特表 2024-508113 ＬＳＤ用量を調節するためのジェノタイピング又はフェノタイピングの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-22

(54)【発明の名称】ＬＳＤ用量を調節するためのジェノタイピング又はフェノタイピングの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/48 20060101AFI20240215BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240215BHJP

   A61P 25/22 20060101ALN20240215BHJP

   A61P 25/24 20060101ALN20240215BHJP

   A61P 25/30 20060101ALN20240215BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20240215BHJP

【ＦＩ】

A61K31/48

A61K45/00

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/30

A61P25/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548822

(86)(22)【出願日】2022-03-02

(85)【翻訳文提出日】2023-10-06

(86)【国際出願番号】 IB2022051857

(87)【国際公開番号】W WO2022189907

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/157,684

(32)【優先日】2021-03-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522340934

【氏名又は名称】ユニヴェルシテートスピタル バーゼル

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】リヒティ，マティアス エマニュエル

(72)【発明者】

【氏名】ヴィゼリ，パトリック ラファエル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA06

4C084ZA02

4C084ZA12

4C084ZC39

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA06

4C086ZA02

4C086ZA12

4C086ZC39

(57)【要約】

ＬＳＤの使用前に患者の遺伝的特徴を評価し、患者の遺伝的特徴に基づいてＬＳＤを患者に投与し、被験者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減することにより、患者の治療に際してＬＳＤを投与する方法。患者の代謝及び遺伝子マーカーを決定し（例えば、患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価する、及び／又は５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型を評価することによって）、代謝活性及び遺伝子プロファイルに基づいてＬＳＤの用量を調節し、上記用量のＬＳＤを患者に投与し、被験者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減することにより、ＬＳＤの好ましい用量を決定する方法。ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在の評価に基づきＬＳＤの用量を決定する方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の治療に際してＬＳＤを投与する方法であって、以下：
ＬＳＤ、その類似体、その誘導体、及びその塩からなる群から選択される組成物の使用前に、患者の遺伝的特徴を評価するステップ；
患者の遺伝的特徴に基づいて前記組成物を前記患者に投与するステップ；並びに
前記患者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減するステップ
を含む方法。

【請求項2】

前記評価ステップが、ＣＹＰ及びセロトニン受容体の遺伝子変異体を同定することとしてさらに規定される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記評価ステップが、ＣＹＰ２６Ｄの多型を同定することとしてさらに規定される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記投与ステップが、機能性ＣＹＰ２Ｄ６個体における用量と比較して、非機能性ＣＹＰ２Ｄ６を有する患者では５０％用量を投与することとしてさらに規定される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記評価ステップが、５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型を同定することとしてさらに規定される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

ＬＳＤの好ましい用量を決定する方法であって、
患者の代謝及び／又は遺伝子マーカーを決定するステップ；
前記代謝及び遺伝子活性（薬理遺伝学）に基づいて、ＬＳＤ、その類似体、その誘導体、及びその塩からなる群から選択される組成物の用量を調節するステップ；
前記患者に前記用量の組成物を投与するステップ；並びに、
前記患者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減するステップ
を含む方法。

【請求項7】

前記決定ステップが、患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価する、及び／又は５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型を評価することとしてさらに規定される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＣＹＰ２６Ｄ活性が低いか、又は存在しない場合、前記調節ステップが、機能性ＣＹＰ２６Ｄに対する用量の５０％に前記用量を調節することとしてさらに規定される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記代謝活性が、酵素的消化に関連する、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記薬理学的活性が、受容体に対する活性又はそれらとの結合に関連する、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在の評価に基づいて、ＬＳＤの用量を決定する方法であって、
患者においてＣＹＰ２Ｄ６阻害の可能性がある併用薬を評価するステップ；
患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価するステップ；
ＬＳＤ、その類似体、その誘導体、及びその塩からなる群から選択される組成物を前記患者に投与するステップ；並びに
前記患者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減するステップ
を含む方法。

【請求項12】

前記併用薬が、セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記投与ステップの前に、セロトニン再取り込み阻害剤を用いた治療を停止するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記停止ステップが、前記投与ステップの最大２週間前に実施される、請求項１３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

助成金の情報
本出願の研究は、スイス国立科学財団（Swiss National Science Foundation）からの助成金（助成金番号３２００３０＿１７０２４９及び３２００３Ｂ＿１８５１１１）によって部分的に支援された。

【0002】

発明の背景
１．技術分野
本発明は 遺伝子検査、並びに治療に際してヒトに使用されるＬＳＤの用量の調節、及びその効果の予測を行う方法に関する。

【背景技術】

【0003】

２．背景技術
リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、不安、うつ病、依存症、人格障害などを含む多くの適応症の心理療法を補助するために使用することができ、さらには、群発頭痛、片頭痛などの他の障害の治療にも使用することができる（Hintzen & Passie, 2010; Liechti, 2017; Nichols, 2016; Passie et al., 2008）。ＬＳＤは、セロトニン受容体である５ＨＴ２Ａ受容体をターゲティングする。ＬＳＤの効果としては、思考、感情、周囲の認識の変化、瞳孔の拡張、血圧の上昇、体温の上昇が挙げられる。

【0004】

ＬＳＤ支援治療／心理療法で一般的に使用される用量は、１００～２００μｇである。１００μｇの用量は、或る代表的な研究（Holze et al., 2019）においてヒトに主観的効果をもたらし、これは（平均±ＳＤ）８．５±２．０時間（範囲：５．３～１２．８時間）持続した。他の研究では、ＬＳＤの効果は、１００μｇ用量の投与後８．２±２．１時間（範囲：５～１４時間）、２００μｇ用量の投与後１１．６±１．７時間（範囲：７～１９．５時間）同様に持続した（Dolder et al., 2017b）。

【0005】

ＬＳＤの急性主観的効果は、ほとんどのヒトにおいてほぼプラスの効果である（Holze et al., 2021b; Schmid et al., 2015）。しかし、使用されるＬＳＤの用量、設定（環境）、並びにＬＳＤを使用する人の性格特性を含むセットに応じて、しかしまた、恐らく人に存在する代謝酵素及びＬＳＤの作用部位（セロトニン受容体）の個別の特性などのその他の要因に応じて、多くのヒトにＬＳＤのマイナスの主観的効果（不安）もある。

【0006】

急性のマイナスの心理的作用のリスクは、ヒトへのサイケデリック物質の使用の主要な障害である。ＬＳＤ支援心理療法で発生した場合の不安は、患者と治療医の両方にとって重大な問題となり得る。急性不安は、患者にとって非常に苦痛であることに加えて、うつ病患者の不良の長期転帰に関連している（Roseman et al., 2017）。さらに、サイケデリック支援療法中の不安反応は、追加的管理、セラピストのより大きな関与、長期のセッション、及び急性の心理的及び薬理学的介入を必要とする場合がある。従って、主な安全性の懸念は、身体的な有害作用ではなく、心理的な有害作用に関連するものである（Nichols, 2016; Nichols & Grob, 2018）。いくつかの研究は、よりプラスの経験がサイケデリックのより大きな治療的長期的効果を予測することを示したため、サイケデリックに対する全体的なプラスの急性反応の誘発は重要である（Garcia-Romeu et al., 2014; Griffiths et al., 2016;Ross et al., 2016）。健康な被験者においても、ＬＳＤを含むサイケデリックスに対するプラスの急性反応は、ウェルビーイングに対するよりプラスの長期間効果に関連していることが示されている（Griffiths et al., 2008;Schmid & Liechti, 2018）。

【0007】

中度の予期不安は、薬物の効果の開始時に一般的である（Studerus et al., 2012）。１６人の健康なヒトを対象とした試験では、２００μｇのＬＳＤを投与した後、２人の被験者に顕著な不安が観察された。この不安は、思考制御の喪失、肉体離脱、及び自己の喪失の恐怖に関連しており（Schmid et al., 2015）、サイロシビンについても同様のことが記載されていた（Hasler et al., 2004）。悪い薬物作用（薬物投与から任意の時点で、０～１００％のスケールで５０％以上）は、２００μｇのＬＳＤの高用量投与後１６人の被験者のうち９人（５６％）に、また中度１００μｇ用量のＬＳＤ投与後２４人の被験者のうち３人（１２．５％）で認められた（Dolder et al., 2017a）。同様に、別の研究では、１００μｇのＬＳＤを投与した後、２４人の被験者のうち７人（２９％）に一過性の悪い薬物作用が報告された（Holze et al., 2019a）。これらのマイナスの主観的薬物作用は一過性であり、別の又は／及び類似の時点で良好な薬物効果を報告した被験者で発生したが、マイナスの反応が問題である。

【0008】

マイナスの薬物作用に対処するための１つの解決策は、一般的にサイケデリックの用量を減らすことであるが、これは少なくとも部分的に薬の有効性も低下させるため、用量の減少は一部の患者でのみ必要であり、他の患者では必要ない場合がある。

【0009】

薬理遺伝学的アプローチは、いくつかの薬に使用されているが、これまでのところ、ＬＳＤの用量調節を可能にするＬＳＤの薬理遺伝学に関して利用可能な情報はない。薬理遺伝学がどのように適用されるかに関して、先行技術に指導するものはない。

【0010】

これとは別に、インビトロ代謝研究は、いくつかのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォーム（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９）はＬＳＤの代謝に関与していることを示すが、インビボデータが欠落しており、ＬＳＤの投与量変更へのそのような研究の適用も欠落している。

【0011】

ＬＳＤのサイケデリック効果は、主に５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）２Ａ受容体（５ＨＴＲ２Ａ）でのアゴニズムによって媒介される（Holze et al., 2021b; Kraehenmann et al., 2017）。しかし、ＬＳＤ結合は、５ＨＴＲ１Ａ、５ＨＴＲ２Ｂ及び５ＨＴＲ２Ｃなどの他の５－ＨＴ受容体に対する部分アゴニストとしても作用する（Rickli et al., 2016）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

有害な薬物作用を低減するために、ＬＳＤの正確な用量、並びにＬＳＤの個別化された用量が依然として求められている。

【課題を解決するための手段】

【0013】

発明の概要
本発明は、ＬＳＤ使用前に患者の遺伝的特徴を評価し、患者の遺伝的特徴に基づいてＬＳＤを患者に投与し、被験者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減することにより、患者の治療に際してＬＳＤを投与する方法を提供する。

【0014】

本発明は、患者の代謝及び遺伝子マーカーを決定し（例えば、患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価する、及び／又は５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型を評価することによって）、代謝活性及び遺伝子プロファイルに基づいてＬＳＤの用量を調節し、上記用量のＬＳＤを患者に投与し、被験者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減することによって、好ましい用量のＬＳＤを決定する方法を提供する。

【0015】

本発明はまた、患者においてＣＹＰ２Ｄ６阻害の可能性がある併用薬を評価し、患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価し、患者にＬＳＤを投与して、患者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減することによって、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在の評価に基づいてＬＳＤの用量を決定する方法を提供する。

【0016】

図面の説明
本発明の利点は、添付の図面に関連して考慮されるとき、以下の詳細な説明を参照することによって、よりよく理解されるようなるため、これらの利点は容易に理解される。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】遺伝的に決定された非機能性（赤）又は機能性（青）ＣＹＰ２Ｄ６酵素を有する被験者へのＬＳＤ投与後２４時間にわたるモデル化されたＬＳＤ血漿濃度－時間曲線のグラフである。

【図2】無限曲線下面積（ＡＵＣ∞）（ｚスコア）として表される、ＬＳＤ血漿曝露に対する参加者の体重（ｋｇ）の線形回帰モデルのグラフを示す。

【図3】ＬＳＤの薬物動態に対するＣＹＰ２Ｄ６の効果の表を示す。

【図4】主要なＬＳＤ代謝物Ｏ－Ｈ－ＬＳＤの薬物動態に対するＣＹＰ２Ｄ６の影響の表を示す。

【図5】ＬＳＤの主観的及び自律神経的効果に対するＣＹＰ２Ｄ６の影響の表を示す。

【図6】ＬＳＤによって誘導される情緒の急性変化に対するＣＹＰ２Ｄ６の影響の表を示す。

【図7】ＬＳＤの効果に対するＨＴＲ１Ｂ ｒｓ６２９６遺伝子型の影響の表を示す。

【図8】ＬＳＤの効果に対するＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５遺伝子型の影響の表を示す。

【図9】ＬＳＤの効果に対するＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３の効果の表を示す。

【図10】例としての対象母集団の表を示す。

【図11】ＣＹＰ２Ｄ６のアレル頻度及び分類の表を示す。

【図12】ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型のアレル頻度及び活性スコアの表を示す。

【図13】試験した遺伝子型内の一塩基多型頻度の表を示す。

【図14】ＬＳＤの主観的効果の表を示す。

【図15】ＬＳＤの自律神経効果の表を示す。

【図16】ＬＳＤによって誘導される情緒の変化の表を示す。

【図17】ＬＳＤ薬物動態に対するＣＹＰ２Ｄ６活性スコアの影響の表を示す。

【図18】ＬＳＤ薬物動態に対するＣＹＰ２Ｃ１９活性スコアの影響の表を示す。

【図19】ＬＳＤの薬物動態に対するＣＹＰ１Ａ２遺伝子型の影響の表を示す。

【図20】ＬＳＤの薬物動態に対するＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の影響の表を示す。

【図21】ＬＳＤの薬物動態に関するＣＹＰ２Ｂ６ ｒｓ３７４５２７４の表を示す。

【図22】ＬＳＤの薬物動態に関するＣＹＰ１Ａ２ ｒｓ７６２５５１遺伝子型の表を示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
本発明は、薬理遺伝学を使用して、投与前に患者（ヒト）へのＬＳＤの用量をより良好に規定する方法を提供する。本明細書の方法は、ＬＳＤ患者に個別化された治療を提供する。

【0019】

より具体的には、本発明は、ＬＳＤの使用前に患者の遺伝的特徴を評価することによって、患者の治療におけるＬＳＤを用量決定し、患者の遺伝的特徴、療法士を養成するための使用、又は健康な被験者におけるいずれか他の法的に規制された設定に基づく用量でＬＳＤを患者に投与し、被験者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出す方法を提供する。また、この方法を使用して、ＬＳＤの不安及びマイナスの作用を軽減することもできる。

【0020】

本発明のさらなる目標は、ＬＳＤ投与の有効性を最大化すること、又は少なくとも安全性を維持し、有害作用を最小限に抑えながら、多様な患者集団を有効に治療できるようにすることである。

【0021】

ＬＳＤは、本出願全体にわたって言及されるが、その類似体、その誘導体、又はそれらの塩も使用することができることは理解すべきである。本発明は、ＬＳＤ類似体がＬＳＤに類似したＣＹＰ２Ｄ６によって部分的に代謝される場合、ＬＳＤ類似体の用量最適化を可能にする。

【0022】

患者の遺伝的特徴を評価した後、それらを使用して、ＬＳＤに対してより大きな又はより有害な反応を予測する遺伝子プロファイルを有する患者への用量を調節することができる。具体的には、ＬＳＤの代謝に関与する酵素の活性の低下又はＬＳＤの薬理学的標的における遺伝子変化を決定し、ＬＳＤの用量を調節することができる。好ましくは、ＬＳＤは、治療状況、又は健康な被験者を対象とする法的に規制された状況（限定はされないが、臨床試験など）で投与される。

【0023】

本発明は、ヒトへの制御ＬＳＤ投与の大量のサンプルからの精神測定、薬物動態、及び遺伝子データを使用して、ＬＳＤの急性効果に関してＬＳＤの主要な代謝酵素と標的受容体の両方の薬理遺伝学を決定し、それにより、遺伝的特徴に基づいてＬＳＤ用量を調節するためのデータ及び具体的な指示を新たに提供する。

【0024】

また、本明細書で使用される方法に加えて、年齢、性格、治療状況、その人の過去のサイケデリック体験などを含む追加の変数も、ＬＳＤの適切な用量を決定するのに有用であり得るが、それらは本発明の一部ではない。

【0025】

本発明は、臨床試験からのデータを使用して、健康な被験者におけるＬＳＤの薬物動態及び急性効果に対するＣＹＰ遺伝子内の遺伝子多型の影響を調べる。上記試験は、仮特許出願後に公開されている（Vizeli et al., 2021）。ＬＳＤは、５ＨＴＲ２Ａ及び１Ａ／Ｂ受容体と強力に結合し、そのサイケデリック作用は、５ＨＴＲ２Ａの活性化に依存するため、これらの受容体遺伝子の遺伝子変異によって緩和することができる。従って、本発明は、本発明に必要なデータを導き出すために、４つの無作為化プラセボ対照二重盲検第１相試験からプールされた８１人の健康な被験者において、ＣＹＰの一般的な遺伝子変異体（ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６）及びセロトニン受容体（５ＨＴＲ１Ａ、５ＨＴＲ１Ｂ、及び５ＨＴＲ２Ａ）を同定した。

【0026】

上記試験は、遺伝的に決定されたＣＹＰ２Ｄ６機能性が、ＬＳＤの薬物動態に大きな影響を与えることを示した。機能性ＣＹＰ２Ｄ６アレルのない個体（低活性代謝者）は、機能性ＣＹＰ２Ｄ６アレルのキャリアであった個体と比較して、ＬＳＤ半減期値が長く、親薬物及び主要代謝物２－オキソ－３－ヒドロキシＬＳＤ（Ｏ－Ｈ－ＬＳＤ）曲線下面積の血漿濃度が約７５％高かった。非機能性ＣＹＰ２Ｄ６代謝者はまた、機能性ＣＹＰ２Ｄ６代謝者と比較して、ＬＳＤに応答してより大きな情緒の変化、及びより長い主観的効果持続時間も示した。ＬＳＤの薬物動態又は急性効果への影響は、他のＣＹＰでは観察されなかった。

【0027】

ＬＳＤの標的受容体中の変異体も、５Ｄ－ＡＳＣスケールでのＬＳＤの急性効果を弱く緩和した。具体的には、２つのＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３ Ａアレルのキャリアは、Ｇアレルキャリアよりも低い情緒の変化（合計５Ｄ－ＡＳＣスコア及び自我消滅の不安）を示した。ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５ Ｇアレルのホモ接合型キャリアは、Ｃアレルのキャリアと比較して、より低い総合５Ｄ－ＡＳＣ、幻覚再構造化、及び至福の状態の評価を報告した。

【0028】

総合すると、本発明は、遺伝子多型が、ヒトにおけるＬＳＤ効果に影響を及ぼすことを示している。具体的には、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子多型は、ＬＳＤの薬物動態及び主観的効果に有意な影響を及ぼした。従って、これを使用して、開発された本発明を用いた遺伝子検査及び知見の解釈に基づいてＬＳＤの用量を定めることができる。

【0029】

ＬＳＤの用量は、機能性ＣＹＰ２Ｄ６個体への用量と比較して、非機能性ＣＹＰ２Ｄ６の患者では５０％になり得る（即ち、２００μｇに対して１００μｇ）。

【0030】

従って、本発明は、患者における代謝及び遺伝子マーカーを決定することによって（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６活性を評価し、及び／又は５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型を評価することによって）、ＬＳＤの好ましい用量を決定し、遺伝的又はそれ以外で決定された薬理学的標的受容体の代謝活性及び遺伝的特徴（即ち、ＣＹＰ２Ｄ６活性、及び／又は５ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５及び５ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３遺伝子型）に基づいてＬＳＤの用量を調節し、上記用量のＬＳＤの用量を患者に投与する方法を提供する。代謝活性は、酵素消化に関連し得る。薬理学的活性は、受容体（５－ＨＴ１及び５－ＨＴ２などの主要な作用部位）への活性化又は結合に関連し得る。受容体をコードする遺伝子の遺伝子型は、結合、サイケデリック効果、実際の有効性などを増大又は低減し得る。これらの薬理遺伝学的効果を理解することにより、個別の患者又は遺伝子シグネチャーを共有する明確に定義された患者群に合わせてその効果を適切に調整するように、用量を調節することができる。

【0031】

本発明はまた、患者においてＣＹＰ２Ｄ６阻害の可能性がある併用薬を評価し、患者におけるＣＹＰ２Ｄ６活性を評価することによって、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在の評価に基づいてＬＳＤの用量を決定し、患者にＬＳＤを投与して、患者に最大のプラスの主観的急性効果を生み出し、及び／又は不安及びマイナスの効果を低減する方法を提供する。一部の患者は、フルオキセチン又はパロキセチンなどのＣＹＰ２Ｄ６阻害剤として作用し得るセロトニン再取り込み阻害剤で治療される。そのような個体はまた、遺伝学のためにＣＹＰ２Ｄ６活性を低下させ得る。従って、酵素が再生できるように、ＬＳＤ治療の開始前に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を停止する（最大２週間）か、又はＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在下で減少するようにＬＳＤの用量を調節することができる。

【0032】

本発明はさらに、５－ＨＴ受容体遺伝子における一般的な変異が、ＬＳＤによって誘導される情緒の急性変化に影響を及ぼすことも示している。この薬理遺伝学的効果は、現在のデータ及び使用説明を使用することにより、ＬＳＤ研究及びＬＳＤ支援心理療法で考慮することができる。

【0033】

本発明の化合物は、個別の患者の臨床状態、投与部位及び投与方法、投与のスケジュール作成、患者の年齢、性別、体重、及び医療従事者には周知の他の要因を考慮して、適正な医療行為に従って投与及び用量決定される。このように、本明細書の目的のための薬学的に「有効な量」は、当技術分野で周知であるような考察事項によって決定される。この量は、改善を達成するために有効でなければならず、こうした改善には、限定はされないが、生存率の改善若しくはより迅速な回復、又は症状の改善若しくは排除、並びに当業者によって適切な手段として選択されるような他の指標を含む。

【0034】

本発明の方法において、本発明の化合物は、様々な方法で投与することができる。 尚、化合物として投与することができ、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント及びビヒクルと組み合わせて有効成分として投与することができることに留意すべきである。化合物は、経口、舌下、皮下、経皮、又は静脈内、筋肉内、及び鼻腔内投与及び注入技法を含め、非経口的に投与することができる。また、化合物のインプラントも有用である。治療を受ける患者は温血動物であり、特にヒトを含む哺乳類である。薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント及びビヒクル並びにインプラント担体は、一般に、本発明の有効成分と反応しない不活性で、非毒性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤又は封入材料を指す。

【0035】

用量は、単回投与又は数日間にわたる複数回投与であってよい。治療は一般に、疾患プロセス及び薬物有効性の期間並びに治療を受ける患者の種に比例する期間を有する。

【0036】

本発明化合物を非経口的に投与する場合、一般に、単位用量注射形態（溶液、懸濁液、エマルジョン）で製剤化される。注射に適した医薬製剤としては、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液中で再形成するための滅菌粉末が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であり得る。

【0037】

適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、さらには界面活性剤の使用によって維持することができる。非水性ビヒクル、例えば、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、又はピーナッツ油及びミリスチン酸イソプロピルなどのエステルを、化合物組成物の溶媒系として使用することもできる。さらに、抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝液を含む、組成物の安定性、無菌性、及び等張性を高める様々な添加剤を添加することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むのが望ましいであろう。注射可能な医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。しかしながら、本発明によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、又は添加剤は、化合物と適合性でなければならないであろう。

【0038】

滅菌注射液は、本発明の実施に際して使用される化合物を、所望されるように、様々な他の成分と一緒に、必要量の適切な溶媒に含有させることによって調製することができる。

【0039】

本発明の薬理学的製剤は、様々なビヒクル、アジュバント、添加剤、及び希釈剤などの任意の適合性担体を含有する注射可能な製剤として患者に投与することができ；又は本発明で使用される化合物は、徐放性皮下インプラント又は標的化送達系、例えば、モノクローナル抗体、ベクター送達、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアの形態で患者に非経口的に投与することができる。本発明で有用な送達システムの例としては、以下が挙げられる：５，２２５，１８２；５，１６９，３８３；５，１６７，６１６；４，９５９，２１７；４，９２５，６７８；４，４８７，６０３；４，４８６，１９４；４，４４７，２３３；４，４４７，２２４；４，４３９，１９６；及び４，４７５，１９６。他の多くのそのようなインプラント、送達システム、及びモジュールは、当業者に周知である。

【0040】

本発明を、以下の実験例を参照することによりさらに詳細に説明する。これらの実施例は、あくまで例示を目的として提供され、特に明示されない限り限定することを意図するものではない。このように、本発明は、決して以下の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意の及び全ての変形を包含すると解釈されるべきである。

【実施例】

【0041】

実施例１
本発明は、本明細書に詳細に提示された臨床試験のプール解析からのデータに基づいて開発された。この試験は、仮特許出願の出願後に公開された（Vizeli et al., 2021）。

【0042】

試験の背景
その広範な使用にもかかわらず、ＬＳＤの代謝は十分に理解されていない。近年の２つのインビトロ研究では、ＬＳＤの代謝におけるシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）の関与が明らかにされた（Luethi et al., 2019; Wagmann et al., 2019）。ヒト肝ミクロソームを用いた或る試験では、ＣＹＰ２Ｄ６、３Ａ４、及び２Ｅ１が、ＬＳＤの６－ノル－ＬＳＤ（ノル－ＬＳＤ）へのＮ－脱メチル化に寄与するのに対し、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｅ１、及びＣＹＰ３Ａ４は、主要代謝物２－オキソ－３－ヒドロキシ－ＬＳＤ（Ｏ－Ｈ－ＬＳＤ）の形成に関与することが明らかにされた（Luethi et al., 2019）。ヒト肝臓Ｓ９画分を用いた別の試験では、ＣＹＰ２Ｃ１９と３Ａ４がノル－ＬＳＤの形成に関与し、ＣＹＰ１Ａ２とＣＹＰ３Ａ４がＬＳＤのヒドロキシル化に寄与することが判明した（Wagmann et al., 2019）。

【0043】

一部のＣＹＰ（即ち、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９）は、異なる表現型をもたらす共通の機能的遺伝子多型を有する（Gaedigk, 2013; Hicks et al., 2015; Hicks et al., 2013; Preissner et al., 2013; Sachse et al., 1997; Sachse et al., 1999）。ほとんどの場合、ＣＹＰ２Ｄ６は、異なる基礎遺伝子型を有する低活性型代謝者（ＰＭ、白人では５～１０％）から超高活性型速代謝者（ＵＭ、３～５％）まで、いくつかの表現型を示す（Sachse et al., 1997）。ＬＳＤ代謝ＣＹＰ、特にＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子変異体（Luethi et al., 2019）は、ＬＳＤの薬物動態、さらには個体内のＬＳＤの血漿濃度－時間曲線に密接に関連するその急性効果に影響を与え得る（Holze et al., 2019; Holze et al., 2021a; Holze et al., 2021b）。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、物質支援心理療法にも使用される物質である３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）（Schmid et al., 2016; Vizeli et al., 2017）の薬物動態に影響を与えることも以前に示されている（Schmid et al., 2021）。

【0044】

本発明の一部としてのこの分析では、ＬＳＤの薬物動態パラメータ及びその急性主観的効果に対する重要なＣＹＰ（ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６）の顕著な遺伝子多型の影響を検証した。

【0045】

より強力且つよりプラスの急性効果は、サイケデリック支援療法で治療される患者の長期的な治療結果（Griffiths et al., 2016; Roseman et al., 2017;Ross et al., 2016）及びさらには健康な被験者におけるプラスの長期的効果（Griffiths et al., 2008;Schmid & Liechti, 2018）を予測すると考えられるため、サイケデリックスの主観的効果の質及び程度は特に注目される。

【0046】

ＬＳＤは、５ＨＴＲ１Ａ、５ＨＴＲ２Ｂ及び５ＨＴＲ２Ｃサブタイプを含むいくつかの５－ＨＴ受容体に極めて強力に結合し、そこで部分アゴニストとして作用する（Eshleman et al., 2018; Kim et al., 2020; Rickli et al., 2016; Wacker et al., 2017）。しかし、ＬＳＤの様々なサイケデリック効果は、主に５ＨＴＲ２Ａにおけるアゴニズムによって媒介されると考えられる（Holze et al., 2021b; Kraehenmann et al., 2017; Preller et al., 2017）。５－ＨＴシステムの主要な標的をコードする遺伝子の変異は、ＬＳＤの急性効果を緩和し得る。

【0047】

これまでのところ、ＬＳＤ又は他のサイケデリックスの薬理遺伝学に関するデータはない。

【0048】

しかし、一塩基多型（ＳＮＰ）ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３は、「良好な薬物効果」、「薬物嗜好」、又は「他者に対する親近感」などのＭＤＭＡ効果に弱く影響した（Vizeli et al., 2019）。

【0049】

さらに、ｒｓ６３１３ ＳＮＰのＣアレルは、より低い発現と関連しており、これは、自殺、他人の視点を採用する能力の低下、痛みを観察する際の不安の増大、及びコミュニケーションの問題に関連していることが判明した（Ghasemi et al., 2018; Gong et al., 2015; Polesskaya et al., 2006）。

【0050】

さらに、５ＨＴＲ１ＡをコードするＨＴＲ１Ａ遺伝子のｒｓ６２９５ ＳＮＰは、物質使用障害において一定の役割を果たし得る（Huang et al., 2004）。大うつ病性障害に罹患したｒｓ６２９５のＧアレルの女性ホモ接合型キャリアは、Ｃアレルのキャリアと比較して、５－ＨＴ再取り込み阻害剤による治療からより多くの恩恵を受けた（Houston et al., 2012）。

【0051】

５ＨＴＲ１Ｂ受容体をコードするＨＴＲ１Ｂのｒｓ６２９６ ＳＮＰは、小児期の攻撃的行動に影響を与えることが判明した。Ｃアレルに対してホモ接合型であった個体は、Ｇアレルを有する個体よりも攻撃的であった（Hakulinen et al., 2013）。５－ＨＴ受容体は、向精神薬の最も研究されている薬理学的標的の１つである。しかし、これは、ヒトにおける古典的なセロトニン作動性サイケデリックス物質の薬理遺伝学に関する最初の情報である。

【0052】

以下：ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｂ６を含むＬＳＤの分解に関与するに関与している主要な代謝酵素、又はＨＴＲ１Ａ、ＨＴＲ１Ｂ、及びＨＴＲ２Ａを含むＬＳＤの主要な標的における遺伝子多型が、健康な被験者におけるＬＳＤの急性効果の薬物動態を緩和するか否かを試験した。

【0053】

ＬＳＤが本発明を開発するために使用されたが、ＣＹＰ２Ｄ６が、ＬＳＤのように代謝に寄与する場合、ＬＳＤ類似体又は誘導体も使用され得る。

【0054】

さらに、全てのサイケデリックスは、主に５－ＨＴ１／２受容体を介して作用するため、ＨＴＲ１Ａ、ＨＴＲ１Ｂ、及びＨＴＲ２Ａ遺伝学は、サイロシビン、メスカリン、ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）などの他のサイケデリックスの薬理遺伝学的投薬にも同様に使用することができる。

【0055】

方法
試験デザイン
これは、各々が無作為化、二重盲検プラセボ対照、クロスオーバーデザインを使用し、同じ研究室で実施された４つの第１相試験のプール解析であった（Dolder et al., 2017b; Holze et al., 2021b; Holze et al., 2020; Schmid et al., 2015）。

【0056】

試験は全て、ClinicalTrials.gov（試験１：ＮＣＴ０１８７８９４２、試験２：ＮＣＴ０２３０８９６９、試験３：ＮＣＴ０３０１９８２２、及び試験４：ＮＣＴ０３３２１１３６）で登録された。試験には、合計８４人の健康な被験者が含まれた。試験１（Schmid et al., 2015）及び試験４（Holze et al., 2021b）にはそれぞれ１６人の被験者が含まれ、試験２には２４人の被験者が含まれた（Dolder et al., 2017b）。試験３には２９人の被験者が含まれた（Holze et al., 2020）。

【0057】

試験１では、各被験者は、２００μｇのＬＳＤ又はプラセボの単回投与を受けた。試験２及び３では、各被験者は、１００μｇのＬＳＤ又はプラセボの単回投与を受けた。試験４では、各被験者は、２５、５０、１００、及び２００、並びに２００μｇのＬＳＤ＋４０ｍｇのケタンセリン（５－ＨＴ_２Ａアンタゴニスト）を投与された。このプール解析では、試験４の同じ被験者に使用された４つのＬＳＤ用量の平均データが使用された。２００μｇのＬＳＤ＋４０ｍｇケタンセリン条件は、薬物動態解析に使用したが、ＬＳＤの効果の解析には使用しなかった。

【0058】

試験は全て、地元の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言（Declaration of Helsinki）に従って実施された。ＬＳＤの使用は、スイス、ベルンにあるスイス連邦公衆衛生局（Swiss Federal Office for Public Health）（Bundesamt fuer Gesundheit）によって承認された。参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得た。被験者は全て、彼らの参加に対して対価が支払われた。

【0059】

用量と用量の間のウォッシュアウト期間は、試験１及び２では７日、試験３及び４では１０日とした。テストセッションは、静かな病院の試験病棟で実施され、１回のセッション毎に参加するのは一人の被験者のみであった。被験者は、急性薬物効果を経験している間、常に監督下にあった。参加者は、病院のベッドに快適に横たわり、ほとんどが音楽を聴いていて、身体活動に従事していなかった。ＬＳＤは、午前中、規格化少量朝食の後に投与された。含まれる試験の詳細な概要を図１０（表Ｓ１）に示す。

【0060】

被験者
ヨーロッパ系で２５～６０歳（平均±ＳＤ＝３０±８歳）の合計８５人の健康な被験者は、大部分がバーゼル大学（University of Basel）のキャンパスから募集され、試験に参加した。１人の参加者は、最後のＬＳＤセッションの前に終了し、１人の参加者は最初のテストセッションの前に参加を停止し、２人の参加者はジェノタイピングに同意せず、その結果、８１人の被験者（女性は４１人）の分析のための最終データセットが得られた。被験者の平均±ＳＤ体重は、７０±１２ｋｇ（範囲：５０～９８ｋｇ）であった。２５歳未満の参加者は、精神病性障害の発生率が高く、しかも、若齢であるほど、幻覚剤に対するより不安な反応に関連しているため、試験への参加から除外された（Studerus et al., 2012）。除外基準には、精神障害の病歴、身体疾患、喫煙（＞１０本／日）、１０回以上の違法薬物使用の生涯歴（過去の大麻使用を除く）、過去２か月以内の違法薬物使用、及び試験中の違法薬物使用（試験セッション前に実施された尿検査によって決定された）が含まれた。２２人の被験者は、以前に幻覚剤の経験があり、そのうち１６人の被験者は、以前にリゼルグ酸ジエチルアミド（１～３回）を使用したことがあり、５人の被験者は、以前にサイロシビン（１～３回）を使用したことがあり、１人の被験者は、以前にジメチルトリプタミン（４回）、メスカリン（１回）、及びサルビア・ディビノラム（salvia divinorum）（３回）を使用したことがあった。

【0061】

治験薬
ＬＳＤベース（Lipomed AG Arlesheim, Switzerland）は、試験１及び２でではゼラチンカプセルとして（Dolder et al., 2017b;Schmid et al., 2015）、又は試験３及び４で９６％エタノール中の飲用溶液として（Holze et al., 2021b; Holze et al., 2020）経口摂取されるように調製した。

【0062】

各試験で使用された用量を表Ｓ１に示す。含量の均一性及び長期安定性のデータは、試験３～４で使用された用量について利用可能であり（Holze et al., 2019; Holze et al., 2021b; Holze et al., 2020）、投与されたＬＳＤベースの正確な実際の平均用量を図１０に示す（表Ｓ１）。

【0063】

試験１及び２で使用された計画平均用量は、後に、より低いことが検出され、使用された実際の用量は、試験１及び２からの曲線下面積（ＡＵＣ）値と、試験３及び４からのＡＵＣ値の比較に基づいて推定された（Holze et al., 2019）。用量は、体重又は性別に合わせて調節しなかった。

【0064】

薬物動態解析
薬物動態パラメータは、Phoenix WinNonlin 6.4（Certara, Princeton, NJ, USA）のノンコンパートメント解析を使用して計算した。Ｅ_ｍａｘ値は、観測データから直接取得した。ＡＵＣ及びＡＵＥＣ値は、線形ｌｏｇ台形法を使用して計算した。ＡＵＣ値は、全ての試験で最後に測定された濃度（ＡＵＣ_１０）まで計算され、無限大（ＡＵＣ∞）に外挿された。さらに、Phoenix WinNonlin 6.4では、一次入力、一次消去を伴い、且つラグタイムなしの１－コンパートメントモデルを使用して、機能性及び非機能性ＣＹＰ２Ｄ６群におけるＬＳＤの薬物動態を比較し、１００μｇのＬＳＤベースの投与後の経時的なＬＳＤ濃度（図１）を説明する。この分析には、８１人の被験者全員のデータが含まれていた。試験４の場合、１００μｇ用量のみが含まれた。主観的反応のオンセット、オフセット、及び持続時間は、Phoenix WinNonlinで、個々の最大反応の１０％を閾値とするＶＡＳ「任意の薬物効果」－時間曲線を用いて決定した。

【0065】

生理的効果
血圧、心拍数、及び体温は、ＬＳＤ又はプラセボ投与の前と、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、及び１０時間後に反復して評価した。収縮期及び拡張期血圧及び心拍数は、自動オシロメトリック装置（OMRON Healthcare Europe NA, Hoofddorp, Netherlands）を用いて測定した。測定は、１分間隔で、少なくとも５分の休止時間の後に２回反復で実施した。分析のために平均値を算出した。平均動脈圧（ＭＡＰ）は、拡張期血圧＋（収縮期血圧－拡張期血圧）／３として算出した。二重積（ＲＰＰ）は、収縮期血圧×心拍数として計算した。コア（鼓膜）温度は、Genius 2耳式体温計（Tyco Healthcare Group LP, Watertown, NY, USA）を用いて測定した。

【0066】

主観的効果
ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ、図１４、表Ｓ５）は、左側の「全くない」から右側の「極端に」まで記された１００ｍｍの水平線（０～１００％）として提示された。「親近感」、「話し好き」、「率直」、「集中」、「思考速度」、及び「信頼」などの主観的効果は、双方向（±５０ｍｍ）であった。ＶＡＳは、ＬＳＤ又はプラセボ投与の前と、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、及び１０時間後に適用した。

【0067】

５次元の変性意識状態（５Ｄ－ＡＳＣ）スケール（Dittrich, 1998; Studerus et al., 2010）を急性薬物効果の終了時に処理して、ピーク薬物応答を遡及的に評価した。意識の変化を表す主なサブスケールは、海洋の無限性（ＯＢ）、自我消滅の不安（ＡＥＤ）、幻覚再構造化（ＶＲ）である（図１６）。

【0068】

ジェノタイピング
QIAamp DNA QIAamp DNA Blood Mini Kit（Qiagen, Hombrechtikon, Switzerland）及び自動QIAcubeシステムを用いて、全血からゲノムＤＮＡを抽出した。ＳＮＰジェノタイピングは、市販のＴａｑＭａｎ ＳＮＰジェノタイピングアッセイ（LuBio Science, Lucerne, Switzerland）を用いて実施した。以下のＳＮＰ及びそれぞれのアレルをアッセイした：ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５（アッセイ：Ｃ＿１１９０４６６６＿１０）、ＨＴＲ１Ｂ ｒｓ９２９６（アッセイ：Ｃ＿２５２３５３４＿２０）、ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３（アッセイ：Ｃ＿３０４２１９７＿１＿）、ＣＹＰ１Ａ２＊１Ｆ ｒｓ７６２５５１（アッセイ：Ｃ＿８８８１２２１＿４０）、ＣＹＰ２Ｂ６ ｒｓ３７４５２７４（アッセイ：Ｃ＿７８１７７６５＿６０）、ＣＹＰ２Ｃ９＊２（ｒｓ１７９９８５３、アッセイ：Ｃ＿２５６２５８０５＿１０）、ＣＹＰ２Ｃ９＊３（ｒｓ１０５７９１０、アッセイ：Ｃ＿２７１０４８９２＿１０）、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２ ｒｓ４２４４２８５（アッセイ：Ｃ＿２５９８６７６７＿７０）、ＣＹＰ２Ｃ１９＊４（ｒｓ２８３９９５０４、アッセイ：Ｃ＿３０６３４１３６＿１０）、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１７（ｒｓ１２２４８５６０、アッセイ：Ｃ＿４６９８５７＿１０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊３（ｒｓ３５７４２６８６、アッセイ：Ｃ＿３２４０７２３２＿５０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊４（ｒｓ３８９２０９７、アッセイ：Ｃ＿２７１０２４３１＿Ｄ０、及びｒｓ１０６５８５２、アッセイ：Ｃ＿１１４８４４６０＿４０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊６（ｒｓ５０３０６５５、アッセイ：Ｃ＿３２４０７２４３＿２０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊９（ｒｓ５０３０６５６、アッセイ：Ｃ＿３２４０７２２９＿６０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊１０（ｒｓ１０６５８５２）、ＣＹＰ２Ｄ６＊１７（ｒｓ２８３７１７０６、アッセイ：Ｃ＿２２２２７７１＿Ａ０、及びｒｓ１６９４７、アッセイ：Ｃ＿２７１０２４２５＿１０）、ＣＹＰ２Ｄ６＊２９（ｒｓ５９４２１３８８、アッセイ：Ｃ＿３４８６１１３＿２０）、並びにＣＹＰ２Ｄ６＊４１（ｒｓ２８３７１７２５、アッセイ：Ｃ＿３４８１６１１６＿２０、及びｒｓ１６９４７）。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子欠失（アレル＊５）及び重複／増殖（アレル＊ｘＮ）は、ＴａｑＭａｎコピー数アッセイ（Ｈｓ０４５０２３９１＿ｃｎ）を用いて決定した。ＣＹＰ２Ｄ６の活性スコアは、確立されたガイドラインに従って割り当てた（Caudle et al., 2020; Crews et al., 2012; Gaedigk et al., 2008; Hicks et al., 2015; Hicks et al., 2013）。ＬＳＤの薬物動態学的及び薬力学的効果に対するＣＹＰ２Ｄ６機能の明確な作用を確認するために、被験者を、非機能性ＣＹＰ２Ｄ６（ＰＭ、活性スコア＝０）及び機能性ＣＹＰ２Ｄ６（活性スコア＞０）に分類した。ＣＹＰ２Ｃ９の活性スコアは、ワルファリン（warfarin）の相対代謝活性を用いて生成した（Gage et al., 2008; Hashimoto et al., 1996）。遺伝的に決定されたＣＹＰ１Ａ２活性誘導性を、被験者の喫煙状態（１日当たり＞５本のタバコ＝喫煙者；ｒｓ７６２５５１ ＡＡ＝誘導性）と組み合わせた（Sachse et al., 1999; Vizeli et al., 2017）。予測されたＣＹＰ２Ｃ１９中活性型代謝者（ＩＭ）は、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊２及びＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊１７を含み、通常活性型代謝者（ＥＭ）は、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１を含み、ＵＭは、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１７／＊１７及びＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１７の両方を含んだ（Hicks et al., 2013）。サンプル内にＣＹＰ２С１９ＰＭは認められなかった。ＣＹＰ２Ｂ６の場合、低下した活性ＳＮＰ ｒｓ３７４５２７４（５１６Ｇ＞Ｔ、ＣＹＰ２Ｂ６＊６又はＣＹＰ２Ｂ６＊９、アッセイ：Ｃ＿７８１７７６５＿６０）が決定された。ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ９の分類のためのアレル頻度は、それぞれ図１１及び１２（表Ｓ２及びＳ３）に示されている。試験されたＳＮＰ頻度は全て、Allele Frequency Aggregator (ALFA) Projectデータバンクと同等であり、図１３（表Ｓ４）（L.Phan, 2020）に列挙される。

【0069】

統計解析
全てのデータは、統計計算のためのＲ言語及び環境を使用して解析した（R Core Team, 2019）。遺伝子型の影響を調べるために、ＬＳＤ（ΔＬＳＤ－プラセボ）の薬物動態パラメータ又は効果を、遺伝子型を群間因子として用いる一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して比較した。データは、試験間で考えられる遺伝子型の不均等な分布によって実際の値に偏りが生じ得るため、試験毎に実際の値及びｚスコアとして表示する。

【0070】

性別又は体重と薬物への曝露との間に相関関係が認められなかったため、統計は性別又は体重について補正されなかった（ＬＳＤ ＡＵＣ∞）（図２、Ｓ１）。図２に示すように、離れた個体は非機能性ＣＹＰ２Ｄ６として識別された。パラメトリック統計量に対する外れ値及び関連する非正規データ分布の影響を最小限に抑えるために、ノンパラメトリック統計（ウィルコクソン符号順位検定及びクラスカル・ウォリス検定）を用いて、ＬＳＤの薬物動態及び効果に対するＣＹＰ２Ｄ６の影響について結果を確認した。ＬＳＤ ＡＵＣ∞値は、試験毎にｚ正規化した。ドットの色は、男性（濃い青）又は女性（赤）の参加者を示す。塗りつぶされたドットは、非機能性ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を示す。性別又は体重は、血漿中のＬＳＤの濃度に対して関連性のある影響をもたなかった。

【0071】

有意性のレベルは、ｐ＜０．０５に設定した。薬物動態分析のｐ値は、特定の酵素（即ち、ＣＹＰ２Ｄ６）活性の影響に関する仮説が先験的に作成されたため、多数の試験について補正されなかった。セロトニン受容体ＳＮＰ（ｒｓ６２９５、ｒｓ６２９６、及びｒｓ６３１３）の解析については、ＳＮＰの加法遺伝子型モデルを用いて一次解析を実施した。劣性又は優性モデル解析を実施したが、その結果は、加法モデルが有意である場合にのみ報告される。セロトニン受容体遺伝子型解析では、代謝酵素の違いによって生じ得るＬＳＤの血漿濃度の差は、ＬＳＤ ＡＵＣ∞ｚスコアを共変量として含有させることにより説明された。

【0072】

結果
ＬＳＤは、プラセボと比較して、全てのスケールで有意な急性主観的効果をもたらし、血圧、心拍数、及び体温を適度に上昇させた（図１４、表Ｓ５）。性別又は体重の差は、ＬＳＤの効果の薬物動態を関連して変化させなかった（図２）。

【0073】

ＬＳＤの薬物動態及び急性効果に対するＣＹＰ遺伝子型の影響
ＣＹＰ２Ｄ６機能は、ＬＳＤの薬物動態及び急性効果に有意に影響した（図３～５、表１ａ～ｃ及び図１）。具体的には、遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ（非機能性）として分類された被験者は、機能性ＣＹＰ２Ｄ６キャリアと比較して有意に大きいＡＵＣ∞及びＡＵＣ_１０値によって統計的に証明されるように（図３、表１ａ）、血漿中でＬＳＤへの曝露が高かった（図１）。図１では、影付きの領域は、平均の標準誤差を示す。ＣＹＰ２Ｄ６非機能性（Ｎ＝７）及び機能性（Ｎ＝７４）被験者は、それぞれ、用量（平均±ＳＤ）１００±３０μｇのＬＳＤ及び９８±３５μｇのＬＳＤを受けた。半減期及びＡＵＣ値の両方が、機能性ＣＹＰ２Ｄ６酵素と比較して、非機能性の被験者で有意に増加した。さらに、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭは、機能性ＣＹＰ２Ｄ６被験者と比較して、代謝の低下と一致するＴ_１／２値も長かった（図３、表１ａ）が、ＬＳＤのＣ_ｍａｘは有意に影響されなかった。さらに、ＬＳＤ濃度に対する影響と並行して、Ｏ－Ｈ－ＬＳＤ ＡＵＣ∞値は、機能性ＣＹＰ２Ｄ６被験者と比較すると、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭで大きく（図４、表１ｂ）、Ｏ－Ｈ－ＬＳＤへの変換がＣＹＰ２Ｄ６とは無関係であることを示している。１００μｇのＬＳＤ用量の投与についてのコンパートメントモデリングは、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭ対機能性被験者のＬＳＤ ＡＵＣ∞及びＣ_ｍａｘ値を示し、それぞれ、２４１６９±１３１１２対１３８１９±６２８１ｐｇ／ｍＬ＊ｈ（Ｆ_１，７９＝１３．８；ｐ＜０．００１）及び２３６９±８９１対２０６１±９９９ｐｇ／ｍＬ（Ｆ_１，７９＝０．６２；ｐ＝０．４３）であった（図１）。全てのＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型活性スコア群の間で解析したところ、より低いＣＹＰ２Ｄ６活性は、ＬＳＤへの有意に高い曝露とも関連していた（図１７、表Ｓ６）。

【0074】

ＬＳＤの薬物動態への影響（図１）と一致して、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭは、ＬＳＤに対する急性の主観的反応の実質的により長い持続時間（図５、表１ｃ）、並びに機能性ＣＹＰ２Ｄ６被験者と比較して有意に大きな情緒の変化を示した（図６、表１ｄ）。具体的には、５Ｄ－ＡＳＣ総計、ＡＥＤサブスケール（肉体離脱、制御及び認知障害、並びに不安など）、並びにＶＲサブスケール（コンプレックスイメージ及びエレメンタリーイメージ並びに知覚表象の意味の変化など）の評価は、機能性ＣＹＰ２Ｄ６被験者と比較してＰＭで有意に増加した（図６、表１ｄ）。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型は、ＬＳＤに対する自律神経反応に関連する影響を及ぼさなかった（図５、表１ｃ）。

【0075】

ＣＹＰ２Ｄ６とは対照的に、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｃ９を含む他のＣＹＰの遺伝子多型は、ＬＳＤの薬物動態又は主観的若しくは自律神経的効果に対して関連影響を及ぼさなかった（図１７～２２、表Ｓ７ａ－ｂ及びＳ８ａ－ｃ）。

【0076】

ＬＳＤに対する応答に対する５－ＨＴ受容体遺伝子型の影響
図７～９（表２ａ～ｃ）は、ＬＳＤに対する急性の主観的及び自律神経反応への５－ＨＴ受容体遺伝子（ＨＴＲ１Ａ、ＨＴＲ１Ｂ、及びＨＴＲ２Ａ）の多型の影響を示す。５－ＨＴ受容体遺伝子多型は、５Ｄ－ＡＳＣ、即ち、ＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３及びＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５に対して小さな影響を示した。２つのＨＴＲ２Ａ ｒｓ６３１３ Ａアレルのキャリアは、Ｇアレルキャリア（Ｆ_１，７８＝５．１６、ｐ＜０．０５）よりも５Ｄ－ＡＳＣ総合スコア（Ｆ_１，７８＝５．８８、ｐ＜０．０５）及びＡＥＤサブスケールの評価が低かった。ＨＴＲ１Ａ ｒｓ６２９５ Ｇアレルのホモ接合型キャリアは、Ｃアレルのキャリアよりも５Ｄ－ＡＳＣ総合スコア及びＶＲサブスケールで評価が低かった（それぞれＦ１_１，７８＝６．８７、ｐ＜０．０５及びＦ_１，７８＝７．７５、ｐ＜０．０１）。バイタルパラメータは、ここで試験された遺伝子型のいずれにも影響されなかった。

【0077】

試験結果の解釈
これは、ヒトにおけるＬＳＤの薬物動態及び急性効果に対する遺伝子多型の影響を調べる最初の解析である。

【0078】

主な発見は、ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子多型がＬＳＤの薬物動態、及び続いて主観的効果に有意に影響するということであった。これにより、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の検査を新規に使用して、個体のＬＳＤの理想的な用量を予測すると共に、過剰摂取及び不安などの関連する副作用を低減することができる。

【0079】

加えて、５－ＨＴ受容体遺伝子の一般的な変異も、ＬＳＤによって誘発される情緒の急性変化に弱く影響し、個体におけるＬＳＤの理想的な用量をさらに、又は個別に定めることを可能にした。但し、この効果の緩和の影響及び程度は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子のそれよりも弱い。

【0080】

ＬＳＤは、人体でほぼ完全に代謝され、ごく少量の親薬物（約１％）が尿中に排泄される（Dolder et al., 2015）。ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝Ｓ９画分を用いたインビトロ試験は、ＬＳＤの代謝におけるＣＹＰ酵素の役割を示した（Luethi et al., 2019; Wagmann et al., 2019）。具体的には、ＣＹＰ２Ｄ６は、ＬＳＤからノルＬＳＤへのＮ－脱メチル化に関与している（Luethi et al., 2019）。本試験は、ＣＹＰ２Ｄ６が、ヒトのＬＳＤの代謝に関与していること、特に、遺伝子多型がヒトのＬＳＤに対する代謝及び急性反応の両方に影響を与えるという新たなインビボエビデンスを提供する。ヒトの血漿ノルＬＳＤ濃度は、高感度の方法であっても、それを測定するにはほとんどが低すぎる（Steuer et al., 2017）。しかし、非機能性ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する個体のＬＳＤ及びＯ－Ｈ－ＬＳＤ血漿濃度の両方に増加が認められ、ノルＬＳＤの形成におけるＣＹＰ２Ｄ６の役割と一致したが、Ｏ－Ｈ－ＬＳＤは一致しなかった。従って、ＣＹＰ２Ｄ６は、ＬＳＤの分解において重要な役割であるが、その主要代謝物Ｏ－Ｈ－ＬＳＤの形成においてそうではない。

【0081】

ＣＹＰ２Ｄ６の役割は、選択的ＣＹＰ２Ｄ６阻害有り及びなしで、ＬＳＤを使用した薬物間相互作用試験でさらに調べることができる。ＬＳＤは、精神障害のある患者に治療薬として使用することができ、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（主に、フルオキセチン及びパロキセチン）としても作用するセロトニン再取り込み阻害剤治療を使用することができるため、これも注目に値する。従って、本発明は、本発明を適用するアルゴリズム内で又は当業者によって、ＣＹＰ２Ｄ６阻害又は誘導電位を有する薬剤の同時使用に関する情報を追加することによりさらに精緻にすることができる。

【0082】

他のＣＹＰ酵素に関しては、ＣＹＰ２Ｃ１９は、インビトロでノルＬＳＤの形成に関与していた（Wagmann et al., 2019）。しかし、本試験ではＬＳＤの薬物動態に対するその遺伝子型の影響は認められず、ＬＳＤの用量の調節は必要ないと思われる。

【0083】

さらに、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ１Ａ２は、ＬＳＤのＯ－Ｈ－ＬＳＤへのヒドロキシル化に寄与することが報告された（Luethi et al., 2019; Wagmann et al., 2019）。ＣＹＰ２Ｃ９はまた、リゼルグ酸モノエチルアミド（ＬＡＥ）へのＮ－脱エチル化を触媒する（Wagmann et al., 2019）。しかし、ＬＳＤの薬物動態に対するＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型の影響は、ヒトにおいて本試験では観察されなかった。ＣＹＰ１Ａ２に関しては、現在までに一般的な機能喪失多型は同定されていない。しかし、ＣＹＰ１Ａ２は、Ｃ／Ａ及びＣ／Ｃ遺伝子型と比較して、一般的なＳＮＰ ｒｓ７６２５５１ Ａ／Ａ遺伝子型を有する被験者のタバコ喫煙により誘導性である（Sachse et al., 1999）。従って、ＣＹＰ１Ａ２活性誘導性を、被験者の喫煙状態（１日当たり＞５本＝喫煙者）と組み合わせた。ＭＤＭＡを用いた同様の薬理遺伝学的試験では、喫煙が少ない、及び／又は非誘導性多型を有する被験者と比較して、１日に６～１０本の巻きタバコを吸い、しかもＣＹＰ１Ａ２の誘導遺伝子型を有する被験者において、より高いＭＤＡレベル（ＭＤＭＡの微量代謝物）が認められた（Vizeli et al., 2017）。本試験では、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子型／喫煙者の状態の影響は、ＬＳＤの薬物動態には認められなかった。しかし、喫煙者で、しかも誘導性ＣＹＰ１Ａ２遺伝子型を有するという両方の要件を満たした被験者は本試験に登録された５名のみだった。このように、本データは、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子型に基づくＬＳＤの用量の調節がないことを示している。

【0084】

ＬＳＤに対する代謝酵素の薬理遺伝学的影響は、ＭＤＭＡとかなり類似していると見受けられる。精神活性物質であるＬＳＤとＭＤＭＡの両方について、ＣＹＰ２Ｄ６の多型のみが薬物動態及び主観的効果に実質的に影響を与えるようだ（Vizeli et al., 2017）。但し、ＭＤＭＡは、ＣＹＰ２Ｄ６とそれ自身の代謝を阻害するため（即ち、自己阻害）、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型変動の効果は限定的であり、投与後最初の２時間の間のＭＤＭＡ効果の開始中にのみ明らかである（Schmid et al., 2016）。

【0085】

対照的に、ＬＳＤの場合、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型の緩和は、吸収及び初期効果ピークではなく、排泄段階の後半でより重要になり、ＬＳＤのＡＵＣ及び半減期並びにその効果の持続時間を増加させると見受けられる。ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭは、機能性ＣＹＰ２Ｄ６酵素を有する個体よりも約７５％多い総薬物曝露（より大きなＡＵＣ値）を示した。有意でない約１５％高い平均ピーク濃度しかなかった。従って、ＡＵＣ∞によって反映される総薬物曝露は、主にピーク後の排泄の減少によって決定された。このパターンは、ＬＳＤの主観的効果でも認めることができる。ＶＡＳのピーク効果は、異なるＣＹＰ遺伝子型間で相違はなかったが、全日にわたる精神の主観的変化を反映する５Ｄ－ＡＳＣ評価は、ＣＹＰ２Ｄ６の機能性によって明確な差を示した。非機能性ＣＹＰ２Ｄ６群は、全体的に増加した意識状態の変化を報告し、特に肉体離脱、制御及び認知障害、不安、コンプレックスイメージ、エレメンタリーイメージ、及び知覚の意味の変化の評価が高かった。

【0086】

ＬＳＤに対する急性主観的反応への遺伝的影響は臨床的に関連性があるため、本発明は、用量を調節し、脆弱な被験者における過剰摂取の問題を一部解決する上で、実質的に有用で、しかも有効である。

【0087】

健康な被験者と患者を対象としたいくつかの試験によって、急性の主観的経験の程度及び質と、ＬＳＤを含むサイケデリックスの長期的な影響との関連が判明した（Griffiths et al., 2008; Griffiths et al., 2016; Roseman et al., 2017; Ross et al., 2016; Schmid & Liechti, 2018）。典型的には、より大きな物質誘発性ＯＢ及びより神秘的なタイプの効果は、より有益な長期的効果と関連している可能性がある。具体的には、本解析で用いた５Ｄ－ＡＳＣ評価尺度に関しては、急性サイロシビン誘発性ＯＢが高く、しかもＡＥＤスコアが低いほど、うつ病患者において５週間時点でより良好な治療転帰が予測されたが、ＶＲスコアは有意な効果を示さなかった（Roseman et al., 2017）。

【0088】

ＬＳＤ（２００μｇ）に対する急性反応についても、不安障害患者へのＬＳＤ投与後２～５週間で、プラスのＯＢ、マイナスのＡＥＤ、並びにうつ病、不安、及び全体的な心理的苦痛に対する有益な効果とＶＲスコアとの関連なしという、同じ予測パターンがあった（Liechti personal communication）。

【0089】

ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭが、主にＡＥＤ及びＶＲでより高いＬＳＤ誘発評価を示したが、ＯＢスコアは示さなかったことを考えると、これらの被験者は、特に、より急性の不安と、恐らく治療効果の低下を伴って全体的により困難な急性経験を有することが予想される。

【0090】

ジェノタイピングを含む本発明は、ＬＳＤ支援療法を受ける患者において特に有用であると予想される。現在の知見に基づいて、ＣＹＰ２Ｄ６ ＰＭは、機能性ＣＹＰ２Ｄ６個体で使用されるものよりも約５０％低い用量の恩恵を受けると予想される。現在のデータとアプローチに基づくこの直接的な結果は、１００μｇと比較して、２００μｇという高用量のＬＳＤは、より高いＯＢ評価をもたらさなかったが、５Ｄ－ＡＳＣに対するＡＥＤ及び不安を増大させるという観察と一致している（Holze et al., 2021b）。

【0091】

本発明は、それがさらに開発されるにつれ、その実施に伴っていくつかの変更を必要とし得る。プラセボ対照試験でＬＳＤを受けた健康なヒト被験者の利用可能な最大のサンプルを使用して開発されたにもかかわらず、サンプルサイズはまだ比較的小さい。サンプルサイズは、機能的に非常に異なる遺伝子型（即ちＣＹＰ２Ｄ６）の影響を検出するのに十分であったが、本発明を開発するために使用されたサンプルは、より小さな影響緩和を検出するには小さすぎた可能性がある。

【0092】

さらに、ＣＹＰ３Ａ４は、ＬＳＤの代謝に特定の役割を果たし得るが、多型はまれである（Werk & Cascorbi, 2014）。従って、ＣＹＰ３Ａ４ジェノタイピングについては有用ではないが、フェノタイピングが、本発明に対する変更又は延長として使用及び追加され得る。

【0093】

本発明はまた、併用薬物とＬＳＤとの間の薬物間相互作用を考慮する際にも有用である。ＬＳＤを使用する前に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を停止して、酵素が再生するのに十分な時間（最大２週間）を確保するべきである。或いは、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の存在下では、ＬＳＤの用量は、本発明の知見に基づいて５０％減少させるべきである。

【0094】

結論として、これは、ヒトにおけるＬＳＤの薬物動態と急性効果に対する遺伝子多型の影響を調べた最初の試験である。ＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子多型は、薬物動態に有意な影響を及ぼし、その後、ＬＳＤの主観的効果に有意な影響を及ぼした。他のＣＹＰでは、ＬＳＤに対する薬物動態又は反応への影響は観察されなかった。さらに、５－ＨＴ受容体遺伝子の一般的な突然変異は、ＬＳＤの主観的効果を弱く緩和した。

【0095】

本出願全体を通して、米国特許を含む様々な刊行物が、著者及び年により参照され、特許は番号により参照される。これらの刊行物の完全な引用は以下に列挙する通りである。上記の刊行物及び特許の開示は、その全体が、本発明が関連する最新技術をより十全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。

【0096】

本発明は、例示的な方法で説明されており、使用されている用語は、限定ではなく説明の言葉の性質にあることが意図されていることを理解されたい。

【0097】

明らかに、以上の教示に照らして、本発明の多くの修正及び変形が可能である。従って、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は具体的に記載される以外の方法で実施され得ることを理解されたい。

【0098】

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１９．Ｈｉｃｋｓ ＪＫ，Ｂｉｓｈｏｐ ＪＲ，Ｓａｎｇｋｕｈｌ Ｋ，Ｍｕｌｌｅｒ ＤＪ，Ｊｉ Ｙ，Ｌｅｃｋｂａｎｄ ＳＧ，Ｌｅｅｄｅｒ ＪＳ，Ｇｒａｈａｍ ＲＬ，Ｃｈｉｕｌｌｉ ＤＬ，Ａ ＬＬ，Ｓｋａａｒ ＴＣ，Ｓｃｏｔｔ ＳＡ，Ｓｔｉｎｇｌ ＪＣ，Ｋｌｅｉｎ ＴＥ，Ｃａｕｄｌｅ ＫＥ，＆ Ｇａｅｄｉｇｋ Ａ（２０１５）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＣＰＩＣ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｄ６ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｄｏｓｉｎｇ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ９８：１２７－１３４．
２０．Ｈｉｃｋｓ ＪＫ，Ｓｗｅｎ ＪＪ，Ｔｈｏｒｎ ＣＦ，Ｓａｎｇｋｕｈｌ Ｋ，Ｋｈａｒａｓｃｈ ＥＤ，Ｅｌｌｉｎｇｒｏｄ ＶＬ，Ｓｋａａｒ ＴＣ，Ｍｕｌｌｅｒ ＤＪ，Ｇａｅｄｉｇｋ Ａ，Ｓｔｉｎｇｌ ＪＣ，＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃ（２０１３）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｄ６ ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ１９ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｄｏｓｉｎｇ ｏｆ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ９３：４０２－４０８．
２１．Ｈｉｎｔｚｅｎ Ａ，＆ Ｐａｓｓｉｅ Ｔ（２０１０）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＬＳＤ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ．
２２．Ｈｏｌｚｅ Ｆ，Ｄｕｔｈａｌｅｒ Ｕ，Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｆ，Ｂｏｒｇｗａｒｄｔ Ｓ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１９）．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｏｒａｌ ＬＳＤ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８５：１４７４－１４８３．
２３．Ｈｏｌｚｅ Ｆ，Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ，Ｈｕｔｔｅｎ Ｎ，Ｍａｓｏｎ ＮＬ，Ｄｏｌｄｅｒ ＰＣ，Ｔｈｅｕｎｉｓｓｅｎ ＥＬ，Ｄｕｔｈａｌｅｒ Ｕ，Ｆｅｉｌｄｉｎｇ Ａ，Ｒａｍａｅｋｅｒｓ ＪＧ，＆ Ｋｕｙｐｅｒｓ ＫＰＣ（２０２１ａ）．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ ｍｉｃｒｏｄｏｓｅｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １０９：６５８－６６６．
２４．Ｈｏｌｚｅ Ｆ，Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｌｅｙ Ｌ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｆ，Ｄｏｌｄｅｒ Ｐ，Ｓｔｏｃｋｅｒ Ｍ，Ｄｕｔｈａｌｅｒ Ｕ，Ｖａｒｇｈｅｓｅ Ｎ，Ｅｃｋｅｒｔ Ａ，Ｂｏｒｇｗａｒｄｔ Ｓ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０２１ｂ）．Ａｃｕｔｅ ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ ｉｎ ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：５３７－５４４．
２５．Ｈｏｌｚｅ Ｆ，Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｆ，Ｌｅｙ Ｌ，Ｄｕｅｒｉｇ Ｒ，Ｖａｒｇｈｅｓｅ Ｎ，Ｅｃｋｅｒｔ Ａ，Ｂｏｒｇｗａｒｄｔ Ｓ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０２０）．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｃｕｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＬＳＤ，ＭＤＭＡ，ａｎｄ Ｄ－ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４５：４６２－４７１．
２６．Ｈｏｕｓｔｏｎ ＪＰ，Ｚｏｕ Ｗ，Ａｒｉｓ Ｖ，Ｆｉｊａｌ Ｂ，Ｃｈｅｎ Ｐ，Ｈｅｉｎｌｏｔｈ ＡＮ，＆ Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｊ（２０１２）．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ２００：６３－６５．
２７．Ｈｕａｎｇ ＹＹ，Ｂａｔｔｉｓｔｕｚｚｉ Ｃ，Ｏｑｕｅｎｄｏ ＭＡ，Ｈａｒｋａｖｙ－Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｊ，Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ Ｌ，Ｚａｌｓｍａｎ Ｇ，Ｂｒｏｄｓｋｙ Ｂ，Ａｒａｎｇｏ Ｖ，Ｂｒｅｎｔ ＤＡ，＆ Ｍａｎｎ ＪＪ（２００４）．Ｈｕｍａｎ ５－ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃ（－１０１９）Ｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ７：４４１－４５１．
２８．Ｋｉｍ Ｋ，Ｃｈｅ Ｔ，Ｐａｎｏｖａ Ｏ，ＤｉＢｅｒｔｏ ＪＦ，Ｌｙｕ Ｊ，Ｋｒｕｍｍ ＢＥ，Ｗａｃｋｅｒ Ｄ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＭＪ，Ｓｅｖｅｎ ＡＢ，Ｎｉｃｈｏｌｓ ＤＥ，Ｓｈｏｉｃｈｅｔ ＢＫ，Ｓｋｉｎｉｏｔｉｓ Ｇ，＆ Ｒｏｔｈ ＢＬ（２０２０）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｇｑ－Ｃｏｕｐｌｅｄ ５－ＨＴ２Ａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃｅｌｌ １８２：１５７４－１５８８ ｅ１５１９．
２９．Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ Ｒ，Ｐｏｋｏｒｎｙ Ｄ，Ａｉｃｈｅｒ Ｈ，Ｐｒｅｌｌｅｒ ＫＨ，Ｐｏｋｏｒｎｙ Ｔ，Ｂｏｓｃｈ ＯＧ，Ｓｅｉｆｒｉｔｚ Ｅ，＆ Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ ＦＸ（２０１７）．ＬＳＤ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｈｉｎｋｉｎｇ ｖｉａ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８：８１４．
３０．Ｐｈａｎ ＹＪ，Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｑｉａｎｇ，Ｅ．Ｓｈｅｋｈｔｍａｎ，Ｄ．Ｓｈａｏ，Ｄ．Ｒｅｖｏｅ，Ｒ．Ｖｉｌｌａｍａｒｉｎ，Ｅ．Ｉｖａｎｃｈｅｎｋｏ，Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｚ．Ｙ．Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｈａｏ，Ｎ．Ｓｈａｒｏｐｏｖａ，Ｍ．Ｂｉｈａｎ，Ａ．Ｓｔｕｒｃｋｅ，Ｍ．Ｌｅｅ，Ｎ．Ｐｏｐｏｖａ，Ｗ．Ｗｕ，Ｃ．Ｂａｓｔｉａｎｉ，Ｍ．Ｗａｒｄ，Ｊ．Ｂ．Ｈｏｌｍｅｓ，Ｖ．Ｌｙｏｓｈｉｎ，Ｋ．Ｋａｕｒ，Ｅ．Ｍｏｙｅｒ，Ｍ．Ｆｅｏｌｏ，ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｋａｔｔｍａｎ．（２０２０）．ＡＬＦＡ：Ａｌｌｅｌｅ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｇｇｒｅｇａｔｏｒ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．
３１．Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１７）．Ｍｏｄｅｒｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ＬＳＤ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４２：２１１４－２１２７．
３２．Ｌｕｅｔｈｉ Ｄ，Ｈｏｅｎｅｒ ＭＣ，Ｋｒａｈｅｎｂｕｈｌ Ｓ，Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ，＆ Ｄｕｔｈａｌｅｒ Ｕ（２０１９）．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ＬＳＤ ｔｏ ｎｏｒ－ＬＳＤ ａｎｄ ２－ｏｘｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＬＳＤ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ＬＳＤ ｕｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６４：１２９－１３８．
３３．Ｎｉｃｈｏｌｓ ＤＥ（２０１６）．Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６８：２６４－３５５．
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３６．Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａ ＯＯ，Ａｓｔｏｎ Ｃ，＆ Ｓｏｋｏｌｏｖ ＢＰ（２００６）．Ａｌｌｅｌｅ Ｃ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＨＴ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｓｅ ＤＮＭＴ１．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８３：３６２－３７３．
３７．Ｐｒｅｉｓｓｎｅｒ ＳＣ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ ＭＦ，Ｐｒｅｉｓｓｎｅｒ Ｒ，Ｄｕｎｋｅｌ Ｍ，Ｇｅｗｉｅｓｓ Ａ，＆ Ｐｒｅｉｓｓｎｅｒ Ｓ（２０１３）．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｅｎｚｙｍｅｓ（ＣＹＰｓ）ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８：ｅ８２５６２．
３８．Ｐｒｅｌｌｅｒ ＫＨ，Ｈｅｒｄｅｎｅｒ Ｍ，Ｐｏｋｏｒｎｙ Ｔ，Ｐｌａｎｚｅｒ Ａ，Ｋｒａｅｈｅｎｍａｎｎ Ｒ，Ｓｔａｍｐｆｌｉ Ｐ，Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ，Ｓｅｉｆｒｉｔｚ Ｅ，＆ Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ ＦＸ（２０１７）．Ｔｈｅ ｆａｂｒｉｃ ｏｆ ｍｅａｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ＬＳＤ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ２７：４５１－４５７．
３９．Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ（２０１９）．Ｒ：Ａ ｌａｎｇｕａｇｅ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ．
４０．Ｒｉｃｋｌｉ Ａ，Ｍｏｎｉｎｇ ＯＤ，Ｈｏｅｎｅｒ ＭＣ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１６）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌａｓｓｉｃ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２６：１３２７－１３３７．
４１．Ｒｏｓｅｍａｎ Ｌ，Ｎｕｔｔ ＤＪ，＆ Ｃａｒｈａｒｔ－Ｈａｒｒｉｓ ＲＬ（２０１７）．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８：９７４．
４２．Ｒｏｓｓ Ｓ，Ｂｏｓｓｉｓ Ａ，Ｇｕｓｓ Ｊ，Ａｇｉｎ－Ｌｉｅｂｅｓ Ｇ，Ｍａｌｏｎｅ Ｔ，Ｃｏｈｅｎ Ｂ，Ｍｅｎｎｅｎｇａ ＳＥ，Ｂｅｌｓｅｒ Ａ，Ｋａｌｌｉｏｎｔｚｉ Ｋ，Ｂａｂｂ Ｊ，Ｓｕ Ｚ，Ｃｏｒｂｙ Ｐ，＆ Ｓｃｈｍｉｄｔ ＢＬ（２０１６）．Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｉｆｅ－ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３０：１１６５－１１８０．
４３．Ｓａｃｈｓｅ Ｃ，Ｂｒｏｃｋｍｏｌｌｅｒ Ｊ，Ｂａｕｅｒ Ｓ，＆ Ｒｏｏｔｓ Ｉ（１９９７）．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｄ６ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ａ Ｃａｕｃａｓｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６０：２８４－２９５．
４４．Ｓａｃｈｓｅ Ｃ，Ｂｒｏｃｋｍｏｌｌｅｒ Ｊ，Ｂａｕｅｒ Ｓ，＆ Ｒｏｏｔｓ Ｉ（１９９９）．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ａ Ｃ＞Ａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｉｎｔｒｏｎ １ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ＣＹＰ１Ａ２ ｇｅｎｅ ｔｅｓｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｆｆｅｉｎｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７：４４５－４４９．
４５．Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｅｎｚｌｅｒ Ｆ，Ｇａｓｓｅｒ Ｐ，Ｇｒｏｕｚｍａｎｎ Ｅ，Ｐｒｅｌｌｅｒ ＫＨ，Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ ＦＸ，Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ Ｒ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｆ，Ｂｏｒｇｗａｒｄｔ Ｓ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１５）．Ａｃｕｔｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７８：５４４－５５３．
４６．Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｇａｓｓｅｒ Ｐ，Ｏｅｈｅｎ Ｐ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０２１）．Ａｃｕｔｅ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ＬＳＤ－ ａｎｄ ＭＤＭＡ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３５：３６２－３７４．
４７．Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１８）．Ｌｏｎｇ－ｌａｓｔｉｎｇ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＬＳＤ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２３５：５３５－５４５．
４８．Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｈｙｓｅｋ ＣＭ，Ｐｒｅｓｔｉｎ Ｋ，Ｍｅｙｅｒ Ｚｕ Ｓｃｈｗａｂｅｄｉｓｓｅｎ ＨＥ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１６）．ＣＹＰ２Ｄ６ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ３，４－ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２６：３９７－４０１．
４９．Ｓｔｅｕｅｒ ＡＥ，Ｐｏｅｔｚｓｃｈ Ｍ，Ｓｔｏｃｋ Ｌ，Ｅｉｓｅｎｂｅｉｓｓ Ｌ，Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ，＆ Ｋｒａｅｍｅｒ Ｔ（２０１７）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｕｌｔｒａ－ｆａｓｔ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏｆｌｏｗ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＭＦＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＳＤ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＬＳＤ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔ Ａｎａｌ ９：７８８－７９７．
５０．Ｓｔｕｄｅｒｕｓ Ｅ，Ｇａｍｍａ Ａ，Ｋｏｍｅｔｅｒ Ｍ，＆ Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ ＦＸ（２０１２）．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７：ｅ３０８００．
５１．Ｓｔｕｄｅｒｕｓ Ｅ，Ｇａｍｍａ Ａ，＆ Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ ＦＸ（２０１０）．Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｔｅｒｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ（ＯＡＶ）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５：ｅ１２４１２．
５２．Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｍｅｙｅｒ Ｚｕ Ｓｃｈｗａｂｅｄｉｓｓｅｎ ＨＥ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１９）．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｅｎｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＤＭＡ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １０：３１２０－３１３１．
５３．Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｐｒｅｓｔｉｎ Ｋ，Ｍｅｙｅｒ ｚｕ Ｓｃｈｗａｂｅｄｉｓｓｅｎ ＨＥ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０１７）．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｅｃｓｔａｓｙ：ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２Ｃ１９，ａｎｄ ＣＹＰ２Ｂ６ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＭＤＭＡ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２７：２３２－２３８．
５４．Ｖｉｚｅｌｉ Ｐ，Ｓｔｒａｕｍａｎｎ Ｉ，Ｈｏｌｚｅ Ｆ，Ｓｃｈｍｉｄ Ｙ，Ｄｏｌｄｅｒ ＰＣ，＆ Ｌｉｅｃｈｔｉ ＭＥ（２０２１）．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＣＹＰ２Ｄ６ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＬＳＤ ｉｎ ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ １１：１０８５１．
５５．Ｗａｃｋｅｒ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｓ，ＭｃＣｏｒｖｙ ＪＤ，Ｂｅｔｚ ＲＭ，Ｖｅｎｋａｔａｋｒｉｓｈｎａｎ ＡＪ，Ｌｅｖｉｔ Ａ，Ｌａｎｓｕ Ｋ，Ｓｃｈｏｏｌｓ ＺＬ，Ｃｈｅ Ｔ，Ｎｉｃｈｏｌｓ ＤＥ，Ｓｈｏｉｃｈｅｔ ＢＫ，Ｄｒｏｒ ＲＯ，＆ Ｒｏｔｈ ＢＬ（２０１７）．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ ＬＳＤ－ｂｏｕｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃｅｌｌ １６８：３７７－３８９ ｅ３１２．
５６．Ｗａｇｍａｎｎ Ｌ，Ｒｉｃｈｔｅｒ ＬＨＪ，Ｋｅｈｌ Ｔ，Ｗａｃｋ Ｆ，Ｂｅｒｇｓｔｒａｎｄ ＭＰ，Ｂｒａｎｄｔ ＳＤ，Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ Ａ，Ｍａｕｒｅｒ ＨＨ，＆ Ｍｅｙｅｒ ＭＲ（２０１９）．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｆａｔｅ ｏｆ ｎｉｎｅ ＬＳＤ－ｂａｓｅｄ ｎｅｗ ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｕｒｉｎａｒｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ．Ａｎａｌ Ｂｉｏａｎａｌ Ｃｈｅｍ ４１１：４７５１－４７６３．
５７．Ｗｅｒｋ ＡＮ，＆ Ｃａｓｃｏｒｂｉ Ｉ（２０１４）．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ４．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ９６：３４０－３４８．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【国際調査報告】