▶ ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファンデーション，インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-28
(54)【発明の名称】一酸化窒素放出組成物及びその用途
(51)【国際特許分類】
A61L 33/06 20060101AFI20240220BHJP
A61L 29/04 20060101ALI20240220BHJP
A61L 29/16 20060101ALI20240220BHJP
A61L 29/08 20060101ALI20240220BHJP
A61L 31/04 20060101ALI20240220BHJP
A61L 31/10 20060101ALI20240220BHJP
A61L 31/12 20060101ALI20240220BHJP
A61L 29/12 20060101ALI20240220BHJP
A61L 31/16 20060101ALI20240220BHJP
A61L 15/26 20060101ALI20240220BHJP
【ＦＩ】
A61L33/06 300
A61L29/04
A61L29/16
A61L29/08 100
A61L31/04
A61L31/10
A61L31/12 100
A61L29/12 100
A61L31/16
A61L15/26 100
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023546410
(86)(22)【出願日】2022-02-01
(85)【翻訳文提出日】2023-09-20
(86)【国際出願番号】 US2022014689
(87)【国際公開番号】W WO2022169741
(87)【国際公開日】2022-08-11
(31)【優先権主張番号】63/145,760
(32)【優先日】2021-02-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522219098
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファンデーション，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ハンダ，ハイテシュ
(72)【発明者】
【氏名】ホプキンス，ショーン ピー．
【テーマコード（参考）】
4C081
【Ｆターム（参考）】
4C081AA01
4C081AA14
4C081AB13
4C081AB16
4C081AB17
4C081AC07
4C081AC08
4C081BA05
4C081BA14
4C081BB06
4C081CA272
4C081CC05
4C081CE02
4C081DA03
4C081DA05
4C081DC03
4C081DC04
4C081DC06
4C081EA06
(57)【要約】
（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、（ｂ）シリコーン油と、を含む組成物が本明細書に記載される。また、本明細書に記載の組成物から構成される物品、及びそれを使用するための方法が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物は、非常に持続的で長期的な一酸化窒素放出を提供し、これは、例えば、局所的な血小板活性化、フィブリノーゲン付着、及びバイオフィルム形成を長期間にわたって防止するなど、多数の生物学的活性を有する。
【選択図】図４
【選択図】図４
【特許請求の範囲】
【請求項1】
組成物であって、（ａ）（ｉ）ポリシロキサンネットワーク、及び（ｉｉ）前記ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、
（ｂ）シリコーン油と、を含む、組成物。
【請求項2】
前記一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソチオールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、及びそれらの誘導体の残基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記ポリシロキサンネットワークが、アミン官能化架橋剤で架橋されたポリシロキサンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記ポリシロキサンが、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリジプロピルシロキサン、又はポリジフェニルシロキサンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記ポリシロキサンが、約２，５００ｃＳｔ～約４，０００ｃＳｔの動粘度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項7】
前記一酸化窒素放出材料が生成され、方法が、ポリシロキサンをアミン官能化架橋剤で架橋させて、ポリシロキサンネットワークを生成することと、
チオラクトンを前記ポリシロキサンネットワークに共有結合させて、チオール官能化ポリシロキサンネットワークを生成することと、
有機酸の存在下で、前記チオール官能化ポリシロキサンネットワーク内のチオール基をニトロソ化して、前記一酸化窒素放出材料を生成することと、を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記有機酸が、有機スルホン酸を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記有機酸が、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジノニルナフタレンジスルホン酸、４－オクチルベンゼンスルホン酸、酢酸、ギ酸、又は乳酸を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項10】
前記有機酸が、ドデシルベンゼンスルホン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項11】
前記有機酸が、前記ポリシロキサンネットワークの約０．１重量パーセント～約２重量パーセントの量である、請求項７に記載の組成物。
【請求項12】
前記ポリシロキサンが、ヒドロキシ末端ポリシロキサンを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項13】
前記アミン官能化架橋剤が、以下の構造を有し、【化1】
式中、Ｒ１が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、
Ｒ２の各出現が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項７に記載の組成物。
【請求項14】
Ｒ２の各出現が、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
Ｒ１が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキルである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項16】
Ｒ１が、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項17】
前記チオラクトンが、以下の構造を有し、【化2】
式中、Ｒ４が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項18】
前記チオラクトンが、以下の構造を有し、【化3】
式中、Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基、又は式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８のアミド基であり、式中、Ｒ８が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である、請求項７に記載の組成物。
【請求項19】
前記チオラクトンが、Ｎ－アセチルシステインチオラクトン、Ｎ－アセチル－ホモシステインチオラクトン、ホモシステインチオラクトン、及びブチリル－ホモシステインチオラクトンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項20】
前記一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、又はメチルＳ－ニトロソチオグリコレートの残基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項21】
前記一酸化窒素供与部分が、ポリマーマトリックス１ミリグラム当たり約０．１５マイクロモル～前記ポリシロキサンネットワーク１ミリグラム当たり約０．８０マイクロモルの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項22】
前記シリコーン油が、約１０ｃＳｔ～約５００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項23】
一酸化窒素放出材料及びシリコーン油が、前記組成物が約０．５～約３の膨潤比を有するのに十分な量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項24】
一酸化窒素が、３７℃で少なくとも３０日間、前記組成物から放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項25】
前記組成物が、前記一酸化窒素放出材料とシリコーン油との混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項26】
前記一酸化窒素放出材料に、前記シリコーン油が含浸される、請求項１に記載の組成物。
【請求項27】
少なくとも１つの表面を含む物品であって、前記少なくとも１つの表面が、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物でコーティングされる、物品。
【請求項28】
請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物で製造された１つ以上の構成要素を含む、物品。
【請求項29】
前記物品が、医療デバイスを含む、請求項２７に記載の物品。
【請求項30】
前記デバイスが、埋め込み型デバイスである、請求項２９に記載の物品。
【請求項31】
前記デバイスが、血管カテーテル、導尿カテーテル、他のカテーテル、冠動脈ステント、創傷被覆材、及び血管グラフトからなる群から選択される、請求項２９に記載の物品。
【請求項32】
物品を作製する方法であって、前記方法が、（ａ）一酸化窒素放出材料を、前記物品の少なくとも１つの表面に塗布して、第１のコーティングされた物品を生成することと、
（ｂ）前記第１のコーティングされた物品にシリコーン油を塗布することと、を含む、方法。
【請求項33】
前記一酸化窒素放出材料が、約０．１ｍｍ～約５ｍｍの厚さを有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記第１のコーティングされた物品が、約１時間～約１２時間、前記シリコーン油に浸される、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
物品の表面上での細菌増殖を防止する方法であって、前記方法が、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物を前記表面に塗布することを含む、方法。
【請求項36】
物品の表面上のバイオフィルム形成を防止する方法であって、前記方法が、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物を前記表面に塗布することを含む、方法。
【請求項37】
物品の表面上のフィブリノーゲン形成を防止する方法であって、前記方法が、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物を前記表面に塗布することを含む、方法。
【請求項38】
物品の表面上のフィブリノーゲン形成を防止する方法であって、前記方法が、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物を前記表面に塗布することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
連邦政府支援の研究又は開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された賞Ｒ０１ＨＬ１３４８９９及び疾病予防管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）によって授与された賞７５Ｄ３０１１Ｐ０６５５３の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において、特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された賞Ｒ０１ＨＬ１３４８９９及び疾病予防管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）によって授与された賞７５Ｄ３０１１Ｐ０６５５３の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において、特定の権利を有する。
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月４日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６３／１４５，７６０号に対する利益及び優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年２月４日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６３／１４５，７６０号に対する利益及び優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
血管カテーテル、胸部ポート、ステント、及びペースメーカーなどの長期留置医療デバイスは、相当数の疾患及び病気の診断、緩和、及び治療に不可欠である。しかしながら、現在利用可能なデバイスは、感染症、バイオファウリング、及びデバイス誘発性血栓症を含む医療デバイスの使用に一般的に関連する破滅的な事象のために頻繁に故障する。医療デバイス関連の感染症は、相当数の院内感染症を意味する。重症患者では、血管カテーテルの使用が血流感染症の８７％を占め、導尿カテーテルの使用が尿路感染症の９５％を占め、機械的換気が肺炎感染症の８６％を占めている（非特許文献１）。静脈内療法、抗生物質治療、及び輸血を施すために使用される血管アクセスは、外部環境と血流との間の障壁を破壊し、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩ）、敗血症性血栓性静脈炎、心内膜炎、及び他の転移性感染症を含む局所感染症及び全身感染症のリスクを更に増加させる。（非特許文献２）感染症を制御するための現在の標準は抗生物質治療であるが、抗生物質耐性の出現と微生物バイオフィルム（異物表面上に容易に形成され、抗生物質の浸透、限られた栄養素の取り込み、及び適応ストレス応答を含む防御メカニズムを示す）の持続的な存在との組み合わせに起因して（非特許文献３）、感染症を予防し、かつそれに対抗するための代替手段が必要である。
【0004】
感染症の問題の他に、医療デバイスが血液に曝露されると、タンパク質が急速に吸着し、複雑な一連の生化学反応が引き起こされ、最終的には血栓が形成される。表面上に形成された凝血塊が、デバイスを完全に閉塞させ、デバイスの機能を妨害し、剥がれて、更に下流へと移動し、肺塞栓症又は心筋梗塞を引き起こす可能性がある（非特許文献４）。静脈血栓塞栓症は、留置血管アクセスデバイスに関連する最も一般的な合併症のうちの１つであり、中心静脈カテーテルを有する重症患者の１１～２５％で発生すると報告されている（非特許文献５）。このような合併症は、医療費の増加、入院の延長、又は罹患率の増加をもたらす可能性がある（非特許文献６）。デバイスの開存性を維持するために、臨床医は現在、血栓症を予防するべく抗凝固療法を施しているが、全身性抗凝固療法は、出血を避けながら凝固を予防するために過剰投与と投与不足とのバランスを慎重に取る必要がある（非特許文献７）。留置血管アクセスデバイスの場合、ヘパリンベースのロック溶液療法は、デバイスの閉塞を予防するために定期的に使用されているが、低血小板数、内出血、及び血小板減少症などの合併症を引き起こす可能性がある（非特許文献８，９）。全身抗凝固療法もまた、緻密なフィブリンネットワークの形成における中心物質であり、かつ、付着及びバイオフィルム発達を増やすために細菌によって利用されるアンカーであるフィブリノーゲンなどの血漿タンパク質の吸着を防ぐことができない（非特許文献１０－１２）。
【0005】
医療デバイス関連感染症の頻度を減らすために、研究者らは、細菌のコロニー形成に対抗するための様々な抗菌表面修飾（例えば、抗生物質放出表面、銀ベースのコーティング）を開発し始めている（非特許文献１３，１４）。しかしながら、抗生物質耐性の開発は依然として、抗生物質溶出表面の重大な制限要因となっている。１４更に、抗生物質及び防腐剤を含浸させた市販のカテーテル（例えば、銀コーティングされた）は、感染症に対する様々な臨床的有効性を示している（非特許文献１５－１９）。実際、銀ナノ粒子が含浸された中心静脈カテーテルは、対照と比較して、後天性ＣＲＢＳＩの割合に変化がないことを実証した（非特許文献２０）。更に、銀溶出中心静脈カテーテルは、急速なトロンビン生成の結果として血栓誘発性応答を誘発し、血液接触医療デバイスへの適用を制限している（非特許文献２１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
表面誘発血栓症を防止するために、血液適合性表面修飾は、タンパク質の吸着を防止するか、血小板の付着及び活性化を阻害するか、又はトロンビン媒介反応を阻害することによって、凝固カスケードを破壊することを目的とする。抗血栓性表面修飾は、血液適合性を増加させる方法に基づいて、２つのカテゴリに分類することができる。（１）血液成分との接触を最小限に抑える受動的な表面戦略、及び（２）凝固を直接中断する抗血栓剤又は線維素溶解剤を保存及び放出する能動的な表面戦略（非特許文献２２）。しかしながら、医療デバイス誘発性血栓症を引き起こす生理学的成分及びメカニズムが複雑であるために、医療デバイス用の長期抗血栓溶液は、戦略の組み合わせを必要とする可能性が高い（非特許文献２３）。血液接触デバイスの日常的な故障は、その材料が周囲の血管系の多機能抗血栓機能を再現することができないことに起因する可能性がある（非特許文献２４）。これまでに行われた多大な努力にもかかわらず、包括的な血液適合性を示す単一のプラットフォームはまだ製造されていない（非特許文献２５）。２
【課題を解決するための手段】
【0007】
（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、（ｂ）シリコーン油と、を含む組成物が本明細書に記載される。また、本明細書に記載の組成物から構成される物品、及びそれを使用するための方法が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物は、非常に持続的で長期的な一酸化窒素放出を提供し、これは、例えば、局所的な血小板活性化、フィブリノーゲン付着、及びバイオフィルム形成を長期間にわたって防止するなど、多数の生物学的活性を有する。
【0008】
他の組成物、装置、方法、特質、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を検討すると、当業者に明らかであるか、又は明らかになるであろう。このような追加の組成物、装置、方法、特質、及び利点は全て、本説明に含まれ、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【0009】
以下に記載されるその様々な実施形態の詳細な説明を、添付の図面と併せて検討すると、本開示の更なる態様が容易に理解されるであろう。
【0010】
【図1】カテーテル関連感染症が血管内カテーテル内でどのように発生し得るかを示す。バイオフィルムは、デバイス挿入界面で形成されて、従来の抗生物質療法では治療できない感染症を引き起こす可能性がある。また、血栓の形成は、分離して身体の他の部分に移動する凝血塊を形成する可能性がある細菌を捕捉し得る。
【図2】血栓形成のための止血経路を示す。
【図3】２８日間にわたる材料の抗菌活性を評価するために使用されるＣＤＣバイオリアクタの設定を示す。
【図4】ＳＮＡＰ固定化され、シリコーン油注入されたＰＤＭＳ（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）の製造を示す。シリコーン油（５０ｃｓｔ）を注入する前に、ＮＯ供与体ＳＮＡＰをヒドロキシ末端ＰＤＭＳに共有結合させた。
【図5A】ＮＯ－ＰＤＭＳ材料の液体注入最適化を示す。（Ａ）シリコーン油中のＮＯ－ＰＤＭＳ材料の膨潤比。最適化された膨潤時間は８時間であり、膨潤比は２．０であると判明した。
【図5B】ＮＯ－ＰＤＭＳ材料の液体注入最適化を示す。（Ｂ）３７℃で７日間、ＰＢＳ中で保存した場合のＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面の滑り角。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、インキュベーション期間全体にわたって、ＮＯ－ＰＤＭＳと比較して有意に低い滑り角測定値を示す（ｐ＜０．００１）。
【図6A】（Ａ）３０日の過程にわたって３７℃で０．０１ＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ内に配置されたときのＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ材料のＮＯ放出特徴を示す。
【図6B】（Ｂ）３７℃で４８時間、ＰＢＳ中のＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳポリマーの両方からのＳＮＡＰ浸出（ポリマー１ｍｇ当たりのＳＮＡＰのｍｇ）。
【図7】２４時間の付着アッセイ及びＣＤＣバイオフィルムリアクタ（２４時間超の研究用）を使用した、２４時間（Ａ）、７日（Ｂ）、１４日（Ｃ）、及び２８日（Ｄ）後の、ＭＲＳＡに対するＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面の抗菌性結果を示す。群間の細菌減少の有意性は、ＡＮＯＶＡ統計解析に従って示した（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。
【図8】２４時間の付着アッセイ及びＣＤＣバイオフィルムリアクタ（２４時間超の研究用）を使用した、２４時間（Ａ）、７日（Ｂ）、１４日（Ｃ）、及び２８日（Ｄ）後の、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対するＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面の抗菌性結果を示す。群間の細菌減少の有意性は、ＡＮＯＶＡ統計解析に従って示した（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。
【図9】（Ａ）ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳポリマー表面へ吸着されたフィブリノーゲンの定量、並びに（Ｂ）インビトロでのブタ血小板リッチ血漿曝露の２時間後の血小板付着測定値を示す。蛍光標識されたフィブリノーゲン（Ｃ～Ｆ）の画像は、ＮＯ－ＰＤＭＳ試料が増加したタンパク質吸着レベルを示す一方で、ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面は、減少したタンパク質吸着レベルを示したことを示す。（Ｇ～Ｎ）ＳＥＭ画像は、６０秒間のブタ全血曝露後にも撮影され、対照ＰＤＭＳ表面と比較して、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面上の活性化血小板及びフィブリン形成の顕著な減少を示した。赤色の矢印は活性化された血小板を示し、緑色の矢印は不活性化された血小板を示す。
【図10】生理学的条件で２４時間後に調製されたフィルムから集められた浸出液で処理されたＢＪ線維芽細胞及びＨＵＶＥＣの相対細胞生存率を示す。データを、平均値±ＳＤで表した。
【発明を実施するための形態】
【0011】
前述の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有する、開示される組成物及び方法が関連する技術分野の当業者には、本明細書に開示される多くの修正及び他の実施形態が思い浮かぶであろう。したがって、本開示が開示される特定の実施形態に限定されず、修正及び他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。当業者は、本明細書に記載の態様の多くの変形及び適応を認識するであろう。これらの変形及び適応は、本開示の教示に含まれ、本明細書の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【0012】
特定の用語が本明細書で採用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定の目的では使用されない。
【0013】
本開示を読むと当業者には明らかであろうように、本明細書に記載及び例証される個々の実施形態の各々は、本開示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他の様々な実施形態のいずれかの特質から容易に分離され得るか、又はこれらと組み合わされ得る別個の構成要素及び特質を有する。
【0014】
任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序、又は論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。すなわち、特に明記されない限り、本明細書に示される任意の方法又は態様が、そのステップが特定の順序で実施されることを要求するものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法請求項は、特許請求の範囲又は説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると具体的に記述しない場合、いかなる点においても、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップ又は操作フローの配置、文法的な構成若しくは句読点に由来する明白な意味、又は明細書に記載される態様の数若しくはタイプに関する論理事項を含む、解釈のための任意の可能な非明示的根拠について保持される。
【0015】
本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前に専らそれらの開示のために提供されている。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行発明によってそのような公開に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。更に、本明細書で提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独立して確認することができる。
【0016】
本開示の態様は、システム法定クラス（ｓｙｓｔｅｍ ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｃｌａｓｓ）などの特定の法定クラスで説明及び特許請求され得るが、これは、便宜上のみのものであり、当業者は、本開示の各態様が任意の法定クラスで説明及び特許請求され得ることを理解するであろう。
【0017】
本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することが意図されないことも理解されるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、開示される組成物及び方法が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義されるような用語は、本明細書及び関連技術の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想的な又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。
【0018】
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義が提供され、特に指示しない限り、使用されるべきである。追加の用語は、本開示の他の場所で定義され得る。
【0019】
定義
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及されるような記載された特質、整数、ステップ、又は構成要素の存在を指定するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の特質、整数、ステップ、若しくは構成要素、又はそれらのグループの存在又は追加を排除するものではない。更に、各用語「によって（ｂｙ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」、「伴われる（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、及び「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語によって包含される例及び態様を含むことが意図される。同様に、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語に包含される例を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及されるような記載された特質、整数、ステップ、又は構成要素の存在を指定するものとして解釈されるべきであるが、１つ以上の特質、整数、ステップ、若しくは構成要素、又はそれらのグループの存在又は追加を排除するものではない。更に、各用語「によって（ｂｙ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｅｓ）」、「伴われる（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、及び「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」は、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語によって包含される例及び態様を含むことが意図される。同様に、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語に包含される例を含むことが意図されている。
【0020】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。このように、例えば、「ポリシロキサン」への言及は、２つ以上のそのようなポリシロキサンの混合物又は組み合わせなどを含むが、これらに限定されない。
【0021】
比、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では、範囲の形式で表すことができることに留意されたい。更に、範囲の各終点は、他の終点と関連して、及び他の終点とは独立して、両方とも重要であることが理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値は、値自体に加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。本明細書では、範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値まで、のように表現され得る。同様に、値が先行詞「約」の使用により近似値として表される場合、特定の値が更なる態様を形成することを理解されたい。例えば、値「約１０」が開示される場合、「１０」もまた開示される。
【0022】
範囲が表される場合、更なる態様は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。例えば、記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方又は両方を除く範囲も本開示に含まれ、例えば、句「ｘ～ｙ」は、「ｘ」から「ｙ」までの範囲、並びに「ｘ」よりも大きく、「ｙ」よりも小さい範囲を含む。範囲はまた、上限、例えば、「約ｘ、ｙ、ｚ、又はそれ以下」として表すことができ、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲並びに「ｘ未満」、ｙ未満」、及び「ｚ未満」の範囲を含むと解釈されるべきである。同様に、句「約ｘ、ｙ、ｚ、又はそれ以上」は、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲、並びに「ｘより大きい」、「ｙより大きい」、及び「ｚより大きい」の範囲を含むと解釈されるべきである。加えて、フレーズ「約『ｘ』～『ｙ』」（ここで、「ｘ」及び「」‘は数値である）は、「約『ｘ』～約『ｙ』」を含む。
【0023】
このような範囲形式は、利便性及び簡潔性のために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に列挙された数値だけでなく、各数値及びサブ範囲が明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又はサブ範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「約０．１％～５％」の数値範囲は、約０．１％～約５％の明示的に列挙された値だけでなく、示された範囲内の個々の値（例えば、約１％、約２％、約３％、及び約４％）並びにサブ範囲（例えば、約０．５％～約１．１％、約５％～約２．４％、約０．５％～約３．２％、及び約０．５％～約４．４％、及び他の可能なサブ範囲）も含むように解釈されるべきである。
【0024】
本明細書で使用される場合、「約」、「おおよそ」、「で又は約（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）」、及び「実質的に」という用語は、問題となる量又は値が、正確なその値、又は特許請求の範囲に記載されているか、若しくは本明細書で教示されているような同等の結果若しくは効果を提供する値であり得ることを意味する。すなわち、量、サイズ、配合、パラメータ、並びに他の量及び特徴は、正確ではなく、かつ正確である必要はないが、所望に応じて、同等の結果又は効果が得られるように、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に既知の他の因子を反映して、近似及び／又はより大きい若しくはより小さい場合があることが理解される。状況によっては、同等の結果又は効果を提供する値を合理的に決定することができない場合がある。そのような場合には、本明細書で使用される場合、別段の指示又は推測がない限り、「約」及び「で又は約」は±１０％の変動を示す公称値を意味することが一般に理解される。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ、又は他の量若しくは特徴は、そのようであると明示されているか否かにかかわらず、「約」、「おおよそ」、又は「で又は約」である。定量的値の前に「約」、「おおよそ」、又は「で又は約」が使用される場合、パラメータはまた、特に明記されない限り、特定の定量的値自体を含むことが理解される。
【0025】
化学種の残基は、本明細書及び結びの請求項で使用される場合、その部分が実際に化学種から得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種の結果として得られる生成物、又はその後の製剤若しくは化学製品である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールが使用されるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸又はそのエステルを反応させることによって得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の－ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ－部分を指す。
【0026】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、後述するものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上であり得、適切な有機化合物に対して同じであっても異なってもよい。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、いかなる方法によっても、有機化合物の許容される置換基によって制限されることを意図しない。また、「置換」又は「で置換された」という用語は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、置換が安定な化合物、例えば、再配列、環化、消失等による形質変換を自発的に受けない化合物をもたらすという黙示的な条件を含む。特定の態様では、明示的に反対の指示がない限り、個々の置換基は更に任意選択的に置換（すなわち、更に置換又は非置換）され得ることも企図される。
【0027】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。「アルキル」という用語は、一般式－（ＣＨＲ）ｎ－で表されるアルクリレン（ａｌｋｌｙｌｅｎｅ）基も指し、式中、Ｒは、上記で定義されるアルキ（ａｌｋｙ）基（例えば、メチル、エチルなど）であり、ｎは、１～２０の整数である。アルクリレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0028】
いくつかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖の場合はＣ１－Ｃ３０、分岐鎖の場合はＣ３－Ｃ３０）、２０個以下、１２個以下、又は７個以下である。同様に、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、それらの環構造に３～１０個の炭素原子を有し、例えば、環構造に５、６又は７個の炭素を有する。本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される場合、「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する１つ以上の置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分が含まれるが、これらに限定されない。
【0029】
炭素の数が別途指定されない限り、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」とは、その骨格構造に１～１０個の炭素、又は１～６個の炭素原子を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願に記載される実施形態では、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。いくつかの実施形態では、本明細書でアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
【0030】
炭化水素鎖上で置換された部分自体が、適切であれば置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどを含み得る。シクロアルキルは、同じように置換することができる。
【0031】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環状炭素含有ラジカル、又はそれらの組み合わせを指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ、及びＳが含まれるが、これらに限定されず、リン原子及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上記で定義したように置換することができる。
【0032】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄ラジカルが結合した、上記で定義されたアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、「アルキルチオ」部分は、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アルケニル、及び－Ｓ－アルキニルのうちの１つによって表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、及びエチルチオが挙げられる。「アルキルチオ」という用語はまた、シクロアルキル基、アルケン及びシクロアルケン基、並びにアルキン基を包含する。「アリールチオ」は、アリール又はヘテロアリール基を指す。アルキルチオ基は、アルキル基について上記で定義したように置換することができる。
【0033】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び上記のアルキルへの置換が類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルが結合した、上記で定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、及び－Ｏ－アルキニルのうちの１つによって表すことができるようなアルコキシルであるか、又はアルコキシルに似ている。アロキシは、－Ｏ－アリール又はＯ－ヘテロアリールで表すことができ、アリール及びヘテロアリールは、以下に定義されるとおりである。アルコキシ及びアロキシ基は、アルキルについて上述したように置換することができる。
【0035】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、以下の一般式で表すことができる部分を指す：
式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ’１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ８を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成し、Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し、ｍは、０又は１～８の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ９又はＲ１０のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ９、Ｒ１０、及び窒素は、一緒になって、イミドを形成しない。更に他の実施形態では、「アミン」という用語は、例えば、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つがカルボニルを表すアミドを包含しない。追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０（並びに任意選択的にＲ’１０）は、それぞれ独立して、水素、アルキル若しくはシクロアルキル、アルケニル若しくはシクロアルケニル、又はアルキニルを表す。したがって、本明細書で使用される場合、「アルキルアミン」という用語は、上記で定義されるように、それに結合された置換（アルキルについて上記で説明されるように）又は非置換アルキルを有する、すなわち、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つがアルキル基である、アミン基を意味する。
【化1】
式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ’１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ８を表すか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造内に４～８個の原子を有する複素環を完成し、Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し、ｍは、０又は１～８の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ９又はＲ１０のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ９、Ｒ１０、及び窒素は、一緒になって、イミドを形成しない。更に他の実施形態では、「アミン」という用語は、例えば、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つがカルボニルを表すアミドを包含しない。追加の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０（並びに任意選択的にＲ’１０）は、それぞれ独立して、水素、アルキル若しくはシクロアルキル、アルケニル若しくはシクロアルケニル、又はアルキニルを表す。したがって、本明細書で使用される場合、「アルキルアミン」という用語は、上記で定義されるように、それに結合された置換（アルキルについて上記で説明されるように）又は非置換アルキルを有する、すなわち、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つがアルキル基である、アミン基を意味する。
【0036】
「アミド」という用語は、当技術分野では、アミノ置換カルボニルとして認識されており、以下の一般式で表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義されるとおりである。
【化2】
式中、Ｒ９及びＲ１０は、上記で定義されるとおりである。
【0037】
「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ５－Ｃ１０員の芳香族、複素環式、縮合芳香族、縮合複素環式、二芳香族、又は二ヘテレオ環式（ｂｉｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｉｃ）環系を指す。広く定義される「アリール」は、本明細書で使用される場合、０～４個のヘテロ原子、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含み得る５員、６員、７員、８員、９員、及び１０員の単環芳香族基を含む。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ（又は四級化アミノ）、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮ、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、１つ以上の置換基で１つ以上の環位置において置換され得る。
【0038】
「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（すなわち、「縮合環」）に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は複素環であり得る。複素環式環の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。環のうちの１つ以上は、「アリール」について上記で定義されたように置換することができる。
【0039】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、アリール基（例えば、芳香族又はヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【0040】
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。
【0041】
「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用される場合、３～１０個の環原子、好ましくは５～６個の環原子を含有する単環式環又は二環式環の環炭素又は窒素を介して結合した環状ラジカルであって、炭素、並びに非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｙ）（式中、Ｙは、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、フェニル、又はベンジルである）からなる群からそれぞれ選択される１～４個のヘテロ原子からなり、任意選択的に、１～３個の二重結合を含有し、任意選択的に、１つ以上の置換基で置換されている、環状ラジカルを指す。複素環式環の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基は、任意選択的に、アルキル及びアリールについて上記で定義された１つ以上の位置において、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、－ＣＦ３、及び－ＣＮで置換され得る。
【0042】
「カルボニル」という用語は、当技術分野で認識されており、以下の一般式で表すことができるような部分を含む：
式中、Ｘは、結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルを表し、Ｒ’１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルを表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１又はＲ’１１が水素ではない場合、当該式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上記で定義されるようなものである場合、当該部分は、本明細書でカルボキシル基と称され、特にＲ１１が水素である場合、当該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’１１が水素である場合、当該式は、「ホルメート」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄に置き換えられている場合、当該式は、「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１又はＲ’１１が水素ではない場合、当該式は、「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１が水素である場合、当該式は、「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ’１１が水素である場合、当該式は、「チオホルメート」を表す。他方、Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【化3】
式中、Ｘは、結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルを表し、Ｒ’１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルを表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１又はＲ’１１が水素ではない場合、当該式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が上記で定義されるようなものである場合、当該部分は、本明細書でカルボキシル基と称され、特にＲ１１が水素である場合、当該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’１１が水素である場合、当該式は、「ホルメート」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄に置き換えられている場合、当該式は、「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１又はＲ’１１が水素ではない場合、当該式は、「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ１１が水素である場合、当該式は、「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ’１１が水素である場合、当該式は、「チオホルメート」を表す。他方、Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ１１が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【0043】
本明細書で使用される場合、「モノエステル」という用語は、カルボン酸のうちの一方がエステルとして官能化され、他方のカルボン酸が遊離カルボン酸又はカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、及びマレイン酸のモノエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びセレンが挙げられるが、これらに限定されない。他のヘテロ原子としては、ケイ素及びヒ素が挙げられる。
【0045】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味し、「スルフヒドリル」という用語は、－ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２－を意味する。
【0046】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、本明細書に記載される化合物の全ての許容される置換基を指す。最も広い意味において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、又は任意の数の炭素原子（例えば、１～１４個の炭素原子）を含有する任意の他の有機基が挙げられるが、これらに限定されず、任意選択的に、線形、分岐、又は環状構造形態の酸素、硫黄、又は窒素基などの１つ以上のヘテロ原子が挙げられる。代表的な置換基としては、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アロキシ、置換アロキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、フェニルチオ、置換フェニルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、ポリアリール、置換ポリアリール、Ｃ３－Ｃ２０環状、置換Ｃ３－Ｃ２０環式、複素環式、置換複素環式、アミノ酸、ペプチド、及びポリペプチド基が挙げられる。
【0047】
窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有し得る。「置換」又は「置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、置換が安定な化合物、例えば、再配列、環化、消失等による形質変換を自発的に受けない化合物をもたらすという黙示的な条件を含むことが理解される。
【0048】
広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上であり得、適切な有機化合物に対して同じであっても異なってもよい。窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／又は任意の許容される置換基を有し得る。
【0049】
様々な態様では、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、これらの各々は、任意選択的に、１つ以上の好適な置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンの各々は、１つ以上の好適な置換基で更に置換され得る。
【0050】
置換基の例としては、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、－ＣＮ、アリール、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【0051】
本明細書で使用される場合、「コポリマー」という用語は、一般に、２つ以上の異なるモノマーから構成される単一のポリマー材料を指す。共重合体は、ランダム、ブロック、グラフトなどの任意の形態であり得る。コポリマーは、キャップされた末端基又は酸末端基を含む、任意の末端基を有することができる。
【0052】
本明細書で使用される場合、「予防（防止）する」又は「予防（防止）する」という用語は、本明細書に記載の組成物を使用するときに、組成物が使用されない対照と比較して、疾患又は障害の１つ以上の症状（例えば、バイオフィルム形成）の発生の可能性を排除又は低減することとして定義される。
【0053】
一酸化窒素放出材料及び物品、並びにそれらの作製方法及び使用
一酸化窒素放出組成物を本明細書に記載する。一態様では、組成物は、（ａ）（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、（ｂ）シリコーン油と、を含む。本明細書に記載の組成物は、多数の生物学的活性を有する非常に持続的な長期一酸化窒素放出を提供する。
一酸化窒素放出組成物を本明細書に記載する。一態様では、組成物は、（ａ）（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、（ｂ）シリコーン油と、を含む。本明細書に記載の組成物は、多数の生物学的活性を有する非常に持続的な長期一酸化窒素放出を提供する。
【0054】
一態様では、一酸化窒素放出材料中のポリシロキサンネットワークは、ポリシロキサンとアミン官能化架橋剤との反応生成物である。一態様では、ポリシロキサンは、アミン官能化架橋剤と反応することができる１つ以上の官能基を含む。一態様では、ポリシロキサンは、２つ以上のヒドロキシル基及び／又はアミノ基を含む。別の態様では、ポリシロキサンは、ヒドロキシル基で終端しており、本明細書では「ヒドロキシ末端ポリシロキサン」と称される。例えば、ポリシロキサンが直鎖である場合、ポリシロキサンの各末端は、ヒドロキシル基で終端する。他の態様では、ポリシロキサンが分岐鎖である場合、ポリシロキサンの各分岐は、ヒドロキシル基で終端する。
【0055】
一態様では、ポリシロキサンは、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリジプロピルシロキサン、又はポリジフェニルシロキサンである。別の態様では、ポリシロキサンネットワークを作製するために使用されるポリシロキサンは、ヒドロキシル基で終端したポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリジプロピルシロキサン、又はポリジフェニルシロキサンである。一態様では、ポリシロキサンは、約２，５００ｃＳｔ～約４０００ｃＳｔ、又は約２，５００ｃＳｔ、２，５５０ｃＳｔ、２，６００ｃＳｔ、２，６５０ｃＳｔ、２，７００ｃＳｔ、２，７５０ｃＳｔ、２，８００ｃＳｔ、２，８５０ｃＳｔ、２，９００ｃＳｔ、２，９５０ｃＳｔ、３，０５０ｃＳｔ、３，１００ｃＳｔ、３，１５０ｃＳｔ、３，２００ｃＳｔ、３，２５０ｃＳｔ、３，３００ｃＳｔ、３，３５０ｃＳｔ、３，４００ｃＳｔ、３，４５０ｃＳｔ、３，５００ｃＳｔ、３，５５０ｃＳｔ、３，６００ｃＳｔ、３，６５０ｃＳｔ、３，７００ｃＳｔ、３，７５０ｃＳｔ、３，８００ｃＳｔ、３，８５０ｃＳｔ、３，９００ｃＳｔ、３，９５０ｃＳｔ、若しくは４，０００ｃＳｔの動粘度を有し、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、２，５５０ｃＳｔ～３，６００ｃＳｔ）。
【0056】
一態様では、アミン官能化架橋剤は、ポリシロキサンと反応してポリシロキサンネットワークを形成する１つ以上の基を含む。一態様では、アミン官能化架橋剤は、アミノシラン化合物である。一態様では、ポリシロキサンがヒドロキシル基で終端する場合、ヒドロキシル基は、アミノシラン化合物のシラン基と反応する。一態様では、アミノシラン化合物は、以下の構造を有する：
式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、Ｒ２の各出現は、ヒドロキシ又はアルコキシである。一態様では、Ｒ１は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどのＣ１－Ｃ１０アルキル基である。
【化4】
式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、Ｒ２の各出現は、ヒドロキシ又はアルコキシである。一態様では、Ｒ１は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどのＣ１－Ｃ１０アルキル基である。
【0057】
複数の一酸化窒素供与部分は、ポリシロキサンネットワークに共有結合している。理論に束縛されることを望まないが、ポリシロキサンネットワークは、アミン官能化架橋剤に由来する複数のアミノ基を含む。アミノ基は更に、一酸化窒素供与部分又はその前駆体を共有結合させてポリシロキサンネットワークを生成する追加の化合物と反応させることができる。一態様では、１つ以上の一酸化窒素基を有する化合物をポリシロキサンネットワークと直接反応させて、一酸化窒素放出材料を生成することができる。
【0058】
他の態様では、ポリシロキサンネットワークは、一酸化窒素放出材料の前駆体である１つ以上の基を有する化合物と反応させることができる。一態様では、化合物は、続いてニトロシル化され得る１つ以上の硫黄基を有する。一態様では、ポリシロキサンネットワークは、チオラクトンと反応する。理論に束縛されることを望まないが、ポリシロキサンネットワークに存在するアミノ基は、チオラクトンと反応し、チオラクトン環が開環し、遊離チオール基又はイオンを生成する。一態様では。一態様では、チオラクトンは、以下の構造を有する：
式中、Ｒ４は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）である。
【化5】
式中、Ｒ４は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）である。
【0059】
別の態様では、チオラクトンは、以下の構造を有する：
式中、Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基、又は式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８のアミド基であり、式中、Ｒ８が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【化6】
式中、Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基、又は式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８のアミド基であり、式中、Ｒ８が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【0060】
一態様では、チオラクトンは、Ｎ－アセチルシステインチオラクトン、Ｎ－アセチル－ホモシステインチオラクトン、ホモシステインチオラクトン、ブチリル－ホモシステインチオラクトン、又はそれらの任意の組み合わせである。
【0061】
一態様では、一酸化窒素放出材料は、複数の－Ｓ－ＮＯ基を含む。例えば、ポリシロキサンネットワークを上述のチオラクトンと反応させると、複数のチオール基が生成される。次いで、遊離チオール基をニトロシル化剤と反応させることによって、チオール基をニトロシル化することができる。一態様では、ニトロシル化剤は、亜硝酸ｔ－ブチル、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸アミル、又は亜硝酸シクロヘキシルである。
【0062】
特定の態様では、チオール基のニトロシル化は、酸触媒の存在下で実行することができる。一態様では、有機酸は、式ＲＳ（Ｏ）２ＯＨを有する有機スルホン酸であり、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基又はアリール基である。一態様では、Ｒは、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基で置換されたアリール基である。一態様では、スルホン酸としては、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジノニルナフタレンジスルホン酸、又は４－オクチルベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されることはない。他の態様では、有機酸は、酢酸、ギ酸、又は乳酸であり得る。一態様では、使用される有機酸は、ポリシロキサンネットワークの約０．１重量パーセント～約２重量パーセント、又は約０．１重量パーセント、０．１重量パーセント、０．２重量パーセント、０．３重量パーセント、０．４重量パーセント、０．５重量パーセント、０．６重量パーセント、０．７重量パーセント、０．８重量パーセント、０．９重量パーセント、１．０重量パーセント、１．１重量パーセント、１．２重量パーセント、１．３重量パーセント、１．４重量パーセント、１．５重量パーセント、１．６重量パーセント、１．７重量パーセント、１．８重量パーセント、１．９重量パーセント、若しくは２．０重量パーセントであり、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、０．８重量パーセント～１．２重量パーセント）。
【0063】
ポリシロキサンネットワークに共有結合した一酸化窒素供与部分は、一酸化窒素放出材料を生成するために使用される出発材料の選択に応じて変化し得る。一態様では、一酸化窒素供与部分は、Ｓ－ニトロソチオールである。別の態様では、Ｓ－ニトロソチオールは、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、及びそれらの誘導体の残基である。別の態様では、一酸化窒素供与部分は、ジアゼニウムジオレートである。一態様では、ジアゼニウムジオレートは、ジアゼニウムジオール化ジブチルヘキサンジアミン又はその誘導体である。
【0064】
一態様では、一酸化窒素供与部分は、以下の構造による構造を有する：
式中、Ａは、一酸化窒素供与体であり、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、Ｒ２の各出現は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシ、又は複数のポリシロキサン中のポリシロキサンへの結合であり、少なくとも２つのＲ２の出現は、シロキサンを介したポリシロキサンネットワークへの結合（例えば、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－）である。一態様では、Ａは、Ｓ－ニトロソチオール基である。別の態様では、Ａは、以下の構造を有し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されるとおりである。
【化7】
式中、Ａは、一酸化窒素供与体であり、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、Ｒ２の各出現は、独立して、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシ、又は複数のポリシロキサン中のポリシロキサンへの結合であり、少なくとも２つのＲ２の出現は、シロキサンを介したポリシロキサンネットワークへの結合（例えば、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－）である。一態様では、Ａは、Ｓ－ニトロソチオール基である。別の態様では、Ａは、以下の構造を有し、
【化8】
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記で定義されるとおりである。
【0065】
一態様では、一酸化窒素放出材料は、以下の構造を有することができる：
式中、ＰＳＮは、ポリシロキサンネットワークであり、Ｒ４は、一酸化窒素供与部分である。一態様では、Ｒ４は、Ｓ－ニトロソチオール基である。別の態様では、Ｒ４は、残基Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、又はそれらの誘導体である。この態様では、アミン官能化架橋剤に由来する複数のアミノ基は、一酸化窒素供与部分に共有結合している。
【化9】
式中、ＰＳＮは、ポリシロキサンネットワークであり、Ｒ４は、一酸化窒素供与部分である。一態様では、Ｒ４は、Ｓ－ニトロソチオール基である。別の態様では、Ｒ４は、残基Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、又はそれらの誘導体である。この態様では、アミン官能化架橋剤に由来する複数のアミノ基は、一酸化窒素供与部分に共有結合している。
【0066】
一酸化窒素放出材料中に存在する一酸化窒素供与部分の量は、変動し得る。一態様では、一酸化窒素供与部分は、ポリシロキサンネットワーク１ミリグラム当たり約０．１５マイクロモル～ポリシロキサンネットワーク１ミリグラム当たり約０．８０マイクロモル、又は約０．１５マイクロモル／ミリグラム、０．２０マイクロモル／ミリグラム、０．２５マイクロモル／ミリグラム、０．３０マイクロモル／ミリグラム、０．３５マイクロモル／ミリグラム、０．４０マイクロモル／ミリグラム、０．４５マイクロモル／ミリグラム、０．５０マイクロモル／ミリグラム、０．５５マイクロモル／ミリグラム、０．６０マイクロモル／ミリグラム、０．６５マイクロモル／ミリグラム、０．７０マイクロモル／ミリグラム、０．７５マイクロモル／ミリグラム、又は０．８０マイクロモル／ミリグラムの量で存在し、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、０．３０マイクロモル／ミリグラム～０．７０マイクロモル／ミリグラム）。
【0067】
本明細書に記載の組成物は、シリコーン油を含む。理論に拘束されることを望まないが、シリコーン油の量を変化させると、一酸化窒素放出材料からの一酸化窒素の放出を調節することができる。一態様では、一酸化窒素放出材料及びシリコーン油は、組成物が約０．５～約３の膨潤比を有するのに十分な量であり、膨潤比は、膨潤する前に、油で膨潤したシリコーンの測定部分の質量を、その元の質量で割ることによって定義される。別の態様では、膨潤比は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、又は３．０であり、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、１．８～２．２）。シリコーン油の粘度はまた、組成物の用途に応じて変化し得る。一態様では、シリコーン油は、約１０ｃＳｔ～約５００ｃＳｔ、又は約１０ｃＳｔ、２５ｃＳｔ、５０ｃＳｔ、７５ｃＳｔ、１００ｃＳｔ、１２５ｃＳｔ、１５０ｃＳｔ、１７５ｃＳｔ、２００ｃＳｔ、２２５ｃＳｔ、２５０ｃＳｔ、２７５ｃＳｔ、３００ｃＳｔ、３５０ｃＳｔ、３７５ｃＳｔ、４００ｃＳｔ、４２５ｃＳｔ、４５０ｃＳｔ、４７５ｃＳｔ、若しくは５００ｃＳｔの粘度を有し、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、２５ｃＳｔ～１００ｃＳｔ）。
【0068】
本明細書に記載の組成物は、滑りやすい材料であり、これにより、組成物は、例えば、カテーテルなどの医療デバイスを留置するのに有用かつ効果的になる。本明細書に記載の組成物は、生理学的条件下で長期間にわたって滑り角を有する。一態様では、ＰＢＳ中、３７℃で保存された本明細書に記載の組成物の滑り角は、７日間にわたって１５度～３０度であった。
【0069】
本明細書に記載の組成物は、組成物の用途に応じて、様々な方法で製剤化することができる。一態様では、組成物は、一酸化窒素放出材料とシリコーン油との混合物である。この態様では、一酸化窒素放出材料とシリコーン油は、一酸化窒素放出材料がシリコーン油全体に均一に（すなわち、均質に）分散されるように密接に混合される。他の態様では、一酸化窒素放出材料にシリコーン油が含浸される。一態様では、シリコーン油のコーティングは、一酸化窒素放出材料のコーティングに適用され、シリコーン油は、一酸化窒素放出材料に浸透する（すなわち、含浸する）。
【0070】
一酸化窒素放出材料及びシリコーン油の相対量を変化させることによって、組成物からの一酸化窒素放出材料の放出速度を変更することができる。特定の用途では、生理学的条件下で組成物からの一酸化窒素の持続的な放出を有することが望ましい。一態様では、一酸化窒素は、３７℃で少なくとも３０日間、少なくとも４５日間、少なくとも６０日間、少なくとも７５日間、又は少なくとも９０日間、組成物から放出される。別の態様では、組成物から放出される一酸化窒素の量は、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、又は３０日の期間にわたって、少なくとも０．５×１０１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１である。別の態様において、組成物から放出される一酸化窒素の量は、５日間、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間、又は３０日間にわたって、約０．５×１０１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１～約２．０×１０１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１である。
【0071】
病院ベースのケアでは、生物医療デバイスの使用は避けられない。残念ながら、これは、院内感染症の主な原因のうちの１つでもある。カテーテル留置の方法及び期間、カテーテルケアの質、宿主感受性など、感染症のリスクの原因となる要因は複数ある。細菌のコロニー形成は、いくつかの経路（図１）を介して感染症を引き起こす可能性があり、最も一般的な２つは、カテーテルを囲む真皮トンネルの経皮部分を通って移動する微生物による挿入部位でのコロニー形成及び管腔内表面でのコロニー形成である。血管内カテーテルの表面上に結合する血漿タンパク質は、細菌の付着を促進する可能性があるため、この問題を悪化させる。フィブリノーゲンは、血液感染症、炎症性疾患、及び組織損傷に関連する陽性急性期タンパク質であり、最終的に外傷性凝固障害を介して患者の死亡を引き起こす。
【0072】
本明細書に記載の組成物は、埋め込み型医療デバイスのバイオファウリング（例えば、細菌付着、血小板形成など）を低減するか、又は防止することが望ましい用途で有用である。埋め込み型医療デバイスは、院内感染症などの感染症の主な原因である。本明細書に記載の組成物でコーティング又は構築された埋め込み型デバイスは、デバイスが対象に導入されたときに、対象におけるバイオファウリングを低減するか、又は防止することができる。一態様では、本明細書に記載の組成物は、埋め込み型デバイスの表面上での細菌増殖を低減するか、又は防止することができる。別の態様では、本明細書に記載の組成物は、埋め込み型デバイスの表面上でのバイオフィルム形成を低減するか、又は防止することができる。
【0073】
別の態様では、本明細書に記載の組成物は、埋め込み型デバイスの表面上でのフィブリノーゲン形成を低減するか、又は防止することができる。重要な凝固タンパク質であるフィブリノーゲンは、異物に迅速に吸着し、血小板を活性化させる。フィブリノーゲンは、血小板インテグリンαＩＩｂβ３（ＧＰＩＩｂＩＩＩａ）の複数の結合部位を含む。これらのフィブリノーゲン－αＩＩｂβ３相互作用は、最終的に血栓形成につながる血小板の付着、活性化、及び凝集において重要な役割を果たす。血栓症を予防するために、フィブリノーゲン結合及び血小板活性化の両方に抵抗することができる表面が非常に望ましいが、これまでに報告された表面はこれを達成することができない。
【0074】
血液接触生体材料の血液適合性は、接触凝固経路（すなわち、フィブリン形成）及び循環血小板の活性化の両方の抑制に大きく依存する（図２）。現在利用可能な非血栓性表面は、フィブリン形成を阻害するように設計されているが、これらの表面は、血小板付着／活性化の平行止血経路を妨げず、したがって、最小限の有効性である。血栓及びバイオフィルムの形成は非常に関連しており、これらのデバイスの汚損は、血栓形成につながるタンパク質吸着又は感染症を引き起こす細菌付着のいずれかによる最も一般的な臨床合併症である。本明細書に記載の組成物は、物品の表面上の血小板付着を防止することができる。
【0075】
一態様では、埋め込み型デバイスは、導尿カテーテル、人工心臓弁、血管カテーテル、グラフト、又はステントである。他の態様では、デバイスは、ヒトの血液又は組織に接触することが意図される。一態様では、装置は、血液透析デバイス又はその構成要素である。
【0076】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの異なる方法でデバイスに組み込むことができる。一態様では、デバイスは、本明細書に記載の組成物でコーティングすることができる。一態様では、コーティング組成物は、一酸化窒素放出材料とシリコーン油との混合物を含むことができる。別の態様では、一酸化窒素放出材料のコーティングをデバイスの表面に適用して、第１のコーティングを生成し、続いて第１のコーティングにシリコーン油のコーティングを適用することができる。デバイスのコーティングは、例えば、一酸化窒素放出材料及びシリコーン油でデバイスを噴霧又は浸漬するなどの当技術分野で知られている技術を使用して実行することができる。コーティング厚さは、選択されたデバイス及び用途に応じて変化する可能性がある。一態様では、一酸化窒素放出材料コーティングは、約０．１ｍｍ～約５ｍｍ、又は約０．１ｍｍ、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ、１．５ｍｍ、２．０ｍｍ、２．５ｍｍ、３．０ｍｍ、３．５ｍｍ、４．０ｍｍ、４．５ｍｍ、若しくは５．０ｍｍの厚さを有し、任意の値が、範囲の下限及び上限の終点であり得る（例えば、０．５ｍｍ～３．０ｍｍ）。
【0077】
他の態様では、本明細書に記載の組成物は、デバイスを製造するために使用することができる。例えば、デバイスがゴムで構成されているか、又はゴム成分を含む場合、本明細書に記載の組成物がゴム全体に分散して、一酸化窒素放出ゴムを生成するように、ゴムを調製することができる。一酸化窒素放出ゴムは、生成されると、デバイス（例えば、医療用埋め込み型デバイス）を製造するために使用され得る。
【0078】
態様
態様１．組成物であって、
（ａ）（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、
（ｂ）シリコーン油と、を含む、組成物。
態様１．組成物であって、
（ａ）（ｉ）ポリシロキサンネットワーク及び（ｉｉ）ポリシロキサンネットワークに共有結合した複数の一酸化窒素供与部分を含む一酸化窒素放出材料と、
（ｂ）シリコーン油と、を含む、組成物。
【0079】
態様２．一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソチオールを含む、態様１に記載の組成物。
態様３．一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、及びそれらの誘導体の残基である、態様１に記載の組成物。
態様３．一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、メチルＳ－ニトロソチオグリコレート、及びそれらの誘導体の残基である、態様１に記載の組成物。
【0080】
態様４．ポリシロキサンネットワークが、アミン官能化架橋剤で架橋されたポリシロキサンを含む、態様１～３のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0081】
態様５．ポリシロキサンが、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリジプロピルシロキサン、又はポリジフェニルシロキサンを含む、態様４に記載の組成物。
【0082】
態様６．ポリシロキサンが、約２，５００ｃＳｔ～約４，０００ｃＳｔの動粘度を有する、態様４又は５に記載の組成物。
【0083】
態様７．一酸化窒素放出材料が生成され、方法が、
ポリシロキサンをアミン官能化架橋剤で架橋させて、ポリシロキサンネットワークを生成することと、
チオラクトンをポリシロキサンネットワークに共有結合させて、チオール官能化ポリシロキサンネットワークを生成することと、
有機酸の存在下で、チオール官能化ポリシロキサンネットワーク内のチオール基をニトロソ化して、一酸化窒素放出材料を生成することと、を含む、態様１～６のうちのいずれか１つに記載の組成物。
ポリシロキサンをアミン官能化架橋剤で架橋させて、ポリシロキサンネットワークを生成することと、
チオラクトンをポリシロキサンネットワークに共有結合させて、チオール官能化ポリシロキサンネットワークを生成することと、
有機酸の存在下で、チオール官能化ポリシロキサンネットワーク内のチオール基をニトロソ化して、一酸化窒素放出材料を生成することと、を含む、態様１～６のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0084】
態様８．有機酸が、有機スルホン酸を含む、態様７に記載の組成物。
【0085】
態様９．有機酸が、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジノニルナフタレンジスルホン酸、４－オクチルベンゼンスルホン酸、酢酸、ギ酸、又は乳酸を含む、態様７に記載の組成物。
【0086】
態様１０．有機酸が、ドデシルベンゼンスルホン酸である、態様７に記載の組成物。
【0087】
態様１１．有機酸が、ポリシロキサンネットワークの約０．１重量パーセント～約２重量パーセントの量である、態様７に記載の組成物。
【0088】
態様１２．ポリシロキサンが、ヒドロキシ末端ポリシロキサンを含む、態様７に記載の組成物。
【0089】
態様１３．アミン官能化架橋剤が、以下の構造を有する、態様７に記載の組成物：
式中、Ｒ１が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、
Ｒ２の各出現が、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【化10】
式中、Ｒ１が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルコキシから選択され、
Ｒ２の各出現が、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【0090】
態様１４．Ｒ２の各出現が、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシである、態様１３に記載の組成物。
【0091】
態様１５．Ｒ１が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキルである、態様１３に記載の組成物。
【0092】
態様１６．Ｒ１が、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンである、態様１３又は１４に記載の組成物。
【0093】
態様１７．チオラクトンが、以下の構造を有する、態様７に記載の組成物：
式中、Ｒ４が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。
【化11】
式中、Ｒ４が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。
【0094】
態様１８．チオラクトンが、以下の構造を有する、態様７に記載の組成物：
式中、Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基、又は式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８のアミド基であり、式中、Ｒ８が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【化12】
式中、Ｒ５の各出現が、独立して、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルケニル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルコキシ基、又は式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８のアミド基であり、式中、Ｒ８が、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基である。
【0095】
態様１９．チオラクトンが、Ｎ－アセチルシステインチオラクトン、Ｎ－アセチル－ホモシステインチオラクトン、ホモシステインチオラクトン、及びブチリル－ホモシステインチオラクトンからなる群から選択される、態様７に記載の組成物。
【0096】
態様２０．一酸化窒素供与部分が、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルシステアミン、Ｓ－ニトロソグルタチオン、又はメチルＳ－ニトロソチオグリコレートの残基である、態様１～１９のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0097】
態様２１．一酸化窒素供与部分が、ポリマーマトリックス１ミリグラム当たり約０．１５マイクロモル～ポリシロキサンネットワーク１ミリグラム当たり約０．８０マイクロモルの量で存在する、態様１～２０のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0098】
態様２２．シリコーン油が、約１０ｃＳｔ～約５００ｃＳｔの粘度を有する、態様１～２１のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0099】
態様２３．一酸化窒素放出材料及びシリコーン油が、組成物が約０．５～約３の膨潤比を有するのに十分な量である、態様１～２１のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0100】
態様２４．一酸化窒素が、３７℃で少なくとも３０日間、組成物から放出される、態様１～２３のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0101】
態様２５．組成物が、一酸化窒素放出材料とシリコーン油との混合物を含む、態様１～２３のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0102】
態様２６．一酸化窒素放出材料に、シリコーン油が含浸される、態様１～２３のうちのいずれか１つに記載の組成物。
【0103】
態様２７．少なくとも１つの表面を含む物品であって、少なくとも１つの表面が、態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物でコーティングされる、物品。
【0104】
態様２８．態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物で製造された１つ以上の構成要素を含む、物品。
【0105】
態様２９．物品が、医療デバイスを含む、態様２７又は２８に記載の物品。
【0106】
態様３０．デバイスが、埋め込み型デバイスである、態様２９に記載の物品。
【0107】
態様３１．デバイスが、血管カテーテル、導尿カテーテル、他のカテーテル、冠動脈ステント、創傷被覆材、及び血管グラフトからなる群から選択される、態様２９に記載の物品。
【0108】
態様３２．物品を作製する方法であって、方法が、
（ａ）一酸化窒素放出材料を、物品の少なくとも１つの表面に塗布して、第１のコーティングされた物品を生成することと、
（ｂ）第１のコーティングされた物品にシリコーン油を塗布することと、を含む、方法。
（ａ）一酸化窒素放出材料を、物品の少なくとも１つの表面に塗布して、第１のコーティングされた物品を生成することと、
（ｂ）第１のコーティングされた物品にシリコーン油を塗布することと、を含む、方法。
【0109】
態様３３．一酸化窒素放出材料が、約０．１ｍｍ～約５ｍｍの厚さを有する、態様３２に記載の方法。
【0110】
態様３４．第１のコーティングされた物品が、約１時間～約１２時間、シリコーン油に浸される、態様３２に記載の方法。
【0111】
態様３５．物品の表面上での細菌増殖を低減するか、又は防止する方法であって、方法が、態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物を表面に塗布することを含む、方法。
【0112】
態様３６．物品の表面上でのバイオフィルム形成を低減するか、又は防止する方法であって、方法が、態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物を表面に塗布することを含む、方法。
【0113】
態様３７．物品の表面上でのフィブリノーゲン形成を低減するか、又は防止する方法であって、方法が、態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物を表面に塗布することを含む、方法。
【0114】
態様３８．物品の表面上での血小板付着を低減するか、又は防止する方法であって、方法が、態様１～２６のうちのいずれか１つに記載の組成物を表面に塗布することを含む、方法。
【実施例】
【0115】
本開示の実施形態を説明してきたが、一般に、以下の実施例は、本開示のいくつかの追加の実施形態を説明する。本開示の実施形態は、以下の実施例及び対応するテキスト及び図面に関連して説明されるが、本開示の実施形態を本説明に限定する意図はない。対照的に、本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、修正物、及び同等物を網羅することが意図される。
【0116】
材料及び方法
材料
Ｎ－アセチル－Ｄ－ペニシラミン（ＮＡＰ）、ヒドロキシ末端ＰＤＭＳ（２５５０～３５７０ｃＳｔ）、トルエン、ジブチルスズジラウレート、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ピリジン、酢酸無水物、クロロホルム、無水硫酸マグネシウム、（３－アミノプロピル）トリメトキシシラン、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン（シクラム）、ヘキサン、ドデシルベンゼンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、ＥＤＴＡ）、及び塩酸をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。シリコーン油（５０ｃＳｔ）をＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、及び１０ｍＭのリン酸ナトリウムを含有した、ＰＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、ＰＢＳ）を、インビトロ実験に使用した。ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡ４１）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ９０２７）、及びヒト線維芽細胞（ＣＲＬ２５２２）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。ＨＵＶＥＣは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した（Ｃ００３５Ｃ）。ＬＢブロスは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔｓから得た。ＬＢ寒天は、Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＥＧＭ－２内皮細胞増殖培地－２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔは、Ｌｏｎｚａから購入した。トリプシン－ＥＤＴＡは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ２０１０９）から購入した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１０３）から購入した。Ｅａｇｌｅ最小必須培地（ＥＭＥＭ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＵＳＡ）から購入した。ウシ胎児血清は、ＶＷＲ（ＵＳＡ）から調達した。他の全ての細胞培養関連用品は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。
材料
Ｎ－アセチル－Ｄ－ペニシラミン（ＮＡＰ）、ヒドロキシ末端ＰＤＭＳ（２５５０～３５７０ｃＳｔ）、トルエン、ジブチルスズジラウレート、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、ピリジン、酢酸無水物、クロロホルム、無水硫酸マグネシウム、（３－アミノプロピル）トリメトキシシラン、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン（シクラム）、ヘキサン、ドデシルベンゼンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、ＥＤＴＡ）、及び塩酸をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。シリコーン油（５０ｃＳｔ）をＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、及び１０ｍＭのリン酸ナトリウムを含有した、ＰＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、ＰＢＳ）を、インビトロ実験に使用した。ＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ ＢＡ４１）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ９０２７）、及びヒト線維芽細胞（ＣＲＬ２５２２）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。ＨＵＶＥＣは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した（Ｃ００３５Ｃ）。ＬＢブロスは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔｓから得た。ＬＢ寒天は、Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＥＧＭ－２内皮細胞増殖培地－２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔは、Ｌｏｎｚａから購入した。トリプシン－ＥＤＴＡは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ２０１０９）から購入した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１０３）から購入した。Ｅａｇｌｅ最小必須培地（ＥＭＥＭ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＵＳＡ）から購入した。ウシ胎児血清は、ＶＷＲ（ＵＳＡ）から調達した。他の全ての細胞培養関連用品は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。
【0117】
ＮＡＰ－チオラクトンの合成
ＮＡＰ－チオラクトンの合成を、以前に最適化された手順に従って実行した。４８、５５簡潔に述べると、５ｇのＮＡＰを、丸底フラスコ中の１０ｍＬのピリジンに溶解させ、氷の上で１時間冷却した。別に、酢酸無水物（１０ｍＬ）をピリジン（１０ｍＬ）と混合し、また、氷上で１時間冷却した。次いで、溶液をアルゴン下で２４時間一緒に撹拌し、その後、ピリジンの全て及び酢酸無水物の大部分が蒸発するまで６０℃で回転蒸発させた。その後、クロロホルム（２０ｍＬ）を残留溶液に添加し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロロホルムを室温に維持された乾燥器を使用して蒸発させた。得られた沈殿物をヘキサン中で再構成し、覆った状態で一晩－２０℃で保持した後に濾過し、追加のヘキサンを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。
ＮＡＰ－チオラクトンの合成を、以前に最適化された手順に従って実行した。４８、５５簡潔に述べると、５ｇのＮＡＰを、丸底フラスコ中の１０ｍＬのピリジンに溶解させ、氷の上で１時間冷却した。別に、酢酸無水物（１０ｍＬ）をピリジン（１０ｍＬ）と混合し、また、氷上で１時間冷却した。次いで、溶液をアルゴン下で２４時間一緒に撹拌し、その後、ピリジンの全て及び酢酸無水物の大部分が蒸発するまで６０℃で回転蒸発させた。その後、クロロホルム（２０ｍＬ）を残留溶液に添加し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロロホルムを室温に維持された乾燥器を使用して蒸発させた。得られた沈殿物をヘキサン中で再構成し、覆った状態で一晩－２０℃で保持した後に濾過し、追加のヘキサンを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0118】
ＮＯ－ＰＤＭＳの製造
ＮＯ－ＰＤＭＳの製造を、わずかに修正された、以前に確立された手順に従って実行した（非特許文献４８，５６）。簡潔に述べると、ヒドロキシ末端処理ＰＤＭＳ（１．６ｇ）をトルエン（８ｍＬ）に室温で溶解した。別に、（３－アミノプロピル）－トリメトキシシラン（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びジブチルスズジラウレート（２．４ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に添加した。次いで、溶液を２４時間一緒に撹拌し、次いで、ＮＡＰ－チオラクトン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を溶液に４８時間撹拌した。２０ｍＭのシクラム溶液で３回ボルテックスすることによって最初にキレート化された亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００μＬ）を添加して、ＮＡＰ－ＰＤＭＳ溶液（３ｍＬ）をニトロソ化し、緑色の溶液を形成した。更に、ニトロソ化及び架橋効率を高めるために、ドデシルベンゼンスルホン酸（溶液中のポリマー質量の０．５重量％）を添加した。フィルムを製造するために、ＮＯ－ＰＤＭＳ溶液を長方形のテフロン型に添加し、室温で暗闇の中で一晩乾燥させた。
ＮＯ－ＰＤＭＳの製造を、わずかに修正された、以前に確立された手順に従って実行した（非特許文献４８，５６）。簡潔に述べると、ヒドロキシ末端処理ＰＤＭＳ（１．６ｇ）をトルエン（８ｍＬ）に室温で溶解した。別に、（３－アミノプロピル）－トリメトキシシラン（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びジブチルスズジラウレート（２．４ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に添加した。次いで、溶液を２４時間一緒に撹拌し、次いで、ＮＡＰ－チオラクトン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を溶液に４８時間撹拌した。２０ｍＭのシクラム溶液で３回ボルテックスすることによって最初にキレート化された亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００μＬ）を添加して、ＮＡＰ－ＰＤＭＳ溶液（３ｍＬ）をニトロソ化し、緑色の溶液を形成した。更に、ニトロソ化及び架橋効率を高めるために、ドデシルベンゼンスルホン酸（溶液中のポリマー質量の０．５重量％）を添加した。フィルムを製造するために、ＮＯ－ＰＤＭＳ溶液を長方形のテフロン型に添加し、室温で暗闇の中で一晩乾燥させた。
【0119】
ＮＯ－ＰＤＭＳ（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）材料の液体注入
製造されたＮＯ－ＰＤＭＳの液体注入は、以前に確立された手順に基づいて達成された（非特許文献２７）。簡単に言えば、ＮＯ－ＰＤＭＳ試料を室温で暗い条件下で保持したシリコーン油（５０ｃＳｔ）に浸漬して膨潤させた。シリコーン油で膨潤させた試料（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）の経時的な膨潤比を測定するために、試料を注入の前（Ｍ０）及び後（Ｍ１）に塊化し、次の式を使用した（式１）：
製造されたＮＯ－ＰＤＭＳの液体注入は、以前に確立された手順に基づいて達成された（非特許文献２７）。簡単に言えば、ＮＯ－ＰＤＭＳ試料を室温で暗い条件下で保持したシリコーン油（５０ｃＳｔ）に浸漬して膨潤させた。シリコーン油で膨潤させた試料（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）の経時的な膨潤比を測定するために、試料を注入の前（Ｍ０）及び後（Ｍ１）に塊化し、次の式を使用した（式１）：
【数1】
【0120】
材料の特徴付け
滑り角の特徴付け
測定の前に、各試料をＤＩ水で洗浄し、窒素流で乾燥させて、表面が汚損物質のないことを確認した。試料の表面上の水滴が滑り落ちるまで、スライドガラス上に取り付けられたＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料の角度をゆっくりと増加させることによって、１０μＬの水滴の滑り角測定値を定量した。各試料タイプについて、別々の位置で３つの異なるコーティングされたスライドガラス上で１５回の測定を行った。滑り角をデジタルプロトラクタで求めた。試料を、７日間にわたる測定の間、インキュベータ内のＰＢＳ中、３７℃で保存した。
滑り角の特徴付け
測定の前に、各試料をＤＩ水で洗浄し、窒素流で乾燥させて、表面が汚損物質のないことを確認した。試料の表面上の水滴が滑り落ちるまで、スライドガラス上に取り付けられたＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料の角度をゆっくりと増加させることによって、１０μＬの水滴の滑り角測定値を定量した。各試料タイプについて、別々の位置で３つの異なるコーティングされたスライドガラス上で１５回の測定を行った。滑り角をデジタルプロトラクタで求めた。試料を、７日間にわたる測定の間、インキュベータ内のＰＢＳ中、３７℃で保存した。
【0121】
ＳＮＡＰ浸出測定
累積ＳＮＡＰ浸出を、４ｍＬのＰＢＳ中、３７℃で測定した。浸出液をＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ試料とＮＯ－ＰＤＭＳ試料の両方から４８時間にわたって回収した。ＰＢＳの光学密度は、３４０ｎｍのＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｇｅｎｙｓｉｓ １０ＳＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計（ＳＮＡＰ分子内に存在するＳ－ＮＯ結合の吸光度最大値）を使用して定期的に測定して、試料から浸出したＳＮＡＰの濃度を求めた（非特許文献４４）。試料は、測定と測定の間、３７℃に維持されたインキュベータ内に保存した。対照としてブランクＰＢＳを使用し、ＳＮＡＰ－ＰＢＳ溶液の既知の濃度から生成された標準曲線を使用して、収集した浸出液中に存在するＳＮＡＰの量を求めた。
累積ＳＮＡＰ浸出を、４ｍＬのＰＢＳ中、３７℃で測定した。浸出液をＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ試料とＮＯ－ＰＤＭＳ試料の両方から４８時間にわたって回収した。ＰＢＳの光学密度は、３４０ｎｍのＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｇｅｎｙｓｉｓ １０ＳＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計（ＳＮＡＰ分子内に存在するＳ－ＮＯ結合の吸光度最大値）を使用して定期的に測定して、試料から浸出したＳＮＡＰの濃度を求めた（非特許文献４４）。試料は、測定と測定の間、３７℃に維持されたインキュベータ内に保存した。対照としてブランクＰＢＳを使用し、ＳＮＡＰ－ＰＢＳ溶液の既知の濃度から生成された標準曲線を使用して、収集した浸出液中に存在するＳＮＡＰの量を求めた。
【0122】
ＮＯ放出測定
ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料のＮＯ放出動態を、３０日間にわたってＳｉｅｖｅｒｓ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ＮＯＡ２８０ｉを使用して測定した。試料を、加熱された水浴を使用して、３７℃で維持された琥珀色の反応容器内のＰＢＳ中に浸漬した。ＰＢＳ中に存在する金属イオンからの任意の不要なＮＯ触媒作用を防止するために、ＰＢＳを１００ｍＭのＥＤＴＡで補充した。試料から放出されたＮＯを、バブラー及び窒素スイープガス（２００ｍＬ分－１）を使用して、ＰＢＳ溶液から化学発光検出チャンバー内にパージした。次に、パージされたＮＯは、チャンバー内に存在するオゾンと反応し、励起形態の二酸化窒素ＮＯ２＊をもたらし、これは、試料から最初に放出されたＮＯの量を検出するために使用される光子を迅速に放出する。試料のＮＯＡ定数（ｍｏｌ ｐｐｂ－１秒－１）及び表面積を使用して、各試料タイプの平均ＮＯフラックス（×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）を求めた。
ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料のＮＯ放出動態を、３０日間にわたってＳｉｅｖｅｒｓ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ＮＯＡ２８０ｉを使用して測定した。試料を、加熱された水浴を使用して、３７℃で維持された琥珀色の反応容器内のＰＢＳ中に浸漬した。ＰＢＳ中に存在する金属イオンからの任意の不要なＮＯ触媒作用を防止するために、ＰＢＳを１００ｍＭのＥＤＴＡで補充した。試料から放出されたＮＯを、バブラー及び窒素スイープガス（２００ｍＬ分－１）を使用して、ＰＢＳ溶液から化学発光検出チャンバー内にパージした。次に、パージされたＮＯは、チャンバー内に存在するオゾンと反応し、励起形態の二酸化窒素ＮＯ２＊をもたらし、これは、試料から最初に放出されたＮＯの量を検出するために使用される光子を迅速に放出する。試料のＮＯＡ定数（ｍｏｌ ｐｐｂ－１秒－１）及び表面積を使用して、各試料タイプの平均ＮＯフラックス（×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）を求めた。
【0123】
２８日間にわたるインビトロ抗菌効力測定
グラム陽性及びグラム陰性細菌株に対する製造材料の抗菌効力を、曝露の２４時間、７日、１４日、及び２８日後に分析した。最初の抗菌効力（例えば、医療デバイスの挿入直後）を求めるために、２４時間の細菌付着アッセイを行った。ＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの単離された株を、１５ｍＬのＬＢブロスに、１２０ｒｐｍで１５時間、インキュベータシェーカー内で、３７℃で別々に接種した。接種期間後、培養物を２５００ｒｐｍで７．５分間遠心分離し、滅菌ＰＢＳで洗浄し、再び２５００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離後、試料をＰＢＳ中に再懸濁し、希釈して、約１０８ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を達成した。試料（対照ＰＤＭＳ、ＮＯ－ＰＤＭＳ、ＬＩ－ＰＤＭＳ、及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）を２４ウェルプレート（ｎ＝４）のウェルに入れ、それぞれ１ｍＬの細菌溶液を３７℃及び１２０ｒｐｍで２４時間インキュベートした。
グラム陽性及びグラム陰性細菌株に対する製造材料の抗菌効力を、曝露の２４時間、７日、１４日、及び２８日後に分析した。最初の抗菌効力（例えば、医療デバイスの挿入直後）を求めるために、２４時間の細菌付着アッセイを行った。ＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの単離された株を、１５ｍＬのＬＢブロスに、１２０ｒｐｍで１５時間、インキュベータシェーカー内で、３７℃で別々に接種した。接種期間後、培養物を２５００ｒｐｍで７．５分間遠心分離し、滅菌ＰＢＳで洗浄し、再び２５００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離後、試料をＰＢＳ中に再懸濁し、希釈して、約１０８ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を達成した。試料（対照ＰＤＭＳ、ＮＯ－ＰＤＭＳ、ＬＩ－ＰＤＭＳ、及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）を２４ウェルプレート（ｎ＝４）のウェルに入れ、それぞれ１ｍＬの細菌溶液を３７℃及び１２０ｒｐｍで２４時間インキュベートした。
【0124】
インキュベーション後、付着した細菌の生存率を、インキュベーション後の各試料を１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中で２５０００ｒｐｍで６０秒間超音波処理し、続いて更に３０秒間ボルテックスすることによって評価した。超音波処理の前に、各試料を滅菌ＰＢＳで穏やかに洗浄して、ゆるく付着した細菌を除去した。得られた細菌－ＰＢＳ溶液を連続希釈し、ＬＢ寒天プレート上にプレーティングし、３７℃で２４時間保持した。コロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定して、各材料の表面積に正規化された生存可能な付着細菌の数を求めた。付着した細菌の生存率の低下は、以下の式（式２）に従って計算した。
【数2】
【0125】
長期間（７、１４、及び２８日）後の材料の抗菌効力を決定するために、ＣＤＣバイオフィルムバイオリアクタ（図３）を使用してバイオフィルム形成をモデル化した。５７これを行うために、ＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを、１２０ｒｐｍのインキュベータシェーカー内においてＬＢブロス中、３７℃で１５時間接種した。その後、光学密度を測定し、細菌培養物を希釈して、約１０８ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度を達成し、バイオリアクタ内での試料とのインキュベーションに使用した。試料を１時間インキュベートし、２００ｒｐｍで撹拌した。１時間後、試料を１２０ｒｐｍで撹拌し、追加の栄養培地（２ｇ Ｌ－１のＬＢブロス）を約１．６ｍＬ分－１の速度で供給した。全てのバイオリアクタには、廃棄物容器につながる出口が装備されていた。フローは、所定のエンドポイントに到達するまで、試験を通して維持された。終了時に、試料を除去し、滅菌ＰＢＳで穏やかに洗浄した。各試料を、１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中で２５０００ｒｐｍで６０秒間超音波処理し、続いて更に３０秒間ボルテックスした。得られた溶液を連続希釈し、ＬＢ寒天プレートにプレーティングし、３７℃で２４時間保持した。コロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定して、各材料の表面積に正規化された付着細菌の生存率を求めた。付着した細菌の生存率の低下を、上記の式（式２）に従って計算した。
【0126】
インビトロフィブリノーゲン吸着アッセイ
フィブリノーゲン吸着レベルを、ＦＩＴＣ標識ヒトフィブリノーゲンを使用して定量した。標識されたフィブリノーゲンを、４ｍｇ ｍＬ－１の総フィブリノーゲン濃度で、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の標識されていないフィブリノーゲンで１：１０の比で希釈した。試料をＰＢＳ中で３７℃で３０分間インキュベートして、表面を平衡化させた。次いで、標識されていないフィブリノーゲン溶液を溶液に添加し、２ｍｇ ｍＬ－１の生理学的濃度を得た。試料をフィブリノーゲンに９０分間、３７℃で曝露した。９０分後、試料をＰＢＳで穏やかに洗浄して、いかなる非結合フィブリノーゲンも除去した。次いで、表面に吸着されたフィブリノーゲンを、４９５ｎｍ及び５１９ｎｍでの励起／放出を測定することによって、プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ）で定量し、収集したデータを標準曲線を使用して補間した。更に、緑色蛍光フィルターを備えた顕微鏡（ＡＭＧ、Ｍｉｌｌ Ｃｒｅｅｋ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を使用して、試料表面に吸着した標識フィブリノーゲンを画像化した。
フィブリノーゲン吸着レベルを、ＦＩＴＣ標識ヒトフィブリノーゲンを使用して定量した。標識されたフィブリノーゲンを、４ｍｇ ｍＬ－１の総フィブリノーゲン濃度で、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の標識されていないフィブリノーゲンで１：１０の比で希釈した。試料をＰＢＳ中で３７℃で３０分間インキュベートして、表面を平衡化させた。次いで、標識されていないフィブリノーゲン溶液を溶液に添加し、２ｍｇ ｍＬ－１の生理学的濃度を得た。試料をフィブリノーゲンに９０分間、３７℃で曝露した。９０分後、試料をＰＢＳで穏やかに洗浄して、いかなる非結合フィブリノーゲンも除去した。次いで、表面に吸着されたフィブリノーゲンを、４９５ｎｍ及び５１９ｎｍでの励起／放出を測定することによって、プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ）で定量し、収集したデータを標準曲線を使用して補間した。更に、緑色蛍光フィルターを備えた顕微鏡（ＡＭＧ、Ｍｉｌｌ Ｃｒｅｅｋ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を使用して、試料表面に吸着した標識フィブリノーゲンを画像化した。
【0127】
インビトロ血小板付着アッセイ
試料の抗血小板活性を求めるために、以前の研究に基づいてインビトロ血小板付着アッセイを実施した。３２、４７簡潔に述べると、ブタ全血（３．８％クエン酸ナトリウム）を３００ＲＣＦで１３分間遠心分離して、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）を分離及び収集し、再び４０００ＲＣＦで２０分間遠心分離して、血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を分離及び収集した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、１ｍＬ当たり２×１０８の血小板の最終濃度を達成した。材料曝露の前に、２ｍＭの最終濃度でＣａＣｌ２溶液を添加した。試料を３ｍＬの最終血小板溶液に浸漬し、３７℃でロッカーに２時間保持した。その後、試料を除去し、緩衝生理食塩水で洗浄した。次いで、試料を２ｖ／ｖ％のＴｒｉｔｏｎ－ＰＢＳ（５００μＬ）中で３０分間保持して、付着した血小板を溶解した。得られた溶液を９６ウェルプレートに分注し、Ｒｏｃｈｅ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを調製して、付着した血小板の数を求めた。ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーを用いて、４９２ｎｍで吸光度を測定した。血小板付着の減少は、以下の式（式３）を使用して求めた。式中、Ｐｃは、対照試料上の１ｃｍ２当たりの付着した血小板の数であり、Ｐｔは、試験試料上の１ｃｍ２当たりの付着した血小板の数である：
試料の抗血小板活性を求めるために、以前の研究に基づいてインビトロ血小板付着アッセイを実施した。３２、４７簡潔に述べると、ブタ全血（３．８％クエン酸ナトリウム）を３００ＲＣＦで１３分間遠心分離して、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）を分離及び収集し、再び４０００ＲＣＦで２０分間遠心分離して、血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を分離及び収集した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈し、１ｍＬ当たり２×１０８の血小板の最終濃度を達成した。材料曝露の前に、２ｍＭの最終濃度でＣａＣｌ２溶液を添加した。試料を３ｍＬの最終血小板溶液に浸漬し、３７℃でロッカーに２時間保持した。その後、試料を除去し、緩衝生理食塩水で洗浄した。次いで、試料を２ｖ／ｖ％のＴｒｉｔｏｎ－ＰＢＳ（５００μＬ）中で３０分間保持して、付着した血小板を溶解した。得られた溶液を９６ウェルプレートに分注し、Ｒｏｃｈｅ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを調製して、付着した血小板の数を求めた。ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーを用いて、４９２ｎｍで吸光度を測定した。血小板付着の減少は、以下の式（式３）を使用して求めた。式中、Ｐｃは、対照試料上の１ｃｍ２当たりの付着した血小板の数であり、Ｐｔは、試験試料上の１ｃｍ２当たりの付着した血小板の数である：
【数3】
【0128】
インビトロ全血曝露
試料をブタ全血に６０秒間曝露し、続いてＰＢＳで穏やかにすすぎ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＦＥＩ Ｔｅｎｅｏ）用に固定した。１０．００ｋＶの加速電圧を使用して試料を分析した。ＳＥＭ撮像の前に、試料を１０ｎｍ厚の金－パラジウムでスパッターコーティングした。
試料をブタ全血に６０秒間曝露し、続いてＰＢＳで穏やかにすすぎ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＦＥＩ Ｔｅｎｅｏ）用に固定した。１０．００ｋＶの加速電圧を使用して試料を分析した。ＳＥＭ撮像の前に、試料を１０ｎｍ厚の金－パラジウムでスパッターコーティングした。
【0129】
インビトロ細胞毒性測定
培養方法
ＨＵＶＥＣとヒト線維芽細胞の両方を、液体窒素蒸気相に保存されたクライオストックから復活させた。線維芽細胞を、１０％のＦＢＳを補充したＥＭＥＭ中で培養した。ＨＵＶＥＣ細胞を、ＥＧＭ－２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔからの以下の成分を補充したＥＧＭ－２中で培養した：ＦＢＳ、ヒドロコルチゾン、ｈＦＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ、Ｒ３－ＩＧＦ－１、アスコルビン酸、ｈＥＧＦ、ＧＡ－１０００、及びヘパリン。両方の細胞株を、５％ＣＯ２湿潤雰囲気下、３７℃でインキュベートした。細胞を７０～８０％コンフルエンシーに成長させた後、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて０．０５％トリプシンを介して分離した。細胞計数は、トリパンブルー細胞染色を伴うＥＶＥ（商標）Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＮａｎｏＥｎＴｅｋ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ）を使用して行った。細胞計数後、細胞を再懸濁し、９６ウェルの組織培養処理ポリスチレンプレートに播種して、５，０００細胞／ウェルの初期播種密度を達成した。各実験について、フィルム浸出液に曝露する前に、細胞を２４時間増殖させた。
培養方法
ＨＵＶＥＣとヒト線維芽細胞の両方を、液体窒素蒸気相に保存されたクライオストックから復活させた。線維芽細胞を、１０％のＦＢＳを補充したＥＭＥＭ中で培養した。ＨＵＶＥＣ細胞を、ＥＧＭ－２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔからの以下の成分を補充したＥＧＭ－２中で培養した：ＦＢＳ、ヒドロコルチゾン、ｈＦＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ、Ｒ３－ＩＧＦ－１、アスコルビン酸、ｈＥＧＦ、ＧＡ－１０００、及びヘパリン。両方の細胞株を、５％ＣＯ２湿潤雰囲気下、３７℃でインキュベートした。細胞を７０～８０％コンフルエンシーに成長させた後、５ｍＭのＥＤＴＡを用いて０．０５％トリプシンを介して分離した。細胞計数は、トリパンブルー細胞染色を伴うＥＶＥ（商標）Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＮａｎｏＥｎＴｅｋ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ ＵＳＡ）を使用して行った。細胞計数後、細胞を再懸濁し、９６ウェルの組織培養処理ポリスチレンプレートに播種して、５，０００細胞／ウェルの初期播種密度を達成した。各実験について、フィルム浸出液に曝露する前に、細胞を２４時間増殖させた。
【0130】
フィルム浸出液の細胞毒性評価
各フィルムタイプから直径３／８インチの円形クーポンを、各試料タイプにわたって表面積を正規化して調製した。クーポンをＵＶ曝露により、各側で１５分間滅菌した。次いで、各クーポンを、密封されたガラスバイアル内のそれぞれの細胞株について、２ｍＬの培養培地中に個々に浸し、３７℃で２４時間インキュベートした。いかなるフィルムも含まない対照培地の別個の試料も、これらの条件でインキュベートした。２４時間のインキュベーションの後、播種プレート上の培地を吸引し、フィルム試料からの浸出液を含む等体積の培地と置き換えた。各フィルムクーポンについて、合計５つのウェルをフィルム浸出液で処理した。各実験実行について、フィルムタイプごとに合計３つのクーポンを試験した。各プレートは、培地を有する播種されていないウェル、及び浸出液を含まないインキュベートされた培地で処理された播種されたウェルを含む実験対照を含んだ。
各フィルムタイプから直径３／８インチの円形クーポンを、各試料タイプにわたって表面積を正規化して調製した。クーポンをＵＶ曝露により、各側で１５分間滅菌した。次いで、各クーポンを、密封されたガラスバイアル内のそれぞれの細胞株について、２ｍＬの培養培地中に個々に浸し、３７℃で２４時間インキュベートした。いかなるフィルムも含まない対照培地の別個の試料も、これらの条件でインキュベートした。２４時間のインキュベーションの後、播種プレート上の培地を吸引し、フィルム試料からの浸出液を含む等体積の培地と置き換えた。各フィルムクーポンについて、合計５つのウェルをフィルム浸出液で処理した。各実験実行について、フィルムタイプごとに合計３つのクーポンを試験した。各プレートは、培地を有する播種されていないウェル、及び浸出液を含まないインキュベートされた培地で処理された播種されたウェルを含む実験対照を含んだ。
【0131】
フィルム浸出液を用いた培地下での２４時間のインキュベーションに続いて、１０μＬのＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）試薬を個々のウェルに添加した。次いで、ＣＣＫ－８処理プレートを更に１時間インキュベートした。ＣＣＫ－８アッセイキットは、細胞デヒドロゲナーゼ活性によって容易に還元され、４５０ｎｍで検出可能な可溶性黄色塩を形成するテトラゾリウム塩であるＷＳＴ－８を含有する。６５０ｎｍの参照読み取り値を使用して、ノイズを補正した。次いで、未処理細胞に対して正規化された浸出液処理細胞の相対生存率を以下のように計算した（式４）。
【数4】
【0132】
統計分析
全てのデータは、平均±ＳＤで報告される。スチューデントのｔ検定を使用して、材料特徴付け中の材料タイプ間の有意性を比較し、ｐ値＜０．０５を有意とみなした。４つの群の平均を全て比較したインビトロ抗菌効力、細胞毒性、タンパク質吸着、及び血小板付着試験については、ポストホック・テューキーを用いたＡＮＯＶＡ試験を使用して、有意性を決定し、ｐ値＜０．０５を有意性とみなした。
全てのデータは、平均±ＳＤで報告される。スチューデントのｔ検定を使用して、材料特徴付け中の材料タイプ間の有意性を比較し、ｐ値＜０．０５を有意とみなした。４つの群の平均を全て比較したインビトロ抗菌効力、細胞毒性、タンパク質吸着、及び血小板付着試験については、ポストホック・テューキーを用いたＡＮＯＶＡ試験を使用して、有意性を決定し、ｐ値＜０．０５を有意性とみなした。
【0133】
結果及び検討
材料の最適化及び特徴付け
ＮＯ－ＰＤＭＳのシリコーン油注入の最適化
安定したＮＯ放出プラットフォームを作製して、シリコーン油注入を介して液体注入された防汚界面を達成した（図４）。製造されたＮＯ－ＰＤＭＳのシリコーン油注入プロセスを最適化するために、膨潤比を経時的に測定して、滑りやすい表面特徴を最大化した（図５Ａ）。約２．０の膨潤比を有する液体注入されたシリコーンベースの表面は、細菌の付着及びタンパク質の吸着を長時間（＞７日間）低減することができる滑りやすい表面特徴を保持することが以前に示されている（非特許文献２７）。したがって、本研究では、２．０の膨潤比を達成するためのＮＯ－ＰＤＭＳ材料の膨潤時間を求めた。図５Ａに示されるように、シリコーン油溶液中で８時間の膨潤後、材料は、２．０±０．１の膨潤比を有した。達成された滑りやすい界面が生理学的条件下で長期間維持され得ることを確実にするために、ＰＢＳ中で３７℃で保存されたＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳの滑り角を７日間にわたって比較した（図５Ｂ）。７日間にわたって、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、１９～２５の滑り角を維持した。対照的に、ＮＯ－ＰＤＭＳ表面は、同じ７日間にわたって９０°を超える滑り角を示した。これは、生理学的に適切な温度で水性環境に保存されている場合でも、滑りやすい界面を保持するＬＩ－ＮＯの能力を実証する。保存前（７．１±３．３°）及び保存２４時間後（１９．１±１．９°）のＬＩ－ＮＯ表面間の滑り角がわずかに増加したことに留意されたい（ｐ＜０．０５）。これは、ポリマー内に完全には注入されなかった界面に最初に存在する過剰な表面油に起因し得る。しかしながら、２４時間のインキュベーション後、ＬＩ－ＮＯ表面の滑り角は一定のままであり、したがって、長期の医療デバイス用途のために血液適合性及び抗菌特性を向上させるために望ましい防汚機能を保持することに大きな有望性を示す。
材料の最適化及び特徴付け
ＮＯ－ＰＤＭＳのシリコーン油注入の最適化
安定したＮＯ放出プラットフォームを作製して、シリコーン油注入を介して液体注入された防汚界面を達成した（図４）。製造されたＮＯ－ＰＤＭＳのシリコーン油注入プロセスを最適化するために、膨潤比を経時的に測定して、滑りやすい表面特徴を最大化した（図５Ａ）。約２．０の膨潤比を有する液体注入されたシリコーンベースの表面は、細菌の付着及びタンパク質の吸着を長時間（＞７日間）低減することができる滑りやすい表面特徴を保持することが以前に示されている（非特許文献２７）。したがって、本研究では、２．０の膨潤比を達成するためのＮＯ－ＰＤＭＳ材料の膨潤時間を求めた。図５Ａに示されるように、シリコーン油溶液中で８時間の膨潤後、材料は、２．０±０．１の膨潤比を有した。達成された滑りやすい界面が生理学的条件下で長期間維持され得ることを確実にするために、ＰＢＳ中で３７℃で保存されたＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳの滑り角を７日間にわたって比較した（図５Ｂ）。７日間にわたって、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、１９～２５の滑り角を維持した。対照的に、ＮＯ－ＰＤＭＳ表面は、同じ７日間にわたって９０°を超える滑り角を示した。これは、生理学的に適切な温度で水性環境に保存されている場合でも、滑りやすい界面を保持するＬＩ－ＮＯの能力を実証する。保存前（７．１±３．３°）及び保存２４時間後（１９．１±１．９°）のＬＩ－ＮＯ表面間の滑り角がわずかに増加したことに留意されたい（ｐ＜０．０５）。これは、ポリマー内に完全には注入されなかった界面に最初に存在する過剰な表面油に起因し得る。しかしながら、２４時間のインキュベーション後、ＬＩ－ＮＯ表面の滑り角は一定のままであり、したがって、長期の医療デバイス用途のために血液適合性及び抗菌特性を向上させるために望ましい防汚機能を保持することに大きな有望性を示す。
【0134】
ＮＯ放出測定及びＳＮＡＰ浸出測定
ＮＯは、心血管止血、免疫応答、及び創傷治癒を媒介するための、十分に文書化された重要な内因性ガス状フリーラジカルである（非特許文献３７，６０－６２）。しかしながら、ＮＯ放出の濃度、速度、及び寿命は、ＮＯが血小板機能、細菌生存率、及び周囲組織に及ぼすであろう生理学的効果を決定する上で重要である。健康な内皮は、０．５－４×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１の推定フラックスでＮＯを生成する（非特許文献６１）。したがって、本研究では、開発されたＮＯ放出材料を、潜在的な血栓形成を最小限に抑え、長期的な留置医療デバイス界面に関する感染症に対抗するために、０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１を超える長期的なＮＯフラックスを維持する能力に基づいて評価した。図６Ａは、３０日の期間にわたるＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳの両方のＮＯ放出を示す。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳの両方について測定されたＮＯフラックスは、３０日間にわたって＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１フラックスのままであり、生理学的条件下で長期間にわたっても材料の安定性を実証した。以前の報告は、他のＳＮＡＰ固定化ポリマーについて同様のＮＯ放出動態を示している（非特許文献４８，６３）。興味深いことに、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ材料は、初期（５．５±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）及び２４時間後（４．１±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）の両方のＮＯ－ＰＤＭＳと比較して、初期（８．７±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）及び２４時間後（５．７±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）に有意に（ｐ＜０．００１）高いＮＯ放出プロファイルを有した。シリコーン油はポリマー鎖間のスペーサとして作用するため、材料中のＳＮＡＰ基とのイオン相互作用の増加は、ＮＯ放出の増加をもたらす可能性がある。しかしながら、３日後、試料間の差は最小であった。３０日目の研究の終了時までに、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ材料の両方が、約０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１のＮＯフラックスを示し、２つの試料タイプ間に統計的有意性はなかった（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ－０．５８９±０．００２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１、ＮＯ－ＰＤＭＳ－０．５５±０．０８×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）。したがって、シリコーン油でＮＯ－ＰＤＭＳ試料を膨潤させても、長期的なＮＯ放出特性には影響しなかった。
ＮＯは、心血管止血、免疫応答、及び創傷治癒を媒介するための、十分に文書化された重要な内因性ガス状フリーラジカルである（非特許文献３７，６０－６２）。しかしながら、ＮＯ放出の濃度、速度、及び寿命は、ＮＯが血小板機能、細菌生存率、及び周囲組織に及ぼすであろう生理学的効果を決定する上で重要である。健康な内皮は、０．５－４×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１の推定フラックスでＮＯを生成する（非特許文献６１）。したがって、本研究では、開発されたＮＯ放出材料を、潜在的な血栓形成を最小限に抑え、長期的な留置医療デバイス界面に関する感染症に対抗するために、０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１を超える長期的なＮＯフラックスを維持する能力に基づいて評価した。図６Ａは、３０日の期間にわたるＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳの両方のＮＯ放出を示す。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳの両方について測定されたＮＯフラックスは、３０日間にわたって＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１フラックスのままであり、生理学的条件下で長期間にわたっても材料の安定性を実証した。以前の報告は、他のＳＮＡＰ固定化ポリマーについて同様のＮＯ放出動態を示している（非特許文献４８，６３）。興味深いことに、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ材料は、初期（５．５±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）及び２４時間後（４．１±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）の両方のＮＯ－ＰＤＭＳと比較して、初期（８．７±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）及び２４時間後（５．７±０．２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）に有意に（ｐ＜０．００１）高いＮＯ放出プロファイルを有した。シリコーン油はポリマー鎖間のスペーサとして作用するため、材料中のＳＮＡＰ基とのイオン相互作用の増加は、ＮＯ放出の増加をもたらす可能性がある。しかしながら、３日後、試料間の差は最小であった。３０日目の研究の終了時までに、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ材料の両方が、約０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１のＮＯフラックスを示し、２つの試料タイプ間に統計的有意性はなかった（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ－０．５８９±０．００２×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１、ＮＯ－ＰＤＭＳ－０．５５±０．０８×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）。したがって、シリコーン油でＮＯ－ＰＤＭＳ試料を膨潤させても、長期的なＮＯ放出特性には影響しなかった。
【0135】
活性剤が組み込まれた材料の寿命は、水性環境に浸した場合の浸出によって深刻な影響を受ける可能性がある。いくつかのコーティング技術は、細菌感染症に対抗する手段として抗菌（例えば、抗生物質、塩素、銀イオン）浸出を利用しているが、この方法は、抗菌放出が長続きするために著しく妨げられ、利用可能な供給をすぐに使い果たし、材料を感染しやすくする（非特許文献６４）。ＮＯ放出材料の場合、ＮＯ供与体浸出の結果としての制御されていない高用量のＮＯは、哺乳類細胞に対する潜在的な細胞毒性をもたらす可能性がある（非特許文献６５，６６）。したがって、３７℃でＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に浸したＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ材料のＳＮＡＰ浸出動態を４８時間にわたって測定して、生理学的条件をシミュレートした。これは歴史的に、ＮＯ供与体が組み込まれた材料で最も浸出が発生したときである（非特許文献４７，６７）。図６Ｂに示すように、ＮＯ－ＰＤＭＳとＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳの両方が４８時間後に最小限の浸出を示し、互いに有意に異なることはなかった（Ｐ＞０．０５）。４８時間後、ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、それぞれ、基材１ｍｇ当たり０．０３５１±０．０００１及び０．０３３９±０．０００９ｍｇのＳＮＡＰのみを浸出し、これは、元々取り付けられた総ＳＮＡＰの１％未満である。これは、ＮＯ供与体基がＰＤＭＳの骨格に共有結合し、実質的にＳＮＡＰ浸出損失のリスクを排除するという事実に起因し得る。したがって、浸出液の欠如は、ＳＮＡＰの共有結合が、有意なＮＯ供与体浸出で生じ得る潜在的な細胞毒性事象を最小限に抑える安定したＮＯ放出プラットフォームをもたらすことを確認する。
【0136】
インビトロ短期（２４時間）及び長期（７～２８日）抗菌効力
医療デバイスに関連する感染症を低減することを目的として、研究者らは細菌の付着及びコロニー形成に対抗するための能動的（殺菌性）及び受動的（防汚性）抗菌表面修飾の両方を開発した（非特許文献６８）。しかしながら、受動的及び能動的表面戦略の両方には、長期的用途のための抗菌挙動の成功を妨げる大きな欠点がある。受動的表面戦略は、表面への微生物の付着を大幅に低減することができるが、侵入病原体の生存率には影響しない。更に、活性表面は、侵入する細菌病原体を動的に攻撃する抗菌剤を貯蔵及び放出するが、表面汚損にほとんど影響を与えず、一般に、限られた量の抗菌剤しか貯蔵していない。しかしながら、殺菌性及び付着防止性の両方を示す二重の受動的－能動的抗菌表面戦略を含むプラットフォームは、材料の長期的な抗菌効力を改善することができる。この研究では、ＮＯ供与体ＳＮＡＰを医学的に関連するＰＤＭＳに共有結合させて、安定したＮＯ放出特性（能動的戦略）を達成し、続いて生体適合性シリコーン油の液体注入（受動的戦略）を達成した。短期（２４時間）及び長期（７～２８日）の抗菌効力を、グラム陽性ＭＲＳＡ及びグラム陰性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して評価した。
医療デバイスに関連する感染症を低減することを目的として、研究者らは細菌の付着及びコロニー形成に対抗するための能動的（殺菌性）及び受動的（防汚性）抗菌表面修飾の両方を開発した（非特許文献６８）。しかしながら、受動的及び能動的表面戦略の両方には、長期的用途のための抗菌挙動の成功を妨げる大きな欠点がある。受動的表面戦略は、表面への微生物の付着を大幅に低減することができるが、侵入病原体の生存率には影響しない。更に、活性表面は、侵入する細菌病原体を動的に攻撃する抗菌剤を貯蔵及び放出するが、表面汚損にほとんど影響を与えず、一般に、限られた量の抗菌剤しか貯蔵していない。しかしながら、殺菌性及び付着防止性の両方を示す二重の受動的－能動的抗菌表面戦略を含むプラットフォームは、材料の長期的な抗菌効力を改善することができる。この研究では、ＮＯ供与体ＳＮＡＰを医学的に関連するＰＤＭＳに共有結合させて、安定したＮＯ放出特性（能動的戦略）を達成し、続いて生体適合性シリコーン油の液体注入（受動的戦略）を達成した。短期（２４時間）及び長期（７～２８日）の抗菌効力を、グラム陽性ＭＲＳＡ及びグラム陰性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して評価した。
【0137】
製造された材料の初期の抗菌活性を理解するために、試料を、生理学的条件下で２４時間、一般的な院内感染症を引き起こす病原体であるＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに曝露した（図７Ａ及び図８Ａ）。単独で、ＬＩ－ＰＤＭＳは、生存可能なＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの数を６７．８±１３．７及び５６．９±３．２％適度に減少させ、これは、液体注入が、他の群によって以前に示された細菌付着の減少をもたらしたことを示唆した（非特許文献５１，６９）。同様に、ＮＯ－ＰＤＭＳはまた、生存可能な付着したＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの数を９８．３±１．２％及び８５．１±２．５％有意に減少させた。これは、ＮＯ放出材料が、制限された耐性を有する強力な抗菌特性及びバイオフィルム分散特性を歴史的に実証してきたために予想される。７０、７１しかしながら、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、２４時間の曝露後の対照ＰＤＭＳと比較して、付着したＭＲＳＡの生存率を９９．３±０．３％、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存率を９４．８±０．３％最も良く低下させた。これは、液体注入されたＮＯ放出プラットフォームの短期（２４時間）抗菌効力を評価する以前の報告と一致しており、液体注入（受動的）及びＮＯ放出（能動的）抗菌表面修飾の組み合わせが、付着した細菌生存率の低下を最も良くもたらすことが分かった（非特許文献５４）。
【0138】
今日まで、ＮＯ放出性材料の２つの主要な欠点は、ＮＯ供与体浸出と相まって、初期破裂放出が高く、材料中に貯蔵されたＮＯリザーバを急速に枯渇させ、材料が長期用途のために感染症に対抗することができる程度を制限することである。同様に、超疎水性表面は、生物医学的用途のための防汚活性を達成するための一般的な手段であったが、閉じ込められた空気ポケットの耐久性及び不安定性の限界により、長期留置医療デバイス用途のためのデバイスの血液適合性を改善することができなかった（非特許文献５２，７２）。本研究では、長期用途のための抗菌表面特性を拡張するために、ＳＮＡＰの共有結合及びシリコーン油の液体注入によって達成された安定したＮＯ放出及びロバストな防汚技術を展開した。長期的な抗菌効力を決定するために、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ及び対照物質を、ＣＤＣバイオリアクタ内で７、１４、及び２８日間、ＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して試験した。ＣＤＣバイオリアクタは、血管系内で見られる剪断環境を模倣することによって、活発な抗菌試験を可能にし、細菌のコロニー形成及びバイオフィルム形成を防止する上でのＮＯ放出、液体注入表面の有効性を最も良く示す。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、未処理材料と比較して、生存可能な付着したＭＲＳＡ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの数を、測定された全ての時点で最大２８日間減少させるのに有意に有効であり、全ての時点で、ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ材料と比較して、付着した生存可能な細菌の数の大幅な減少を示した。表１は、ＬＩ、ＮＯ、及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ試料についての、対照ＰＤＭＳと比較した、生存可能な付着細菌の正確な％減少を列挙する。液体注入表面は、以前は細菌の付着力の低下によってバイオフィルムの形成を低減させていた。７３しかしながら、液体注入表面は細菌の生存率に影響を及ぼすことができない。前述のように、ＮＯ放出材料は、脂質酸化、酵素変性、及びＤＮＡ脱アミノ化を含む複数の抗菌メカニズムを介して耐性の発達が限られた抗菌能力及びバイオフィルム分散能力を以前に実証している（非特許文献２８，７０，７１）。したがって、これらの結果は、安定したＮＯ放出プラットフォームが液体注入された滑りやすい界面と組み合わされて、短期的な用途だけでなく長期的な用途にも相乗的な抗菌活性をもたらすことを強く示唆する。
【表1】
【0139】
防汚及び血液適合性評価
インビトロフィブリノーゲン吸着
以前の研究では、医療デバイス表面上へのフィブリノーゲンの吸着が、望ましくない血小板の付着を伝播し、細菌付着のためのアンカーを提供し、医療デバイス用途のために防汚表面を必要とすることが示されている（非特許文献１０－１２）。液体注入表面（ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）が改善された防汚特性を示すかどうかを判断するために、試料を生理学的濃度（２ｍｇ／ｍＬ）でフィブリノーゲンとともに９０分間インキュベートした。図９Ａに示されるように、シリコーン油の液体注入は、フィブリノーゲン吸着の有意な低下をもたらした（ｐ＜０．０５、ｎ＝３）。ＬＩ－ＰＤＭＳ（図９Ｄ）及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｆ）試料中のフィブリノーゲンの吸着は、対照ＰＤＭＳ（図９Ｃ）と比較して、それぞれ４６．５±８．４％及び３０．３±１０．２％減少した。以前の報告でも同様に、液体注入されたシリコーンは、低付着表面の作製によって、細菌及びタンパク質を含む汚損物質の付着を低減することが示されている（非特許文献２７，５１）。他方、ＳＮＡＰ試料（図９Ｅ）は、ＰＤＭＳと比較して、フィブリノーゲン吸着が１０７．９±７１．６％有意に増加した。ＮＯ放出性表面上でのタンパク質吸着の増加現象が過去に観察されている（非特許文献７４）。しかしながら、ＮＯ放出性表面上で吸着されたフィブリノーゲンは、非ＮＯ放出性表面上で吸着されたフィブリノーゲンと比較して血栓性が低いことが示されており、これは、ＮＯの存在がフィブリノーゲンの構造を変化させることを示唆している（非特許文献４９）。ＮＯ放出がフィブリノーゲンのコンフォメーションにどのように影響するかを正確に確認するために、更なる研究を行う必要がある。
インビトロフィブリノーゲン吸着
以前の研究では、医療デバイス表面上へのフィブリノーゲンの吸着が、望ましくない血小板の付着を伝播し、細菌付着のためのアンカーを提供し、医療デバイス用途のために防汚表面を必要とすることが示されている（非特許文献１０－１２）。液体注入表面（ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）が改善された防汚特性を示すかどうかを判断するために、試料を生理学的濃度（２ｍｇ／ｍＬ）でフィブリノーゲンとともに９０分間インキュベートした。図９Ａに示されるように、シリコーン油の液体注入は、フィブリノーゲン吸着の有意な低下をもたらした（ｐ＜０．０５、ｎ＝３）。ＬＩ－ＰＤＭＳ（図９Ｄ）及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｆ）試料中のフィブリノーゲンの吸着は、対照ＰＤＭＳ（図９Ｃ）と比較して、それぞれ４６．５±８．４％及び３０．３±１０．２％減少した。以前の報告でも同様に、液体注入されたシリコーンは、低付着表面の作製によって、細菌及びタンパク質を含む汚損物質の付着を低減することが示されている（非特許文献２７，５１）。他方、ＳＮＡＰ試料（図９Ｅ）は、ＰＤＭＳと比較して、フィブリノーゲン吸着が１０７．９±７１．６％有意に増加した。ＮＯ放出性表面上でのタンパク質吸着の増加現象が過去に観察されている（非特許文献７４）。しかしながら、ＮＯ放出性表面上で吸着されたフィブリノーゲンは、非ＮＯ放出性表面上で吸着されたフィブリノーゲンと比較して血栓性が低いことが示されており、これは、ＮＯの存在がフィブリノーゲンの構造を変化させることを示唆している（非特許文献４９）。ＮＯ放出がフィブリノーゲンのコンフォメーションにどのように影響するかを正確に確認するために、更なる研究を行う必要がある。
【0140】
インビトロ血小板付着測定
物質的改善と全身的抗凝固介入にもかかわらず、デバイス誘発性血栓症は依然として、デバイスの故障、塞栓、入院の延長、並びに罹患率及び死亡率の増加を含む結果的な副作用をしばしばもたらす、留置血液接触医療デバイスによる主要な有害事象のうちの１つである（非特許文献７５）。したがって、これらのデバイスの血液適合性を改善するために、研究者らは自然に触発された受動的及び能動的な表面修飾を開発し始めている（非特許文献２２）。ＮＯ放出表面、表面での一酸化窒素の局所的な生成をもたらす能動的な戦略は、血小板の静止におけるＮＯの役割の結果として、異なる材料の抗血栓特徴を改善するために絶大な人気を博している（非特許文献２９，３０，７６，７７）。更に、血小板及び血漿タンパク質のバイオファウリングを最小限に抑える液体注入された超滑りやすい表面を含む防汚戦略は、血液適合性の有望な改善を示している（非特許文献２７，５８，７８）。したがって、本研究では、ＮＯ供与体ＳＮＡＰを、長期留置医療デバイス用途に一般的に利用される医学的関連ポリマーであるＰＤＭＳに共有結合させ、続いてシリコーン油の液体注入に供し、その結果として、防汚界面を有する持続的なＮＯ放出プラットフォームが得られた。得られた材料の抗血栓特徴を評価するために、血小板リッチなブタ血漿を２時間曝露し、付着した血小板の数を定量した。図９Ｂに示されるように、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、表面に付着した血小板の数を６６．５±１１．２％有意に減少させた。ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料は、それぞれ、付着した血小板の数を４６．７±２７．９％及び４５．２±１１．２％減少させた。したがって、得られた局所的なＮＯ放出及びシリコーン油注入は、一緒になって、血液適合性の複合改善をもたらした。ＮＯ放出性表面及び／又は液体注入表面からの血小板付着の減少の同様の傾向は、以前に特徴付けられている（非特許文献２７，５０，５９，７９－８１）。これらの知見を支持して、ブタ全血に曝露した材料のＳＥＭ画像は、血漿タンパク質及び血小板が急速に吸着し、未処理のＰＤＭＳ表面の表面に付着することを示した（図９Ｇ、Ｈ）。しかしながら、ＬＩ－ＰＤＭＳ（図９Ｉ、Ｊ）、ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｋ、Ｌ）、及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｍ、Ｎ）試料は、表面上に存在する血小板の顕著な減少を示した。更に、ＬＩ－ＰＤＭＳ試料は、表面に付着した血小板の活性化を最小限に抑えることはできなかったが、ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ試料の両方が、血小板活性化の低下を示した。これは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ発現を阻害し、タンパク質キナーゼＧのｃＧＭＰ活性化を増加させ、調節されたＣａ２＋流入を増加させることによって、血小板の凝集及び活性化を低減するために以前に確立されたＮＯの特徴である（非特許文献３２，８２）。
物質的改善と全身的抗凝固介入にもかかわらず、デバイス誘発性血栓症は依然として、デバイスの故障、塞栓、入院の延長、並びに罹患率及び死亡率の増加を含む結果的な副作用をしばしばもたらす、留置血液接触医療デバイスによる主要な有害事象のうちの１つである（非特許文献７５）。したがって、これらのデバイスの血液適合性を改善するために、研究者らは自然に触発された受動的及び能動的な表面修飾を開発し始めている（非特許文献２２）。ＮＯ放出表面、表面での一酸化窒素の局所的な生成をもたらす能動的な戦略は、血小板の静止におけるＮＯの役割の結果として、異なる材料の抗血栓特徴を改善するために絶大な人気を博している（非特許文献２９，３０，７６，７７）。更に、血小板及び血漿タンパク質のバイオファウリングを最小限に抑える液体注入された超滑りやすい表面を含む防汚戦略は、血液適合性の有望な改善を示している（非特許文献２７，５８，７８）。したがって、本研究では、ＮＯ供与体ＳＮＡＰを、長期留置医療デバイス用途に一般的に利用される医学的関連ポリマーであるＰＤＭＳに共有結合させ、続いてシリコーン油の液体注入に供し、その結果として、防汚界面を有する持続的なＮＯ放出プラットフォームが得られた。得られた材料の抗血栓特徴を評価するために、血小板リッチなブタ血漿を２時間曝露し、付着した血小板の数を定量した。図９Ｂに示されるように、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳは、表面に付着した血小板の数を６６．５±１１．２％有意に減少させた。ＬＩ－ＰＤＭＳ及びＮＯ－ＰＤＭＳ試料は、それぞれ、付着した血小板の数を４６．７±２７．９％及び４５．２±１１．２％減少させた。したがって、得られた局所的なＮＯ放出及びシリコーン油注入は、一緒になって、血液適合性の複合改善をもたらした。ＮＯ放出性表面及び／又は液体注入表面からの血小板付着の減少の同様の傾向は、以前に特徴付けられている（非特許文献２７，５０，５９，７９－８１）。これらの知見を支持して、ブタ全血に曝露した材料のＳＥＭ画像は、血漿タンパク質及び血小板が急速に吸着し、未処理のＰＤＭＳ表面の表面に付着することを示した（図９Ｇ、Ｈ）。しかしながら、ＬＩ－ＰＤＭＳ（図９Ｉ、Ｊ）、ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｋ、Ｌ）、及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ（図９Ｍ、Ｎ）試料は、表面上に存在する血小板の顕著な減少を示した。更に、ＬＩ－ＰＤＭＳ試料は、表面に付着した血小板の活性化を最小限に抑えることはできなかったが、ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ試料の両方が、血小板活性化の低下を示した。これは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ発現を阻害し、タンパク質キナーゼＧのｃＧＭＰ活性化を増加させ、調節されたＣａ２＋流入を増加させることによって、血小板の凝集及び活性化を低減するために以前に確立されたＮＯの特徴である（非特許文献３２，８２）。
【0141】
ＬＩ－ＮＯ材料の細胞適合性
効力を評価することに加えて、医療デバイス用途に使用される材料は、安全性を確保するために、哺乳類細胞と細胞適合性であるべきである。この研究では、ＣＣＫ－８アッセイを実施して、ヒト初代細胞における共有結合型ＮＯ－ＰＤＭＳ及び液体注入フィルムから開発された浸出液に対する任意の毒性応答を決定した。この目的のために、ヒトＢＪ線維芽細胞及びＨＵＶＥＣの両方を、生理学的条件下で培養培地中で２４時間インキュベーションした後、フィルムから得られた浸出液に対して培養した。これらの条件は、細胞毒性のインビトロ試験を通じた医療デバイスの生物学的評価のための国際標準化機構（ＩＳＯ）１０９９３－５に準拠している（非特許文献８３）。
効力を評価することに加えて、医療デバイス用途に使用される材料は、安全性を確保するために、哺乳類細胞と細胞適合性であるべきである。この研究では、ＣＣＫ－８アッセイを実施して、ヒト初代細胞における共有結合型ＮＯ－ＰＤＭＳ及び液体注入フィルムから開発された浸出液に対する任意の毒性応答を決定した。この目的のために、ヒトＢＪ線維芽細胞及びＨＵＶＥＣの両方を、生理学的条件下で培養培地中で２４時間インキュベーションした後、フィルムから得られた浸出液に対して培養した。これらの条件は、細胞毒性のインビトロ試験を通じた医療デバイスの生物学的評価のための国際標準化機構（ＩＳＯ）１０９９３－５に準拠している（非特許文献８３）。
【0142】
ＬＩ－ＮＯ基質の場合、ＢＪ線維芽細胞及びＨＵＶＥＣの２４時間の浸出及びその後のインキュベーションにわたって、顕著な細胞傷害効果は観察されなかった（図１０）。ＢＪ線維芽細胞及びＨＵＶＥＣは、ＰＤＭＳ対照浸出液に曝露した後、生存率を１０５±９．２％及び１０４±６．１％高めた。これらの結果は、以前の結果と一致し、対照フィルムからの微量の一次アミン含有ＡＰＴＭＳ浸出液から生じる可能性がある（非特許文献４８）。これらのフィルムへ固定化ＳＮＡＰを導入しても、細胞生存率に統計的に有意な差を示さなかった（Ｐ＞０．０５）。液体注入は、ＢＪ線維芽細胞における生存率のわずかな低下（９２．６±３．５％）をもたらしたが、これらの結果は、ＰＤＭＳ対照（Ｐ＞０．０５）に関しては有意ではなかった。不揮発性医療グレードのシリコーン油は文献で広範囲に評価されており、注入量を調整することによって慎重に加減（ｍｏｄｅｒａｔｉｏｎ）すれば、留置用途における細胞毒性は予想されない（非特許文献８７）。最後に、ＮＯ－ＰＤＭＳ及びＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳの両方が、両方の細胞株におけるＰＤＭＳ対照に対して細胞生存率に顕著な効果を示さなかった（Ｐ＞０．０５）。ＮＡＰ（すなわちＳＮＡＰの前駆体）が、重金属中毒及びシスチン尿症の治療についてＦＤＡに承認されているので、これらの結果は予想される（非特許文献８８，８９）。まとめると、共有結合型ＳＮＡＰ及び液体注入基質の細胞適合性は、特に細菌感染症に対抗するための、留置医療デバイスへのそれらの適用への関心を動機付け、凝血塊の形成によるデバイス閉塞からの故障の発生率を低減する可能性がある。
【0143】
結論
本研究では、長期の留置医療デバイス用途のための抗菌特性及び防汚特性を改善するために、共有結合型ＳＮＡＰ固定及びシリコーン油注入により、安定したＮＯ放出液体注入ＰＤＭＳ（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）プラットフォームを製造した。液体注入プロトコルの作製及び最適化により、血栓症及び感染症を低減することができる超滑りやすい特性が得られた。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面は、１％未満のＳＮＡＰ浸出で３０日間、安定した、生理学的に関連するＮＯフラックス（＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）を維持した。その結果、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ材料は、７、１４、及び２８日間にわたる一連のＣＤＣバイオフィルムリアクタ研究においてロバストに試験したところ、相乗的な抗菌効果が実証され、結果として、付着したＭＲＳＡとＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの両方の生存率が最大９９．９％低下し、任意の時点での付着した細菌生存率が９２％超低下した。本明細書において、ＣＤＣバイオフィルムバイオリアクタを使用して、２８日間にわたってＮＯ放出材料のインビトロ抗菌効力を求める、これまでで最も徹底的な研究を実行した。防汚特性の改善は、改変されていない対照と比較して、フィブリノーゲン吸着（３０．３±１０．２％減少）及び表面への血小板付着（６６．５±１１．２％減少）の実質的な減少によって実証された。最後に、材料から抽出された浸出液は、ヒト線維芽細胞及び内皮細胞株に対して細胞毒性応答を示さなかった。結論として、これらの結果は、医療デバイス誘発性凝固及びバイオフィルム形成の予防に実質的に有望である。現在、安定したＮＯ放出プラットフォーム（３０日以上の間、＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）と滑りやすい表面特性を組み合わせた研究はなく、この技術は医療デバイス関連合併症に関連する広範な問題に対処するユニークな立場にある。
本研究では、長期の留置医療デバイス用途のための抗菌特性及び防汚特性を改善するために、共有結合型ＳＮＡＰ固定及びシリコーン油注入により、安定したＮＯ放出液体注入ＰＤＭＳ（ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ）プラットフォームを製造した。液体注入プロトコルの作製及び最適化により、血栓症及び感染症を低減することができる超滑りやすい特性が得られた。ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ表面は、１％未満のＳＮＡＰ浸出で３０日間、安定した、生理学的に関連するＮＯフラックス（＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）を維持した。その結果、ＬＩ－ＮＯ－ＰＤＭＳ材料は、７、１４、及び２８日間にわたる一連のＣＤＣバイオフィルムリアクタ研究においてロバストに試験したところ、相乗的な抗菌効果が実証され、結果として、付着したＭＲＳＡとＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの両方の生存率が最大９９．９％低下し、任意の時点での付着した細菌生存率が９２％超低下した。本明細書において、ＣＤＣバイオフィルムバイオリアクタを使用して、２８日間にわたってＮＯ放出材料のインビトロ抗菌効力を求める、これまでで最も徹底的な研究を実行した。防汚特性の改善は、改変されていない対照と比較して、フィブリノーゲン吸着（３０．３±１０．２％減少）及び表面への血小板付着（６６．５±１１．２％減少）の実質的な減少によって実証された。最後に、材料から抽出された浸出液は、ヒト線維芽細胞及び内皮細胞株に対して細胞毒性応答を示さなかった。結論として、これらの結果は、医療デバイス誘発性凝固及びバイオフィルム形成の予防に実質的に有望である。現在、安定したＮＯ放出プラットフォーム（３０日以上の間、＞０．５×１０－１０ｍｏｌ ｃｍ－２分－１）と滑りやすい表面特性を組み合わせた研究はなく、この技術は医療デバイス関連合併症に関連する広範な問題に対処するユニークな立場にある。
【0144】
本開示の上述の実施形態は、単なる可能な実施の例にすぎず、本開示の原理の明確な理解のためにのみ記載されることを強調されるべきである。本開示の趣旨及び原理から実質的に逸脱することなく、本開示の上記の実施形態に対して多くの変更及び修正がなされてもよい。そのような修正及び変形は全て、本開示の範囲内の本明細書に含まれることが意図される。
【0145】
参考文献
非特許文献１．Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ，Ｒ．Ｏ．，Ｄｅｖｉｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａ ｍａｃｒｏｐｒｏｂｌｅｍ ｔｈａｔ ｓｔａｒｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｄｈｅｒｅｎｃｅ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２００１，３３（９），１５６７－７２．
非特許文献２．Ｍｅｒｍｅｌ，Ｌ．Ａ．；Ａｌｌｏｎ，Ｍ．；Ｂｏｕｚａ，Ｅ．；Ｃｒａｖｅｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．；Ｏ’Ｇｒａｄｙ，Ｎ．Ｐ．；Ｒａａｄ，ＩＩ；Ｒｉｊｎｄｅｒｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｈｅｒｅｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．；Ｗａｒｒｅｎ，Ｄ．Ｋ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２００９ Ｕｐｄａｔｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２００９，４９（１），１－４５．
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非特許文献５．Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．；Ｗｏｌｌｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｓ．Ｍ．；Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｃｈｏｐｒａ，Ｖ．；Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｇ．Ｖ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｒｉｓｋ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｍｏｎｇ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８，１７２，５４－６０．
非特許文献６．Ｄｉｌｌｏｎ，Ｐ．Ａ．；Ｆｏｇｌｉａ，Ｒ．Ｐ．，Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ２００６，４１（９），１５８２－１５８７．
非特許文献７．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｒ．；Ｈａｒｅａ，Ｇ．Ｔ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｉｅｃｋ，Ｋ．Ｎ．；Ｂｅｅｌｙ，Ｂ．Ｍ．；Ｗｅｎｄｏｒｆｆ，Ｄ．Ｓ．；Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｈ．；Ａｎｄｅ，Ｓ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｔｃｈｉｎｓｋｙ，Ａ．Ｉ．，Ｈｅｐａｒｉｎ－Ｆｒｅｅ Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｕｓｉｎｇ Ｔｅｔｈｅｒｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ：Ａ Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｓｔｕｄｙ．ＡＳＡＩＯ Ｊ ２０２０，６６（７），８０９－８１７．
非特許文献８．Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ，Ｔ．Ｅ．，Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ．ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，．Ｐａｇｇ １９９８，１００－８．
非特許文献９．Ｆｉｄｌａｒ，Ｅ．；Ｊａｑｕｅｓ，Ｌ．，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｈｅｐａｒｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４８，３３（１１），１４１０－１４２３．
非特許文献１０．Ｃｈａｒｖｉｌｌｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｅｔｒｉｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｇｅｅｒ，Ｃ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ－ｃｏａｔｅｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｖｉａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００８，２９（３０），４０３９－４４．
非特許文献１１．Ｈｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ａ．，Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｔｏ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０１８，１０６（１０），２７７７－２７８８．
非特許文献１２．Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｓ．Ｆ．；Ｔｏｐｈａｍ，Ｎ．Ｓ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｇ．Ｌ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｄ．Ｂ．，Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ．ＡＳＡＩＯ Ｔｒａｎｓ １９８８，３４（３），５７３－７．
非特許文献１３．Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｕ，Ｈ．；Ｙａｎ，Ｓ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．，Ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ ２０２０，８（１５），４０９５－４１０８．
非特許文献１４．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１７，５０，２０－４０．
非特許文献１５．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｂ．；Ｋｕｓｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．，Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｚｏｎｅ－ａｎｄ ｓｉｌｖｅｒ ａｌｌｏｙ－ｃｏａｔｅｄ ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１２，５６（９），４９６９－７２．
非特許文献１６．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｋｕｓｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．；Ｗｉｌｔ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｃａｔｈｅｔｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００６，１４４（２），１１６－２６．
非特許文献１７．Ｋｏｗａｌｃｚｕｋ，Ｄ．；Ｇｉｎａｌｓｋａ，Ｇ．；Ｐｉｅｒｓｉａｋ，Ｔ．；Ｍｉａｚｇａ－Ｋａｒｓｋａ，Ｍ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ－ｔｒｅａｔｅｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｓｉｌｖｅｒ－ｃｏａｔｅｄ ｏｎｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ｂ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１２，１００（７），１８７４－８２．
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非特許文献１９．Ｒｉｌｅｙ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｌａｓｓｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｐ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｓｉｌｖｅｒ－ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒ：ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｓｕｐｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９９５，９８（４），３４９－５６．
非特許文献２０．Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ，Ｍ．；Ｄｅ Ｐａｓｃａｌｅ，Ｇ．；Ｒａｎｉｅｒｉ，Ｖ．；Ｐｅｌａｉａ，Ｐ．；Ｔｕｆａｎｏ，Ｒ．；Ｐｉａｚｚａ，Ｏ．；Ｚａｎｇｒｉｌｌｏ，Ａ．；Ｆｅｒｒａｒｉｏ，Ａ．；Ｄｅ Ｇａｅｔａｎｏ，Ａ．；Ｇｕａｇｌｉａｎｏｎｅ，Ｅ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ－ｌｕｍｅｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＡｇＴｉｖｅ（登録商標））ｖｓ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２０１２，８２（２），１０１－１０７．
非特許文献２１．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｎ．；Ｃｒｅｓｐｏ－Ｂｉｅｌ，Ｏ．；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｉａｓ，Ａ．Ａ．；Ｋｎｅｔｓｃｈ，Ｍ．Ｌ．；Ａｌｄｅｎｈｏｆｆ，Ｙ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｎ，Ｆ．Ｈ．；Ｍａｅｓｓｅｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｓｔｏｂｂｅｒｉｎｇｈ，Ｅ．Ｅ．；Ｋｏｏｌｅ，Ｌ．Ｈ．，Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ ｂｌｏｏｄ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００９，３０（２２），３６８２－９０．
非特許文献２２．Ｍａｉｔｚ，Ｍ．Ｆ．；Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍ．Ｃ．Ｌ．；Ｇｒａｂｏｗ，Ｎ．；Ｍａｔｓｃｈｅｇｅｗｓｋｉ，Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．；Ｃｈａｉｋｏｆ，Ｅ．Ｌ．；Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．Ａ．；Ｗｅｒｎｅｒ，Ｃ．；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｐａｒｔ４：Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｐａｓｓｉｖｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｂｌｏｏｄ－ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１９，９４，３３－４３．
非特許文献２３．Ｌａｖｅｒｙ，Ｋ．Ｓ．；Ｒｈｏｄｅｓ，Ｃ．；ＭｃＧｒａｗ，Ａ．；Ｅｐｐｉｈｉｍｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ２０１７，１１２，２－１１．
非特許文献２４．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｅｔｚ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ａ Ｔｕｎａｂｌｅ，Ｓｔａｂｌｅ，ａｎｄ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＭＯＦ Ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ａ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｒｏｍ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｓｏｕｒｃｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１４，２４（４７），７５０３－７５０９．
非特許文献２５．Ａｓｈｃｒａｆｔ，Ｍ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｒｅｎｄ ｔｏｗａｒｄｓ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ ２０２１，９（７），２４１３－２４２３．
非特許文献２６．Ｅｒｇｅｎｅ，Ｃ．；Ｙａｓｕｈａｒａ，Ｋ．；Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｅ．Ｆ．，Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｓｉｇｎ．Ｐｏｌｙｍ Ｃｈｅｍ－Ｕｋ ２０１８，９（１８），２４０７－２４２７．
非特許文献２７．Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ（ＬＩＮＯＲｅｌ）ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｆｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｕｌｉｎｇ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７，７（１），１３６２３．
非特許文献２８．Ｍａｙ，Ｒ．Ｍ．；Ｍａｇｉｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｍａｎｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｒｉｎｋｅｒ，Ｍ．Ｃ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｉｅｄｌｅｃｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ａ．Ｂ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｓ．Ｔ．，Ａｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｔｔｅｒｎ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｎ ｓｈｅａｔｈ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５，４．
非特許文献２９．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｍｏｈａｍｍｅｄ，Ａ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．；Ｘｉ，Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｌｕｍｅｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｖｉａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｆｉｌｌｅｄ Ｌｕｍｅｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（４３），２９２７０－２９２７９．
非特許文献３０．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｒｕｂｂｅｒ ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｔｕｂｉｎｇ ｖｉａ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｗｅｌｌｉｎｇ－ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｅｌ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１６，３７，１１１－９．
非特許文献３１．Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｈｅｐａｒｉｎｉｚｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０，１２（１８），２０１５８－２０１７１．
非特許文献３２．Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｐａｎｄｅｙ，Ｒ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｎｏｒｍａｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ－Ｂａｓｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ Ｅｘｈｉｂｉｔ Ｄｕａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｂｉｏｓｃｉ ２０２０，ｅ２０００２４８．
非特許文献３３．Ｅｓｔｅｓ，Ｌ．Ｍ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．；Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｔ．Ｓ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｅａｌ，Ｓ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）ｄｏｎｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｃｅｒｉｕｍ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ（ＣＮＰ）ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ２０２０．
非特許文献３４．Ｈｉｂｂａｒｄ，Ｈ．Ａ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｋｉｌｌ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２０１９，９３，１０３３１８．
非特許文献３５．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｅ．；ＭｃＧｒａｔｈ，Ｋ．Ｖ．；Ａｈｏｎｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｒ．；Ｓｏｌｉｍａｎ，Ｄ．Ｓ．；Ｆｅｕｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｈａｌｌ，Ｈ．Ｒ．；Ｗａｌｌｅｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｍａｉｌｅ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ ａｓ ａｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｗｏｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２０．
非特許文献３６．Ｔｕｔｅｊａ，Ｎ．；Ｃｈａｎｄｒａ，Ｍ．；Ｔｕｔｅｊａ，Ｒ．；Ｍｉｓｒａ，Ｍ．Ｋ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００４，２００４（４），２２７－２３７．
非特許文献３７．Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．Ｒ．；Ａｓｈｃｒａｆｔ，Ｍ．；Ｑｉａｎ，Ｙ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｔｏｄａｙ ２０２１，２２．
非特許文献３８．Ｓｃｈａｉｒｅｒ，Ｄ．Ｏ．；Ｃｈｏｕａｋｅ，Ｊ．Ｓ．；Ｎｏｓａｎｃｈｕｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．，Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ２０１２，３（３），２７１－９．
非特許文献３９．Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｒ．；Ｚｈｕ，Ｙ．；Ｈａｌｕｓｈｋａ，Ｐ．Ｖ．；Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ：ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９８，９５（９），４８８８－４８９３．
非特許文献４０．Ｇｈａｌｅｉ，Ｓ．；Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓｉｌｋ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０．
非特許文献４１．Ｆｅｕｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０２０．
非特許文献４２．Ｓｕｃｈｙｔａ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ－Ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ ２０１５，１２（１０），３５６９－７４．
非特許文献４３．Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｅｓｔｅｓ，Ｌ．；Ｍａｎｕｅｌ，Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｍａｎｃｈａ，Ｊ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｈｉｇｈｌｙ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｖｉａ ｐｏｌｙｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｃｈｏｒ ｌａｙｅｒ ｏｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ２０２０．
非特許文献４４．Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｖｉａ Ｃｕ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏ Ｍａｔｅｒ．２０１９，２（６），２５３９－２５４８．
非特許文献４５．Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏｔｈｉｏｌ－ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ ｆｕｍｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｉｌｌｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２００５，７２（４），４０９－１９．
非特許文献４６．Ｒａｔａｎａｔａｗａｎａｔｅ，Ｃ．；Ｃｈｙａｏ，Ａ．；Ｂａｌｋｕｓ，Ｋ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｄｅｃｏｒａｔｅｄ ＰｂＳ ＱＤｓ／ＴｉＯ２ ｎａｎｏｔｕｂｅｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅｔ ｏｘｙｇｅｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２０１１，１３３（１０），３４９２－７．
非特許文献４７．Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｔｒａｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ－Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ－Ｇｒａｄｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｎｉｕｍ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（３８），３４６５２－３４６６２．
非特許文献４８．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｖｉａ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）Ｔｈａｔ Ｅｘｈｉｂｉｔｓ ４Ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１８，１０（３２），２７３１６－２７３２５．
非特許文献４９．Ｌａｎｔｖｉｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｂ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｄｓｏｒｂｓ ｍｏｒｅ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｔ Ａ ２０１３，１０１（１１），３２０１－３２１０．
非特許文献５０．Ｌｅｓｌｉｅ，Ｄ．Ｃ．；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ａ．；Ｂｅｒｔｈｅｔ，Ｊ．Ｂ．；Ｖａｌｅｎｔｉｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｗａｔｔｅｒｓ，Ａ．Ｌ．；Ｊａｉｎ，Ａ．；Ｋｉｍ，Ｐ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｎｅｄｄｅｒ，Ａ．；Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｋ．；Ｓｕｐｅｒ，Ｅ．Ｈ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｖｕ，Ｔ．Ｌ．；Ｂｏｌｇｅｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｉｆａｉ，Ｓ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ａ．Ｒ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ｓｕｐｅｒ，Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｉｎｇｂｅｒ，Ｄ．Ｅ．，Ａ ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ ｏｍｎｉｐｈｏｂｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１４，３２（１１），１１３４－４０．
非特許文献５１．ＭａｃＣａｌｌｕｍ，Ｎ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｋｉｍ，Ｐ．；Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｒ．；Ｒａｎｉｓａｕ，Ｊ．；Ａｈａｎｏｔｕ，Ｏ．；Ｌｉｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｖｅｎａ，Ａ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．；Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｓ ａ Ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ－Ｆｒｅｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０１５，１（１），４３－５１．
非特許文献５２．Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｈ．；Ｇｕｏ，Ｚ．Ｇ．，Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｓｕｒｆａｃｅｓ（ＳＨＳ）ａｎｄ ｓｌｉｐｐｅｒｙ ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｐｏｒｏｕｓ ｓｕｒｆａｃｅｓ（ＳＬＩＰＳ）ｉｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｎｏｓｃａｌｅ ２０２０，１２（４４），２２３９８－２２４２４．
非特許文献５３．Ｃｈｕｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｆｅｉｔ，Ｃ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃａｎｎｕｌａ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｆｏｕｌｉｎｇ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏ Ｍａｔｅｒ．２０１９，２（１２），５９６５－５９７５．
非特許文献５４．Ｈｏｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｈ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ－Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｆｏｌｅｙ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｔｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２０１９，５（４），２０２１－２０２９．
非特許文献５５．Ｍｏｙｎｉｈａｎ，Ｈ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｎｏｖｅｌ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｓｌｏｗ－Ｒｅｌｅａｓｅ－Ａｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ－Ｏｘｉｄｅ ｉｎ－Ｖｉｖｏ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋ Ｔ１ １９９４，（７），７９７－８０５．
非特許文献５６．Ｇｉｅｒｋｅ，Ｇ．Ｅ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．，Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ（ＳＮＡＰ－ＰＤＭＳ）ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ ２０１１，１２（５），０５５００７．
非特許文献５７．Ｇｏｅｒｅｓ，Ｄ．Ｍ．；Ｌｏｅｔｔｅｒｌｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｍｕｒｇａ，Ｒ．；Ｋｉｒｂｙ，Ｄ．Ｗ．；Ｄｏｎｌａｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２００５，１５１（３），７５７－７６２．
非特許文献５８．Ｓｏｔｉｒｉ，Ｉ．；Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ａ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｑｕｉｄ ｌａｙｅｒｓ：Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｔｉ－ａｄｈｅｓｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）２０１６，２４１（９），９０９－１８．
非特許文献５９．Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｌｉ，Ｚ．；Ｓｏｎｇ，Ｌ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．；Ｙｉｎ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｐｏｌｙ（ｓｔｙｒｅｎｅ－ｂ－ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ－ｂ－ｓｔｙｒｅｎｅ）Ｍｉｃｒｏｆｉｂｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（３３），２１２１４－２０．
非特許文献６０．Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ｍ．Ｋ．；Ｋａｒｔａｗｙ，Ｍ．；Ａｍａｌ，Ｈ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ，ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２０２０，３４，１０１５６７．
非特許文献６１．Ｖａｕｇｈｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｋｕｏ，Ｌ．；Ｌｉａｏ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９８，２７４（６），Ｈ２１６３－７６．
非特許文献６２．Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｑｉ，Ｐ．Ｋ．；Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｌ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ ２０１５，１（３），１７７－２０１．
非特許文献６３．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－ｄ－Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＳＮＡＰ－ＰＶＣ）．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂａｓｅｌ）２０１８，５（３）．
非特許文献６４．Ｙａｔｖｉｎ，Ｊ．；Ｇａｏ，Ｊ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．，Ｄｕｒａｂｌｅ ｄｅｆｅｎｓｅ：ｒｏｂｕｓｔ ａｎｄ ｖａｒｉｅｄ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｌｅａｃｈｉｎｇ ｐｏｌｙ”－ｏｎｉｕｍ”ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｔｏ ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｅｒｔ ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）２０１４，５０（６７），９４３３－４２．
非特許文献６５．Ｋｏｌｂ，Ｈ．；Ｋｏｌｂ－Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｖ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ？Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １９９８，１９（１２），５５６－６１．
非特許文献６６．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｄ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｚｉｎｃ－ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｃｔ ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０１９，１０７（７），１４２５－１４３３．
非特許文献６７．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）－ｄｏｐｅｄ Ｅｌａｓｔ－ｅｏｎ Ｅ２Ａｓ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１３，３４（２８），６９５７－６６．
非特許文献６８．Ｒｉｇｏ，Ｓ．；Ｃａｉ，Ｃ．；Ｇｕｎｋｅｌ－Ｇｒａｂｏｌｅ，Ｇ．；Ｍａｕｒｉｚｉ，Ｌ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．；Ｘｕ，Ｊ．；Ｐａｌｉｖａｎ，Ｃ．Ｇ．，Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ａｄｖ Ｓｃｉ（Ｗｅｉｎｈ）２０１８，５（５），１７００８９２．
非特許文献６９．Ｗｅｉ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｇ．；Ｚｈａｎｇ，Ｑ．；Ｚｈａｎ，Ｘ．；Ｃｈｅｎ，Ｆ．，Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｏｉｌ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｌｉｐｐｅｒｙ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇｓ：Ａ Ｆａｃｉｌｅ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（５０），３４８１０－３４８１９．
非特許文献７０．Ｂａｒｒａｕｄ，Ｎ．；Ｈａｓｓｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｒｉｃｅ，Ｓ．Ａ．；Ｋｊｅｌｌｅｂｅｒｇ，Ｓ．；Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｂｉｏｆｉｌｍ ｄｉｓｐｅｒｓａｌ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ ２００６，１８８（２１），７３４４－５３．
非特許文献７１．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｍｕｌｔｉｐｒｏｎｇｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｃｏｍｂａｔ Ｃａｔｈｅｔｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｂｙ Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ａ Ｐｏｌｙｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ：ａ ７Ｄａｙ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０，１２（８），９０７０－９０７９．
非特許文献７２．Ｔｏｅｓ，Ｇ．Ｊ．；ｖａｎ Ｍｕｉｓｗｉｎｋｅｌ，Ｋ．Ｗ．；ｖａｎ Ｏｅｖｅｒｅｎ，Ｗ．；Ｓｕｕｒｍｅｉｊｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｔｉｍｅｎｓ，Ｗ．；Ｓｔｏｋｒｏｏｓ，Ｉ．；ｖａｎ ｄｅｎ Ｄｕｎｇｅｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆａｉｌｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２，２３（１），２５５－６２．
非特許文献７３．Ｄｏｌｌ，Ｋ．；Ｙａｎｇ，Ｉ．；Ｆａｄｅｅｖａ，Ｅ．；Ｋｏｍｍｅｒｅｉｎ，Ｎ．；Ｓｚａｆｒａｎｓｋｉ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｅｉ ｄｅｒ Ｗｉｅｄｅｎ，Ｇ．；Ｇｒｅｕｌｉｎｇ，Ａ．；Ｗｉｎｋｅｌ，Ａ．；Ｃｈｉｃｈｋｏｖ，Ｂ．Ｎ．；Ｓｔｕｍｐｐ，Ｎ．Ｓ．；Ｓｔｉｅｓｃｈ，Ｍ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｔｉｔａｎｉｕｍ Ｓｕｒｆａｃｅｓ：Ａｎｔｉａｄｈｅｓｉｖｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｏ Ｒｅｐｅｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ Ｂｉｏｆｉｌｍｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（２６），２３０２６－２３０３８．
非特許文献７４．Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ ｓｕｒｆａｃｅ：ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｎ ｃｏａｔｅｄ，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９．
非特許文献７５．Ｊａｆｆｅｒ，Ｉ．Ｈ．；Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｐａｒｔ１：Ｂｌｏｏｄ－ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｔｈｅ ｓｃｏｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１９，９４，２－１０．
非特許文献７６．Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．；Ａｎｎｉｃｈ，Ｇ．Ｍ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．，Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ ｂｙ ＮＯ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｖｉａ ｃＧＭＰ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｒｉｎｅ２３９ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１３，３４（３３），８０８６－９６．
非特許文献７７．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．；Ａｎｎｉｃｈ，Ｇ．Ｍ．；Ｍｉｓｋｕｌｉｎ，Ｊ．；Ｏｓｔｅｒｈｏｌｚｅｒ，Ｋ．；Ｍｅｒｚ，Ｓ．Ｉ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｒｕｂｂｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２，２３（６），１４８５－９４．
非特許文献７８．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｋ．；Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｂｅｌｉｓｌｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｏｇｇｓ，Ｅ．Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｗｉｔｈ ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉ－ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１２，１０９（３３），１３１８２－７．
非特許文献７９．Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａｃｔｉｖｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｅｎｔ ｆｒｏｍ ａ Ｎｏｎｆｏｕｌｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（４），４５２３－４５３０．
非特許文献８０．Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｋａｎｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｔａｎｇ，Ｓ．Ｋ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｇｒｉｎｔｈａｌ，Ａ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ ｓｅｌｆ－ｒｅｐａｉｒｉｎｇ ｓｌｉｐｐｅｒｙ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｓｔａｂｌｅ ｏｍｎｉｐｈｏｂｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７７（７３６５），４４３－７．
非特許文献８１．Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．；Ｙａｎ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｉｎ，Ｊ．，Ｆａｃｉｌｅ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｗｒｉｎｋｌｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｔｈｒｏｍｂｕｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１５，７（３４），１９４６６－７３．
非特許文献８２．Ｓｉｍｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．；Ｒｏｍｅｒｏ，Ｒ．；Ｓｔａｖｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｚａｎｇ，Ｙ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｐｏｐａｔ，Ｋ．Ｃ．；Ｋｉｐｐｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ－Ｉｎｓｐｉｒｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ Ｔｉｔａｎｉｕｍ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０１７，３（１），６８－７７．
非特許文献８３．Ｗａｌｌｉｎ，Ｒ．Ｆ．；Ａｒｓｃｏｔｔ，Ｅ．Ｆ．，Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ＩＳＯ１０９９３－５：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ １９９８，２０，９６－９８．
非特許文献８４．Ｈａｎ，Ｇ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｎ．；Ｍａｃｈｅｒｌａ，Ｃ．；Ｃｈｉ，Ｙ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｏｓａｎｃｈｕｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｒ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１２，１８０（４），１４６５－１４７３．
非特許文献８５．Ｇｈａｌｅｉ，Ｓ．；Ｌｉ，Ｊ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｄｅｖｅｌｏｐ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｏｎｅｙ ａｎｄ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０２１．
非特許文献８６．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｒ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｔｃｈｉｎｓｋｙ，Ａ．Ｉ．，Ｔｏｗａｒｄ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ－Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ａｃｕｔｅ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｇ ２０２０．
非特許文献８７．Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｇｒｉｎｔｈａｌ，Ａ．；Ｓｕｎｎｙ，Ｓ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ ２０１８，３０（５０），ｅ１８０２７２４．
非特許文献８８．Ｋａｒｋ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｓｋａｎｚｅｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｂｕｌｌｏｃｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｏｙｌｅｎ，Ｇ．，Ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ，Ｌ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９７１，２８５（１），１０－６．
非特許文献８９．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ａ．Ｄ．；Ｗａｔｔｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ ｗｉｔｈ Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ，ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｑ Ｊ Ｍｅｄ １９７１，４０（１５９），３５５－７０．
非特許文献１．Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ，Ｒ．Ｏ．，Ｄｅｖｉｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ａ ｍａｃｒｏｐｒｏｂｌｅｍ ｔｈａｔ ｓｔａｒｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｄｈｅｒｅｎｃｅ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２００１，３３（９），１５６７－７２．
非特許文献２．Ｍｅｒｍｅｌ，Ｌ．Ａ．；Ａｌｌｏｎ，Ｍ．；Ｂｏｕｚａ，Ｅ．；Ｃｒａｖｅｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．；Ｏ’Ｇｒａｄｙ，Ｎ．Ｐ．；Ｒａａｄ，ＩＩ；Ｒｉｊｎｄｅｒｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｈｅｒｅｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．；Ｗａｒｒｅｎ，Ｄ．Ｋ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２００９ Ｕｐｄａｔｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２００９，４９（１），１－４５．
非特許文献３．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２００２，２９２（２），１０７－１３．
非特許文献４．Ｂｕｒｎｓ，Ｋ．Ｅ．Ａ．；ＭｃＬａｒｅｎ，Ａ．，Ｃａｔｈｅｔｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｉｇｈｔ ａｔｒｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｕｓ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｉｓｍ：Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｃａｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００９，１６（５），１６３－１６５．
非特許文献５．Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．；Ｗｏｌｌｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｓ．Ｍ．；Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｃｈｏｐｒａ，Ｖ．；Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｇ．Ｖ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｒｉｓｋ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｍｏｎｇ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８，１７２，５４－６０．
非特許文献６．Ｄｉｌｌｏｎ，Ｐ．Ａ．；Ｆｏｇｌｉａ，Ｒ．Ｐ．，Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｅｓｓ ｄｅｖｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ２００６，４１（９），１５８２－１５８７．
非特許文献７．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｒ．；Ｈａｒｅａ，Ｇ．Ｔ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｉｅｃｋ，Ｋ．Ｎ．；Ｂｅｅｌｙ，Ｂ．Ｍ．；Ｗｅｎｄｏｒｆｆ，Ｄ．Ｓ．；Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｈ．；Ａｎｄｅ，Ｓ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｔｃｈｉｎｓｋｙ，Ａ．Ｉ．，Ｈｅｐａｒｉｎ－Ｆｒｅｅ Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｕｓｉｎｇ Ｔｅｔｈｅｒｅｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ：Ａ Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｓｔｕｄｙ．ＡＳＡＩＯ Ｊ ２０２０，６６（７），８０９－８１７．
非特許文献８．Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ，Ｔ．Ｅ．，Ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ．ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，．Ｐａｇｇ １９９８，１００－８．
非特許文献９．Ｆｉｄｌａｒ，Ｅ．；Ｊａｑｕｅｓ，Ｌ．，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｈｅｐａｒｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４８，３３（１１），１４１０－１４２３．
非特許文献１０．Ｃｈａｒｖｉｌｌｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｅｔｒｉｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｇｅｅｒ，Ｃ．Ｂ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ－ｃｏａｔｅｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｖｉａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００８，２９（３０），４０３９－４４．
非特許文献１１．Ｈｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ａ．，Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｔｏ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０１８，１０６（１０），２７７７－２７８８．
非特許文献１２．Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｓ．Ｆ．；Ｔｏｐｈａｍ，Ｎ．Ｓ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｇ．Ｌ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｄ．Ｂ．，Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ．ＡＳＡＩＯ Ｔｒａｎｓ １９８８，３４（３），５７３－７．
非特許文献１３．Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｕ，Ｈ．；Ｙａｎ，Ｓ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．，Ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ ２０２０，８（１５），４０９５－４１０８．
非特許文献１４．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１７，５０，２０－４０．
非特許文献１５．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｂ．；Ｋｕｓｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．，Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏｆｕｒａｚｏｎｅ－ａｎｄ ｓｉｌｖｅｒ ａｌｌｏｙ－ｃｏａｔｅｄ ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１２，５６（９），４９６９－７２．
非特許文献１６．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｋｕｓｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．；Ｗｉｌｔ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｃａｔｈｅｔｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００６，１４４（２），１１６－２６．
非特許文献１７．Ｋｏｗａｌｃｚｕｋ，Ｄ．；Ｇｉｎａｌｓｋａ，Ｇ．；Ｐｉｅｒｓｉａｋ，Ｔ．；Ｍｉａｚｇａ－Ｋａｒｓｋａ，Ｍ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ－ｔｒｅａｔｅｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｓｉｌｖｅｒ－ｃｏａｔｅｄ ｏｎｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ｂ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１２，１００（７），１８７４－８２．
非特許文献１８．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｎ．Ｓ．；Ｓｔｉｃｋｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ ｕｒｅｔｈｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｂｙ Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ｂｉｏｆｉｌｍｓ ｇｒｏｗｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｒｉｎｅ．Ｊ Ｈｏｓｐ Ｉｎｆｅｃｔ １９９８，３９（３），２２７－３４．
非特許文献１９．Ｒｉｌｅｙ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｌａｓｓｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｌ．Ｅ．；Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｐ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｓｉｌｖｅｒ－ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒ：ｌａｃｋ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｓｕｐｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ １９９５，９８（４），３４９－５６．
非特許文献２０．Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ，Ｍ．；Ｄｅ Ｐａｓｃａｌｅ，Ｇ．；Ｒａｎｉｅｒｉ，Ｖ．；Ｐｅｌａｉａ，Ｐ．；Ｔｕｆａｎｏ，Ｒ．；Ｐｉａｚｚａ，Ｏ．；Ｚａｎｇｒｉｌｌｏ，Ａ．；Ｆｅｒｒａｒｉｏ，Ａ．；Ｄｅ Ｇａｅｔａｎｏ，Ａ．；Ｇｕａｇｌｉａｎｏｎｅ，Ｅ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ－ｌｕｍｅｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＡｇＴｉｖｅ（登録商標））ｖｓ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２０１２，８２（２），１０１－１０７．
非特許文献２１．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｎ．；Ｃｒｅｓｐｏ－Ｂｉｅｌ，Ｏ．；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｉａｓ，Ａ．Ａ．；Ｋｎｅｔｓｃｈ，Ｍ．Ｌ．；Ａｌｄｅｎｈｏｆｆ，Ｙ．Ｂ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｖｅｅｎ，Ｆ．Ｈ．；Ｍａｅｓｓｅｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｓｔｏｂｂｅｒｉｎｇｈ，Ｅ．Ｅ．；Ｋｏｏｌｅ，Ｌ．Ｈ．，Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｌｖｅｒ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ ｂｌｏｏｄ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００９，３０（２２），３６８２－９０．
非特許文献２２．Ｍａｉｔｚ，Ｍ．Ｆ．；Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍ．Ｃ．Ｌ．；Ｇｒａｂｏｗ，Ｎ．；Ｍａｔｓｃｈｅｇｅｗｓｋｉ，Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．；Ｃｈａｉｋｏｆ，Ｅ．Ｌ．；Ｂａｒｂｏｓａ，Ｍ．Ａ．；Ｗｅｒｎｅｒ，Ｃ．；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｐａｒｔ４：Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｐａｓｓｉｖｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｂｌｏｏｄ－ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１９，９４，３３－４３．
非特許文献２３．Ｌａｖｅｒｙ，Ｋ．Ｓ．；Ｒｈｏｄｅｓ，Ｃ．；ＭｃＧｒａｗ，Ａ．；Ｅｐｐｉｈｉｍｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ２０１７，１１２，２－１１．
非特許文献２４．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｅｔｚ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ａ Ｔｕｎａｂｌｅ，Ｓｔａｂｌｅ，ａｎｄ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＭＯＦ Ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ａ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆｒｏｍ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｓｏｕｒｃｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１４，２４（４７），７５０３－７５０９．
非特許文献２５．Ａｓｈｃｒａｆｔ，Ｍ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｒｅｎｄ ｔｏｗａｒｄｓ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ ２０２１，９（７），２４１３－２４２３．
非特許文献２６．Ｅｒｇｅｎｅ，Ｃ．；Ｙａｓｕｈａｒａ，Ｋ．；Ｐａｌｅｒｍｏ，Ｅ．Ｆ．，Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｓｉｇｎ．Ｐｏｌｙｍ Ｃｈｅｍ－Ｕｋ ２０１８，９（１８），２４０７－２４２７．
非特許文献２７．Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ（ＬＩＮＯＲｅｌ）ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｆｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｕｌｉｎｇ，ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１７，７（１），１３６２３．
非特許文献２８．Ｍａｙ，Ｒ．Ｍ．；Ｍａｇｉｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｍａｎｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｒｉｎｋｅｒ，Ｍ．Ｃ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｉｅｄｌｅｃｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ａ．Ｂ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｓ．Ｔ．，Ａｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｔｔｅｒｎ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ，ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｎ ｓｈｅａｔｈ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５，４．
非特許文献２９．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｍｏｈａｍｍｅｄ，Ａ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．；Ｘｉ，Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｌｕｍｅｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｖｉａ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｆｉｌｌｅｄ Ｌｕｍｅｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（４３），２９２７０－２９２７９．
非特許文献３０．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｒｕｂｂｅｒ ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｔｕｂｉｎｇ ｖｉａ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｗｅｌｌｉｎｇ－ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｅｌ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１６，３７，１１１－９．
非特許文献３１．Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｈｅｐａｒｉｎｉｚｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０，１２（１８），２０１５８－２０１７１．
非特許文献３２．Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｐａｎｄｅｙ，Ｒ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｎｏｒｍａｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ－Ｂａｓｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ Ｅｘｈｉｂｉｔ Ｄｕａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｂｉｏｓｃｉ ２０２０，ｅ２０００２４８．
非特許文献３３．Ｅｓｔｅｓ，Ｌ．Ｍ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．；Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｔ．Ｓ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｅａｌ，Ｓ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（ＮＯ）ｄｏｎｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ ｃｅｒｉｕｍ ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ（ＣＮＰ）ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ２０２０．
非特許文献３４．Ｈｉｂｂａｒｄ，Ｈ．Ａ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｋｉｌｌ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２０１９，９３，１０３３１８．
非特許文献３５．Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｓ．Ｅ．；ＭｃＧｒａｔｈ，Ｋ．Ｖ．；Ａｈｏｎｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｒ．；Ｓｏｌｉｍａｎ，Ｄ．Ｓ．；Ｆｅｕｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｈａｌｌ，Ｈ．Ｒ．；Ｗａｌｌｅｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｍａｉｌｅ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ ａｓ ａｎ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｗｏｕｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２０．
非特許文献３６．Ｔｕｔｅｊａ，Ｎ．；Ｃｈａｎｄｒａ，Ｍ．；Ｔｕｔｅｊａ，Ｒ．；Ｍｉｓｒａ，Ｍ．Ｋ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００４，２００４（４），２２７－２３７．
非特許文献３７．Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．Ｒ．；Ａｓｈｃｒａｆｔ，Ｍ．；Ｑｉａｎ，Ｙ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｔｏｄａｙ ２０２１，２２．
非特許文献３８．Ｓｃｈａｉｒｅｒ，Ｄ．Ｏ．；Ｃｈｏｕａｋｅ，Ｊ．Ｓ．；Ｎｏｓａｎｃｈｕｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．，Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｓ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ．Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ２０１２，３（３），２７１－９．
非特許文献３９．Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｒ．；Ｚｈｕ，Ｙ．；Ｈａｌｕｓｈｋａ，Ｐ．Ｖ．；Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ：ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９８，９５（９），４８８８－４８９３．
非特許文献４０．Ｇｈａｌｅｉ，Ｓ．；Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓｉｌｋ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０．
非特許文献４１．Ｆｅｕｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０２０．
非特許文献４２．Ｓｕｃｈｙｔａ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｉｓｃｈ，Ｍ．Ｈ．，Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ－Ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ ２０１５，１２（１０），３５６９－７４．
非特許文献４３．Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｅｓｔｅｓ，Ｌ．；Ｍａｎｕｅｌ，Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｍａｎｃｈａ，Ｊ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｈｉｇｈｌｙ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｖｉａ ｐｏｌｙｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｃｈｏｒ ｌａｙｅｒ ｏｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ２０２０．
非特許文献４４．Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｖｉａ Ｃｕ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏ Ｍａｔｅｒ．２０１９，２（６），２５３９－２５４８．
非特許文献４５．Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏｔｈｉｏｌ－ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ ｆｕｍｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｉｌｌｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２００５，７２（４），４０９－１９．
非特許文献４６．Ｒａｔａｎａｔａｗａｎａｔｅ，Ｃ．；Ｃｈｙａｏ，Ａ．；Ｂａｌｋｕｓ，Ｋ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｄｅｃｏｒａｔｅｄ ＰｂＳ ＱＤｓ／ＴｉＯ２ ｎａｎｏｔｕｂｅｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅｔ ｏｘｙｇｅｎ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２０１１，１３３（１０），３４９２－７．
非特許文献４７．Ｍｏｎｄａｌ，Ａ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｔｒａｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ－Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ－Ｇｒａｄｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｎｉｕｍ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（３８），３４６５２－３４６６２．
非特許文献４８．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａｃｈｉｅｖｉｎｇ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｖｉａ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）Ｔｈａｔ Ｅｘｈｉｂｉｔｓ ４Ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１８，１０（３２），２７３１６－２７３２５．
非特許文献４９．Ｌａｎｔｖｉｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｂ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｄｓｏｒｂｓ ｍｏｒｅ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｔ Ａ ２０１３，１０１（１１），３２０１－３２１０．
非特許文献５０．Ｌｅｓｌｉｅ，Ｄ．Ｃ．；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ａ．；Ｂｅｒｔｈｅｔ，Ｊ．Ｂ．；Ｖａｌｅｎｔｉｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｗａｔｔｅｒｓ，Ａ．Ｌ．；Ｊａｉｎ，Ａ．；Ｋｉｍ，Ｐ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｎｅｄｄｅｒ，Ａ．；Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｋ．；Ｓｕｐｅｒ，Ｅ．Ｈ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｖｕ，Ｔ．Ｌ．；Ｂｏｌｇｅｎ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｉｆａｉ，Ｓ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ａ．Ｒ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ｓｕｐｅｒ，Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｉｎｇｂｅｒ，Ｄ．Ｅ．，Ａ ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ ｏｍｎｉｐｈｏｂｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１４，３２（１１），１１３４－４０．
非特許文献５１．ＭａｃＣａｌｌｕｍ，Ｎ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｋｉｍ，Ｐ．；Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，Ｒ．；Ｒａｎｉｓａｕ，Ｊ．；Ａｈａｎｏｔｕ，Ｏ．；Ｌｉｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｖｅｎａ，Ａ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．；Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｓ ａ Ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ－Ｆｒｅｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０１５，１（１），４３－５１．
非特許文献５２．Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｈ．；Ｇｕｏ，Ｚ．Ｇ．，Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｓｕｒｆａｃｅｓ（ＳＨＳ）ａｎｄ ｓｌｉｐｐｅｒｙ ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｐｏｒｏｕｓ ｓｕｒｆａｃｅｓ（ＳＬＩＰＳ）ｉｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｎｏｓｃａｌｅ ２０２０，１２（４４），２２３９８－２２４２４．
非特許文献５３．Ｃｈｕｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｆｅｉｔ，Ｃ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃａｎｎｕｌａ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｆｏｕｌｉｎｇ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏ Ｍａｔｅｒ．２０１９，２（１２），５９６５－５９７５．
非特許文献５４．Ｈｏｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｈ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ－Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｆｏｌｅｙ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｔｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＡＣＳ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２０１９，５（４），２０２１－２０２９．
非特許文献５５．Ｍｏｙｎｉｈａｎ，Ｈ．Ａ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｎｏｖｅｌ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｓｌｏｗ－Ｒｅｌｅａｓｅ－Ａｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ－Ｏｘｉｄｅ ｉｎ－Ｖｉｖｏ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋ Ｔ１ １９９４，（７），７９７－８０５．
非特許文献５６．Ｇｉｅｒｋｅ，Ｇ．Ｅ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．，Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ（ＳＮＡＰ－ＰＤＭＳ）ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ ２０１１，１２（５），０５５００７．
非特許文献５７．Ｇｏｅｒｅｓ，Ｄ．Ｍ．；Ｌｏｅｔｔｅｒｌｅ，Ｌ．Ｒ．；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｍｕｒｇａ，Ｒ．；Ｋｉｒｂｙ，Ｄ．Ｗ．；Ｄｏｎｌａｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｇｒｏｗｉｎｇ ｂｉｏｆｉｌｍｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２００５，１５１（３），７５７－７６２．
非特許文献５８．Ｓｏｔｉｒｉ，Ｉ．；Ｏｖｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ａ．；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｑｕｉｄ ｌａｙｅｒｓ：Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｔｉ－ａｄｈｅｓｉｏｎ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）２０１６，２４１（９），９０９－１８．
非特許文献５９．Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｌｉ，Ｚ．；Ｓｏｎｇ，Ｌ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．；Ｙｉｎ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｐｏｌｙ（ｓｔｙｒｅｎｅ－ｂ－ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ－ｂ－ｓｔｙｒｅｎｅ）Ｍｉｃｒｏｆｉｂｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（３３），２１２１４－２０．
非特許文献６０．Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ｍ．Ｋ．；Ｋａｒｔａｗｙ，Ｍ．；Ａｍａｌ，Ｈ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ，ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ ２０２０，３４，１０１５６７．
非特許文献６１．Ｖａｕｇｈｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｋｕｏ，Ｌ．；Ｌｉａｏ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９８，２７４（６），Ｈ２１６３－７６．
非特許文献６２．Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｑｉ，Ｐ．Ｋ．；Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｌ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ ２０１５，１（３），１７７－２０１．
非特許文献６３．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ－ｄ－Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＳＮＡＰ－ＰＶＣ）．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂａｓｅｌ）２０１８，５（３）．
非特許文献６４．Ｙａｔｖｉｎ，Ｊ．；Ｇａｏ，Ｊ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．，Ｄｕｒａｂｌｅ ｄｅｆｅｎｓｅ：ｒｏｂｕｓｔ ａｎｄ ｖａｒｉｅｄ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｌｅａｃｈｉｎｇ ｐｏｌｙ”－ｏｎｉｕｍ”ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｔｏ ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｅｒｔ ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）２０１４，５０（６７），９４３３－４２．
非特許文献６５．Ｋｏｌｂ，Ｈ．；Ｋｏｌｂ－Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｖ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ？Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １９９８，１９（１２），５５６－６１．
非特許文献６６．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｃ．Ｄ．；Ｐａｎｔ，Ｊ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｚｉｎｃ－ｏｘｉｄｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｃｔ ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ Ａ ２０１９，１０７（７），１４２５－１４３３．
非特許文献６７．Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ Ｓ－ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）－ｄｏｐｅｄ Ｅｌａｓｔ－ｅｏｎ Ｅ２Ａｓ ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１３，３４（２８），６９５７－６６．
非特許文献６８．Ｒｉｇｏ，Ｓ．；Ｃａｉ，Ｃ．；Ｇｕｎｋｅｌ－Ｇｒａｂｏｌｅ，Ｇ．；Ｍａｕｒｉｚｉ，Ｌ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．；Ｘｕ，Ｊ．；Ｐａｌｉｖａｎ，Ｃ．Ｇ．，Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ－Ｂａｓｅｄ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ａｄｖ Ｓｃｉ（Ｗｅｉｎｈ）２０１８，５（５），１７００８９２．
非特許文献６９．Ｗｅｉ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｇ．；Ｚｈａｎｇ，Ｑ．；Ｚｈａｎ，Ｘ．；Ｃｈｅｎ，Ｆ．，Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｏｉｌ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｌｉｐｐｅｒｙ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇｓ：Ａ Ｆａｃｉｌｅ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｔａｂｌｅ Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１６，８（５０），３４８１０－３４８１９．
非特許文献７０．Ｂａｒｒａｕｄ，Ｎ．；Ｈａｓｓｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｒｉｃｅ，Ｓ．Ａ．；Ｋｊｅｌｌｅｂｅｒｇ，Ｓ．；Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｂｉｏｆｉｌｍ ｄｉｓｐｅｒｓａｌ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ ２００６，１８８（２１），７３４４－５３．
非特許文献７１．Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．；Ｓｃｈｍｉｅｄｔ，Ｃ．Ｗ．；Ｌｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｍｕｌｔｉｐｒｏｎｇｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｃｏｍｂａｔ Ｃａｔｈｅｔｅｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｂｙ Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ａ Ｐｏｌｙｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ：ａ ７Ｄａｙ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０２０，１２（８），９０７０－９０７９．
非特許文献７２．Ｔｏｅｓ，Ｇ．Ｊ．；ｖａｎ Ｍｕｉｓｗｉｎｋｅｌ，Ｋ．Ｗ．；ｖａｎ Ｏｅｖｅｒｅｎ，Ｗ．；Ｓｕｕｒｍｅｉｊｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｔｉｍｅｎｓ，Ｗ．；Ｓｔｏｋｒｏｏｓ，Ｉ．；ｖａｎ ｄｅｎ Ｄｕｎｇｅｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｕｐｅｒｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆａｉｌｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒａｆｔｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２，２３（１），２５５－６２．
非特許文献７３．Ｄｏｌｌ，Ｋ．；Ｙａｎｇ，Ｉ．；Ｆａｄｅｅｖａ，Ｅ．；Ｋｏｍｍｅｒｅｉｎ，Ｎ．；Ｓｚａｆｒａｎｓｋｉ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｅｉ ｄｅｒ Ｗｉｅｄｅｎ，Ｇ．；Ｇｒｅｕｌｉｎｇ，Ａ．；Ｗｉｎｋｅｌ，Ａ．；Ｃｈｉｃｈｋｏｖ，Ｂ．Ｎ．；Ｓｔｕｍｐｐ，Ｎ．Ｓ．；Ｓｔｉｅｓｃｈ，Ｍ．，Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｔｉｔａｎｉｕｍ Ｓｕｒｆａｃｅｓ：Ａｎｔｉａｄｈｅｓｉｖｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｏ Ｒｅｐｅｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ Ｂｉｏｆｉｌｍｓ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（２６），２３０２６－２３０３８．
非特許文献７４．Ｄｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ ｓｕｒｆａｃｅ：ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｎ ｃｏａｔｅｄ，ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９．
非特許文献７５．Ｊａｆｆｅｒ，Ｉ．Ｈ．；Ｗｅｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｐａｒｔ１：Ｂｌｏｏｄ－ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｔｈｅ ｓｃｏｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ．Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１９，９４，２－１０．
非特許文献７６．Ｍａｊｏｒ，Ｔ．Ｃ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．；Ａｎｎｉｃｈ，Ｇ．Ｍ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．，Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ ｂｙ ＮＯ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｖｉａ ｃＧＭＰ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｒｉｎｅ２３９ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１３，３４（３３），８０８６－９６．
非特許文献７７．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．；Ａｎｎｉｃｈ，Ｇ．Ｍ．；Ｍｉｓｋｕｌｉｎ，Ｊ．；Ｏｓｔｅｒｈｏｌｚｅｒ，Ｋ．；Ｍｅｒｚ，Ｓ．Ｉ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．，Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｒｕｂｂｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ：ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００２，２３（６），１４８５－９４．
非特許文献７８．Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｋ．；Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｂｅｌｉｓｌｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｏｇｇｓ，Ｅ．Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｌｉｑｕｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｗｉｔｈ ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉ－ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１２，１０９（３３），１３１８２－７．
非特許文献７９．Ｇｏｕｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｉｎｇｈａ，Ｐ．；Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｓ．Ｐ．；Ｂｒｉｓｂｏｉｓ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ａｃｔｉｖｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｅｎｔ ｆｒｏｍ ａ Ｎｏｎｆｏｕｌｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１９，１１（４），４５２３－４５３０．
非特許文献８０．Ｗｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．；Ｋａｎｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｔａｎｇ，Ｓ．Ｋ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｅ．Ｊ．；Ｈａｔｔｏｎ，Ｂ．Ｄ．；Ｇｒｉｎｔｈａｌ，Ａ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｂｉｏｉｎｓｐｉｒｅｄ ｓｅｌｆ－ｒｅｐａｉｒｉｎｇ ｓｌｉｐｐｅｒｙ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｓｔａｂｌｅ ｏｍｎｉｐｈｏｂｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７７（７３６５），４４３－７．
非特許文献８１．Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｌｕａｎ，Ｓ．；Ｙａｎ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｉｎ，Ｊ．，Ｆａｃｉｌｅ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｗｒｉｎｋｌｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｔｈｒｏｍｂｕｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ａｐｐｌ Ｍａｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ ２０１５，７（３４），１９４６６－７３．
非特許文献８２．Ｓｉｍｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．；Ｒｏｍｅｒｏ，Ｒ．；Ｓｔａｖｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｚａｎｇ，Ｙ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｐｏｐａｔ，Ｋ．Ｃ．；Ｋｉｐｐｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ－Ｉｎｓｐｉｒｅｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｎ Ｔｉｔａｎｉｕｍ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０１７，３（１），６８－７７．
非特許文献８３．Ｗａｌｌｉｎ，Ｒ．Ｆ．；Ａｒｓｃｏｔｔ，Ｅ．Ｆ．，Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ＩＳＯ１０９９３－５：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ １９９８，２０，９６－９８．
非特許文献８４．Ｈａｎ，Ｇ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｎ．；Ｍａｃｈｅｒｌａ，Ｃ．；Ｃｈｉ，Ｙ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｏｓａｎｃｈｕｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｒ．，Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１２，１８０（４），１４６５－１４７３．
非特許文献８５．Ｇｈａｌｅｉ，Ｓ．；Ｌｉ，Ｊ．；Ｄｏｕｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｄｅｖｅｌｏｐ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｏｎｅｙ ａｎｄ Ｓ－Ｎｉｔｒｏｓｏ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ．Ａｃｓ Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｅｎｇ ２０２１．
非特許文献８６．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｒ．；Ｇａｒｒｅｎ，Ｍ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ．；Ｂａｔｃｈｉｎｓｋｙ，Ａ．Ｉ．，Ｔｏｗａｒｄ ａｎ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ－Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ａｃｕｔｅ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｇ ２０２０．
非特許文献８７．Ｈｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｇｒｉｎｔｈａｌ，Ａ．；Ｓｕｎｎｙ，Ｓ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．；Ａｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄ－Ｉｎｆｕｓｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ ２０１８，３０（５０），ｅ１８０２７２４．
非特許文献８８．Ｋａｒｋ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｓｋａｎｚｅｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｂｕｌｌｏｃｋ，Ｊ．Ｄ．；Ｂｏｙｌｅｎ，Ｇ．，Ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ，Ｌ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９７１，２８５（１），１０－６．
非特許文献８９．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ａ．Ｄ．；Ｗａｔｔｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ ｗｉｔｈ Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ，ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｄ－ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｑ Ｊ Ｍｅｄ １９７１，４０（１５９），３５５－７０．
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】