知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ サーモライフ インターナショナル， エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-28
(54)【発明の名称】一酸化窒素ガスを投与する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 33/00 20060101AFI20240220BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240220BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240220BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240220BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20240220BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240220BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20240220BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20240220BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240220BHJP
【ＦＩ】
A61K33/00
A61P11/00
A61P25/06
A61P31/14
A61P31/16
A61P31/04
A61P31/10
A61P33/00
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023548263
(86)(22)【出願日】2022-02-11
(85)【翻訳文提出日】2023-10-04
(86)【国際出願番号】 US2022016231
(87)【国際公開番号】W WO2022174116
(87)【国際公開日】2022-08-18
(31)【優先権主張番号】63/148,523
(32)【優先日】2021-02-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/180,039
(32)【優先日】2021-04-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316009027
【氏名又は名称】サーモライフ インターナショナル， エルエルシー
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥＲＭＯＬＩＦＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ，ＬＬＣ
【住所又は居所原語表記】１２２０ Ｅ Ｈｉｌｌ Ｓｔ， Ｓｉｇｎａｌ Ｈｉｌｌ， ＣＡ ９０７５５ Ｕ．Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】クレイマー， ロナルド
(72)【発明者】
【氏名】ニコライディス， アレクサンドロス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA57
4C084NA06
4C084NA14
4C084ZA08
4C084ZA59
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA04
4C086HA01
4C086HA04
4C086HA07
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA12
4C086MA52
4C086MA57
4C086NA06
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA59
(57)【要約】
本開示は、特別な装置なしに投与可能で、二酸化窒素（ＮＯ２）ガスをもたらさず、一酸化窒素（ＮＯ）ガスを生成する方法に関する。方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンおよび／または亜硝酸アニオン、ならびに単体金属を組み合わせることを含み、ＮＯガスは、酸性溶液中での硝酸アニオンおよび／または亜硝酸アニオン、ならびに単体金属の反応によって生成される。方法は、吸入を介して対象に生成されたＮＯガスを投与することをさらに含む。ＮＯガスの改善された送達のための組成物およびキットもまた、記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
【請求項2】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記単体金属が単体マグネシウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記単体金属が単体亜鉛である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記硝酸アニオンの供給源が、硝酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記硝酸アニオンの供給源が、ニトレートの植物性供給源である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、
前記有効量の前記硝酸アニオンの供給源が、３０ｍｇ～４０００ｍｇの間の硝酸アニオンをもたらす、
請求項１に記載の方法。
【請求項8】
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ２ガスを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記溶媒が水である、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
前記酸粉末が、１ｍｌ～１００００ｍｌの間の水に溶解される、請求項１５に記載の方法。
【請求項16】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ２ガスを含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ２ガスをまったく含まない、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
ＮＯ吸入療法のためにＮＯガスを安全に生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
【請求項23】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記単体金属が単体マグネシウムである、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記単体金属が単体亜鉛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記亜硝酸アニオンの供給源が、亜硝酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項27】
前記亜硝酸アニオンの供給源が、ニトライトの植物性供給源である、請求項２２に記載の方法。
【請求項28】
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、前記有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源は、１ｍｇ～１０００ｍｇの亜硝酸アニオンをもたらす、請求項２２に記載の方法。
【請求項29】
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項30】
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ２ガスを生成する、請求項２２に記載の方法。
【請求項31】
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記溶媒が水である、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
前記水の体積が１ｍｌ～１００００ｍｌである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ２ガスを含まない、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、請求項３７に記載の方法。
【請求項40】
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、請求項３７に記載の方法。
【請求項41】
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ２ガスをまったく含まない、請求項３７に記載の方法。
【請求項42】
前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスを含む、請求項２２～３０に記載の方法。
【請求項43】
液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象に前記ＮＯガスを投与することをさらに含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器を介して前記対象に前記ＮＯガスを投与することが、前記対象が前記水パイプから吸入することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記容器が、パイプを介して人工呼吸器に接続されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンスの改善を求めている、請求項４４～４６に記載の方法。
【請求項48】
吸入ＮＯガスを治療的に投与する方法であって、対象に有効量の水素ガスをＮＯガスと共に同時投与することを含み、水素の前記有効量が、前記対象へのＮＯガスの投与の間のＮＯ２の形成を低減または防止するのに十分な量である、方法。
【請求項49】
水素ガスの前記有効量が、少なくとも１０００ｐｐｍである、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
酸性化溶媒中で、単体金属をニトレートおよび／またはニトライトと混合し、それによって、ＮＯガスおよび前記有効量の水素ガスを生成し、吸入を介して前記対象に投与することを含む、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項51】
対象に、低減された毒性を有する吸入一酸化窒素ガスを投与する方法であって、対象に一酸化窒素ガスを投与すること、および
前記対象に水素ガスを投与すること
を含む、方法。
【請求項52】
前記対象が、ニトロキシルガスも投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記低減された毒性が、同じ濃度でのＮＯガスの単独投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害として表れる、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項54】
前記低減された毒性が、メトヘモグロビン血症が発症しないこととして表れる、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項55】
前記対象の血中メトヘモグロビンレベルが２％を超えない、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
ニトライト；および単体金属
を含む、組成物。
【請求項57】
前記ニトライトが亜硝酸塩である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項58】
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項59】
前記ニトライトが、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項60】
ニトライト含有量について標準化されたニトライトの前記植物性供給源が、発酵ビートルート粉末である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項61】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項62】
カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチ、ロゼンジ、口内錠、液剤、エリキシル、シロップ、チンキ、懸濁剤、エマルジョン、マウスウォッシュ、スプレー、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、経皮パッチ、坐薬、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびそれらの組合せの形態である、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項63】
許容される添加剤および／または許容される担体をさらに含む、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項64】
前記許容される添加剤が、可溶化剤、酵素阻害剤、抗凝血剤、消泡剤、酸化防止剤、着色剤、冷却剤、凍結保護物質、水素結合剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、甘味料および増粘剤からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択され；前記許容される担体が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、溶媒、懸濁化剤、溶解助剤、等張化剤、緩衝化剤、鎮静剤および両親媒性脂質送達系からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択される、
請求項６３に記載の組成物。
【請求項65】
治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項66】
ニトライトの毒性が、メトヘモグロビン血症の発症として表れる、請求項６５に記載の組成物。
【請求項67】
前記ニトライトの前記治療効果が、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項68】
前記呼吸器疾患が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項69】
前記ニトライトの有効量が１～１０００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１～１００００ｍｇである；または前記ニトライトの有効量が５～２００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が５～１０００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が３０～１００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１０～４００ｍｇである、
請求項６５に記載の組成物。
【請求項70】
経口投与に適した形態である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項71】
酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入に適した形態である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項72】
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化されている、
請求項６３に記載の組成物。
【請求項73】
酸をさらに含む、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項74】
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され、
前記酸が、前記ニトライトおよび前記単体金属とは別にパッケージ化されている、
請求項７３に記載の組成物。
【請求項75】
前記ニトライト、前記単体金属および前記酸が、固体形態である、請求項７３に記載の組成物。
【請求項76】
前記ニトライトおよび前記単体金属が、一緒にパッケージ化されている、請求項７３に記載の組成物。
【請求項77】
前記ニトライトおよび前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤または錠剤にパッケージ化されている、請求項７６に記載の組成物。
【請求項78】
患者にＮＯガスを安全に投与するためのキットであって、ニトライトまたはニトレート；
単体金属、ここで、前記ニトライトまたはニトレートおよび前記単体金属は、一緒にパッケージ化されている、単体金属；
酸；ならびに
前記ニトライトまたはニトレート、前記単体金属および前記酸を組み合わせて、ＮＯ２ガスを生成することなく、ＮＯガスを生成するため、および患者に前記生成されたＮＯガスを投与するための指示
を含む、キット。
【請求項79】
液体および気体成分を収容することが可能な容器をさらに含む、請求項７８に記載のキット。
【請求項80】
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、請求項７９に記載のキット。
【請求項81】
前記ニトライトまたはニトレートが、亜硝酸塩または硝酸塩である、請求項７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項82】
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、請求項８１に記載のキット。
【請求項83】
前記硝酸塩が、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムである、請求項８１に記載のキット。
【請求項84】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項85】
一酸化窒素ガス；および水素ガス
を含む、組成物。
【請求項86】
ニトロキシルガスをさらに含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項87】
前記一酸化窒素ガスが少なくとも１ｐｐｍの濃度であり、前記水素ガスが０．５５ｐｐｍより高い濃度である、請求項８５または８６に記載の組成物。
【請求項88】
前記水素ガスの濃度が１～１００００ｐｐｍであり、前記一酸化窒素ガスの濃度が１～５００ｐｐｍの間である、請求項８５または８６に記載の組成物。
【請求項89】
前記水素ガスの濃度が、液体の水の形成をもたらさない、請求項８５または８６に記載の組成物。
【請求項90】
吸入ＮＯ毒性を低減する方法であって、ＮＯを、有効量の水素と共に吸入して、ＮＯ毒性を低減することを含む、方法。
【請求項91】
低減される前記ＮＯ毒性が、肺組織損傷である、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
防止される前記ＮＯ毒性が、ＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加である、請求項９０に記載の方法。
【請求項93】
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、吸入を介して前記対象に有効量の水素ガスを投与することを含む、方法。
【請求項94】
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、前記対象に有効量の単体金属を経口投与することを含む、方法。
【請求項95】
前記対象に酸を経口投与することをさらに含み、前記単体金属が前記酸と共に摂取される、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記単体金属および前記酸が、胃内で水素ガスを生成するのに有効な量である、請求項９５に記載の方法。
【請求項97】
前記メトヘモグロビン血症が、吸入ＮＯ療法、ニトライトの投与、またはニトレートの投与によって引き起こされる、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
前記対象が、ＮＯ２誘導毒性を示さない、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
前記対象が、低減したＮＯ２誘導毒性を示す、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
前記ＮＯ２誘導毒性が、肺および／または気道炎症、肺機能低下、咳の悪化、喘鳴の悪化、喘息発作の増加または救急科受診および入院のより高い可能性である、請求項９８または９９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，５２３号、および２０２１年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１８０，０３９号への優先権を主張し、その各々の内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，５２３号、および２０２１年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／１８０，０３９号への優先権を主張し、その各々の内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
吸入一酸化窒素（ＮＯ）は、小児および成人における肺高血圧を含む幅広い心肺の状態を処置するために使用される。吸入ＮＯガスはまた、低酸素レベルおよび呼吸困難のＣＯＶＩＤ－１９患者のための病院における処置として提案されている。ＣＯＶＩＤ－１９患者における一酸化窒素の治療利益について多くの機序が提案されている（図１）：吸入ＮＯガスは、選択的肺血管拡張薬であることが公知である。ＮＯは、急性および慢性肺高血圧を有する対象における右心機能を改善し、肺血管収縮を低減することができる。ＮＯガスの呼吸は、軽度喘息対象における換気を改善し、気管支拡張をもたらすことが示されている。肺胞腔におけるＮＯガスは、換気肺ユニットへの血流を増加させることによって酸素化を改善する（すなわち、換気灌流マッチの改善）。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏデータは、ＮＯガスが抗炎症および抗血栓剤として作用しうることを示した。ＮＯドナーおよびＮＯガスは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究および初期臨床研究において抗菌および抗ウイルス特性を示した。
吸入一酸化窒素（ＮＯ）は、小児および成人における肺高血圧を含む幅広い心肺の状態を処置するために使用される。吸入ＮＯガスはまた、低酸素レベルおよび呼吸困難のＣＯＶＩＤ－１９患者のための病院における処置として提案されている。ＣＯＶＩＤ－１９患者における一酸化窒素の治療利益について多くの機序が提案されている（図１）：吸入ＮＯガスは、選択的肺血管拡張薬であることが公知である。ＮＯは、急性および慢性肺高血圧を有する対象における右心機能を改善し、肺血管収縮を低減することができる。ＮＯガスの呼吸は、軽度喘息対象における換気を改善し、気管支拡張をもたらすことが示されている。肺胞腔におけるＮＯガスは、換気肺ユニットへの血流を増加させることによって酸素化を改善する（すなわち、換気灌流マッチの改善）。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏデータは、ＮＯガスが抗炎症および抗血栓剤として作用しうることを示した。ＮＯドナーおよびＮＯガスは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究および初期臨床研究において抗菌および抗ウイルス特性を示した。
【0003】
しかしながら、吸入ＮＯの広範な使用は、物流および経済的障壁によって制限される。現在、吸入ＮＯ療法には、特別な換気装置およびＮＯキャニスターを使用する必要があるため、費用がかかり、家庭での使用は現実的ではない。吸入一酸化窒素は、非常に費用のかかる治療である。ＮＯの直接費は、用量に関わらず、１時間の使用当たり少なくとも＄１００である。平均的なＣＯＶＩＤ－１９患者は、８０時間超の処置を必要とすることがあり、費用は数千ドルにも上る。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＮＯ療法の利益を示す研究が存在するにも関わらず、実際的な考慮事項により、これまでのところ、治療の広範な使用は妨げられ、ほぼ入院した重症患者に限られている。したがって、一酸化窒素を生成し、それを患者に投与する、より経済的かつ簡便な方法、とりわけ特別な機器を使用する必要のない方法への必要性が存在する。
【0004】
しかしながら、その治療利益にも関わらず、残念なことにＮＯ療法には、毒性化学物質への潜在的に深刻な曝露が伴う。メトヘモグロビン血症もまた、一酸化窒素療法でよく起こる（Raut and Maheshwari, "Inhaled nitric oxide, methemoglobinemia, and route of delivery," Saudi J Anaesth. 2017, 11(3):364）。しかしながら、ＮＯガス吸入に伴う課題、例えば、メトヘモグロビン血症および二酸化窒素の形成のため、新たな証拠は、ＮＯ吸入がＣＯＶＩＤ－１９患者における死亡率を改善しうるかという疑問を投げかける（Prakash et al., "Efficacy and safety of inhaled nitric oxide in the treatment of severe/critical COVID-19 patients: A systematic review." Indian Journal of Pharmacology, 2021, 53(3): 236-243）。ＣＯＶＩＤ－１９患者は疾患自体からメトヘモグロビン血症を発症することが報告されているため、これらの患者においてメトヘモグロビン血症は高い懸念事項である。（Naymagon et al., "The emergence of methemoglobinemia amidst the COVID-19 pandemic." Am J Hematol., 2020, 95(8):E196-E197）。
【0005】
ＮＯ療法の現在の方法はまた、ＮＯ２ガスへの患者の曝露が避けられず、ＮＯ２ガスは、主要な毒性大気汚染物質と考えられ、治療価値を有さない。ＮＯは、酸素の存在下で急速にＮＯ２に酸化される（Glasson and Tuesday, "The Atmospheric Thermal Oxidation of Nitric Oxide, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85(19): 2901-2904）。労働安全衛生局（ＯＳＨＡ）はＮＯの制限を、１就業日８時間、週に４０時間の就業時間の間、仕事場の空気中２５ｐｐｍに設定している一方、ＮＯ２への曝露の制限はわずか１５分間、仕事場の空気中５ｐｐｍである。この理由は、大部分の生化学研究が、３１６０μｇ／ｍ３（２ｐｐｍ）を超える二酸化窒素の急性または亜慢性曝露後にのみ明らかな毒性効果を示しているためである（Jarvis et al. "Nitrogen dioxide." In: WHO Guidelines for Indoor Air Quality: Selected Pollutants. Geneva: World Health Organization; 2010. 5）。ＮＯ療法におけるＮＯ２の形成を最小にするためには、ボトルに保存されたＮＯは酸素を含んではならず、これは、利用可能なＮＯ療法に向けたハードルを増加させる。これらの予防策を用いてさえ、なおＮＯ２曝露は高すぎるため、ＮＯ療法を必要とする患者にとって懸念事項である。
Ｖａｎ Ｍｅｕｒｓらは、重度の呼吸不全を有する未熟児における５～１０ｐｐｍのＮＯ用量レベルでの吸入ＮＯの使用により、患者は、４名の乳児において少なくとも３ｐｐｍおよび２名の乳児において５ｐｐｍのＮＯ２濃度に曝露された一方、プラセボ群の乳児ではいずれもＮＯ２濃度が上昇しなかったと記述した（Van Murs et al., "Inhaled Nitric Oxide for Premature Infants with Severe Respiratory Failure," N Engl J Med, 2005; 353:13-22）。Ｐｅｔｉｔらは、既存の圧縮ガス送達系による吸入ＮＯの投与の結果、患者への送達前にＮＯがＯ２富化空気で希釈された場合、ＮＯ２が生成することを見出した（Petit et al., "The Pathophysiological of Nitrogen Dioxide During Inhaled Nitric Oxide Therapy," ASAIO Journal, 2017, 63(1): 7-13）。Ｐｅｔｉｔらはまた、患者によって吸入されたＮＯ２は、上皮内層流体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）（ＥＬＦ）内の保護酸化防止剤を酸化し、気道中の細胞外損傷を引き起こし、これは、場合により、浮腫、気管支収縮および１秒間の努力呼気量の低下につながると記述した。有害物質疾病登録局によると、低濃度のＮＯ２ガスへの曝露は、初期に軽度の息切れを引き起こしうるが、数時間～数日後、曝露された者は気管支痙攣および肺水腫を患いうる。より高濃度（＞１０ｐｐｍ）のＮＯ２ガスへの曝露は、対象において、咳、疲労、吐き気、窒息、頭痛、腹痛および呼吸困難を含んでもよい即時応答を誘発しうる。次いで、３～３０時間の無症状期間の後、不安、精神錯乱、嗜眠および意識喪失を伴う肺水腫の発病が続きうる。より高濃度のＮＯ２への曝露を生存した場合、数週間後に閉塞性細気管支炎のエピソードが続きうる。非常に高濃度（＞５０ｐｐｍ）の吸入は、熱傷、痙攣、喉組織の腫れ、上気道閉塞およびさらには死亡を急速に引き起こしうる。したがってまた、患者に一酸化窒素を投与するより安全な方法への必要性が存在する。
Ｖａｎ Ｍｅｕｒｓらは、重度の呼吸不全を有する未熟児における５～１０ｐｐｍのＮＯ用量レベルでの吸入ＮＯの使用により、患者は、４名の乳児において少なくとも３ｐｐｍおよび２名の乳児において５ｐｐｍのＮＯ２濃度に曝露された一方、プラセボ群の乳児ではいずれもＮＯ２濃度が上昇しなかったと記述した（Van Murs et al., "Inhaled Nitric Oxide for Premature Infants with Severe Respiratory Failure," N Engl J Med, 2005; 353:13-22）。Ｐｅｔｉｔらは、既存の圧縮ガス送達系による吸入ＮＯの投与の結果、患者への送達前にＮＯがＯ２富化空気で希釈された場合、ＮＯ２が生成することを見出した（Petit et al., "The Pathophysiological of Nitrogen Dioxide During Inhaled Nitric Oxide Therapy," ASAIO Journal, 2017, 63(1): 7-13）。Ｐｅｔｉｔらはまた、患者によって吸入されたＮＯ２は、上皮内層流体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）（ＥＬＦ）内の保護酸化防止剤を酸化し、気道中の細胞外損傷を引き起こし、これは、場合により、浮腫、気管支収縮および１秒間の努力呼気量の低下につながると記述した。有害物質疾病登録局によると、低濃度のＮＯ２ガスへの曝露は、初期に軽度の息切れを引き起こしうるが、数時間～数日後、曝露された者は気管支痙攣および肺水腫を患いうる。より高濃度（＞１０ｐｐｍ）のＮＯ２ガスへの曝露は、対象において、咳、疲労、吐き気、窒息、頭痛、腹痛および呼吸困難を含んでもよい即時応答を誘発しうる。次いで、３～３０時間の無症状期間の後、不安、精神錯乱、嗜眠および意識喪失を伴う肺水腫の発病が続きうる。より高濃度のＮＯ２への曝露を生存した場合、数週間後に閉塞性細気管支炎のエピソードが続きうる。非常に高濃度（＞５０ｐｐｍ）の吸入は、熱傷、痙攣、喉組織の腫れ、上気道閉塞およびさらには死亡を急速に引き起こしうる。したがってまた、患者に一酸化窒素を投与するより安全な方法への必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｖａｎ Ｍｕｒｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２００５）３５３：１３～２２
【非特許文献2】Ｐｅｔｉｔら、ＡＳＡＩＯ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１７）６３（１）：７～１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
本開示は、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成することに関する組成物、キットおよび方法に関する。一態様では、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む。別の態様では、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを安全に生成する方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む。ある特定の実施では、方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象にＮＯガスを投与することをさらに含み、例えば、液体および気体成分を収容することが可能な容器は、水パイプである。一部の態様では、液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象にＮＯガスを投与することは、対象が水パイプから吸入することを含む。ある特定の実施では、水パイプは、人工呼吸器に接続される。ＮＯガスを投与されている対象は、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンス（ｍｅｎｔａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の改善を求めている。
本開示は、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成することに関する組成物、キットおよび方法に関する。一態様では、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む。別の態様では、ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを安全に生成する方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む。ある特定の実施では、方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象にＮＯガスを投与することをさらに含み、例えば、液体および気体成分を収容することが可能な容器は、水パイプである。一部の態様では、液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象にＮＯガスを投与することは、対象が水パイプから吸入することを含む。ある特定の実施では、水パイプは、人工呼吸器に接続される。ＮＯガスを投与されている対象は、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンス（ｍｅｎｔａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の改善を求めている。
【0008】
単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、単体金属は、単体マグネシウムおよび／または単体亜鉛である。酸性溶液のｐＨは、０．１～６．９の間、例えば２～４の間である。ある特定の実施では、方法は、溶媒（例えば水）に酸粉末を溶解して、酸性溶液を生成することをさらに含む。一部の態様では、酸粉末は、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である。特定の実施形態では、酸性溶液は、１ｍｌ～１００００ｍｌの水に酸粉末を溶解することで生成される。
【0009】
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法の一部の態様では、硝酸アニオンの供給源は、硝酸塩またはニトレート(ｎｉｔｒａｔｅ)の植物性供給源である。そのような実施形態では、有効量の硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属が、酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、単体金属の有効量は、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、有効量の硝酸アニオンの供給源は、３０ｍｇ～４０００ｍｇの硝酸アニオンをもたらす。ある特定の実施では、有効量の硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属は、１０：１～１：１０の比で、酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する。一部の実施では、有効量の硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属は、酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ２ガスを生成する。一部の実施形態では、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成された気体成分は、ニトロキシルガスをさらに含む。
【0010】
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法の一部の態様では、亜硝酸アニオンの供給源は、亜硝酸塩またはニトライト（ｎｉｔｒｉｔｅ）の植物性供給源である。そのような実施形態では、有効量の亜硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属は、酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、単体金属の有効量は、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、有効量の亜硝酸アニオンの供給源は、１ｍｇ～１０００ｍｇの亜硝酸アニオンをもたらす。ある特定の実施では、有効量の亜硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属は、１０：１～１：１０の比で、酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する。一部の実施では、有効量の硝酸アニオンの供給源および有効量の単体金属は、酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ２ガスを生成する。一部の実施形態では、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成された気体成分は、ニトロキシルガスをさらに含む。
【0011】
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する上記の方法では、安全でないレベルのＮＯ２ガスは生成されない。例えば、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルは、１０ｐｐｍを超えない、５ｐｐｍを超えない、または２ｐｐｍを超えない。一部の実施形態では、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成された気体成分は、ＮＯ２ガスをまったく含まない。
【0012】
本明細書に記載されるＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成することに関する組成物は、ニトライトおよび単体金属を含む。一部の態様では、組成物は酸を含む。組成物中の単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される。一部の態様では、組成物中のニトライトは、亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである。他の態様では、組成物中のニトライトは、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源、例えば、ビートルート粉末である。
【0013】
一部の態様では、組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチ、ロゼンジ、口内錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、液剤、エリキシル、シロップ、チンキ、懸濁剤、エマルジョン、マウスウォッシュ、スプレー、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、経皮パッチ、坐薬、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびそれらの組合せの形態である。組成物は、許容される添加剤および／または許容される担体をさらに含んでもよい。許容される添加剤は、可溶化剤、酵素阻害剤、抗凝血剤、消泡剤、酸化防止剤、着色剤、冷却剤、凍結保護物質、水素結合剤（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、甘味料および増粘剤からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択されうる。許容される担体は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、溶媒、懸濁化剤、溶解助剤、等張化剤、緩衝化剤、鎮静剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および両親媒性脂質送達系からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択されうる。一部の態様では、組成物は、経口投与に適した形態である。他の態様では、組成物は、酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入に適した形態である。
【0014】
一部の態様では、組成物は、治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む。ニトライトの治療効果は、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することでありうる。呼吸器疾患は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症であってもよい。治療組成物のある特定の実施形態では、ニトライトの有効量は１～１０００ｍｇであり、単体金属の有効量は１～１００００ｍｇである。他の実施形態では、ニトライトの有効量は５～２００ｍｇであり、単体金属の有効量は５～１０００ｍｇである。治療組成物の特定の実施形態では、ニトライトの有効量は３０～１００ｍｇであり、単体金属の有効量は１０～４００ｍｇである。
【0015】
治療組成物の特定の実施形態では、ニトライトは、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；単体金属は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化されている。別の実施形態では、ニトライトは、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；単体金属は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；酸は、ニトライトおよび単体金属とは別にパッケージ化されている。一部の態様では、ニトライト、単体金属および酸は、固体形態である。特定の実施形態では、ニトライトおよび単体金属は、例えば、１個のカプセル剤、１個のカシェ剤、１個の丸剤または１個の錠剤中に一緒にパッケージ化されている。
【0016】
本明細書に記載される患者にＮＯガスを安全に投与するためのキットは、ニトライトまたはニトレート；単体金属、ここで、ニトライトおよび／またはニトレートならびに単体金属は一緒にパッケージ化されている；酸；ならびにニトライト、単体金属および酸を組み合わせて、ＮＯ２ガスを生成することなくＮＯガスを生成するため、ならびに生成されたＮＯガスを患者に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、液体および気体成分を収容することが可能な容器、例えば、水パイプをさらに含む。一部の態様では、キット中のニトライトまたはニトレートは、塩、例えば、亜硝酸塩または硝酸塩である。例示的な塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムが挙げられる。キット中の単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される。
【0017】
また、対象に低減された毒性を有する吸入一酸化窒素ガスを投与する方法が開示される。一部の態様では、毒性の低減は、同じ濃度でのＮＯガス単独での投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害として表れ、または対象の血中メトヘモグロビンレベルは２％を超えない。方法は、対象に一酸化窒素ガスを投与すること、および対象に水素ガスを投与することを含む。ある特定の実施では、方法は、対象にニトロキシルガスを投与することをさらに含む。一部の態様では、吸入ＮＯガスを治療的に投与する方法は、対象に有効量の水素ガスをＮＯガスと共に同時投与することを含むと記載される。有効量の水素は、対象へのＮＯガスの投与の間のＮＯ２の形成を低減または防止するのに十分な量である。一部の態様では、有効量の水素ガスは、少なくとも１０００ｐｐｍである。ある特定の実施では、方法は、酸性化溶媒中で、単体金属をニトレートおよび／またはニトライトと混合し、それによって、ＮＯガスおよび有効量の水素ガスを生成し、吸入を介して対象に投与することを含む。
【0018】
したがって、吸入ＮＯ毒性を低減する方法であって、ＮＯを有効量の水素と共に吸入して、ＮＯ毒性（例えば、肺組織損傷、またはＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加）を低減することを含む、方法が記載される。したがって、一酸化窒素ガスおよび水素ガスを含む組成物が記載される。一部の態様では、ニトライトの毒性は、メトヘモグロビン血症の発症として表れる。対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法がまた、記載される。方法は、吸入を介して対象に有効量の水素ガスを投与することを含む。
【0019】
一酸化窒素ガスおよび水素ガスを含む組成物について、ガスの濃度は、少なくとも１ｐｐｍの一酸化窒素ガスおよび少なくとも５ｐｐｍの水素ガスである。特定の実施形態では、組成物は、１～１００００ｐｐｍの水素ガスおよび１～５００ｐｐｍの一酸化窒素ガスを含む。一酸化窒素ガスおよび水素ガスを含む組成物において、その濃度の水素ガスは、液体の水の形成をもたらさない。
【0020】
別の態様では、対象においてメトヘモグロビン血症（例えば、吸入ＮＯ療法、ニトライトの投与、またはニトレートの投与によって引き起こされるメトヘモグロビン血症）を防止および／または処置する方法が、開示される。方法は、対象に有効量の単体金属を経口投与することを含む。ある特定の実施では、方法は、対象に酸を経口投与することをさらに含み、単体金属および酸は、一緒に摂取される。一部の態様では、方法は、胃で水素ガスを生成するのに有効な量の単体金属および酸を経口投与することを含む。メトヘモグロビン血症を防止および／または処置する本開示の方法の実践により、対象によって示されるＮＯ２誘導毒性、例えば、肺および／または気道炎症、肺機能低下、咳の悪化、喘鳴の悪化、喘息発作の増加または救急科受診および入院のより高い可能性が低減する。一部の態様では、対象は、単体金属および／または酸の経口投与時にＮＯ２誘導毒性を示さない。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
詳細な説明
本開示の詳細な態様および適用が、以下の技術の詳細な説明において下記に記載される。別途具体的に記述されない限り、本明細書および特許請求の範囲における語および句は、適用可能な分野の当業者にそれらの平易な、通常の、慣用の意味を示すことが意図される。
本開示の詳細な態様および適用が、以下の技術の詳細な説明において下記に記載される。別途具体的に記述されない限り、本明細書および特許請求の範囲における語および句は、適用可能な分野の当業者にそれらの平易な、通常の、慣用の意味を示すことが意図される。
【0026】
以下の記載において、説明の目的で、多数の具体的な詳細が、本開示の種々の態様の完全な理解を提供するために示される。しかしながら、関連分野の当業者であれば、本明細書に開示される技術の実施は、これらの具体的な詳細なしに実践されうることを理解するであろう。本開示の技術が適用されうる多くの異なる代替的な構成、デバイスおよび技術が存在することに留意すべきである。本明細書に開示される技術の全範囲は、下記に記載される例に限定されない。
【0027】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないことを明らかに記述していない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「１つのステップ（ａ ｓｔｅｐ）」への参照は、そのようなステップの１つまたは複数への参照を含む。
【0028】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の５％以下の偏差、例えば、所与の値の３％、２％、１％、０．５％または０．１％の偏差を指す。
【0029】
本明細書で使用される場合、「許容される」という用語は、その最も広い意味で使用される句であり、食品医薬品局（ＦＤＡ）規格、米国薬局方（ＵＳＰ）規格、食品グレード材料についてのＵＳ農務省（ＵＳＤＡ）規格、栄養補助食品産業で一般に認められた規格、産業規格、植物性物質規格（ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）または任意の個人によって確立された規格を満たす組成物の構成成分を記載しうる。これらの規格は、組成物の構成成分の許容される範囲の態様、例えば、可食性、毒性、薬理効果、または組成物の実施に使用される化学物質、組成物もしくは調製物の任意の他の態様を表しうる。
【0030】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、構成成分または成分の混合物、および異なる構成成分または成分を含有するカプセル剤の組合せの両方を指す。したがって、ある特定の実施形態では、組成物は、一緒にパッケージ化され、一緒に摂取されることが意図された別々のカプセル剤を包含する。
【0031】
本明細書で使用される場合、「単体金属（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ｍｅｔａｌ）」という用語は、中性電荷状態の金属元素、言い換えると、その単体形態にあり、塩形態または荷電形態（例示的な塩形態および荷電形態としては、金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、塩化物、乳酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グリシン酸塩およびグルコン酸塩が挙げられる）にはない金属を指す。したがって、本明細書で使用される場合、単体金属と、その同じ金属の塩とは、異なる成分である。組成物が単体金属を含むという記載は、金属塩の存在によって満足され得ず、逆もまた同様である。例えば、クエン酸マグネシウムからなる組成物は、クエン酸マグネシウムがいくらかの量の単体マグネシウムをもたらすという記載の有無に関わらず、単体マグネシウムを含む組成物ではない。本明細書に記載される単体金属としては、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄が挙げられる。
【0032】
本明細書で使用される場合、「ＳｐＯ２組成物」という用語は、硝酸アニオンおよび／または亜硝酸アニオン、ならびに単体金属を含む組成物を指す。一部の態様では、組成物は粉末形態である。したがって、組成物は、「ＳｐＯ２粉末」と呼ばれることがある。
【0033】
本開示は、溶液中で酸、単体金属および硝酸アニオンを組み合わせることにより、ＮＯセンサーによって確認されるように、吸入可能な一酸化窒素（ＮＯ）ガスが生成されるという発見に関する。ニトロキシルガスもまた形成され、製剤の驚くべき治療利益に寄与しうる。ニトロキシル形成は、ガス混合物を、アンモニア溶液中ニトロソベンゼンを含有するバイアルと共に気密チャンバーに入れ、その結果、特徴的な明黄色のクペロンが形成することによって確認された。驚くべきことに、生成されたＮＯガスは、例えば、水パイプを介して対象に投与することができ、ＮＯのそのような投与は、注意力、活力レベルを改善し、頭痛／片頭痛を治癒し、筋力（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）および持久力の増加によって示される通り、運動能力を増加させたことが見出された。したがって、本明細書において、それを必要とする対象にＮＯガスを投与する方法が開示される。
【0034】
驚くべきことに、ＮＯガスを生成する記載の方法は、４０ｐｐｍまでの濃度ではＮＯ２ガスを生成しない一方、より高いＮＯ濃度では、生成されるＮＯ２ガスは、様々な研究で記載される量よりもはるかに少ない。したがって、一部の実施では、ＮＯガスを必要とする対象は、呼吸器疾患の処置を必要とする対象である。ある特定の態様では、対象は、息切れ、呼吸の問題、胸部痛、肺炎症および酸素飽和度の低下からなる群より選択される少なくとも１つの症状を示す。一部の実施形態では、呼吸器疾患は、感染、例えば、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型（Ｈｉｂ）および／またはＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉによる感染によって引き起こされる。特定の実施では、呼吸器疾患の処置を要する対象は、コロナウイルス、例えば、２９９ＥおよびＮＬ６３から選択されるアルファコロナウイルス、またはＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶもしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２から選択されるベータコロナウイルスによって引き起こされた肺炎または重度急性呼吸器症候群と診断される。一部の他の態様では、対象は、コロナウイルス－１９疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）後の低酸素症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＡＲＤＳ後低酸素症、肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、中皮腫、貧血症、喘息、間質性肺疾患、肺塞栓症、肺虚脱(collapsed lung)、先天性心欠損または疾患、肺水腫、高山病(high altitude sickness)、低呼吸数、肺線維症、睡眠時無呼吸、胃腸感染症、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症および呼吸器感染症からなる群より選択される状態を有する。
【0035】
他の実施では、ＮＯガスを必要とする対象は、ＮＯレベルの増加から利益を受けると考えられる対象、例えば、運動能力の改善、活力レベルまたは持久力の増加、健康の改善、および片頭痛の処置を求めている対象である。
【0036】
ＮＯガスを、それを必要とする対象に投与する方法は、液体および気体成分を収容することが可能な容器（例えば、水パイプ）において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および／または亜硝酸アニオンの供給源、ならびに単体金属を組み合わせるステップであって、ＮＯガスが生成される、ステップならびに液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象にＮＯガスを投与するステップを含む。一部の態様では、ニトロキシルおよび水素ガスもまた、反応によって生成される。一部の実施では、酸溶液のｐＨは、０．１～６．９の間である。好ましい実施では、酸溶液のｐＨは、２～４の間である。対象は、水パイプまたは気体成分の吸入を可能にする液体および気体成分を収容することが可能な何らかの他の好適な容器中の気体内容物を吸入することによってＮＯガスを投与される。ある特定の実施形態では、方法は、水パイプにおいて、酸性溶液中で治療有効量の硝酸アニオンおよび治療有効量の単体金属を組み合わせることを含み、治療有効量のＮＯガスが生成される。一部の態様では、単体金属の治療有効量および硝酸アニオンの治療有効量は、それぞれ１ｍｇ～２０００ｍｇの間および３０ｍｇ～４０００ｍｇの間である。特定の実施形態では、治療有効量の硝酸アニオンおよび単体金属は、１：１モル比である。
【0037】
単体金属は、アルカリ土類金属、アルカリ金属または遷移金属である。単体金属は反応性であるため、それらは天然においては見出されない。むしろそれらは、塩および酸化物などの種々の金属化合物の混合物を含有する鉱石として存在する。したがって、単体金属を生成するためには、物理化学法を利用した複雑な抽出および精製が必要である。一部の実施形態では、単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンまたは単体鉄である。一部の実施形態では、単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛および単体鉄からなる群より選択される。一部の実施形態では、対象は、単体金属の組合せを投与される。したがって、一部の態様では、対象に投与される組成物は、２種以上の単体金属を含む。単体金属は、任意の形態、例えば、粉末または顆粒であってもよい。単体金属のサイズおよび表面積の変更を利用して、金属およびニトレートおよび酸の間の反応速度に影響を与えてもよい。したがって、金属の粒径が小さいほど、反応はより急速になり、より大量のＮＯがより短時間で生成されることが見出された。
【0038】
一部の態様では、硝酸アニオン（ＮＯ３
－）の供給源は、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の硝酸塩（例えば、硝酸クレアチン、硝酸アルギニン、硝酸カルニチン、硝酸ｎ－アセチルカルニチン、硝酸シトルリン、硝酸ベタインおよび硝酸プロリン）、無機硝酸塩（例えば、硝酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウムおよび硝酸リチウム、またはそれらの混合塩、共結晶製剤および水和物）、または天然ニトレート供給源である。天然ニトレート供給源について、ニトレートは、天然供給源、例えば植物性ニトレート供給源から濃縮および／または単離されている。天然ニトレート供給源の例としては、これらに限定されないが、ビートジュース、ビートジュース粉末、濃縮ビートジュース粉末、セロリ粉末、ホウレンソウおよび赤ホウレンソウ抽出物、ならびにアマランサス抽出物が挙げられる。好ましい実施では、天然ニトレート供給源中のニトレート含有量は、十分な量のニトレートを提供するように標準化される。一部の態様では、組成物は、２種以上の硝酸アニオンの供給源を含む。
【0039】
一部の態様では、亜硝酸アニオン（ＮＯ２
－）の供給源は、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の亜硝酸塩（例えば、亜硝酸クレアチン、亜硝酸アルギニン、亜硝酸カルニチン、亜硝酸ｎ－アセチルカルニチン、亜硝酸シトルリン、亜硝酸ベタインおよび亜硝酸プロリン）、無機亜硝酸塩（例えば、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウムおよび亜硝酸リチウム、またはそれらの混合塩、共結晶製剤および水和物）、または天然ニトライト供給源である。天然ニトライト供給源について、ニトライトは、天然供給源、例えば植物性ニトライト供給源から濃縮および／または単離することができる。
【0040】
一部の実施形態では、単体金属、ならびに硝酸アニオンおよび／または亜硝酸アニオンは、ＮＯの持続放出のための系に含有される。例えば、系は、時間放出系（例えば、拡散系、溶解系、浸透系およびイオン交換樹脂）、浮動系（floating system）、生体付着系、または酸もしくは酸溶液への曝露が制御されるマトリックス系であってもよい。他の実施では、持続ＮＯガス放出を可能にするため、機械的または電気的方法のいずれかを利用して、連続方式で酸溶液中に金属およびニトレートが放出されてもよい。特定の実施では、本明細書に記載されるＮＯの持続放出のための系は、流体接続された３つのコンパートメントを含む（例えば、図４を参照されたい）。上部コンパートメントは酸性化水（好ましくはクエン酸を含む）の溶液を収容し、中央のコンパートメントはＳｐＯ２組成物を収容し、下部のコンパートメントは混合チャンバーであり、上部コンパートメント中の酸性化水は、やはり中央のコンパートメントから混合チャンバーに滴り落ちるＳｐＯ２組成物と混合する混合チャンバーに滴り落ちる。装置により、酸性化水およびＳｐＯ２組成物の反応速度を制御することによって、患者に投与されたＮＯ、ＨＮＯおよびＨ２の量の容易な調節が可能になる。反応速度は、溶液の酸性度を調整するか、酸性化水の滴下速度を調整するか、ＳｐＯ２組成物の粒径を調整するか、または例えば作り付けのサーモスタットを有する加熱要素により混合チャンバー中の加熱を調整する（加熱の増加により反応速度が増加する）ことによって、制御されてもよい。同様のスキームは、自宅でまたは病院環境のいずれかで、呼吸器系を使用して、非ＩＣＵ患者にＮＯ／Ｈ２／ＨＮＯガスを投与するために利用することができ、唯一の差は、患者が、気管内チューブの代わりにマスクまたはガスを送達する等価物を着用しなくてはならないことである。
【0041】
例示的な実施では、人工呼吸器に接続された患者は、典型的には噴霧薬を挿入するために使用される空気弁入口を通してＮＯ／Ｈ２ガスを投与されうる。ＮＯ／Ｈ２ガスは、図４の装置によって生成することができる。同様のスキームは、自宅でまたは病院環境のいずれかで、呼吸器系を使用して、非ＩＣＵ患者にＮＯ／Ｈ２ガスを投与するために利用することができ、唯一の差は、患者が、気管内チューブの代わりにマスク、カニューレまたはガスを送達する同様の装置を着用しなくてはならないことである（図３を参照されたい）。
【0042】
したがって、本明細書において、ＮＯガスを患者に安全に投与するためのキットが開示される。キットは、ニトライトまたはニトレート；単体金属、ここで、ニトライトおよび／またはニトレートならびに単体金属は一緒にパッケージ化されている；酸；ならびにニトライト、単体金属および酸を組み合わせて、ＮＯ２ガスを生成することなくＮＯガスを生成するため、ならびに生成されたＮＯガスを患者に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、液体および気体成分を収容することが可能な容器、例えば、水パイプをさらに含む。一部の態様では、キット中のニトライトまたはニトレートは、塩、例えば、亜硝酸塩または硝酸塩である。例示的な塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムが挙げられる。キット中の単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される。
【0043】
一部の実施では、方法は、粉末形態の酸を提供すること、および硝酸アニオンもしくは亜硝酸アニオンおよび／または単体金属を混合した後、溶媒に溶解して、ＮＯガスを生成することを含む。粉末化形態の酸は、例えば、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸であってもよい。好ましい実施形態では、使用される溶媒は水であり、これは、水が安全で、非毒性で、容易に利用可能であるためである。しかしながら、他のプロトン性および／または極性溶媒、例えば、アンモニア、エタノール、酢酸等を利用することができる。水または溶媒は、純粋である必要はなく、他の化合物、例えば、アロマ、香水（scent）、他の医薬品等が溶解していることがある。一部の実施形態では、酸は、強酸と弱塩基の塩であり、これは、水または一部の他の極性プロトン性溶媒に溶解した場合、酸性溶液を形成する。したがって、酸は、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウムまたは硝酸クレアチンであってもよい。ある特定の実施では、硝酸アニオンが、弱塩基により形成された硝酸塩（例えば、硝酸クレアチンまたは硝酸プロリン）として提供されるとき、硝酸塩は、酸および硝酸アニオンの両方の供給源として役立ちうる。
【0044】
製剤の構成成分を添加する通常の順番では、最初に酸溶液を作り、次いで、単体金属およびニトレートを同時に添加するが、そのような順番は、必須ではなく、変動しうることが理解される。例えば、酸性溶液中で硝酸アニオンおよび単体金属を組み合わせるステップは、ニトレート、粉末化酸および単体金属を水に同時に添加することを含んでもよく、または水中のニトレートの溶液を調製し、次いで、酸および単体金属を添加することを含んでもよい。本開示の方法の必須の特徴は、単体金属が酸と完全には反応できないようにすることであり、これにより単体金属の塩が形成し、ＮＯガスは形成しない。したがって、単体マグネシウム金属を酸溶液に添加し、次いで、反応の完了（これは、その塩形態での液体へのマグネシウムの溶解によって示される）後、ニトレートを添加することで、一酸化窒素ガスは形成しなくなる。
【0045】
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法は、安全でないレベルのＮＯ２ガスを生成せず、したがって、生成される気体成分は、ＮＯ２ガスを含まない。例えば、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルは、１０ｐｐｍを超えない、５ｐｐｍを超えない、または２ｐｐｍを超えない。一部の実施形態では、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせることによって生成された気体成分は、ＮＯ２ガスをまったく含まない。
【0046】
本明細書に記載されるＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成することに関する組成物は、ニトライトおよび単体金属を含む。一部の態様では、組成物は酸を含む。組成物中の単体金属は、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される。一部の態様では、組成物中のニトライトは、亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである。他の態様では、組成物中のニトライトは、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源、例えば、ビートルート粉末である。
【0047】
一部の態様では、組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチ、ロゼンジ、口内錠、液剤、エリキシル、シロップ、チンキ、懸濁剤、エマルジョン、マウスウォッシュ、スプレー、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、経皮パッチ、坐薬、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびそれらの組合せの形態である。組成物は、許容される添加剤および／または許容される担体をさらに含んでもよい。許容される添加剤は、可溶化剤、酵素阻害剤、抗凝血剤、消泡剤、酸化防止剤、着色剤、冷却剤、凍結保護物質、水素結合剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、甘味料および増粘剤からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択されうる。許容される担体は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、溶媒、懸濁化剤、溶解助剤、等張化剤、緩衝化剤、鎮静剤および両親媒性脂質送達系からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択されうる。一部の態様では、組成物は、経口投与に適した形態である。他の態様では、組成物は、酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入に適した形態である。
【0048】
一部の態様では、組成物は、治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む。ニトライトの治療効果は、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することでありうる。呼吸器疾患は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症であってもよい。治療組成物のある特定の実施形態では、ニトライトの有効量は１～１０００ｍｇであり、単体金属の有効量は１～１００００ｍｇである。他の実施形態では、ニトライトの有効量は５～２００ｍｇであり、単体金属の有効量は５～１０００ｍｇである。治療組成物の特定の実施形態では、ニトライトの有効量は３０～１００ｍｇであり、単体金属の有効量は１０～４００ｍｇである。
【0049】
治療組成物の特定の実施形態では、ニトライトは、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；単体金属は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化されている。別の実施形態では、ニトライトは、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；単体金属は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；酸は、ニトライトおよび単体金属とは別にパッケージ化されている。一部の態様では、ニトライト、単体金属および酸は、固体形態である。特定の実施形態では、ニトライトおよび単体金属は、例えば、１個のカプセル剤、１個のカシェ剤、１個の丸剤または１個の錠剤中に一緒にパッケージ化されている。
【0050】
ＳｐＯ２レベルの低下によってモニタリングすることができる状態であるメトヘモグロビン血症は、吸入ＮＯ療法に関連する副作用である（Raut and Maheshwari, "Inhaled nitric oxide, methemoglobinemia, and route of delivery." Saudi J Anaesth. 2017, 11(3):364）。驚くべきことに、本明細書に記載される方法によるＮＯガスの投与の結果、メトヘモグロビン血症は発症しなかったことが見出された。何故本開示の方法によってメトヘモグロビン血症が引き起こされなかったのかについての機序は研究中であるが、酸性溶液中での硝酸アニオンおよび単体金属の反応の水素ガス生成物は、保護効果を有しうる。メトヘモグロビン血症の防止および処置がこの方法を使用する結果であるならば、一部の単体金属、例えば、アルミニウムは、塩基と反応することによって水素を生成しうることに留意すべきである：２Ａｌ＋２ＮａＯＨ＋２Ｈ２Ｏ→２ＮａＡｌＯ２＋３Ｈ。本発明の目的で、１つのビーカー中でのニトライトと酸との反応によってＮＯガスを作り、アルミニウムなどの塩基と接触して水素を生成する金属の反応によってＨ２ガスを生成することができる。
【0051】
本発明の開発の間、主発明者は、自身が長時間にわたって２５ｐｐｍ超のＮＯレベル（ＢＷ ＢＷＳ－Ｎ－Ｙ黄色ハウジング、単一一酸化窒素（ＮＯ）ガス検出器で測定）に複数回曝露され、疾病効果は観察されなかったことを見出した。実際、ＳｐＯ２オキシメーターによって測定した彼の酸素化レベルは、常に９７～１００の範囲であった。したがって、本明細書においてまた、ニトレート、ニトライトまたはＮＯ曝露からのメトヘモグロビン血症の発病を防止する方法であって、ニトレートの供給源、ニトライトの供給源またはＮＯに曝露した対象に水素を投与することを含む、方法が開示される。
【0052】
一部の態様では、対象に低減された毒性を有する吸入一酸化窒素ガスを投与する方法が記載される。一部の態様では、毒性の低減は、同じ濃度でのＮＯガスの単独投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害として表れる。他の態様では、毒性の低減は、２％を超えない対象の血中メトヘモグロビンレベルとして表れる。他の態様では、吸入ＮＯ毒性を低減する方法であって、ＮＯを有効量の水素と共に吸入して、ＮＯ毒性（例えば、肺組織損傷、ＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加、およびメトヘモグロビン血症の発症）を低減することを含む、方法が記載される。方法は、対象に一酸化窒素ガスを投与すること、および対象に水素ガスを投与することを含む。ある特定の実施では、方法は、対象にニトロキシルガスを投与することをさらに含む。一部の態様では、吸入ＮＯガスを治療的に投与する方法は、対象に有効量の水素ガスをＮＯガスと共に同時投与することを含むと記載される。有効量の水素は、対象へのＮＯガスの投与の間のＮＯ２の形成を低減または防止するのに十分な量である。一部の態様では、有効量の水素ガスは、少なくとも１０００ｐｐｍである。ある特定の実施では、方法は、酸性化溶媒中で、単体金属をニトレートおよび／またはニトライトと混合し、それによって、ＮＯガスおよび有効量の水素ガスを生成し、吸入を介して対象に投与することを含む。
【0053】
一酸化窒素ガスおよび水素ガスを含む組成物がまた、記載される。組成物中のガスの濃度は、少なくとも１ｐｐｍの一酸化窒素ガスおよび少なくとも５ｐｐｍの水素ガスである。特定の実施形態では、組成物は、１～１００００ｐｐｍの水素ガスおよび１～５００ｐｐｍの一酸化窒素ガスを含む。一酸化窒素ガスおよび水素ガスを含む組成物において、その濃度の水素ガスは、液体の水の形成をもたらさない。
【実施例】
【0054】
（実施例１）
１０００ｍｌビーカー中、５グラムのクエン酸を１００ｍｌの温水に溶解することによって、酸溶液を生成した。単体マグネシウム（２００ｍｇ）および硝酸カリウム（１０００ｍｇ）を、酸溶液に同時に添加した。周囲ＮＯレベルを測定することができるＮｉｏｘ機器によってＦｅＮＯを使用して、酸溶液への単体マグネシウムおよび硝酸カリウムの添加からＮＯガスが形成されたかどうかを試験した。実験前の室内のＮＯレベルは０であった。酸溶液への単体マグネシウムおよび硝酸カリウムの添加直後、機器は２００ｐｐｂのＮＯを記録した。２００ｂｂｐは機器の検出限界であるため、より多くのＮＯが生成された可能性がある。
１０００ｍｌビーカー中、５グラムのクエン酸を１００ｍｌの温水に溶解することによって、酸溶液を生成した。単体マグネシウム（２００ｍｇ）および硝酸カリウム（１０００ｍｇ）を、酸溶液に同時に添加した。周囲ＮＯレベルを測定することができるＮｉｏｘ機器によってＦｅＮＯを使用して、酸溶液への単体マグネシウムおよび硝酸カリウムの添加からＮＯガスが形成されたかどうかを試験した。実験前の室内のＮＯレベルは０であった。酸溶液への単体マグネシウムおよび硝酸カリウムの添加直後、機器は２００ｐｐｂのＮＯを記録した。２００ｂｂｐは機器の検出限界であるため、より多くのＮＯが生成された可能性がある。
【0055】
（実施例２）
１０００ｍｇのクエン酸を、温水を含有するビーカーボン（ｂｅａｋｅｒ ｂｏｎｇ）中で混合して、酸溶液を生成した。２００ｍｇの単体マグネシウムおよび１０００ｍｇの硝酸カリウムを、事前充填したカプセルから、酸溶液を含有するボン中に空けた。片頭痛を患う５８歳の男性対象が、ビーカーボンを介して、生成されたガスを吸入した。対象は、自身の頭痛が止まり、呼吸が楽になったことを報告した。対象はまた、自身の活力および集中力レベルが増加したことも報告した。
１０００ｍｇのクエン酸を、温水を含有するビーカーボン（ｂｅａｋｅｒ ｂｏｎｇ）中で混合して、酸溶液を生成した。２００ｍｇの単体マグネシウムおよび１０００ｍｇの硝酸カリウムを、事前充填したカプセルから、酸溶液を含有するボン中に空けた。片頭痛を患う５８歳の男性対象が、ビーカーボンを介して、生成されたガスを吸入した。対象は、自身の頭痛が止まり、呼吸が楽になったことを報告した。対象はまた、自身の活力および集中力レベルが増加したことも報告した。
【0056】
（実施例３）
エクササイズバイクでの疲労までの時間の比較において、３９歳の対象は、実施例２に記載される同じ方法に従ってビーカーボン中で生成されたガスを吸入した後、その最高強度設定でのエクササイズバイクでの自身の疲労までの時間が、５分増加したことを報告した。別の事例では、対象は、単体マグネシウムおよび硝酸カリウムを混合することによって生成されたＮＯガスを吸入した場合、実施した腕立て伏せ（ｐｕｓｈｕｐ）の最大量が１０増加した（腕立て伏せの最大回数が５０回から６０回に増加した）ことを報告した。
エクササイズバイクでの疲労までの時間の比較において、３９歳の対象は、実施例２に記載される同じ方法に従ってビーカーボン中で生成されたガスを吸入した後、その最高強度設定でのエクササイズバイクでの自身の疲労までの時間が、５分増加したことを報告した。別の事例では、対象は、単体マグネシウムおよび硝酸カリウムを混合することによって生成されたＮＯガスを吸入した場合、実施した腕立て伏せ（ｐｕｓｈｕｐ）の最大量が１０増加した（腕立て伏せの最大回数が５０回から６０回に増加した）ことを報告した。
【0057】
（実施例４）
水素ガスが、単体金属を酸と組み合わせた際の副生成物であることを確認するため、小さじ１杯の単体マグネシウム粉末を、１００ｍｌのクエン酸飽和水を含有するバイアルに添加した。バイアル上部の空気は可燃性であった。
水素ガスが、単体金属を酸と組み合わせた際の副生成物であることを確認するため、小さじ１杯の単体マグネシウム粉末を、１００ｍｌのクエン酸飽和水を含有するバイアルに添加した。バイアル上部の空気は可燃性であった。
【0058】
（実施例５）
亜硝酸ナトリウムは、高量では有毒であることが公知である。その毒性のために、治療法におけるＮＯ源としてのその利用は、シアン化物中毒に対して使用される解毒剤のみに限定される。計算された最低致死用量は、２．６グラムである（Katabami et al., "Severe Methemoglobinemia due to Sodium Nitrite Poisoning", Case Reports in Emergency Medicine, 2016, Article ID 9013816）が、はるかに低用量での重度のメトヘモグロビン血症の症例が報告されている。シアン化物毒性の処置のため成人への６００ｍｇの投与は、５８％のメトヘモグロビンレベルをもたらした（van Heijst et al., "Therapeutic Problems in Cyanide Poisoning," Journal of Toxicology: Clinical Toxicology, 1987, 25(5): 383-398）。中等度から重度の中毒には、チアノーゼ（皮膚の青み）、錯乱、意識喪失、発作、異常な心リズムおよび死亡が関連する。単体金属およびニトレートの供給源の組合せを摂取する、または酸性溶液中のこの組合せによって生成されたガスを吸入する対象についてのメトヘモグロビン血症の観察症例がないため、水素ガスおよび／または亜鉛／マグネシウムイオンへの曝露は、メトヘモグロビン血症の発症を防止しうるという仮説がたてられた。メトヘモグロビン血症は、時間のかかる血液試験によって直接、およびＳｐＯ２測定によって間接的の両方でモニタリングすることができる。メトヘモグロビンはＯ２を担持することができないため、より高いメトヘモグロビンレベルは、より低い酸素飽和レベルをもたらす。
亜硝酸ナトリウムは、高量では有毒であることが公知である。その毒性のために、治療法におけるＮＯ源としてのその利用は、シアン化物中毒に対して使用される解毒剤のみに限定される。計算された最低致死用量は、２．６グラムである（Katabami et al., "Severe Methemoglobinemia due to Sodium Nitrite Poisoning", Case Reports in Emergency Medicine, 2016, Article ID 9013816）が、はるかに低用量での重度のメトヘモグロビン血症の症例が報告されている。シアン化物毒性の処置のため成人への６００ｍｇの投与は、５８％のメトヘモグロビンレベルをもたらした（van Heijst et al., "Therapeutic Problems in Cyanide Poisoning," Journal of Toxicology: Clinical Toxicology, 1987, 25(5): 383-398）。中等度から重度の中毒には、チアノーゼ（皮膚の青み）、錯乱、意識喪失、発作、異常な心リズムおよび死亡が関連する。単体金属およびニトレートの供給源の組合せを摂取する、または酸性溶液中のこの組合せによって生成されたガスを吸入する対象についてのメトヘモグロビン血症の観察症例がないため、水素ガスおよび／または亜鉛／マグネシウムイオンへの曝露は、メトヘモグロビン血症の発症を防止しうるという仮説がたてられた。メトヘモグロビン血症は、時間のかかる血液試験によって直接、およびＳｐＯ２測定によって間接的の両方でモニタリングすることができる。メトヘモグロビンはＯ２を担持することができないため、より高いメトヘモグロビンレベルは、より低い酸素飽和レベルをもたらす。
【0059】
終夜絶食した本発明者らのうちの１名が、メトヘモグロビン血症を誘導する目的で、３１０ｍｇのＮａＮＯ２を含有するカプセル剤および１０００ｍｇのクエン酸を含有する１個のカプセル剤を摂取し、他方の発明者が試験対象の発明者の状態をモニタリングした。最初の１５分後、試験対象の発明者は、胃腸の窮迫（gastrointestinal distress）、めまい、ブレインフォグ、錯乱、呼吸困難、片頭痛、異常な心臓の動悸、２４０拍／分のピークを有する頻脈、および実験開始約２５分で、最低読取り値９１の低ＳｐＯ２レベルを含む望ましくない副作用を経験し始めた。実験の経過にわたる試験対象の発明者のＳｐＯ２レベルおよび心拍数を、表１にまとめる。ＳｐＯ２レベルおよび心拍数の読取り値は録画し、それらは、下記のチャートに見出すことができる。
【表1】
【0060】
４８時間のウォッシュアウト期間後、試験対象の発明者は、各々１０００ｍｇの単体マグネシウム粉末を含有する３個のカプセル剤、および各々１０００ｍｇのクエン酸を含有する３個の他のカプセル剤を調製した。単体マグネシウム粉末は、非常に発熱性の反応で酸と激しく反応する。したがって、そのような大量の単体マグネシウムの摂取が安全であるか、またはさらには耐容されるか、および毒性用量のニトライトとのそれらの反応が耐容されるかは不明であった。それにも関わらず、試験対象の発明者は、３１０ｍｇの亜硝酸ナトリウムおよび１０００ｍｇの単体マグネシウムを含有するカプセル剤を、各カプセル剤中に１０００ｍｇのクエン酸を含有する２個のカプセル剤と共に同時摂取した（酸の一部は、単体マグネシウムによって消費されると考えられるため、クエン酸の量は第１の実験の初期用量と比較して二倍とした）。３０分後および６０分後、試験対象の発明者は、カプセル剤の形態の別の１０００ｍｇの単体マグネシウムおよび１０００ｍｇのクエン酸を摂取した。本発明者は、最初の実験の望ましくない副作用のいずれも経験しなかった。認められた唯一の副作用は意識朦朧であり、これは、彼が過去に何度も経験したことがあり、低血圧と関連した。彼のＳｐＯ２レベルは、第１の実験と比較して上昇したままであり、９５％の閾値レベル未満に低下することはなかった。第２の実験の経過にわたる試験対象の発明者のＳｐＯ２レベルおよび心拍数を、表２にまとめる。
【表2-1】
【表2-2】
【0061】
試験対象の発明者は、実験９０分後、体調が完全に良かった。彼のＳｐＯ２レベルは９５％～９７％の範囲であった。
【0062】
（実施例６）
二酸化窒素はオレンジ色で臭いのあるガスであり、高濃度の硝酸と空気との反応（濃ＨＮＯ３は、開放空気中でオレンジ色のＮＯ２を絶えず生じるため、「赤煙硝酸」と呼ばれる）、および大気中の酸素による一酸化窒素（ＮＯ）の酸化から形成されうる（Holleman and Wiberg, Inorganic Chemistry. Academic Press: San Diego, 2001）。窒素が燃料の燃焼の間に放出された場合、窒素は酸素原子と組み合わさってＮＯを作り出す。ＮＯは、酸素とさらに組み合わさって二酸化窒素（ＮＯ２）を作り出す。ＮＯは、典型的な周囲濃度では健康に有害でないと考えられるが、二酸化窒素は有害でありうる。ＮＯ２はまた、酸性溶液中でのニトライトの分解によって形成される。強酸性化亜硝酸ナトリウムを使用した場合、これは、亜硝酸に変換されうる。亜硝酸は非常に不安定であり、ＮＯ２、ＮＯ（これは、空気中で酸素とさらに反応してＮＯ２になりうる）および水に容易に分解する。このため、溶液中でのニトライトと酸との反応からのガス生成物の吸入は、生成されるＮＯ２レベルに起因して安全ではないと一般に考えられる。ＮＯ２は、治療法におけるＮＯガスの利用の主要な問題である。現在のＮＯタンクは、典型的には、不活性窒素ガス中０．１％のＮＯガスを含有するが、ＮＯ２はなお、治療法としてのＮＯガスの利用の主要な課題である。
二酸化窒素はオレンジ色で臭いのあるガスであり、高濃度の硝酸と空気との反応（濃ＨＮＯ３は、開放空気中でオレンジ色のＮＯ２を絶えず生じるため、「赤煙硝酸」と呼ばれる）、および大気中の酸素による一酸化窒素（ＮＯ）の酸化から形成されうる（Holleman and Wiberg, Inorganic Chemistry. Academic Press: San Diego, 2001）。窒素が燃料の燃焼の間に放出された場合、窒素は酸素原子と組み合わさってＮＯを作り出す。ＮＯは、酸素とさらに組み合わさって二酸化窒素（ＮＯ２）を作り出す。ＮＯは、典型的な周囲濃度では健康に有害でないと考えられるが、二酸化窒素は有害でありうる。ＮＯ２はまた、酸性溶液中でのニトライトの分解によって形成される。強酸性化亜硝酸ナトリウムを使用した場合、これは、亜硝酸に変換されうる。亜硝酸は非常に不安定であり、ＮＯ２、ＮＯ（これは、空気中で酸素とさらに反応してＮＯ２になりうる）および水に容易に分解する。このため、溶液中でのニトライトと酸との反応からのガス生成物の吸入は、生成されるＮＯ２レベルに起因して安全ではないと一般に考えられる。ＮＯ２は、治療法におけるＮＯガスの利用の主要な問題である。現在のＮＯタンクは、典型的には、不活性窒素ガス中０．１％のＮＯガスを含有するが、ＮＯ２はなお、治療法としてのＮＯガスの利用の主要な課題である。
【0063】
既存の圧縮ガス送達系による吸入一酸化窒素（ＮＯ）の投与は、二酸化窒素（ＮＯ２）の同時送達が避けられない。平均的な大気条件において、ＮＯ２濃度は、ＮＯ濃度に優る（Levaggi, et al., "Quantitative analysis of nitric oxide in presence of nitrogen dioxide at atmospheric concentrations," Environ. Sci. Technol., 1974, 8(4): 348-350）（図２を参照されたい）。
【0064】
平衡は、１００％酸素処置を受けた人など、より高い酸素飽和度の雰囲気において、大気よりもはるかにより高いと予想される。
【0065】
Ｔｏｔａｐａｌｌｙらは、ヒトにおけるＮＯ送達を模倣するように設計された機械換気装置モデルにおいて、ＮＯが肺に到達する時間までに、ＮＯ２が１９．４ｐｐｍの高い毒性濃度に増加したことを示した。その間、ＮＯ２レベルは増加し続けた一方、ＮＯ濃度は降下したため、ＮＯ＋ＮＯ２の総濃度は同じままであった。
ＮＯの濃度は、近位ポート（吸気回路の部位１１（８６．１６＋／－０．３８ｐｐｍ）から肺ベロー（部位４）（７０．０８＋／－０．２３ｐｐｍ）まで有意に減少した（Ｐ＜．００１）。ＮＯ２の濃度は、部位１（３．２５＋／－０．０４ｐｐｍ）から部位４（１９．４＋／－０．１９ｐｐｍ）まで有意に増加した（Ｐ＜．００１）。肺におけるＮＯ２濃度は、高濃度のＮＯ（８０ｐｐｍ）および高分画濃度の酸素による換気の間、通常許容される毒性濃度を上回って大幅に増加した（強調を付加）。
（Totapally et al., "Nitric oxide and nitrogen dioxide concentrations during in vitro high-frequency oscillatory ventilation," J Crit Care. 1999, 14(3):141-149）。
ＮＯの濃度は、近位ポート（吸気回路の部位１１（８６．１６＋／－０．３８ｐｐｍ）から肺ベロー（部位４）（７０．０８＋／－０．２３ｐｐｍ）まで有意に減少した（Ｐ＜．００１）。ＮＯ２の濃度は、部位１（３．２５＋／－０．０４ｐｐｍ）から部位４（１９．４＋／－０．１９ｐｐｍ）まで有意に増加した（Ｐ＜．００１）。肺におけるＮＯ２濃度は、高濃度のＮＯ（８０ｐｐｍ）および高分画濃度の酸素による換気の間、通常許容される毒性濃度を上回って大幅に増加した（強調を付加）。
（Totapally et al., "Nitric oxide and nitrogen dioxide concentrations during in vitro high-frequency oscillatory ventilation," J Crit Care. 1999, 14(3):141-149）。
【0066】
近位ポート（人の鼻または喉とみなされるもの）においてさえ、ＮＯ２レベルは安全／許容可能と考えられるもの（２ｐｐｍ未満、米国環境保護庁の窒素酸化物についての空気の質に関する基準、ＥＰＡリポート番号ＥＰＡ／６００／８－９１／０４９ａＦ－ｃＦ）を既に十分上回った。多数の生化学研究は、３１６０μｇ／ｍ３（２ｐｐｍ）を超える高レベルの二酸化窒素への急性または亜慢性曝露により有害な効果が引き起こされることを示しており、これが現在許容される最大推奨ＷＨＯレベルである。喘息、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎、ＣＯＰＤ等々の気道の疾患を有する人の場合、ＮＯ療法の間、ＮＯ２レベルは必ず、可能な限り低くなくてはならない。
【0067】
実験：
７００ｍｌグラスに、５００ｍｌの室温（約２０℃）の水を添加した。ＢＷ ＢＷＳ－Ｄ－Ｙ黄色ハウジング、単一二酸化窒素（ＮＯ２）ガス検出器（有線）を、センサーが水に接触することなく、可能な限り水面に近くなるように、グラスのへりにクリップで留めた。３０００ｍｇのクエン酸を水に溶解して、胃の酸性条件をシミュレートしたが、「クリーン」なＮＯガスを生成する目的では、クエン酸を任意の他の好適な酸性化物質で置き換えることができる。ＳｐＯ２ｍａｘのカプセル剤（１２００ｍｇ ＫＮＯ３、２００ｍｇ単体マグネシウム、５０ｍｇ単体亜鉛）を溶液に溶解し、全プロセスを録画した。反応により治療濃度のＮＯ（＞２０ｐｐｍ）が直ちに生成され、患者および健康な人に同様に有益な効果を提供する。反応の最初の約１０分間、ＮＯ２は放出されなかった。次の２０分間、ＮＯ２のわずかな放出（２ｐｐｍ未満、特に１．７ｐｐｍ未満）が起こった。したがって、反応の最初の１０分間の反応生成物を投与し、次いで、より多くのＮＯを投与する必要がある場合、反応混合物を再作製することによって、ＮＯ２の存在なしにＮＯを投与することが可能である。当然のことながら、異なる反応速度および／または反応物質を、より長時間にわたって、ＮＯ２ガスをまったくなしに、「クリーン」なＮＯガスを生成することが可能であり、この可能性は本出願人が完全に探究しようとするものである。したがって、ＮＯを投与する記載される方法は、現在のＮＯガス送達よりもより容易で、より健康的で、より安価で、かつより安全な方法である。
７００ｍｌグラスに、５００ｍｌの室温（約２０℃）の水を添加した。ＢＷ ＢＷＳ－Ｄ－Ｙ黄色ハウジング、単一二酸化窒素（ＮＯ２）ガス検出器（有線）を、センサーが水に接触することなく、可能な限り水面に近くなるように、グラスのへりにクリップで留めた。３０００ｍｇのクエン酸を水に溶解して、胃の酸性条件をシミュレートしたが、「クリーン」なＮＯガスを生成する目的では、クエン酸を任意の他の好適な酸性化物質で置き換えることができる。ＳｐＯ２ｍａｘのカプセル剤（１２００ｍｇ ＫＮＯ３、２００ｍｇ単体マグネシウム、５０ｍｇ単体亜鉛）を溶液に溶解し、全プロセスを録画した。反応により治療濃度のＮＯ（＞２０ｐｐｍ）が直ちに生成され、患者および健康な人に同様に有益な効果を提供する。反応の最初の約１０分間、ＮＯ２は放出されなかった。次の２０分間、ＮＯ２のわずかな放出（２ｐｐｍ未満、特に１．７ｐｐｍ未満）が起こった。したがって、反応の最初の１０分間の反応生成物を投与し、次いで、より多くのＮＯを投与する必要がある場合、反応混合物を再作製することによって、ＮＯ２の存在なしにＮＯを投与することが可能である。当然のことながら、異なる反応速度および／または反応物質を、より長時間にわたって、ＮＯ２ガスをまったくなしに、「クリーン」なＮＯガスを生成することが可能であり、この可能性は本出願人が完全に探究しようとするものである。したがって、ＮＯを投与する記載される方法は、現在のＮＯガス送達よりもより容易で、より健康的で、より安価で、かつより安全な方法である。
【0068】
（実施例７）
ＮＯ療法のより入手可能で、効果的かつ安全な供給源のためのＮＯを生成するための記載される方法を開発する過程で、本発明者らのうちの１名が、慢性的かつ急性的にＮＯガスに偶発的に曝露された。高量の周囲ＮＯ（周囲ＮＯ＞８０ｐｐｍ）に曝露された翌日、彼は、８５％のＳｐＯ２、めまい、肺の痛みおよび虚弱によって示される通り、メトヘモグロビン血症の症状を経験し始め、肺炎症を有した。症状の開始から、本発明者は、水のグラス中で単体マグネシウムおよびクエン酸を反応させることによって生成したＨ２ガスを吸入した。彼はまた、２０００ｍｇの単体マグネシウム粉末を水と共に摂取し、これは、彼の胃内でＨＣｌと反応してＨ２ガスを生成すると考えられた。
ＮＯ療法のより入手可能で、効果的かつ安全な供給源のためのＮＯを生成するための記載される方法を開発する過程で、本発明者らのうちの１名が、慢性的かつ急性的にＮＯガスに偶発的に曝露された。高量の周囲ＮＯ（周囲ＮＯ＞８０ｐｐｍ）に曝露された翌日、彼は、８５％のＳｐＯ２、めまい、肺の痛みおよび虚弱によって示される通り、メトヘモグロビン血症の症状を経験し始め、肺炎症を有した。症状の開始から、本発明者は、水のグラス中で単体マグネシウムおよびクエン酸を反応させることによって生成したＨ２ガスを吸入した。彼はまた、２０００ｍｇの単体マグネシウム粉末を水と共に摂取し、これは、彼の胃内でＨＣｌと反応してＨ２ガスを生成すると考えられた。
【0069】
彼の状態およびＳｐＯ２は、その日を通して悪化し、後にその夜、彼は、ＥＲに収容され、ＳｐＯ２は４５％を記録した。病院は、Ｘ線およびＣＡＴスキャンによって、本発明者がＮＯ誘導性肺炎症を発症したことを確認した。診断の際、メトヘモグロビンレベルを測定するために本発明者から血液試料が取られた。医療スタッフが驚いたことに、本発明者が４５％のＳｐＯ２を有していた間でさえ、メトヘモグロビンは検出されなかった。正常メトヘモグロビン分率は約１％である。移動の間、彼は、３～１５％のメトヘモグロビンを有する人に関連するチアノーゼ（青色の皮膚）もまったく示さなかった。このため、メトヘモグロビン処置（ｉ．ｖ．メチレンブルー）は本発明者に投与されなかった。
【0070】
したがって、水素吸入および摂取により（単体金属の形態、この場合マグネシウムを介して）、ＮＯ誘導性メトヘモグロビン血症が処置および／または緩和された。しかしながら、本発明者の肺における流体の存在は、投与されたＨ２が、肺において液体の水を形成しない濃縮状態でなくてはならないことを警告している。
【0071】
（実施例８）
１００ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌを含有するフラスコを、Ｂｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。１２００ｍｇのＫＮＯ３、２００ｍｇの単体マグネシウムおよび５０ｍｇの単体亜鉛を含有する１個のカプセル剤の内容物、ならびに１０００ｍｇのクエン酸を含有する第２のカプセル剤の内容物を、フラスコに添加した。ＮＯセンサーを、乾燥機キャビネットに入れた。１０分間で、ＮＯレベルは０ｐｐｍから６．４ｐｐｍに上昇した。したがって、理論的に、１リットルのサイズを有する平均的な胃で、２個のカプセル剤の摂取に由来する胃内のＮＯの量は、５６ｐｐｍになると考えられる。
１００ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌを含有するフラスコを、Ｂｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。１２００ｍｇのＫＮＯ３、２００ｍｇの単体マグネシウムおよび５０ｍｇの単体亜鉛を含有する１個のカプセル剤の内容物、ならびに１０００ｍｇのクエン酸を含有する第２のカプセル剤の内容物を、フラスコに添加した。ＮＯセンサーを、乾燥機キャビネットに入れた。１０分間で、ＮＯレベルは０ｐｐｍから６．４ｐｐｍに上昇した。したがって、理論的に、１リットルのサイズを有する平均的な胃で、２個のカプセル剤の摂取に由来する胃内のＮＯの量は、５６ｐｐｍになると考えられる。
【0072】
とりわけ、小さじ１杯のＫＮＯ３を５０ｍｌの２５％ ＨＣｌに添加することで、測定可能な量のＮＯガスは生じなかった。
【0073】
（実施例９）
１００ｍｇのＮａＮＯ３および５０ｍｇの単体マグネシウムを含有する１００ｍｌバイアルを、Ｂｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯおよびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯ２検出器を起動し、これも乾燥機キャビネットに入れた。バイアルに０．１Ｎ ＨＣｌを充填し、容器を迅速に密封した。３分以内に、ＮＯガスの濃度は治療レベルの２０ｐｐｍを超えた。ＮＯ２は検出されなかった。
１００ｍｇのＮａＮＯ３および５０ｍｇの単体マグネシウムを含有する１００ｍｌバイアルを、Ｂｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯおよびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯ２検出器を起動し、これも乾燥機キャビネットに入れた。バイアルに０．１Ｎ ＨＣｌを充填し、容器を迅速に密封した。３分以内に、ＮＯガスの濃度は治療レベルの２０ｐｐｍを超えた。ＮＯ２は検出されなかった。
【0074】
塩酸を入れた５分後、ＮＯレベルは３１．４ｐｐｍのレベルに達した一方、ＮＯ２レベルは、有害な生物学的効果を引き起こすことが認識されるレベルである２ｐｐｍ未満を維持した。
【0075】
（実施例１０）
Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯおよびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯ２検出器を、バイアルと共にＢｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。１０００ｍｇのクエン酸を含有するゼラチンカプセル剤、ならびに１２００ｍｇのＫＮＯ３、２００ｍｇの単体（金属）マグネシウムおよび５０ｍｇの単体（金属）亜鉛を含有するゼラチンカプセル剤を、バイアルに添加した。バイアルに１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（胃の酸条件をシミュレートする）を添加した後、乾燥機キャビネットの扉を迅速に閉じた。ＮＯのレベルは、４０分の間隔で１０．６ｐｐｍの濃度に上昇し、このとき、１ｐｐｍのＮＯ２が形成された。したがって、呼吸器疾患の処置におけるこの経口製剤の驚くべき効果は、ＮＯの形成に起因するだけでなく、ＮＯがＮＯ２に変換されないことにも起因する。
Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯおよびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ ＮＯ２検出器を、バイアルと共にＢｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。１０００ｍｇのクエン酸を含有するゼラチンカプセル剤、ならびに１２００ｍｇのＫＮＯ３、２００ｍｇの単体（金属）マグネシウムおよび５０ｍｇの単体（金属）亜鉛を含有するゼラチンカプセル剤を、バイアルに添加した。バイアルに１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（胃の酸条件をシミュレートする）を添加した後、乾燥機キャビネットの扉を迅速に閉じた。ＮＯのレベルは、４０分の間隔で１０．６ｐｐｍの濃度に上昇し、このとき、１ｐｐｍのＮＯ２が形成された。したがって、呼吸器疾患の処置におけるこの経口製剤の驚くべき効果は、ＮＯの形成に起因するだけでなく、ＮＯがＮＯ２に変換されないことにも起因する。
【0076】
（実施例１１）
実施例９および１０の予期しない結果の背後にある機序についてさらに研究するために、実施例１０におけるのと同じ条件（同じ反応物質）で、ＮＯおよびＮＯ２センサーと共に水素センサーおよび酸素センサーも、乾燥機キャビネットに入れた。
実施例９および１０の予期しない結果の背後にある機序についてさらに研究するために、実施例１０におけるのと同じ条件（同じ反応物質）で、ＮＯおよびＮＯ２センサーと共に水素センサーおよび酸素センサーも、乾燥機キャビネットに入れた。
【0077】
反応の間、Ｈ２レベルは急速に上昇した。Ｈ２レベルの上昇は、ＨＣｌをフラスコに添加した３分後に検出され、これは、ＮＯレベルの上昇前であった。反応開始の約２０分後、Ｈ２濃度は、センサーの最大容量である１０００ｐｐｍに達した。反応開始の約５０分後、ＮＯ濃度は１５ｐｐｍに達し、ＮＯ２濃度は２ｐｐｍに達した。
【0078】
驚くべきことに、酸素センサーによって、酸素の損失はモニタリングされなかった。前の実験では、本発明者らは、Ｈ２ガスの過剰な吸入が、ＳｐＯ２の低下につながりうることを見出し、これは、大気酸素と水素との反応による、肺における水の形成に由来し得る。高濃度の水素が大気酸素と反応し、肺において水を形成しうるという仮説は後の実験で確認され、このとき、乾燥機キャビネットに入れたバイアル中、５００ｍｌの水に１０グラムの単体マグネシウムを添加した結果、液体比重計の増加によって測定される湿度レベルの増加と同時に、Ｏ２レベルが低下した。実際、明らかな水滴が、乾燥機キャビネットの壁に見られた。
【0079】
本出願の結果を鑑み、１０００ｐｐｍのＨ２への曝露は安全であると推定されるが、さらなる実験では、ＮＯ、窒素ガスおよび水素ガスの最も安全で最も効果的な比を探る必要がある。
【0080】
（実施例１２）
ＮＯ、ＮＯ２およびＨ２の間の関係、ならびにＮＯを生成する製剤の吸入または摂取により患者を処置するためのそれらの利用をさらに明らかにするために、３つの実験を行った。
ＮＯ、ＮＯ２およびＨ２の間の関係、ならびにＮＯを生成する製剤の吸入または摂取により患者を処置するためのそれらの利用をさらに明らかにするために、３つの実験を行った。
【0081】
第１の実験では、１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中２００ｍｇの単体（金属）マグネシウムを含有する１００ｍｌバイアルを、実施例９～１１において使用したのと同じキャビネットに、これらの実施例において使用したＮＯ、ＮＯ２およびＨ２センサーと共に入れ、キャビネットの扉を素早く閉めた。Ｈ２のレベルは急速に上昇して、１０００ｐｐｍを超えた。ＮＯおよびＮＯ２のレベルは、乾燥機キャビネットにバイアルを入れた後に行った記録で１時間にわたってゼロを維持した。
【0082】
第２の実験では、１００ｍｇのＮａＮＯ２および１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌを含有する１００ｍｌバイアルを、実施例９～１１において使用したのと同じキャビネットに、ＮＯ、ＮＯ２およびＨ２センサーと共に入れた。２分後、ＮＯおよびＮＯ２のレベルは急速に上昇し始め、ＮＯ２レベルは２ｐｐｍを超え、ＮＯレベルは４．２ｐｐｍを超えた。Ｈ２レベルは０ｐｐｍを維持した。
【0083】
反応開始の３分後、ＮＯ２レベルは５ｐｐｍの安全限界を超えた一方、ＮＯレベルは１３ｐｐｍまで上昇した。Ｈ２レベルはなお０ｐｐｍを維持した。反応の３０分後、ＮＯ２レベルは５８ｐｐｍに達し、これは、理論上、ほんの数分の吸入曝露で人を殺傷するのに十分な高レベルである。ＮＯレベルは約５８ｐｐｍで、ＮＯ２レベルとほぼ等しかった。興味深いことに、Ｈ２レベルは１１２ｐｐｍに上昇した。水素生成の反応機序は不明である（おそらくＨＣＬガスの部分的な蒸発による）が、この濃度のＨ２は、人に影響を与えるほどには高くなく、その存在は、ＮＯ／ＮＯ２比の減少に対して正の効果を有さなかった。
【0084】
第３の実験では、２つの１００ｍｌバイアルを、実施例９～１１において使用したのと同じキャビネットに、これらの実施例において使用したＮＯ、ＮＯ２およびＨ２センサーと共に入れた。１つのバイアルは、１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中２００ｍｇの単体（金属）マグネシウムを含有し、これは、１０００ｐｐｍを超えるレベルで急速にＨ２を生成することが示されている。もう一方のバイアルは、１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中１００ｍｇのＮａＮＯ２を含有した。３０分間の記録を通して、ＮＯ／ＮＯ２比はおよそ２：１を維持した。反応開始の３０分後の時点で、ＮＯレベルは４４ｐｐｍのＮＯであり、ＮＯ２レベルは２２ｐｐｍのＮＯ２であった。Ｈ２レベルは、前の実験における通り、センサーの検出限界である１０００ｐｐｍに急速に上昇し、３０分間の記録時間にわたってこのレベルを維持した。したがって、水素ガスとＮＯとが同時に存在すると、ＮＯ２の形成が低減し、ＮＯ吸入の安全性および有効性が改善されうる。
【0085】
（実施例１３）
１対のヒツジ肺を、Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た。どのようにガスが生成されるかに基づくＮＯへの曝露の効果に対する研究のために、各肺をＢｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に挿入した。１つの肺では、１グラムのクエン酸を含有する１００ｍｌの水に２００ｍｇの亜硝酸ナトリウムを混合することによって、ＮＯおよびその副生成物二酸化窒素をチャンバー内に生成した。肺を、４時間にわたって、ガスに曝露させた。肺を切片化し、顕微鏡で検査したところ、顕著な病理組織学的損傷（肺胞壁の融解）および組織の変色が観察できた。実験を、第２の肺に対して繰り返したが、今回は、１００ｍｌの水中での２００ｍｇの単体マグネシウム、５０ｍｇの単体亜鉛、１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸の混合を介して生成したＮＯに曝露させた。２時間後、肺を取り出し、切片化し、病理組織学的損傷または組織の変色について顕微鏡で検査した。肺への病理組織学的損傷も、組織の変色も観察されなかった。
１対のヒツジ肺を、Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た。どのようにガスが生成されるかに基づくＮＯへの曝露の効果に対する研究のために、各肺をＢｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に挿入した。１つの肺では、１グラムのクエン酸を含有する１００ｍｌの水に２００ｍｇの亜硝酸ナトリウムを混合することによって、ＮＯおよびその副生成物二酸化窒素をチャンバー内に生成した。肺を、４時間にわたって、ガスに曝露させた。肺を切片化し、顕微鏡で検査したところ、顕著な病理組織学的損傷（肺胞壁の融解）および組織の変色が観察できた。実験を、第２の肺に対して繰り返したが、今回は、１００ｍｌの水中での２００ｍｇの単体マグネシウム、５０ｍｇの単体亜鉛、１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸の混合を介して生成したＮＯに曝露させた。２時間後、肺を取り出し、切片化し、病理組織学的損傷または組織の変色について顕微鏡で検査した。肺への病理組織学的損傷も、組織の変色も観察されなかった。
【0086】
（実施例１４）
単体マグネシウムのサイズは、投与される組成物の有効性、安全性および副作用プロファイルに影響を与える。
単体マグネシウムのサイズは、投与される組成物の有効性、安全性および副作用プロファイルに影響を与える。
【0087】
様々なメッシュサイズの単体金属を有する組成物の複数の反復物を調製し、対象において試験して、単体金属のメッシュサイズが、摂取の際に対象が経験しうる利益および／または副作用に影響を与えるかどうかを決定した。表３に、試験した製剤を列挙する。
【表3】
【0088】
異なる製剤は、呼吸器疾患の緩和において様々な有効性を示した。一部の場合には、対象は、胃腸の障害、下痢、吐き気および嘔吐を含む副作用を経験した。有害作用は、他の製剤よりもマグネシウムダスト製剤ではるかにより一般的であった。
【0089】
（実施例１５）
様々な形態の単体マグネシウムが、硝酸カリウムとＨ２、ＮＯおよびＮＯ２ガスを生成することが可能である。
様々な形態の単体マグネシウムが、硝酸カリウムとＨ２、ＮＯおよびＮＯ２ガスを生成することが可能である。
【0090】
２００ｍｇ量の３つの形態（およびサイズ）の単体マグネシウムを使用して、１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸粉末との混合後、１００ｍｌの水の添加の際に生成されたＨ２、ＮＯおよびＮＯ２ガスの生成を比較した。室温で１００ｍｌの蒸留水を添加した直後、マグネシウムを含有するビーカーをＢｅｌ－Ａｒｔ Ｓｅｃａｄｏｒポリスチレンミニ乾燥機キャビネット（０．３１ｆｔ３）に入れた。マグネシウム粉末、顆粒マグネシウムおよびマグネシウムビーズによる実験の開始の時点で、Ｈ２、ＮＯおよびＮＯ２のセンサーはすべてゼロであった。
【0091】
マグネシウム粉末（６０～２００メッシュサイズ）および１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸粉末を含むビーカーへの水の添加の約９０秒後、ＮＯガスの濃度は１２．８ｐｐｍであり、ＮＯ２ガスの濃度は０ｐｐｍであり、Ｈ２ガスの濃度は１４２ｐｐｍであった。実験を継続するにつれて、ＮＯおよびＨ２ガスの濃度は上昇し続けた。粉末に水を添加した２分後、ＮＯガスの濃度は３９．２ｐｐｍであり、Ｈ２ガスの濃度は４３５ｐｐｍであり、ＮＯ２ガスの濃度は０ｐｐｍであった。ＮＯ対ＮＯ２のこの比は驚くべきものである。ゼロＮＯ２でほぼ４０ｐｐｍのＮＯガスに達するのはこれまでに聞いたことがなかった。粉末に水を添加した５分後、ＮＯガスは４９ｐｐｍに達した一方、ＮＯ２ガスは３．０ｐｐｍに増加した。水素ガスは１０００ｐｐｍ超（センサーの最大検出範囲）に増加した。
【0092】
顆粒マグネシウム（約３５メッシュサイズ）および１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸粉末による実験では、ＮＯガス、Ｈ２ガスおよびＮＯ２ガスの濃度は、水の添加後１分の時点で、それぞれ３．８ｐｐｍ、６６ｐｐｍおよび０ｐｐｍであった。水の添加後５分の時点で、センサー読取り値は、ＮＯガスについて１１．４ｐｐｍ、Ｈ２ガスについて１８６ｐｐｍ、およびＮＯ２ガスについて０ｐｐｍであった。したがって、顆粒マグネシウムを使用すると、マグネシウム粉末と比較した場合、同じ時間枠でほぼ４分の１のＮＯの、はるかに少ないＮＯおよびＨ２ガスが生成した。
【0093】
マグネシウムビーズ（約５ｍｍ直径）および１２００ｍｇのＫＮＯ３および１０００ｍｇのクエン酸粉末による実験では、実験への１分および２０秒の時点で、ＮＯガスもＮＯ２ガスも生成されなかった。水の添加後５分の時点で、ＮＯガスについてのセンサー読取り値は１６．２ｐｐｍであり、ＮＯ２ガスについては０ｐｐｍであり、水素については３３７ｐｐｍであった。
【0094】
本発明者らの実験は、本開示の方法および組成物によるＨ２ガスとＮＯガスの同時生成により、ＮＯ２ガスの生成が低減またはさらには排除されることを示す。
【0095】
（実施例１６）
また、本発明者らは、高濃度の水素が、長時間吸入した場合、水の形成をもたらし得、対象の肺において、肺からの酸素の吸収を妨げうる水の蓄積につながると考えられることに気付いたことにも留意すべきである。これは、本発明者がＮＯからのメトヘモグロビン血症と闘うためにＨ２ガスを長時間吸入したときに患った低ＳｐＯ２を説明すると考えられる。大気湿度を、３０℃周囲温度で製剤から得られたＨ２濃度と比較する一連の実験において、本発明者は、Ｈ２濃度が約４０ｐｐｍ増加する毎に、相対湿度が１％増加した（空気中に存在する水蒸気の量は同じ温度で飽和に必要な量のパーセンテージとして表される）ことに気付いた。Ｈ２濃度の増加に伴う相対湿度の増加の結果を、下記表４に示す。
１０００ｐｐｍでセンサーの限界に達したものの、これらの実験、および対象のいずれかにおいて肺に水が存在した（浮腫）いかなる症状もなかったことにより、１０００ｐｐｍのＨ２濃度が安全であることが示される。１５００ｐｐｍまでのＨ２濃度もまた、組成物から生成されたガスを吸入する対象の肺において認識できるＨ２Ｏ形成がなく、安全であることが想定される。
また、本発明者らは、高濃度の水素が、長時間吸入した場合、水の形成をもたらし得、対象の肺において、肺からの酸素の吸収を妨げうる水の蓄積につながると考えられることに気付いたことにも留意すべきである。これは、本発明者がＮＯからのメトヘモグロビン血症と闘うためにＨ２ガスを長時間吸入したときに患った低ＳｐＯ２を説明すると考えられる。大気湿度を、３０℃周囲温度で製剤から得られたＨ２濃度と比較する一連の実験において、本発明者は、Ｈ２濃度が約４０ｐｐｍ増加する毎に、相対湿度が１％増加した（空気中に存在する水蒸気の量は同じ温度で飽和に必要な量のパーセンテージとして表される）ことに気付いた。Ｈ２濃度の増加に伴う相対湿度の増加の結果を、下記表４に示す。
【表4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-13
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＮＯ吸入療法のための一酸化窒素（ＮＯ）ガスを生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
【請求項2】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記単体金属が単体マグネシウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記単体金属が単体亜鉛である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源が、それぞれ、硝酸塩または亜硝酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源が、それぞれ、ニトレートまたはニトライトの植物性供給源である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
有効量の前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、
前記有効量の前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源が、それぞれ３０ｍｇ～４０００ｍｇの間の硝酸アニオンまたは１ｍｇ～１０００ｍｇの間の亜硝酸アニオンをもたらす、
請求項１に記載の方法。
【請求項8】
有効量の前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１００：１～１：１００の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
有効量の前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１００ｐｐｍのＨ２ガスを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間および２～４の間のうちの１つである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記溶媒が水である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記水が、１ｍｌ～１００００ｍｌの間の体積を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記酸性溶液中で前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルの二酸化窒素（ＮＯ２
）ガスを含まない、およびＮＯ
２
ガスをまったく含まない、の一方である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記酸性溶液中で前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ２ガスのレベルが、１ｐｐｍ、２ｐｐｍ、５ｐｐｍおよび１０ｐｐｍのうちの１つを超えない、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記酸性溶液中で前記硝酸または亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法から生成されたＮＯガスを含む組成物であって、前記組成物が、液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項19】
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
前記組成物が前記水パイプを介して吸入されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
前記容器が、パイプを介して人工呼吸器に接続されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
前記対象が、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンスの改善を求めている、請求項１９～２１に記載の組成物。
【請求項23】
吸入一酸化窒素（ＮＯ）ガスおよび水素ガスを含む組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、対象に、低減された毒性を有する前記ＮＯガスを投与する方法における使用のためのものであり、前記方法が、前記対象に前記ＮＯガスを投与すること、および
前記対象に前記水素ガスを投与すること
を含む、組み合わせ物。
【請求項24】
前記水素ガスが、前記対象へのＮＯガスの投与の間の二酸化窒素（ＮＯ
２
）の形成を低減または防止するのに十分な量で投与される、請求項２３に記載の組み合わせ物。
【請求項25】
水素ガスの量が少なくとも１０００ｐｐｍである、請求項２４に記載の組み合わせ物。
【請求項26】
前記対象が、ニトロキシルガスも投与される、請求項２３に記載の組み合わせ物。
【請求項27】
前記低減された毒性が、同じ濃度でのＮＯガスの単独投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害、およびメトヘモグロビン血症が発症しないことのうちの１つとして表れる、請求項２３または２６に記載の組み合わせ物。
【請求項28】
前記対象の血中メトヘモグロビンレベルが２％を超えない、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項29】
ニトライト；および単体金属
を含む、組成物。
【請求項30】
前記ニトライトが亜硝酸塩である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項31】
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項32】
前記ニトライトが、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項33】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項34】
治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項35】
ニトライトの毒性が、メトヘモグロビン血症の発症として表れる、請求項３４に記載の組成物。
【請求項36】
前記ニトライトの前記治療効果が、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項37】
前記呼吸器疾患が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項38】
前記ニトライトの有効量が１～１０００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１～１００００ｍｇである；または前記ニトライトの有効量が５～２００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が５～１０００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が３０～１００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１０～４００ｍｇである、
請求項３４に記載の組成物。
【請求項39】
経口投与および酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入のうちの１つに適した形態である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項40】
酸をさらに含む、請求項２９～３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項41】
患者に一酸化窒素（ＮＯ）ガスを安全に投与するためのキットであって、ニトライトまたはニトレート；
単体金属、ここで、前記ニトライトまたはニトレートおよび前記単体金属は、一緒にパッケージ化されている、単体金属；
酸；ならびに
前記ニトライトまたはニトレート、前記単体金属および前記酸を組み合わせて、二酸化窒素（ＮＯ２ ）ガスを生成することなく、ＮＯガスを生成するため、および患者に前記生成されたＮＯガスを投与するための指示
を含む、キット。
【請求項42】
液体および気体成分を収容することが可能な容器をさらに含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項43】
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、請求項４２に記載のキット。
【請求項44】
前記ニトライトまたはニトレートが、亜硝酸塩または硝酸塩である、請求項４１～４３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項45】
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであり、前記硝酸塩が、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムである、請求項４４に記載のキット。
【請求項46】
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、請求項４１～４５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項47】
一酸化窒素ガス；および水素ガス
を含む、組成物。
【請求項48】
ニトロキシルガスをさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項49】
一酸化窒素の濃度と少なくとも同等の濃度で酸素ガスをさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項50】
前記一酸化窒素ガスが少なくとも１ｐｐｍの濃度であり、前記水素ガスが０．５５ｐｐｍより高い濃度である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項51】
前記水素ガスの濃度が１～１００００ｐｐｍであり、前記一酸化窒素ガスの濃度が１～５００ｐｐｍの間である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項52】
前記水素ガスの濃度が、液体の水の形成をもたらさない、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項53】
前記組成物が、ガスを貯蔵し、分配することが可能な容器内にある、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項54】
前記容器がガスシリンダーである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項55】
吸入ＮＯ毒性を低減する方法における使用のための、ＮＯおよび水素を含む組み合わせ物であって、前記方法が、前記ＮＯを、有効量の前記水素と共に吸入させて、ＮＯ毒性を低減することを含む、組み合わせ物。
【請求項56】
低減される前記ＮＯ毒性が、肺組織損傷である、請求項５５に記載の組み合わせ物。
【請求項57】
防止される前記ＮＯ毒性が、ＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加である、請求項５５に記載の組み合わせ物。
【請求項58】
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法における使用のための、水素ガスを含む組成物であって、前記方法が、吸入を介して前記対象に有効量の水素ガスを投与することを含む、組成物。
【請求項59】
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法における使用のための、単体金属を含む組成物であって、前記方法が、前記対象に有効量の単体金属を経口投与することを含む、組成物。
【請求項60】
前記方法が、前記対象に酸を経口投与することをさらに含み、前記単体金属が前記酸と共に摂取される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項61】
前記単体金属および前記酸が、胃内で水素ガスを生成するのに有効な量である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項62】
前記メトヘモグロビン血症が、吸入一酸化窒素（ＮＯ）療法、ニトライトの投与、またはニトレートの投与によって引き起こされる、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項63】
前記対象が、二酸化窒素（ＮＯ２
）誘導毒性を示さない、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項64】
前記対象が、低減したＮＯ２誘導毒性を示す、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項65】
前記ＮＯ２誘導毒性が、肺および／または気道炎症、肺機能低下、咳の悪化、喘鳴の悪化、喘息発作の増加または救急科受診および入院のより高い可能性である、請求項６３または６４に記載の組成物。
【請求項66】
吸入一酸化窒素（ＮＯ）ガスを含む組成物であって、前記組成物が対象に、低減された毒性を有する前記ＮＯガスを投与する方法における使用のためのものであり、前記方法が前記対象に、前記組成物を水素ガスと組み合わせて投与することを含む、組成物。
【請求項67】
水素ガスを含む組成物であって、前記組成物が対象に、低減された毒性を有する吸入一酸化窒素（ＮＯ）ガスを投与する方法における使用のためのものであり、前記方法が前記対象に、前記組成物を前記ＮＯガスと組み合わせて投与することを含む、組成物。
【請求項68】
吸入ＮＯ毒性を低減する方法における使用のための、ＮＯを含む組成物であって、前記方法が、前記組成物を、有効量の前記水素と共に吸入させて、ＮＯ毒性を低減することを含む、組成物。
【請求項69】
吸入ＮＯ毒性を低減する方法における使用のための、水素を含む組成物であって、前記方法が、前記組成物を、前記ＮＯと共に吸入させて、ＮＯ毒性を低減することを含む、組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0095】
（実施例１６）
また、本発明者らは、高濃度の水素が、長時間吸入した場合、水の形成をもたらし得、対象の肺において、肺からの酸素の吸収を妨げうる水の蓄積につながると考えられることに気付いたことにも留意すべきである。これは、本発明者がＮＯからのメトヘモグロビン血症と闘うためにＨ２ガスを長時間吸入したときに患った低ＳｐＯ２を説明すると考えられる。大気湿度を、３０℃周囲温度で製剤から得られたＨ２濃度と比較する一連の実験において、本発明者は、Ｈ２濃度が約４０ｐｐｍ増加する毎に、相対湿度が１％増加した（空気中に存在する水蒸気の量は同じ温度で飽和に必要な量のパーセンテージとして表される）ことに気付いた。Ｈ２濃度の増加に伴う相対湿度の増加の結果を、下記表４に示す。
１０００ｐｐｍでセンサーの限界に達したものの、これらの実験、および対象のいずれかにおいて肺に水が存在した（浮腫）いかなる症状もなかったことにより、１０００ｐｐｍのＨ２濃度が安全であることが示される。１５００ｐｐｍまでのＨ２濃度もまた、組成物から生成されたガスを吸入する対象の肺において認識できるＨ２Ｏ形成がなく、安全であることが想定される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
(項目２)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記単体金属が単体マグネシウムである、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記単体金属が単体亜鉛である、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記硝酸アニオンの供給源が、硝酸塩である、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記硝酸アニオンの供給源が、ニトレートの植物性供給源である、項目１に記載の方法。
(項目７)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、
前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、
前記有効量の前記硝酸アニオンの供給源が、３０ｍｇ～４０００ｍｇの間の硝酸アニオンをもたらす、
項目１に記載の方法。
(項目８)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、項目１に記載の方法。
(項目９)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ ２ ガスを生成する、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記溶媒が水である、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記酸粉末が、１ｍｌ～１００００ｍｌの間の水に溶解される、項目１５に記載の方法。
(項目１６)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ ２ ガスを含まない、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目１９)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目２０)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ ２ ガスをまったく含まない、項目１６に記載の方法。
(項目２１)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスをさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＮＯ吸入療法のためにＮＯガスを安全に生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
(項目２３)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記単体金属が単体マグネシウムである、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
前記単体金属が単体亜鉛である、項目２２に記載の方法。
(項目２６)
前記亜硝酸アニオンの供給源が、亜硝酸塩である、項目２２に記載の方法。
(項目２７)
前記亜硝酸アニオンの供給源が、ニトライトの植物性供給源である、項目２２に記載の方法。
(項目２８)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、前記有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源は、１ｍｇ～１０００ｍｇの亜硝酸アニオンをもたらす、項目２２に記載の方法。
(項目２９)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、項目２２に記載の方法。
(項目３０)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ ２ ガスを生成する、項目２２に記載の方法。
(項目３１)
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記溶媒が水である、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記水の体積が１ｍｌ～１００００ｍｌである、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ ２ ガスを含まない、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目４０)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目４１)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ ２ ガスをまったく含まない、項目３７に記載の方法。
(項目４２)
前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスを含む、項目２２～３０に記載の方法。
(項目４３)
液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象に前記ＮＯガスを投与することをさらに含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の方法。
(項目４４)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器を介して前記対象に前記ＮＯガスを投与することが、前記対象が前記水パイプから吸入することを含む、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記容器が、パイプを介して人工呼吸器に接続されている、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
前記対象が、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンスの改善を求めている、項目４４～４６に記載の方法。
(項目４８)
吸入ＮＯガスを治療的に投与する方法であって、対象に有効量の水素ガスをＮＯガスと共に同時投与することを含み、水素の前記有効量が、前記対象へのＮＯガスの投与の間のＮＯ ２ の形成を低減または防止するのに十分な量である、方法。
(項目４９)
水素ガスの前記有効量が、少なくとも１０００ｐｐｍである、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
酸性化溶媒中で、単体金属をニトレートおよび／またはニトライトと混合し、それによって、ＮＯガスおよび前記有効量の水素ガスを生成し、吸入を介して前記対象に投与することを含む、項目４８または４９に記載の方法。
(項目５１)
対象に、低減された毒性を有する吸入一酸化窒素ガスを投与する方法であって、
対象に一酸化窒素ガスを投与すること、および
前記対象に水素ガスを投与すること
を含む、方法。
(項目５２)
前記対象が、ニトロキシルガスも投与される、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記低減された毒性が、同じ濃度でのＮＯガスの単独投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害として表れる、項目５１または５２に記載の方法。
(項目５４)
前記低減された毒性が、メトヘモグロビン血症が発症しないこととして表れる、項目５１または５２に記載の方法。
(項目５５)
前記対象の血中メトヘモグロビンレベルが２％を超えない、項目５４に記載の方法。
(項目５６)
ニトライト；および
単体金属
を含む、組成物。
(項目５７)
前記ニトライトが亜硝酸塩である、項目５６に記載の組成物。
(項目５８)
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、項目５７に記載の組成物。
(項目５９)
前記ニトライトが、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源である、項目５６に記載の組成物。
(項目６０)
ニトライト含有量について標準化されたニトライトの前記植物性供給源が、発酵ビートルート粉末である、項目５９に記載の組成物。
(項目６１)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、項目５６に記載の組成物。
(項目６２)
カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチ、ロゼンジ、口内錠、液剤、エリキシル、シロップ、チンキ、懸濁剤、エマルジョン、マウスウォッシュ、スプレー、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、経皮パッチ、坐薬、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびそれらの組合せの形態である、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６３)
許容される添加剤および／または許容される担体をさらに含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６４)
前記許容される添加剤が、可溶化剤、酵素阻害剤、抗凝血剤、消泡剤、酸化防止剤、着色剤、冷却剤、凍結保護物質、水素結合剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、甘味料および増粘剤からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択され；
前記許容される担体が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、溶媒、懸濁化剤、溶解助剤、等張化剤、緩衝化剤、鎮静剤および両親媒性脂質送達系からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択される、
項目６３に記載の組成物。
(項目６５)
治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６６)
ニトライトの毒性が、メトヘモグロビン血症の発症として表れる、項目６５に記載の組成物。
(項目６７)
前記ニトライトの前記治療効果が、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することである、項目６５に記載の組成物。
(項目６８)
前記呼吸器疾患が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症である、項目６７に記載の組成物。
(項目６９)
前記ニトライトの有効量が１～１０００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１～１００００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が５～２００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が５～１０００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が３０～１００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１０～４００ｍｇである、
項目６５に記載の組成物。
(項目７０)
経口投与に適した形態である、項目６３に記載の組成物。
(項目７１)
酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入に適した形態である、項目６３に記載の組成物。
(項目７２)
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；
前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化されている、
項目６３に記載の組成物。
(項目７３)
酸をさらに含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目７４)
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；
前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され、
前記酸が、前記ニトライトおよび前記単体金属とは別にパッケージ化されている、
項目７３に記載の組成物。
(項目７５)
前記ニトライト、前記単体金属および前記酸が、固体形態である、項目７３に記載の組成物。
(項目７６)
前記ニトライトおよび前記単体金属が、一緒にパッケージ化されている、項目７３に記載の組成物。
(項目７７)
前記ニトライトおよび前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤または錠剤にパッケージ化されている、項目７６に記載の組成物。
(項目７８)
患者にＮＯガスを安全に投与するためのキットであって、
ニトライトまたはニトレート；
単体金属、ここで、前記ニトライトまたはニトレートおよび前記単体金属は、一緒にパッケージ化されている、単体金属；
酸；ならびに
前記ニトライトまたはニトレート、前記単体金属および前記酸を組み合わせて、ＮＯ ２ ガスを生成することなく、ＮＯガスを生成するため、および患者に前記生成されたＮＯガスを投与するための指示
を含む、キット。
(項目７９)
液体および気体成分を収容することが可能な容器をさらに含む、項目７８に記載のキット。
(項目８０)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、項目７９に記載のキット。
(項目８１)
前記ニトライトまたはニトレートが、亜硝酸塩または硝酸塩である、項目７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
(項目８２)
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、項目８１に記載のキット。
(項目８３)
前記硝酸塩が、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムである、項目８１に記載のキット。
(項目８４)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、項目７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
(項目８５)
一酸化窒素ガス；および
水素ガス
を含む、組成物。
(項目８６)
ニトロキシルガスをさらに含む、項目８５に記載の組成物。
(項目８７)
前記一酸化窒素ガスが少なくとも１ｐｐｍの濃度であり、前記水素ガスが０．５５ｐｐｍより高い濃度である、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目８８)
前記水素ガスの濃度が１～１００００ｐｐｍであり、前記一酸化窒素ガスの濃度が１～５００ｐｐｍの間である、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目８９)
前記水素ガスの濃度が、液体の水の形成をもたらさない、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目９０)
吸入ＮＯ毒性を低減する方法であって、ＮＯを、有効量の水素と共に吸入して、ＮＯ毒性を低減することを含む、方法。
(項目９１)
低減される前記ＮＯ毒性が、肺組織損傷である、項目９０に記載の方法。
(項目９２)
防止される前記ＮＯ毒性が、ＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加である、項目９０に記載の方法。
(項目９３)
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、吸入を介して前記対象に有効量の水素ガスを投与することを含む、方法。
(項目９４)
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、前記対象に有効量の単体金属を経口投与することを含む、方法。
(項目９５)
前記対象に酸を経口投与することをさらに含み、前記単体金属が前記酸と共に摂取される、項目９４に記載の方法。
(項目９６)
前記単体金属および前記酸が、胃内で水素ガスを生成するのに有効な量である、項目９５に記載の方法。
(項目９７)
前記メトヘモグロビン血症が、吸入ＮＯ療法、ニトライトの投与、またはニトレートの投与によって引き起こされる、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９８)
前記対象が、ＮＯ ２ 誘導毒性を示さない、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９９)
前記対象が、低減したＮＯ ２ 誘導毒性を示す、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１００)
前記ＮＯ ２ 誘導毒性が、肺および／または気道炎症、肺機能低下、咳の悪化、喘鳴の悪化、喘息発作の増加または救急科受診および入院のより高い可能性である、項目９８または９９に記載の方法。
また、本発明者らは、高濃度の水素が、長時間吸入した場合、水の形成をもたらし得、対象の肺において、肺からの酸素の吸収を妨げうる水の蓄積につながると考えられることに気付いたことにも留意すべきである。これは、本発明者がＮＯからのメトヘモグロビン血症と闘うためにＨ２ガスを長時間吸入したときに患った低ＳｐＯ２を説明すると考えられる。大気湿度を、３０℃周囲温度で製剤から得られたＨ２濃度と比較する一連の実験において、本発明者は、Ｈ２濃度が約４０ｐｐｍ増加する毎に、相対湿度が１％増加した（空気中に存在する水蒸気の量は同じ温度で飽和に必要な量のパーセンテージとして表される）ことに気付いた。Ｈ２濃度の増加に伴う相対湿度の増加の結果を、下記表４に示す。
【表4】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＮＯ吸入療法のためのＮＯガスを生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
(項目２)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記単体金属が単体マグネシウムである、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記単体金属が単体亜鉛である、項目３に記載の方法。
(項目５)
前記硝酸アニオンの供給源が、硝酸塩である、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記硝酸アニオンの供給源が、ニトレートの植物性供給源である、項目１に記載の方法。
(項目７)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、
前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、
前記有効量の前記硝酸アニオンの供給源が、３０ｍｇ～４０００ｍｇの間の硝酸アニオンをもたらす、
項目１に記載の方法。
(項目８)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、項目１に記載の方法。
(項目９)
有効量の前記硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ ２ ガスを生成する、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記溶媒が水である、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記酸粉末が、１ｍｌ～１００００ｍｌの間の水に溶解される、項目１５に記載の方法。
(項目１６)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ ２ ガスを含まない、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目１９)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、項目１６に記載の方法。
(項目２０)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ ２ ガスをまったく含まない、項目１６に記載の方法。
(項目２１)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスをさらに含む、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＮＯ吸入療法のためにＮＯガスを安全に生成する方法であって、液体および気体成分を収容することが可能な容器において、酸性溶液中で亜硝酸アニオンの供給源および単体金属を組み合わせ、それによってＮＯガスを生成することを含む、方法。
(項目２３)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体カリウム、単体ナトリウム、単体ベリリウム、単体バリウムおよび単体鉄からなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記単体金属が単体マグネシウムである、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
前記単体金属が単体亜鉛である、項目２２に記載の方法。
(項目２６)
前記亜硝酸アニオンの供給源が、亜硝酸塩である、項目２２に記載の方法。
(項目２７)
前記亜硝酸アニオンの供給源が、ニトライトの植物性供給源である、項目２２に記載の方法。
(項目２８)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸性溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成し、前記単体金属の有効量が、１ｍｇ～２０００ｍｇの間であり、前記有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源は、１ｍｇ～１０００ｍｇの亜硝酸アニオンをもたらす、項目２２に記載の方法。
(項目２９)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、１０：１～１：１０の比で、前記酸溶液中で組み合わせられて、有効量のＮＯガスを生成する、項目２２に記載の方法。
(項目３０)
有効量の前記亜硝酸アニオンの供給源および有効量の前記単体金属が、前記酸溶液中で組み合わせられて、少なくとも５ｐｐｍのＮＯガスおよび１０００ｐｐｍのＨ ２ ガスを生成する、項目２２に記載の方法。
(項目３１)
前記酸性溶液のｐＨが、０．１～６．９の間である、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記酸性溶液のｐＨが、２～４の間である、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
酸粉末を溶媒に溶解して、前記酸性溶液を生成することをさらに含む、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
前記酸粉末が、クエン酸、リンゴ酸またはフマル酸である、項目３３に記載の方法。
(項目３５)
前記溶媒が水である、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記水の体積が１ｍｌ～１００００ｍｌである、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記酸性溶液中で前記硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、安全でないレベルのＮＯ ２ ガスを含まない、項目２２～３０のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、２ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、５ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目４０)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成されたＮＯ ２ ガスのレベルが、１０ｐｐｍを超えない、項目３７に記載の方法。
(項目４１)
前記酸性溶液中で前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ＮＯ ２ ガスをまったく含まない、項目３７に記載の方法。
(項目４２)
前記亜硝酸アニオンの供給源および前記単体金属を組み合わせることによって生成された前記気体成分が、ニトロキシルガスを含む、項目２２～３０に記載の方法。
(項目４３)
液体および気体成分を収容することが可能な容器を介して対象に前記ＮＯガスを投与することをさらに含む、項目１～４２のいずれか一項に記載の方法。
(項目４４)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器を介して前記対象に前記ＮＯガスを投与することが、前記対象が前記水パイプから吸入することを含む、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記容器が、パイプを介して人工呼吸器に接続されている、項目４５に記載の方法。
(項目４７)
前記対象が、呼吸困難を患っているか、片頭痛を患っているか、９５未満の酸素飽和レベルを有するか、運動能力の改善を求めているか、持久力の増加を求めているか、またはメンタルパフォーマンスの改善を求めている、項目４４～４６に記載の方法。
(項目４８)
吸入ＮＯガスを治療的に投与する方法であって、対象に有効量の水素ガスをＮＯガスと共に同時投与することを含み、水素の前記有効量が、前記対象へのＮＯガスの投与の間のＮＯ ２ の形成を低減または防止するのに十分な量である、方法。
(項目４９)
水素ガスの前記有効量が、少なくとも１０００ｐｐｍである、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
酸性化溶媒中で、単体金属をニトレートおよび／またはニトライトと混合し、それによって、ＮＯガスおよび前記有効量の水素ガスを生成し、吸入を介して前記対象に投与することを含む、項目４８または４９に記載の方法。
(項目５１)
対象に、低減された毒性を有する吸入一酸化窒素ガスを投与する方法であって、
対象に一酸化窒素ガスを投与すること、および
前記対象に水素ガスを投与すること
を含む、方法。
(項目５２)
前記対象が、ニトロキシルガスも投与される、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記低減された毒性が、同じ濃度でのＮＯガスの単独投与によって起こると考えられる肺傷害の量と比較して低減された肺傷害として表れる、項目５１または５２に記載の方法。
(項目５４)
前記低減された毒性が、メトヘモグロビン血症が発症しないこととして表れる、項目５１または５２に記載の方法。
(項目５５)
前記対象の血中メトヘモグロビンレベルが２％を超えない、項目５４に記載の方法。
(項目５６)
ニトライト；および
単体金属
を含む、組成物。
(項目５７)
前記ニトライトが亜硝酸塩である、項目５６に記載の組成物。
(項目５８)
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、項目５７に記載の組成物。
(項目５９)
前記ニトライトが、ニトライト含有量について標準化されたニトライトの植物性供給源である、項目５６に記載の組成物。
(項目６０)
ニトライト含有量について標準化されたニトライトの前記植物性供給源が、発酵ビートルート粉末である、項目５９に記載の組成物。
(項目６１)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、項目５６に記載の組成物。
(項目６２)
カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチ、ロゼンジ、口内錠、液剤、エリキシル、シロップ、チンキ、懸濁剤、エマルジョン、マウスウォッシュ、スプレー、ドロップ、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、経皮パッチ、坐薬、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびそれらの組合せの形態である、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６３)
許容される添加剤および／または許容される担体をさらに含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６４)
前記許容される添加剤が、可溶化剤、酵素阻害剤、抗凝血剤、消泡剤、酸化防止剤、着色剤、冷却剤、凍結保護物質、水素結合剤、矯味矯臭剤、可塑剤、保存剤、甘味料および増粘剤からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択され；
前記許容される担体が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、増量剤、溶媒、懸濁化剤、溶解助剤、等張化剤、緩衝化剤、鎮静剤および両親媒性脂質送達系からなる群からの少なくとも１つのメンバーから選択される、
項目６３に記載の組成物。
(項目６５)
治療効果を生じるための有効量のニトライト、およびニトライトの毒性を防止または低減するための有効量の単体金属を含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６６)
ニトライトの毒性が、メトヘモグロビン血症の発症として表れる、項目６５に記載の組成物。
(項目６７)
前記ニトライトの前記治療効果が、血圧を低下させること、または呼吸器疾患の症状を処置および／もしくは緩和することである、項目６５に記載の組成物。
(項目６８)
前記呼吸器疾患が、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｂ型、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ、真菌または原生動物による感染症である、項目６７に記載の組成物。
(項目６９)
前記ニトライトの有効量が１～１０００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１～１００００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が５～２００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が５～１０００ｍｇである；または
前記ニトライトの有効量が３０～１００ｍｇであり、前記単体金属の有効量が１０～４００ｍｇである、
項目６５に記載の組成物。
(項目７０)
経口投与に適した形態である、項目６３に記載の組成物。
(項目７１)
酸性化溶媒と接触したときに生成されるガスの吸入に適した形態である、項目６３に記載の組成物。
(項目７２)
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；
前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化されている、
項目６３に記載の組成物。
(項目７３)
酸をさらに含む、項目５６～６１のいずれか一項に記載の組成物。
(項目７４)
前記ニトライトが、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され；
前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、粒子、トローチまたは口内錠にパッケージ化され、
前記酸が、前記ニトライトおよび前記単体金属とは別にパッケージ化されている、
項目７３に記載の組成物。
(項目７５)
前記ニトライト、前記単体金属および前記酸が、固体形態である、項目７３に記載の組成物。
(項目７６)
前記ニトライトおよび前記単体金属が、一緒にパッケージ化されている、項目７３に記載の組成物。
(項目７７)
前記ニトライトおよび前記単体金属が、カプセル剤、カシェ剤、丸剤または錠剤にパッケージ化されている、項目７６に記載の組成物。
(項目７８)
患者にＮＯガスを安全に投与するためのキットであって、
ニトライトまたはニトレート；
単体金属、ここで、前記ニトライトまたはニトレートおよび前記単体金属は、一緒にパッケージ化されている、単体金属；
酸；ならびに
前記ニトライトまたはニトレート、前記単体金属および前記酸を組み合わせて、ＮＯ ２ ガスを生成することなく、ＮＯガスを生成するため、および患者に前記生成されたＮＯガスを投与するための指示
を含む、キット。
(項目７９)
液体および気体成分を収容することが可能な容器をさらに含む、項目７８に記載のキット。
(項目８０)
液体および気体成分を収容することが可能な前記容器が水パイプである、項目７９に記載のキット。
(項目８１)
前記ニトライトまたはニトレートが、亜硝酸塩または硝酸塩である、項目７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
(項目８２)
前記亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、項目８１に記載のキット。
(項目８３)
前記硝酸塩が、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムである、項目８１に記載のキット。
(項目８４)
前記単体金属が、単体マグネシウム、単体カルシウム、単体リチウム、単体亜鉛、単体ナトリウム、単体カリウム、単体ベリリウム、単体ルビジウム、単体セシウム、単体アルミニウム、単体ガリウム、単体インジウム、単体スズ、単体ビスマス、単体スカンジウム、単体チタン、単体バナジウム、単体クロム、単体マンガン、単体コバルト、単体マンガン、単体スカンジウム、単体チタン、ニッケル、単体銅、単体亜鉛、単体イットリウム、単体ジルコニウム、単体ニオブ、単体モリブデン、単体テクニチウム、単体ルテニウム、単体ロジウム、単体パラジウム、単体銀、単体カドミウム、単体ランタン、単体ハフニウム、単体タンタル、単体タングステン、単体レニウム、単体オスミウム、単体イリジウム、単体白金、単体金、単体マンガンおよび単体鉄からなる群より選択される、項目７８～８０のいずれか一項に記載のキット。
(項目８５)
一酸化窒素ガス；および
水素ガス
を含む、組成物。
(項目８６)
ニトロキシルガスをさらに含む、項目８５に記載の組成物。
(項目８７)
前記一酸化窒素ガスが少なくとも１ｐｐｍの濃度であり、前記水素ガスが０．５５ｐｐｍより高い濃度である、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目８８)
前記水素ガスの濃度が１～１００００ｐｐｍであり、前記一酸化窒素ガスの濃度が１～５００ｐｐｍの間である、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目８９)
前記水素ガスの濃度が、液体の水の形成をもたらさない、項目８５または８６に記載の組成物。
(項目９０)
吸入ＮＯ毒性を低減する方法であって、ＮＯを、有効量の水素と共に吸入して、ＮＯ毒性を低減することを含む、方法。
(項目９１)
低減される前記ＮＯ毒性が、肺組織損傷である、項目９０に記載の方法。
(項目９２)
防止される前記ＮＯ毒性が、ＮＯに曝露された組織におけるニトロチロシンレベルの増加である、項目９０に記載の方法。
(項目９３)
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、吸入を介して前記対象に有効量の水素ガスを投与することを含む、方法。
(項目９４)
対象においてメトヘモグロビン血症を防止および／または処置する方法であって、前記対象に有効量の単体金属を経口投与することを含む、方法。
(項目９５)
前記対象に酸を経口投与することをさらに含み、前記単体金属が前記酸と共に摂取される、項目９４に記載の方法。
(項目９６)
前記単体金属および前記酸が、胃内で水素ガスを生成するのに有効な量である、項目９５に記載の方法。
(項目９７)
前記メトヘモグロビン血症が、吸入ＮＯ療法、ニトライトの投与、またはニトレートの投与によって引き起こされる、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９８)
前記対象が、ＮＯ ２ 誘導毒性を示さない、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９９)
前記対象が、低減したＮＯ ２ 誘導毒性を示す、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１００)
前記ＮＯ ２ 誘導毒性が、肺および／または気道炎症、肺機能低下、咳の悪化、喘鳴の悪化、喘息発作の増加または救急科受診および入院のより高い可能性である、項目９８または９９に記載の方法。
【国際調査報告】