特表 2024-508096 代謝及び肝臓障害の処置のための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-22

(54)【発明の名称】代謝及び肝臓障害の処置のための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/575 20060101AFI20240215BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240215BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20240215BHJP

【ＦＩ】

C07K14/575 ZNA

A61K38/16

A61P1/16

A61P3/06

A61P43/00 105

A61P13/12

A61P1/18

C07K19/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541806

(86)(22)【出願日】2022-09-12

(85)【翻訳文提出日】2023-09-11

(86)【国際出願番号】 US2022076306

(87)【国際公開番号】W WO2023044290

(87)【国際公開日】2023-03-23

(31)【優先権主張番号】63/244,406

(32)【優先日】2021-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519096068

【氏名又は名称】バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン・リアン

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー・イー・バーカー

(72)【発明者】

【氏名】カデル・ヤギズ

(72)【発明者】

【氏名】モウリーン・バーンズ

(72)【発明者】

【氏名】アーランド・スティーヴンズ

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA31

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA56

4C084MA63

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA66

4C084ZA77

4C084ZA81

4C084ZB21

4C084ZC33

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA17

4H045BA41

4H045BA50

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

小分子GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニスト組成物、医薬組成物、その使用及び調製が本明細書において開示されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式I:

【化1】

の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり;
J¹、J²及びJ³の各インスタンスは独立して、Aib、天然に存在するアミノ酸、及び非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり;
U¹は、-(J⁴)_n1-(J⁵)_n2-(J⁶)_n3-(J⁷)_n4-であり;
U²は、-(J⁸)_n5-(J⁹)_n6-(J¹⁰)_n7-(J¹¹)_n8-であり;
J⁴、J⁵、J⁶、J⁷、J⁸、J⁹、J¹⁰及びJ¹¹の各インスタンスは独立して、天然に存在するアミノ酸又は非天然アミノ酸であり;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及びn8の各々は独立して、0又は1であり、ただし、総計n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8は4であるという条件であり;
R¹は、-C(=O)(OZ¹)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
R²は、-C(=O)(OZ²)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
各R⁷は、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
X及びYは各々、-OR⁴、NR⁵R⁶、C_1～6アルキル及びハロC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁴は、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、C_6～10アリール及びC_7～11アリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁵は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
各R⁶は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
Z¹及びZ²は各々、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル及びC_6～10アリールからなる群から独立して選択され、
ただし、化合物は

【化2】

でないという条件である]。

【請求項2】

J¹、J²、及びJ³の各インスタンスが独立して、Aib及び天然に存在するアミノ酸から選択されるアミノ酸である、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】

J¹、J²、及びJ³の各インスタンスが独立して、Aib、A、F、N、R、及びQから選択されるアミノ酸である、請求項1又は2に記載の化合物。

【請求項4】

J¹がAib又はFである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

J¹がFである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

J²がN又はQである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

J²がNである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

J³がA又はRである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

J³がRである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

J⁴、J⁵、J⁶及びJ⁷の各インスタンスが独立して、A、I、K、R、Q、S、T、及びVから選択されるアミノ酸である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

J⁴がK又はRである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

J⁴がRである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

J⁵がI、T、又はVである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

J⁵がT又はVである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

J⁶がA又はSである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

J⁶がSである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

J⁷がQ又はKである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

J⁸、J⁹、J¹⁰及びJ¹¹の各インスタンスが独立して、A、I、及びQから選択されるアミノ酸である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

J⁸がI又はQである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

J⁹がA又はQである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

J¹⁰がQである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

J¹¹がQである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

J¹が、Aib又はFから選択され;
J²が、Q又はNから選択され;
J³が、A又はRから選択され;
U¹が、-K-V-A-、-K-I-A-Q-、-K-T-A-Q-、-K-T-S-Q-、-K-V-A-Q-、-R-I-A-Q-、K-I-A-K-、-K-I-S-Q-から選択される、又は存在せず;
U²が、-Q-、-I-A-Q-Q-、-I-A-Q-K-、-V-A-Q-Kから選択される、又は存在しない、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

n1、n2、n3及びn4の各インスタンスがゼロである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

n4、n6、n7及びn8の各インスタンスがゼロである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

n5、n6、n7及びn8の各インスタンスがゼロである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Z¹及びZ²の少なくとも1つが水素でない、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

式I-a:

【化3】

の構造を有する請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Z¹が、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル及びC_6～10アリールからなる群から選択され;X及びYが各々、-OR⁴である、請求項28に記載の化合物。

【請求項30】

Z¹が水素であり、各R⁴が独立して、水素又はC_7～11アリールアルキルである、請求項29に記載の化合物。

【請求項31】

各R⁴が水素である、請求項29又は30に記載の化合物。

【請求項32】

Z¹が水素であり、各R⁴が水素である、請求項29に記載の化合物。

【請求項33】

式I-b:

【化4】

の構造を有する請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

各R⁴が、水素、C_6～10アリール及びC_7～11アリールアルキルからなる群から独立して選択される、請求項33に記載の化合物。

【請求項35】

各R⁴が水素である、請求項34に記載の化合物。

【請求項36】

【化5A】

【化5B】

【化5C】

からなる群から選択される構造を有する請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項38】

請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における1つ又は複数の脂肪性肝臓疾患を防止する、処置する又は軽快させる方法。

【請求項39】

前記脂肪性肝臓疾患が、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。

【請求項40】

前記化合物の前記投与が、線維症、線維性状態又は線維性症状の防止、処置又は軽快をもたらす、請求項38又は39に記載の方法。

【請求項41】

前記化合物の前記投与が、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量の低減をもたらす、請求項38から40のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記化合物の前記投与が、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在するコラーゲンの量の低減をもたらす、請求項38から41のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記化合物の前記投与が、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在するI型、Ia型又はIII型コラーゲンの量の低減をもたらす、請求項42に記載の方法。

【請求項44】

化合物が、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体を活性化する、請求項39に記載の方法。

【請求項45】

化合物が、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体を活性化する、請求項39に記載の方法。

【請求項46】

化合物が、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体及びグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体を活性化する、請求項39に記載の方法。

【請求項47】

請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における1つ又は複数の疾患又は障害を防止する、処置する又は軽快させる方法であって、前記疾患又は障害が、肝臓線維症、腎線維症、胆管線維症、膵線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、又は特発性線維症である、方法。

【請求項48】

前記疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、原発性硬化性胆管炎又は原発性胆汁性肝硬変である、請求項47に記載の方法。

【請求項49】

対象が哺乳動物である、請求項38から48のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

対象がヒトである、請求項38から49のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

投与の経路が、経腸、静脈内、経口、関節内、筋肉内、皮下、腹腔内、硬膜外、経皮、及び経粘膜からなる群から選択される、請求項38から50のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表への言及
本出願は、電子フォーマットにおける配列表と一緒に出願されている。配列表は、2022年9月7日に作成されたSeqListing_VIKNG.017WO.xmlと題されたファイルとして提供され、これはサイズが60,684バイトである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、一般に、代謝障害及び脂肪性肝臓疾患のための処置の分野に関する。より具体的には、本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)等の疾患の処置のための小分子薬物の分野に関する。

【背景技術】

【0003】

グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)及びグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)を含むインクレチンペプチドは、代謝性ホルモンである。GIP及びGLP-1は、両方とも、栄養素経口摂取の数分内に分泌され、経口摂取された栄養素の速やかな処理を容易にする。両方のペプチドは、構造的に別個であるが関連した受容体を介して作用する島β細胞に対して共通の作用を共有する。インクレチン受容体活性化は、グルコース依存性インスリン分泌、β細胞増殖の誘発、及びアポトーシスに対する耐性の増強に至る。GIPは、その上、脂肪組織に対する直接作用を介してエネルギー貯蔵を促進する。対照的に、GLP-1は、胃排出の減速及びグルカゴン分泌のグルコース依存性阻害を介して糖調節作用を発揮する。GLP-1は、その上、満腹を促進し、持続性のGLP-1受容体活性化は、前臨床及び臨床研究の両方において体重損失と関連する。

【0004】

非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)は、メタボリック症候群の肝臓徴候であり、慢性肝臓疾患の最も共通の原因である。NAFLDは、肝臓炎症、線維症、硬変及び更に肝細胞癌腫に進行し得る。GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストは、NAFLD、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、肥満、及び他の疾患を処置するために開発された。しかしながら、GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストの使用は、吐き気、嘔吐、及び/又は下痢と関連する。例えば、GIP/GLP1デュアル受容体アゴニスト化合物の臨床試験は、高用量での忍容性が胃腸有害事象によって制限されたことを見出した。胃腸有害事象と関連する用量制限は、所望の有効用量への投薬を妨げることがあり、処置に対する患者コンプライアンスを損なうことがあり、処置レジメンの有効性を制限することがある。そのため、用量を制限する副作用なく脂肪性肝臓疾患並びに他の疾患及び障害を処置するために使用することができる新規なGIP/GLP1デュアルアゴニスト化合物の必要性が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】WO 87/05297、Johnstonら、9月11日公表、1987

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Travis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010 285: 11039～11044頁

【非特許文献2】Gilmanら(編集) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press

【非特許文献3】Protective Groups in Organic Chemistry (編集J.F.W. McOmie、Plenum Press、1973)

【非特許文献4】P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley、New York (1999)

【非特許文献5】R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989

【非特許文献6】L. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995

【非特許文献7】Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley、and Sons、1991)

【非特許文献8】Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻

【非特許文献9】Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)

【非特許文献10】Organic Reactions、1～40巻(John Wiley、and Sons、1991)

【非特許文献11】March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley、and Sons、第5版、2001)

【非特許文献12】Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)

【非特許文献13】Methods in Molecular Biology、298、Peptide Synthesis and Applications、(J. Howl編、Humana Press、2005);及びAmino Acids、Peptides and Proteins in Organic Chemistry、3巻、Building Blocks, Catalysts and Coupling Chemistry、(A. B. Hughs編、Wiley-VCH、2011)

【非特許文献14】Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)

【非特許文献15】Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002)

【非特許文献16】Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1989)

【非特許文献17】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)

【非特許文献18】Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238～311頁

【非特許文献19】Nemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287～332頁

【非特許文献20】March Advanced Organic Chemistry (Wiley)

【非特許文献21】Care及びSundberg、Advanced Organic Chemistry

【非特許文献22】T. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007)

【非特許文献23】Bolandら、World J Gastroenterol、2019、25(33):4904～4920頁

【非特許文献24】Lau, J.ら、J. Med. Chem. 2015、58、7370～7380頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

式I:

【0008】

【化1】

【0009】

の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書において開示されており、式中、
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり;
J¹、J²及びJ³の各インスタンスは独立して、Aib、天然に存在するアミノ酸、及び非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸であり;
U¹は、-(J⁴)_n1-(J⁵)_n2-(J⁶)_n3-(J⁷)_n4-であり;
U²は、-(J⁸)_n5-(J⁹)_n6-(J¹⁰)_n7-(J¹¹)_n8-であり;
J⁴、J⁵、J⁶、J⁷、J⁸、J⁹、J¹⁰及びJ¹¹の各インスタンスは独立して、天然に存在するアミノ酸又は非天然アミノ酸であり;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及びn8の各々は独立して、0又は1であり、ただし、総計n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8は4であるという条件であり;
R¹は、-C(=O)(OZ¹)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
R²は、-C(=O)(OZ²)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
各R⁷は、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
X及びYは各々、-OR⁴、NR⁵R⁶、C_1～6アルキル及びハロC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁴は、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、C_6～10アリール及びC_7～11アリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁵は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
各R⁶は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
Z¹及びZ²は各々、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル及びC_6～10アリールからなる群から独立して選択される。

【0010】

一部の実施形態において、式(I)の化合物は、以下を含まない:

【0011】

【化2】

【0012】

一部の実施形態としては、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が挙げられる。

【0013】

一部の実施形態としては、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における1つ又は複数の脂肪性肝臓疾患を防止する、処置する又は軽快させる方法が挙げられる。

【0014】

他の実施形態としては、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における1つ又は複数の疾患又は障害を防止する、処置する又は軽快させる方法が挙げられ、ここで、疾患又は障害は、肝臓線維症、腎線維症、胆管線維症、膵線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、又は特発性線維症である。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】肝臓トリグリセリド(TG)レベルに対する本開示の化合物の効果を例示する図である。

【図2】肝臓脂質レベルに対する本開示の化合物の効果を例示する図である。

【図3】肝臓ガレクチン-3レベルに対する本開示の化合物の効果を例示する図である。

【図4】血漿トリグリセリド(TG)レベルに対する本開示の化合物の効果を例示する図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

定義
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、この開示が属する当業者によって共通して理解されているのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及び他の公報は、参照によりそれら全体が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある場合には、別段に明記されていない限り、このセクションにおけるものが優先される。

【0017】

「溶媒和物」は、溶媒と本明細書に記載されている化合物又はその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適当な溶媒和物は、水和物を含めて、薬学的に許容される溶媒和物である。

【0018】

「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用のために生物学的に又はその他の点で望ましくないわけではない、化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本明細書における化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、以下の元素、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等から形成される塩基が挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム塩基塩、カリウム塩基塩、ナトリウム塩基塩、カルシウム塩基塩及びマグネシウム塩基塩である。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然置換アミンを含めて置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミン等が挙げられる。多くのこうした塩は、WO 87/05297、Johnstonら、1987年9月11日公表(参照により本明細書にそれ全体が組み込まれる)に記載されている通り、当技術分野において知られている。

【0019】

本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「C_aからC_b」又は「C_a～b」は、特定された基における炭素原子の数を指す。即ち、該基は、包含的な「a」個から「b」個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C1からC4アルキル」又は「C_1～4アルキル」基は、1個から4個の炭素を有する全てのアルキル基、即ち、CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-及び(CH₃)₃C-を指す。

【0020】

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素周期表の7列の放射性安定原子のいずれか1つ、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和されている(即ち、二重又は三重結合を含有しない)直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1個から20個の炭素原子を有することができる(それが本明細書において出現する場合は常に、「1から20」等の数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し;例えば、「1個から20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大20個までの及びそれを含めた炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合も「アルキル」という用語の出現を包含する)。アルキル基は、1個から9個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、1個から4個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。該化合物のアルキル基は、「C_1～4アルキル」又は同様の名称として指定され得る。例のみとして、「C_1～4アルキル」は、1個から4個の炭素原子がアルキル鎖中にあることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、以下に決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

【0022】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、1つ又は複数の水素をハロゲンで置換する、鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CF₂CF₃、及び当技術分野における通常の技術及び本明細書において提供されている教示に照らして前述の例のいずれか1つと等価と考えられる他の基が挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Rが上記で定義されている通りのアルキルである式-OR、例えば、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等を含めて、「C_1～9アルコキシ」を指す。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、式

【0025】

【化3】

【0026】

を指し、式中、nは、1より大きい整数であり、Rは、水素又はアルキルである。「n」という反復単位の数は、多数の員を指すことによって示すことができる。したがって、例えば、「2員～5員のポリエチレングリコール」は、2から5から選択される整数であるnを指す。一部の実施形態において、Rは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシから選択される。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖骨格中に1個又は複数のヘテロ原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖、即ち、以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めて、炭素以外の元素を指す。ヘテロアルキル基は、1個から20個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロアルキル」という用語の出現も包含する。ヘテロアルキル基は、1個から9個の炭素原子を有する中サイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基は、1個から4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。各種実施形態において、ヘテロアルキルは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個若しくは2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を有することができる。該化合物のヘテロアルキル基は、「C_1～4ヘテロアルキル」又は同様の名称として指定され得る。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を含有することができる。例のみとして、「C_1～4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に1個から4個の炭素原子及び追加として該鎖の骨格中に1個又は複数のヘテロ原子があることを示す。

【0028】

「芳香族の」という用語は、共役パイ電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)及び複素環式芳香族基(例えば、ピリジン)の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式(即ち、隣接する対の原子を共有する環)基を含むが、ただし、環系全体は芳香族であるという条件である。

【0029】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接する炭素原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、該系中のあらゆる環は、芳香族である。アリール基は、6個から18個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「アリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態において、アリール基は、6個から10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C_6～10アリール」、「C₆又はC₁₀アリール」、又は同様の名称として指定することができる。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル及びアントラセニルが挙げられる。

【0030】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Rが上記で定義されている通りのアリールであるRO-及びRS-、例えば、以下に限定されないが、フェニルオキシを含めて、「C_6～10アリールオキシ」又は「C_6～10アリールチオ」等を指す。

【0031】

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるアリール基、例えば、以下に限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル及びナフチルアルキルを含めて、「C_7～14アラルキル」等である。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基(即ち、C_1～4アルキレン基)である。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個又は複数のヘテロ原子、即ち、以下に限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めて炭素以外の元素を含有する芳香族環又は環系(即ち、2個の隣接する原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、該系中のあらゆる環は、芳香族である。ヘテロアリール基は、5～18環員(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロアリール」という用語の出現も包含する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、5個から10個の環員、又は5個から7個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「5員～7員のヘテロアリール」、「5員～10員のヘテロアリール」、又は同様の名称として指定することができる。各種実施形態において、ヘテロアリールは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個から2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、各種実施形態において、ヘテロアリールは、1個から4個の窒素原子、1個から3個の窒素原子、1個から2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の硫黄原子若しくは酸素原子を含有する。ヘテロアリール環の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル及びベンゾチエニルが挙げられる。

【0033】

「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるヘテロアリール基である。例としては、以下に限定されないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基(即ち、C_1～4アルキレン基)である。

【0034】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2つ以上の環は縮合、架橋又はスピロ接続様式で一緒に接合されていてよい。カルボシクリルは、任意の程度の飽和を有することができるが、ただし、該環系中の少なくとも1個の環が芳香族でないという条件である。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は、3個から20個の炭素原子を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「カルボシクリル」という用語の出現も包含する。カルボシクリル基は、3個から10個の炭素原子を有する中サイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、3個から6個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、「C_3～6カルボシクリル」又は同様の名称として指定することができる。カルボシクリル環の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、二環性[2.2.2]オクタニル、アダマンチル及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。

【0035】

「(カルボシクリル)アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるカルボシクリル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を含めるが限定されない「C_4-10(カルボシクリル)アルキル」等である。一部の場合において、アルキレン基は、低級アルキルレン基である。

【0036】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和されたカルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0037】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで、該環系中の環は芳香族でない。例は、シクロヘキセニルである。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ接続様式で一緒に接合されていてよい。ヘテロシクリルは、任意の程度の飽和を有することができるが、ただし、該環系中の少なくとも1個の環が芳香族でないという条件である。ヘテロ原子は、該環系においる非芳香族環又は芳香族環のいずれか中に存在することができる。ヘテロシクリル基は、3個から20個の環員(即ち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有することができるが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合に「ヘテロシクリル」という用語の出現も包含する。ヘテロシクリル基は、3個から10個の環員を有する中サイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、3個から6個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、「3員～6員のヘテロシクリル」又は同様の名称として指定することができる。

【0039】

各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1個から4個のヘテロ原子、1個から3個のヘテロ原子、1個から2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含有する。例えば、各種実施形態において、ヘテロシクリルは、1個から4個の窒素原子、1個から3個の窒素原子、1個から2個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子若しくは酸素原子、又は1個の硫黄若しくは酸素原子を含有する。好ましい6員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、1つから最大3つまでのO、N又はSから選択され、好ましい5員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択される1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。

【0040】

「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されるヘテロシクリル基である。例としては、以下に限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)Rを指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルである。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。

【0042】

「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0043】

「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例としては、カルボキシル(即ち、-C(=O)OH)が挙げられる。

【0044】

「シアノ」基は、「-CN」基を指す。

【0045】

「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。

【0046】

「イソシアナート」基は、「-NCO」基を指す。

【0047】

「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。

【0048】

「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。

【0049】

「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0050】

「スルホニル」基は、「-SO₂R」基を指し、ここで、Rは、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0051】

「S-スルホンアミド」基は、「-SO₂NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0052】

「N-スルホンアミド」基は、「-N(R_A)SO₂R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0053】

「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0054】

「N-カルバミル」基は、「-N(R_A)OC(=O)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0055】

「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0056】

「N-チオカルバミル」基は、「-N(R_A)OC(=S)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0057】

「C-アミド」基は、「-C(=O)NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0058】

「N-アミド」基は、「-N(R_A)C(=O)R_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0059】

「アミノ」基は、「-NR_AR_B」基を指し、ここで、R_A及びR_Bは各々独立して、水素、本明細書において定義されている通りのC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_2～6アルキニル、C_3～7カルボシクリル、C_6～10アリール、5員～10員のヘテロアリール及び5員～10員のヘテロシクリルから選択される。

【0060】

「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されたアミノ基を指す。

【0061】

「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されたアルコキシ基、例えば「C_2～8アルコキシアルキル」等を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸側鎖」は、天然発生アミノ酸の側鎖置換基を指す。天然に存在するアミノ酸は、α-炭素に結合している置換基を有し、以下の通りにその一文字略語とともにリストされている20の共通アミノ酸を含む:アラニン(A);アルギニン(R);アスパラギン(N);アスパルテート(D);アスパルテート又はアスパラギン(B);システイン(C);グルタメート(E);グルタミン(Q);グルタメート又はグルタミン(Z);グリシン(G);ヒスチジン(H);イソロイシン(I);ロイシン(L);リジン(K);メチオニン(M);フェニルアラニン(F);プロリン(P);セリン(S);スレオニン(T);トリプトファン(W);チロシン(Y);及びバリン(V)。「非天然アミノ酸」という用語は、合成された、誘導体化された、及び/又はそうでなければ人工プロセスを用いて得られたアミノ酸を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸側鎖」は、非天然発生アミノ酸の側鎖置換基を指す。非天然アミノ酸としては、β-アミノ酸(β³及びβ²)、ホモ-アミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、3-置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環-置換フェニルアラニン及びチロシン誘導体、線状コアアミノ酸及びN-メチルアミノ酸が挙げられる。例証的な非天然アミノ酸は、「非天然アミノ酸&誘導体」の下でリストされている、Sigma-Aldridge社から利用可能である。参照によりそれ全体が組み込まれるTravis S. Young及びPeter G. Schultz、「Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon」、J. Biol. Chem. 2010 285: 11039～11044頁も参照されたい。

【0064】

本明細書で使用される場合、置換されている基は、1個又は複数の水素原子と別の原子又は基との交換があった非置換親基から誘導される。別段に表示されていない限り、基が「置換されている」と見なされる場合、基は独立して、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルケニル、C₁～C₆アルキニル、C₁～C₆ヘテロアルキル、C₃～C₇カルボシクリル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C₃～C₇-カルボシクリル-C₁～C₆-アルキル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員～10員のヘテロシクリル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員～10員のヘテロシクリル-C₁～C₆-アルキル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C₁～C₆)アルキル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員～10員のヘテロアリール(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5員～10員のヘテロアリール(C₁～C₆)アルキル(ハロ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ハロアルキル、及びC₁～C₆ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆アルコキシ(C₁～C₆)アルキル(即ち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C₁～C₆)アルキル(例えば、-CF₃)、ハロ(C₁～C₆)アルコキシ(例えば、-OCF₃)、C₁～C₆アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C₁～C₆)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナート、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル及びオキソ(=O)から選択される1個又は複数の置換基で置換されていることが意味される。基が「置換されていてもよい」と記載されている場合は常に、その基は、上記の置換基で置換されていてよい。

【0065】

一部の実施形態において、置換されている基は個々に及び独立して、C₁～C₄アルキル、アミノ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個又は複数の置換基で置換されている。

【0066】

ある特定の基命名慣例は、文脈に依存して、モノ基又はジ基のいずれかを含むことができると理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残りへの2つの結合点を必要とする場合、置換基はジ基であると理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルと同定されている置換基としては、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等のジ基が挙げられる。他の基命名慣例は、該基が「アルキレン」又は「アルケニレン」等のジ基であることを明らかに示す。

【0067】

2個のR基が、「それらが結合している原子と一緒に」環(例えば、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環)を形成すると述べられている場合、原子及び2個のR基の集合単位は、列挙されている環であると意味される。該環は、個々に取り上げられている場合、各R基の定義によって別段に限定されない。例えば、以下のサブ構造が存在し:

【0068】

【化4】

【0069】

R¹及びR²が、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されている、又はR¹及びR²が、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する場合、R¹及びR²は、水素若しくはアルキルから選択することができると意味される、或いは代替として、サブ構造は、構造:

【0070】

【化5】

【0071】

を有し、式中、環Aは、図示されている窒素を含有するヘテロシクリル環である。

【0072】

同様に、2個の「隣接する」R基が、「それらが結合している原子と一緒に」環を形成すると述べられている場合、原子、介在する結合、及び2個のR基の集合単位は、列挙されている環であると意味される。例えば、以下のサブ構造が存在し:

【0073】

【化6】

【0074】

R¹及びR²が、水素及びアルキルからなる群から選択されるとして定義されている、又はR¹及びR²が、それらが結合している原子と一緒に、アリール若しくはカルボシクリルを形成する場合、R¹及びR²は、水素若しくはアルキルから選択することができると意味される、或いは代替として、サブ構造は、構造:

【0075】

【化7】

【0076】

を有し、式中、Aは、アリール環、又は図示されている二重結合を含有するカルボシクリルである。

【0077】

置換基がジ基として図示されている(即ち、分子の残りへの2つの結合点を有する)場合は常に、置換基は、別段に表示されていない限り、任意の方向の配置で結合していてよいと理解されるべきである。したがって、例えば、-AE-又は

【0078】

【化8】

【0079】

として図示されている置換基は、Aが分子の最左の結合点で結合しているような方向である場合、及びAが分子の最右の結合点で結合している場合の置換基を含む。

【0080】

「哺乳動物」という用語は、それの通常の生物学的意味において使用される。したがって、それは、具体的に、以下に限定されないが、サル(チンパンジー、類人猿、モンキー)及びヒトを含めた霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット並びにマウスを含むが、多くの他の種も含む。

【0081】

「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体及び薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である限りを除いて、治療組成物におけるそれの使用が企図される。加えて、当技術分野において共通して使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物における様々な成分の包含についての考慮は、例えば、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるGilmanら(編集)(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。

【0082】

「対象」は、本明細書で使用される場合、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類又はトリ、例えば、ニワトリ、並びに任意の他の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。

【0083】

「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、疾患又は病態の症状の1つ又は複数をある程度緩和する又はそれの発現の可能性を低減するのに有効であるとともに、疾患又は病態を治癒することを含む治療剤の量を指す。「治癒すること」は、疾患又は病態の症状が排除されることを意味し;しかしながら、治癒が得られた後でさえ、ある特定の長期的又は恒久的効果が存在し得る(広範な組織傷害等)。

【0084】

「処置する」、「処置」又は「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防及び/又は治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。「予防処置」という用語は、もう疾患又は病態の症状を呈することはないが、特別な疾患又は病態のリスクに感受性である又はそうでなければそのリスクがある対象を処置し、それによって処置が、疾患又は病態を患者が発症する可能性を低減することを指す。「治療的処置」という用語は、疾患又は状態をすでに患っている対象に処置を投与することを指す。

【0085】

化合物
一部の実施形態において、非大環状の官能化ペプチドである化合物が提供され、GIP/GLP-1デュアル受容体アゴニストとして作用する。これらの化合物の各種実施形態としては、本明細書に記載されている通りの式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。式(I)の構造は、以下の構造及びその混合物:

【0086】

【化9】

【0087】

又はその薬学的に許容される塩を含めて、全ての立体異性体及びラセミ混合物を包含する。式(I)は、以下と書くこともできる:

【0088】

【化10】

【0089】

本明細書に記載されている式(I)及び化合物において、「H-」は、N末端アミン上の水素を表し、「-NH₂」は、C末端アミドを形成するアミノを表す。

【0090】

式(I)の化合物の一部の実施形態において:
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり;
J¹、J²及びJ³の各インスタンスは独立して、Aib、天然に存在するアミノ酸、及び非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸である。

【0091】

式(I)の化合物の一部の実施形態において:
U¹は、-(J⁴)_n1-(J⁵)_n2-(J⁶)_n3-(J⁷)_n4-であり;
U²は、-(J⁸)_n5-(J⁹)_n6-(J¹⁰)_n7-(J¹¹)_n8-であり;
J⁴、J⁵、J⁶、J⁷、J⁸、J⁹、J¹⁰及びJ¹¹の各インスタンスは独立して、天然に存在するアミノ酸又は非天然アミノ酸であり;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7及びn8の各々は独立して、0又は1であり、ただし、総計n1+n2+n3+n4+n5+n6+n7+n8は4であるという条件であり;
R¹は、-C(=O)(OZ¹)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
R²は、-C(=O)(OZ²)、-P(=O)(X)(Y)、並びにN、O及びSから選択される1～2個のヘテロ原子を含有する5～10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、-OR⁵、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルから独立して選択される1～2個のR⁷で任意選択により置換されており;
各R⁷は、ハロゲン、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル、C_6～10アリール、5～10員のヘテロアリール及び5～10員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
X及びYは各々、-OR⁴、NR⁵R⁶、C_1～6アルキル及びハロC_1～6アルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁴は、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、C_6～10アリール及びC_7～11アリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各R⁵は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
各R⁶は独立して、水素又はC_1～6アルキルであり;
Z¹及びZ²は各々、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル及びC_6～10アリールからなる群から独立して選択され、
ただし、化合物は以下でないという条件である:

【0092】

【化11】

【0093】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、J¹、J²及びJ³の各インスタンスは独立して、Aib及び天然に存在するアミノ酸から選択されるアミノ酸である。

【0094】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、J¹、J²及びJ³の各インスタンスは独立して、Aib、A、F、N、R、及びQから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態において、J¹は、Aib又はFである。一部の実施形態において、J¹はFである。一部の実施形態において、J²は、N又はQである。一部の実施形態において、J²はNである。一部の実施形態において、J³は、A又はRである。一部の実施形態において、J³はRである。

【0095】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、J⁴、J⁵、J⁶及びJ⁷の各インスタンスは独立して、A、I、K、R、Q、S、T、及びVから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態において、J⁴は、K又はRである。一部の実施形態において、J⁴はRである。一部の実施形態において、J⁵は、I、T、又はVである。一部の実施形態において、J⁵は、T又はVである。一部の実施形態において、J⁶は、A又はSである。一部の実施形態において、J⁶はSである。一部の実施形態において、J⁷はQである。一部の実施形態において、J⁷はKである。

【0096】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、J⁸、J⁹、J¹⁰及びJ¹¹の各インスタンスは独立して、A、I、及びQから選択されるアミノ酸である。一部の実施形態において、J⁸は、I又はQである。一部の実施形態において、J⁹は、A又はQである。一部の実施形態において、J¹⁰はQである。一部の実施形態において、J¹¹はQである。

【0097】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、J¹は、Aib又はFから選択され;J²は、Q又はNから選択され;J³は、A又はRから選択され;U¹は、-K-V-A-、-K-I-A-Q-(配列番号5)、-K-T-A-Q-(配列番号6)、-K-T-S-Q-(配列番号7)、-K-V-A-Q-(配列番号8)、-R-I-A-Q-(配列番号9)、-K-I-A-K-(配列番号10)、-K-I-S-Q-(配列番号11)から選択される、又は存在せず;U²は、-Q-、-I-A-Q-Q-(配列番号12)、-I-A-Q-K-(配列番号13)、-V-A-Q-K-(配列番号14)から選択される又は存在しない。

【0098】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、n1、n2、n3及びn4の各インスタンスはゼロである。一部の実施形態において、n4、n6、n7及びn8の各インスタンスはゼロである。一部の実施形態において、n5、n6、n7及びn8の各インスタンスはゼロである。

【0099】

式(I)の化合物の一部の実施形態において、Z¹及びZ²の少なくとも1つは、水素でない。

【0100】

式(I)の化合物の一部の実施形態としては、式(I-a):

【0101】

【化12】

【0102】

の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0103】

式(I-a)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、Z¹は、水素、C_1～6アルキル、ハロC_1～6アルキル、ハロC_1～6アルコキシ、C_1～6アルコキシ、C_3～10シクロアルキル及びC_6～10アリールからなる群から選択され;X及びYは各々、-OR⁴である。

【0104】

式(I-a)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、Z¹は水素であり、各R⁴は独立して、水素又はC_7～11アリールアルキルである。

【0105】

式(I-a)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、各R⁴は水素である。

【0106】

式(I-a)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、Z¹は水素であり、各R⁴は水素である。

【0107】

式(I)の化合物の一部の実施形態としては、式(I-b):

【0108】

【化13】

【0109】

の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0110】

式(I-b)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、各R⁴は、水素、C_6～10アリール及びC_7～11アリールアルキルからなる群から独立して選択される。

【0111】

式(I-b)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態において、各R⁴は水素である。

【0112】

一部の実施形態としては、以下:

【0113】

【化14A】

【化14B】

【化14C】

【0114】

からなる群から選択される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0115】

本明細書において開示されている化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは、ラセミ体を含めて、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーとして又はこうした異性体の混合物として存在することができる。個々の異性体の分離又は個々の異性体の選択的合成は、当技術分野における実務者によく知られている様々な方法の適用によって達成される。別段に表示されていない限り、全てのこうした異性体及びその混合物は、本明細書において開示されている化合物の範疇に含まれる。更に、本明細書において開示されている化合物は、1つ又は複数の結晶性又は非晶質形態で存在することができる。別段に表示されていない限り、全てのこうした形態は、任意の多形形態を含めて、本明細書において開示されている化合物の範疇に含まれる。加えて、本明細書において開示されている化合物の一部は、水を用いる溶媒和物(即ち、水和物)又は共通の有機溶媒を形成することができる。別段に表示されていない限り、こうした溶媒和物は、本明細書において開示されている化合物の範疇に含まれる。

【0116】

熟練技術者は、本明細書に記載されている一部の構造が、動力学的にであっても、他の化学構造によって顕著に表すことができる化合物の共鳴形態又は互変異性体であり得ることを認識され;当業者は、こうした構造が、こうした化合物の試料の非常にごく一部を表すのみであり得ることを認識されよう。こうした化合物は、図示されている構造の範疇内であると考えられるが、こうした共鳴形態又は互変異性体は、本明細書において表されていない。

【0117】

調製の方法
本明細書において開示されている化合物は、下に記載されている方法によって又はこれらの方法の修正によって合成することができる。該方法論を修正するやり方としては、とりわけ、当業者に知られている温度、溶媒、試薬等が挙げられる。一般に、本明細書において開示されている化合物の調製のためのプロセスのいずれかの最中に、関係している分子のいずれかの上の感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry (編集J.F.W. McOmie、Plenum Press、1973);及びP.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley、New York (1999)に記載されているものの手段によって達成することができ、これらは両方とも、本明細書によって参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野から知られている方法を使用して、好都合な後続の段階で除去することができる。適用可能な化合物を合成することにおいて有用な合成化学転換は、当技術分野において知られており、例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989、又はL. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、19955に記載されているものが挙げられ、これらは両方とも、本明細書によって参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に示されており、記載されている経路は例示のみであり、いかなる方式でも請求項の範疇を限定するとは全く意図されない又は解釈されるべきでない。当業者は、開示されている合成の修正を認識すること、及び本明細書における開示に基づいて代わりの経路を講じることができ;全てのこうした修正及び代わりの経路は、請求項の範疇内である。

【0118】

以下のスキームにおいて、酸素原子のための保護基は、必要な合成工程とのそれらの適合性、並びに導入及び脱保護工程と全体的な合成スキームとの適合性のために選択される(P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版) Wiley、New York (1999))。

【0119】

本技術の化合物が1個又は複数のキラル中心を含有するならば、こうした化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー若しくはd(l)立体異性体として又は立体異性体富化混合物として、調製又は単離することができる。全てのこうした立体異性体(及び富化混合物)は、別段に表示されていない限り、本技術の範疇内に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば、当技術分野においてよく知られている光学活性出発材料又は立体選択的試薬を使用して調製することができる。代替として、こうした化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。

【0120】

以下の反応のための出発材料は、一般に知られている化合物である、又は公知の手順若しくはその明白な修正によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Aldrich Chemical Co.社(Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem社(Torrance、California、USA)、Emka-Chemce社又はSigma社(St. Louis、Missouri、USA)等の市販供給元から利用可能である。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley, and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻、及びSupplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、1～40巻(John Wiley, and Sons、1991)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)等の標準的参照テキストに記載されている手順又はその明白な修正によって調製することができる。

【0121】

スキーム1は、式(I)による化合物を作製する1つの方法を図示する。該方法は、固相ペプチド合成技法を使用してペプチド骨格を構築することで樹脂に結合したペプチドを提供する工程を含むことができる。Dde基を含有する中心リジンの側鎖は、次いで、2つのPEG₂アミドリンカー及びイソグルタミン酸(又は関連類似体)リンカーを含むリンカーを用いて拡大されることで、中間体(II)を提供することができる。該方法は、中間体(II)のイソグルタミン酸(又は関連類似体)のアミンと中間体(III)との間のカップリング反応で、樹脂に結合した中間体(IV)を提供する工程を含む。式(II)～(IV)において、R¹'及びR²'は、本明細書に記載されているR¹基及びR²基の保護バージョンである。一実施形態において、方法は、中間体(IV)を酸性条件下で加水分解に供することで樹脂及び保護基を除去し、続いて、精製することで最終生成物(I)を得ることを伴う。本明細書において開示されているペプチド骨格は、両方ともに本明細書によって参照によりそれら全体で本明細書に組み込まれるMethods in Molecular Biology、298、Peptide Synthesis and Applications、(J. Howl編、Humana Press、2005);及びAmino Acids、Peptides and Proteins in Organic Chemistry、3巻、Building Blocks, Catalysts and Coupling Chemistry、(A. B. Hughs編、Wiley-VCH、2011)に記載されている固相ペプチド合成技法、又はその明白な修飾によって合成することができる。

【0122】

【化15】

【0123】

上記スキーム例は、読者の手引きのために提供されており、本明細書に包含される化合物を作製するための例示的方法を集合的に表している。更に、本明細書に記載されている化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らせば当業者には容易に明らかであろう。別段に表示されていない限り、全ての可変物は、上記で定義されている通りである。

【0124】

投与及び医薬組成物
一部の実施形態は、本明細書において他所に記載されている通りの化合物の少なくとも1つの治療有効量、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0125】

該化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルはまだ、本明細書に記載されている化合物のために最適化されていないが、一般に、日用量は、体重の約0.0125mg/kgから約120mg/kg若しくはそれ以上、体重の約0.025mg/kg若しくはそれ以下から約70mg/kg、約0.05mg/kgから約50mg/kg、又は体重の約0.075mg/kgから約10mg/kgであってよい。したがって、70kgの人間への投与について、投与量範囲は、1日当たり約0.08mgから1日当たり約8000mg、1日当たり約1.8mg若しくはそれ以下から1日当たり約7000mg若しくはそれ以上、1日当たり約3.6mgから1日当たり約6000mg、1日当たり約5.3mgから1日当たり約5000mg、又は1日当たり約11mgから約3000mgである。投与される活性化合物の量は、当然、処置されている対象及び疾患状態、苦痛の重症度、投与の方式及びスケジュール、並びに処方する医師の判断に依存する。

【0126】

本明細書において開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、以下に限定されないが、経口的、皮下、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣的、直腸的又は眼球内を含めて、同様の有用性に役立つ薬剤のための投与の許容モードのいずれかを介してよい。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する際の通例である。

【0127】

上に記載されている通りに有用な化合物は、これらの病態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化することができる。参照によりそれ全体が組み込まれるRemington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に開示されているもの等、標準的な医薬製剤技法が使用される。したがって、一部の実施形態としては、以下を含む医薬組成物が挙げられる: (a)本明細書に記載されている化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体及び溶媒和物を含める)又はその薬学的に許容される塩の安全及び治療的に有効な量;及び(b)薬学的に許容される担体、希釈液、賦形剤又はその組合せ。

【0128】

上に記載されている通りに有用な選択化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体及び薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である限りを除いて、治療組成物におけるそれの使用が企図される。加えて、当技術分野において共通して使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物における様々な成分の包含についての考慮は、例えば、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるGilmanら(編集)(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されている。

【0129】

薬学的に許容される担体又はその成分として役立つことができる物質の一部の例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸;硫酸カルシウム;植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマの油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;香味剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;ピロゲンフリー水;等張生理食塩水;並びにリン酸緩衝溶液である。

【0130】

対象化合物と併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与されるやり方によって決定される。

【0131】

本明細書に記載されている組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療実践に従って、単一用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与に適当である化合物の量を含有する組成物である。単一又は単位剤形の調製は、しかしながら、剤形が1日当たり1回又は1治療クール当たり1回投与されることを含意していない。こうした剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれ以上投与されると企図され、ある時間期間(例えば、約30分から約2～6時間)かけて注入として投与する又は持続注入として投与することができ、治療クール中に1回超与えられてよいが、単回投与は具体的に除外されていない。熟練技術者は、製剤化が治療クール全体を具体的に企図せず、こうした決定が製剤化よりもむしろ処置の当業者に委ねられることを認識されよう。

【0132】

上に記載されている通りに有用な組成物は、投与のための様々な経路のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所的(経皮を含める)、眼球、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下又は他の非経口の投与経路のための様々な適当な形態のいずれかであってよい。一部の実施形態において、組成物は、皮下投与に適当な形態であってよい。熟練技術者は、経口及び経鼻組成物が吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを認められよう。所望される投与の特別な経路に依存して、当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、表面活性薬剤、及びカプセル化用物質が挙げられる。化合物の阻害活性に実質的に干渉しない任意選択の薬学的に活性な材料が含まれ得る。該化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実用的定量を提供するのに十分である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、全てが参照により本明細書に組み込まれる以下の参照に記載されている: Modern Pharmaceutics、第4版、9章及び10章(Banker & Rhodes版、2002); Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 第8版(2004)。

【0133】

錠剤、カプセル、顆粒及びバルクパウダー等の固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適当なバインダー、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤及び溶融剤を含有し、圧縮され、錠剤粉薬、腸溶化され、糖衣され、フィルムコートされ、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適当な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から復元される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から復元される発泡性調製物が挙げられる。

【0134】

経口的投与のための単位剤形の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。錠剤は、典型的に、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール及びラクトース;バインダー、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース;滑沢剤、例えばステアリン酸及びタルクとして、従来の薬学的に適合性のあるアジュバントを含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物流動特徴を改善するために使用することができる。FD&C色素等の着色剤は、外観のために添加することができる。甘味料及び香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント及び果実香味は、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的に、上記で開示されている1種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保存安定性のような二次的考慮に依存し、重大でなく、当業者によって容易になされ得る。

【0135】

経口的組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液等も含む。こうした組成物の調製に適当な薬学的に許容される担体は、当技術分野においてよく知られている。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液のため、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセルRC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ;典型的な保存料としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口的液体組成物は、上記で開示されている甘味料、香味剤及び着色料等の1種又は複数の成分を含有することもできる。

【0136】

こうした組成物は、対象化合物が所望の局所的適用の近傍に、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管中に放出されるように、pH又は時間依存性コーティングを典型的に用いる従来の方法によってコーティングすることもできる。こうした剤形は、典型的に、以下に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックス及びセラックの1つ又は複数を含む。

【0137】

本明細書に記載されている組成物は、他の薬物活性物を任意選択により含むことができる。

【0138】

対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、バッカル及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、典型的に、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール;並びにバインダー、例えばアカシア、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの1つ又は複数を含む。上記で開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味剤も含むことができる。

【0139】

局所的眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適性は可能な限り最大にされるべきであるが、時々製剤上の考慮(例えば薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を要することもある。快適性が最大にされ得ない場合において、液体は、液体が局所的眼科使用のために患者にとって忍容できるように製剤化されるべきである。加えて、眼科的に許容される液体は、使い捨てのためにパッケージされる、又は複数の使用にわたって汚染を防止するための保存料を含有するのいずれかであるべきである。

【0140】

眼科用途のため、溶液又は医薬は、しばしば、主要なビヒクルとして生理的食塩溶液を使用して調製される。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝液系を用いて快適なpHで維持されるべきである。該製剤は、従来の薬学的に許容される保存料、安定剤及び界面活性剤を含有することもできる。

【0141】

本明細書において開示されている医薬組成物中に使用することができる保存料としては、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、ツイーン80である。同様に、様々な有用なビヒクルは、本明細書において開示されている眼科用調製物中に使用することができる。これらのビヒクルとしては、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。

【0142】

張度調整剤は、必要とされる又は好都合な場合に添加することができる。それらとしては、以下に限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適当な眼科的に許容される張度調整剤が挙げられる。

【0143】

pHを調整するための様々な緩衝液及び手段は、結果として得られた調製が眼科的に許容される限り使用することができる。多くの組成物について、pHは、4から9の間である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基は、必要とされる場合、これらの製剤のpHを調整するために使用することができる。

【0144】

同じように、眼科的に許容される抗酸化剤としては、以下に限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。

【0145】

眼科用調製物中に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤も、適切に又はそれと併せて使用することができる。

【0146】

局所的使用のため、本明細書において開示されている化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等が用いられる。局所的製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤系及び軟化薬から構成することができる。

【0147】

静脈内投与のため、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液等の薬学的に許容される希釈液中に溶解又は分散させることができる。適当な賦形剤は、以下に限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl及びクエン酸を含めて、所望のpHを達成するために含まれ得る。各種実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、又は好ましくは4から7を範囲とする。抗酸化賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素及びEDTAを挙げることができる。最終静脈内組成物に見出される適当な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びに炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール及びデキストランを挙げることができる。更に許容される賦形剤は、両方がそれら全体が参照により本明細書に組み込まれるPowellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998、52 238～311頁、及びNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011、65 287～332頁に記載されている。抗微生物剤も、以下に限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール及びクロロブタノールを含めて、静細菌性又は静真菌性溶液を達成するために含むことができる。

【0148】

静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水、又は水中のデキストロース等の適当な希釈液で復元される1種又は複数の固体の形態で介護者に提供することができる。他の実施形態において、組成物は、非経口的に投与する準備が整っている溶液で提供される。また他の実施形態において、組成物は、投与の前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載されている化合物及び別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態において、該組合せは混合物として介護者に提供することができる、又は介護者が投与の前に2種の薬剤を混合することができる、又は2種の薬剤は別々に投与することができる。

【0149】

本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び処置される病態に依存し;適切な用量の選択は、十分に熟練技術者の知識内である。

【0150】

本明細書に記載されている化合物及び組成物は、所望であれば、該活性成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置に存在することができる。こうしたパック又は装置は、例えば、金属箔若しくはプラスチック箔、例えばブリスターパック、又はバイアル中の等にガラス及びゴム栓を含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付され得る。本明細書に記載されている化合物及び組成物は、適合性のある医薬担体中に製剤化され、その上、示されている病態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、標識化することができる。

【0151】

製剤中の該化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動することができる。典型的に、製剤は、質量パーセント(wt%)ベースで、総製剤に基づいて本技術の化合物の約0.0199.99wt%を含有し、残部は、1種又は複数の適当な医薬賦形剤である。好ましくは、該化合物は、約180wt%のレベルで存在する。代表的な医薬製剤が下に記載されている。

【0152】

処置の方法
本明細書において開示されている化合物若しくはそれらの互変異性体及び/又はその薬学的に許容される塩は、GIP/GLP1デュアル受容体アゴニストとして有効に作用することができる。一部の実施形態は、本明細書において開示されている1種又は複数の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0153】

一部の実施形態は、対象における1つ又は複数の脂肪性肝臓疾患を防止する、処置する又は軽快させる方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

【0154】

一部の実施形態は、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患を防止する、処置する又は軽快させる方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

【0155】

一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、線維症、線維性状態又は線維性症状の防止、処置又は軽快をもたらす。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【0156】

一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を含む化合物及び組成物は、線維症又は炎症から生じる及び具体的に筋線維芽細胞分化と関連するものを含めた病態の宿主を処置するために使用することができる。病態例としては、進行性肝臓線維症(アルコール性、ウイルス性、自己免疫性、代謝性及び遺伝性慢性疾患)、腎線維症(例えば、慢性炎症、感染又はII型糖尿病に起因する)、肺線維症(特発性、又は毒性粒子を含めた環境侵襲、サルコイドーシス、石綿肺症、過敏性肺臓炎、結核を含めた細菌感染、薬等に起因する)、間質性線維症、全身性強皮症(多くの臓器が線維性になる自己免疫疾患)、黄斑変性症(眼の線維性疾患)、膵線維症(例えば、アルコール乱用及び膵臓の慢性炎症性疾患に起因する)、脾臓の線維症(鎌状赤血球貧血、他の血液障害から)、心臓線維症(感染、炎症及び肥大化に起因する)、縦隔線維症、骨髄線維症、心内膜心筋線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、角膜線維症、肝臓硬変、外科手術の線維性合併症、移植臓器における慢性同種移植血管症及び/又は慢性拒絶、虚血再灌流損傷関連線維症、注射による線維症、硬変、びまん性実質性肺疾患、精管切除後疼痛症候群、並びに関節リウマチ疾患又は障害が挙げられる。

【0157】

一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在する細胞外マトリックスタンパク質の量の低減をもたらす。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【0158】

一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在するコラーゲンの量の低減をもたらす。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【0159】

一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、前記対象の1つ又は複数の組織中に存在するI型、Ia型又はIII型コラーゲンの量の低減をもたらす。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【0160】

一部の実施形態は、対象における肝臓線維症、腎線維症、胆管線維症、膵線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変又は特発性線維症の1つ又は複数を防止する、処置する又は軽快させる方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

【0161】

一部の実施形態は、対象における非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、慢性腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、原発性硬化性胆管炎又は原発性胆汁性肝硬変の1つ又は複数を防止する、処置する又は軽快させる方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

【0162】

一部の実施形態は、1つ又は複数の代謝障害又はメタボリック症候群を防止する、処置する又は軽快させる方法を提供する。一部の実施形態において、前記疾患又は障害は、アテローム動脈硬化症、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型真性糖尿病、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂質血症、高血圧症、低血糖、肥満、又はプラダー-ウィリー症候群である。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、該方法は、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数のその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。

【0163】

一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)受容体を活性化する化合物をもたらす。一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体を活性化する化合物をもたらす。一部の実施形態において、本明細書において開示されている化合物の1種又は複数を投与する方法は、GIP受容体及びGLP-1受容体を活性化する化合物をもたらす。

【0164】

一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物及び/又は医薬組成物を追加の医薬と同時投与することを含む。「同時投与」によって、2種以上の薬剤が、いつ又はどのようにそれらが実際に投与されるかにかかわらず、同じ時に患者の血流中に見出され得ることが意味される。一実施形態において、薬剤は同時に投与される。1つのこうした実施形態において、組合せにおける投与は、薬剤を単一剤形で組み合わせることによって達成される。別の実施形態において、薬剤は逐次に投与される。一実施形態において、薬剤は、同じ経路を介して、例えば経口的に投与される。別の実施形態において、薬剤は、異なる経路を介して投与され、例えば、1つは皮下に投与され、別のものは経口的に投与され、別のものはi.v.で投与される。

【0165】

本明細書において開示されている実施形態を更に例示するため、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然、本開示を具体的に限定すると解釈されるべきでない。請求項の範疇内におけるこれらの実施例のバリエーションは、当業者の知識範囲内であり、本明細書に記載及び請求されている通りの本開示の範疇内に入ると考えられる。読者は、本開示及び当技術分野における技能を備えた熟練技術者が、網羅的な実施例を用いずに本開示を調製及び使用することができることを認識されよう。以下の実施例は、本開示を更に記載し、例示のみの目的で使用され、限定していると解釈されるべきできない。

【実施例】

【0166】

一般的手順
本明細書において請求されている化合物に関連している前駆体及び官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることは、熟練技術者に明らかである。これらの反応において、それら自体当業者に知られているが、より詳細に記述されていない変異体を利用することも可能である。文献及びこの開示を与えられた熟練技術者は、該化合物のいずれかを調製する能力が十分に備わっている。

【0167】

有機化学の当技術分野における熟練技術者は、さらなる指示なく操作を容易に実施することができることが認識され、即ち、これらの操作を実施するのは、十分に熟練技術者の範疇及び実践内である。これらはとしては、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性及び求核性の両方、エーテル化、エステル化及びケン化等が挙げられる。これらの操作は、March Advanced Organic Chemistry (Wiley)、Carey and Sundberg、Advanced Organic Chemistry(参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる)等の標準的なテキストにおいて考察されている。本開示の全ての中間体化合物は、別段に特定されていない限り、更に精製することなく使用した。

【0168】

ある特定の反応は、他の官能基が分子においてマスク又は保護されている場合に最も良く実施され、したがって、任意の望ましくない副反応を回避し、及び/又は反応の収率を増加させることを、熟練技術者は容易に認められよう。しばしば、熟練技術者は保護基を利用することで、こうした収率増加を達成する、又は所望されない反応を回避する。これらの反応は、文献に見出され、十分に熟練技術者の範疇内でもある。これらの操作の多くの例は、例えば、参照によりそれ全体が本明細書に組み込まれるT. Greene及びP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons (2007)に見出すことができる。

【0169】

以下のスキーム例は、読者の手引きのために提供され本明細書において例証されている化合物を作製するための好ましい方法を表す。これらの方法は限定的でなく、これらの化合物を調製するのに他の経路が用いられ得ることは明らかである。こうした方法は、具体的に、コンビナトリアル化学を含めて固相ベースの化学を含む。熟練技術者は、文献及びこの開示で与えられているような方法によってこれらの化合物を調製する能力が完全に備わっている。下記に図示されている合成スキームにおいて使用される化合物番号付けは、それらの特定のスキームのみのために意味を持ち、本出願の他のセクションにおける同じ番号付けと解釈又は混同されるべきでない。

【0170】

本明細書において使用されている商標は例にすぎず、本開示の時点で使用された例示的材料を反映している。熟練技術者は、ロット、製造プロセス等における変動が予想されることを認識されよう。それゆえに、実施例及びそれらにおいて使用される商標は非限定的であり、それらは限定的であると意図されないが、単に、熟練技術者が本開示の実施形態の1つ又は複数を行うために、どのように選択することができるかの例示である。

【0171】

以下の略語は、示されている意味を有する:
Aib=アミノイソ酪酸
Bn=ベンジル
Boc=tert-ブトキシカルボニル
Bu=ブチル
Dde=2-アセチルジメドン
DMF=ジメチルホルムアミド
EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et=エチル
Fmoc=フルオレニルメトキシカルボニル
HATU=ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウラン
HBTU=ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウラン
HMDS=ヘキサメチルジシラザン
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Me=メチル
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NMR=核磁気共鳴
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
PEG=ポリエチレングリコール
Ph=フェニル
tBu=tert-ブチル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TMS=トリメチルシリル

【0172】

以下のスキーム例は、読者の手引きのために提供されており、本明細書において提供されている化合物を作製するための例示的方法を集合的に表している。更に、本明細書に記載されている化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らせば当業者には容易に明らかであろう。別段に表示されていない限り、全ての可変物は、上記で定義されている通りである。

【0173】

(実施例1)
中間体1(INT 1)の合成
メチル7-ブロモヘプタノエートをトリフェニルホスフィンと反応させることで、対応するホスホニウム臭化物塩を形成した。徹底的に乾燥させた塩を1当量のNaHMDSで処理することで、イリドを作製し、これを直ちにウィッティヒ反応において、12-ブロモ-1-ドデカノールのPCC酸化からのアルデヒドと反応させた。結果として得られたアルケンをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油状物を得た。アルケンを水素化し、ブロモエステルをメタノールで摩砕することで、オフホワイトの固体が得られた。臭化物を弱塩基中の亜リン酸ジベンジルと置き換えることで、ホスホン酸エステルが得られ、これをクロマトグラフィーによって精製した。LiOH中のメチルエステルの加水分解は所望のINT-1を提供し、これをHCl水溶液からpH2で沈殿させることができた。最終生成物を10～100グラムバッチにおいて>99%の純度でHPLCによって満足なMS(m/z559.3)及びNMRデータを用いて得ることができた。INT-1のホスホン酸エステルについての鍵となる³¹Pシグナルは、DMSO-d₆中33.3ppmで出現する。

【0174】

【化16】

【0175】

(実施例2)
ペプチド骨格の合成
Rink樹脂上のアミド連結合成のためにジイミド、HATU又はHBTU活性化を用いるFmoc固相ペプチド合成技法を使用して、各39-アミノ酸ペプチド骨格を構築した。試薬選択は、接続されているアミノ酸の同一性に基づき変動した。リジン-16、リジン-19又はリジン-20でのリジンをDde保護基で保護した。完全な骨格の完成後、リジン-16、リジン-19又はリジン-20のアミノアルキル側鎖を2つのPEG₂アミドリンカー、続いてイソグルタミン酸残基で拡張した。具体的には、リジン上のDde基を切断した。リジン上の脱保護アミノ基を次いで、以下の構造:

【0176】

【化17】

【0177】

を有するBoc保護PEG₂基にカップリングした。

【0178】

Boc基を除去した後、第2のPEG₂を付加した。最終的に、第2のPEG₂ Boc基を除去した後、Fmoc保護イソグルタメートを第2のPEG₂にカップリングした。Fmoc基を次いで除去した。

【0179】

リジン-16、リジン-19又はリジン-20上の骨格全体及び側鎖を合成した後に、INT-1にカップリングした。したがって、INT-1カップリングの前に、以下の中間体を得た。

【0180】

リジン-16のアミノアルキル側鎖を上で注記されている通りに拡張することで、ペプチド14BB及び15BBを調製した。

【0181】

【化18】

【0182】

リジン-20の側鎖のアミノアルキル側鎖を拡張することで、ペプチド16BB、17BB、18BB、19BB、20BB、及び21BBを調製した。

【0183】

【化19A】

【化19B】

【化19C】

【0184】

リジン-19の側鎖を拡張することで、ペプチド22BBを調製した。

【0185】

【化20】

【0186】

(実施例3)
化合物15の合成
ペプチド15BBをINT-1にカップリングすることで、樹脂に結合した保護化合物15を得た。アミドカップリング条件を使用して、INT-1へのカップリングを達成することで、INT-1をペプチド15BBにおけるリジン-16のイソグルタミン酸のNH₂基にカップリングした。樹脂、ペプチド鎖上の保護基、及びベンジルエステルの切断をTFAで行うことで、化合物15を提供し、これを次いで、逆相HPLCを介して精製した。RP-HPLCによって、純度は95.0%であった。ペプチド含有量は96.0%であり、満足なアミノ酸分析結果を与えた。LCMS分析は、4849.4g/molの分子量を示した。

【0187】

【化21】

【0188】

(実施例4)
化合物14の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物14をペプチド14BB及びINT-1から調製した。

【0189】

【化22】

【0190】

(実施例5)
化合物16の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物16をペプチド16BB及びINT-1から調製した。

【0191】

【化23】

【0192】

(実施例6)
化合物17の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物17をペプチド17BB及びINT-1から調製した。

【0193】

【化24】

【0194】

(実施例7)
化合物18の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物18をペプチド18BB及びINT-1から調製した。

【0195】

【化25】

【0196】

(実施例8)
化合物19の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物19をペプチド19BB及びINT-1から調製した。

【0197】

【化26】

【0198】

(実施例9)
化合物20の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物20をペプチド20BB及びINT-1から調製した。

【0199】

【化27】

【0200】

(実施例10)
化合物21の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物21をペプチド21BB及びINT-1から調製した。

【0201】

【化28】

【0202】

(実施例11)
化合物22の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物22をペプチド22BB及びINT-1から調製した。

【0203】

【化29】

【0204】

(実施例12)
化合物23の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物23をペプチド23BB及びINT-1から調製した。

【0205】

【化30】

【0206】

(実施例13)
化合物24の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物24をペプチド24BB及びINT-1から調製した。

【0207】

【化31】

【0208】

(実施例14)
化合物25の合成
化合物15の調製に類似した方式において、化合物25を本明細書に記載されているものに類似したペプチド骨格及びINT-1から調製した。

【0209】

【化32】

【0210】

(実施例15)
HSAモジュレーションを用いるインビトロGLP-1及びGIP結合活性
TagLite(登録商標)結合アッセイ及びEpics Therapeutics細胞株を使用して、2つのヒト組換えGタンパク質共役型受容体、GLP-1及びGIPに関する、化合物15～25についての結合データを得た。試験化合物の阻害性アゴニスト活性は、Table 1(表1)に示されている。結合アッセイを2%ヒト血清アルブミン(HSA)の存在下で反復した。HSAを用いない化合物-受容体結合に対する2% HSAを用いる化合物-受容体結合の比は、Table 1(表1)にリストされている。化合物16、21及び22は、それぞれ7.1、7.6及び7.8の、GLP-1受容体についてのHSA比を有する。化合物15、18及び23は、それぞれ7.3、4.3及び6.4の、GIP受容体についてのHSA比を有する。より低いHSA比は、より大きいHSA比を有する化合物と比較した場合、アルブミンに対するよりも受容体に対してより大きい結合親和性を示す。

【0211】

【表1】

【0212】

(実施例16)
マウスにおける化合物の生物学的影響
Bolandら、World J Gastroenterol、2019、25(33):4904～4920頁に記載されている通りのGubraアミリンNASH(GAN)食療法をマウスに与えることによって、NASHをマウスにおいて誘発した。化合物の第1の用量の投与の1週前に、マウスを秤量及び無作為化し、それらの食物摂取量を測定した。マウスを、1群当たり12匹のマウスで、投薬群に無作為に割り当てた。割り当てられた投与量群は以下である:チルゼパチド(10nmol/kg);化合物14(10nmol/kg)、化合物15(10nmol/kg)、化合物16(10nmol/kg)、化合物17(10nmol/kg)、化合物18(10nmol/kg)、化合物19(10nmol/kg)、化合物20(10nmol/kg)、化合物21(10nmol/kg)、化合物22(10nmol/kg)、23(10nmol/kg)、及び化合物24(10nmol/kg)。1つの群は、対照としてビヒクルのみで模擬処置した。

【0213】

2週後、動物を屠殺した。血漿酵素(P-ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)及びP-AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ))、総血漿トリグリセリド、及び総血漿コレステロールを測定し、各肝臓の終末剖検を実施し、相対的な肝臓質量を体重の百分率として決定し、総肝臓トリグリセリド、血漿インスリン及び総肝臓コレステロールを含めた総肝臓生化学をアッセイし、同様に、ガレクチン-3及びアルファ-平滑筋アクチンの組織学的評価を行った。

【0214】

肝臓トリグリセリド(TG)レベルは、図1に示されている。データは、化合物の投与が、ビヒクル単独と比較した場合に、より低い相対的及び総肝臓トリグリセリドをもたらしたことを示す(^*は、ビヒクルに相対してp<0.05を示す)。加えて、化合物の全ては、チルゼパチドの投与と比較した場合に、少なくとも匹敵する並びに多くの化合物においてはより低い相対的及び総肝臓トリグリセリドをもたらした(化合物16、20、23及び24は、チルゼパチドよりも統計的に有意に良好であり;チルゼパチドに相対して、#はp<0.05を示し、##はp<0.01を示し、###はp<0.0001を示す)。肝臓脂質レベルは、図2に示されている。データは、化合物の投与が、チルゼパチド又はビヒクル単独の投与と比較した場合に、より低い総肝臓脂質をもたらしたことを示す。化合物16、17、20、21、22、23及び24は、チルゼパチドよりも統計的に有意に低い総肝臓脂質を有していた。組織学的定量的判定によって決定される場合の肝臓ガレクチン-3レベルは、図3に示されている。データは、化合物の投与が、チルゼパチドの投与と比較した場合に、匹敵する又はより低い総肝臓ガレクチン-3をもたらしたことを示す。化合物17、19及び22は、チルゼパチドよりも統計的に有意に低い総肝臓ガレクチン-3を有していた。血漿トリグリセリドレベルは、図4に示されている。全ての化合物は、ビヒクルよりも低い血漿トリグリセリドレベルを生成した(^*はp<0.5を示し、^**はp<0.01を示す)。加えて、ほとんどの化合物は、チルゼパチドよりも低い血漿トリグリセリドレベルを生成した。総じて、データは、チルゼパチドと比較した場合に、効力尺度において驚くべき改善を示す。

【0215】

(実施例17)
モンキーにおける化合物の薬物動態
雄性カニクイザルを用いて、リン酸緩衝生理食塩水溶液中の0.1%ウシ血清アルブミンのビヒクルにおける化合物の皮下(SC)投薬を行った。割り当てられた投与量群は以下であった:チルゼパチド(TRZ)(0.2mg/kg)、化合物15(0.2mg/kg)、化合物16(0.2mg/kg)、化合物17(0.2mg/kg)、化合物18(0.2mg/kg)、化合物19(0.2mg/kg)、化合物20(0.2mg/kg)、化合物21(0.2mg/kg)、化合物22(0.2mg/kg)、化合物23(0.2mg/kg)、及び化合物24(0.2mg/kg)。単一用量を投与した1時間後、4時間後、8時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、168時間後、192時間後、240時間後及び336時間後に試料を得た。

【0216】

半減期、T_max、C_max及びt_AUCについての平均値は、Table 2(表2)に示されている。驚くべきことに、データは、化合物の投与が、チルゼパチドの投与と比較した場合に、血流における著しく高い持続性をもたらしたことを示す。化合物17、19、20、21、22、23及び24の平均半減期は、チルゼパチドと比較して少なくとも50%長く、化合物20、22及び23の平均半減期は、チルゼパチドと比較した場合に、2倍を超えて長い。

【0217】

【表2】

【0218】

更に、前の研究において、インビボ半減期とアルブミン結合親和性との間の直接的な相関が観察され;より長い半減期を有する化合物は、より高いアルブミン結合親和性を呈した。(Lau, J.ら、J. Med. Chem. 2015、58、7370～7380頁)。上に記載されている通り、実施例14の実験は、GLP-1受容体についての化合物23のHSA比が、試験された全ての化合物の最も低い中の1つであり、試験された全ての化合物のGIP受容体について2番目に小さいことを示した。これらの結果は、GLP-1受容体及びGIP受容体の両方についての化合物23の結合親和性が、試験された他の化合物に相対して、アルブミンについてよりも大きいことを示す。対照的に、薬物動態学的実験は、化合物23の半減期が、試験された全ての化合物で最も長い(6.64日)と決定した。他の化合物に相対して化合物23の長い半減期は、前の研究を考慮すると予想外であった。化合物23のより小さいHSA比は、化合物23が、試験された他の化合物に相対して、より低いアルブミン結合親和性及びより短い半減期を有すると予想されることを示す。化合物23についての長い半減期は、予想結果と逆である。

【0219】

GLP-1受容体及びGIP受容体についての平均半減期値及びHSA比の比較は、Table 3(表3)に示されている。

【0220】

【表3】

【0221】

一部の実施形態が例示及び記載されてきたが、当技術分野における通常の技術を有する人は、前述の明細書を読んだ後に、本明細書において説明されている通りの本技術の化合物若しくは塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体又はそのラセミ混合物に対する変化、等価物の置換及び他の型の変更をもたらすことができる。上に記載されている各態様及び実施形態は、他の態様及び実施形態のいずれか又は全てに関して開示されているような変形形態又は態様を、それとともに含んでいる又は組み込んでいることもある。

【0222】

本技術は、その上、本技術の個々の態様の単一の例示として意図される本明細書に記載されている特別な態様に関して限定されるべきでない。この本技術の多くの修正及び変形形態は、当業者に明らかである通り、それの趣旨及び範疇から逸脱することなく実施することができる。本明細書において列挙されているものに加えて本技術の範疇内の機能的に同等の方法は、前述の説明から当業者に明らかである。こうした修正及び変形形態は、添付の請求項の範疇内に入ると意図される。この本技術は、当然変動し得る特別な方法、試薬、化合物、組成物、標識化化合物又は生物系に限定されないと理解されるべきである。その上、本明細書において使用されている用語法は、特別な態様のみを記載する目的であり、限定していると意図されないと理解されるべきである。したがって、本明細書は例証のみとして考えられると意図され、本技術の幅、範疇及び趣旨は、添付の請求項、そこの定義及びその任意の均等物によってのみ示される。

【0223】

本明細書において例示的に記載されている実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素(単数又は複数)、限定(単数又は複数)なしで適当に実践することができる。したがって、例えば、「含む」、「含める」、「含有する」等という用語は、広義に及び限定せずに読まれるものとする。加えて、本明細書において用いられる用語及び表現は、記載用語として使用されており、限定ではなく、こうした用語及び表現の使用において、表示及び記載されている特色又はその一部の任意の均等物を除外するという意図はないが、請求されている技術の範疇内で様々な修正が可能であることは認識される。加えて、「から本質的になること」という成句は、具体的に列挙されているような要素、並びに請求されている技術の基本的及び新規な特徴に実質的に影響しないような追加の要素を含むと理解される。「からなること」という成句は、特定されていない任意の要素を除外する。

【0224】

加えて、本開示の特色又は態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はそのメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識されよう。包括的開示内に入る、より狭い種及び亜属の分類の各々も、本技術の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書において具体的に列挙されているか否かにかかわらず、任意の対象物を類概念から除く但し書き又は否定的な限定を有する本技術の包括的記載を含む。

【0225】

この明細書において参照されている全ての公報、特許出願、発行特許、及び他の文献(例えば、学術誌、記事及び/又は教科書)は、各個々の公報、特許出願、発行特許、又は他の文献が参照によりそれ全体が組み込まれると具体的に及び個々に示されているごとく、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含有される定義は、この開示における定義と矛盾する範囲については除外される。

【0226】

他の実施形態は、以下の請求項において、こうした請求項が権利を与えられるものと均等物の全範疇と一緒に説明されている。

【0227】

本開示は、特に、好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して表示及び記載されてきたが、形態及び詳細における様々な変化が、本開示の趣旨及び範疇から逸脱することなく、その中で行われ得ることが、関連技術分野における技能者によって理解されよう。

【0228】

本明細書の本体内で列挙されている全ての参照、発行特許及び特許出願は、本明細書によって参照によりそれら全体が全ての目的で組み込まれる。

【0229】

本開示は、実施形態及び実施例を参照して記載されてきたが、多数の及び様々な修正が本開示の趣旨から逸脱することなく行われ得ると、理解されるべきである。したがって、本開示は、以下の請求項によってのみ限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2024508096000001.xml

【国際調査報告】