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ_１－４アルコキシは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－４、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－４アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0142】

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組み合わせて、ある数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定な直鎖若しくは分枝鎖のアルキル原子団又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。いくつかの他の実施形態において、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ_１－６ヘテロアルキルであり、いくつかの他の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ_１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキルが分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」 （又はチオアルコキシ）は慣用的な表現であり、それぞれ酸素、アミノ又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されない。最大二つのヘテロ原子を連続させることができ、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３である。

【0143】

別途に説明しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子の数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

【0144】

別途に説明しない限り、「Ｃ_３－６シクロアルキル」は３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ_３－６シクロアルキルにはＣ_３－５、Ｃ_４－５又はＣ_５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－６シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0145】

別途に説明しない限り、「Ｃ_３－４シクロアルキル」は、単環式である３～４個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

【0146】

別途に説明しない限り、「Ｃ_４－６シクロアルキル」は４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ_４－６シクロアルキルにはＣ_４－５及びＣ_５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_４－６シクロアルキルの実例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0147】

別途に説明しない限り、「Ｃ_５－６シクロアルキル」は５～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ_３－６シクロアルキルには５員シクロアルキル及び６員シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_５－６シクロアルキルの実例は、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0148】

別途に説明しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル又はヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0149】

別途に説明しない限り、「４～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル又はヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0150】

別途に説明しない限り、「５～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～６員ヘテロシクロアルキルは、５員及び６員ヘテロシクロアルキルを含む。５～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0151】

別途に説明しない限り、「６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（＝Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の他の部分に結合している位置を占めることができる。６員ヘテロシクロアルキルの実例は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0152】

「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子により置換反応（例えば、求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などのアシルオキシ基などを含む。

【0153】

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ －（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。

【0154】

本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0155】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。

【0156】

本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。

【0157】

本発明では下記の略語を使用する：ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ｉＰｒＯＨはイソプロパノールを表し；Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅはリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドを表し；ＴＣＦＨはクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートを表し；ＦＡはギ酸を表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；ＤＭＡＣはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを表し；ＰＥＧ－４００はポリエチレングリコール４００を表し；ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸を表し；ＤＭＳＯ－ｄ_６は重水素化ジメチルスルホキシドを表し；ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを表す。

【0158】

化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ^（Ｒ）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。

【実施例】

【0159】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者には明らかである。

【0160】

実施例１

【0161】

【化35】

【0162】

合成ルート：

【0163】

【化36】

【0164】

ステップＡ：２０℃で、化合物１－２（９２９．０８ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ、９７５．９３μＬ、１ｅｑ）及び化合物１－１（１．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．９８ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、２．６７ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物１－ａを得た。

【0165】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物１－ａ（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、２ｅｑ）及び化合物１－３（１．３４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物１－ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７７．３（Ｍ＋１）。

【0166】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、化合物１－ｂ（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５３ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で４時間撹拌した後、希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～２：１）で分離して、化合物１－ｃを得た。

【0167】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、化合物１－ｃ（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に塩化リチウム（１０７．２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、５１．７９μＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を１２５℃で２０時間撹拌した後、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ；勾配：２１％～５１％のＡＣＮ］で精製して、化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ）： ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５９．４（Ｍ＋１）。

【0168】

実施例２

【0169】

【化37】

【0170】

合成ルート：

【0171】

【化38】

【0172】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、－７８℃で化合物２－１（５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、１９．０７ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、反応溶液を－７８℃で３０分間撹拌し、次にクロロギ酸メチル（３．４４ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃までゆっくりと昇温させ、１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次にＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物２－ａを得た。

【0173】

ステップＢ：０℃で、化合物２－ａ（２．５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（４９４．５１ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、次にＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物２－ｂを得た。

【0174】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物２－ｂ（１．７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４．５７ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ、６．２９ｍＬ、５ｅｑ）及びＤＭＦ（３３．０２ｍｇ、４５１．７０μｍｏｌ、３４．７５μＬ、０．０５ｅｑ）を加え、次に塩化オキサリル（１．７２ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物２－ｃを得た。

【0175】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物２－ｃ（２．０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２．５０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ、２ｅｑ）及び化合物１－ａ（２．２７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、ＥＡ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、次に１Ｎの希塩酸（３０ｍＬ）を加えて洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物２－ｄを得た。

【0176】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、化合物２－ｄ（０．３５ｇ、８６５．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２Ｍ、７ｍＬ、１６．１８ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で２時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（２０ｍＬ）を加えて希釈し、次に飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）で分離して、化合物２－ｅを得た。

【0177】

ステップＦ：化合物２－ｅ（７０ｍｇ、１９５．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、７．００ｍＬ、１４３．３５ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性に調節し、次にＥＡ（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；勾配：１７％～４７％のＡＣＮ）で精製して、化合物２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０１．４（Ｍ＋１）。

【0178】

実施例３

【0179】

【化39】

【0180】

合成ルート：

【0181】

【化40】

【0182】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、化合物３－１（５ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、４．３５ｍＬ、１ｅｑ）及び１，４－ジブロモブタン（８．１７ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０．４６ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、次に水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）で分離して、化合物３－ａを得た。

【0183】

ステップＢ：化合物３－ａ（４．５ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、次にＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物３－ｂを得た。

【0184】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、－２０℃で化合物３－ｂ（２．１ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４．９４ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ、６．７９ｍＬ、４ｅｑ）及びＤＭＦ（４４．５７ｍｇ、６０９．８３μｍｏｌ、４６．９２μＬ、０．０５ｅｑ）を加え、次に塩化オキサリル（２．０１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物３－ｃを得た。

【0185】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、－２０℃で化合物３－ｃ（２．３ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．４４ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ、２ｅｑ）及び化合物１－ａ（２．８３ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、次に飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で分離して、化合物３－ｄを得た。

【0186】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、化合物３－ｄ（０．７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、７．２１ｍＬ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの希塩酸を加えてｐＨ＝５に調節し、次にＥＡ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物３－ｅを得た。

【0187】

ステップＦ：化合物３－ｅ（０．８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、６ｍＬ、１０．２７ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７に調節し、分離した後、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて２０分間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させて、化合物３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８５．４（Ｍ＋１）。

【0188】

実施例４

【0189】

【化41】

【0190】

合成ルート：

【0191】

【化42】

【0192】

ステップＡ：３－１（１４．９４ｇ、１１３．０７ｍｍｏｌ、１２．９９ｍＬ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に４－１（２６ｇ、１１３．０７ｍｍｏｌ、１５．２９ｍＬ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（３１．２５ｇ、２２６．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）を加え、次に水（１５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～３０：１）で分離して、化合物４－ａを得た。

【0193】

ステップＢ：４－ａ（６．９ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、次にＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物４－ｂを得た。

【0194】

ステップＣ：０℃で、４－ｂ（４．５ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（９．７８ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ、１３．４５ｍＬ、４ｅｑ）及びＤＭＦ（８８．３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９２．９７μＬ、０．０５ｅｑ）を加え、次に塩化オキサリル（３．９９ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、反応溶液を１０℃で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物４－ｃを得た。

【0195】

ステップＤ：０℃で、４－ｃ（５ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４．９４ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ、６．８０ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次に１－ａ（５．７２ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～１０：１）で分離して、化合物４－ｄを得た。

【0196】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、４－ｄ（２．３０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、２８．５７ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を１０℃で１６時間撹拌し、次に５０℃で３時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物４－ｅを得た。

【0197】

ステップＦ：４－ｅ（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、１０．５０ｍＬ、２１．３８ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で４０時間撹拌した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて１０℃で３０分間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させて、化合物４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９９．２（Ｍ＋１）。

【0198】

実施例５

【0199】

【化43】

【0200】

合成ルート：

【0201】

【化44】

【0202】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、２０℃で化合物５－１（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－１（１．１４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．８６ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物５－ａを得た。

【0203】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、２０℃で５－ａ（１．８１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次に３－ｃ（１．３７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（４０ｍＬ）を加えて希釈し、次に水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）で分離して、化合物５－ｂを得た。

【0204】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、２０℃で５－ｂ（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、５．９０ｍＬ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、反応溶液を水（４０ｍＬ）に加え、次にＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）で分離して、化合物５－ｃを得た。

【0205】

ステップＤ：２０℃で、５－ｃ（５５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、３．８２ｍＬ、１０ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、反応溶液にＥＡ（４０ｍＬ）を加え、次に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、分離し、水相をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させて、化合物５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．９６ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０２．８（Ｍ＋１）。

【0206】

実施例６

【0207】

【化45】

【0208】

合成ルート：

【0209】

【化46】

【0210】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、２０℃で化合物６－１（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－１（１．１４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．８６ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物６－ａを得た。

【0211】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、２０℃で６－ａ（１．８１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次に３－ｃ（１．３７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（４０ｍＬ）を加えて希釈し、次に水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）で分離して、化合物６－ｂを得た。

【0212】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、２０℃で６－ｂ（７５０．００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、８ｍＬ、４．３４ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させた後、ＥＡ（３０ｍＬ）を加え、次に１Ｎの塩酸でｐＨを約７に調節し、分離し、水相をＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）で分離して、化合物６－ｃを得た。

【0213】

ステップＤ：２０℃で、６－ｃ（５５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、３．８２ｍＬ、１０ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した後に濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ９．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｔ， Ｊ＝１．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０２．８（Ｍ＋１）。

【0214】

実施例７

【0215】

【化47】

【0216】

合成ルート：

【0217】

【化48】

【0218】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、２０℃で化合物７－１（０．７６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－１（７７７．３８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物７－ａを得た。

【0219】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、２０℃で７－ａ（１．３１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（９８６．５３ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、次に３－ｃ（１．２３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．３２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（４０ｍＬ）を加えて希釈し、次に水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）で分離して、化合物７－ｂを得た。

【0220】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、２０℃で７－ｂ（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、８ｍＬ、４．５１ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させた後、ＥＡ（３０ｍＬ）を加え、次に１Ｎの塩酸でｐＨを約７に調節し、分離し、水相をＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～１：１）で分離して、化合物７－ｃを得た。

【0221】

ステップＤ：２０℃で、７－ｃ（５７５．１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、３．８２ｍＬ、１０ｅｑ）を加え、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した後に濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８．８（Ｍ＋１）。

【0222】

実施例８

【0223】

【化49】

【0224】

合成ルート：

【0225】

【化50】

【0226】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、－７８℃で化合物８－１（２０ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、４９．３２ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応溶液を－７８℃で１時間撹拌し、次にクロロギ酸メチル（８．５４ｇ、９０．４２ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃までゆっくりと昇温させ、４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次にＥＡ（６００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物８－ａを得た。

【0227】

ステップＢ：化合物８－ａ（２７ｇ、８９．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３．５８ｇ、８９．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、次にＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物８－ｂを得た。

【0228】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物８－ｂ（２３ｇ、８０．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３２．４０ｇ、３２０．２１ｍｍｏｌ、４４．５７ｍＬ、４ｅｑ）及びＤＭＦ（２９２．５６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３０７．９５μＬ、０．０５ｅｑ）を加え、次に塩化オキサリル（１３．２１ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ、９．１１ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、反応溶液を１０℃で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物８－ｃを得た。

【0229】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物１－ａ（２３．３８ｇ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２３．８３ｇ、２３５．４７ｍｍｏｌ、３２．７８ｍＬ、３ｅｑ）を加え、次に化合物８－ｃ（２４ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を１０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で分離して、化合物８－ｄを得た。

【0230】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、化合物８－ｄ（１３．４ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、１３０ｍＬ、４．８９ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で３時間撹拌した後、濃縮し、残留物を１Ｍの希塩酸でｐＨを５～６に調節し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）で分離して、化合物８－ｅを得た。

【0231】

ステップＦ：化合物８－ｅ（７．５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、１５０ｍＬ、３６．６０ｅｑ）を加え、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌し、冷却させた後、反応溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８～９に調節し、次にＥＡ／ｉＰｒＯＨ＝７：１（２００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物８－ｆを得た。

【0232】

ステップＧ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物８－ｆ（０．１５ｇ、５０１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１９４．２７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．８３μＬ、３ｅｑ）を加え、次にクロロギ酸メチル（４９．７２ｍｇ、５２６．１１μｍｏｌ、４０．７５μＬ、１．０５ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０５％のアンモニア水）－ＡＣＮ；勾配：１５％～４５％のＡＣＮ］で精製して、化合物８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．８０ － ９．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８．２（Ｍ＋１）。

【0233】

実施例９

【0234】

【化51】

【0235】

合成ルート：

【0236】

【化52】

【0237】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、９－１（１０ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び９－２（９．２１ｇ、７６．０１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５．３８ｇ、１０８．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮して、化合物９－ａを得た。

【0238】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で９－ａ（９ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２４．８６ｍＬ、２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で１時間撹拌した後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）にゆっくりと滴下し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物９－ｂを得た。

【0239】

ステップＣ：９－ｂ（１２ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ、８．５８ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、濃縮した後、化合物９－ｃの塩酸塩を得た。

【0240】

ステップＤ：９－ｃの塩酸塩（７．５ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に１－１（９．５８ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（２５．３１ｇ、１９５．８３ｍｍｏｌ、３４．１１ｍＬ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物９－ｄを得た。

【0241】

ステップＥ：９－ｄ（１５ｇ、５６．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１８．４４ｇ、８４．４９ｍｍｏｌ、１９．４１ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＴＥＡ（１７．１０ｇ、１６８．９８ｍｍｏｌ、２３．５２ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で分離して、化合物９－ｅを得た。

【0242】

ステップＦ：９－ｅ（８．００ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５１．６１ｍＬ、９．４６ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液を濃縮した後、化合物９－ｄの塩酸塩を得た。

【0243】

ステップＧ：窒素ガス保護下で、－２０℃で、９－ｄの塩酸塩（８．８０ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１０．０３ｇ、９９．１３ｍｍｏｌ、１３．８０ｍＬ、３ｅｑ）及び３－ｃ（２．８３ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を－２０℃で１時間撹拌し、２０℃まで昇温させて１５時間撹拌した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～１０：１）で分離して、化合物９－ｆを得た。

【0244】

ステップＨ：窒素ガス保護下で、９－ｆ（３．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、４１．６２ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（１００ｍＬ×２）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物９－ｇを得た。

【0245】

ステップＪ：９－ｇ（３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、６０ｍＬ、２９．９５ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃で１６時間攪拌した後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８～９に調節し、濾過し、ケーキをまずは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で分離し、次にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０６ － ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６６ － ４．７６ （ｍ， １ Ｈ） ４．４０ （ｓ， １ Ｈ） ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ） １．８１ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ） １．６４ － １．７２ （ｍ， ４ Ｈ） １．４５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７．２（Ｍ＋１）。

【0246】

実施例１０

【0247】

【化53】

【0248】

合成ルート：

【0249】

【化54】

【0250】

ステップＡ：２０℃で、１０－１（５ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に１０－２（４．６６ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びチタン酸テトラエチル（２１．９２ｇ、９６．０７ｍｍｏｌ、１９．９２ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させた後、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１０－ａを得た。

【0251】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で１０－ａ（９ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、４１．６５ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）で分離して、化合物１０－ｂを得た。

【0252】

ステップＣ：２０℃で、１０－ｂ（６．６ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２００ｍｍｏｌ、．５０ｍｌ、７．９２ｅｑ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した後、濃縮して、化合物１０－ｃの塩酸塩を得た。

【0253】

ステップＤ：２０℃で、１０－ｃの塩酸塩（１ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１－１（１．５１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（４．００ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ、６ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物１０－ｄを得た。

【0254】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、－２０℃で１０－ｄ（１．５４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．４５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ、３ｅｑ）を加え、次に３－ｃ（１．３９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、６．３７ｅ－１ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、次に飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で分離して、化合物１０－ｅを得た。

【0255】

ステップＦ：窒素ガス保護下で、１０－ｅ（０．６４８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、６．４３ｍｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１０－ｆを得た。

【0256】

ステップＧ：１０－ｆ（３４８ｍｇ、９１９．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、４ｍＬ、１７．４０ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液にＥＡ（３０ｍＬ）を加え、次に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８に調節し、分離した後、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて２０分間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．６０ － ９．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．２（Ｍ＋１）。

【0257】

実施例１１

【0258】

【化55】

【0259】

合成ルート：

【0260】

【化56】

【0261】

ステップＡ：２０℃で、１１－１（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０６ｍｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１－１（１．１８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（２．８７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮した後、化合物１１－ａを得た。

【0262】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－２０℃で１１－ａ（２．４４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、６．９１ｅ－１ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４．３２ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、５．９４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、次に３－ｃ（２．７１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、６．３７ｅ－１ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、残留物にＥＡ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、次に飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～８：１）で分離して、化合物１１－ｂを得た。

【0263】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、１１－ｂ（０．７４３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、７．３７ｍｌ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１１－ｃを得た。

【0264】

ステップＤ：１１－ｃ（３９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、４ｍＬ、１７．４０ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、ＥＡ（３０ｍＬ）を加えて希釈し、次に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８に調節し、濾過し、ケーキにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９９．１（Ｍ＋１）。

【0265】

実施例１２

【0266】

【化57】

【0267】

合成ルート：

【0268】

【化58】

【0269】

ステップＡ：２０℃で、１２－１（１０ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ、８．３３ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１０－２（１７．０８ｇ、１４０．９１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びチタン酸テトラエチル（４３．８３ｇ、１９２．１５ｍｍｏｌ、３９．８５ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、０℃まで冷却させた後、反応溶液にＥＡ（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１２－ａを得た。

【0270】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で１２－ａ（５．４５ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、２５．２１ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、０℃で反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１～１：１）で分離して、化合物１２－ｂを得た。

【0271】

ステップＣ：２０℃で、１２－ｂ（３．１４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、反応溶液を１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（２０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した後、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１２－ｃの塩酸塩を得た。

【0272】

ステップＤ：２０℃で、窒素保護下で１２－ｃの塩酸塩（１．８４ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１－１（１．８７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４．５４ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、６．１２ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮した後、化合物１２－ｄを得た。

【0273】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、１２－ｄ（９．１１ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に３－ｂ（５．８０ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６．５３ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ、８．８１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、次に１２－２（１２．９２ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で分離して、化合物１２－ｅを得た。

【0274】

ステップＦ：窒素ガス保護下で、１２－ｅ（３．７８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４４．５６ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、４４．５６ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）で分離して、化合物１２－ｆを得た。

【0275】

ステップＧ：１２－ｆ（３８９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、３．９１ｍＬ、１５．２１ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８に調節し、濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（５ｍＬ）に加えて１時間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させた後、化合物１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ － １．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．１（Ｍ＋１）。

【0276】

実施例１３

【0277】

【化59】

【0278】

合成ルート：

【0279】

【化60】

【0280】

ステップＡ：２０℃で、１３－１（３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１０－２（４．６６ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びチタン酸テトラエチル（１３．１５ｇ、５７．６４ｍｍｏｌ、１１．９５ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、反応溶液にＥＡ（６０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させた後、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１３－ａを得た。

【0281】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で１３－ａ（３ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、１３．８８ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で２時間撹拌し、０℃で反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）で分離して、化合物１３－ｂを得た。

【0282】

ステップＣ：１３－ｂ（１．２６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１５ｍＬ、１２．４８ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物にＥＡ（２０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて、化合物１３－ｃの塩酸塩を得た。

【0283】

ステップＤ：窒素保護下で、２０℃で１３－ｃの塩酸塩（０．５５３ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に１－１（５６０．１２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌し、濃縮した後、化合物１３－ｄを得た。

【0284】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、－２０℃で３－ｃ（１．０５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．６７ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、３ｅｑ）を加え、次に１３－ｄ（９５０．０２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１～１：１）で分離して、化合物１３－ｅを得た。

【0285】

ステップＦ：窒素ガス保護下で、１３－ｅ（４８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、５．６９ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１３－ｆを得た。

【0286】

ステップＧ：１３－ｆ（１１７ｍｇ、３０９．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、２ｍＬ、２５．８７ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約８に調節し、濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に加えて１時間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させて、化合物１３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．１（Ｍ＋１）。

【0287】

実施例１４

【0288】

【化61】

【0289】

合成ルート：

【0290】

【化62】

【0291】

ステップＡ：２０℃で、１４－１（０．８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１－１（９１５．０４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１．４９ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物１４－ａを得た。

【0292】

ステップＢ：１４－ａ（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度：８７．６８％、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（６７３．７７ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、９０８．０４μＬ、１．５ｅｑ）を加え、次に１２－２（１．３３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び３－ｂ（５９８．４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で０．５時間撹拌し、濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で分離して、化合物１４－ｂを得た。

【0293】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、１４－ｂ（２３１ｍｇ、５６８．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、２．８４ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、次にＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１４－ｃを得た。

【0294】

ステップＤ：１４－ｃ（１７０ｍｇ、４３３．９９μｍｏｌ、純度：９２％、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（８．２９ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、８．２９ｍＬ、７６．４ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９に調節し、ＥＡ（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物にＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えて２時間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させた後、化合物１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．２（Ｍ＋１）。

【0295】

実施例１５

【0296】

【化63】

【0297】

合成ルート：

【0298】

【化64】

【0299】

ステップＡ：２０℃で、１５－１（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、純度：９９．５３％、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１０－２（９２７．１６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びチタン酸テトラエチル（４．３６ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ、３．９７ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１０－２（３８６．０２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌し続け、０℃まで冷却させた後、反応溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１５－ａを得た。

【0300】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で１５－ａ（９５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、４．４０ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で２時間撹拌し、０℃で反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）にゆっくりと加え、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で分離して、化合物１５－ｂを得た。

【0301】

ステップＣ：２０℃で、１５－ｂ（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．１０ｍＬ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物１５－ｃの塩酸塩を得た。

【0302】

ステップＤ：２０℃で、窒素保護下で１５－ｃの塩酸塩（０．８８７ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１－１（８９８．４１ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、８．１４ｅ－１ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（２．９２ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ、３．９３ｍＬ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、濃縮した後、化合物１５－ｄを得た。

【0303】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、１５－ｄ（２．３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に３－ｂ（１．４７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、次に１２－２（３．２６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で３２時間撹拌した後、濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次にＥＡ（１０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で分離して、化合物１５－ｅを得た。

【0304】

ステップＦ：窒素ガス保護下で、１５－ｅ（２６０ｍｇ、６１２．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１Ｍ、３ｍＬ、４．９０ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、次に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で分離して、化合物１５－ｆを得た。

【0305】

ステップＧ：１５－ｆ（６０ｍｇ、１５８．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、２ｍＬ、５０．４５ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１９時間撹拌し、反応溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約９に調節し、濾過し、ケーキにＭＴＢＥ（２ｍＬ）を加えて２時間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させた後、化合物１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．２（Ｍ＋１）。

【0306】

実施例１６

【0307】

【化65】

【0308】

合成ルート：

【0309】

【化66】

【0310】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、化合物３－１（５ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、４．３５ｍＬ、１ｅｑ）及びヨウ化エチル（１２．９９ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、６．６６ｍＬ、２．２ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７．１３ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、次にＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１６－ａを得た。

【0311】

ステップＢ：化合物１６－ａ（７ｇ、３７．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．６４ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、次にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを約５に調節し、次にＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１６－ｂを得た。

【0312】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物１２－ｄ（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１６－ｂ（９２８．０９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＮ－メチルイミダゾール（１．８２ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ、５ｅｑ）及びＴＣＦＨ（２．４９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）で分離して、化合物１６－ｃを得た。

【0313】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、化合物１６－ｃ（１．５５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液を１Ｎの希塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、濃縮し、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物１６－ｄを得た。

【0314】

ステップＥ：化合物１６－ｄ（０．１５ｇ、３９４．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、５ｍＬ、５０．７２ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約７に調節し、次に１，４－ジオキサンを濃縮して除去し、残留物にＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．７６ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２３．４（Ｍ＋１）。

【0315】

実施例１７

【0316】

【化67】

【0317】

合成ルート：

【0318】

【化68】

【0319】

ステップＡ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物２－ｂ（３２５．８４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び１０－ｄ（０．３６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＮ－メチルイミダゾール（５４６．８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、５３０．８８μＬ、５ｅｑ）及びＴＣＦＨ（７４７．４５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で分離して、化合物１７－ａを得た。

【0320】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、化合物１７－ａ（０．３４ｇ、７７１．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７０．９４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）で分離して、化合物１７－ｂを得た。

【0321】

ステップＣ：窒素ガス保護下で、化合物１７－ｂ（０．１５ｇ、３８０．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、５ｍＬ、５２．５８ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で２０時間撹拌し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、次に１，４－ジオキサンを濃縮して除去し、残留物に水（１０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３７．３（Ｍ＋１）。

【0322】

実施例１８

【0323】

【化69】

【0324】

合成ルート：

【0325】

【化70】

【0326】

ステップＡ：２０℃で、１８－１（６．８９ｇ、３９．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に１０－２（５．８１ｇ、４７．９１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びチタン酸テトラエチル（２７．３２ｇ、１１９．７７ｍｍｏｌ、２４．８４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させた後、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１８－ａを得た。

【0327】

ステップＢ：窒素ガス保護下で、－７８℃で１８－ａ（７．１ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ、２５．７５ｍＬ、１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を０℃までゆっくりと昇温させ、１時間撹拌し、反応溶液に０．５Ｎの希塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）で分離して、化合物１８－ｂを得た。

【0328】

ステップＣ：１８－ｂ（２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５ｍＬ、１３．８９ｅｑ）溶液を加え、反応溶液を５０℃で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物１８－ｃの塩酸塩を得た。

【0329】

ステップＤ：窒素ガス保護下で、２０℃で１８－ｃの塩酸塩（２ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１－１（２．０５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（３．６９ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸でｐＨを約５に調節し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、分離した後、水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを約９に調節し、次にＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮して、化合物１８－ｄを得た。

【0330】

ステップＥ：窒素ガス保護下で、０℃で化合物２－ｂ（１．０２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び１８－ｄ（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＮ－メチルイミダゾール（１．７２ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、５ｅｑ）及びＴＣＦＨ（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で分離して、化合物１８－ｅを得た。

【0331】

ステップＦ：窒素ガス保護下で、化合物１８－ｅ（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０１ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを約５に調節し、濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）で分離して、化合物１８－ｆを得た。

【0332】

ステップＧ：窒素ガス保護下で、化合物１８－ｆ（０．６９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｍ、１５ｍＬ、３５．７２ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節し、次に１，４－ジオキサンを濃縮して除去し、残留物に水（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、濾過し、ケーキを高真空乾燥させた後、化合物１８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ９．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．３（Ｍ＋１）。

【0333】

生物活性試験：

【0334】

実験例１：心筋ミオシンＡＴＰａｓｅ活性の阻害効果実験
実験試薬：
トロポミオシン・トロポニン複合体（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ番号：ＴＴ０５）
心筋ミオシンＳ１（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ番号：ＭＹＳ０３）
心筋アクチン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ番号：ＡＤ９９－Ａ）
ＡＴＰａｓｅ測定生化学キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、カタログ番号：ＢＫ０５１）

【0335】

実験ステップ：
１）化合物の製造：
ａ）化合物をＥｃｈｏの中で、ＤＭＳＯで８個の濃度勾配で４倍に希釈し、それぞれ２００ｎＬの化合物を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ－３６９６）に移した。
ｂ）１０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離し、後で使用するためにプレートを密封した。
２）Ｆ－アクチンの製造：
ａ）５ｍＭのＰｉｐｅｓ－ＫＯＨ、ｐＨ：７．０、５００μＭのＡＴＰ、５００μＭのジチオスレイトールの緩衝液を製造し、２．５ｍＬの緩衝液を加えて１ｍｇのＦ－アクチンを溶解させ、タンパク質の濃度は０．４ｍｇ／ｍＬであった。
ｂ）室温で１０分間放置し、タンパク質を完全に溶解させた。
ｃ）２．０ｍＭのＭｇＣｌ_２及び２．０ｍＭのＥＧＴＡを加え、室温で２０分間放置してタンパク質ポリマーを形成させた。
３）アクチンフィラメントの準備：
ａ）２００μＬの氷水を加えて１ｍｇのトロポミオシン・トロポニン複合体を溶解させ、タンパク質の濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。
ｂ）ステップ１で準備したＦ－アクチン１０００μＬを加え、よく混合した。
ｃ）室温で２０分間放置した。
ｄ）８７Ｋ ｘｇ４℃で１．５時間遠心分離した。
ｅ）１２ｍＭのＰｉｐｅｓ－ＫＯＨ、ｐＨ：７．０、２ｍＭのＭｇＣｌ_２のＰＭ１２緩衝液を調製し、１２００μＬの緩衝液を加えてタンパク質を再懸濁させた。
４）反応溶液を準備し、実験を開始した。
ａ）２５０μＬの氷冷のＰＭ１２緩衝液を２５０μｇのＳ１ミオシンに加え、タンパク質の濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。
ｂ）下記の順序に従って、試薬を順次に加えて混合し、反応混合液を得た。
４００μＬのＰＭ１２、
４００μＬの５ｘ ＭＳＥＧ（ＡＴＰａｓｅ測定生化学キットからのものである）、
１２００μＬのアクチン／トロポミオシン・トロポニン複合体、
４０μＬのミオシンＳ１、
４０μＬの１００ｘ ＰＮＰ（ＡＴＰａｓｅ測定生化学キットからのものである）
１０．４μＬの１００ｍＭのＡＴＰ。
ｃ）４４０μＭのＣａＣｌ_２溶液１０μＬを９６ウェルプレートに加え、３７℃のインキュベーターに入れて予熱した。
ｄ）１００μＬの反応混合液を９６ウェルプレートに加え、１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。
ｅ）ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣで３０秒間隔で１０分間連続して読み取り、装置の温度は３７℃であり、波長は３６０ｎｍであった。

【0336】

データ分析：
データをＰｒｉｓｍで分析し、実験結果は表１に示された通りである。

【0337】

【表1】

【0338】

結論：本発明の化合物は、良好な心筋ミオシンＡＴＰａｓｅ阻害活性を有する。

【0339】

実験例２：ラットにおける体内薬物動態評価
実験の目的：
ラット体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出することである。
実験プロトコル：
１）実験薬：本発明の化合物であった。
２）実験動物：７～９週齢のオスのＳＤラット４匹を無作為に二つの群に分け、各群は２匹であった。
３）薬剤調製：適量の薬剤を秤量し、ＤＭＡＣ：ＰＥＧ－４００：３０％の２－ＨＰ－β－ＣＤ＝５：２５：７０の混合溶媒に溶解させ、０．２ｍｇ／ｍＬを調製した。
実験操作：
群１の動物には、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で尾静脈から単回注射により薬物を投与し、群２の動物には、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、１ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与により化合物を投与した。投与０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に動物から血漿試料を採取した。
データ分析：
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血漿試料中の薬物濃度を測定し、被験薬物の薬物動態試験結果は表２に示された通りである。

【0340】

【表2】

【0341】

結論：本発明の化合物は、ラットにおいて良好な体内薬物動態特性を有する。

【国際調査報告】