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特表2024-508863ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤ならびにその製造方法および使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-28
(54)【発明の名称】ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤ならびにその製造方法および使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240220BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240220BHJP
A61K 9/50 20060101ALI20240220BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240220BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240220BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P43/00 111
A61K9/50
A61K47/34
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023552544
(86)(22)【出願日】2022-03-02
(85)【翻訳文提出日】2023-10-27
(86)【国際出願番号】 US2022070910
(87)【国際公開番号】W WO2022187822
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】63/156,020
(32)【優先日】2021-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】511135835
【氏名又は名称】オークウッド ラボラトリーズ，エル．エル．シー．
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ギルトナー、ミカエラ
(72)【発明者】
【氏名】ガラスカ、レイチェル
(72)【発明者】
【氏名】リッチー、トレイシー
(72)【発明者】
【氏名】スミス、マーク
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA61
4C076AA94
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC27
4C076EE24M
4C076FF21
4C076FF32
4C076FF68
4C076GG05
4C076GG21
4C084AA17
4C084MA38
4C084MA66
4C084NA10
4C084NA12
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC201
4C084ZC202
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB06
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA38
4C086MA66
4C086NA10
4C086NA12
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
ＢＴＫ阻害剤を含む延長放出ミクロスフェア製剤が提供される。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ＢＴＫ阻害剤が約７～約２８日間の期間にわたってヒトにおいてインビボで放出されることを特徴とする。製剤を製造および使用する方法も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ミクロスフェア製剤であって、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、
（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｉｉ）生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、
前記ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤。
【請求項2】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブを含む、請求項１に記載のミクロスフェア製剤。
【請求項3】
前記生分解性ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１または２に記載のミクロスフェア製剤。
【請求項4】
前記生分解性ポリマーが、５０：５０のラクチド：グリコリド比を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１から３のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項5】
前記生分解性ポリマーが、７５：２５のラクチド：グリコリド比を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１から３のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項6】
前記生分解性ポリマーが、８５：１５のラクチド：グリコリド比を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む、請求項１から３のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項7】
前記生分解性ポリマーがポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）を含む、請求項１または２に記載のミクロスフェア製剤。
【請求項8】
前記生分解性ポリマーが酸末端である、請求項１から７のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項9】
前記生分解性ポリマーがエステル末端である、請求項１から７のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項10】
前記生分解性ポリマーが、約０．２ｄＬ／ｇ～０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１から６、８、または９のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項11】
前記生分解性ポリマーが、約０．１ｄＬ／ｇ～０．４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１、２、７、８、または９のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項12】
各ポリマーミクロスフェアが、前記ポリマーミクロスフェアの約４５重量％～約６５重量％の前記ＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含む、請求項１から１１のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項13】
前記ポリマーミクロスフェアが、約３０μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）の平均粒径を有する、請求項１から１２のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項14】
前記ＢＴＫ阻害剤の約７５％～１００％が、対象への注射の約７～２８日間の期間にわたって放出されるが、前記ＢＴＫ阻害剤の約２０％以下が、前記対象への注射の約２４時間以内に放出されていることを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項15】
請求項１から１４のいずれかに記載のミクロスフェア製剤を含む、医薬組成物。
【請求項16】
Ｂ細胞悪性腫瘍の処置に使用するための、請求項１から１５のいずれかに記載のミクロスフェア製剤。
【請求項17】
ミクロスフェア製剤を製造する方法であって、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤を、約５０：５０～８５：１５のコモノマー比および約０．２ｄＬ／ｇ～０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む生分解性ポリマーと有機溶媒系の存在下で接触させて、分散相を形成する工程と、
（ｉｉ）前記分散相を、水および界面活性剤を含む連続相とホモジナイザ内で合わせて、エマルジョンを形成する工程と、
（ｉｉｉ）前記エマルジョンから前記有機溶媒を除去して、有機溶媒を本質的に含まないミクロスフェア製剤を形成する工程と、
（ｉｖ）前記実質的に有機溶媒を含まないミクロスフェア製剤を乾燥プロセスに供する工程と、
を含む、上記方法。
【請求項18】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含み、前記合わせることの前の前記水相中のポリビニルアルコール濃度が約０．３５重量％である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
ミクロスフェア製剤を製造する方法であって、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤を、約０．１ｄＬ／ｇ～０．４ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）を含む生分解性ポリマーと有機溶媒系の存在下で接触させて、分散相を形成する工程と、
（ｉｉ）前記分散相を、水および界面活性剤を含む連続相とホモジナイザ内で合わせて、エマルジョンを形成する工程と、
（ｉｉｉ）前記エマルジョンから前記有機溶媒を除去して、有機溶媒を本質的に含まないミクロスフェア製剤を形成する工程と、
（ｉｖ）前記実質的に有機溶媒を含まないミクロスフェア製剤を乾燥プロセスに供する工程と、
を含む、上記方法。
【請求項21】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記界面活性剤がポリビニルアルコールを含み、前記合わせることの前の前記水相中のポリビニルアルコール濃度が約０．３５重量％である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項23】
キットであって、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、
（ｉ）イブルチニブと、
（ｉｉ）約０．２ｄＬ／ｇ～０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの約４５重量％～約６５重量％のイブルチニブの薬物負荷を含み、前記ポリマーミクロスフェアは、約３０μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）の平均粒径を有する、上記キット。
【請求項24】
Ｂ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、約７日ごと～約２８日ごとの投与スケジュールで、ミクロスフェア製剤を前記対象に筋肉内または皮下注射によって投与することを含み、前記ミクロスフェア製剤は、
（ｉ）イブルチニブと、
（ｉｉ）約０．２ｄＬ／ｇ～０．６ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）を含む生分解性ポリマーと、
を含み、
各ポリマーミクロスフェアは、前記ポリマーミクロスフェアの約４５重量％～約６５重量％のイブルチニブの薬物負荷を含み、前記ポリマーミクロスフェアは、約３０μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）の平均粒径を有する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１５６，０２０号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１５６，０２０号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
Ｂ細胞は、一部のがんにおける全細胞の最大２５％を占める。ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与するブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）酵素を阻害することにより、がん部位から血液中への悪性Ｂ細胞の剥離を引き起こし、細胞死をもたらす。ＢＴＫ阻害は、悪性Ｂ細胞の増殖を減少させ、悪性Ｂ細胞の生存を減少させる。
【0003】
一般構造：
を特徴とするイブルチニブ（化学式Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２、ＣＡＳ番号９３６５６３－９６－１）は、ＢＴＫ阻害剤である。イブルチニブは、単独で、および他の薬物と組み合わせて、他の疾患の中でも、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、全身療法を必要とし、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベースの療法を受けたことがある患者における再発性／難治性辺縁帯リンパ腫、および移植片対宿主病の処置のために、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されている。
【化1】
を特徴とするイブルチニブ（化学式Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２、ＣＡＳ番号９３６５６３－９６－１）は、ＢＴＫ阻害剤である。イブルチニブは、単独で、および他の薬物と組み合わせて、他の疾患の中でも、マントル細胞リンパ腫（「ＭＣＬ」）、慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、小リンパ球性リンパ腫（「ＳＬＬ」）、全身療法を必要とし、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベースの療法を受けたことがある患者における再発性／難治性辺縁帯リンパ腫、および移植片対宿主病の処置のために、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されている。
【0004】
他の２つのＢＴＫ阻害剤がＦＤＡによって承認されている：アカラブルチニブ（再発性ＭＣＬの処置のために承認）およびザヌブルチニブ（ＭＣＬの処置のために承認）。ＢＴＫを阻害するいくつかの他の薬物が臨床試験中であり、その中には、多発性硬化症に対するエボブルチニブ、全身性エリテマトーデスに対するＡＢＢＶ－１０５、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および慢性自発性蕁麻疹に対するフェネブルチニブ、非ホジキンリンパ腫および／またはＣＬＬに対するＧＳ－４０５９、スペブルチニブ（ＡＶＬ－２９２、ＣＣ－２９２）、自己免疫疾患に対するＨＭ７１２２４が含まれる。
【0005】
現在承認されているＢＴＫ阻害剤はすべて経口製剤である。経口製剤はいくつかの欠点を有する場合がある。例えば、経口製剤は、医師の監督の下で、厳密に時間設定された連続投与量を必要とする場合がある。さらに、いくつかのＢＴＫ阻害剤は、低い可変的な経口バイオアベイラビリティを有する場合がある。例えば、イブルチニブは、絶食状態でわずか２．９％の経口バイオアベイラビリティを有する場合があるが、これは患者によって異なり得る。
【0006】
医師の監督の下で厳密に時間設定された連続投与量を投与することが患者にとって必要なしに、長時間作用型持続放出注射によって投与されてもよいＢＴＫ阻害剤を含む高バイオアベイラビリティ製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤が提供される。ミクロスフェア製剤は、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、低い初期バースト放出を有すること、すなわち、対象への注射の約４時間以内にＢＴＫ阻害剤の５０％以下が放出されることを特徴とする。
【0008】
一態様では、ミクロスフェア製剤は、（Ａ）（ｉ）生分解性ポリマー、（ｉｉ）一次溶媒、および（ｉｉｉ）ＢＴＫ阻害剤を混合して、分散相を形成することと、（Ｂ）（ｉ）水、および（ｉｉ）界面活性剤を混合して、連続相を形成することと、（Ｃ）分散相を連続相とホモジナイザ内で合わせることと、を含む方法によって製造されてもよい。
【0009】
一態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される方法に従って製造されたミクロスフェア製剤を、それを必要とする患者に筋肉内または皮下注射によって投与することを含んでもよい。
【0010】
別の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんの処置のための医薬品の製造における、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤の使用が開示される。
【0011】
別の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんの処置のための医薬品として使用するために、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤が提供される。
【0012】
別の態様では、キットが提供され、キットは、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】ＢＴＫ阻害剤封入ポリマーミクロスフェアを製造する方法を示す概略図である。
【0014】
【図2】生分解性ポリマーとして５０：５０のポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（「ＰＬＧＡ」）を含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0015】
【図3】生分解性ポリマーとして０．２６ｄＬ／ｇの固有粘度（「ＩＶ」）を有する７５：２５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0016】
【図4】生分解性ポリマーとして０．４１ｄＬ／ｇ～０．７０ｄＬ／ｇのＩＶを有する７５：２５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0017】
【図5】生分解性ポリマーとして８５：１５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0018】
【図6】生分解性ポリマーとしてポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（「ＰＬＡ」）を含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0019】
ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤が提供される。ミクロスフェア製剤は、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、低い初期バースト放出を有すること、すなわち、対象への注射の約２４時間以内にＢＴＫ阻害剤の２０％以下が放出されることを特徴とする。
【0020】
一態様では、ミクロスフェア製剤は、（Ａ）（ｉ）生分解性ポリマー、（ｉｉ）一次溶媒、および（ｉｉｉ）ＢＴＫ阻害剤を混合して、分散相を形成することと、（Ｂ）（ｉ）水、および（ｉｉ）界面活性剤を混合して、連続相を形成することと、（Ｃ）分散相を連続相とホモジナイザ内で合わせることと、を含む方法によって製造されてもよい。
【0021】
ＢＴＫ阻害剤
一態様では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、エボブルチニブ、ＡＢＢＶ－１０５、フェネブルチニブ、ＧＳ－４０５９、もしくはスペブルチニブ、またはそれらの組合せを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる群から選択される。
一態様では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、エボブルチニブ、ＡＢＢＶ－１０５、フェネブルチニブ、ＧＳ－４０５９、もしくはスペブルチニブ、またはそれらの組合せを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる群から選択される。
【0022】
一態様では、組成物はイブルチニブから本質的になる。一態様では、イブルチニブは、ＳｃｉｎｏＰｈａｒｍまたはＭＳＮによって供給される。一態様では、イブルチニブは疎水性である。一態様では、イブルチニブは遊離塩基として供給される。別の態様では、イブルチニブは、薬学的に許容される塩として供給される。一態様では、イブルチニブは、２．５ｍｇ／ｇ未満の水溶解度を特徴とする。一態様では、イブルチニブは、３００ｍｇ／ｇ超のジクロロメタン（「ＤＣＭ」）における溶解度を特徴とする。一態様では、イブルチニブは、約３．７４のｐＫａを特徴とする。
【0023】
ＢＴＫ阻害剤は、様々な多形体であってもよい。多形体には、半水和物、一水和物、二水和物、および当技術分野で公知の他の多形体が含まれてもよい。塩には、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、塩化物、マレイン酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、または当技術分野で公知の他の塩が含まれてもよい。一態様では、ＢＴＫ阻害剤は非晶質形態である。
【0024】
ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブまたは同様の溶解度特性を有する別のＢＴＫ阻害剤を含む態様では、錯塩、例えばパルミチン酸塩、安息香酸、トシル酸、カンファースルホン酸、または当業者が容易に想定することができる他の塩錯体を使用して溶解度を低下させてもよい。
【0025】
生分解性ポリマー
一態様では、分散相は、ＰＬＧＡまたはＰＬＡなどの生分解性ポリマーを含んでもよいが、他の好適な生分解性ポリマーを使用してもよいことが企図される。生分解性ポリマーは、疎水性または親水性であってもよい。
一態様では、分散相は、ＰＬＧＡまたはＰＬＡなどの生分解性ポリマーを含んでもよいが、他の好適な生分解性ポリマーを使用してもよいことが企図される。生分解性ポリマーは、疎水性または親水性であってもよい。
【0026】
いくつかの態様では、生分解性ポリマーはＰＬＧＡを含む。一態様では、ＰＬＧＡは、５０：５０、７５：２５、または８５：１５のラクチド：グリコリド比を含む。一態様では、ＰＬＧＡは酸末端である。一態様では、ＰＬＧＡはエステル末端である。一態様では、ＰＬＧＡは、約０．１ｄＬ／ｇ～約０．３ｄＬ／ｇ、約０．１６ｄＬ／ｇ～約０．２４ｄＬ／ｇ、約０．２ｄＬ／ｇ～約０．４ｄＬ／ｇ、約０．４ｄＬ／ｇ～約０．６ｄＬ／ｇ、約０．６ｄＬ／ｇ～約０．８ｄＬ／ｇ、約０．２０ｄＬ／ｇ、０．２６ｄＬ／ｇ、０．４１ｄＬ／ｇ、０．５６ｄＬ／ｇ、０．６６ｄＬ／ｇ、０．７ｄＬ／ｇ、およびこれらのＩＶ値の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、約０．１ｄＬ／ｇ～約０．８ｄＬ／ｇのＩＶを有する。
【0027】
一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２０を有する、Ｅｖｏｎｉｋ製のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド５０：５０（「５０２Ｈ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２０を有する、Ｅｖｏｎｉｋ製のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）５０２、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、エステル末端、ラクチド：グリコリド５０：５０（「５０２」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０３Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０３Ａ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０３Ｅ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、エステル末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０３Ｅ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．５６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０５Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０５Ａ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．４１を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０５Ｅ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、エステル末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０５Ｅ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．７０を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０７Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０７Ａ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．６６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬＧ７５０７Ｅ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、エステル末端、ラクチド：グリコリド７５：２５（「７５０７Ｅ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２４を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬ８５０３Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、酸末端、ラクチド：グリコリド８５：１５（「８５０３Ａ」）を含む。一態様では、ＰＬＧＡは、ＩＶ＝０．２５を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬ８５０３Ｅ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、エステル末端、ラクチド：グリコリド８５：１５（「８５０３Ｅ」）を含む。
【0028】
いくつかの態様では、生分解性ポリマーはＰＬＡである。一態様では、ＰＬＡは酸末端である。一態様では、ＰＬＡはエステル末端である。一態様では、ＰＬＡは、約０．１６ｄＬ／ｇ、約０．１８ｄＬ／ｇ、および約０．３２ｄＬ／ｇ、ならびにこれらのＩＶ値のいずれか２つの間の任意の値または範囲を含む、約０．１ｄＬ／ｇ～約０．４ｄＬ／ｇのＩＶを有する。
【0029】
一態様では、ＰＬＡは、ＩＶ＝０．１６を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬ０２Ａ、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、酸末端（「ＤＬ０２Ａ」）を含む。一態様では、ＰＬＡは、ＩＶ＝０．１８を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬ０２Ｅ、ポリ（Ｌ－ラクチド）、エステル末端（「ＤＬ０２Ｅ」）を含む。一態様では、ＰＬＡは、ＩＶ＝０．３２を有する、Ａｓｈｌａｎｄ製のＶｉａｔｅｌ（商標）ＤＬ０３Ａ、ポリ（Ｌ－ラクチド）、酸末端（「ＤＬ０３Ａ」）を含む。
【0030】
一態様では、生分解性ポリマーは、ＢＴＫ阻害剤と混合されてミクロスフェアを形成し、ミクロスフェアは、注射可能であり、意図された放出持続時間にわたってＢＴＫ阻害剤を患者に放出するように製剤化される。別の態様では、生分解性ポリマーは、ＢＴＫ阻害剤をミクロスフェアに封入するために使用され、ミクロスフェアは、注射可能であり、意図された放出持続時間にわたって、球からの制御された放出速度によって、または粒径、ＢＴＫ阻害剤を封入する生分解性ポリマーの厚さ、生分解性ポリマーの分子量、ポリマー組成、例えばコモノマー比、エンドキャップ、および薬物負荷、もしくはそのような放出影響因子の組合せに基づいた異なる時間での異なる球からの放出によって、ＢＴＫ阻害剤を患者に放出するように製剤化される。
【0031】
分散相
一態様では、分散相は一次溶媒を含む。一態様では、一次溶媒はＤＣＭを含む。分散相はまた、一次溶媒中のＢＴＫ阻害剤の溶解度を最適化することができる最大約５０重量％の共溶媒を含んでもよい。一態様では、共溶媒は、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、またはＤＣＭを含有する分散相中のＢＴＫ阻害剤の溶解度を増加させる任意の他の溶媒であってもよい。ミクロスフェアが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｅｐ ４ ｖｅｒｓｉｏｎ ２０２１年４月２２日付」に記載されている基準を満たす場合、ミクロスフェアは有機溶媒を「本質的に含まない」。
一態様では、分散相は一次溶媒を含む。一態様では、一次溶媒はＤＣＭを含む。分散相はまた、一次溶媒中のＢＴＫ阻害剤の溶解度を最適化することができる最大約５０重量％の共溶媒を含んでもよい。一態様では、共溶媒は、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸エチル、またはＤＣＭを含有する分散相中のＢＴＫ阻害剤の溶解度を増加させる任意の他の溶媒であってもよい。ミクロスフェアが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる「ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ８），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔｅｐ ４ ｖｅｒｓｉｏｎ ２０２１年４月２２日付」に記載されている基準を満たす場合、ミクロスフェアは有機溶媒を「本質的に含まない」。
【0032】
連続相
分散相は、水と、場合により緩衝液、界面活性剤、またはその両方とを含む水性連続相と合わせてもよい。
分散相は、水と、場合により緩衝液、界面活性剤、またはその両方とを含む水性連続相と合わせてもよい。
【0033】
一態様では、緩衝液を連続相に添加して、溶液のｐＨを約７．０～約８．０に維持してもよい。一態様では、緩衝液は、リン酸緩衝液または炭酸緩衝液であってもよい。一態様では、緩衝液は、１０ｍＭリン酸または炭酸緩衝液であってもよく、約７．６の系のｐＨレベルを作成および維持するために使用されてもよい。
【0034】
界面活性剤成分は、水中で約０．３５重量％～約１．０重量％の量で連続相中に存在してもよい。一態様では、界面活性剤成分は、水中で０．３５重量％の濃度のポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）を含む。
【0035】
いくつかの態様では、ホモジナイザへの分散相流量は、約２０ｍＬ／分および約２５ｍＬ／分を含む約１０ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分であってもよい。いくつかの態様では、ホモジナイザへの連続相流量は、約２Ｌ／分であってもよい。したがって、一態様では、連続相：分散相比は、約１００：１および約８０：１を含む約６６：１～約２００：１であってもよい。より大規模なバッチは、より高い流量を必要とする場合がある。
【0036】
連続相は、室温または室温より上もしくは下で提供されてもよい。いくつかの態様では、連続相は、約４０℃、約３７℃、約３５℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、およびこれらの温度値のいずれか２つの間の任意の値または範囲で提供されてもよい。
【0037】
ホモジナイザ
簡潔にするために、および本方法はいずれにも等しく適用可能であるので、「ホモジナイザ」という語句は、分散相および連続相を均質化することができる、分散相および連続相を乳化することができる、またはその両方を行うことができるシステムまたは装置を企図しており、このシステムおよび装置は当技術分野で公知である。例えば、一態様では、ホモジナイザは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１１，１６７，２５６号に記載されているように使用されるインラインＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザ（英国ウォーターサイドのＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｓから市販されている）またはＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムである。一態様では、ホモジナイザは、膜乳化剤またはスタティックミキサである。一態様では、ホモジナイザは、約２，０００ＲＰＭ、約３，０００ＲＰＭ、およびこれらのＲＰＭ値の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、約１，０００～約４，０００回転／分（「ＲＰＭ」）のインペラ速度で動作する。
簡潔にするために、および本方法はいずれにも等しく適用可能であるので、「ホモジナイザ」という語句は、分散相および連続相を均質化することができる、分散相および連続相を乳化することができる、またはその両方を行うことができるシステムまたは装置を企図しており、このシステムおよび装置は当技術分野で公知である。例えば、一態様では、ホモジナイザは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１１，１６７，２５６号に記載されているように使用されるインラインＳｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザ（英国ウォーターサイドのＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｓから市販されている）またはＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムである。一態様では、ホモジナイザは、膜乳化剤またはスタティックミキサである。一態様では、ホモジナイザは、約２，０００ＲＰＭ、約３，０００ＲＰＭ、およびこれらのＲＰＭ値の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、約１，０００～約４，０００回転／分（「ＲＰＭ」）のインペラ速度で動作する。
【0038】
薬物負荷
百分率として表される、薬物対ポリマー比における各ポリマーミクロスフェアの薬物負荷は、約４０ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約４５ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約４５ｗｔ／ｗｔ％～約６５ｗｔ／ｗｔ％、約５０ｗｔ／ｗｔ％～約６５ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％超、およびそれらの薬物負荷の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、４０ｗｔ／ｗｔ％超であってもよい。
百分率として表される、薬物対ポリマー比における各ポリマーミクロスフェアの薬物負荷は、約４０ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約４５ｗｔ／ｗｔ％～約７０ｗｔ／ｗｔ％、約４５ｗｔ／ｗｔ％～約６５ｗｔ／ｗｔ％、約５０ｗｔ／ｗｔ％～約６５ｗｔ／ｗｔ％、５０ｗｔ／ｗｔ％超、およびそれらの薬物負荷の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、４０ｗｔ／ｗｔ％超であってもよい。
【0039】
いくつかの特定の態様では、薬物負荷は２０ｗｔ／ｗｔ％程度の低さであってもよいことが企図される。
【0040】
粒径
一態様では、ポリマーミクロスフェアは、約３０μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約３０μｍ（Ｄ５０）～約５０μｍ（Ｄ５０）、約３５μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約４５μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約３０μｍ（Ｄ５０）、約３５μｍ（Ｄ５０）、約４０μｍ（Ｄ５０）、約４５μｍ（Ｄ５０）、約５０μｍ（Ｄ５０）、約５５μｍ（Ｄ５０）、約６０μｍ（Ｄ５０）、約６０μｍ（Ｄ５０）未満、およびこれらの平均粒径の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有してもよい。
一態様では、ポリマーミクロスフェアは、約３０μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約３０μｍ（Ｄ５０）～約５０μｍ（Ｄ５０）、約３５μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約４５μｍ（Ｄ５０）～約６０μｍ（Ｄ５０）、約３０μｍ（Ｄ５０）、約３５μｍ（Ｄ５０）、約４０μｍ（Ｄ５０）、約４５μｍ（Ｄ５０）、約５０μｍ（Ｄ５０）、約５５μｍ（Ｄ５０）、約６０μｍ（Ｄ５０）、約６０μｍ（Ｄ５０）未満、およびこれらの平均粒径の任意の２つの間の任意の値または範囲を含む、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有してもよい。
【0041】
いくつかの特定の態様では、平均粒径は１５０～２００μｍ程度の大きさであってもよいことが企図される。
【0042】
延長放出
一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約７日間未満のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約７日間～約１４日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約１４日間～約２８日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約２８日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約２８日間超のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。
一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約７日間未満のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約７日間～約１４日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約１４日間～約２８日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約２８日間のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。一態様では、ミクロスフェア製剤は、ヒトにおいて約２８日間超のインビボ放出持続時間を有することを特徴とする。
【0043】
一態様では、ミクロスフェア製剤は、対象への注射の（前の段落に記載されるように）＜７、７～１４、１４～２８、または＞２８日以内に、ＢＴＫ阻害剤の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または１００％、およびこれらの値のいずれかの間の任意の範囲が放出されることを特徴とする。例えば、一態様では、ミクロスフェア製剤は、対象への注射後指定された期間にわたって、ＢＴＫ阻害剤の約７５％～１００％が放出されることを特徴とする。別の態様では、ミクロスフェア製剤は、低い初期バースト放出を有すること、すなわち、対象への注射の約２４時間以内にＢＴＫ阻害剤の約２０％以下が放出されることを特徴とする。
【0044】
さらなる態様は、およそ７、１４、２１、または２８日間にわたって放出する持続放出注射可能製剤における７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、４２０ｍｇ、および５６０ｍｇの経口用量に薬理学的に同等なイブルチニブの持続放出注射可能製剤を含む。
【0045】
別の態様は、ＭＣＬ、ＣＬＬ／ＳＬＬ、およびＢＴＫ阻害剤によって処置されてもよい他の疾患または状態についてヒト患者を処置する方法を含む。本方法は、イブルチニブの注射可能な形態を、経口的に１日あたり７０ｍｇ、１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、４２０ｍｇ、および５６０ｍｇに薬理学的に同等な投与強度で提供することを含んでもよく、注射可能な形態は、患者のコンプライアンスが保証され、１つまたは複数の用量を欠くことによる医学的帰結が回避され、薬物動態プロファイルが経口投与形態と比較して改善されるような連続放出持続時間を有する。
【0046】
治療上の利益
ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよい可能性のある状態には、ＭＣＬ、ＣＣＬ、およびＳＬＬを含むＢ細胞悪性腫瘍を含むがんが含まれる。一態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよく、ミクロスフェア製剤は、約＜７、７～１４、１４～２８、または＞２８日ごとに投与される。
ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよい可能性のある状態には、ＭＣＬ、ＣＣＬ、およびＳＬＬを含むＢ細胞悪性腫瘍を含むがんが含まれる。一態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＴＫ阻害剤を含むミクロスフェア製剤を使用して処置されてもよく、ミクロスフェア製剤は、約＜７、７～１４、１４～２８、または＞２８日ごとに投与される。
【0047】
一態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される方法に従って製造されたミクロスフェア製剤を、それを必要とする患者に筋肉内または皮下注射によって投与することを含んでもよい。
【0048】
別の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんの処置のための医薬品の製造における、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤の使用が開示される。
【0049】
別の態様では、Ｂ細胞悪性腫瘍を含むがんの処置のための医薬品として使用するために、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤であって、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する、上記ミクロスフェア製剤が提供される。
【0050】
別の態様では、キットが提供され、キットは、ポリマーミクロスフェアを含み、各ポリマーミクロスフェアは、（ｉ）ＢＴＫ阻害剤と、（ｉｉ）生分解性ポリマーと、を含み、各ポリマーミクロスフェアは、ポリマーミクロスフェアの４０重量％超のＢＴＫ阻害剤の薬物負荷を含み、ポリマーミクロスフェアは、１１０μｍ（Ｄ５０）未満の平均粒径を有する。
【0051】
例
例１－ＢＴＫ阻害剤を含むポリマーミクロスフェアの一般的調製
ミクロスフェア形成相。図１を参照し、ポリマーマトリックス（ＰＬＧＡまたはＰＬＡポリマーなど）を有機溶媒系（ＤＣＭなど）に溶解し、続いてＢＴＫ阻害剤を添加し、完全に溶解するまで混合することによって、分散相（「ＤＰ」）１０を形成する。ＤＰ１０を、０．２μｍの滅菌ＰＴＦＥまたはＰＶＤＦメンブレンフィルタ（例えば、ＰａｌｌまたはＳａｒｔｏｒｉｏｕｓＡＧから市販されているＥＭＦＬＯＮ）を用いて濾過し、規定の流量でホモジナイザ３０にポンプ輸送する。水、界面活性剤、および場合により緩衝液を含む連続相（「ＣＰ」）２０もまた、規定の流量でホモジナイザ３０にポンプ輸送する。ホモジナイザ３０の速度は、一般に、所望のポリマーミクロスフェアサイズ分布を達成するために固定される。代表的な連続「上流」ミクロスフェア形成相は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９４５，１２６号に記載されている。
例１－ＢＴＫ阻害剤を含むポリマーミクロスフェアの一般的調製
ミクロスフェア形成相。図１を参照し、ポリマーマトリックス（ＰＬＧＡまたはＰＬＡポリマーなど）を有機溶媒系（ＤＣＭなど）に溶解し、続いてＢＴＫ阻害剤を添加し、完全に溶解するまで混合することによって、分散相（「ＤＰ」）１０を形成する。ＤＰ１０を、０．２μｍの滅菌ＰＴＦＥまたはＰＶＤＦメンブレンフィルタ（例えば、ＰａｌｌまたはＳａｒｔｏｒｉｏｕｓＡＧから市販されているＥＭＦＬＯＮ）を用いて濾過し、規定の流量でホモジナイザ３０にポンプ輸送する。水、界面活性剤、および場合により緩衝液を含む連続相（「ＣＰ」）２０もまた、規定の流量でホモジナイザ３０にポンプ輸送する。ホモジナイザ３０の速度は、一般に、所望のポリマーミクロスフェアサイズ分布を達成するために固定される。代表的な連続「上流」ミクロスフェア形成相は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９４５，１２６号に記載されている。
【0052】
ミクロスフェア処理相。形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザ３０を出て、溶媒除去容器（「ＳＲＶ」）４０に入る。水性媒体中の溶媒レベルを最小限に抑えるために、ミクロスフェア形成中にＳＲＶ４０に水を添加してもよい。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，０１７，７１５号も参照されたい。ＤＰ１０が排出された後、ＣＰ２０および水流量を停止し、洗浄工程を開始する。溶媒除去は、水洗および中空糸フィルタ（ＣｙｔｉｖａからＨＦＦとして市販されている）５０を使用して達成される。代表的な「下流」ミクロスフェア処理相は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２７０，８０２号に記載されている。
【0053】
洗浄したミクロスフェアを回収し、凍結乾燥機（Ｖｉｒｔｉｓ）で凍結乾燥してあらゆる水分を除去する。得られたミクロスフェアは、自由流動性の灰白色バルク粉末である。
【0054】
例２－５０：５０のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号１および２（「グループＡ」）
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇの５０２Ｈポリマー（バッチ番号１）または５０２ポリマー（バッチ番号２）（ＩＶ＝０．２０ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（２．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇの５０２Ｈポリマー（バッチ番号１）または５０２ポリマー（バッチ番号２）（ＩＶ＝０．２０ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（２．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
【0055】
形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。
【0056】
バッチ番号１は、３６μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４７．６ｗｔ％の薬物負荷、および１７．６ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、３．０％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号２は、４４μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４７．８ｗｔ％の薬物負荷、および１７．７ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、３．０％の残留ＤＣＭを含有していた。パラメータおよび結果を表１に表で示す。
【表1】
【0057】
図２は、グループＡのイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0058】
例３－低ポリマーＩＶを有する７５：２５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号３、４、６、７、および１１（「グループＢ」）
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号３、４、および１１）、２．０ｇ（バッチ番号６）、または１．５ｇ（バッチ番号７）の７５０３Ａポリマー（バッチ番号３、６、７、および１１）または７５０２Ｅポリマー（バッチ番号６）（ＩＶ＝０．２６ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号３、４、および１１については２．５ｇ、バッチ番号６については３．０ｇ、バッチ番号７については３．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭ（バッチ番号３、４、６、および７）または２，０００ＲＰＭ（バッチ番号１１）で動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号３、４、および１１）、２．０ｇ（バッチ番号６）、または１．５ｇ（バッチ番号７）の７５０３Ａポリマー（バッチ番号３、６、７、および１１）または７５０２Ｅポリマー（バッチ番号６）（ＩＶ＝０．２６ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号３、４、および１１については２．５ｇ、バッチ番号６については３．０ｇ、バッチ番号７については３．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭ（バッチ番号３、４、６、および７）または２，０００ＲＰＭ（バッチ番号１１）で動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
【0059】
形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。
【0060】
バッチ番号３は、３９μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４８．２ｗｔ％の薬物負荷、および２９．４ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、３．１％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号４は、３５μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４８．９ｗｔ％の薬物負荷、および２５．５ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、２．１％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号６は、３４μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、６０．６ｗｔ％の薬物負荷、および３１．０ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、２．７％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号７は、３０μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、６５．６ｗｔ％の薬物負荷、および３０．１ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、１．５％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１１は、６１μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、５１ｗｔ％の薬物負荷、および２８．９ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、１．４％の残留ＤＣＭを含有していた。パラメータおよび結果を表２に表で示す。
【表2】
【0061】
図３は、グループＢのイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0062】
例４－高ポリマーＩＶを有する７５：２５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号５、１２、１３、および１４（「グループＣ」）
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号５および１２）または２．０ｇ（バッチ番号１３および１４）の７５０５Ａポリマー（バッチ番号５）（ＩＶ＝０．５６ｄＬ／ｇ）、７５０５Ｅポリマー（バッチ番号１２）（ＩＶ＝０．４１ｄＬ／ｇ）、７５０７Ａポリマー（バッチ番号１３）（ＩＶ＝０．７ｄＬ／ｇ）、または７５０７Ｅポリマー（バッチ番号１４）（ＩＶ＝０．６６ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号５および１２については２．５ｇ、バッチ番号１３および１４については３．０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号５および１２）または２．０ｇ（バッチ番号１３および１４）の７５０５Ａポリマー（バッチ番号５）（ＩＶ＝０．５６ｄＬ／ｇ）、７５０５Ｅポリマー（バッチ番号１２）（ＩＶ＝０．４１ｄＬ／ｇ）、７５０７Ａポリマー（バッチ番号１３）（ＩＶ＝０．７ｄＬ／ｇ）、または７５０７Ｅポリマー（バッチ番号１４）（ＩＶ＝０．６６ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号５および１２については２．５ｇ、バッチ番号１３および１４については３．０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
【0063】
形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。
【0064】
バッチ番号５は、５３μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４７．５ｗｔ％の薬物負荷、および６６．４ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、４．１％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１２は、４７μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、５１．２ｗｔ％の薬物負荷、および４９．８ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．８％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１３は、５２μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、６２．２ｗｔ％の薬物負荷、および８７．７ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、１．３％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１４は、５３μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、６１．０ｗｔ％の薬物負荷、および９０．８ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、１．３％の残留ＤＣＭを含有していた。パラメータおよび結果を表３に表で示す。
【表3】
【0065】
図４は、グループＣのイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0066】
例５－８５：１５のＰＬＧＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号１８および１９（「グループＤ」）
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇの８５０３Ａポリマー（バッチ番号１８）（ＩＶ＝０．２４ｄＬ／ｇ）または８５０３Ｅポリマー（バッチ番号１９）（ＩＶ＝０．２５ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（２．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇの８５０３Ａポリマー（バッチ番号１８）（ＩＶ＝０．２４ｄＬ／ｇ）または８５０３Ｅポリマー（バッチ番号１９）（ＩＶ＝０．２５ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（２．５ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
【0067】
形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。
【0068】
バッチ番号１８は、３６μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４９．８ｗｔ％の薬物負荷、および２２．７ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．５％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１９は、３５μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４９．２ｗｔ％の薬物負荷、および２５．８ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．３％の残留ＤＣＭを含有していた。パラメータおよび結果を表４に表で示す。
【表4】
【0069】
図５は、グループＤのイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0070】
例６－ＰＬＡを含むイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアの調製－バッチ番号８、９、１０、１６、および１７（「グループＥ」）
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号８、９、１６、および１７）または２．０ｇ（バッチ番号１０）のＤＬ０２Ａポリマー（バッチ番号８および１７）（ＩＶ＝０．１６ｄＬ／ｇ）、ＤＬ０２Ｅポリマー（バッチ番号９および１０）（ＩＶ＝０．１８ｄＬ／ｇ）、またはＤＬ０３Ａポリマー（バッチ番号１６）（ＩＶ＝０．３２ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号８、９、１６、および１７については２．５ｇ、バッチ番号１０については３．０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭ（バッチ番号８、９、１０、および１６）または２，０００ＲＰＭ（バッチ番号１７）のいずれかで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
例１に記載され、図１に例示される一般的な手順に従って、ＤＰを、２．５ｇ（バッチ番号８、９、１６、および１７）または２．０ｇ（バッチ番号１０）のＤＬ０２Ａポリマー（バッチ番号８および１７）（ＩＶ＝０．１６ｄＬ／ｇ）、ＤＬ０２Ｅポリマー（バッチ番号９および１０）（ＩＶ＝０．１８ｄＬ／ｇ）、またはＤＬ０３Ａポリマー（バッチ番号１６）（ＩＶ＝０．３２ｄＬ／ｇ）のいずれかを１１．６７ｇのＤＣＭに溶解し、その後、イブルチニブ（１６．６７ｇのＤＰ重量を提供するのに十分な、すなわち、バッチ番号８、９、１６、および１７については２．５ｇ、バッチ番号１０については３．０ｇ）を添加し、完全に溶解するまで混合することによって形成した。ＤＰを濾過し、２５ｍＬ／分の流量で、３，０００ＲＰＭ（バッチ番号８、９、１０、および１６）または２，０００ＲＰＭ（バッチ番号１７）のいずれかで動作するＬｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＢＰＳ－ｉ１００一体型ポンプシステムにポンプ輸送した。０．３５％ＰＶＡを含むＣＰもまた、２Ｌ／分（ＣＰ：ＤＰ＝８０：１）の流量でホモジナイザにポンプ輸送した。
【0071】
形成されたまたは形成中のミクロスフェアは、ホモジナイザを出て、ＳＲＶに入った。脱イオン水をＳＲＶに添加した。溶媒除去を、水洗および中空糸フィルタを使用して達成した。バルク懸濁液を濾過によって回収し、凍結乾燥させて、自由流動性粉末を得た。
【0072】
バッチ番号８は、３２μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、５１．７ｗｔ％の薬物負荷、および１２．０ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．４％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号９は、２９μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、５１．８ｗｔ％の薬物負荷、および１１．７ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．１％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１０は、２９μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、６４．２ｗｔ％の薬物負荷、および１１．７ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．２％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１６は、４０μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、４８．９ｗｔ％の薬物負荷、および３０．１ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．６％の残留ＤＣＭを含有していた。バッチ番号１７は、４９μｍ（Ｄ５０）の平均粒径、５０．２ｗｔ％の薬物負荷、および１２．４ｋＤａの分子量を有していた。ミクロスフェアは、０．８％の残留ＤＣＭを含有していた。パラメータおよび結果を表５に表で示す。
【表5】
【0073】
図６は、グループＥのイブルチニブ封入ポリマーミクロスフェアからの経時的なインビトロ累積イブルチニブ放出を示すグラフである。
【0074】
使用の際に、ミクロスフェアを、投与（注射）のために希釈剤に懸濁してもよい。希釈剤は、一般に、増粘剤、等張化剤、および湿潤剤を含んでもよい。増粘剤は、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）または他の好適な化合物を含んでもよい。希釈剤の粘度が３ｃｐｓ以上になるように、適切な粘度グレードおよび好適な濃度のＣＭＣ－Ｎａを選択してもよい。一般に、約１０ｃｐｓの粘度が好適である。しかし、懸濁液中のミクロスフェアの沈降を最小限に抑えるために、より大きなミクロスフェアにはより高い粘度の希釈剤が好ましい場合がある。
【0075】
粒子沈降のない均一なミクロスフェア懸濁液は、注射による薬物投与中に一貫した送達用量をもたらす。生物系により近い希釈剤の等張性、約２９０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）を有するために、溶質、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、または任意の他の許容される塩を使用してもよい。希釈剤はまた、組成物のｐＨを維持するための緩衝塩を含有してもよい。典型的には、ｐＨは、必要に応じて緩衝液含有量を調整することによって、生理学的に適切なｐＨ付近に維持される（ｐＨ約７～約８）。
【0076】
本明細書に開示される態様は、網羅的であること、または限定的であることを意図するものではない。当業者であれば、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の態様または本態様に対する修正を行うことができることを認識するであろう。本開示の態様は、本明細書に一般的に記載され、図に示されているように、多種多様な異なる構成で配置、置換、組合せ、分離、および設計することができ、それらはすべて本明細書で企図される。
【0077】
特に指定されない限り、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｏｆ）」、および「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、区別なく使用される。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、それらの複数形を含む。端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、同等でオープンエンドであることを意図している。「から本質的になる」という語句は、組成物または方法が追加の成分および／または工程を含んでもよいが、追加の成分および／または工程が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。「からなる群から選択される」という語句は、列挙された群の混合物を含むことを意味する。
【0078】
「各」という用語に言及する場合、「すべて、例外なく」を意味するものではない。例えば、ポリマーミクロスフェアを含むミクロスフェア製剤に言及し、「各ポリマーミクロスフェア」が特定のＢＴＫ阻害剤含有量を有すると言われる場合、１０個のポリマーミクロスフェアが存在し、２つ以上のポリマーミクロスフェアが特定のＢＴＫ阻害剤含有量を有する場合、その２つ以上のポリマーミクロスフェアのサブセットは限定を満たすことを意図している。
【0079】
数字に関連する「約」という用語は、単に略記であり、数字の±１０％を含むことを意図している。これは、「約」が、独立した数字を修飾しているか、または数字の範囲の端のいずれかもしくは両方で数字を修飾しているかにかかわらず当てはまる。言い換えると、「約１０」は、９～１１を意味する。同様に、「約１０～約２０」は、９～２２および１１～１８を企図する。「約」という用語がない場合、正確な数字が意図される。言い換えると、「１０」は１０を意味する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】