特表 2024-508732 不整脈原性心筋症を治療するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-28

(54)【発明の名称】不整脈原性心筋症を治療するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/433 20060101AFI20240220BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/433

A61P9/00

A61P9/06

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P7/10

A61P9/04

A61P7/02

A61P43/00 171

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548759

(86)(22)【出願日】2022-02-11

(85)【翻訳文提出日】2023-09-28

(86)【国際出願番号】 CA2022050205

(87)【国際公開番号】W WO2022170437

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】63/148,346

(32)【優先日】2021-02-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523304043

【氏名又は名称】ベンカ リサーチ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン ロバーツ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA54

4C086ZA59

4C086ZA83

4C086ZC20

4C086ZC61

(57)【要約】

本発明は、チデグルシブまたはＮＰＥ１０００９２８などの、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することによって、不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）の症状を治療または軽減する方法を提供する。治療によって改善されるＡＣＭの症状には、不整脈、肺うっ血、心雑音、急速な心拍、胸痛、ふらつき、心筋線維脂肪性浸潤、心不全などが含まれる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象において不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）の症状を治療または軽減する方法であって、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記チアジアゾリジンジオンが、ＧＳＫ３阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記チアジアゾリジンジオンが、チデグルシブまたはＮＰＥ １００９２８である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ＡＣＭの症状が、心室頻拍、植込み型除細動器（ＩＣＤ）ショック、肺うっ血、体液貯留、疲労、心雑音、急速な心拍、不整脈、胸痛、ふらつき、失神、呼吸困難、末梢性浮腫、腹部膨満、心筋線維脂肪性浸潤、塞栓症、心不全、または心臓突然死（ＳＣＤ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記ＡＣＭが、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

それを必要とする対象において心室性期外収縮（ＰＶＣ）の数を減少させる方法であって、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項7】

それを必要とする対象において心室機能を改善する方法であって、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項8】

前記対象が、不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）を有する、請求項６～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＡＣＭが、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、植込み型除細動器（ＩＣＤ）を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体の投与が、前記ＩＣＤによって前記対象に送達される電気ショックの数を減少させる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体の投与が、前記対象において心室機能の尺度を改善する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記心室機能の尺度が、心室ストレイン、収縮機能、または拡張機能である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記心室機能が、心エコー（エコー）、携帯式リズム（ホルター）モニタリング、心臓ＣＴスキャン、または心臓磁気共鳴画像法によって測定される、請求項１２、または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が、ＡＣＭに関連する遺伝子に一つ以上の変異を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＡＣＭに関連する遺伝子が、デスモソームの成分をコードする遺伝子である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記遺伝子が、プラコフィリン－２（ＰＫＰ２）、デスモプラキン（ＤＳＰ）、デスモグレイン－２（ＤＳＧ２）、デスモコリン－２（ＤＳＣ２）、またはプラコグロビン（ＪＵＰ）をコードする、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＡＣＭに関連する遺伝子が、膜貫通タンパク質４３（ＴＭＥＭ４３）、カテニンアルファ３（ＣＴＮＮＡ３）、デスミン（ＤＥＳ）、ラミンＡ／Ｃ（ＬＭＮＡ）、ホスホランバン（ＰＬＮ）、リアノジン受容体２（ＲＹＲ２）、形質転換増殖因子ベータ－３（ＴＧＦＢ３）、タイチン（ＴＴＮ）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質２０（ＲＢＭ２０）、ナトリウム電圧ゲートチャネルアルファサブユニット５（ＳＣＮ５Ａ）、またはＢＡＧコシャペロン３（ＢＡＧ３）である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

対象において心房細動の症状を治療または軽減する方法であって、心房細動を発症している、または発症するリスクがある対象にチアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記対象が、ＡＣＭを有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記心房細動の症状が、急速な心拍、不整脈、胸痛、ふらつき、失神、呼吸困難、心不全、卒中または死亡である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

それを必要とする対象において心房性期外収縮の数を減少させる方法であって、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項23】

それを必要とする対象において心房機能を改善する方法であって、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む、方法。

【請求項24】

前記対象が、ＡＣＭを有する、請求項２２～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記対象が、心房細動（ＡＦ）を有する、請求項２２～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記対象が、ヒト、イヌ科の動物、ネコ科の動物、またはウマ科の動物である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象がヒトである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体が、経口投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体が、１００ｍｇ～１５００ｍｇの一日用量で投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記一日用量が約１０００ｍｇである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記一日用量が約６００ｍｇである、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記一日用量が単回投与で投与される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記一日用量が二回投与で投与される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記一日用量が三回投与で投与される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記一日用量が四回投与で投与される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された米国特許出願第６３／１４８，３４６号の利益および優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、概して、チアジアゾリジンジオンの投与による、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）などの不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）の治療および／または予防に関する。

【背景技術】

【0003】

不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）は、心筋線維脂肪性浸潤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｆａｔｔｙ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を特徴とする構造的心疾患の遺伝型である。症例の大半は、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）と呼ばれ、右心室（ＲＶ）に優先的に関与する。早期およびより大きなＬＶへの関与を特徴とする臨床変異体が報告されており、これはＲＶ関与の重症度と同様の（すなわち、両心室のＡＣＭ）またはそれを超える（すなわち、左心室に顕著なＡＣＭ）可能性がある。

【0004】

罹患患者は、悪性心室性不整脈、心臓突然死（ＳＣＤ）、および心不全に脆弱である。ＡＣＭ表現型の発症は、遺伝的要因、および運動などの環境的要因の両方の影響を受け得る。ますます多様な遺伝子セットがＡＣＭに関連づけられているが、その最も顕著な遺伝的原因は、デスモソームの構成要素であり、これは細胞間接着を媒介する介在板内の特殊な細胞構造である。

【0005】

ＡＣＭの遺伝的基盤の理解が進歩しているにもかかわらず、その病態生理学に対する知見は依然として限定的である。この最重要な生物学的経路への理解の欠如は、オーダーメイド治療の開発を妨げ、より一般的な型の心筋症に利用されるものから主に採用される医学療法へのアプローチをもたらした。そのような治療には、植込み型除細動器（ＩＣＤ）、抗不整脈薬、ベータ遮断薬、および心不全薬物療法が含まれる。しかしながら、これらの治療方法は一時緩和的であり、治癒的ではなく、しばしば不十分である。

【0006】

したがって、ＡＣＭ患者の根底にある病態生理を標的とする治療の開発に対するニーズが存在する。本発明は、この未だ対処されていないニーズを満たす。

【発明の概要】

【0007】

様々な態様において、本開示は、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することによって、対象において不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）の症状を治療または軽減する方法を提供する。チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）の阻害剤を含む。ＧＳＫ３β阻害剤は、選択的阻害剤であることが好ましい。ＧＳＫ３β阻害剤は、可逆的阻害剤であることが好ましい。あるいは、ＧＳＫ３β阻害剤は不可逆的阻害剤である。

【0008】

本発明の方法で使用するための例示的なチアジアゾリジンジオンとしては、チデグルシブまたはＮＰＥ１００９２８が挙げられる。

【0009】

対象は、ＡＣＭを発症している、または発症するリスクがある。ＡＣＭの症状には、心室頻拍、植込み型除細動器（ＩＣＤ）ショック、肺うっ血、体液貯留、疲労、心雑音、急速な心拍、不整脈、胸痛、ふらつき、失神、呼吸困難、末梢性浮腫、腹部膨満、心筋線維脂肪性浸潤、塞栓症、心不全、または心臓突然死（ＳＣＤ）が含まれる。一部の態様では、ＡＣＭは、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）である。

【0010】

他の態様では、本開示は、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することによって、対象において心室性期外収縮（ＰＶＣ）の数を減少させる方法を提供する。

【0011】

さらに別の態様では、本開示は、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することによって、心室機能を改善する方法を提供する。

【0012】

対象は、例えば、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）などの不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）を有する。対象は植込み型除細動器（ＩＣＤ）を有する。

【0013】

チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体の投与は、ＩＣＤによって対象に送達される電気ショックの数を減少させる。

【0014】

様々な態様において、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体の投与は、例えば、心室ストレイン、収縮機能または拡張機能などの対象における心室機能の尺度を改善する。

【0015】

心室機能は、心エコー（エコー）、携帯式リズム（ホルター）モニタリング、心臓ＣＴスキャン、または心臓磁気共鳴画像法によって測定される。

【0016】

対象は、ＡＣＭに関連する遺伝子にさらなる変異のうちの一つを有する。ＡＣＭに関連する遺伝子は、例えば、デスモソームの成分をコードする遺伝子である。デスモソームの成分をコードする遺伝子としては、例えば、プラコフィリン－２（ＰＫＰ２）、デスモプラキン（ＤＳＰ）、デスモグレイン－２（ＤＳＧ２）、デスモコリン－２（ＤＳＣ２）、またはプラコグロビン（ＪＵＰ）が挙げられる。ＡＣＭに関連する他の遺伝子には、膜貫通タンパク質４３（ＴＭＥＭ４３）、カテニンアルファ３（ＣＴＮＮＡ３）、デスミン（ＤＥＳ）、ラミンＡ／Ｃ（ＬＭＮＡ）、ホスホランバン（ＰＬＮ）、リアノジン受容体２（ＲＹＲ２）、形質転換増殖因子ベータ－３（ＴＧＦＢ３）、タイチン（ＴＴＮ）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質２０（ＲＢＭ２０）、ナトリウム電圧ゲートチャネルアルファサブユニット５（ＳＣＮ５Ａ）、またはＢＡＧコシャペロン３（ＢＡＧ３）が含まれるが、これらに限定されない。

【0017】

さらなる態様では、対象において心房細動の症状を治療または軽減する方法は、心房細動を発症している、または発症するリスクがある対象にチアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することを含む。対象はＡＣＭを有する。心房細動の症状には、例えば、急速な心拍、不整脈、胸痛、ふらつき、失神、呼吸困難、心不全、卒中または死亡が含まれる。

【0018】

本開示はさらに、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体を投与することによって、心房性期外収縮の数を減少させるか、または心房機能を改善する方法を提供する。対象は、ＡＣＭまたは心房細動（ＡＦ）を有する。

【0019】

本開示の様々な方法では、対象は、ヒト、イヌ科の動物、ネコ科の動物、またはウマ科の動物である。好ましくは、対象はヒトである。

【0020】

チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体は、経口投与される。例えば、チアジアゾリジンジオンまたはその誘導体は、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの一日用量で投与される。例示的な一日用量は、約１０００ｍｇまたは約６００ｍｇである。一日用量は、単回投与、二回投与、三回投与、または四回投与で投与される。

【0021】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施において使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記述されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾の場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、本明細書に記載される材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。

【0022】

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、それらによって包含される。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明は、チアジアゾリジンジオン、チデグルシブが、不整脈原性心筋症（ＡＣＭ）に関連する電気的、分子的、および構造的な変化を防止するという発見に部分的に基づく。チデグルシブが、ＡＣＭ疾患進行を停止し、さらには反転させる能力は、この生命を脅かす状態を治療する標的療法の可能性を強調している。

【0024】

したがって、本開示は、患者にチアジアゾリジンジオンを投与することによって、ＡＣＭの症状を治療、予防、または軽減する方法を提供する。

【0025】

ＡＣＭは主に、右心室の、また最近では左心室の機能不全、および心筋の線維脂肪置換を特徴とする遺伝子関連心疾患であり、その結果、若年者および運動選手に心臓突然死をもたらす致死的／重度の心室性不整脈をもたらす。ＡＣＭは、２５００～５０００人のうち１人に発生する希少疾患であると考えられるが、診断上の困難により診断未確定または誤診断の患者もいるため、有病率はより高い可能性がある。

【0026】

現在のところ、その根底にある病態生理に対処するＡＣＭに対する治療法はない。結果として、ＡＣＭ患者の治療戦略は、主に悪性心室性不整脈に続発する心臓突然死の防止に向けられ、これは不整脈事象の後、または受け入れられているリスク因子が発症した場合に、植込み型除細動器（ＩＣＤ）の挿入を伴うことが最も多い。ＩＣＤショックによる悪性心室性不整脈の治療は痛みを伴い、これは抗不整脈薬および／またはカテーテルアブレーションによる治療を必要とする。抗不整脈薬（例えば、フレカイニド、ソタロール、アミオダロン、およびベータ遮断薬）は、多くの場合、有効性が限定的であり、また望ましくない副作用の可能性も帯びる。抗不整脈薬が無効になり、患者がＩＣＤショックを必要とする突出した不整脈事象を経験し始める場合、心臓カテーテルアブレーションによるより侵襲的な治療がしばしば必要となる。この侵襲的処置は、心内膜および心外膜両方へのアプローチを必要とすることが多く、重大なリスクを伴い、控えめな有効性を有する可能性がある。これらの治療選択肢にもかかわらず、罹患患者は心不全および死亡のリスクに留まり、かなりの割合で最終的には難治性の心室性不整脈に対する心臓移植が必要となる。

【0027】

典型的な薬剤であるシグリタゾンの後の、グリタゾンとしても知られるチアゾリジンジオンは、５員のＣ３ＮＳ環からなる複素環化合物のクラスである。チアゾリジンジオンまたはＴＺＤは、ＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲ－ガンマ、ＰＰＡＲＧ）に特異的な核受容体群であるＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）を活性化することによって作用する。したがって、それらはＰＰＡＲアゴニストのＰＰＡＲＧアゴニストサブセットである。

【0028】

本発明は、チアジアゾリジンジオンを含む組成物を対象に投与することを含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）：

【0030】

【化1】

【0031】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含み、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－７アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、各基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールによって任意選択的に置換され、
Ｘは、酸素、窒素、または硫黄から選択される。

【0032】

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

【0033】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合されるアルキルラジカルを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。

【0034】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和脂肪族または不飽和脂肪族直鎖または分岐の一価の炭化水素ラジカルを意味する。別途指定されない限り、アルキル基は典型的には１～７個の炭素原子を有する、すなわちＣ_１－７アルキル。

【0035】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環式飽和または不飽和炭化水素環系を意味する。単環式、二環式、または三環式（例えば、融合または架橋された二環式または三環式の環）であり得る。別途指定されない限り、シクロアルキル基は典型的には３～７個の炭素原子を有する、すなわちＣ_３－７シクロアルキル。

【0036】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、同一または異なってもよい１～４個の環ヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族３～１０員環ラジカルを意味する。単環式、二環式、または三環式（例えば、融合または架橋された二環式または三環式の環）であり得る。複素環は、一つ以上の二重結合または三重結合を任意選択的に含有し、および／または一つ以上の芳香族環と任意選択的に融合している。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、五個～十個の環炭素原子を有する芳香族環基を意味する。単環式、二環式、または三環式（例えば、融合または架橋された二環式または三環式の環）であり得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素から選択される五個～十個の環原子と、少なくとも一個の（典型的には１～４、より典型的には１または２）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を有する芳香族環基を意味する。「ヘテロアリール」は、単環式環および多環式環を含み、単環式複素芳香族環は、一つ以上の他の芳香族環または複素芳香族環に融合される。「ヘテロアリール」は、単環式および二環式の環系を含む。

【0039】

基が「置換された」と記載される場合、非水素置換基は、置換基の炭素または窒素上の水素を置換する。したがって、例えば、置換アルキルは、アルキルであり、少なくとも一つの非水素置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の代わりにある。例示するために、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは二つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に複数の置換がある場合、各非水素置換基は同一であっても異なっていてもよいことを認識する必要がある（別段の記載がない限り）。本明細書で使用される場合、多くの部分（例えば、アルキル、シクロアルキル、または複素環）は、「任意選択的に置換される」と呼称される。部分がこの用語によって修飾される場合、別段の記載がない限り、置換に利用可能なものとして当業者に知られている部分の任意の部分が置換され得、一つ以上の置換基を含むことを示す。複数の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。置換のためのこのような手段は、当該技術分野で周知であり、および／または本開示によって教示される。任意選択的な置換基は、部分に結合するのに好適な任意の置換基であってもよい。当業者であれば、提供される化合物および定義は、許容できない置換基パターン（例えば、５つの異なる基で置換されたメチルなど）を含まないことを認識するであろう。こうした許容できない置換パターンは、当業者によって明確に認識される。

【0040】

本開示の化合物が塩をさらに形成し得ることについて、これらの形態のすべても、特許請求される開示の範囲内で意図されることが理解されるべきである。

【0041】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸または塩基の塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および類似のものが挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。

【0042】

本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることが理解されるべきである。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

【0043】

本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の一つ以上の分子と、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質の一つの分子との組み合わせによって形成される。

【0044】

本発明の方法に有用なチアジアゾリジンジオンには、例えば、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）の阻害剤が含まれる。ＧＳＫ３β阻害剤は、選択的阻害剤であることが好ましい。ＧＳＫ３β阻害剤は、可逆的阻害剤であることが好ましい。あるいは、ＧＳＫ３β阻害剤は不可逆的阻害剤である。

【0045】

例示的なチアジアゾリジンジオンは、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物またはその誘導体を含む。本明細書で使用される場合、用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載される様々な基で置換される化合物を指す。

【0046】

【化2】

【0047】

式ＩＩによって表される構造は、チデグルシブである。チデグルシブ（ＣＡＳ Ｎｏ．８６５８５４－０５－３）または４－ベンジル－２－（ナフタレン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオンは、ＮＰ－０３１１１２、ＮＰ－１２化合物、Ｎｙｐｔａ（登録商標）、またはＺｅｎｔｙｌｏｒ（商標）としても知られる。

【0048】

チデグルシブは、２位でナフタレン－１－イル基によって置換され、４位でベンジル基によって置換される１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオンであるチアジアゾリジンのクラスのメンバーである。チデグルシブは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）の選択的かつ不可逆的な非ＡＴＰ競争的阻害剤であり、ＥＣ ２．７．１１．２６（タウタンパク質キナーゼ）阻害剤、神経保護剤、抗炎症剤、およびアポトーシス誘導剤としての役割を有する。チデグルシブは、アルツハイマー病および進行性核上性麻痺の治療について、臨床試験を受けている。現在、チデグルシブは筋緊張性ジストロフィーの治験中である。

【0049】

【化3】

【0050】

式ＩＩＩによって表される構造は、ＮＰＥ１００９２８であるＮＰＥ１００９２８は、２位でベンジル基によって置換され、４位でエチル基によって置換される１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオンであるチアジアゾリジンのクラスのメンバーである。ＮＰＥ１００９２８は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）の不可逆的非ＡＴＰ競争的阻害剤である

【0051】

ＮＰＥ １００９２８（ＣＡＳ Ｎｏ．８６５８５４－０５－３）または２－ベンジル－４－エチル－１，２，４チアジアゾリジン－３，５－ジオンは、ＡＭＯ－０５としても知られている。

【0052】

本発明は、チアジアゾリジンジオンを含む組成物を対象に投与することを含む。チデグルシブまたはそのＮＰＥ１００９２８などのチアジアゾリジンジオンは、薬学的製剤中で、単独で、または活性成分として、それを必要とする対象に提供されてもよい。それを必要とする対象は、心筋症を有するか、心筋症の素因を有するか、または心筋症を発症するリスクがある。心筋症を有する対象は、心筋症を診断する現在の方法を使用して、医師によって特定することができる。心筋症などの診断に役立つ検査には、心エコー（エコー）、心電図（ＥＣＧ）、携帯式リズム（ホルター）モニタリング、心臓ＣＴスキャン、および心臓磁気共鳴画像法が含まれるが、これらに限定されない。心筋症の家族歴、または心筋症の危険因子への曝露もまた、対象が心筋症を有する可能性があるかを判定する際、または心筋症の診断を下す際の助けとなり得る。

【0053】

デスモソームの成分をコードする遺伝子の変異もまた、対象が心筋症を有する可能性があるかを判定する際、または心筋症の診断を下す際の助けとなり得る。デスモソームの成分をコードする遺伝子としては、例えば、プラコフィリン－２（ＰＫＰ２）、デスモプラキン（ＤＳＰ）、デスモグレイン－２（ＤＳＧ２）、デスモコリン－２（ＤＳＣ２）、およびプラコグロビン（ＪＵＰ）が挙げられる。ＡＣＭに関与している他の遺伝子には、例えば、膜貫通タンパク質４３（ＴＭＥＭ４３）、カテニンアルファ３（ＣＴＮＮＡ３）、デスミン（ＤＥＳ）、ラミンＡ／Ｃ（ＬＭＮＡ）、ホスホランバン（ＰＬＮ）、リアノジン受容体２（ＲＹＲ２）、形質転換増殖因子ベータ－３（ＴＧＦＢ３）、タイチン（ＴＴＮ）、フィラミンＣ（ＦＬＮＣ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質２０（ＲＢＭ２０）、ナトリウム電圧ゲートチャネルアルファサブユニット５（ＳＣＮ５Ａ）、またはＢＡＧコシャペロン３（ＢＡＧ３）が含まれるが、これらに限定されない。

【0054】

一部の態様では、対象は、生命を脅かす不整脈の知覚リスクにより植込み型除細動器（ＩＣＤ）を挿入されたか、または以前に心停止、持続性心室頻拍、もしくは心配な失神または失神前のエピソードを経験したことがある。他の態様では、患者は、携帯式モニタリング上の頻繁な心室性期外収縮（ＰＶＣ）もしくは非持続性心室頻拍、イプシロン波もしくは前胸部のＴ波逆転などの心電図（ＥＣＧ）異常、または心エコーおよび心臓磁気共鳴画像法などの画像診断法上の心機能障害の証拠を含む、疾患の臨床的特徴を顕在化させ始めている。他の態様では、患者は、ＡＣＭを発症し、生命を脅かす不整脈を患うリスクに彼らを置く、有害な遺伝的変異体を有する。

【0055】

非持続性心室頻拍は、３０秒未満の持続時間で、１００拍／分を超える速度での、心室起源の３拍超と定義される。リズムが３０秒より長く続くか、または血行動態の不安定性が３０秒未満で起こる場合、持続性心室頻拍とみなされる。

【0056】

それを必要とする対象は、２４時間あたり２００以上のＰＶＣを有する。例えば、対象は、約２００以上のＰＶＣ、２５０以上のＰＶＣ、３００以上のＰＶＣ、３５０以上のＰＶＣ、４００以上のＰＶＣ、４５０以上のＰＶＣ、５００以上のＰＶＣ、６００以上のＰＶＣ、７００以上のＰＶＣ、８００以上のＰＶＣ、９００以上のＰＶＣのＰＶＣ負荷を有する。２４時間で１０００以上のＰＶＣ。

【0057】

本明細書で使用される場合、「心筋症」は、世界保健機関によって定義される心室機能不全に関連する心筋の疾患を指す。

【0058】

本明細書に記載される方法は、不整脈の顕著なリスクと関連する心筋症のサブタイプである不整脈原性心筋症の症状を治療、予防、軽減するために使用される。

【0059】

本明細書で使用される場合、「心筋症の症状の軽減すること」とは、心筋症に関連する任意の状態または症状を改善することである。同等の未処理対照と比較して、このような軽減は、任意の標準技術によって測定されるとき、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上である。

【0060】

これらの状態を特徴付け、診断の助けとなる心筋症の症状および／または合併症は、当該技術分野で周知であり、限定されないが、肺うっ血、体液貯留、疲労、心雑音、急速な心拍、不整脈、胸痛、ふらつき、失神、呼吸困難、末梢性浮腫、腹部膨満、塞栓症、心筋線維脂肪性浸潤、心不全、または心臓突然死（ＳＣＤ）が挙げられる。

【0061】

さまざまな態様において、本発明の方法は、心室性期外収縮（ＰＶＣ）の数を減少させ、および／または心室機能を改善する。

【0062】

ＰＶＣは、例えばホルターモニターなどの心電図装置によって測定される。ＰＶＣの減少は、治療前のＰＶＣ数（すなわち、対象ベースラインＰＶＣ率）と比較して、１％以上、２％以上、４％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、またはそれ以上の減少を意味する。ＰＶＣの数およびその減少は、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、またはそれ以上の期間で測定することができる。あるいは、ＰＶＣの数およびその減少は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれ以上の期間で測定することができる。ＰＶＣの数およびその減少は、１週間、２週間、３週間、４週間、またはそれ以上の期間で測定することができる。ＰＶＣの数およびその減少は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上の期間で測定することができる。

【0063】

本明細書で使用される場合、心室機能の改善は、１以上、２以上、４以上、５以上、１０ １０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、またはそれ以上の駆出率の改善を意味する。一部の態様における、心室（例えば、右心室または左心室）拡張末期径の減少。

【0064】

また、チデグルシブまたはＮＰＥ１００９２８治療は、以下の減少をもたらす：植込み型除細動器（ＩＣＤ）療法、持続性心室頻拍（ＶＴ）；追加の抗不整脈薬（ベータ遮断薬以外）の必要性；ＶＴアブレーション処置の必要性；心臓移植の必要性；救急治療室外来および入院；心房細動のインシデント；非持続性心室頻拍（ＮＳＶＴ）；異所性心房、心臓突然死、心臓関連死亡率、および全ての死因による死亡率。

【0065】

本明細書に記載される組成物を対象に投与するための様々な手段は、当業者に公知である。こうした方法は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、皮膚、注射、または局所投与を含み得るが、これらに限定されない。

【0066】

本明細書で使用される場合、「不整脈」は、心臓に異常な電気活性がある状態群のいずれかを指す。これにより、速すぎる心拍を引き起こすことがある（頻脈）。不整脈は、心房および／または心室に影響を与える、またどの年齢でも起こる可能性がある。

【0067】

本明細書で使用される場合、「不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）」は、心筋線維脂肪性浸潤を特徴とする心疾患を指す。ＡＲＶＣは非虚血性心筋症であり、主に右心室および不整脈に関与する。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、心筋症を有するか、または心筋症を有すると診断される対象を、式（Ｉ）の化合物を用いて治療することに関する。好ましくは、ＧＳＫ３β阻害活性を有する式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその誘導体。ＧＳＫ３β阻害剤は、選択的阻害剤である。ＧＳＫ３β阻害剤は、可逆的阻害剤または不可逆的阻害剤である。

【0069】

投与は局所的または全身的であり得る。したがって、チデグルシブ、ＮＰＥ１００９２８またはその誘導体の量（有効量、最小有効量、および／または治療有効量など）を含有する医薬製剤もまた、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、治療有効量のチデグルシブ、ＮＰＥ １００９２８、またはその誘導体を含有する。本明細書に記載される医薬製剤は、それを必要とする対象に投与することができる。

【0070】

治療的化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。より好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇである。有効用量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、およびＡＣＭの治療、予防のための他の治療剤の使用を含む、他の治療処置との併用に応じて変化する。

【0071】

例えば、チデグルシブ、ＮＰＥ １００９２８またはその誘導体は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、またはそれ以上の一日用量で投与される。

【0072】

用量は、一日一回、または一日二回以上投与されてもよい。いくつかの実施形態では、治療的化合物は、一日一回、一日二回、一日三回、または一日四回投与されることが好ましい。一部の事例では、慢性投与が望ましい場合がある。用語「慢性投与」または「慢性的に投与される」は、三か月超の期間にわたる長期の薬剤投与を意味する。

【0073】

医薬化合物は、当該技術分野で既知の方法を使用して、このような個体に投与される。好ましくは、化合物は、経口、直腸、鼻腔、局所的または非経口、例えば、皮下、腹腔内、筋肉内、および静脈内、好ましくは静脈内に投与される。阻害剤は任意選択的に、治療用薬剤のカクテルの成分として製剤化される。非経口投与に適した製剤の例には、等張性生理食塩水、５％グルコース溶液、または別の標準的な薬学的に許容可能な賦形剤中の活性薬剤の水溶液が含まれる。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的な可溶化剤も、治療的化合物の送達のための医薬賦形剤として利用される。

【0074】

本明細書に記載される治療的化合物は、従来的な方法を利用した他の投与経路のための組成物に製剤化される。例えば、治療的化合物は、カプセル、錠剤、または経口投与のために水に添加され、攪拌された懸濁液に製剤化される。カプセルは、ゼラチンまたはセルロースなどの任意の標準的な薬学的に許容可能な材料を含有してもよい。錠剤は、固体担体および潤滑剤を伴う治療的化合物の混合物を圧縮することによって、従来の手順に従って製剤化され得る。固体担体の例としては、デンプンおよび糖ベントナイトが挙げられる。化合物は、例えばラクトースまたはマンニトールなどの結合剤、従来的な充填剤、および錠剤形成剤を含有する、ハードシェル錠剤、またはカプセルの形態で投与される。他の製剤としては、軟膏、座薬、ペースト、スプレー、パッチ、クリーム、ゲル、再吸収性スポンジ、または泡が挙げられる。かかる製剤は、当該技術分野で周知の方法を使用して製造される。

【0075】

治療的化合物は、罹患した組織と化合物とを直接接触させると有効である。したがって、化合物は局所的に投与される。あるいは、治療的化合物は全身的に投与される。

【実施例】

【0076】

実施例１：不整脈原性右室心筋症に対する標的療法としてのチデグルシブの評価

【0077】

これらの試験の主要目的は、チデグルシブが、ホルターモニタリング上でＰＶＣを減少させ、心室機能の改善し、心室頻拍や心室細動などの生命を脅かす心室性不整脈を軽減し、ショックを含むＩＣＤ療法を減少させ、心房細動を軽減し、心臓移植の必要性を減少させ、心血管死を減少させ、不整脈と心臓突然死のリスクがあるＡＣＭ患者において、プラセボと比較した全ての死因による死亡率を低下させることを示すことである。

【0078】

その他の実施形態
本発明はその詳細な説明と併せて記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図するものであり、限定することを意図するものではない。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

【国際調査報告】