特表 2024-508827 炭素環ヌクレオシド誘導体を含む新型コロナウイルス感染症の予防及び治療用の薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-28

(54)【発明の名称】炭素環ヌクレオシド誘導体を含む新型コロナウイルス感染症の予防及び治療用の薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/52 20060101AFI20240220BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/52

A61K31/7076

A61P31/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552043

(86)(22)【出願日】2022-02-17

(85)【翻訳文提出日】2023-08-25

(86)【国際出願番号】 KR2022002329

(87)【国際公開番号】W WO2022182054

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】10-2021-0026365

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520188684

【氏名又は名称】フューチャー・メディシン・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＵＴＵＲＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】イ，ヒョクウ

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ソヒョン

(72)【発明者】

【氏名】カン，ジユン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ヒュジョン

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ソンウク

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB07

4C086EA18

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防または治療用の薬学的組成物に関し、詳しくは、化学式Ａ－１または化学式Ａ－２で表される炭素環ヌクレオシド（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式Ａ－１で表される炭素環ヌクレオシド（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を含む、
新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防または治療用の薬学的組成物。

【化1】

（前記化学式Ａ－１において、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して水素またはフッ素であるが、Ｒ_１及びＲ_２のうち少なくとも一つはフッ素であり、Ｂは下記化学式Ｂ－１である）

【化2】

（前記化学式Ｂ－１において、Ｘはアミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アルキル（ａｌｋｙｌ）アミノ基またはアリール（ａｒｙｌ）アミノ基であり、Ｙは水素、チオフェニル基（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはフラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、前記Ｚは水素、アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキルアルキニル基またはアリールアルキニル基である）

【請求項2】

前記化学式Ａ－１は下記化学式１－１である、
請求項１に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【化3】

【請求項3】

前記化学式Ａ－１は下記化学式１－２である、
請求項１に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【化4】

【請求項4】

前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＩＣ_５０値が７．５μＭ以下で、ＣＣ_５０値が５０以上で、ＳＩ値が６．５以上である、
請求項１に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【請求項5】

前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＩＣ_５０値が４μＭ以下で、ＳＩ値が１６以上である、
請求項４に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【請求項6】

下記化学式Ａ－２で表される炭素環ヌクレオシド誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を含む、
新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防または治療用の薬学的組成物。

【化5】

（前記化学式Ａ－２において、Ｂは下記化学式Ｂ－１である）

【化6】

（前記化学式Ｂ－１において、Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基であり、Ｙは水素、チオフェニル基またはフラニル基であり、前記Ｚは水素、アルキニル基、アルキルアルキニル基またはアリールアルキニル基である）

【請求項7】

前記化学式Ｂ－１において、Ｘはアルキルアミノ基またはアリールアミノ基で、Ｙはチオフェニル基またはフラニル基で、前記Ｚはアルキニル基、アルキルアルキニル基、またはアリールアルキニル基であるが、
前記アルキルアミノ基は－ＮＨＭｅまたは－ＮＨＥｔで、前記アリールアミノ基はベンジルアミノまたはハロゲン化ベンジルアミノで、前記アルキルアルキニル基と前記アリールアルキニル基はフェニルエチニルまたベンジルエチニルである、
請求項６に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【請求項8】

前記化学式Ａ－２は下記化学式２である、
請求項７に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【化7】

【請求項9】

前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＩＣ_５０値が７．５μＭ以下で、ＣＣ_５０値が５０以上で、ＳＩ値が６．５以上である、
請求項６に記載ＣＯＶＩＤ－１９の予防または治療用の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は炭素環ヌクレオシド誘導体を含む新型コロナウイルス感染症の予防及び治療用の薬学的組成物に関し、詳しくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する優秀な感染阻害能と低い細胞毒性を有して新型コロナウイルス感染症を予防または治療するのに活用される炭素環ヌクレオシド誘導体を含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ウィルスは人類の健康を威嚇する多数の難病の体表的な原因の一つであって、全世界的にそれを予防または治療するために莫大な資本を投資している。最近は中国の武漢で最初に発生した新たな類型の重症急性呼吸器症候群の新型コロナウィルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による呼吸器感染疾患である新型コロナウィルス感染症（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ １９；ＣＯＶＩＤ－１９）が全世界に拡散し、パンデミック（ｐａｎｄｅｍｉｃ）現象を引き起こしている。よって、これらの増殖を抑制するウィルス治療剤の開発が急を要する状況であるが、現在このウィルスを安全で効果的に抑制する治療剤または予防剤が皆無な実情である。

【0003】

一方、抗ウィルス剤は多様な機序（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）によってウィルスを抑制するが、そのうち以下のような２つの機序はウィルスを効果的に抑制するのに使用されると知られている。

【0004】

第一、Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ（以下、ＳＡＨ）加水分解酵素（ｈｙｄｒｏｌａｓｅ）を抑制することである。ＳＡＨ加水分解酵素はＮＡＤ^＋を助酵素として利用する四量体（ｔｅｔｒａｍｅｒ）形態の酵素であって、ＳＡＨをアデノシン（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ、Ａｄｏ）とホモシステイン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ、Ｈｃｙ）に可逆的に加水分解する役割をし、生体内のタンパク質、脂質、核酸だけでなくヒスタミン、ノルエピネフリンのような体内物質のメチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）に非常に重要な酵素である。

【0005】

このようなＳＡＨ加水分解酵素の抑制はＳＡＨの蓄積を誘発し、過剰なＳＡＨは順次にＳ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ（ＡｄｏＭｅｔ）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｍｅｔｈｙｌａｓｅの抑制、及びウィルスｍＲＮＡのキャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）を抑制して、ウィルスの複製に必要なタンパク質がろくに作れないようにするため、結果的に抗ウィルス効果を示すようになる。

【0006】

殆どの動物ＤＮＡウィルスだけでなく、ＲＮＡウィルスもｍＲＮＡキャッピングにメチル化酵素（ｖｉｒａｌ ｍＲＮＡ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ Ｎ７－ｍｅｔｈｙｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、Ｏ－２’－ｍｅｔｈｙｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）が必須的であるため、ＳＡＨ加水分解酵素は広範囲の抗ウィルス剤の開発において必須的な要素とみなされている。つまり、ＲＮＡウィルス治療剤の開発とＳＡＨ加水分解酵素阻害剤の開発は高い相関性を有すると考えられている。

【0007】

第二、ウィルスＲＮＡ重合酵素（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）を阻害することである。ＲＮＡウィルスは、基質であるＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ－５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＮＴＰ）がＲＮＡ重合酵素によってＲＮＡ鎖（ｃｈａｉｎ）に挿入されて複製される。よって、ＲＮＡ重合酵素を阻害する物質も抗ウィルスの役割をし、体内で三リン酸塩（ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）に転換されてウィルスＲＮＡ重合酵素を選択的に抑制するか、ウィルスＲＮＡ鎖で直接挿入されて連鎖停止反応（ｃｈａｉｎ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）を誘導する物質を利用すれば効果的な抗ウィルス剤を開発することができると考えられている。

【0008】

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，１１８９－１１９３

【0009】

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３９８５－３９９３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

そこで、本発明が解決しようとする課題は、コロナウィルスの一種であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する優秀な感染阻害能と低い細胞毒性を有する炭素環ヌクレオシド誘導体を発掘し、全世界的に深刻な危険をもたらしている新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防または治療するための薬学的組成物を提供することである。

【0011】

本発明の課題は上述した技術的課題に限らず、言及されていない他の技術的課題は以下の記載から当業者に明確に理解されるはずである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

前記課題を解決するための本発明の一実施例による新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防及び／または治療用の薬学的組成物は、下記化学式Ａ－１または化学式Ａ－２で表される炭素環ヌクレオシド（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）誘導体またはこれの薬学的に許容可能な塩を含む。

【0013】

【化1】

【0014】

【化2】

【0015】

前記化学式Ａ－１または化学式Ａ－２において、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して水素またはフッ素であるが、Ｒ_１及びＲ_２のうち少なくとも一つはフッ素であり、Ｂは下記化学式Ｂ－１である。

【0016】

【化3】

【0017】

前記化学式Ｂ－１において、Ｘはアミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アルキル（ａｌｋｙｌ）アミノ基またはアリール（ａｒｙｌ）アミノ基であり、Ｙは水素、チオフェニル基（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはフラニル基（ｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、前記Ｚは水素、アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキルアルキニル基またはアリールアルキニル基である。

【0018】

前記アルキルアミノ基は－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＭｅ_２、－ＮＭｅＥｔ、または－ＮＥｔ_２であり、前記アリールアミノ基はフェニルアミノ（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）、ベンジルアミノ（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）、ハロゲン化フェニルアミノ（ｈａｌｏｇｅｎｉｚｅｄ ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）、またはハロゲン化ベンジルアミノ（ｈａｌｏｇｅｎｉｚｅｄ ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）であり、前記アルキルアルキニル基はベンジルエチニル（ｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）またはベンジルピロピニル（ｂｅｎｚｙｌｐｒｏｐｙｎｙｌ）であり、前記アリールアルキニル基はフェニルエチニル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）またはフェニルプロピニル（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｎｙｌ）である。

【0019】

前記ハロゲン化フェニルアミノ基またはハロゲン化ベンジルアミノ基は、例えば、フッ化（ｆｌｕｏｒｏ）、塩素化（ｃｈｌｏｒｏ）、臭化（ｂｒｏｍｏ）、またはヨウ化（ｉｏｄｏ）されたフェニルアミノ基またはベンジルアミノであってもよいが、これに限らない。

【0020】

前記アルキニル基は、例えば、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）、プロピニル（ｐｒｏｐｙｎｙｌ）、またはブチニル（ｂｕｔｙｎｙｌ）であってもよいが、これに限らない。

【0021】

詳しくは、前記化学式Ａ－１は下記化学式１－１または化学式１－２であり、前記化学式Ａ－２は下記化学式２である。

【0022】

【化4】

【0023】

【化5】

【0024】

【化6】

【0025】

本発明の一実施例によるＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／または治療用の薬学的組成物は、上述した炭素環ヌクレオシド誘導体をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する有効成分として含む。つまり、本発明の実施例は上述した炭素環ヌクレオシド誘導体を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウィルス剤（ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）、または抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤（ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｇｅｎｔ）である。

【0026】

抗ウィルス剤とは、ウィルスの活性、複製などを抑制するだけでなく、ウィルスによって誘発される諸疾患の予防及び／または治療用途としても使用可能な薬学的組成物を意味する。

【0027】

前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して優秀な感染阻害能と低い細胞毒性を有する。詳しくは、前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＩＣ_５０値は７．５μＭ以下、ＣＣ_５０値は５０以上及び／またはＳＩ値は６．５以上である。より詳しくは、前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＩＣ_５０値が４μＭ以下及び／またはＳＩ値が１６以上である。

【0028】

または、前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩は１０μＭ濃度である際、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する感染阻害率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）が７０％以上である。それと共に、生存細胞割合（ｃｅｌｌ ｒａｔｉｏ）は７０％以上である。前記感染阻害率は、前記炭素環ヌクレオシド誘導体または塩を処理していない未感染細胞（感染度０％）及び感染細胞（感染度１００％）と比較して導出される相対的な比率である。

【0029】

前記化学式Ａ－１または化学式Ａ－２で表される炭素環ヌクレオシド誘導体は薬学的に許容可能な塩の形態で提供される。塩としては、薬学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成される酸付加塩が有用である。適合した有機酸としては、例えば、カルボキシル基、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使用してもよく、例えば、塩酸、硫酸などのハロゲン酸またはリン酸などを使用してもよい。

【0030】

但し、これに限らず、本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体は通常の方法によって製造される全ての塩、水和物、及び溶媒化物の形態で提供されてもよい。

【0031】

前記ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／または治療用の薬学的組成物は全身的または局部的に投与されるが、経口または非経口投与のために一般的に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの賦形剤（または希釈剤）を使用して剤型化される。以下、賦形剤及び剤型方法について詳しく例示するが、これらの例に限らない。

【0032】

経口投与のための固形剤型は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含むが、このような固形剤型は一つ以上の前記化学式Ａ－１または化学式Ａ－２の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤する。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤を使用してもよい。経口投与のための液状剤型は、例えば、懸濁剤、内用液剤、油剤、シロップ剤などが挙げられるが、液状剤型は通常的に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含んでもよい。

【0033】

非経口投与のための剤型は、注射剤、油剤、吸入剤、坐剤などを含む。注射剤はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオラートのようなエステルなどの滅菌された水性溶材、非水性溶材、及び懸濁剤を含み、坐剤は基剤としてウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを含む。また、局所適用のために、本発明の抗ウィルス剤を軟膏やクリームに剤型化してもよい。

【0034】

前記薬学的組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間など多数の因子によって異なるが、当業者によって適切に選択される。また、投与経路は患者の状態及びその重症度によって変えられる。

【0035】

その他の実施例の具体的な事項は詳細な説明に含まれている。

【発明の効果】

【0036】

本発明の実施例による炭素環ヌクレオシド誘導体はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する優秀な感染阻害能と低い細胞毒性を有するため、安全で効果的な新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防及び治療剤として活用される。

【0037】

本発明に実施例による効果は以上で例示した内容に限らず、より多様な効果が本明細書内に含まれている。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】本発明の実験例によるＨＴＳ自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染分析過程を示すフローチャートである。

【0039】

【図2】本発明の実験例による３８４－組織培養プレートの各ウェルを処理物質及び方法別に区分した図（Ｐｌａｔｅ ｍａｐ）である。

【0040】

【図3】本発明の実験例によるＩＭソフトウェアを利用して画像を分析する原理を示す図である。

【0041】

【図4】本発明の実験例によって処理された各プレートをｈｅａｔｍａｐ分析した画像である。

【0042】

【図5】本発明の実験例によって化合物を処理した各ウェルの感染阻害能と細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）を示すグラフである。

【0043】

【図6】本発明の実験例によって化合物を処理した各ウェルの感染阻害能と細胞毒性を示すグラフである。

【0044】

【図7】本発明の実験例によって化合物を処理した各ウェルの感染阻害能と細胞毒性を示すグラフである。

【0045】

【図8】本発明の実験例によって最終スクリーニングされた３種の化合物１０μＭを処理したウェルと対照群ウェルの共焦点顕微鏡画像である。

【0046】

【図9】本発明の実験例によって対照群ウェルのパフォーマンスとＺ’－ｆａｃｔｏｒを分析したグラフである。

【0047】

【図10】本発明の実験例による分析によって導出された薬物用量反応曲線（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ；ＤＲＣ）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0048】

本発明の利点及び特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述する実施例を参照すると明確になるはずである。しかし、本発明は以下に開示される実施例に限らず、互いに異なる様々な形態に具現されるはずであるが、但し、実施例は本発明の開示が完全になるようにし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであって、本発明は特許請求の範囲によって定義されるのみである。

【0049】

本明細書で使用された用語は実施例を説明するためのものであって、本発明を制限するものではない。本明細書において、「及び／または」は言及されたアイテムそれぞれ及び一つ以上の全ての組み合わせを含む。また、単数形は文の中で特に言及されない限り複数形も含む。明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及された構成要素以外にも一つ以上の他の構成要素の存在または追加を排除しない。「－」または「乃至」を使用して示した数値範囲は他の言及がない限り、その前後に記載の値をそれぞれ下限と上限として含む数値範囲を示す。「約」または「おおよそ」は、その後に記載の値及び数値範囲の２０％以内の値または数値範囲を意味する。

【0050】

また、本発明の実施例の構成要素を説明するに当たって、第１、第２、Ａ、Ｂ、（ａ）、（ｂ）などの用語を使用することがある。このような用語はその構成要素を他の構成要素と区別するためのものに過ぎず、その用語によって該当構成要素の本質や順番などは限られない。

【0051】

他の定義がなければ、本明細書で使用される全ての用語（技術及び科学的用語を含む）は本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に共通に理解できる意味で使用される。また、一般に使用される辞書に定義されている用語は明白に特別に定義されていない限り理想的にまたは過度に解釈されない。

【0052】

そして、本発明の実施例を説明するに当たって、関連する公知構成または機能に関する具体的な説明が本発明の実施例に関する理解を妨げると判断されれば、その詳細な説明は省略する。

【0053】

本発明において、「予防」とは、症状または疾患はまだないが、このような症状または疾患にかかる可能性がある個体で症状または疾患の発生を抑制することを意味する。

【0054】

本明細書において、「治療」とは、個体で（ａ）症状または疾患の発展（悪化）の抑制、（ｂ）症状または疾患の軽減または改善、または（ｃ）症状または疾患の除去を意味する。

【0055】

本明細書において、「個体」とは、本発明の組成物を投与することで「予防」または「治療」される症状または疾患を有するヒトを含む動物、特に哺乳類を意味する。

【0056】

以下、本発明の実施例を製造例と実験例を介して詳細に説明するが、本発明の効果が下記実験例によって制限されないことは明らかである。

【0057】

製造例：本発明の炭素環ヌクレオシド誘導体の製造

【0058】

製造例１：化学式１－１

【0059】

＜物質１＞

【0060】

【化7】

【0061】

物質１の製造方法：参照文献［１］Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００２，１３，１１８９－１１９３と、［２］Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３９８５－３９９３を参照して合成した。

【0062】

＜物質２ａ－２ｃ＞

【0063】

【化8】

【0064】

物質２ａ、２ｂの製造方法：先に合成した物質１（６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かした後、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）（１６．７ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）を滴加し、－７８℃に冷却させる。冷却された混合物に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ溶液（ＬｉＨＭＤＳ １．０Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、３０分間同じ条件で反応をよく撹拌させて、シリルエノールエーテル化させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液で反応を終結させ、水溶液層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分液する。分離された有機層を水とｂｒｉｎｅで十分に洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧濾過を介して残余固体を除去した後、減圧濃縮する。この濃縮された残留物を無水ＤＭＦに溶かした後、０℃に冷却させる。冷却された混合物に１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（商標名Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^{(登録商標)}）（１０．１５ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を１．５当量滴加した後、同じ条件で１５時間撹拌すると、フッ化された化合物である物質２ａと２ｂがそれぞれ３：１の比率で生成（ＮＭＲで比率で確認）される。反応が終結したことをＴＬＣで確認したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液で反応を終結させ、水溶液層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分液する。分離された有機層を水とｂｒｉｎｅで十分に洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧濾過を介して残余固体を除去した後、減圧濃縮する。濃縮された残留物はシリカゲルクロマトグラフィなどによって分離精製し、２ａ（６．５９１ｇ、５８％）と２ｂ（３．０７８ｇ、２７％）をそれぞれ得る。

【0065】

【0066】

【0067】

物質２ｃの製造方法：前記で合成した物質２ａ（３．２９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、前記明示された物質１から物質２ａ、２ｂへの合成過程を同じく行うと２ｃ（２．９５ｇ、８４％）を合成することができる。

【0068】

【0069】

＜物質３ａ－３ｃ＞

【0070】

【化9】

【0071】

物質３ａの製造方法：物質２ａ（３．３３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、０℃以下に十分に冷却させる。冷却させた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）（１．４５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。次に、同じ条件で反応を撹拌させて、ＴＬＣで反応終結を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液で反応を終結させ、水溶液層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分液する。分離された有機層を水とｂｒｉｎｅで十分に洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧濾過を介して残余固体を除去した後、減圧濃縮する。生成されたアルコール化合物をシリカゲルクロマトグラフィなどで分離精製した中間体（２．５４ｇ、７６％）を無水ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）に溶かした後、０℃に冷却させる。冷却させた混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．２６ｍｌ、１９．３６ｍｍｏｌ）を滴加した後、同じ条件で３０分撹拌させてトリフルオロメタンスルホン酸化させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液で反応を終結させ、水溶液層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分液する。分離された有機層を水とｂｒｉｎｅで十分に洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧濾過を介して残余固体を除去した後、減圧濃縮する。生成されたトリフルオロメタンスルホン酸化化合物とアジ化ナトリウム（ＮａＮ_３）（１．８９ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに混合した後、６０℃に加熱した状態で撹拌させてアジ化する。４時間ぐらい撹拌させた後、ＴＬＣで反応が終結したことを確認して水を反応を終結させた後、水溶液層を酢酸エチルで抽出してから有機層を分液する。分離された有機層を水とｂｒｉｎｅで十分に洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧濾過を介して残余固体を除去した後、減圧濃縮する。得られたアジ化化合物をシリカゲルクロマトグラフィなどによって分離精製し、得られた化合物（４．０７ｇ、４２％）をメタノールに溶解させる。該当溶液にパラジウム／炭素を適量添加し、反応容器を水素置換して水素化反応を行って、アジド基をアミン基に還元させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応が終結したら、減圧濾過によって残余固体を除去し減圧露出すると所望の物質３ａが得られる。得られた物質３ａは分離精製過程を行わずに次の過程に進む。

【0072】

【0073】

物質３ｃの製造方法：前記で合成した物質２ｃ（４．９５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を、前記明示された物質２ａから物質３ａへの合成過程と同じく行うと３ｃ（２．９８ｇ、６０％）を合成することができる。但し、ケトンをアルコール化する反応で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）の代わりに水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）を使用し、アジ化反応でアジ化ナトリウムを１０当量使用し、温度を１００℃に上げるべきであって、撹拌時間を１５時間程度に伸ばすべきである。

【0074】

【0075】

＜物質４ａ－４ｃ＞

【0076】

【化10】

【0077】

物質４ａの製造方法：前記で合成した物質３ａ（９８２ｍｇ、３．７５７ｍｍｏｌ）と５－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン（５－ａｍｉｎｏ－４，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（１．８５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６．５４ｍＬ、３７．５７ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（ｎ－ｂｕｔａｎｏｌ）に混合した後、マイクロウェーブなどを使用して１７０℃に加熱して、４時間程度撹拌させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物をメタノールと共に混合して減圧濃縮させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィなどで分離精製して、中間体（９６４ｍｇ、６６％）を得る。この中間体を酢酸ジエトキシメチル（ｄｉｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）に溶かした後、マイクロウェーブなどを使用して１４０℃で３時間程度撹拌させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物をメタノールと共に混合して減圧濃縮させた後、シリカゲルクロマトグラフィなどで分離精製すると物質４ａ（６４３ｍｇ、６５％）が得られる。

【0078】

【0079】

物質４ｃの製造方法：前記で合成した物質３ｃ（１８２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、前記明示された物質３ａから物質４ａへの合成過程と同じく行うと４ｃ（２２３ｍｇ、５０％）を合成することができる。但し、最初の反応ステップで温度を２００℃に上げるべきであって、撹拌時間を７時間程度に伸ばすべきである。

【0080】

【0081】

【化11】

【0082】

化１－１の製造方法：前記で合成した物質４ａ（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（ｔｅｒｔ－ｂｕｔａｎｏｌ）に溶かした後、高温の密閉容器（ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ ｒｅａｃｔｏｒ）に移す。混合液に飽和アンモニア／ｔｅｒｔ－ブタノール（第３ブタノール）を滴加した後、反応容器を密閉し、１２０℃で１５時間程度撹拌させる。反応が終結したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物をメタノールで希釈してから減圧濃縮させる。濃縮された残留物はＴＨＦに能化した後、混合液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と水が２：１に混合された溶液を滴加する。反応混合物を６０℃で１５時間ぐらい撹拌させた後、反応が終結したことをＴＬＣで確認して減圧濃縮させる。濃縮された残留物をシリカゲルクロマトグラフィなどで分離精製して、最終物質である化学式１－１の化合物（６６ｍｇ、４３％）を得る。

【0083】

【0084】

製造例２：化学式１－２

【0085】

【化12】

【0086】

前記で合成した物質４ｃ（２２３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、前記明示された物質４ａから化学式１－１への合成過程と同じく行うと化学式１－２の化合物（９９ｍｇ、６１％）を合成することができる。

【0087】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、５．２９－５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）

【0088】

製造例３：化学式２

【0089】

＜物質５＞

【0090】

【化13】

【0091】

物質５の製造方法：窒素ガス下で２，２，６，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（ＴＭＰ、５９．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２８５ｍＬ、２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、４５７ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、０℃で２時間撹拌させる。この反応混合物を更に－７８℃に下げ、無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶かした出発物質である６－ｃｈｌｏｒｏ－９－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）－９Ｈ－ｐｕｒｉｎｅ（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加して３時間撹拌する。この反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かしたｉｏｄｉｎｅ（１０２ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を－７８℃で徐々に添加し、同じ温度で３時間撹拌させた後、５時間にかけて温度を０℃に徐々に上げる。反応終結を確認した後、１０％のｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ溶液（５５０ｍL)と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を加えて反応を終結する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して減圧濃縮する。残りの残渣物はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００／１の条件でｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィで精製して、アイボリー色固体状の所望の目的化合物５（６６％）を得る。

【0092】

【0093】

＜物質６＞

【0094】

【化14】

【0095】

物質６の製造方法：出発物質５（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とｔｏｌｕｅｎｅ（１０ｍＬ）によく溶かした後、Ｂｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）（５７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）ｉｏｄｉｄｅ（３８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ（３０６．６０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、そしてｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｅｎｅ（１．１当量）を入れて十分に撹拌させる。反応混合物は窒素ガス下で常温で１２時間撹拌する。反応が終結したら反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮する。残渣物はｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ＝４／１条件でカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物６（７５％）を得る。

【0096】

【0097】

＜物質７＞

【0098】

【化15】

【0099】

物質７の製造方法：出発物質６を無水ＴＨＦ（０．１３Ｍ）に溶かし、ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ、０．１当量と２－ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ、２当量を入れ、窒素気体置換条件下で室温で撹拌させる。前記混合物を６０℃で３時間加熱撹拌させた後、室温に温度を下げて蒸発させる。残りの物質はカラムクロマトグラフィ（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ、１５／１）で分離し、最終生成物７を得る。

【0100】

【0101】

＜物質８＞

【0102】

【化16】

【0103】

物質８の製造方法：出発物質７に無水エタノール（０．１３Ｍ）を入れて撹拌させた後、ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、０．２当量を窒素ガス置換下で室温で入れる。同じ温度で４時間撹拌させた後、ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１ｍＬ）を入れて反応を終結させてから蒸発させる。反応物はカラムクロマトグラフィで分離し、最終生成物８（６０％）を得る。

【0104】

【0105】

＜物質９＞

【0106】

【化17】

【0107】

物質９の製造方法：出発物質８（０．５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（５ｍＬ）に十分に溶かした後、常温でＮ，Ｏ－ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（ＢＳＡ）（１．４４当量）を徐々に滴加する。反応混合物は４０℃で１時間攪拌した後、常温でｓｕｇａｒ ３（１．２ｅｑ）をＥＤＣ（２ｍＬ）に溶かして徐々に滴加する。この反応混合物を０℃に冷却させた後、ＴＭＳＯＴｆ（０．６８当量）を添加し、８０℃に昇温して３時間撹拌する。反応が終結したら反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。残渣物は濃縮してカラムクロマトグラフィで精製し、目的化合物９（５８％）を得る。

【0108】

【0109】

【化18】

【0110】

化学式２の製造方法：出発物質９に無水エタノール（０．３Ｍ)を入れて撹拌させた後、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（４当量）とメチルアミン塩酸塩（１．３当量）を入れ、窒素ガス充填下で常温で撹拌させる。同じ温度で２４時間撹拌させて蒸発させた後、生成された混合物はカラムクロマトグラフィで分離して最終物質である化学式２（物質１０）を得る。

【0111】

【0112】

実験例：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する活性試験

【0113】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する本発明の化合物の活性を検証するために、前記化合物をコロナウィルス評価モデルで試験した。そのために、Ｉｍａｇｅ Ｍｉｎｉｎｇ（ＩＭ）ソフトウェアを使用してウィルスＮタンパク質と細胞核の共焦点顕微鏡画像を分析し、各化合物に対する用量反応曲線（ＤＣＲ）を生成した。図１は、このような実験例によるＨＴＳ自動化によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染分析過程を示すフローチャートであって、具体的な実験方法は以下のようであった。

【0114】

韓国疾病管理本部（ＫＣＤＣ）からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を提供されており、Ｖｅｒｏ細胞はＡＴＣＣから獲得した。

【0115】

３８４－組織培養プレートにウェル当たり１．２×１０^４個のＶｅｒｏ細胞を接種した。２４時間後、ＤＭＳＯに２倍連続希釈して１０ポイントで用意された化合物を５０μＭを最高濃度にして細胞に処理した。図２は、前記３８４－組織培養プレートの各ウェルを処理物質及び方法別に区分した図である。図２において、青色の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ」ウェルは本発明の化合物を含む８４種の化合物を処理したウェルを示す。前記過程は信頼性検証のために２つのプレート（Ｒｅｐｌｉｃａｔｅ １、２）に同じく行った。

【0116】

化合物を処理してから約１時間後、ＢＳＬ３施設で細胞に０．０１２５ＭＯＩのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を感染させ、３７℃で２４時間培養した。次に、４％ ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ（ＰＦＡ）で細胞を固定した後、ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎした。次に、ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ（Ｎ） １次抗体を処理し、４８８－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｇｏａｔ ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ ２次抗体とＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を処理して細胞を染色した。蛍光発現は大容量画像分析機器であるＯｐｅｒｅｔｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を利用してイメージングした。

【0117】

獲得された画像は内部分析プログラムであるＩｍａｇｅ Ｍｉｎｉｎｇ（ＩＭ）ソフトウェアを利用して分析された。図３は、ＩＭソフトウェアを利用して画像を分析する原理を示す図である。

【0118】

ウェル当たりの総細胞数はＨｏｅｃｈｓｔで染色された核数で算出し、感染された細胞数はｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄタンパク質を発現する細胞数で算出した。感染度（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ）はｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄタンパク質を発現する細胞数／総細胞数で計算した。各ウェル当たりの感染度は、同じプレートで未感染細胞（ｍｏｃｋ）を含むウェルの平均感染度を０％にし、化合物が処理されていない感染細胞（０．５％、ＤＭＳＯ ｇｒｏｕｐ）を含むウェルの平均感染度を１００％にしてノーマライゼーションされた。薬物濃度による反応曲線とＩＣ_５０、ＣＣ_５０のような値は、ＸＬＦｉｔ４（ＩＤＢＳ）ソフトウェアを利用してＹ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ_５０／Ｘ）Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）数式を活用して導出した。全てのＩＣ_５０とＣＣ_５０値は２回の繰り返しの実験で測定されており、アッセイの信頼度はＺ’－ｆａｃｔｏｒと変動係数百分率（％ＣＶ）の値で検証された。

【0119】

図４は、本発明の実験例によって処理された各プレートをｈｅａｔｍａｐ分析した画像である。図５乃至図７は、化合物を処理した各ウェルの感染阻害能と細胞毒性を示すグラフである。

【0120】

図４の画像分析結果と図５乃至図７のグラフを介して感染阻害能が７０％以上の化合物５種（Ｐｏｓｉｔｉｖｅｓ＋Ｔｏｘｉｃ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅｓ）をスクリーニングし、そのうちから細胞毒性を示す生存細胞割合（ｃｅｌｌ ｒａｔｉｏ）が７０％以上の化合物３種（Ｐｏｓｉｔｉｖｅｓ）をスクリーニングした。図８は、最終スクリーニングされた３種の化合物（ＦＭ４Ｌ－０３８、ＦＭ２Ｌ－００１、ＦＭ２Ｌ－００２）１０μＭを処理したウェルと対照群ウェルの共焦点顕微鏡画像である。ＦＭ２Ｌ－００１、ＦＭ２Ｌ－００２、及びＦＭ４Ｌ－０３８はそれぞれ化学式１－１、１－２、及び２の化合物を示す。

【0121】

一方、図５及び図６の２つのプレート間の相関関係を示すグラフは前記実験が信頼性よく行われたことを裏付ける。図９は、対照群ウェルのパフォーマンスとＺ’－ｆａｃｔｏｒを分析したグラフであるが、Ｚ’－ｆａｃｔｏｒは陽性対照群（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）と陰性対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）のｍｅａｎ値とｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ値を介して求められるものであって、０．５以上に当たれば信頼性が確立された実験であると判断する。前記実験のＺ’－ｆａｃｔｏｒは０．８２と示されたため、よく検証された実験であることが分かる。

【0122】

図１０は、前記分析を介して導出された薬物用量反応曲線（ＤＲＣ）を示すグラフであり、下記表１は各化合物のＤＲＣを介して導出されたＩＣ_５０、ＣＣ_５０、及びＳＩ値である。図１０に示したように、最終スクリーニングされた本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に効能があると知られている従来の化合物であるクロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）、及びロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）よりずいぶん低いＩＣ_５０値を示して優秀な感染阻害能を示すと共に、同じ水準のＣＣ_５０値を示してＳＩ値も相対的に高いため、より安全で効果的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染病（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防及び治療剤として活用することができる。

【0123】

【表1】

【0124】

これまで本発明の実施例を中心に説明したが、これは単なる例示であって本発明を限定するものではなく、本発明の属する分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の実施例の本質的な特性を逸脱しない範囲内で前記の例示されていない様々な変更と応用が可能であることを理解できるはずである。例えば、本発明の実施例に具体的に示した各構成要素は変形して実施してもよい。そして、このような変形と応用に関する差は、添付した特許請求の範囲で規定する本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】