知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特表2024-508372注意欠陥／多動性障害の治療又は予防に使用するための化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-27
(54)【発明の名称】注意欠陥／多動性障害の治療又は予防に使用するための化合物
(51)【国際特許分類】
C07C 229/40 20060101AFI20240219BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/4422 20060101ALI20240219BHJP
C07D 211/90 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20240219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/4458 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/16 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/138 20060101ALI20240219BHJP
A61K 31/165 20060101ALI20240219BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20240219BHJP
【ＦＩ】
C07C229/40
A61P25/14
A61K31/216
A61K31/4422
C07D211/90 CSP
A61K31/517
A61P43/00 121
A61K31/4458
A61K31/137
A61K31/16
A61K31/138
A61K31/165
C07D405/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023546027
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-09-28
(86)【国際出願番号】 EP2022052142
(87)【国際公開番号】W WO2022162199
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】2101291.9
(32)【優先日】2021-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2101292.7
(32)【優先日】2021-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】2101296.8
(32)【優先日】2021-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523176196
【氏名又は名称】スリールセータ エーハゥーエッフ
【氏名又は名称原語表記】３Ｚ ＥＨＦ
(74)【代理人】
【識別番号】100073184
【弁理士】
【氏名又は名称】柳田 征史
(74)【代理人】
【識別番号】100175042
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 秀明
(74)【代理人】
【識別番号】100163050
【弁理士】
【氏名又は名称】小栗 眞由美
(74)【代理人】
【識別番号】100224775
【弁理士】
【氏名又は名称】南 毅
(72)【発明者】
【氏名】カールソン，カール エーギル
(72)【発明者】
【氏名】ソルスタインソン，ハラルドゥル
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB04
4C063CC82
4C063DD31
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086BC24
4C086BC46
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA10
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA09
4C206FA21
4C206GA19
4C206GA28
4C206HA31
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZC75
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB21
4H006BJ50
4H006BM72
4H006BS10
4H006BT10
4H006BU46
(57)【要約】
本発明は、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、アセクロフェナク、アムロジピンもしくはドキサゾシン、又は薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。本発明はまた、ＡＤＨＤの治療又は予防のためのキット及び方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式（Ｉ）で示される化合物、【化1】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、化合物。
【請求項2】
前記化合物が、約１ｍｇ～１０００ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で投与される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
前記化合物の用量が、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ又は６００ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で、１日１回用量として投与される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
前記化合物の用量が、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で、１日２回、３回又は４回の用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
下記の式（ＩＩ）で示される化合物、【化2】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、化合物。
【請求項6】
前記化合物が約０．１ｍｇ～１０ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で投与される、請求項５に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
前記化合物の用量が、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ又は１０ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で、１日１回用量として投与される、請求項５又は６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
前記化合物の用量が、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ又は５ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で、１日２回、３回又は４回の用量で投与される、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
下記の式（ＩＩＩ）で示される化合物、【化3】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、化合物。
【請求項10】
前記化合物が約０．１ｍｇ～１６ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で投与される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
前記化合物の用量が、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ又は８ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で１日１回用量として投与される、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
前記化合物の用量が、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ又は８ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の用量で、１日２回、３回又は４回投与される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
前記化合物が、１つ以上の更なる療法的介入、例えば、食事療法的介入、心理学的介入及び／又は薬理学的介入と同時に、連続的に又は別個に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
前記化合物が、メチルフェニデート、デクスアンフェタミン、リスデキサンフェタミン、アトモキセチン及びグアンファシンから選択される１つ以上の更なる薬理学的介入と同時に、連続的に又は別個に投与される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項15】
請求項１、５又は９に記載の用量の前記化合物を、ＡＤＨＤを有することが知られているか、ＡＤＨＤを有する疑いがあるか、又はＡＤＨＤを発症する危険性がある患者に投与する工程を含む、ＡＤＨＤの治療又は予防のための方法。
【請求項16】
ＡＤＨＤの治療のための医薬の製造のための、請求項１、５又は９に記載の化合物の使用。
【請求項17】
請求項１、５又は９に記載の化合物と、１つ以上の更なる薬理学的介入と、食事療法的介入のための説明書及び／又は心理学的介入のための説明書と、を含む、キット。
【請求項18】
ＡＤＨＤの治療又は予防に使用するための、請求項１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防に関する。本発明はまた、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防において有用性を見出す投薬レジメン及びキットに関する。
【背景技術】
【0002】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）は、注意、多動性、若しくは衝動性のレベルの障害、又はそれらの組み合わせを特徴とする。この状態は、世界中の１８歳未満の個人のおよそ５％に影響を及ぼし、症例のおよそ６５％が成人期まで症状が持続する。成人におけるＡＤＨＤの有病率は、世界中でおよそ２．５％であると推定されている（非特許文献１）。
【0003】
ＡＤＨＤの病因は複雑であり、完全には理解されていない。しかしながら、ドーパミン作動性神経伝達の障害は、ＡＤＨＤ患者の共通の特徴であると考えられている。近年の研究はまた、Ｌａｔｒｏｐｈｉｌｉｎ ３（ＬＰＨＮ３、ＡＤＧＲＬ３とも称される）遺伝子における遺伝子変異が、ＡＤＨＤと強く関連していることも見出している（非特許文献２）。ゼブラフィッシュにおける更なる研究は、ゼブラフィッシュＬＰＨＮ３ホモログであるｌａｔｒｏｐｈｉｌｉｎ３．１（ｌｐｈｎ３．１）の下方調節が、多動性を引き起こすことを示している（非特許文献３及び非特許文献４）。これらの研究はまた、ｌｐｈｎ３．１の下方調節が異常なドーパミン作動性神経伝達に関連していることを示唆している。
【0004】
ＡＤＨＤのための確立された治療としては、精神刺激薬（例えば、メチルフェニデート、デキサンフェタミン及びリスデキサンフェタミン）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えば、アトモキセチン）、並びにα２－アドレナリンアゴニスト（例えば、グアンファシン及びクロニジン）等の薬理学的治療が挙げられる。ＡＤＨＤの治療には、単剤療法として、又は薬理学的治療と組み合わせてのいずれかの非薬理学的療法の使用も含まれ得る。ＡＤＨＤを有する患者に有益となり得る非薬理学的治療の例としては、認知行動療法（ＣＢＴ）、食事治療（例えば、補助脂肪酸、及び人工食品色素の除外）、並びに運動プログラムが挙げられる。
【0005】
ＵＫ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）ガイドライン等の臨床ガイドラインは、小児又は青年期におけるＡＤＨＤの治療にはメチルフェニデート、アトモキセチン及びデキサンフェタミンの使用を推奨し、成人におけるＡＤＨＤの治療にはリスデキサンフェタミン又はメチルフェニデートを推奨する。しかしながら、ＡＤＨＤのためのこのような治療の承認された使用にもかかわらず、それらの限られた有効性及び／又は有害作用に起因して、依然として論争の的となっている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｔｈａｐａｒ ＆ Ｃｏｏｐｅｒ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，３８７（１００２４），１２４０－１２５０
【非特許文献2】Ａｒｃｏｓ－Ｂｕｒｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５，１０５３－１０６６
【非特許文献3】Ｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１２，１７，９４６－９５４
【非特許文献4】Ｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ，８４，１８１－１８９
【非特許文献5】Ｃｏｒｔｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５（９），７２７－７３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、良好な臨床的忍容性を示す一方で、臨床上の利益を提供するＡＤＨＤのための更なる治療に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）に記載の化合物
【0009】
【化1】
【0010】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、式（ＩＩ）に記載の化合物
【0011】
【化2】
【0012】
本発明は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用するための、式（ＩＩＩ）に記載の化合物
【0013】
【化3】
【0014】
本発明は更に、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防のための方法であって、ある用量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はそれが疑われるか、又はＡＤＨＤを発症するリスクがある患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【0015】
本願発明者らは、ＡＤＨＤのゼブラフィッシュ（Ｄａｎｉｏ ｒｅｒｉｏ）モデルにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、Ｌｐｈｎ３．１ノックアウトゼブラフィッシュ幼生における多動性及び運動衝動性等のＡＤＨＤ症状を減少させるのに驚くほど効果的であることを見出した。
【0016】
本発明はまた、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に記載の化合物の使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に記載の化合物と、１つ以上の更なる薬理学的介入と、食事療法的介入のための説明書及び／又は心理学的介入のための説明書と、を含む、キットを更に提供する。本発明のキットは、ＡＤＨＤの治療又は予防における用途を見出す。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に記載の化合物と、１つ以上の更なる薬理学的介入と、食事療法的介入のための説明書及び／又は心理学的介入のための説明書と、を含む、キットを更に提供する。本発明のキットは、ＡＤＨＤの治療又は予防における用途を見出す。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを有するゼブラフィッシュ幼生（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ」と称される）及び野生型Ｌｐｈｎ３．１遺伝子を有するゼブラフィッシュ幼生（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＷＴ」と称される）の速度（ｍｍ／秒）の２４時間の記録のスペクトログラムを示す。両方の幼生群に、ビヒクル対照（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を投与した。スペクトログラムに示されている灰色の領域は、実験の消灯フェーズを示す（５回の３０分間のフェーズ、第１のフェーズは、午後１時３０分に開始し、その後、午後１０時に開始し、明朝の午前８時に終了する、消灯された１０時間の夜期間が続く）。
【図2】５回の３０分間の点灯フェーズ中にＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ及びＬｐｈｎ３．１ ＷＴ幼生が移動した平均距離の差を示す棒グラフを示す。遺伝子型とビヒクル（すなわちＤＭＳＯ）との間で、有意な相互作用は観察されなかった（ｆ＝１，００３、ｄｆ＝１、ｐ＝０．３１７）。Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭとＬｐｈｎ３．１ ＷＴ幼生との間で、移動した距離に対する遺伝子型の有意な効果が観察された（ｆ＝１１７，６７、ｄｆ＝１、ｐ＜０．００１）。ナイーブ（すなわち、試験化合物又はビヒクル対照のいずれも受けなかった幼生）とＤＭＳＯ処置された幼生との間で、ビヒクルに有意な効果は示されなかった（ｆ＝０，２２２ ｄｆ＝１、ｐ＝０．６３８）。
【図3】アセクロフェナク、アトモキセチン（図３ではトモキセチン塩酸塩と称される）、又はビヒクル対照（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を受けたＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した距離の比較を示す。プロット上の破線は、ビヒクル対照による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝１８９）。点線は、１μＭアトモキセチン塩酸塩による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝２４）。点は、５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離に対する、１μＭ、１０μＭ又は３０μＭの投薬量でのアセクロフェナクの効果を示す（ｎ＝２４）（全てのデータは±ＳＥＭで示される）。アセクロフェナクで処置された幼生とビヒクル対照を受けた幼生との間で、統計的に有意な差が認められた（ｆ＝３，４７９、ｄｆ＝３、ｐ＝０．０１７、２回目：ｆ＝７，０３５、ｄｆ＝３、ｐ＜０．００１）。
【図4】アムロジピン、アトモキセチン（図４ではトモキセチン塩酸塩と称される）、又はビヒクル対照（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を受けたＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した距離の比較を示す。プロット上の破線は、ビヒクル対照による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝１８９）。点線は、１μＭアトモキセチン塩酸塩による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝２４）。点は、５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離に対する、１μＭ、１０μＭ又は３０μＭの投薬量でのアムロジピンの効果を示す（ｎ＝２４）（全てのデータは±ＳＥＭで示される）。アムロジピンで処置された幼生とビヒクル対照を受けた幼生との間で、統計的に有意な差が認められた（ｆ＝２３，６８４、ｄｆ＝３、ｐ＜０．００１、２回目：ｆ＝３１，６９９、ｄｆ＝３、ｐ＜０．００１）。
【図5】ドキサゾシン、アトモキセチン（図５ではトモキセチン塩酸塩と称される）、又はビヒクル対照（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を受けたＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した距離の比較を示す。プロット上の破線は、ビヒクル対照による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝１８９）。点線は、１μＭアトモキセチン塩酸塩による処置後の５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離を示す（ｎ＝２４）。点は、５回の点灯フェーズにわたってＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生が移動した平均距離に対する、１μＭ、１０μＭ又は３０μＭの投薬量でのドキサゾシンの効果を示す（ｎ＝２４）（全てのデータは±ＳＥＭで示される）。ドキサゾシンで処置された幼生とビヒクル対照を受けた幼生との間で、統計的に有意な差が認められた（ｆ＝１４，６４２、ｄｆ＝３、ｐ＜０．００１、２回目：ｆ＝２９，２９、ｄｆ＝３、ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明の発明者らは、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に記載の化合物が、ＡＤＨＤの治療又は予防に驚くほど効果的であることを見出した。
【0019】
以下でより詳細に考察されるように、本願発明者らは、アセクロフェナク、アムロジピン、及びドキサゾシンが、ＡＤＨＤのモデルにおいてゼブラフィッシュ幼生の活動の減少に驚くほど効果的であることを見出した。本願発明者らによって使用されるＡＤＨＤモデルは、Ｌａｔｒｏｐｈｉｌｉｎ ３（ｌｐｈｎ．３．１）遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有するゼブラフィッシュを使用する。ヒトにおける対応するｌｐｈｎ．３．１遺伝子（すなわち、ＬＰＨＮ３）における変異は、ヒトにおけるＡＤＨＤのリスク要因として強く関与している（Ａｒｃｏｓ－Ｂｕｒｇｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５，１０５３－１０６６、及びＬａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，８４（Ａ），１８１－１８９）。ゼブラフィッシュにおけるｌｐｈｎ．３．１遺伝子の機能は、ヒトにおいて観察された機能と相関関係にあることがわかっている。本願発明者らによって使用されるゼブラフィッシュモデルにおいて、ＡＤＨＤ様挙動表現型（例えば、多動性及び運動衝動性）は、ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有するゼブラフィッシュ幼生において観察される。本願発明者らは、ＡＤＨＤのゼブラフィッシュモデルを使用して、通常には変形性関節症、慢性関節リウマチ、及び強直性脊椎炎の治療に使用される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるアセクロフェナクが多動性及び運動衝動性等のＡＤＨＤ挙動を減少させるのに驚くほど効果的であることを発見した。また、本願発明者らは、ＡＤＨＤのゼブラフィッシュモデルを使用して、通常には高血圧及び狭心症の治療に使用されるジヒドロピリジン系カルシウムチャンネル遮断薬であるアムロジピン、並びに通常には高血圧症及び良性前立腺肥大症の症状の治療に使用されるα１受容体遮断薬であるドキサゾシンが多動性及び運動衝動性等のＡＤＨＤ挙動を減少させるのに驚くほど効果的であることを発見した。
【0020】
そのため、本発明はＡＤＨＤの治療又は予防に使用するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、それぞれアセクロフェナク、アムロジピン又はドキサゾシン）、または薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を提供する。
【0021】
疑義を避けるために、本文書では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、別段の記載がない限り、その全ての塩、及びその溶媒和物を含むことが意図される。
【0022】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は有機化学の当業者が周知の方法を使用して調製することができる。本発明での使用に好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の薬学的調製物は、市販の供給源から入手可能である。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的調製物はＰＲＥＳＥＲＶＥＸ(R)という名で市販され、式（ＩＩ）の化合物の薬学的調製物はＩＳＴＩＮ(R)という名で市販され、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的調製物はＣＡＲＤＵＲＡ(R)という名で市販されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のジェネリック薬学的調製物も入手可能である。
【0023】
疑義を避けるために、本文書では、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、別段の記載がない限り、その全ての鏡像異性体を含むことが意図される。また、疑義を避けるために、本文書における式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、軽微な、構造的な差異によって異なる化合物を含むことが意図され、本明細書に記載のＡＤＨＤモデルにおけるアセクロフェナク、アムロジピン、及びドキサゾシンに類似の特性を示すことが想定される。
【0024】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は塩または溶媒和物を形成し得る。本発明での使用に好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンを有する塩の使用は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びに生理学的に機能的な誘導体の調製において中間体として使用するために、本発明の範囲内である。 本発明に従った使用に好適な塩としては、有機酸又は無機酸で形成されたものが挙げられる。具体的には、本発明に従って使用するために酸で形成される好適な塩には、鉱酸、非置換若しくは（例えば、ハロゲンによる）置換である１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等の強力な有機カルボン酸、例えば、飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アミノ酸で形成される塩、又は有機スルホン酸、例えば、非置換若しくは（例えば、ハロゲンによる）置換である（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－若しくはアリール－スルホン酸で形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、並びにグルタミン酸、リジン、及びアルギニン酸から形成される酸付加塩が含まれる。塩に存在し得る好適なカチオンとしては、アルカリ金属カチオン、特にナトリウム、カリウム及びカルシウム、並びにアンモニウム又はアミノカチオンが挙げられる。
【0025】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒と複合体を形成し、それらが反応するか、又はそこから沈殿若しくは結晶化し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。複合体は、化学量論量又は非化学量論量で溶媒を組み込んでもよい。溶媒和物は、Ｗａｔｅｒ－Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ Ｒ．Ｌｕｉ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ ５５３、及びＢｙｒｎ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １２（７），１９９５，９４５－９５４に記載されている。溶液中で構成される前に、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒和物の形態にあってもよい。本発明に従った医薬としての使用に好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和物は、会合する溶媒が薬学的に許容されるものである溶媒和物である。例えば、水和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。
【0026】
レシピエントに投与されると、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその活性代謝産物又は残基に変換可能である化合物は、「プロドラッグ」として知られる。したがって、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。プロドラッグは、例えば、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医療効果を有するその活性形態に変換され得る。薬学的に許容されるプロドラッグはＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．に記載されている。“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５及びＥｄｗａｒｄ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９８７に記載されており、それらは本明細書に参考によって組み込まれる。
【0027】
医薬組成物
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を単独で投与することが可能であるが、組成物中に、特に、薬学的組成物中に存在することが好ましい。本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を単独で投与することが可能であるが、組成物中に、特に、薬学的組成物中に存在することが好ましい。本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
【0028】
薬学的組成物としては、経口、非経口（皮下、皮内、骨内注入、筋肉内、血管内（ボーラス又は注入）、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、口腔、舌下及び眼内を含む）投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、治療中の対象の特徴、例えば、人種、年齢、体重、性別、医学的状態、ＡＤＨＤの特定の型（例えば、「衝動型／多動型」、「不注意型」及び「複合型」ＡＤＨＤ）及びその重症度、並びに他の関連する医学的要因及び物理的要因に依存し得る。
【0029】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタット、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアル中に提示されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、生理食塩水又は注射用水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）状態で保管することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、本明細書に記載の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。非経口投与のための例示的な組成物には、注射用の溶液又は懸濁液が含まれ、これには、例えば、好適な非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒（例えば、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液）、又は他の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤（合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む）、並びに脂肪酸（オレイン酸を含む）、又はＣｒｅｍａｐｈｏｒが含有され得る。
【0030】
経鼻投与、エアロゾル投与又は吸入投与のための組成物としては、生理食塩水中の溶液が含まれ、これには、例えば、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、及び／又は当該技術分野で知られているもの等の他の可溶化剤又は分散剤が含有され得る。
【0031】
直腸投与用の製剤は、担体（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコール）と共に、坐薬として提示され得る。このような担体は、典型的には、常温では固体であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して、薬物を放出する。
【0032】
口内の局所投与（例えば、頬側投与又は舌下投与）のための製剤には、例えば、ロゼンジ（スクロース又はアカシア又はトラガカント等の風味付け基剤中に活性成分を含む）、及びパスティル（ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の基材中に活性成分を含む）が含まれる。局所投与のための例示的な組成物には、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）等の局所担体が含まれる。
【0033】
経口投与に好適な薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ又は錠剤等の別個の単位として、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油の液体エマルション又は油中水の液体エマルションとして、提示され得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提示され得る。薬学的組成物は、対象に投与されると、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のゆっくりとした又は制御された放出をもたらす形態で任意選択的に存在し得る。 様々な薬学的に許容される担体及びその製剤は、標準的な製剤化の論文、例えば、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。また、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｎｓｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ．１０，Ｓｕｐｐ．４２：２Ｓ，１９８８も参照されたい。
【0034】
好ましい単位投薬量組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の探索用量又は治療用量、又はその適切な一部を含有する組成物である。
好ましい実施形態では、本発明に従った使用のための組成物は、本質的に式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とから構成される。
好ましい実施形態では、本発明に従った使用のための組成物は、本質的に式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とから構成される。
【0035】
本発明に従って使用するための式（Ｉ）の化合物を含む例示的な組成物は１つ以上の以下の薬学的に許容される担体を含む：微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コポビドン、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドンＫ３０）、ハイプロメロース、ポリエチレングリコール、無水コロイダルシリカ、ジステアリン酸グリセロール、タルク、二酸化チタン。本発明に従って使用するための式（Ｉ）の化合物を含む更なる例示的な組成物はコア及びコーティングを有する錠剤であって、コアは微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、及びパルミトステアリン酸グリセリルを含み、コーティングは、ハイプロメロース、ポリエチレングリコール、及び二酸化チタンを含む。
【0036】
本発明に従って使用するための式（ＩＩ）の化合物を含む例示的な組成物は１つ以上の以下の薬学的に許容される担体を含む：リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、グリコール酸でん粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、無水リン酸水素カルシウム、無水コロイダルシリカ。発明に従って使用するための式（ＩＩ）の化合物を含む更なる例示的な組成物はグリコール酸でん粉ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。発明に従って使用するための式（ＩＩ）の化合物を含む更なる例示的な組成物はパラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、精製水、グリセロール、液状マルチトールを含む経口液剤である。
【0037】
本発明に従って使用するための式（ＩＩＩ）の化合物を含む例示的な組成物は１つ以上の以下の薬学的に許容される担体を含む：乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（例えばＫ２９～３２）、フマル酸ステアリルナトリウム、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコール酸でん粉ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、無水コロイダルシリカ、ポリエチレンオキシド、塩化ナトリウム、ハイプロメロース、酸化鉄、二酸化チタン、酢酸セルロース、マクロゴール、水酸化アンモニウム、プロピレングリコール、メタクリル酸・酢酸エチルコポリマー。発明に従って使用するための式（ＩＩＩ）の化合物を含む更なる例示的な組成物はコア及びコーティングを有する錠剤であって、コアはポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、ポビドン、ブチルヒドロキシトルエン、α－トコフェロール、コロイダル無水シリカ、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含み、コーティングはメタクリル酸・酢酸エチルコポリマー、コロイダル無水シリカ、マクロゴール、及び二酸化チタンを含む。
【0038】
特に上述の成分に加えて、本発明における使用のための製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当該技術分野の従来の他の薬剤を含み得ることを理解すべきである。
【0039】
本発明に従って使用するための組成物は、１つ以上の更なる治療剤を含んでもよい。本発明に従って使用するための組成物中に存在し得る更なる治療剤の例としては、限定されないが、メチルフェニデート、アンフェタミン（例えば、デキサンフェタミン）、リスデキサンフェタミン、アトモキセチン、ビロキサジン、クロニジン、及びグアンファシンが挙げられる。典型的には、１つ以上の更なる治療剤は、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びリスデキサンフェタミン等の精神刺激薬である。
【0040】
注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）
本願発明者らは、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、及びその薬学的組成物が、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象においてＡＤＨＤの症状を減少させること、又はその発生を遅らせること、ＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られている、又はその疑いがある対象においてＡＤＨＤを予防することに特に効果的であることを見出した。
本願発明者らは、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、及びその薬学的組成物が、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象においてＡＤＨＤの症状を減少させること、又はその発生を遅らせること、ＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られている、又はその疑いがある対象においてＡＤＨＤを予防することに特に効果的であることを見出した。
【0041】
したがって、本発明に従って使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的組成物を、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象、又はＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られている、又はその疑いがある対象に投与し得る。対象は、ヒト対象、例えば、ヒト患者であり得る。ヒト対象は、小児（例えば、約１０歳未満）、青年期（例えば、約１０～１９歳の年齢）であってもよく、成人（例えば、約１８～２１歳の年齢より上）であってもよい。
【0042】
ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象は、注意のレベルの障害を伴わない、衝動性及び多動性の挙動を特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「衝動型／多動型」ＡＤＨＤ）を有し得る。又は、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象は、多動性又は衝動性を伴わない、注意のレベルの障害を特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「不注意型」ＡＤＨＤ）を有し得る。又は、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある対象は、多動性及び衝動性の挙動と注意のレベルの低下との組み合わせを特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「複合型」ＡＤＨＤ）を有し得る。
【0043】
ＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られている、又はその疑いがある対象は、ＡＤＨＤの発症について知られている、又はその疑いがある遺伝的素因を有する対象であり得、例えば、対象は、Ｌａｔｒｏｐｈｉｌｉｎ ３（ＬＰＨＮ３）遺伝子中に変異を有し得る。ＡＤＨＤに関与する更なる遺伝子変異の例が報告されており（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＦａｒａｏｎｅ ａｎｄ Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１９，２４，５６２－５７５を参照されたい）、例えば、セロトニントランスポーター（５ＨＴＴ）遺伝子、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ１）遺伝子、Ｄ４ドーパミン受容体（ＤＲＤ４）遺伝子、Ｄ５ドーパミン受容体（ＤＲＤ５）遺伝子、セロトニン１Ｂ受容体遺伝子（ＨＴＲ１Ｂ）、及びシナプトソーム関連タンパク質（ＳＮＡＰ２５）遺伝子のうちの１つ以上の遺伝子の変異が挙げられる。加えて、又はその代わりに、ＡＤＨＤを有することが知られている、又は発症するリスクが疑われている対象は、妊産婦の妊娠前肥満、子癇前症、高血圧、アセトアミノフェン曝露、及び妊娠中の喫煙、及び小児アトピー性疾患等のＡＤＨＤと関連する１つ以上の潜在的な環境リスク要因に曝露されていた対象であり得る。
【0044】
加えて、ＡＤＨＤを有することが知られている、又はその疑いがある、又はＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られている、又はその疑いがある対象は、うつ病、不安障害、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、行為障害、睡眠の問題（例えば、不眠症の入眠障害）、自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）、双極性障害、てんかん、トゥレット症候群、及び／又はディスレクシア等の学習障害等の他の状態の徴候又は症状も有する場合がある。典型的には、対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＩＣＤ）に定められたＡＤＨＤについての診断基準を満たす対象である。
【0045】
加えて、ＡＤＨＤを有することが知られているか、若しくは有する疑いがある対象、又はＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られているか、若しくはその疑いがある対象は、物質乱用障害、例えば、アンフェタミン等の精神刺激薬の中毒及び／又は乱用にも罹患している場合がある。
【0046】
例えば、本発明に従って使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその組成物は、１つ以上の確立された精神刺激薬ベースのＡＤＨＤ治療（例えば、メチルフェニデート、デキサンフェタミン、及びリスデキサンフェタミン）が、対象が物質乱用障害のリスクを有する、その病歴を有する、又は現在罹患しているために不適切である、とみなされる場合に投与し得る。
【0047】
本願発明者らは、ＡＤＨＤのゼブラフィッシュモデルを使用して、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、多動性及び運動衝動性の減少に驚くほど効果的であることを示した。ＡＤＨＤのゼブラフィッシュモデルにおける多動性及び運動衝動性の低減に対する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の有効性は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、多動性及び／又は衝動性の挙動を特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「衝動型／多動型」ＡＤＨＤ又は「複合型」ＡＤＨＤ）のための特に魅力的な治療にする。したがって、ある特定の実施形態では、本発明に従って使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的組成物を、注意のレベルの障害を伴わない、衝動性及び多動性の挙動を特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「衝動型／多動型」ＡＤＨＤ）、又は多動性及び衝動性の挙動と注意のレベルの低下との組み合わせを特徴とするＡＤＨＤ（すなわち、「複合型」ＡＤＨＤ）を有することが知られている、又はその疑いがある対象に投与し得る。
【0048】
本発明に従って使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその組成物は、１つ以上の確立されたＡＤＨＤ治療（例えば、メチルフェニデート、デキサンフェタミン、リスデキサンフェタミン、アトモキセチン、ビロキサジン、グアンファシン、及びクロニジン）が、ＡＤＨＤの症状及び／又は誘導された耐えがたい有害作用のうちの１つ以上の減少に効果的ではなかった対象に投与し得る。確立されたＡＤＨＤ治療によって引き起こされることが知られているか、又は引き起こされる疑いがある有害作用の例としては、睡眠障害、食欲不振、血圧上昇、発育阻害、概日リズムの破壊、及び神経毒性が挙げられる。
【0049】
本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及びその組成物は、ＡＤＨＤを治療又は予防する方法において有用性を見出し、上述の方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、またはその組成物を、ＡＤＨＤを有することが知られているか、又はその疑いがある患者、又はＡＤＨＤを発症するリスクがあることが知られているか、又はその疑いがある患者に投与するステップを含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、ＡＤＨＤの治療又は予防のための医薬の製造においても用途を見出す。
【0050】
投薬レジメン
治療効果を達成するために必要とされる式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の量は、特定の投与経路、及び治療中の対象の特徴、例えば、人種、年齢、体重、性別、医学的状態、ＡＤＨＤの特定の型（例えば、「衝動型／多動型」、「不注意型」及び「複合型」ＡＤＨＤ）及びその重症度、並びに他の関連する医学的要因及び物理的要因に応じて変化する。通常の熟練した医師は、ＡＤＨＤの治療又は予防に必要な式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を容易に決定し、投与することができる。
治療効果を達成するために必要とされる式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の量は、特定の投与経路、及び治療中の対象の特徴、例えば、人種、年齢、体重、性別、医学的状態、ＡＤＨＤの特定の型（例えば、「衝動型／多動型」、「不注意型」及び「複合型」ＡＤＨＤ）及びその重症度、並びに他の関連する医学的要因及び物理的要因に応じて変化する。通常の熟練した医師は、ＡＤＨＤの治療又は予防に必要な式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の有効量を容易に決定し、投与することができる。
【0051】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、対象及び治療されるＡＤＨＤの特徴に応じて、毎日（１日数回を含む）、２日毎又は３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎、あるいは単回用量としても投与され得る。
【0052】
式（Ｉ）の化合物（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）は、投与当たり約１ｍｇ～１０００ｍｇの量で投与され得る。例えば、対象に少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、又は１０００ｍｇが投与され得る。
【0053】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は６００ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の１日１回用量として投与される。代替的に、式（Ｉ）の化合物は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）、１日に２回、３回、又は４回の用量として投与される。例えば、１日当たり１００ｍｇの１日用量は、５０ｍｇの２回の別個の用量として投与されてもよく、１回目の用量は、午前中に投与され、２回目の用量は、夕方に投与される（例えば、午後６時以降）。又は、例えば、１日当たり２００ｍｇの１日用量は、１００ｍｇの２回の別個の用量として投与されてもよく、１回目の用量は、午前中に投与され、２回目の用量は、夕方に投与される。
【0054】
式（ＩＩ）の化合物（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）は、投与当たり約０．１ｍｇ～１０ｍｇの量で投与され得る。例えば、対象に少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも２．５ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも１０ｍｇが投与され得る。
【0055】
典型的には、式（ＩＩ）の化合物は、約１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の１日１回用量として投与される。例えば、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は１０ｍｇの１日１回用量である。代替的に、式（ＩＩ）の化合物は、約１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、又は５ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の１日に２回、３回、又は４回の用量として投与される。例えば、１日当たり５ｍｇの１日用量は、２．５ｍｇの２回の別個の用量として投与されてもよく、例えば、１回目の用量は、午前中に投与され、２回目の用量は、夕方に投与される（例えば、午後６時以降）。又は、例えば、１日当たり１０ｍｇの１日用量は、２回の別個の用量として投与されてもよく、例えば、５ｍｇの１回目の用量は、午前中に投与され、５ｍｇの２回目の用量は、夕方に投与される。
【0056】
式（ＩＩＩ）の化合物（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）は、投与当たり約０．１ｍｇ～１６ｍｇの量で投与され得る。例えば、対象に少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも６ｍｇ、少なくとも７ｍｇ、少なくとも８ｍｇ、少なくとも９ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１１ｍｇ、少なくとも１２ｍｇ、少なくとも１３ｍｇ、少なくとも１４ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも１６ｍｇが投与され得る。典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物は、約１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、又は１６ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の１日１回用量として投与される。代替的に、式（ＩＩＩ）の化合物は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、又は１６ｍｇ（任意の対イオン又は溶媒の質量を除く）の、１日に２回、３回、又は４回の用量として投与される。
【0057】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、組成物として投与される。好ましくは、組成物は、本発明に従った使用のための薬学的組成物である。
【0058】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を本発明において唯一の活性成分として使用してもよいが、それを１つ以上の更なる療法的介入と組み合わせて使用することも可能であり、このような組み合わせの使用は、本発明の一実施形態を提供する。更なる療法的介入の例としては、薬理学的介入、食事療法的介入、及び心理学的介入が挙げられる。
【0059】
更なる薬理学的介入は、ＡＤＨＤの治療若しくは予防に有用な治療剤、又は他の薬理学的に活性な物質であり得る。そのような薬剤は、当該技術分野において既知である。本発明で使用するための更なる治療剤の例としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。典型的には、更なる治療剤は、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びリスデキサンフェタミン等の精神刺激薬である。好適な食事療法的介入の例としては、例えば、補助脂肪酸、及び食事からの人工食品色素の除外が挙げられる。好適な心理学的介入の例として、例えば、認知行動療法（ＣＢＴ）が挙げられる。
【0060】
１つ以上の更なる療法的介入を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の投与と同時に、連続的に、又は別個に使用し得る。そのような組み合わせの個々の構成要素は、療法の経過中の異なる時間に別個に、又は分割された組み合わせ形態若しくは単一の組み合わせ形態で同時に、投与され得る。通常の熟練した医師は、所望の治療効果を有するために必要な１つ以上の療法的介入の有効量を容易に決定し、投与することができる。
【0061】
本発明に従った使用のための好ましい単位投薬量組成物は、有効用量、又はその適切な一部の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含有するものである。 特定の組成物からの式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の放出はまた、例えば、組成物が好適な制御放出賦形剤を含有する場合、持続型であってもよい。
【0062】
キット
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、任意選択的に、ＡＤＨＤの治療又は予防に有用な１つ以上の更なる治療剤と、を含むキットを提供する。そのような更なる治療剤の例としては、本発明での使用に好適であり、任意選択的に更なる治療剤として本発明の薬学的組成物中に存在するものが挙げられる。
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、任意選択的に、ＡＤＨＤの治療又は予防に有用な１つ以上の更なる治療剤と、を含むキットを提供する。そのような更なる治療剤の例としては、本発明での使用に好適であり、任意選択的に更なる治療剤として本発明の薬学的組成物中に存在するものが挙げられる。
【0063】
本発明のキットはまた、ＡＤＨＤに好適な食事療法的介入のための説明書及び／又は心理学的介入のための説明書を含有し得る。例えば、キットは、治療を受ける対象に好適な栄養計画のための説明書を含んでいてもよく、及び／又はキットは、認知行動療法（ＣＢＴ）のための説明書／ガイダンスを含んでいてもよい。
【0064】
本発明のキットは、ＡＤＨＤの治療及び予防における使用を見出す。
【0065】
疑義を避けるために、本発明に従ったキット中に存在する式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、本発明に従った使用に好適な形態及び量である。好適な薬学的組成物及び製剤が本明細書に記載される。当業者は、本発明のキットに含むこと及び、本発明に従った使用に好適な式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の量を容易に決定することができる。
【0066】
代謝物
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用され得る。化合物が式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物である実施形態において、化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物で処理された細胞から単離され得る、又は標準的な有機化学技術を使用して調製され得る。疑義を避けるために、本発明に従って使用される化合物が式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物である場合に、その化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物について本明細書に記載されている方法と同じ方法で、組成物の形態でおよび／又は薬剤として使用され得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物は、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用され得る。化合物が式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物である実施形態において、化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物で処理された細胞から単離され得る、又は標準的な有機化学技術を使用して調製され得る。疑義を避けるために、本発明に従って使用される化合物が式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の活性代謝物である場合に、その化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物について本明細書に記載されている方法と同じ方法で、組成物の形態でおよび／又は薬剤として使用され得る。
【0067】
ある特定の実施形態において、本発明に従って使用される化合物は式（Ｉ）の化合物の活性代謝物である。式（Ｉ）の化合物は、ヒトでは活性代謝物である４―ヒドロキシ―アセクロフェナク、ジクロフェナク、及び４―ヒドロキシ―ジクロフェナクに代謝されることが既知である。そのため、ある特定の実施形態において、本発明は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に使用される式（Ｉ）の化合物の代謝物も提供し、ここで代謝物は式（ＩＶ）による化合物であり、
【0068】
【化4】
【0069】
ある特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物において、 Ｒ１及び Ｒ２はそれぞれ水素である。すなわち、式（ＩＶ）の化合物はジクロフェナクである。式（ＩＶ）の化合物がジクロフェナクである場合、その化合物は商業的供給源から入手され得る。例えば、式（ＩＶ）の化合物がジクロフェナクである場合、その化合物はＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）という名前で市販されている製品、又はそのジェネリック医薬品であり得る。
【0070】
均等物
本発明は、本明細書において広範かつ包括的に説明されている。当業者は、本明細書に記載されている全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が、例示的であることを意図しており、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される特定の１つ又は複数の用途に依存するであろうことを容易に理解するであろう。当業者であれば、通常範囲を超えない実験を使用して、本明細書に記載の本発明のある特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又は確定することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、単なる例として提示され、添付の特許請求の範囲及びそれと均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるか、特許請求されるもの以外で実施されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書に記載の各個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法に関する。加えて、２つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が、相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。更に、包括的な開示に含まれる、より狭い種及び亜属の群の各々も、本発明の一部を形成する。これは、除去された材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、その属から任意の主題を除去する但し書き又は負の制限を伴う本発明の包括的な明細書を含む。
本発明は、本明細書において広範かつ包括的に説明されている。当業者は、本明細書に記載されている全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が、例示的であることを意図しており、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される特定の１つ又は複数の用途に依存するであろうことを容易に理解するであろう。当業者であれば、通常範囲を超えない実験を使用して、本明細書に記載の本発明のある特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、又は確定することができるであろう。したがって、前述の実施形態は、単なる例として提示され、添付の特許請求の範囲及びそれと均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるか、特許請求されるもの以外で実施されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書に記載の各個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法に関する。加えて、２つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が、相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。更に、包括的な開示に含まれる、より狭い種及び亜属の群の各々も、本発明の一部を形成する。これは、除去された材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、その属から任意の主題を除去する但し書き又は負の制限を伴う本発明の包括的な明細書を含む。
【0071】
参照による組み込み
本明細書で言及又は引用される文献、特許、及び特許出願、並びに他の全ての文書及び電子的に入手可能な情報の内容は、各個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。出願人らは、任意のそのような文献、特許、特許出願、又は他の物理的文書及び電子的文書からのありとあらゆる資料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を留保する。
以下の実施例は、本発明を例示する。
本明細書で言及又は引用される文献、特許、及び特許出願、並びに他の全ての文書及び電子的に入手可能な情報の内容は、各個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。出願人らは、任意のそのような文献、特許、特許出願、又は他の物理的文書及び電子的文書からのありとあらゆる資料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を留保する。
以下の実施例は、本発明を例示する。
【実施例】
【0072】
ダニオレリオは、生物学的精神医学での人気を得ている。その豊富な挙動レパートリー、十分に確立された挙動アッセイ及び自動化された挙動アッセイの利用可能性は、ゼブラフィッシュを様々なヒト脳障害の有用なモデルにする。脳生理学に関与する神経経路は、全ての主要な神経伝達物質系及び高い遺伝的相同性を含め、高度に保存されている。遺伝子編集技術は、ヒトの障害の正確なモデリングを可能にする。本明細書に記載のＡＤＨＤのｌｐｈｎ３．１ノックアウトモデルは、ヒトＡＤＨＤの特徴、すなわち、多動性、既知のドーパミンアゴニストに対する過敏症、及び既知の抗ＡＤＨＤ化合物の投与後の表現型のレスキューを強固に示す。
【0073】
材料及び方法：
ラトロフィリン３（Ｌｐｈｎ３．１）遺伝子のノックアウトを保有するゼブラフィッシュの幼生をＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９によって生成した。ゼブラフィッシュは、３Ｌ又は１０Ｌのマルチタンク定流システム（Ａｑｕａｔｉｃ Ｈａｂｉｔａｔｓ、Ａｐｏｐｋａ，ＦＬ，ＵＳＡ）中、１４：１０の明：暗サイクルに維持した。挙動解析のために、Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有する総数８８１の受精後（ｄｐｆ）６日の胚を試験に使用した。Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有する成体ゼブラフィッシュ、及び野生型Ｌｐｈｎ３．１遺伝子を有する成体ゼブラフィッシュに、ＴｅｔｒａＭｉｎフレーク（Ｔｅｔｒａ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＧｍｂＨ、Ｍｅｌｌｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び生きているアルテミアといった様々な餌を１日に３回与えた。水温を２８．５℃で一定に保持し、１日当たり１０％の率で交換した。 卵を午前１０時００分～午後１２時００分の間に収集し、２Ｌタンクに入れた。次の日に、死亡した卵を除去し、タンクを清掃した。卵を、メチレンブルーと混合したシステム水中、２８．５℃で４日間インキュベートした。本試験の全ての手順は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｉｃｅｌａｎｄの規則（規則４６０／２０１７）に厳密に準拠して実施され、承認された。
ラトロフィリン３（Ｌｐｈｎ３．１）遺伝子のノックアウトを保有するゼブラフィッシュの幼生をＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９によって生成した。ゼブラフィッシュは、３Ｌ又は１０Ｌのマルチタンク定流システム（Ａｑｕａｔｉｃ Ｈａｂｉｔａｔｓ、Ａｐｏｐｋａ，ＦＬ，ＵＳＡ）中、１４：１０の明：暗サイクルに維持した。挙動解析のために、Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有する総数８８１の受精後（ｄｐｆ）６日の胚を試験に使用した。Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウトを保有する成体ゼブラフィッシュ、及び野生型Ｌｐｈｎ３．１遺伝子を有する成体ゼブラフィッシュに、ＴｅｔｒａＭｉｎフレーク（Ｔｅｔｒａ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＧｍｂＨ、Ｍｅｌｌｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び生きているアルテミアといった様々な餌を１日に３回与えた。水温を２８．５℃で一定に保持し、１日当たり１０％の率で交換した。 卵を午前１０時００分～午後１２時００分の間に収集し、２Ｌタンクに入れた。次の日に、死亡した卵を除去し、タンクを清掃した。卵を、メチレンブルーと混合したシステム水中、２８．５℃で４日間インキュベートした。本試験の全ての手順は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｉｃｅｌａｎｄの規則（規則４６０／２０１７）に厳密に準拠して実施され、承認された。
【0074】
遺伝子型決定
ウエスタンブロットを使用して、Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のノックダウンについて株を検証した。
ウエスタンブロットを使用して、Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のノックダウンについて株を検証した。
【0075】
挙動記録
５ｄｐｆで、幼生を、水系中の９６マイクロウェルプレート（Ｎｕｎｃ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）の個々のウェルに配置した。マイクロウェルプレートを、２４個の赤外線カメラ（Ｉｋｅｇａｍｉ，ＩＣＤ－４９Ｅ；Ｉｋｅｇａｍｉ Ｔｓｕｓｈｉｎｋｉ Ｃｏ，Ｊａｐａｎ）を備えた特注の活動モニタリングシステムに移し、これを２８．５℃に温度調節し、日光から遮断し、下から白色光（２５５ ｌｘ；明期）及び赤外光（０ ｌｘ；暗期）を照射した。幼生の挙動を、５Ｈｚで、二次元で追跡した。幼生を、記録前の２４時間、活動モニタリングシステムに放置して順応させた。除外基準は、幼生が追跡されなかった記録中の試料の割合に基づいていた。閾値を１０％に設定したため、総記録時間の９０％未満しか追跡されなかった幼生を試験から除外した。
５ｄｐｆで、幼生を、水系中の９６マイクロウェルプレート（Ｎｕｎｃ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）の個々のウェルに配置した。マイクロウェルプレートを、２４個の赤外線カメラ（Ｉｋｅｇａｍｉ，ＩＣＤ－４９Ｅ；Ｉｋｅｇａｍｉ Ｔｓｕｓｈｉｎｋｉ Ｃｏ，Ｊａｐａｎ）を備えた特注の活動モニタリングシステムに移し、これを２８．５℃に温度調節し、日光から遮断し、下から白色光（２５５ ｌｘ；明期）及び赤外光（０ ｌｘ；暗期）を照射した。幼生の挙動を、５Ｈｚで、二次元で追跡した。幼生を、記録前の２４時間、活動モニタリングシステムに放置して順応させた。除外基準は、幼生が追跡されなかった記録中の試料の割合に基づいていた。閾値を１０％に設定したため、総記録時間の９０％未満しか追跡されなかった幼生を試験から除外した。
【0076】
運動アッセイ
２４時間の順応期間の後、挙動記録を行った。運動活動を、３０分間の間隔で提示された交互の明条件及び暗条件の間に、６ｄｐｆで午後１時００分～午後６時００分の間に記録した。この期間に、幼生が移動した平均距離（ｍｍ）を、明条件に移行直後の５回の別個の３０分間隔中の総遊泳距離の平均として計算した。
２４時間の順応期間の後、挙動記録を行った。運動活動を、３０分間の間隔で提示された交互の明条件及び暗条件の間に、６ｄｐｆで午後１時００分～午後６時００分の間に記録した。この期間に、幼生が移動した平均距離（ｍｍ）を、明条件に移行直後の５回の別個の３０分間隔中の総遊泳距離の平均として計算した。
【0077】
実施例１：ＡＤＨＤのゼブラフィッシュモデルにおけるアトモキセチンと比較したアセクロフェナク、アムロジピン又はドキサゾシンの有効性
Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウト（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ」と称する）を保有するゼブラフィッシュ幼生及び野生型Ｌｐｈｎ３．１遺伝子（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＷＴ」と称する）を保有するゼブラフィッシュの幼生を、挙動記録を開始する前に、市販のＡＤＨＤ治療薬であるアトモキセチン塩酸塩（トモキセチン塩酸塩）、アセクロフェナク（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、アムロジピン（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、ドキサゾシン（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、又はビヒクル対照にさらした。
Ｌｐｈｎ３．１遺伝子のホモ接合性ノックアウト（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ」と称する）を保有するゼブラフィッシュ幼生及び野生型Ｌｐｈｎ３．１遺伝子（本明細書では「Ｌｐｈｎ３．１ ＷＴ」と称する）を保有するゼブラフィッシュの幼生を、挙動記録を開始する前に、市販のＡＤＨＤ治療薬であるアトモキセチン塩酸塩（トモキセチン塩酸塩）、アセクロフェナク（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、アムロジピン（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、ドキサゾシン（Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ，６７４００ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）、又はビヒクル対照にさらした。
【0078】
記録当日に、薬物の調製を行った。蒸留水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ，ＰＡ４ ９ＲＦ，ＵＫ）を使用して、ストック溶液から薬物を希釈した。各薬物の３つの異なる濃度、１μＭ、１０μＭ及び３０μＭを使用した。加えて、ビヒクル対照群に対して、０．０３％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）溶液を調製した。記録当日の午前１１時３０分から午後１２時３０分の間に、薬物及びビヒクル対照をマイクロウェルに追加した。
【0079】
データを、ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ ＸＴ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １１．５．２０１６、Ｎｏｌｄｕｓ）を使用して取得し、解析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートした。統計解析は、ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ、バージョン ２６（ＩＢＭ ｃｏｒｐ．、Ａｒｍｏｎｋ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ）を使用して行った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して図を製作した。データは、平均±平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として示される。Ｌｐｈｎ ３．１ナイーブ（すなわち、試験化合物又はビヒクル対照を投与されていない未処置の幼生）及びＤＭＳＯ幼生（すなわち、ＤＭＳＯビヒクル対照のみを投与されている幼生）の分析に対しては、統計的差異を、二元配置ＡＮＯＶＡを使用して評価した。アセクロフェナクで処置したＬｐｈｎ３．１幼生の分析に対しては、統計的差異を、Ｄｕｎｎｅｔｔ両側事後分析を用いた一元配置ＡＮＯＶＡを使用して評価した。 Ｐ＜０．０５は、統計的に有意と考えられた。
【0080】
結果：
記録の２４時間後、Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生は、顕著な多動性表現型を示すことが明らかになった。Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生について、消灯後のより高いピーク速度（ゼブラフィッシュの活動の典型的な短い増加を引き起こす）、及び点灯期間中のより高い総平均速度が観察された（図１）。図１では、Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生の活動が、上側の線で示され、Ｌｐｈｎ３．１ ＷＴ幼生の活動が、下側の線で示されている。幼生の全体的な活動パターンは、あらゆる期間を統計解析のために選択することができることを示唆していた。
記録の２４時間後、Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生は、顕著な多動性表現型を示すことが明らかになった。Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生について、消灯後のより高いピーク速度（ゼブラフィッシュの活動の典型的な短い増加を引き起こす）、及び点灯期間中のより高い総平均速度が観察された（図１）。図１では、Ｌｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生の活動が、上側の線で示され、Ｌｐｈｎ３．１ ＷＴ幼生の活動が、下側の線で示されている。幼生の全体的な活動パターンは、あらゆる期間を統計解析のために選択することができることを示唆していた。
【0081】
点灯期間中に移動した平均距離を使用することで、第１に、ホモ接合性幼生は、野生型と比較して実に統計的に有意に運動過剰であり、第２に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）は挙動に影響を及ぼさなかったことが実証された（図２）。
【0082】
アトモキセチン、アセクロフェナク、アムロジピン、及びドキサゾシンはそれぞれ、野生型幼生において速度を増加させることが発見された。アセクロフェナク、アムロジピン及びドキサゾシンの効果を、アトモキセチンの最適用量と比較した（それぞれ図３、４及び５参照）。ビヒクル対照を投与されたＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生との比較は、アセクロフェナク、アムロジピン、及びドキサゾシンの全ての用量が、ビヒクル対照及び未処置の幼生とは有意に（用量依存的に）異なることを明らかにした。これらのデータは、アセクロフェナク、アムロジピン、及びドキサゾシンがＬｐｈｎ３．１ ＨＯＭ幼生におけるＡＤＨＤ様表現型を減少させるのに有効であることを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】