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▶ アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-27
(54)【発明の名称】ジフェニルピラジン誘導体を含む薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4965 20060101AFI20240219BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240219BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240219BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240219BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240219BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20240219BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20240219BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240219BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240219BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240219BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240219BHJP
A61P 19/04 20060101ALI20240219BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240219BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4965
A61K9/10
A61K47/26
A61K47/34
A61K47/22
A61K47/24
A61K47/32
A61K47/20
A61K47/28
A61K47/44
A61K47/10
A61K47/38
A61K47/12
A61K9/19
A61P17/02
A61P3/10
A61P11/00
A61P9/12
A61P9/00
A61P35/00
A61P19/04
A61P13/12
A61K47/02
A61K47/18
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023546048
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-09-25
(86)【国際出願番号】 EP2022052073
(87)【国際公開番号】W WO2022162158
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/052208
(32)【優先日】2021-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/082830
(32)【優先日】2021-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500226786
【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】ケイティ アムソムス
(72)【発明者】
【氏名】エディ ド プルースト
(72)【発明者】
【氏名】ウェンユウ ドン
(72)【発明者】
【氏名】ポール ハートマン コック
(72)【発明者】
【氏名】レネ ホルム
(72)【発明者】
【氏名】クリストフ キンペ
(72)【発明者】
【氏名】グリート ミュース
(72)【発明者】
【氏名】マキシム フェルストラーテン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA29
4C076AA94
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC09
4C076CC11
4C076CC15
4C076CC17
4C076CC18
4C076CC21
4C076CC27
4C076DD22Z
4C076DD26Z
4C076DD43Z
4C076DD50Z
4C076DD57F
4C076DD57X
4C076DD63F
4C076DD63X
4C076DD70F
4C076DD70X
4C076EE16F
4C076EE16X
4C076EE23F
4C076EE23X
4C076EE32F
4C076FF12
4C076FF16
4C076FF31
4C076FF43
4C076FF57
4C076FF61
4C076FF68
4C076GG44
4C076GG47
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC48
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA23
4C086MA44
4C086MA66
4C086NA10
4C086NA12
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA59
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB26
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを含む薬学的組成物、特に、それを含む長時間作用型注射剤、特定の疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の使用、及びそれを製造するプロセスに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水性懸濁液の形態の薬学的組成物であって、（ａ）１～５０μｍ（マイクロメートル）の粒径分布Ｄｖ５０を有する式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物と、
【化1】
（ｃ）６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項2】
再懸濁化剤を更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
前記粒径分布Ｄｖ５０が、２～３０μｍ（マイクロメートル）である、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
前記界面活性剤及び／又は湿潤剤が、ポリソルベート、ポロキサマー、α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、負に荷電したリン脂質の塩、レシチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
前記界面活性剤及び／又は湿潤剤が、ポロキサマー３３８、ポリソルベート２０、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記再懸濁化剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルメロースナトリウム、及びポロキサマー、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記再懸濁化剤が、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、カルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群、特にポリエチレングリコール４０００から選択される、請求項２～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
前記水性担体が、ｐＨを６～８．５の前記範囲にする１つ又は２つ以上の緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
前記緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤が、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ＨＣｌ、及びＮａＯＨ、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記緩衝剤が、５～１００ミリモル（ｍＭ）の緩衝液強度の緩衝液である、請求項８又は９に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記薬学的に許容される水性担体がクエン酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
組成物の総体積に基づく重量で、（ａ）２％～５０％（ｗ／ｖ）、又は２％～３０％（ｗ／ｖ）、又は２％～１５％（ｗ／ｖ）、又は２．５％～１０％（ｗ／ｖ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物、ただし、前記ｗ／ｖは、その無水形態に基づいて計算される）と、
（ｂ）０．５％～２０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）の界面活性剤及び／若しくは湿潤剤、又は界面活性剤及び／若しくは湿潤剤の混合物と、
（ｃ）０％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～２０％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤、又は再懸濁化剤の混合物と、
（ｄ）０～１００ｍＭ、又は５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又はそれらの混合物と、
（ｅ）１００％まで適量添加した注射用水と、を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物を収容する容器であって、前記容器がシリンジ又はバイアルである、容器。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、（ａ）結晶形態のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を、界面活性剤及び／又は湿潤剤、任意選択的に再懸濁化剤、並びに薬学的に許容される水性担体を含む液体媒体に、６～８．５の範囲のｐＨで添加して、プレミックス／プレ分散液を形成する工程と、
（ｂ）前記プレミックスを粉砕媒体の存在下で機械的手段に供して、平均有効粒径を減少させる工程と、を含む、プロセス。
【請求項15】
凍結乾燥した薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物を凍結する工程と、続いて真空を適用することを含む乾燥工程と、を含む、プロセス。
【請求項16】
請求項１５に記載のプロセスによって得られる、凍結乾燥した薬学的組成物。
【請求項17】
少なくとも１つの希釈剤を添加することによって、請求項１６に記載の凍結乾燥した薬学的組成物から調製された、再構成された薬学的組成物。
【請求項18】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の滅菌した薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、前記薬学的組成物が、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）によって、若しくはガンマ線照射によって滅菌されるか、又はカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを、ガンマ線照射で滅菌し、前記薬学的組成物を調製するために使用する、プロセス。
【請求項19】
請求項１８に記載のプロセスによって得られる、滅菌した薬学的組成物。
【請求項20】
潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足潰瘍、肺動脈高血圧症、フォンタン病、サルコイドーシス、末梢循環障害、結合組織疾患、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、器官又は組織の線維症が関与する疾患、並びに呼吸器疾患からなる群から選択される疾患並びに／又は障害の治療並びに／又は予防における使用のための、請求項１～１２、又は１６、１７、及び１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項21】
前記疾患又は状態が、肺高血圧症であり、前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病と関連する肺高血圧症、又はサルコイドーシスと関連する肺高血圧症を含む、請求項２０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項22】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の前記治療及び／又は予防における使用のための、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項23】
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）の前記治療及び／又は予防における使用のための、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項24】
前記薬学的組成物が、筋肉内又は皮下注射剤の形態にある、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項25】
薬学的組成物が、１週間～３ヶ月の時間間隔で投与される、請求項２４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項26】
肺高血圧症の治療及び／又は予防において長時間作用型注射剤として使用するための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態にある、薬学的組成物：【化2】
【請求項27】
前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病と関連する肺高血圧症、又はサルコイドーシスと関連する肺高血圧症を含む、請求項２６に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項28】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の前記治療又は予防における使用のための、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項29】
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）の前記治療及び／又は予防における使用のための、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項30】
前記薬学的組成物が、筋肉内又は皮下注射剤の形態にある、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項31】
薬学的組成物が、１週間～３ヶ月の時間間隔で投与される、請求項３０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項32】
式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物の微粒子であって、【化3】
【請求項33】
前記微粒子が水性媒体中に懸濁され、前記水性媒体が、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤、並びに任意選択的に（ｉｉ）再懸濁化剤を含み得る、請求項３２に記載の微粒子。
【請求項34】
肺高血圧症の治療における使用のための、請求項３３に記載の微粒子。
【請求項35】
筋肉内又は皮下注射による投与用である、請求項３４に記載の微粒子。
【請求項36】
前記筋肉内又は皮下注射が、１週間～３ヶ月の時間間隔、特に、２週間～１ヶ月の時間間隔での投与のためのものである、請求項３５に記載の微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを含む薬学的組成物に関する。
【0002】
【化1】
【0003】
式（Ｉ）の化合物は、セレキシパグの代謝産物のカルシウム塩（ＡＣＴ－３３３６７９のカルシウム塩）であり、式Ｃａ（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３）２、すなわち、Ｃ５０Ｈ５６Ｎ６Ｏ６Ｃａ（ＭＷ：８７７．１０９）を有する。本発明では、用語「カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート」、「カルシウム；２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ］アセテート」、「カルシウム；２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－イソプロピル－アミノ］ブトキシ］アセテート」、「カルシウム；２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－（プロパン－２－イル）－アミノ］ブトキシ］アセテート」、「｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸のカルシウム塩」、「｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸のカルシウム塩」、「２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ）ブトキシ）酢酸のカルシウム塩」、「２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸のカルシウム塩」、「ビス［［２－［４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－イソプロピル－アミノ］ブチル］アセチル］オキシ］カルシウム）」、及びセレキシパグの代謝産物のカルシウム塩（ＡＣＴ－３３３６７９のカルシウム塩）は、同義的に使用される。
【0004】
セレキシパグ（ＩＮＮ）は、Ｕｐｔｒａｖｉ（商標）としても知られる、２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝－Ｎ－（メタンスルホニル）アセトアミド（ＡＣＴ－２９３９８７、ＮＳ－３０４、ＣＡＳ：４７５０８６－０１－２；２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド）である。セレキシパグの代謝産物は、２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸（ＭＲＥ－２６９、ＡＣＴ－３３３６７９、２－｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－プロパン－２－イルアミノ］ブトキシ｝酢酸；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸；ＣＡＳ：４７５０８５－５７－５（ＭＷ４１９．５２））である。セレキシパグ代謝産物の塩は、出願特許第２０１９－１４９９４５号に記載されている。
【0005】
水性懸濁液の形態の本薬学的組成物は、筋肉内又は皮下注射に好適である。それはまた、固体生成物としてバイアルに充填されてもよく、又は凍結乾燥され、再構成されて、それぞれの水性懸濁液を与えてもよい。更に、本発明は、例えば、肺高血圧症、特に、肺動脈高血圧症（pulmonary arterial hypertension、ＰＡＨ）及び慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension、ＣＴＥＰＨ）などの特定の疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の使用、並びにそれを製造するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0006】
セレキシパグ及びその活性代謝物２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸の調製及び医薬としての使用は、国際公開第２００２／０８８０８４号、国際公開第２００９／１５７３９６号、国際公開第２００９／１０７７３６号、国際公開第２００９／１５４２４６号、国際公開第２００９／１５７３９７号、国際公開第２００９／１５７３９８号、国際公開第２０１０／１５０８６５号、国際公開第２０１１／０２４８７４号、Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２００７）１５７７２０－７７２５、Ｋｕｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（２００７），３２２（３），１１８１－１１８８、Ｋｕｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（２００８），３２６（３），６９１－６９９、ＯＳｉｔｂｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１５）３７３２５２２－３３、Ａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２００７）１５６６９２－６７０４、Ａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５），５８，７１２８－７１３７に記載されている。セレキシパグの静脈内製剤は、国際公開第２０１８／１６２５２７号に開示されている。セレキシパグ代謝産物の塩は、出願公開第２０１９－１４９９４５号に記載されている。米国特許出願公開第２０１９／００２２００４号は、弱酸薬物を含むリポソーム組成物及びその使用を記載している。欧州特許第３７１８５３７号は、その中に封入されたプロスタグランジンＩ２受容体アゴニストを有するステルスリポソームを記載している。
【0007】
セレキシパグは、肺動脈高血圧症の治療に有益であることが示された。第ＩＩＩ相臨床試験では、肺動脈高血圧症を有する患者間で、肺動脈高血圧症に関連する死又は合併症の主要な複合エンドポイントのリスクは、プラセボを受けた患者間よりもセレキシパグを受けた患者間で有意に低かった。セレキシパグは、例えば、米国で販売承認を受けており、疾患の進行を遅延させ、ＰＡＨの入院リスクを低減させるための肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、ＷＨＯグループＩ）の治療について示されている。
【0008】
これまで、１日２回の経口投与を意図したセレキシパグの標準的なフィルムコーティング錠剤製剤が使用されており、賦形剤は、Ｄ－マンニトール、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びマグネシウムステアレートを含み、錠剤は、ヒプロメロース、プロピレングリコール、二酸化チタン、カルナウバワックスを酸化鉄の混合物と共に含有するコーティング材料でフィルムコーティングされる。
【0009】
更に、ＰＡＨを有する患者における経口セレキシパグから静脈内セレキシパグへの切り替えの安全研究が行われており（ＮＣＴ０３１８７６７８）、セレキシパグは、約８７分間の注入として１日２回投与された。用量は、患者ごとに個別化され、患者の現在のセレキシパグの経口用量に対応した。
【0010】
セレキシパグは、哺乳動物、特にヒトにおいて、活性代謝産物２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸の持続的な選
択的ＩＰ受容体アゴニスト活性を発揮することができるプロドラッグとして（ＩＰ受容体に対するある程度のアゴニスト活性をそれ自体で保持しながら）機能すると考えられる。セレキシパグのインビボ代謝は、可能性として、活性を延長し、かつ高濃度のＰＧＩ２アゴニストと関連する典型的な有害反応を低減させる「遅放出機構」のような作用を効果的に発揮し得る（Ｋｕｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（２００７），３２２（３），１１８１－１１８８）。
択的ＩＰ受容体アゴニスト活性を発揮することができるプロドラッグとして（ＩＰ受容体に対するある程度のアゴニスト活性をそれ自体で保持しながら）機能すると考えられる。セレキシパグのインビボ代謝は、可能性として、活性を延長し、かつ高濃度のＰＧＩ２アゴニストと関連する典型的な有害反応を低減させる「遅放出機構」のような作用を効果的に発揮し得る（Ｋｕｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（２００７），３２２（３），１１８１－１１８８）。
【0011】
ある特定の場合では、セレキシパグの経口製剤の使用は、例えば、緊急ケアにおいて、又は患者が何らかの理由で錠剤を飲み込めない場合に、不適切又は不可能であり得る。
【0012】
更に、一般に、特に数ヶ月以上続く可能性がある治療計画では、薬物負荷を低減することが望ましい。
【0013】
投与される必要がある剤形の数及び／又は体積は一般に、「薬物負荷」と称される。高い薬物負荷は、多くの場合大きな剤形を嚥下しなくてはならない不便と組み合わされた投与頻度、並びに多数又は大量の薬学的製剤を貯蔵及び輸送する必要性などの多くの理由のために、望ましくない。高い薬物負荷は、患者が彼らの全用量を服用せず、それにより処方された投薬レジメンを遵守しないリスクを増加させる。
【0014】
したがって、その薬学的効果が、例えば、１週間以上、又は１ヶ月以上維持され、それによって、１週間以上、又は更に１ヶ月以上（長時間作用型製剤）、すなわち３ヶ月などの長い時間間隔で投与するだけでよい薬学的組成物又は製剤を開発する必要性がある。
【0015】
１週間以上、更には１ヶ月以上ほどで、より少ない頻度の投薬を可能にする長時間作用型注射剤（long-acting injectable、ＬＡＩ）薬物製剤は、患者コンプライアンスの課題に対処する選択肢であり、患者にとってより好都合である。更に、血中のより安定した薬物レベルは、有効性及び安全性を改善する。しかしながら、薬物の準最適な物理化学的特性は、しばしば、従来の薬物懸濁液としてのそれらの製剤化を制限し、懸濁液の安定性などの問題、並びに治療的に有効な血漿濃度の不十分な維持を引き起こす。
【0016】
セレキシパグ又はその代謝産物の持続型製剤も、ＰＡＨ又はＣＴＥＰＨを治療するための長時間作用型製剤も知られていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の目的は、セレキシパグ代謝産物である２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシル）酢酸の長時間作用型製剤を提供することである。
【0018】
本明細書に記載される治験薬の本発明者らは、治験薬が、ＩＰ受容体によって調節される疾患、特に肺高血圧症、特にＰＡＨ又はＣＴＥＰＨを治療するのに安全かつ有効であるかどうかを最終的に評価するために、ヒトにおける試験に安全である治験薬を作製する任務を負った。
【0019】
例えば、ＰＡＨ又はＣＴＥＰＨの長期治療を考慮して、本発明者らは、２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸を含む治験薬の特異的かつ安定な製剤を決定する任務を負うだけでなく、この製剤が、投与後最初の数時間／数日に有意なバースト放出を示すことなく、少なくとも１４日間、それを必要とするＰＡＨ又はＣＴＥＰＨ患者に２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸を放出し、同時に全放出期間にわたっ
て治療上有効な用量の２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸を患者に提供することを確実にする任務も負った。
て治療上有効な用量の２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸を患者に提供することを確実にする任務も負った。
【0020】
したがって、本発明者らは、懸濁液又は固体形態の微粉化形態のいずれかの、セレキシパグ代謝産物又はその水和物若しくは溶媒和物のカルシウム塩、すなわちカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを使用することによって、セレキシパグ代謝産物を長時間作用型製剤に有利に製剤化することができることを見出した。
【0021】
したがって、本発明は、水性懸濁液の形態の、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート又はその水和物若しくは溶媒和物を含む、筋肉内注射又は皮下注射による投与に好適な薬学的組成物に関する。特に、そのような懸濁液は、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート又はその水和物若しくは溶媒和物の微粒子を含む水性懸濁液である。
【0022】
製剤の長時間作用型プロファイルは、血漿ピークレベルを回避することを可能にし、最小毒性濃度及びより長い治療持続時間を達成する。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】セレキシパグ、セレキシパグ代謝産物、（２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）－ブトキシル）酢酸；ＡＣＴ３３３６７９）、及びセレキシパグ代謝産物のカルシウム塩（カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート；ＡＣＴ３３３６７９のＣａ塩）を含有する異なる試験製剤の血漿濃度を、時間の関数として示す。
【図2】セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩の異なる粒子（２、５、８μｍ（マイクロメートル））及び異なる界面活性剤／湿潤剤（ポリソルベート２０及びポロキサマー３３８）を用いたｐＫラットプロファイルを示す。
【図3】セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩の異なる粒子（２、５、８μｍ（マイクロメートル））及び異なる界面活性剤／湿潤剤（ポリソルベート２０及びポロキサマー３３８）を用いたｐＫラットプロファイルを示す。
【図4】異なる粒径を有する異なって製剤化された薬物（セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩）の得られた粒径分布を示す。
【図5】異なる界面活性剤／湿潤剤を有する異なって製剤化された薬物（セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩）の得られた粒径分布を示す。
【図6】２００ｍｇ／ｍＬの濃度のセレキシパグ代謝産物のカルシウム塩を用いて得られた粒径分布を示す。
【図7】異なる量の再懸濁化剤を有する異なって製剤化された薬物（セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩）の得られた粒径分布を示す。
【図8】懸濁液のｐＨの関数としてのゼータ電位の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明は、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態である、薬学的組成物に関する：
【0025】
【化2】
【0026】
いくつかの実施形態では、本発明は、水性懸濁液の形態の薬学的組成物であって、
（ａ）１～５０μｍ（マイクロメートル）の粒径分布（particle size distribution、ＰＳＤ）Ｄｖ５０を有する式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートと、
（ａ）１～５０μｍ（マイクロメートル）の粒径分布（particle size distribution、ＰＳＤ）Ｄｖ５０を有する式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートと、
【0027】
【化3】
【0028】
（ｂ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、
（ｃ）任意選択的に、再懸濁化剤と、
（ｄ）６～９の範囲、特に６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体と、を含む薬学的組成物に関する。
（ｃ）任意選択的に、再懸濁化剤と、
（ｄ）６～９の範囲、特に６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体と、を含む薬学的組成物に関する。
【0029】
本発明の薬学的組成物は懸濁液であり、これは、本明細書では、活性成分であるカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートが薬学的に許容される水性担体に懸濁されていることを意味する。
【0030】
それによって、水性懸濁液の形態の薬学的組成物は、特にそれを必要とするヒト患者への筋肉内及び／又は皮下注射に好適である。
【0031】
上記に示した、式（Ｉ）の構造を有する、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、無水形態、又は水和物形態若しくは薬学的に許容される溶媒和物形態にあってもよい。用語「薬学的に許容される溶媒」は、化合物の所望される生物活性を保持し、望ましくない毒性効果が最小限である溶媒を指す。無水形態又は水和物形態が好ましい。
【0032】
カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは水和物形態にあってもよい。水和物形態は、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート分子当たり、約０．１～約１個の水分子であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート対する水のモル比は、約０．１～
約１、例えば、約０．１～約０．１５、約０．１５～約０．２、約０．２～約０．２５、約０．２５～約０．３、約０．３～約０．３５、約０．３５～約０．４、約０．４～約０．４５、約０．４５～約０．５、約０．５～約０．５５、約０．５５～約０．６、約０．６～約０．６５、約０．６５～約０．７、約０．７～約０．７５、約０．７５～約０．８、約０．８～約０．８５、約０．８５～約０．９、約０．９～約０．９５、約０．９５～約１の範囲である。水和物形態における水のモル比は、化合物の保存条件、化合物の形成方法、及び化合物の結晶構造に基づいて変化し得る。
約１、例えば、約０．１～約０．１５、約０．１５～約０．２、約０．２～約０．２５、約０．２５～約０．３、約０．３～約０．３５、約０．３５～約０．４、約０．４～約０．４５、約０．４５～約０．５、約０．５～約０．５５、約０．５５～約０．６、約０．６～約０．６５、約０．６５～約０．７、約０．７～約０．７５、約０．７５～約０．８、約０．８～約０．８５、約０．８５～約０．９、約０．９～約０．９５、約０．９５～約１の範囲である。水和物形態における水のモル比は、化合物の保存条件、化合物の形成方法、及び化合物の結晶構造に基づいて変化し得る。
【0033】
いくつかの実施形態では、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート又はその水和物若しくは溶媒和物は、微粉化形態で、すなわち、１～５０μｍ（マイクロメートル）、又は１～４０μｍ（マイクロメートル）、又は１～３０μｍ（マイクロメートル）、又は１～２０μｍ（マイクロメートル）、又は１～１８μｍ（マイクロメートル）、又は１～１５μｍ（マイクロメートル）、又は２～５０μｍ（マイクロメートル）、又は２～４０μｍ（マイクロメートル）、又は２～３０μｍ（マイクロメートル）、又は２～２０μｍ（マイクロメートル）、又は２～１８μｍ（マイクロメートル）、又は２～１５μｍ（マイクロメートル）、又は３～５０μｍ（マイクロメートル）、又は３～４０μｍ（マイクロメートル）、又は３～３０μｍ（マイクロメートル）、又は３～２０μｍ（マイクロメートル）、又は３～１８μｍ（マイクロメートル）、又は３～１５μｍ（マイクロメートル）、又は４～５０μｍ（マイクロメートル）、又は４～４０μｍ（マイクロメートル）、又は４～３０μｍ（マイクロメートル）、又は４～２０μｍ（マイクロメートル）、又は４～１８μｍ（マイクロメートル）、又は２～１５μｍ（マイクロメートル）、又は５～５０μｍ（マイクロメートル）、又は５～４０μｍ（マイクロメートル）、又は５～３０μｍ（マイクロメートル）、又は５～２０μｍ（マイクロメートル）、又は５～１８μｍ（マイクロメートル）、又は５～１５μｍ（マイクロメートル）の粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０を有する粒子で提供される。いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、５μｍマイクロメートル）±１０％、又は５μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、６μｍマイクロメートル）±１０％、又は６μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、７μｍマイクロメートル）±１０％、又は７μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、８μｍマイクロメートル）±１０％、又は８μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、９μｍマイクロメートル）±１０％、又は９μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１０μｍマイクロメートル）±１０％、又は１０μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１１μｍマイクロメートル）±１０％、又は１１μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１２μｍマイクロメートル）±１０％、又は１２μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１３μｍマイクロメートル）±１０％、又は１３μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１４μｍマイクロメートル）±１０％、又は１４μｍ（マイクロメートル）±５％であり、いくつかの実施形態では、粒径分布（ＰＳＤ）Ｄｖ５０は、１５μｍマイクロメートル）±１０％、又は１５μｍ（マイクロメートル）±５％である。
【0034】
本明細書で使用される粒子は微粒子であり、水性懸濁液はマイクロ懸濁液、すなわち水性マイクロ懸濁液と呼ばれる。
【0035】
粒径分布は、本明細書では、中央径としても知られるＤｖ５０として定義される。中央値は、集団の半分がこの点より上にあり、半分がこの点より下にある値として定義される
。粒径分布については、中央値は、Ｄ５０（又は特定のＩＳＯガイドラインに従う場合にはｘ５０）と呼ばれる。Ｄ５０は、この直径の上半分及び下半分で分布を分割するミクロン（マイクロメートル、μｍ）単位のサイズである。Ｄｖ５０（又はＤｖ０．５）は、体積分布の中央値である。体積分布は、レーザ回折からの主要な結果である。本明細書では、ＰＳＤは体積分布で与えられる。
。粒径分布については、中央値は、Ｄ５０（又は特定のＩＳＯガイドラインに従う場合にはｘ５０）と呼ばれる。Ｄ５０は、この直径の上半分及び下半分で分布を分割するミクロン（マイクロメートル、μｍ）単位のサイズである。Ｄｖ５０（又はＤｖ０．５）は、体積分布の中央値である。体積分布は、レーザ回折からの主要な結果である。本明細書では、ＰＳＤは体積分布で与えられる。
【0036】
粒径分布（ＰＳＤ）は、当該技術分野で周知の方法、例えば、レーザ回折、沈降場流動分画、光子相関分光法又はディスク遠心分離によって測定することができる。
【0037】
それによって、レーザ回折は、レーザビームが分散された微粒子試料を通過するときに散乱される光の強度の角度変化を測定することによって粒径分布を測定する。
【0038】
大きな粒子はレーザビームに対して小さな角度で光を散乱し、小さな粒子は大きな角度で光を散乱する。より大きな粒子は、より小さな粒子よりも強く光を散乱させ、ＬＤ分析の出力、体積サイズ分布においてより強く提示される。次に、角度散乱強度データを分析して、散乱パターンの生成に関与する粒子のサイズを計算する。
【0039】
本出願において、ＰＳＤは、レーザ回折測定法及びＭｉｅ理論を使用して、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００装置で測定した。レーザ回折分析の結果は、累積篩下値Ｄｖ５０として粒径体積分布に基づいて報告される。測定方法は実験パートに開示されている。
【0040】
好ましくは、上記の式（Ｉ）の構造を有する、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、結晶形態で使用される。
【0041】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、界面活性剤及び／若しくは湿潤剤、又は界面活性剤及び／若しくは湿潤剤の混合物を含む。本明細書で使用される「界面活性剤及び／又は湿潤剤」（界面活性剤／湿潤剤）は、薬学的に許容され、有効期間中の粒径成長を回避するために水性懸濁液を安定化させることができる。界面活性剤及び／又は湿潤剤は、非イオン性又はイオン性であってもよい。界面活性剤及び／又は湿潤剤は当該技術分野において周知である。
【0042】
界面活性剤及び／又は湿潤剤の代表的な例としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン、負に荷電したリン脂質の塩又はその酸形態（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、リン酸、及びアルカリ金属塩などのそれらの塩、例えば、それらのナトリウム塩、例えば、商品名Ｌｉｐｏｉｄ（商標）ＥＰＧで入手可能な製品などの卵ホスファチジルグリセロールナトリウム）、アカシアゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）若しくはポリオキシル４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０）、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デスオキシタウロコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルミン酸ケイ酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohol、ＰＶＡ）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー）、例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０７（商品名はＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７である）、チロキサポール、ビタミンＥ－Ｔ
ＧＰＳ（コハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール、特にコハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００）、エチレンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｔ９０８）などのポロキサミン、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、例えば商品名Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）として販売されている製品、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ）、商品名Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－２００として入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０及び８０、Ｔｗｅｅｎｓ（商標）２０、４０、６０及び８０としても知られる）、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０及び８０又はＡｒｌａｃｅｌ（商標）２０、４０、６０及び８０）、ステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物（例えば、商品名Ｃｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ１１０又はＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ－４０として入手可能な製品）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（hexyldecyl trimethyl ammonium chloride、ＣＴＡＣ）、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate、ＳＤＳ）、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５）、オクトキシノール（オクトキシノール－９、オクトキシノール－１０）、又はシメチコンが含まれる。必要に応じて、２つ又は３つ以上の界面活性剤及び又は湿潤剤が、組み合わせて使用され得る。
ＧＰＳ（コハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール、特にコハク酸α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００）、エチレンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｔ９０８）などのポロキサミン、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、例えば商品名Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）として販売されている製品、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ）、商品名Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－２００として入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０及び８０、Ｔｗｅｅｎｓ（商標）２０、４０、６０及び８０としても知られる）、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０及び８０又はＡｒｌａｃｅｌ（商標）２０、４０、６０及び８０）、ステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物（例えば、商品名Ｃｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ１１０又はＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ－４０として入手可能な製品）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（hexyldecyl trimethyl ammonium chloride、ＣＴＡＣ）、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate、ＳＤＳ）、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５）、オクトキシノール（オクトキシノール－９、オクトキシノール－１０）、又はシメチコンが含まれる。必要に応じて、２つ又は３つ以上の界面活性剤及び又は湿潤剤が、組み合わせて使用され得る。
【0043】
一実施形態では、界面活性剤／湿潤剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、負に荷電したリン脂質の塩（例えば、卵ホスファチジルグリセロール）、レシチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、又はそれらの混合物のうちの１つ又は２つ以上から選択され得る。
【0044】
好ましい界面活性剤／湿潤剤は、ポリソルベート、ポロキサマー及びα－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、卵ホスファチジルグリセロール（Ｅｇｇ ＰＧ）、及びそれらの混合物である。
【0045】
特に好ましい界面活性剤／湿潤剤は、ポリソルベート２０、ポロキサマー３３８、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ、例えばポリソルベート２０及び／又はポロキサマー３３８である。
【0046】
ポリソルベートは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／ポリソルベートは、一般名であり、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０などのいくつかのグレードが利用可能である。ポリソルベートは、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。ポリソルベートの例は、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、及びポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。異なるタイプのポリソルベートは、脂肪酸、分子中のポリオキシエチレン単位の平均数、及びエステル化度が異なる。各ポリソルベートの名称の２桁の数字は、一定のスキームに従う。最初の数字は、主にエステル化された脂肪酸を表す：２＝ラウリン酸、４＝パルミチン酸、６＝ステアリン酸、８＝オレイン酸、１２＝イソステアリン酸。２番目の数字はエステル化のタ
イプを示す：０は２０個のポリオキシエチレン単位を有するモノエステル、１は４個又は５個のポリオキシエチレン単位を有するモノエステル、５は２０個のポリオキシエチレン単位を有するトリエステルを表す。好ましいポリソルベート２０（ＣＡＳ番号９００５－６４－５、Ｅ４３２）は、例えば、商標名Ｔｗｅｅｎ（商標）２０で販売されている。
イプを示す：０は２０個のポリオキシエチレン単位を有するモノエステル、１は４個又は５個のポリオキシエチレン単位を有するモノエステル、５は２０個のポリオキシエチレン単位を有するトリエステルを表す。好ましいポリソルベート２０（ＣＡＳ番号９００５－６４－５、Ｅ４３２）は、例えば、商標名Ｔｗｅｅｎ（商標）２０で販売されている。
【0047】
ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２本の親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。好ましいポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０７、特にポロキサマー３３８である。
【0048】
本明細書で使用されるα－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートは、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、すなわち、トコフェルソラン（ＩＮＣＩ）、ＣＡＳ番号９００２－９６－４とも称されるｄα－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートを指す。
【0049】
レシチンはホスファチジルコリンである。本明細書において、レシチンは、コリン、リン酸、脂肪酸、及びグリセロールの要素から構成される、動物及び植物組織並びに卵黄に存在するリン脂質の群のうちのいずれかを指す。
【0050】
負に荷電したリン脂質の塩又はその酸形態は、例えば、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノサイト（phosphatidinosite）、ホスファチジルセリン、リン酸、及びそれらの塩、例えばアルカリ金属塩、例えばそれらのナトリウム塩、例えば卵ホスファチジルグリセロールナトリウム、例えば商品名Ｌｉｐｏｉｄ（商標）ＥＰＧで入手可能な製品）である。
【0051】
ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）は、（Ｃ６Ｈ９ＮＯ）ｎの分子式を有する。米国薬局方（United States Pharmacopeia、ＵＳＰ）３２は、ポビドンを、直鎖１－ビニル－２－ピロリジノン基から本質的になる合成ポリマーとして記載しており、その異なる重合度は、様々な分子量のポリマーをもたらす。それは、１０～１２０の範囲のＫ値として表される、水の粘度に対する水溶液中でのその粘度によって特徴付けられる。Ｋ値は、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式を使用して計算される。ＰＶＰ Ｋ１２、ＰＶＰ Ｋ１５、ＰＶＰ Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ６０、ＰＶＰ Ｋ９０又はＰＶＰ Ｋ１２０などのいくつかが利用可能である。好ましいのはＰＶＰＫ１７である。
【0052】
界面活性剤／湿潤剤に関連して、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの最適な相対量は、選択された界面活性剤／湿潤剤、平均有効粒径及び薬物濃度によって決定される薬物懸濁液の比表面積、界面活性剤／湿潤剤がミセルを形成する場合の界面活性剤／湿潤剤の臨界ミセル濃度などに依存する。界面活性剤／湿潤剤に対する薬物の相対量（ｗ／ｗ）は、好ましくは、２０：１～２：１の範囲、特に、１８：１～４：１の範囲にある。
【0053】
薬学的組成物は、任意選択的に再懸濁化剤を含む。本明細書中で使用される場合、再懸濁化剤は、薬学的に許容され、かつ保存期間中のケーキング、又は必要な目詰まりを回避するために、又は貯蔵後の製剤の再懸濁を容易にするために、水性懸濁物を安定化することができる。
【0054】
再懸濁化剤は、様々な重合グレードのポリエチレングリコール（polyethyleneglycol、ＰＥＧ）、カルメロースナトリウム、及びポロキサマー、又はそれらの混合物から、好ま
しくは、様々な重合グレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される。
しくは、様々な重合グレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される。
【0055】
好ましい再懸濁化剤は、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、及びカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、特にＰＥＧ４０００である。
【0056】
ポロキサマーは、界面活性剤／湿潤剤として機能することができるが、懸濁化剤においていくらかの粘度に寄与するので、再懸濁化剤としても機能することができることに留意されたい。一実施形態では、再懸濁化剤は、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、カルメロースナトリウム、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０７、又はそれらの混合物からなる群から選択される。好ましい再懸濁化剤は、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、及びカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群、特にポリエチレングリコール４０００から選択される。
【0057】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、様々な重合グレードで存在する。ＰＥＧの構造は、一般に、Ｈ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＨとして表される。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、例えば、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００又はＰＥＧ２００００のように、数字で示される様々なグレードで入手可能である。数字は、ポリマーの平均分子量を示す。
【0058】
好ましいカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）は、２７～５０ｍＰａ．ｓの粘度（粘度２％）、０．６５～０．９０の置換度、及び７．０～８．８％のＮａ含量（ＤＳに対して計算）を有する。この製品は、現在の欧州薬局方におけるカルメロースナトリウムに関するモノグラフに適合する。
【0059】
再懸濁化剤に関連して、薬物、すなわち、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの最適な相対量（ｗ／ｗ）は、選択された再懸濁化剤に依存し、好ましくは、２：１～１：３、特に２：１～１：１の範囲にある。
【0060】
上述された各示された界面活性剤／湿潤剤は、本明細書で言及した各再懸濁化剤と組み合わせることができることに留意されたい。特に好ましい組み合わせは、ポリソルベート２０とＰＥＧ４０００、ポロキサマー３３８とＰＥＧ４０００、ビタミンＥ ＴＰＧＳとＰＥＧ４０００、ポロキサマー３３８とカルメロースナトリウム、ポリソルベート８０とカルメロースナトリウム、及びポロキサマー３３８とビタミンＥ ＴＰＧＳである。
【0061】
薬学的組成物は、薬学的に許容される水性担体を含む。前述の水性担体は、滅菌水、すなわち、注射用に好適な水を、任意選択的に、他の薬学的に許容される成分と混合して含む。これらの成分は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、又は等張化剤のうちの１つ又は２つ以上から選択され得る。
【0062】
水性担体は、６～８．５の範囲のｐＨを有する。更に、ｐＨ範囲は、７～８．５、又はｐＨ８、すなわちｐＨ８±１／２、又はｐＨ７．５、すなわち７．５±１／２である。
【0063】
一実施形態では、組成物は、水性担体のｐＨを６～８．５、ｐＨ７～８．５、又はｐＨ８、すなわちｐＨ８±１／２、又はｐＨ７．５、すなわち７．５±１／２の範囲にする１つ又は２つ以上の緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤を含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤は、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ヒスチジン、ＨＣｌ及びＮａＯＨ、又はそれらの混合物からなる群から選択される。それにより、緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、及びヒスチジンであり、ｐＨ調整剤は、好ましくは水溶液中の、ＨＣｌ又はＮａＯＨである。特に、緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤は、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ＨＣｌ及びＮａＯＨ、又はそれらの混合物からなる群から選択される。それにより、緩衝剤は、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）である。ｐＨ調整剤は、好ましくは水溶液中の、ＨＣｌ又はＮａＯＨである。
【0065】
好ましくは、薬学的に許容される水性担体は、クエン酸を含む。それによって、クエン酸は緩衝剤として役立つが、キレート剤及び抗酸化剤としても役立つ。
【0066】
水性懸濁液の好ましいｐＨは、ｐＨ８±１／２である。マイクロ懸濁液は、ＴＲＩＳ緩衝液を用いて製剤化され得るが、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（クエン酸及びリン酸水素二ナトリウム）が好ましい。ｐＨ８±１／２のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液は、無水リン酸水素ナトリウム及びクエン酸からなり、緩衝液強度は５～１００ｍＭの範囲である。１０～５０ｍＭが好ましい。しかしながら、より多くのクエン酸を添加し、ＮａＯＨでｐＨをｐＨ８±１／２に調整することも可能である。
【0067】
緩衝剤又は緩衝液は、製剤に安定性を付与することができ、すなわち、セレキシパグの代謝産物の遊離形態、すなわち、遊離酢酸誘導体への解離を防止することができる。緩衝液強度は、５～１００ミリモル（ｍＭ）、又は１０～５０ｍＭの範囲である。
【0068】
薬学的組成物に好適な最適な防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（butylated hydroxyanisole、ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、クロロブトール、ガラート、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウム、ミリスチル－γ－塩化ピコリニウム、酢酸フェニル水銀、及びチメロサールからなる群から選択することができる、抗菌剤及び抗酸化剤を含む。ラジカルスカベンジャとしては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥ及びパルミチン酸アスコルビル、並びにそれらの混合物が挙げられる。酸素スカベンジャとしては、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、アセチルシステイン、メチオニン、チオグリセロール、アセトン重亜硫酸水素ナトリウム、イソアコルビン酸（isoacorbic acid）、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが挙げられる。キレート剤としては、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、及びリンゴ酸が挙げられる。一実施形態では、組成物は、防腐剤を含有しない。
【0069】
等張化剤（isotonizing agent）又は等張化剤（isotonifier）は、薬学的組成物の等張性を確実にするために存在してもよく、マンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトースなどの糖、多価糖アルコール、好ましくは三価以上の糖アルコール、例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、及びマンニトールが挙げられる。代替的に、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、又は他の適切な無機塩が、溶液を等張性にするために使用され得る。これらの等張化剤は、単独で、又は組み合わせて使用することができる。水性懸濁液は、好都合に、０～１０％（ｗ／ｖ）、特に０～６％の等張化剤を含む。電解質は、コロイド安定性に影響を及ぼし得るため、非イオン性等張化剤、例えばグルコースは興味深い。一実施形態では、組成物は、等張化剤又は等張化剤を含有し、これは、更なる一実施形態で
は、マンニトールなどの好適な糖などの非イオン性等張化剤である。
は、マンニトールなどの好適な糖などの非イオン性等張化剤である。
【0070】
薬学的組成物の望ましい特徴は、投与の容易さに関する。薬学的組成物の粘度は、注射による投与を可能にするために十分に低く、かつ遅い沈降及び良好な再懸濁性を維持するために十分に高くあるべきである。特に、シリンジ内に（例えばバイアルから）容易に取り込まれ、細針（例えば１９Ｇ～２５Ｇ針）を通して長すぎない時間間隔で注入され得るように設計されるべきである。一実施形態では、組成物の粘度は、２００ｓ－１で１ｍＰａ・ｓ～７５ｍＰａ・ｓ、又は２００ｓ－１で５ｍＰａ・ｓ～４０ｍＰａ・ｓである。
【0071】
理想的には、水性懸濁液は、注射体積を最小に保つように許容され得るのと同じ量のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含み、特に２％～５０％（ｗ／ｖ）、又は２％～４５％（ｗ／ｖ）、又は２％～４０％（ｗ／ｖ）、又は２％～３５％（ｗ／ｖ）、又は２％～３０％（ｗ／ｖ）、又は２％～２５％（ｗ／ｖ）、又は２％～２０％（ｗ／ｖ）、又は２％～１５％（ｗ／ｖ）、特に２．５％～１０％（ｗ／ｖ）である。
【0072】
理想的には、界面活性剤／湿潤剤の量は、可能な限り低く、しかし有効かつ強靭であるように選択され、特に、０．５％～２０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～２％（ｗ／ｖ）の界面活性剤／湿潤剤、又は界面活性剤／湿潤剤の混合物である。
【0073】
理想的には、再懸濁化剤の量は、可能な限り低いが有効であるように選択され、特に、０％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～２５％、又は１％～２０％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤又は再懸濁化剤の混合物である。
【0074】
理想的には、緩衝剤の量は、可能な限り低いが有効であるように選択され、特に、０～１００ｍＭ、又は５～１００ｍＭ、又は５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又は緩衝剤の混合物である。
【0075】
一実施形態では、薬学的組成物は、組成物の総体積に基づく重量で、
（ａ）２％～５０％（ｗ／ｖ）、又は２％～３０％（ｗ／ｖ）、又は２％～１５％（ｗ／ｖ）、又は２．５％～１０％（ｗ／ｖ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物、ただし、ｗ／ｖは、その無水形態に基づいて計算される）と、
（ｂ）０．５％～２０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）の界面活性剤／湿潤剤、又は界面活性剤／湿潤剤の混合物と、
（ｃ）０％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～２０％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤、又は再懸濁化剤の混合物と、
（ｄ）０～１００ｍＭ、又は５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又はそれらの混合物と、
（ｅ）１００％まで適量添加した注射用水と、を含む。
（ａ）２％～５０％（ｗ／ｖ）、又は２％～３０％（ｗ／ｖ）、又は２％～１５％（ｗ／ｖ）、又は２．５％～１０％（ｗ／ｖ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物、ただし、ｗ／ｖは、その無水形態に基づいて計算される）と、
（ｂ）０．５％～２０％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）の界面活性剤／湿潤剤、又は界面活性剤／湿潤剤の混合物と、
（ｃ）０％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～３０％（ｗ／ｖ）、又は１％～２０％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤、又は再懸濁化剤の混合物と、
（ｄ）０～１００ｍＭ、又は５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又はそれらの混合物と、
（ｅ）１００％まで適量添加した注射用水と、を含む。
【0076】
一実施形態では、薬学的組成物は、重量基準で、組成物の総体積に基づく重量で、
（ａ）２％～１５％（ｗ／ｖ）、又は２．５％～１０％（ｗ／ｖ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物、ただし、ｗ／ｖは、その無水形態に基づいて計算される）と、
（ｂ）０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）の界面活性剤／湿潤剤、又は界面活性剤／湿潤剤の混合物と、
（ｃ）０～１５％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤、又は再懸濁化剤の混合物と、
（ｄ）５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又はそれらの混合物と、
（ｅ）１００％まで適量添加した注射用水と、を含む。
（ａ）２％～１５％（ｗ／ｖ）、又は２．５％～１０％（ｗ／ｖ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物、ただし、ｗ／ｖは、その無水形態に基づいて計算される）と、
（ｂ）０．５％～１２％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～１０％、又は０．５％～８％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～７％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～６％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～５％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～４％（ｗ／ｖ）、又は０．５％～３％（ｗ／ｖ）の界面活性剤／湿潤剤、又は界面活性剤／湿潤剤の混合物と、
（ｃ）０～１５％（ｗ／ｖ）、又は１～１５％（ｗ／ｖ）、又は３～１０％（ｗ／ｖ）の再懸濁化剤、又は再懸濁化剤の混合物と、
（ｄ）５～５０ｍＭ、又は１０～５０ｍＭの緩衝剤、又はそれらの混合物と、
（ｅ）１００％まで適量添加した注射用水と、を含む。
【0077】
それにより、界面活性剤／湿潤剤、任意選択的な再懸濁化剤、及び緩衝剤、並びにそれらの混合物は、上記の通りである。
【0078】
カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、実施例パートに記載されるように調製することができる。
【0079】
本明細書に記載される薬学的組成物は、容器、特にバイアル又はシリンジ中、特にシリンジ中にあってもよい。
【0080】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、以下の：
（ａ）カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を、６～８．５の範囲のｐＨの界面活性剤及び／又は湿潤剤、任意選択的に再懸濁化剤、並びに薬学的に許容される水性担体を含む液体媒体に添加して、プレミックス／プレ分散液を形成する工程と、
（ｂ）プレミックスを粉砕媒体の存在下で機械的手段に供して、平均有効粒径を減少させる工程と、を含むプロセスによって調製することができる。
（ａ）カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を、６～８．５の範囲のｐＨの界面活性剤及び／又は湿潤剤、任意選択的に再懸濁化剤、並びに薬学的に許容される水性担体を含む液体媒体に添加して、プレミックス／プレ分散液を形成する工程と、
（ｂ）プレミックスを粉砕媒体の存在下で機械的手段に供して、平均有効粒径を減少させる工程と、を含むプロセスによって調製することができる。
【0081】
微粒子の粒径は、当該技術分野で既知の機械的手段によって調製することができる。一実施形態では、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物（薬物）を液体分散媒に分散させ、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、薬物の粒径を５０μｍ（マイクロメートル）以下の平均有効粒径、特に上に示した所望の粒径分布Ｄｖ５０に減少させる工程を含む方法が使用される。
【0082】
粒径を減少させる工程の粉砕媒体は、剛性媒体から選択することができ、好ましくは３ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、例えば、１ｍｍ±１０％、又は１ｍｍ±５％の平均サイズを有する球状又は粒状の形態である。粉砕媒体の例は、マグネシアで安定化された又はイットリウムで安定化された９５％のＺｒＯ２などのＺｒＯ２、ケイ酸ジルコニウム、ガラス粉砕媒体、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナなどである。好ましい粉砕媒体は、約２．５ｇ／ｃｍ３を超える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化された約９５％ＺｒＯ２を含む。
【0083】
粒子は、薬物を著しく分解しない温度で寸法を減少しなければならない。３０未満～４０℃の処理温度が、通常、好適である。必要に応じて、処理機器は、従来の冷却機器で冷却され得る。方法は、従来、周辺温度の条件下、及び粉砕処理に安全かつ効果的な処理圧力で実行される。
【0084】
粉砕用の液体媒体は、界面活性剤／湿潤剤、任意選択的に再懸濁化剤；及び６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体を含み、プレミックス／プレ分散液を形成する。界面活性剤／湿潤剤、任意選択的な再懸濁化剤、並びに薬学的に許容される緩衝剤及びｐＨ調整剤を含む水性担体は、好ましくは、上記のものである。好ましくは、プレミックス／プレ分散液は過濃縮され、続いて充填直前に最終体積に希釈される。
【0085】
最終製剤は、当該技術分野で既知の適切な分離方法によって粉砕媒体から分離される。
【0086】
カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、ガンマ線照射を使用して滅菌することができ、最終薬物製品を無菌的に製造するために使用することができる。最終薬物製品は、ガンマ線照射又は熱滅菌、例えば、高温でのオートクレーブ（蒸気滅菌）を使用して滅菌することができる。
【0087】
オートクレーブ処理（蒸気滅菌）に好適な条件は、１２１～１２４℃（±２℃）で１５分間である。圧力は、所望の温度を可能にするように構築される。薬局方、例えば、「ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ」、又は「Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１９」などに規定されている検証に関する条件が考慮される必要がある。
【0088】
ガンマ線照射に好適な条件は、６０Ｃｏ（コバルト６０）などの好適な放射性同位体源からのガンマ線の形態の電離放射線、又は好適な電子加速器によってエネルギーを与えられた電子に曝露することによって達成される。好適な条件は、５～４０ｋＧｙ、例えば、５ｋＧｙ、２５ｋＧｙ又は４０ｋＧｙの放射線レベルである。薬局方、例えば、「ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ」、又は「Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１９」などに規定されている検証に関する条件が考慮される必要がある。
【0089】
したがって、本発明は、上記の滅菌した薬学的組成物を調製するためのプロセスに更に関し、薬学的組成物は、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）によって、若しくはガンマ線照射によって滅菌されるか、又はカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートをガンマ線照射で滅菌し、次いで、薬学的組成物を調製するために使用される。
【0090】
滅菌した薬学的組成物は、前述のプロセスによって得られる。
【0091】
オートクレーブ処理（蒸気滅菌）プロセスの検証のために提案されたバイオインジケータ株は、インジケーター当たり約１０６個の胞子を使用して、Ｄ値（すなわち、微生物集団の９０％減少）が１２１℃で１．５～２分であるＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの胞子（例えば、ＡＴＣＣ ７９５３又はＣＩＰ ５２．８１）である。
【0092】
一般的なガンマ線照射滅菌プロセスの検証のために提案されたバイオインジケータ株は、バイオインジケータ当たり１０７～１０８個の胞子を使用して、Ｄ値が約３ｋＧｙ（０．３Ｍｒａｄ）である、２５ｋＧｙ（２．５ Ｍｒａｄ）のＢａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉ
ｌｕｓの胞子（例えば、ＡＴＣＣ ２７１４２又はＣＩＰ ７７．２５）であり、より高い用量のためには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ（例えば、ＳＳ１ Ｃ１／１）又はＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ（例えば、ＳＳ１ Ｃ１Ａ）の胞子が使用される。
ｌｕｓの胞子（例えば、ＡＴＣＣ ２７１４２又はＣＩＰ ７７．２５）であり、より高い用量のためには、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ（例えば、ＳＳ１ Ｃ１／１）又はＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ（例えば、ＳＳ１ Ｃ１Ａ）の胞子が使用される。
【0093】
本明細書に記載の薬学的組成物は、更に凍結乾燥、すなわち、フリーズドライすることができ、凍結乾燥された注射剤組成物が得られる。
【0094】
薬学的組成物は、凍結乾燥前には、好ましくは、凍結乾燥ケーキの貯蔵に好適であり、かつ薬学的組成物のその後の再構成に好適である、容器（単位用量又は複数回用量容器、例えばバイアル）に充填される。そのような容器は、不活性ガス雰囲気（特に窒素雰囲気など）下で充填されてもよい。そのような不活性ガス雰囲気は、活性成分の酸化的分解を低減し得る。したがって、更なる実施形態は、例えば、上記の薬学的組成物を充填したバイアル、アンプル、シリンジ、連結チャンバデバイス、ペンデバイス、又はオートインジェクタデバイス、特にバイアルなどの容器に関する。
【0095】
本明細書に記載される水性懸濁液の形態の薬学的組成物の凍結乾燥／フリーズドライのための工程は、容器中で薬学的組成物を凍結し、真空を適用することによってそれを乾燥させる工程を含む。
【0096】
凍結温度は、－５５℃～－３５℃、好ましくは－５０℃～－３５℃、好ましくは－４５℃～－３５℃、例えば、－４０℃±３℃の範囲にある。
【0097】
乾燥温度は、－５５℃～＋３０℃、好ましくは－５０℃～２８℃、好ましくは－４５℃～２８℃の範囲にある。
【0098】
凍結及び乾燥温度は、固定温度として、又は温度勾配として適用されてもよい。好ましくは、各手順工程の最終温度は、温度勾配を介して到達される。
【0099】
凍結乾燥中、薬学的組成物に真空を適用する。好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒ、例えば、０．１ｍｂａｒの真空が適用される。真空は、凍結工程後及び乾燥中に適用される。
【0100】
乾燥手順は、いくつかの工程、例えば、一次乾燥工程及び二次乾燥工程に分割されてもよく、それによって、各工程は、保持工程、すなわち、先行する乾燥工程の終わりに到達した温度及び圧力で薬学的組成物を保持する工程が続いてもよい。
【0101】
更に、凍結乾燥手順の後に容器に栓をすることができる。容器に栓をすることは、容器に蓋をする工程を更に含んでもよい。
【0102】
凍結乾燥の方法は、好ましくは、
ａ）上記の水性薬学的組成物を調製する工程、並びに
ｂ）前述の水性薬学的組成物を凍結乾燥して、ケーキを形成する工程であって、
（ｉ）液体製剤を固体状態に変換するのに十分な期間にわたって第１の温度で水性薬学的組成物を凍結させる工程であって、前述の第１の温度が、－５５℃～－３５℃、好ましくは、－５０℃～－３５℃、好ましくは、－４５℃～－３５℃、例えば、－４０℃±３℃の範囲にある、工程と、
（ｉｉ）任意選択的に、凍結した組成物を工程（ｉ）の温度で保持する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）又は（ｉｉ）の温度で凍結した組成物を真空（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）に供し、－５５℃～－２５℃、好ましくは、－５０℃～
－２５℃、好ましくは、－４５℃～－２５℃、例えば、－４０℃±３℃～－２０℃±３℃の範囲の温度勾配を適用することによって、一次乾燥工程を適用する工程と、
（ｉｖ）任意選択的に、凍結した組成物を真空下（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）で、工程（ｉｉｉ）の最終温度に保持する工程と、
（ｖ）工程（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）の組成物を真空（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）に供し、工程（ｉｉｉ）又は工程（ｉｖ）の最終温度から開始して、１５℃～３０℃、好ましくは、２０℃～２８℃、例えば、２５℃±３℃の範囲の温度に進む温度勾配を適用することによって、二次乾燥工程を適用する工程と、
（ｖｉ）任意選択的に、工程（ｖ）の最終温度及び真空を保持する工程と、
（ｖｉｉ）真空を解放する工程と、を含む方法を使用して、形成する工程を含む。
ａ）上記の水性薬学的組成物を調製する工程、並びに
ｂ）前述の水性薬学的組成物を凍結乾燥して、ケーキを形成する工程であって、
（ｉ）液体製剤を固体状態に変換するのに十分な期間にわたって第１の温度で水性薬学的組成物を凍結させる工程であって、前述の第１の温度が、－５５℃～－３５℃、好ましくは、－５０℃～－３５℃、好ましくは、－４５℃～－３５℃、例えば、－４０℃±３℃の範囲にある、工程と、
（ｉｉ）任意選択的に、凍結した組成物を工程（ｉ）の温度で保持する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）又は（ｉｉ）の温度で凍結した組成物を真空（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）に供し、－５５℃～－２５℃、好ましくは、－５０℃～
－２５℃、好ましくは、－４５℃～－２５℃、例えば、－４０℃±３℃～－２０℃±３℃の範囲の温度勾配を適用することによって、一次乾燥工程を適用する工程と、
（ｉｖ）任意選択的に、凍結した組成物を真空下（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）で、工程（ｉｉｉ）の最終温度に保持する工程と、
（ｖ）工程（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）の組成物を真空（好ましくは、０．０５～１．５ｍｂａｒの真空）に供し、工程（ｉｉｉ）又は工程（ｉｖ）の最終温度から開始して、１５℃～３０℃、好ましくは、２０℃～２８℃、例えば、２５℃±３℃の範囲の温度に進む温度勾配を適用することによって、二次乾燥工程を適用する工程と、
（ｖｉ）任意選択的に、工程（ｖ）の最終温度及び真空を保持する工程と、
（ｖｉｉ）真空を解放する工程と、を含む方法を使用して、形成する工程を含む。
【0103】
この方法は、容器に収容された上述の水性組成物に適用することができ、それによって、真空を解除した後に容器に栓をし、任意選択的に蓋をする。
【0104】
「ケーキ」という用語は、液体製剤が凍結乾燥された（lyophilized）又は凍結乾燥された（freeze dried）ときに生じる乾燥固体材料を指す。
【0105】
本明細書に記載の薬学的組成物は、凍結乾燥した薬学的組成物の形態にあってもよい。特に、それは、上記の凍結乾燥プロセスによって、例えば、容器中で薬学的組成物を凍結し、真空を適用することによってそれを乾燥させることによって得られる、凍結乾燥した薬学的組成物であり得る。
【0106】
更に、本明細書に記載の凍結乾燥した薬学的組成物は、少なくとも１つの希釈剤を前述の凍結乾燥した薬学的組成物に添加して、再構成された薬学的組成物を提供することによって、再構成されてもよい。
【0107】
前述の薬学的組成物を再構成するのに好適な希釈剤には、安全で安定した、かつ薬学的に許容される担体である任意の希釈剤が含まれる。等張調整剤又はいくつかの等張調整剤の混合物、例えば、水性（好ましくは、生理的）食塩水を任意選択的に含有する、特に注射用滅菌水（sterile water for injection、ＳＷＦＩ）又は注射用静菌水（bacteriostatic water for injection、ＢＷＦＩ）などの注射用水（water for injection、ＷＦＩ）が好ましい。
【0108】
一実施形態は、潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病足潰瘍、褥瘡（床ずれ）、高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病と関連する肺高血圧症、サルコイドーシス及びサルコイドーシスと関連する肺高血圧症、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞、間欠性跛行、末梢塞栓症、振動症候群、レイノー病）、結合組織疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾患、血管炎症候群）、経皮経管冠動脈形成術（percutaneous transluminal coronary
angioplasty、ＰＴＣＡ）後の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、一過性脳虚血発作（transient ischemic attack、ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、虚血性障害（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、アレルギー、気管支喘息、アテレクトミー及びステント移植などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維症が関与する疾患［例えば、尿細管間質性腎炎などの腎疾患）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（特発性）肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、消化性疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、及びスキルス胃がん）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨及び関節疾患（例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥
大）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び手術後臓器癒着）］、勃起機能不全（例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全と関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化と関連する血管性勃起機能不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病と関連する腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症と関連する症状からなる群から選択される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載の薬学的組成物に関する。
angioplasty、ＰＴＣＡ）後の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、一過性脳虚血発作（transient ischemic attack、ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、虚血性障害（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、アレルギー、気管支喘息、アテレクトミー及びステント移植などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維症が関与する疾患［例えば、尿細管間質性腎炎などの腎疾患）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（特発性）肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、消化性疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、及びスキルス胃がん）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨及び関節疾患（例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥
大）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び手術後臓器癒着）］、勃起機能不全（例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全と関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化と関連する血管性勃起機能不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病と関連する腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症と関連する症状からなる群から選択される疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載の薬学的組成物に関する。
【0109】
好ましい疾患及び／又は障害は、潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病と関連する肺高血圧症、サルコイドーシス及びサルコイドーシスと関連する肺高血圧症、末梢循環障害、結合組織疾患、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、器官若しくは組織の線維症が関与する疾患、並びに呼吸器疾患からなる群から選択される。
【0110】
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、肺高血圧症、特に、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病と関連する肺高血圧症、又はサルコイドーシスと関連する肺高血圧症の治療及び／又は予防における使用のためのものである。特に好ましいのは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、又は慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）である。
【0111】
特に上記の疾患及び／又は障害の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物は、好ましくは、筋肉内又は皮下注射剤の形態である。それによって、注射剤は、長時間作用型注射剤（long-acting injectable、ＬＡＩ）である。「長時間作用型注射剤」という用語は、本明細書では、１週間～３ヶ月、又は１週間～２ヶ月、又は１週間～１ヶ月、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２週間の投与間隔で使用される。
【0112】
本明細書に記載される薬学的組成物は、長期間にわたる活性成分の放出を提供し、したがって、持続放出組成物又は遅延放出組成物と称され得る。投与後、組成物は体内に留まり、２－（４－（（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（イソプロピル）アミノ）ブトキシ）酢酸又はそのカルシウム塩を着実に放出し、この活性成分のそのようなレベルを患者の系において長期間維持し、それによって、上記の期間中に、上記の疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの適切な治療又は予防を提供する。本明細書に記載される薬学的組成物は、活性成分が体内に留まり、活性成分を着実に放出することを容易にするという事実から、長時間作用型（又はデポ）製剤として好適な薬学的組成物と称され得る。
【0113】
本明細書に記載される薬学的組成物は、本明細書に開示される疾患及び／又は障害、特に、ＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの長期治療又は長期予防に適用され得る。
【0114】
本明細書に記載される薬学的組成物は、活性成分、すなわちカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物）を治療有効量で含む。
【0115】
「治療有効量」という用語は、示された疾患、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨを治療するのに有効な血漿レベルをもたらす組成物の量又は濃度（又はそのような組成物内の活性成分
の量／濃度）を指す。例えば、治療有効量は、１ヶ月当たり、１～２００ｍｇ、例えば、２～１５０ｍｇ又は５～１００ｍｇ、特に、２５ｍｇ～１００ｍｇのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートである。「有効血漿レベル」とは、示された疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの有効な治療又は有効な予防を提供する、｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸の血漿レベルを意味する。
の量／濃度）を指す。例えば、治療有効量は、１ヶ月当たり、１～２００ｍｇ、例えば、２～１５０ｍｇ又は５～１００ｍｇ、特に、２５ｍｇ～１００ｍｇのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートである。「有効血漿レベル」とは、示された疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの有効な治療又は有効な予防を提供する、｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸の血漿レベルを意味する。
【0116】
投与されるカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物）の用量（又は量）はまた、投与の頻度（すなわち、各投与間の時間間隔）に依存する。通常、投与頻度が低い場合には、用量は高くなる。
【0117】
用語「対象」は、特にヒトに関する。
【0118】
本発明は、上記疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨに罹患している対象を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む方法に更に関する。本発明の薬学的組成物の投与は、筋肉内注射又は皮下注射による。
【0119】
特に、本発明は、潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病と関連する肺高血圧症、サルコイドーシス及びサルコイドーシスと関連する肺高血圧症、末梢循環障害、結合組織疾患、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、器官若しくは組織の線維症が関与する疾患、並びに呼吸器疾患を予防及び／又は治療するための方法であって、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とするヒト対象に投与することを含む、方法に関する。
【0120】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に関し、前述の医薬は、水性懸濁液の形態の、治療有効量の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む。
【0121】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療において使用するための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、前述の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物は、水性懸濁液中にある。
【0122】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に関し、前述の医薬は、凍結乾燥ケーキの形態の、治療有効量の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む。
【0123】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療において使用するための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、前述の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物は、凍結乾燥ケーキの形態にある。
【0124】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、前述の医薬は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、治療有効量の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物と、界面活性剤及び／又は湿潤剤と、６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体と、を水性懸濁液の形態で含む。
【0125】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療において使用するための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）の前述のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物と、界面活性剤及び／又は湿潤剤と、６～８．５の範囲のｐＨの薬学的に許容される水性担体とは、水性懸濁液中にある。
【0126】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物の使用にも関し、前述の医薬は、筋肉内又は皮下注射剤の形態で、治療有効量のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む。
【0127】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療において使用するための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、前述の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物は、筋肉内又は皮下注射剤の形態にある。
【0128】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物の使用にも関し、前述の医薬は、治療有効量の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２
－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含み、前述の医薬は、１週間～３ヶ月、好ましくは、１週間又は１ヶ月又は３ヶ月の時間間隔で投与される。
－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含み、前述の医薬は、１週間～３ヶ月、好ましくは、１週間又は１ヶ月又は３ヶ月の時間間隔で投与される。
【0129】
本発明はまた、上に示した疾患及び／又は障害、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨの治療において使用するための、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物にも関し、前述の式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物は、１週間～３ヶ月、好ましくは、１週間又は１ヶ月又は３ヶ月の時間間隔で投与される。
【0130】
本発明は、肺高血圧症の治療及び／又は予防において長時間作用型注射剤として使用するための薬学的組成物に更に関し、この薬学的組成物は、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態にある：
【0131】
【化4】
【0132】
特に、長時間作用型注射剤として使用するための前述の薬学的組成物は、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病と関連する肺高血圧症、又はサルコイドーシスと関連する肺高血圧症の治療及び／又は予防のためのものである。長時間作用型注射剤として使用するための前述の薬学的組成物は、特に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防における使用のためのものであり得る。長時間作用型注射剤として使用するための前述の薬学的組成物は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）の治療及び／又は予防における使用のためのものであり得る。前述の使用のための前述の薬学的組成物は、筋肉内又は皮下注射剤の形態にあってもよい。特に、前述の筋肉内又は皮下注射剤は、１週間～３ヶ月の時間間隔で、特に、２週間～１ヶ月の時間間隔で投与され得る。前述の筋肉内又は皮下注射剤の懸濁粒子は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有し得る。
【0133】
本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に更に関する
【0134】
【化5】
【0135】
本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に更に関し、
【0136】
【化6】
【0137】
前述の粒子は、水性媒体中に懸濁されている。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。
【0138】
更に、本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に関し、
【0139】
【化7】
【0140】
前述の粒子は、潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病足潰瘍、褥瘡（床ずれ）、高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病と関連する肺高血圧症、サルコイドーシス及びサルコイドーシスと関連する肺高血圧症、末梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞、間欠性跛行、末梢塞栓症、振動症候群、レイノー病）、結合組織疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾患、血管炎症候群）、経皮経管冠動脈形成術（percutaneous transluminal coronary angioplasty、ＰＴＣＡ）後
の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、一過性脳虚血発作（transient ischemic attack、ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、虚血性障害（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、アレルギー、気管支喘息、アテレクトミー及びステント移植などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維症が関与する疾患［例えば、尿細管間質性腎炎などの腎疾患）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（特発性）肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、消化性疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、及びスキルス胃がん）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨及び関節疾患（例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び手術後臓器癒着）］、勃起機能不全（例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全と関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化と関連する血管性勃起機能不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病と関連する腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症と関連する症状からなる群から選択される疾患及び／又は障害、特に、肺高血圧症、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨからなる群から選択される疾患及び／又は障害、の治療において使用するために、水性媒体中に懸濁される。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。
の再閉塞／再狭窄、動脈硬化、血栓症（例えば、急性期脳血栓症、肺塞栓症）、一過性脳虚血発作（transient ischemic attack、ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害、虚血性障害（例えば、脳梗塞、心筋梗塞）、狭心症（例えば、安定狭心症、不安定狭心症）、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、アレルギー、気管支喘息、アテレクトミー及びステント移植などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維症が関与する疾患［例えば、尿細管間質性腎炎などの腎疾患）、呼吸器疾患（例えば、間質性肺炎（特発性）肺線維症、慢性閉塞性肺疾患）、消化性疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、及びスキルス胃がん）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨及び関節疾患（例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び手術後臓器癒着）］、勃起機能不全（例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全と関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化と関連する血管性勃起機能不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病と関連する腸潰瘍）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症と関連する症状からなる群から選択される疾患及び／又は障害、特に、肺高血圧症、特にＰＡＨ及びＣＴＥＰＨからなる群から選択される疾患及び／又は障害、の治療において使用するために、水性媒体中に懸濁される。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。
【0141】
特に、本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物に関し、
【0142】
【化8】
【0143】
前述の粒子は、肺高血圧症、特にＰＡＨ又はＣＴＥＰＨの治療において使用するために、水性媒体中に懸濁されており、前述の水性媒体中に懸濁されている前述の粒子は、筋肉内注射又は皮下注射による投与のためのものである。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。特に、前述の筋肉内又は皮下注射剤は、１週間～３ヶ月の時間間隔で、特に、２週間～１ヶ月の時間間隔で投与するためのものである。
【0144】
最後に、本発明はまた、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的
に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態である治験薬（「investigational drug、ＩＤ」）にも関する：
に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態である治験薬（「investigational drug、ＩＤ」）にも関する：
【0145】
【化9】
【0146】
「治験新薬」又は「治験薬」とは、本明細書では、臨床試験において使用される新薬又は生物学的薬物を意味する。好ましくは、治験薬は、肺高血圧症、特にＰＡＨ又はＣＴＥＰＨの治療に関する臨床試験において使用される。
【0147】
一実施形態によれば、前述のＩＤは、肺動脈高血圧症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、フォンタン病と関連する肺高血圧症、又はサルコイドーシスと関連する肺高血圧症の治療及び／又は予防、特に肺高血圧症の治療、特にＰＡＨ又はＣＴＥＰＨの治療に安全かつ有効である。前述の使用のための前述のＩＤは、筋肉内注射又は皮下注射の形態にあってもよい。特に、前述の筋肉内又は皮下注射剤は、１週間～３ヶ月の時間間隔で、特に、２週間～１ヶ月の時間間隔で投与され得る。前述の筋肉内又は皮下注射剤の懸濁粒子は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有し得る。
【0148】
本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態のＩＤに更に関する
【0149】
【化10】
【0150】
本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態のＩＤに更に関し、
【0151】
【化11】
【0152】
前述の粒子は、水性媒体中に懸濁されている。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。
【0153】
特に、本発明は、１～５０μｍ（マイクロメートル）、好ましくは、２～３０μｍ又は２～２０μｍ又は５～１５μｍの粒径分布Ｄｖ５０を有する、式（Ｉ）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート、又はその薬学的に許容される水和物若しくは溶媒和物を含む水性懸濁液の形態のＩＤに関し、
【0154】
【化12】
【0155】
前述の粒子は、肺高血圧症、特にＰＡＨ又はＣＴＥＰＨの治療において使用するために、水性媒体中に懸濁されており、前述の水性媒体中に懸濁されている前述の粒子は、筋肉内注射又は皮下注射による投与のためのものである。前述の水性媒体は、水に加えて、（ｉ）界面活性剤及び／又は湿潤剤と、任意選択的に、（ｉｉ）再懸濁化剤と、含んでもよい。更に、前述の水性媒体のｐＨは、６～９の範囲、特に６～８．５の範囲にあってもよい。特に、前述の筋肉内又は皮下注射剤は、１週間～３ヶ月の時間間隔で、特に、２週間～１ヶ月の時間間隔で投与するためのものである。
【0156】
本明細書で引用される全ての文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0157】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明をそれに限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0158】
【表1】
【0159】
ＰＳＤ測定
ＰＳＤは、レーザ回折測定法及びＭｉｅ理論を使用して、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００装置で測定した。レーザ回折分析の結果は、累積篩下値ｄｖ５０として粒径体積分布に基づいて報告される。以下の設定を使用した：
ＰＳＤは、レーザ回折測定法及びＭｉｅ理論を使用して、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００装置で測定した。レーザ回折分析の結果は、累積篩下値ｄｖ５０として粒径体積分布に基づいて報告される。以下の設定を使用した：
【0160】
【表2-1】
【0161】
【表2-2】
【0162】
使用したソフトウェア：Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒソフトウェアｖ３．８１；Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．
【0163】
実施例：
実施例１：カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの調製：
１２ｇ（２８．６０４ｍｍｏｌ）の｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸をツーピース４００ｍｌ反応器に添加し、１４５．３４ｇのアセトン／水（９５／５％ｗ／ｗ）を添加した。４００ｒｐｍの速度までの勾配撹拌を適用し、反応器を１Ｋ／分で５０℃まで加熱し、その温度で３０分間維持した。次いで、水に溶解した１５体積％（４．２ｍｌ）のＣａ（ＯＡｃ）２×１／２Ｈ２Ｏ（２６．６６ｇの水中に２．５１ｇ（１５．０１２ｍｍｏｌ）のＣａ（ＯＡｃ）２×１／２Ｈ２Ｏを含有するストック溶液））を３０分かけて添加した。混合物を８時間保持した。次に、水に溶解したＣａ（ＯＡｃ）２のストック溶液の残りを２時間かけて添加した。混合物を７．７５時間撹拌し、得られた固体を濾別し、２４ｇ（２ｇ／ｇ）のアセトン／水、８０／２０％ｗ／ｗで５０℃にて洗浄した。真空及びＮ２パージ下、５０℃で乾燥させた後、１２．４６ｇのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２
－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］－ブトキシ｝アセテート（９９．３％）を結晶性固体として得た。
実施例１：カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの調製：
１２ｇ（２８．６０４ｍｍｏｌ）の｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸をツーピース４００ｍｌ反応器に添加し、１４５．３４ｇのアセトン／水（９５／５％ｗ／ｗ）を添加した。４００ｒｐｍの速度までの勾配撹拌を適用し、反応器を１Ｋ／分で５０℃まで加熱し、その温度で３０分間維持した。次いで、水に溶解した１５体積％（４．２ｍｌ）のＣａ（ＯＡｃ）２×１／２Ｈ２Ｏ（２６．６６ｇの水中に２．５１ｇ（１５．０１２ｍｍｏｌ）のＣａ（ＯＡｃ）２×１／２Ｈ２Ｏを含有するストック溶液））を３０分かけて添加した。混合物を８時間保持した。次に、水に溶解したＣａ（ＯＡｃ）２のストック溶液の残りを２時間かけて添加した。混合物を７．７５時間撹拌し、得られた固体を濾別し、２４ｇ（２ｇ／ｇ）のアセトン／水、８０／２０％ｗ／ｗで５０℃にて洗浄した。真空及びＮ２パージ下、５０℃で乾燥させた後、１２．４６ｇのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２
－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］－ブトキシ｝アセテート（９９．３％）を結晶性固体として得た。
【0164】
実施例２：実現可能性ｐＫラット研究
最初のｐＫラット研究を行って、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの水性マイクロ懸濁液のＬＡＩ能力を実証した。この研究のために、セレキシパグ、｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸及びカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの水性マイクロ懸濁液を調製した。研究設計の概要を表１に見出すことができる。
最初のｐＫラット研究を行って、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの水性マイクロ懸濁液のＬＡＩ能力を実証した。この研究のために、セレキシパグ、｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝酢酸及びカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの水性マイクロ懸濁液を調製した。研究設計の概要を表１に見出すことができる。
【0165】
【表3】
【0166】
異なる製剤の放出プロファイル及び平均ＡＵＣを図１に示す。
【0167】
図１に示されるように、ＡＣＴ－３３３６７９のＣａ塩を投与された試験群は、両方の他の群と比較して有意に低い血漿濃度を示し、これは、３３６時間（すなわち１４日）までの長時間作用型放出プロファイルを実証し、ＡＵＣは７２０時間まで増加する。セレキシパグ及びその代謝産物（群Ｆ及びＨ）は、それらの高い溶解性及び溶解速度のため、長時間作用型放出プロファイルを示さなかった。
【0168】
実施例３：粒径及び界面活性剤／湿潤剤を比較するｐＫラット研究
インビボ薬物放出速度に対するＡＣＴ－３３３６７９のＣａ塩の物理的特性（すなわち、ＰＳＤ）、界面活性剤／湿潤剤、及び投与経路の効果を評価するために、ｐＫラット試験を設定した。Ｄｖ５０でのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの粒径を、２、５及び８μｍの間で変化させた。異なる試験した水性懸濁液のＡＰＩ濃度を、１００ｍｇ／ｍＬ当量で一定に保持した。筋肉内及び皮下注射経路の両方を、本ラット研究において調査した。試験した群の概要を表２に示す。
インビボ薬物放出速度に対するＡＣＴ－３３３６７９のＣａ塩の物理的特性（すなわち、ＰＳＤ）、界面活性剤／湿潤剤、及び投与経路の効果を評価するために、ｐＫラット試験を設定した。Ｄｖ５０でのカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの粒径を、２、５及び８μｍの間で変化させた。異なる試験した水性懸濁液のＡＰＩ濃度を、１００ｍｇ／ｍＬ当量で一定に保持した。筋肉内及び皮下注射経路の両方を、本ラット研究において調査した。試験した群の概要を表２に示す。
【0169】
【表4】
【0170】
異なる試験群についてのｐＫプロファイルの概要を図２及び図３に視覚化する。Ｄｖ５０が２μｍ～８μｍの全範囲では、長時間作用型に拡張されたインビボ放出プロファイルが観察されたと結論付けることができる。粒径が大きいほど、初期放出が低くなり、持続時間が長くなることが観察された。１ヶ月（又はそれ超）の薬物放出に達するために、Ｄｖ５０での粒径は８μｍ以上であるべきである。
【0171】
実施例４：製剤例の調製－粒径
４つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、様々な標的粒径（２、５、８及び１２μｍ（マイクロメートル）のＤｖ５０）で調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（
プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及び緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表３に示す。
４つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、様々な標的粒径（２、５、８及び１２μｍ（マイクロメートル）のＤｖ５０）で調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（
プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及び緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表３に示す。
【0172】
【表5】
【0173】
最後の工程では、３ｍＬの精製水を各バイアルに添加した。４つのバイアル全てを、３００ｒｐｍの回転速度を有するローラーミル上に置いた。異なる粒径（２、５、８及び１２μｍのＤｖ５０）に到達するために、異なる粉砕時間が必要であった。異なる粉砕時間及び得られた粒径（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を用いて得られた）の概要を表４に示す。
【0174】
【表6】
【0175】
各粉砕懸濁液を８ｍＬのバイアルに回収し、最終粒径をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００で決定した。得られた粒径分布の概要を図４に示す。
【0176】
実施例５：製剤実施例の調製－界面活性剤／湿潤剤
３つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、異なる界面活性剤／湿潤剤（ポリソルベート２０、ポロキサマー３３８、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ）を用いて調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、界面活性剤／湿潤剤、ＰＥＧ４０００、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表２４に示す。
３つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、異なる界面活性剤／湿潤剤（ポリソルベート２０、ポロキサマー３３８、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ）を用いて調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、界面活性剤／湿潤剤、ＰＥＧ４０００、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表２４に示す。
【0177】
【表7】
【0178】
最後の工程では、３ｍＬの精製水を各バイアルに添加した。３つのバイアル全てを、３００ｒｐｍの回転速度を有するローラーミル上に置いた。８μｍの目標粒径Ｄｖ５０に到達するために、異なる界面活性剤／湿潤剤について異なる粉砕時間が必要であった。異なる粉砕時間及び得られた粒径（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を用いて得られた）の概要を表６に示す。
【0179】
【表8】
【0180】
各粉砕懸濁液を、８ｍＬのバイアル及び充填済みシリンジの両方に回収した。Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を用いて最終粒径を決定した。得られた粒径分布の概要を図５に示す。
【0181】
全ての得られたバイアル及び充填済みシリンジを異なる条件下で保存した。バイアルを５、２５及び４０℃で１２日間保存した。充填済みシリンジは、５℃のみで保存した。１２日間の保存後、全ての異なるコンセプト（バイアル及びシリンジの両方）を再懸濁性（視覚的に均質な懸濁液に達する時間）について評価した。結果を表７に示す。
【0182】
【表9】
【0183】
実施例６：製剤実施例の調製－原薬濃度
１つの個別バイアル（体積＝５０ｍＬ）を調製した。このバイアルに、３．１３５０ｇ（２００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次
に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズをバイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬをバイアルに添加した。ストック溶液の組成を、以下の表８に示す。
１つの個別バイアル（体積＝５０ｍＬ）を調製した。このバイアルに、３．１３５０ｇ（２００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次
に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズをバイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬをバイアルに添加した。ストック溶液の組成を、以下の表８に示す。
【0184】
【表10】
【0185】
最後の工程では、３ｍＬの精製水をバイアルに添加した。バイアルを３００ｒｐｍの回転速度のローラーミル上に置いた。１０μｍの標的粒径（すなわちｄｖ５０）に到達するために、６分間の粉砕が必要であった。得られた粒径（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を用いて得られた）の概要を表９に示す。
【0186】
【表11】
【0187】
粉砕懸濁液を８ｍＬのバイアルに回収し、最終粒径をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００で決定した。得られた粒径分布を図６に示す。
【0188】
実施例７：製剤実施例の調製－再懸濁化剤
３つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、様々な濃度のＰＥＧ４０００（５０、７５、及び１００ｍｇ／ｍＬ）で調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及びトリス緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表１０に示す。
３つの別個のバイアル（体積＝５０ｍＬ）を、様々な濃度のＰＥＧ４０００（５０、７５、及び１００ｍｇ／ｍＬ）で調製した。各バイアルに、１．５６８ｇ（１００ｍｇ／ｍＬ当量）のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを秤量した。活性成分の次に、４５ｇの１ｍｍのジルコニウムビーズを各バイアルに添加した。次の工程では、ポリソルベート２０、ＰＥＧ４０００及びトリス緩衝液の１２５％の過濃縮ストック溶液１２ｍＬを各バイアルに添加した。ストック溶液の組成は実験に依存した。各ストック溶液の組成を、以下の表１０に示す。
【0189】
【表12】
【0190】
最後の工程では、３ｍＬの精製水を各バイアルに添加した。３つのバイアル全てを、３００ｒｐｍの回転速度を有するローラーミル上に置いた。８μｍの目標粒径（ｄｖ５０に到達するために、各コンセプトについて異なる粉砕時間が必要であった。異なる粉砕時間及び得られた粒径（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００を用いて得られた）の概要を表１１に示す。
【0191】
【表13】
【0192】
各粉砕懸濁液を５ｍＬのバイアルに回収し、最終粒径をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）３０００で決定した。得られた粒径分布の概要を図７に示す。
【0193】
実施例８：ゼータ電位を測定することによる表面電荷の特徴付け
カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（１００ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を、約１マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０に調製した。懸濁液を水で１００００倍に希釈した。ＨＣｌ溶液又はＮａＯＨ溶液のいずれかを用いてｐＨをｐＨ３．０からｐＨ９．０に調整した。ゼータ電位は、ＭａｌｖｅｒｎからのＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｕｌｔｒａ機器を使用して測定した。図８は、懸濁液のｐＨの関数としてのゼータ電位の結果を示す。ゼータ電位は、懸濁液の安定性の指標である。
カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（１００ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を、約１マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０に調製した。懸濁液を水で１００００倍に希釈した。ＨＣｌ溶液又はＮａＯＨ溶液のいずれかを用いてｐＨをｐＨ３．０からｐＨ９．０に調整した。ゼータ電位は、ＭａｌｖｅｒｎからのＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｕｌｔｒａ機器を使用して測定した。図８は、懸濁液のｐＨの関数としてのゼータ電位の結果を示す。ゼータ電位は、懸濁液の安定性の指標である。
【0194】
実施例９：懸濁液コンセプトの凍結乾燥
室温（又はより高い温度）での懸濁液の安定性を更に改善するために、４つの懸濁液コンセプトの凍結乾燥の実現可能性を実施した。凍結乾燥前の懸濁製剤成分及び凍結乾燥プログラムを以下の表に示す。
室温（又はより高い温度）での懸濁液の安定性を更に改善するために、４つの懸濁液コンセプトの凍結乾燥の実現可能性を実施した。凍結乾燥前の懸濁製剤成分及び凍結乾燥プログラムを以下の表に示す。
【0195】
【表14】
【0196】
【表15】
【0197】
凍結乾燥されたコンセプトは、穏やかに振盪することによって３０～６０秒で水中で容易に再構成され、粒径（Ｄｖ５０）結果は凍結乾燥の前後で同等であった。凍結乾燥後、粒子凝集は観察されなかった。
【0198】
【表16】
【0199】
実施例１０：ガンマ線照射による原薬の滅菌
ガンマ線照射を使用して滅菌製品を製造することができるかどうかを評価するために、異なる照射グレードをカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートに対して試験した。この研究では、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（「化合物」）を３つの異なるグレード（すなわち、５、２５及び４０ｋＧｙ）で照射した。各照射グレードを２つの異なる化合物バイアルに適用した。各グレードの２つのバイアルのうちの１つを窒素で１０秒間フラッシュした。非照射化合物を含有する１つの参照バイアルをアッセイ／純度分析に含めた。全ての試料
を照射直後に分析し（表１５）、室温で３ヶ月間保存した後に再分析した。
ガンマ線照射を使用して滅菌製品を製造することができるかどうかを評価するために、異なる照射グレードをカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートに対して試験した。この研究では、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート（「化合物」）を３つの異なるグレード（すなわち、５、２５及び４０ｋＧｙ）で照射した。各照射グレードを２つの異なる化合物バイアルに適用した。各グレードの２つのバイアルのうちの１つを窒素で１０秒間フラッシュした。非照射化合物を含有する１つの参照バイアルをアッセイ／純度分析に含めた。全ての試料
を照射直後に分析し（表１５）、室温で３ヶ月間保存した後に再分析した。
【0200】
【表17】
ＲＲＴ１．３５＊は、１．３１分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．３４＊は、１．３４分の相対保持時間を有する不純物である（酢酸，２－［４－［（５，６－ジフェニル－２－ピラジニル）（１－メチルエチル）アミノ］ブトキシ］－，エチルエステル）
【0201】
第２の研究はカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートについて行い、３つの異なる照射グレードを適用した（すなわち、５、２５及び４０ｋＧｙ）。結果を表１６に示す。
【0202】
【表18】
ＲＲＴ１．１６＊は、１．１６分の相対保持時間を有する不純物である（１－ブタノール，４－［（５，６－ジフェニル－２－ピラジニル）（１－メチルエチル）アミノ］－）
ＲＲＴ１．３２＊は、１．３２分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシブチル）－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
【0203】
表１５及び１６の結果に基づいて、照射グレードの増加と共に、３つの不純物／分解生成物が徐々に増加すると結論付けることができる。それにもかかわらず、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの化学的安定性は、許容可能であると考えられ、ガンマ線照射を用いた原薬の滅菌の実現可能性を実証している。
【0204】
使用した分析法：ガンマ線照射の前（参照）及び後のセレキシパグ代謝産物のカルシウム塩のアッセイ及び不純物を、逆相クロマトグラフィを使用して分析した。試料調製は、５００ｍＬフラスコ中に５０ｍｇの試料を秤量することによって行った。約１００ｍＬのｐＨ７リン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）を添加し、その後フラスコを完全に溶解するまで少なくとも３０分間機械的に振盪した。ｐＨ７のリン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）で容量を希釈する。得られた溶液を、５ｍＬを２５ｍＬフラスコにピペットで移し、同じ希釈溶媒で希釈することによって５倍に希釈した。参照溶液は、同じ試料調製に従って作製されるが、セレキシパグ代謝産物（「ＡＰＩ」）のカルシウムを使用する。
【0205】
分析は、ＤＡＤ検出器、カラムマネージャ及びオートサンプラを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－クラスを使用して行った。６０℃のカラム温度を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×１５０ｍｍ、１．７μｍ）分析カラム上で分離を行った。ＤＡＤ検出器を２３０ｎｍに設定した。１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（９５０：３８：１２）溶液を移動相Ａとして使用した。１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（５０：７１０：２４０）溶液を移動相Ｂとして使用した。移動相Ｂが２０分間で５％～１００％に増加する２６分の線形勾配プログラムを適用した。その後、移動相Ｂの濃度を１分間で５％に戻し、続いて５分間の平衡時間をとった。流量は０．３０ｍＬ／分であった。７μＬの注入量を分析に使用した。試料のアッセイ値は、以下の式に従って計算される：
％＝［ＡＰＩピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料］。
％＝［ＡＰＩピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料］。
【0206】
不純物の濃度は、以下の式に従って計算される：
％＝［不純物ピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料］。
％＝［不純物ピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料］。
【0207】
実施例１１：ガンマ線照射による薬物製品の滅菌
原薬のガンマ線照射の実行可能性は実証されているが、最終滅菌が依然として好ましい。このため、最終薬物製品のガンマ線照射及びオートクレーブ処理（蒸気滅菌）の両方を調査する必要がある。ガンマ線照射中の最終薬物製品の化学的安定性を評価するために、８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有するカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを伴う２つの異なるコンセプトを、４０ｋＧｙ及び６０ｋＧｙの照射グレードに供した。関連するアッセイ／純度の結果を伴う研究の概要を表１７に示す。
原薬のガンマ線照射の実行可能性は実証されているが、最終滅菌が依然として好ましい。このため、最終薬物製品のガンマ線照射及びオートクレーブ処理（蒸気滅菌）の両方を調査する必要がある。ガンマ線照射中の最終薬物製品の化学的安定性を評価するために、８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有するカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートを伴う２つの異なるコンセプトを、４０ｋＧｙ及び６０ｋＧｙの照射グレードに供した。関連するアッセイ／純度の結果を伴う研究の概要を表１７に示す。
【0208】
【表19】
ＲＲＴ０．７２＊は、０．７２分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１１＊は、１．１１分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１５＊は、１．１５分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
ＲＲＴ１．１６＊は、１．１６分の相対保持時間を有する不純物である（１－ブタノール，４－［（５，６－ジフェニル－２－ピラジニル）（１－メチルエチル）アミノ］－）
ＲＲＴ１．３２＊は、１．３２分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシブチル）－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
【0209】
異なるコンセプトがガンマ線照射を受けると、いくつかの不純物が形成される。全てのガンマ線照射コンセプトでは、ＲＲＴ１．１１を見出すことができる。同定結果に基づくと、この不純物は、ＰＥＧ４０００とカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートとのエステル化生成物（すなわち、ＰＥＧ付加物）である。
【0210】
不純物ＲＲＴ１．１５及び１．１６は、製剤化されていない原薬と比較して、製剤化された薬物製品のガンマ線照射中に存在することが少ない。薬物製品中に存在するラジカルは、ＰＥＧ４０００と反応する傾向がより高く、したがってＲＲＴ１．１５の形成がより少ないと仮定される。更に、ＲＲＴ１．１６は薬物製品中でＲＲＴ１．３２に変換されるという仮定がある。
【0211】
表１７の結果に基づいて、照射グレードの増加と共に、不純物／分解生成物が徐々に増加すると結論付けることができる。それにもかかわらず、薬物製品中のカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートの化学的安定性は、許容可能であると考えられ、ガンマ線照射を用いた薬物製品の滅菌の実現可能性を実証している。
【0212】
使用した分析手法：セレキシパグ代謝産物懸濁液（製剤）のガンマ線照射及び非ガンマ線照射（参照）カルシウム塩のアッセイ及び不純物を、逆相クロマトグラフィを使用して分析した。試料調製は、５００ｍＬフラスコ中に０．５ｍＬの懸濁液を秤量することによ
って行った。約２００ｍＬのｐＨ７リン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）を添加し、その後フラスコを完全に溶解するまで少なくとも３０分間機械的に振盪した。ｐＨ７のリン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）で容量まで希釈する。得られた溶液を、５ｍＬを２５ｍＬフラスコにピペットで移し、同じ希釈溶媒で希釈することによって５倍に希釈した。参照溶液は、同じ試料調製に従って作製されるが、セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩（実施例１０を参照のこと）を使用する。
って行った。約２００ｍＬのｐＨ７リン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）を添加し、その後フラスコを完全に溶解するまで少なくとも３０分間機械的に振盪した。ｐＨ７のリン酸緩衝液：ＡＣＮ（５０：５０）で容量まで希釈する。得られた溶液を、５ｍＬを２５ｍＬフラスコにピペットで移し、同じ希釈溶媒で希釈することによって５倍に希釈した。参照溶液は、同じ試料調製に従って作製されるが、セレキシパグ代謝産物のカルシウム塩（実施例１０を参照のこと）を使用する。
【0213】
分析は、ＤＡＤ検出器、カラムマネージャ及びオートサンプラを備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｈ－クラスを使用して行った。６０℃のカラム温度を使用して、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×１５０ｍｍ、１．７μｍ）分析カラム上で分離を行った。ＤＡＤ検出器を２３０ｎｍに設定した。１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（９５０：３８：１２）溶液を移動相Ａとして使用した。１０ｍＭのＮＨ４Ａｃ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（５０：７１０：２４０）溶液を移動相Ｂとして使用した。移動相Ｂが２０分間で５％～１００％に増加する２６分の線形勾配プログラムを適用した。その後、移動相Ｂの濃度を１分間で５％に戻し、続いて５分間の平衡時間をとった。流量は０．３０ｍＬ／分であった。７μＬの注入量を分析に使用した。試料のアッセイ値は、以下の式に従って計算される：
％＝［ＡＰＩピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料×用量クレーム］。
％＝［ＡＰＩピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料×用量クレーム］。
【0214】
不純物の濃度は、以下の式に従って計算される：
％＝［不純物ピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料×用量クレーム］。
％＝［不純物ピーク応答試料×濃度参照×純度参照×１００％］／［ピーク応答参照×濃度試料×用量クレーム］。
【0215】
実施例１２：オートクレーブ処理（蒸気滅菌）による薬物製品の滅菌
８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有する最終薬物製品（製剤化したカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート）のガンマ線照射と並行して、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）も同様に評価した。表１８に示すように、オートクレーブ処理実現性（１２２℃、１５分）を、２つの別々の研究において２つの異なるコンセプトについて調査した。
８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有する最終薬物製品（製剤化したカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート）のガンマ線照射と並行して、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）も同様に評価した。表１８に示すように、オートクレーブ処理実現性（１２２℃、１５分）を、２つの別々の研究において２つの異なるコンセプトについて調査した。
【0216】
【表20】
ＲＲＴ０．７２＊は、０．７２分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１１＊は、１．１１分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１５＊は、１．１５分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
ＲＲＴ１．１６＊は、１．１６分の相対保持時間を有する不純物である（１－ブタノール，４－［（５，６－ジフェニル－２－ピラジニル）（１－メチルエチル）アミノ］－）
ＲＲＴ１．３２＊は、１．３２分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシブチル）－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
【0217】
実施例１１と同じ分析方法を使用している。
【0218】
結果は、オートクレーブ処理中に不純物が形成されず、したがってオートクレーブ処理（蒸気滅菌）は、異なる研究された薬物コンセプトの化学的安定性に影響を与えないことを示す。化学的安定性に対する効果だけでなく、再懸濁性に対する効果も、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）のプロセスについて同様に評価した。実験１４２の試験試料を、オートクレーブ処理直後（Ｔ０）及び５℃で１４日間保存した後の再懸濁性について評価した。結果の概要は表１９に示されている。再懸濁性に必要な時間は、両方の時点で許容可能であった。
【0219】
【表21】
【0220】
表１８及び１９の結果に基づいて、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）を使用する薬物製品の滅菌後、薬物製品中で化学的に安定であると結論付けることができる。凝集は形成されず、薬物製品は、オートクレーブ処理後に容易に再懸濁化され得る。
【0221】
実施例１３：結論
８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有する最終薬物製品（製剤化されたカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート）の滅菌性を保証するために、３つの潜在的な経路の実現可能性を研究した：薬物製品のガンマ線照射及び薬物製品の加熱滅菌。実現可能性を実証するために、物理的安定性（すなわち、再懸濁性及び粒径）並びに化学的安定性（すなわち、不純物の形成）の両方が保証されるべきであり、結果を表２０に示す。
８マイクロメートルの粒径Ｄｖ５０を有する最終薬物製品（製剤化されたカルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテート）の滅菌性を保証するために、３つの潜在的な経路の実現可能性を研究した：薬物製品のガンマ線照射及び薬物製品の加熱滅菌。実現可能性を実証するために、物理的安定性（すなわち、再懸濁性及び粒径）並びに化学的安定性（すなわち、不純物の形成）の両方が保証されるべきであり、結果を表２０に示す。
【0222】
【表22】
ＤＳ：原薬（製剤化されていない）
ＰＸ３３８：ポロキサマー３３８
ＰＳ２０：ポリソベート（polysobate）２０
ＲＲＴ０．６０＊は、０．６０分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ０．７２＊は、０．７２分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１１＊は、１．１１分の相対保持時間を有する不純物である
ＲＲＴ１．１５＊は、１．１５分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
ＲＲＴ１．１６＊は、１．１６分の相対保持時間を有する不純物である（１－ブタノール，４－［（５，６－ジフェニル－２－ピラジニル）（１－メチルエチル）アミノ］－）
ＲＲＴ１．３２＊は、１．３２分の相対保持時間を有する不純物である（Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（４－メトキシブチル）－５，６－ジフェニル－ピラジン－２－アミン）
【0223】
実施例１１と同じ分析方法を使用している。
【0224】
表２０に基づいて、カルシウム；｛４－［（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）（プロパン－２－イル）アミノ］ブトキシ｝アセテートは、最終薬物製品のオートクレーブ処理（蒸気滅菌）によって化学的に安定（stabile）である。薬物製品のガンマ線照射では、不純物レベルは比較的高いが、依然として許容範囲内である。したがって、最終薬物製品は、オートクレーブ処理（蒸気滅菌）及びガンマ線照射の両方によって滅菌することができると結論付けることができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】