特表2024-508971 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

特表2024-508971（４Ｓ）－２４－クロロ－４－エチル－７３－フルオロ－３５－メトキシ－３２，５－ジオキソ－１４－（トリフルオロメチル）－３２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－５ジベンゼナヘプタファン－７４－カルボキサミドの結晶形態

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-28

(54)【発明の名称】（４Ｓ）－２４－クロロ－４－エチル－７３－フルオロ－３５－メトキシ－３２，５－ジオキソ－１４－（トリフルオロメチル）－３２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－５ジベンゼナヘプタファン－７４－カルボキサミドの結晶形態

(51)【国際特許分類】

C07D 401/10 20060101AFI20240220BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20240220BHJP

A61P 7/02 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

C07D401/10 CSP

A61K31/4439

A61P7/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023554815

(86)(22)【出願日】2022-03-04

(85)【翻訳文提出日】2023-11-06

(86)【国際出願番号】 EP2022055521

(87)【国際公開番号】W WO2022189279

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】21161489.6

(32)【優先日】2021-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】313006625

【氏名又は名称】バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山康文

(72)【発明者】

【氏名】ルヴィラン，ギョーム

(72)【発明者】

【氏名】ヤーコプス，ティア

(72)【発明者】

【氏名】オレニク，ブリッタ

(72)【発明者】

【氏名】ルビノ，フランコ

(72)【発明者】

【氏名】ツィーム，クリシャン

(72)【発明者】

【氏名】ゾワ，ミハル

(72)【発明者】

【氏名】レーリッヒ，ズザンネ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB06

4C063CC42

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC60

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA54

(57)【要約】

本発明は、（４Ｓ）－２^４－クロロ－４－エチル－７^３－フルオロ－３^５－メトキシ－３^２，５－ジオキソ－１^４－（トリフルオロメチル）－３^２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－ジベンゼナヘプタファン－７^４－カルボキサミドの結晶形態（これらは、結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩである）、それらを調製する方法、それらを含んでいる医薬組成物及び疾患の制御におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶変態Ｉ又は結晶変態ＩＩである、式（Ｉ）

【化1】

で表される（４Ｓ）－２^４－クロロ－４－エチル－７^３－フルオロ－３^５－メトキシ－３^２，５－ジオキソ－１^４－（トリフルオロメチル）－３^２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－ジベンゼナヘプタファン－７^４－カルボキサミドの結晶形態。

【請求項2】

２Θ値±０．２°として示されている少なくとも以下の反射：１７．８、１９．１、２５．５を示す、２０±５℃で放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用して測定されたＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ。

【請求項3】

２Θ値±０．２°として示されている少なくとも以下の反射：１１．０、１６．８、２３．６を示す、２０±５℃で放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用して測定されたＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩ。

【請求項4】

バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２５、１２３９、９９１を示すラマン分光法を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ。

【請求項5】

バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２３、１６０４、１３３６を示すラマン分光法を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩ。

【請求項6】

血栓性若しくは血栓塞栓性の疾患及び／又は血栓性若しくは血栓塞栓性の合併症の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ。

【請求項7】

血栓性若しくは血栓塞栓性の疾患及び／又は血栓性若しくは血栓塞栓性の合併症の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩ。

【請求項8】

請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉを調製する方法であって、非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物を不活性溶媒に溶解させ、及び、下記式（ＩＩ）

【化2】

で表される結晶変態Ａの４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］－プロパノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドの種結晶を用いて、結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物を結晶化させることを特徴とする、前記方法。

【請求項9】

前記不活性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ブタン－２－オン、１，４－ジオキサン、２－メチルピリジン、４－メチルペンタン－２－オン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、２－（プロパン－２－イルオキシ）プロパン及び２－メトキシ－２－メチルプロパン、並びに、アルコール類（例えば、ブタン－１－オール、ブタン－２－オール、プロパン－２－オール、プロパン－１－オール、２－メチルプロパン－１－オール、エタノール及びメタノール）、並びに、それらの混合物、並びに、それらの溶媒と水の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記不活性溶媒が、エタノールと水の混合物であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩを調製する方法であって、下記式（ＩＩＩ）

【化3】

で表される４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトンをオーブンの中で、減圧下、好ましくは、５０℃及び１０ミリバールで１日間、乾燥させることを特徴とする、前記方法。

【請求項12】

式（ＩＩ）

【化4】

で表される、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］プロパノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

式（Ｉ）で表される化合物、即ち、（４Ｓ）－２^４－クロロ－４－エチル－７^３－フルオロ－３^５－メトキシ－３^２，５－ジオキソ－１^４－（トリフルオロメチル）－３^２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－ジベンゼナヘプタファン－７^４－カルボキサミド〔４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドとも称される〕は、ＷＯ２０１７／００５７２５から知られており、そして以下の式で表される：

【化1】

式（Ｉ）で表される化合物は、第ＸＩａ因子阻害薬として作用し、そして、この特異的な作用機序により、経口投与後、疾患の治療及び／又は予防において、好ましくは、血栓性若しくは血栓塞栓性の疾患及び／又は血栓性若しくは血栓塞栓性の合併症、特に、心血管疾患（これは、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞又はステント血栓症を包含する）、並びに、脳血管動脈における疾患、及び、一過性虚血発作（ＴＩＡ）をもたらす他の疾患、虚血性脳卒中（これは、心塞栓性脳卒中及び非心塞栓性脳卒中を包含する）、並びに／又は、末梢動脈疾患（これは、末梢動脈閉塞、急性四肢虚血、切断、インターベンション（例えば、血管形成術、ステント移植又は外科手術及びバイパス形成手術）の後の再閉塞及び再狭窄、及び／又は、ステント血栓症を包含する）をもたらす末梢動脈の疾患の治療及び／又は予防において、有用である。

【0003】

式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２０１７／００５７２５の実施例２３４及び実施例２３５に記載されているようにして調製することができる。記載されている方法を使用して、式（Ｉ）で表される化合物は、非晶質形態で得られる。得られた非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、（１）式（Ｉ）で表される化合物を溶媒に溶解させること及び典型的な結晶化実験（これは、例えば、溶媒の蒸発及び溶液の冷却を包含する）を実施すること又は（２）非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物の飽和溶液をスラリー化することなどの、多くの実験を行ったとしても、溶媒を含まない結晶形態に変換させることはできなかった。さまざまな種類の溶媒及び溶媒の混合物が試みられてきた。

【0004】

ＷＯ２０１９／１７５０４３には、式（Ｉ）で表される化合物を溶媒を含まない結晶形態で単離することはできないが、ラセミ混合物中に含まれる式（Ｉ）で表される化合物は結晶化することが記載されている。ラセミ混合物中に含まれる式（Ｉ）で表される化合物の結晶化に関するこの挙動は、非晶質固体状態の形態にある式（Ｉ）で表される化合物（エナンチオマー的に純粋）を容易で拡張可能な方法で製造するために使用される。式（Ｉ）で表される化合物を含んでいるラセミ物質は、結晶質であり、有機溶媒に対する溶解度ははるかに低い。非晶質形態にある式（Ｉ）で表される所望の化合物（エナンチオマー的に純粋）と、結晶形態にある式（Ｉ）で表される化合物を含んでいるラセミ物質の、異なる動力学的溶解度のこの原理に基づいて、式（Ｉ）で表される化合物（エナンチオマー的に純粋）が、高いｅｅ値で得られる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２０１７／００５７２５

【特許文献1】ＷＯ２０１９／１７５０４３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従って、開発の目的は、溶媒を含まない結晶形態にある式（Ｉ）で表される化合物を提供することであった。

【課題を解決するための手段】

【0007】

驚くべきことに、非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物は溶媒中に溶解させることが可能であり、そして、結晶変態Ａの式（ＩＩ）で表される化合物を用いて種結晶を入れた後では、式（Ｉ）で表される化合物は結晶変態Ｉで結晶化することが見いだされた。

【発明を実施するための形態】

【0008】

該非晶質形態は、特徴的な反射を示さないＸ線粉末ディフラクトグラム及び溶融イベントを示さないＤＳＣサーモグラムによって特徴付けることができます（図１７及び図１６）。該非晶質形態は、結晶変態Ｉと比較して、吸湿性があり、安定性が低いことが分かった。

【0009】

式（Ｉ）で表される化合物の以下の結晶形態は、結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩであることが確認されている。本発明に関連して、変態、多形形態及び多形は同じ意味を有する。これらの結晶形態は、非晶質形態に加えて存在する。結晶形態と非晶質形態は、全てまとめて、式（Ｉ）で表される化合物の異なる固体形態である。

【0010】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、吸湿性及び熱安定性に関して、式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形態よりも有利な特性を示す。非晶質形態、結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩの動的蒸気吸着等温線は、相対湿度８０％で、サンプルが、それぞれ、３．２％、０．０４％及び２．１３％質量の水分を獲得したことを示している。熱安定性は、サンプルを密閉容器に入れて９０℃で１週間保存し、その後、ＨＰＬＣで全ての有機不純物の合計を測定することによって調査した（方法３）。非晶質形態では４．４％の有機不純物が測定されたが、保存後、結晶変態Ｉでは有機不純物は検出されなかった。

【0011】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、融点未満で熱力学的に安定な形態である。

【0012】

従って、式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、製薬分野での使用に適しており、特に、医薬組成物に適している。

【0013】

本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉを含んでおり、及び、場合によりさらなる薬学的に許容される賦形剤を含んでいる。

【0014】

式（Ｉ）で表される化合物の異なる形態は、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ＩＲ及びラマン分光法によって、区別することができる。

【0015】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１７０５、１６４１、１４２９を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１７０５、１６４１、１５０３、１４２９、７９１を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１７０５、１６４１、１５０３、１４２９、１３８３、１０３９、７９１を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、最も好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：３４０１、１７０５、１６１３、１６４１、１５０３、１４２９、１３８３、１２０５、１０３９及び７９１を示す赤外分光法によって特徴付けることができる。結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物は、図７に示されているＩＲスペクトルによっても特徴付けることができる。

【0016】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６６４、１５７１、１１３４を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６６４、１５７１、１５２５、１３７３、１１３４を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６６４、１５７１、１５２５、１４１７、１３７３、１１３４、１０３２を示す赤外分光法によって特徴付けることができ、最も好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６６４、１５７１、１５２５、１４１７、１３７３、１１３４、１０３２、８７０、８２５及び７７５を示す赤外分光法によって特徴付けることができる。結晶変態ＩＩの式（Ｉ）で表される化合物は、図８に示されているＩＲスペクトルによっても特徴付けることができる。

【0017】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２５、１２３９、９９１を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２５、１５７２、１５２８、１２３９、９９１を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、；バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２５、１５７２、１５２８、１３５９、１３２９、１２３９、９９１を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、最も好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：３０５９、１６９４、１６２５、１５７２、１５２８、１４３１、１３５９、１３２９、１２３９及び９９１を示すラマン分光法によって特徴付けることができる。結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物は、図９に示されているラマンスペクトルによっても特徴付けることができる。

【0018】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２３、１６０４、１３３６を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６２３、１６０４、１５２７、１３３６、９８１を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１６６３、１６２３、１６０４、１５２７、１２４７、１３３６、９８１を示すラマン分光法によって特徴付けることができ、最も好ましくは、バンド最大値（ｃｍ^－１）の少なくとも以下の値：１７１０、１６６３、１６２３、１６０４、１５２７、１３７４、１２４７、１３３６、９８１及び７０９を示すラマン分光法によって特徴付けることができる。結晶変態ＩＩの式（Ｉ）で表される化合物は、図１０に示されているラマンスペクトルによっても特徴付けることができる。

【0019】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉは、少なくとも以下の反射：１７．８、１９．１、２５．５（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．６、１７．８、１９．１、１９．４、２５．５（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．６、１３．９、１７．８、１９．１、１９．４、２３．４、２５．５（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、最も好ましくは、少なくとも以下の反射：１０．６、１３．９、１７．８、１９．１、１９．４、２０．８、２２．０、２２．６、２３．４及び２５．５（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができる。結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物は、図１１に示されているＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によっても特徴付けることができる。

【0020】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態ＩＩは、少なくとも以下の反射：１１．０、１６．８、２３．６（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、好ましくは、少なくとも以下の反射：８．９、１１．０、１６．８、２０．２、２３．６（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、さらに好ましくは、少なくとも以下の反射：７．９、８．９、１１．０、１６．８、１８．３、２０．２、２３．６（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができ、最も好ましくは、少なくとも以下の反射：７．９、８．９、１１．０、１６．８、１７．３、１８．３、２０．２、２１．９、２３．６及び２６．５（それぞれ、２Θ値±０．２°として示されている）を示すＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によって特徴付けることができる。結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物は、図１２に示されているＸ線粉末ディフラクトグラム（２０±５℃、放射線としてＣｕ－Ｋα１を使用）によっても特徴付けることができる。

【0021】

調製方法
本発明は、さらに、結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物を不活性溶媒に溶解させ、及び、結晶変態Ａの式（ＩＩ）で表される化合物の種結晶を用いて、結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物を結晶化させることによる。

【0022】

本発明による不活性溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ブタン－２－オン、１，４－ジオキサン、２－メチルピリジン、４－メチルペンタン－２－オン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、２－（プロパン－２－イルオキシ）プロパン若しくは２－メトキシ－２－メチルプロパン、又は、アルコール類（例えば、ブタン－１－オール、ブタン－２－オール、プロパン－２－オール、プロパン－１－オール、２－メチルプロパン－１－オール、エタノール又はメタノール）、及び／又は、それらの混合物、並びに、それらの溶媒と水の混合物である。溶媒として好ましいのは、エタノールと水の混合物である。

【0023】

本発明は、さらに、結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、非晶質形態の式（Ｉ）で表される化合物をエタノールに溶解させ、水を添加し、及び、結晶変態Ａの式（ＩＩ）で表される化合物の種結晶を用いて、結晶変態Ｉの式（Ｉ）で表される化合物を結晶化させることによる。

【0024】

式（ＩＩ）で表される化合物、即ち、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］プロパノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドは、下記式で表される：

【化2】

本発明は、さらに、結晶変態ＩＩの式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、オーブンの中で、減圧下、好ましくは、５０℃及び１０ミリバールで１日間、乾燥させることによる。温度と圧力の他の組み合わせも、アセトンの脱溶媒和を引き起こすことができ、それにより、脱溶媒和プロセスの進行及び／又は終了は、ＴＧＡ及びＸＲＰＤ測定によって検証可能である。

【0025】

式（ＩＩＩ）で表される化合物、即ち、４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトンは、下記式で表される：

【化3】

治療方法
本発明は、さらに、疾患を治療及び／又は予防するための、好ましくは、血栓性若しくは血栓塞栓性の疾患及び／又は血栓性若しくは血栓塞栓性の合併症を治療及び／又は予防するための、結晶変態Ｉ及び／又は結晶変態ＩＩの式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。

【0026】

本発明は、さらに、心血管疾患（これは、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞又はステント血栓症を包含する）、並びに、脳血管動脈における疾患、及び、一過性虚血発作（ＴＩＡ）をもたらす他の疾患、虚血性脳卒中（これは、心塞栓性脳卒中及び非心塞栓性脳卒中を包含する）、並びに／又は、末梢動脈疾患（これは、末梢動脈閉塞、急性四肢虚血、切断、インターベンション（例えば、血管形成術、ステント移植又は外科手術及びバイパス形成手術）の後の再閉塞及び再狭窄、及び／又は、ステント血栓症を包含する）をもたらす末梢動脈の疾患を治療及び／又は予防するための、結晶変態Ｉ及び／又は結晶変態ＩＩの式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。

【0027】

医薬組成物
本発明による式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩは、全身的活性及び／又は局所的活性を有することが可能である。この目的のために、それは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、経肺経路、経鼻経路、舌下経路、経舌経路、口腔経路、経直腸経路、経膣経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、経耳経路を介して、又は、インプラント若しくはステントとして、投与することができる。

【0028】

これらの投与経路に関して、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩを、適切な投与形態で投与することが可能である。

【0029】

経口投与に関しては、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩを、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、例えば、遅延して溶解するか若しくは不溶性である腸溶性コーティング若しくは制御放出性コーティングを有する、被覆錠剤）、口腔内崩壊錠剤、フィルム／ウェハ剤、フィルム／凍結乾燥物剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤又は溶液剤などの、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された方法で送達する当技術分野で既知の投与形態に製剤することが可能である。結晶形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解されている形態にある本発明化合物を、前記投与形態に組み込むことが可能である。

【0030】

非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内）、又は、吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）、実施することができる。非経口投与に適している投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態にある注射用及び注入用の調製物である。

【0031】

別の投与経路に適している例は、以下のものである：吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌投与、舌下投与又は口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル剤；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、エマルション、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、散粉剤、インプラント又はステント。

【0032】

式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩは、示されている投与形態の中に組み入れることができる。それは、自体既知の方法で、製薬上適切な賦形剤と混合させることによって実施することができる。製薬上適切な賦形剤としては、特に、以下のものなどがある：
・充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）））；
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）；
・坐剤用の基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、硬脂肪（ｈａｒｄｆａｔ））；
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）；
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅｆａｔｔｙａｃｉｄｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））；
・緩衝剤、酸及び塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）；
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）；
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）；
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又は結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、アルギネート、ゼラチン）；
・崩壊剤（例えば、改質デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））；
・流動調節剤、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））；
・急速に又は改変された方法で溶解する、コーティング材料（例えば、糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））；
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、並びに、それらのコポリマー及びブロックコポリマー）；
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）；
・浸透促進剤；
・安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）；
・防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）；
・着色料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）；
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。

【0033】

本発明は、さらに、少なくとも本発明による式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉ及び／又は結晶変態ＩＩを慣習的に１種類以上の製薬上適切な賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、及び、本発明によるそれらの使用にも関する。

【0034】

本発明の医薬組成物の投与量：
疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている実験技術に基づいて、哺乳動物における上記で特定された状態の治療を決定するための薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果をこれらの状態の治療に使用される既知の薬剤の結果と比較することによって、それぞれの所望の適応症に関して、本発明の化合物の有効な投与量を容易に決定することができる。これらの症状のうちの１つの治療において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与量単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の状態の性質及び程度などの考慮事項に応じて大きく変わり得る。

【0035】

投与される活性成分の総量は、一般に、有効な結果を達成するための非経口投与の場合には、２４時間ごとに約５～２５０ｍｇの範囲であり、有効な結果を達成するための経口投与の場合には、２４時間ごとに約５～５００ｍｇの範囲である。

【0036】

それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、活性成分に対する個人の反応、製剤の種類及び投与の時間又は間隔に応じて、適切な場合には、指定された量から逸脱すること必要であり得る。

【0037】

以下の試験及び実施例における重量データは、別途示されていない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率及び濃度データは、別途示されていない限り、それぞれの場合に、体積に基づいている。

【実施例】

【0038】

実施例

【表1】

ＨＰＬＣ法、ＬＣ－ＭＳ法、及び、ＧＣ法：
方法１：機器：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３Ｃ１８１．８μｍ、５０ｍｍ×１．０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０２５％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ → １．２分９５％Ｂ → ２．０分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０－４００ｎｍ。

【0039】

方法２：機器：ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＦＴ－ＭＳ；ＵＨＰＬＣ：ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＵｌｔｉＭａｔｅ３０００；カラム：ＷａｔｅｒｓＨＳＳＴ３Ｃ１８１．８μｍ、７５ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ → ２．５分９５％Ｂ → ３．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０－４００ｎｍ。

【0040】

方法３：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０システム；カラム：ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８ＥｘＲＳ１．９μｍ、５０ｍｍ×２ｍｍ；溶離液Ａ：水性酢酸アンモニウム（０．７７ｇ／Ｌ）／アンモニア性緩衝液ｐＨ９；溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分５％Ｂ → １０分６５％Ｂ → １０．０１分５％Ｂ → １１分５％Ｂ；オーブン：４０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

【0041】

^１Ｈ－ＮＭＲ法： ^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒（ｄ_６－ＤＭＳＯ）の中で、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ分光計（示されているように、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、又は、６００ＭＨｚ）で取得した。化学シフトδに関する情報は、照射周波数に対して、ｐｐｍで与えられている。該重水素化溶媒のシグナルは、内部標準として使用される。

【0042】

実施例１：（４Ｓ）－２ ^４－クロロ－４－エチル－７ ^３－フルオロ－３ ^５－メトキシ－３ ^２，５－ジオキソ－１ ^４－（トリフルオロメチル）－３ ^２Ｈ－６－アザ－３（４，１）－ピリジナ－１（１）－［１，２，３］トリアゾラ－２（１，２），７（１）－ジベンゼナヘプタファン－７ ^４－カルボキサミド〔４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミドとも称される〕（式（Ｉ）で表される化合物）の調製
式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２０１７／００５７２５の実施例２３４及び実施例２３５に記載されているようにして調製することができる。記載されている方法を使用して、式（Ｉ）で表される化合物は、非晶質形態で得られる。

【0043】

ラセミ化合物としての式（Ｉ）で表される化合物の^１Ｈ－ＮＭＲは、ＷＯ２０１７／００５７２５の実施例２３４に示されている。

【0044】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 10.76 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
実施例２：４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］プロパノイル｝アミノ）－２－フルオロ－ベンズアミド（式（ＩＩ）で表される化合物）の調製
実施例２．１：１－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール

【化4】

１－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールは、２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロアニリン（ＷＯ２０１６／１６８０９８、頁５９－６０）から出発して、最初に、アジド誘導体を生成させ（亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル及びトリメチルシリルアジドの存在下；ＷＯ２０１７／００５７２５、頁９２－９３の実施例２．１８Ａの合成と同様）、及び、２番目に、トリフルオロプロピンを用いて前記アジド誘導体の付加環化を実施する（酸化銅（Ｉ）の存在下；ＷＯ２０１７／００５７２５、頁１０２の実施例２．２６Ａの合成と同様）ことによって、合成した。

【0045】

実施例２．２：４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン

【化5】

１－（２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９８２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（ＷＯ２０１９／１７５０４３、頁２３－２４）（６２６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）と炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の混合物を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを１０分間流した後、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加体（２３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を１００℃で（既に１００℃に予熱しておいた油浴）一晩加熱した。追加の（２，５－ジメトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（２０９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加体（１１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を１００℃でさらに５時間撹拌し、週末の間室温で放置し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、それを１，４－ジオキサンで洗浄した。その濾液を合して、減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製した。収量：４３２ｍｇ（理論値の３８％）。

【0046】

LC-MS (方法 2): R_t = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 9.17 / 9.16 (2x s, 1H), 8.03 / 8.01 (2x d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 / 7.75 (2x d, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
実施例２．３：４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン

【化6】

ピリジンヒドロブロミド（４２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－２，５－ジメトキシピリジン（４３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その混合物を１００℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解させた。酢酸エチルを添加し、相を分離させた後、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配）で精製した。収量：２８５ｍｇ（理論値の６８％）。

【0047】

LC-MS (方法 2): R_t = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.3 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.45 (s, 3H).
実施例２．４：４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］プロパノイル｝アミノ）－２－フルオロベンズアミド（式（ＩＩ）で表される化合物）

【化7】

１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（４２０μＬ、３．３５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、アルゴン雰囲気下、室温で、４－｛３－クロロ－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（４３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール／アセトン（４：１、７．５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて、４－｛［（２Ｒ）－２－ブロモプロパノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド（ＷＯ２０２０／１２７５０４、実施例１．１９Ａ、頁７６）（３５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）及びさらなる２－プロパノール／アセトン（４：１、７．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配）及び分取ＨＰＬＣ（逆相、溶離液：アセトニトリル／水勾配）で精製した。収量：５３９ｍｇ（理論値の８１％）。

【0048】

LC-MS (方法 2): R_t = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]⁺
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 10.72 / 10.63 (2x s, 1H), 9.24 / 9.13 (2x s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.27 / 7.25 (2x s, 1H), 6.48 / 6.47 (2x s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 3.47 / 3.45 (2x s, 3H), 1.65 / 1.64 (2x s, 3H).
実施例３：４－（｛（２Ｓ）－２－［４－｛５－クロロ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］ブタノイル｝－アミノ）－２－フルオロベンズアミドアセトン（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の調製
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２０１９／１７５０４３の式（ＩＩｃ）で表される化合物に記載されているようにして調製することができる。記載されている方法を使用して、式（ＩＩＩ）で表される化合物が結晶形態で得られる。

【0049】

実施例４：式（ＩＩ）で表される結晶変態Ａの化合物の調製
３０６ｍｇの式（ＩＩ）で表される非晶質形態の化合物を、５０体積％のエタノールと５０体積％の水の混合物２０ｍＬに室温で溶解させた。その溶液を室温で２４時間撹拌して、白色固体が沈澱した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた固体を、真空オーブン中で、４０℃で１６時間乾燥させた。２７３ｍｇの式（ＩＩ）で表される結晶変態Ａの化合物が得られた。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ－ｄ_６中）は、図１９に示されている。

【0050】

実施例５：式（Ｉ）で表される結晶変態の化合物を調製する試み
約１０ｍｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を、１ｍＬの熱エタノールに溶解させた。室温まで冷却した後、溶媒が完全に蒸発するまで、その溶液を蓋のないバイアルの中で撹拌した。得られた固体は、非晶質であった。

【0051】

実施例６：式（Ｉ）で表される結晶変態の化合物を調製する試み
１００ｍｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を、５０体積％のエタノールと５０体積％の水の混合物２．５ｍＬの中に、室温で懸濁させた。その懸濁液を４週間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥させた。得られた固体は、非晶質であった。

【0052】

実施例７：式（Ｉ）で表される結晶変態Ｉの化合物の調製
３０ｍｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を、室温で、２ｍＬのエタノールに溶解させた。その溶液に、濁った溶液が観察されるまで、６６０μＬの水を滴下して加えた。次いで、その溶液に、１ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物の結晶変態Ａを種結晶として加えた。種結晶を加えた直後に、さらに小さな粒子の沈澱が観察されたが、その粒子は撹拌すると急速に消失し、外見的には透明な溶液が得られた。室温で４８時間撹拌した後、懸濁液が得られた。その固体を真空下で濾過し、周囲条件下で一晩乾燥させた。得られた固体のＸＲＰＤパターンは、式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉに対応する。得られた固体の^１Ｈ－ＮＭＲ分析は、その固体が約５重量％の式（ＩＩ）で表される化合物を含んでいることを示した。式（Ｉ）で表される化合物のピークは、δ［ｐｐｍ］＝６．５３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）及び０．７９（ｔ，３Ｈ）にあり、式（ＩＩ）で表される化合物のピークは、δ［ｐｐｍ］＝６．４８／６．４７（２ｘｓ，１Ｈ），３．４７／３．４５（２ｘｓ，３Ｈ）及び１．６５／１．６４（２ｘｓ，３Ｈ）にある。これらのピークは、式（ＩＩ）で表される化合物の５重量％を決定するために、積分に使用した。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、図１に示されている。

【0053】

実施例８：純粋な式（Ｉ）で表される化合物としての式（Ｉ）で表される結晶変態Ｉの化合物の調製
３００ｍｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を、室温で、３．８ｍＬのエタノールに溶解させた。その溶液に、濁った溶液が観察されるまで、３．５ｍＬの水を滴下して加えた。２滴のエタノールを加えて、透明な溶液が得られた。この透明な溶液に、実施例７で得られた１．５ｍｇの固体を種結晶として加え、次いで、室温で２日間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、周囲条件で一晩乾燥させた。１４６ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉが得られた。得られた固体の^１Ｈ－ＮＭＲ分析は、式（ＩＩ）で表される化合物の量が検出限界未満であることを示した。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、図２に示されている。

【0054】

実施例９：純粋な式（Ｉ）で表される化合物としての式（Ｉ）で表される結晶変態Ｉの化合物の調製
２０．０ｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を、室温で、４０．０ｇのプロパン－２－オールと１０．０ｇのアセトンの混合物に溶解させた。その混合物を６０℃まで加熱し、得られた溶液に、１２６．０ｇの水を６０分間かけて加えた。得られた混合物に、１００．０ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶変態Ｉを種結晶として加え、６０℃で３時間撹拌した。次いで、追加の４．８ｇの式（Ｉ）で表される非晶質形態の化合物を添加し、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた懸濁液を６０分間で２０℃まで冷却し、２０℃で９０分間撹拌した。こうして得られた懸濁液を、真空下で濾過し、４２．５ｇのプロパン－２－オール：アセトン：水混合物（質量比４：１：１２）で２回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：２２．４ｇ（理論収量の９０．３％）の結晶変態Ｉの淡白色固体。

【0055】

実施例１０：式（Ｉ）で表される結晶変態ＩＩの化合物の調製
４０ｍｇの式（ＩＩＩ）で表される化合物を、減圧下、５０℃で乾燥させて、結晶変態ＩＩの固体が得られた。

【0056】

実施例１１：式（Ｉ）で表される化合物の非晶質形態、結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩの物理的特徴付け
実施例１１．１：熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＰｙｒｉｓ６又はＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＴＧＡ／ＤＳＣ１のいずれかを使用して実行した。その機器を流量２０～５０ｍＬ．分^－１の窒素ガスでパージした。約５～１５ｍｇの各サンプルを、アルミニウム製又は酸化アルミニウム製のるつぼに入れた。加熱速度は、全ての測定で１０℃．分^－１であり、温度範囲は、変態Ｉ及び変態ＩＩに対しては、２５～３００℃であり、非晶質の場合は、２５～２８０℃であった。サンプルの前処理は実施しなかった。ＴＧＡサーモグラムは、図３、図４及び図１５に示されている。

【0057】

実施例１１．２：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
図１６：式（Ｉ）で表される化合物（非晶質形態）のＤＳＣ曲線
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ８２２ｅを使用して実施した。その熱量計を、流量５０ｍＬ．分^－１の窒素ガスでパージした。約３～１０ｍｇのサンプルを、サンプルの前処理なしで、アルミニウム製るつぼに入れた。温度範囲は、２０℃．分^－１の加熱速度で、－１０～２８０℃であった。ＤＳＣサーモグラムは、図１６に示されている。

【0058】

図５：式（Ｉ）で表される化合物（結晶変態Ｉ）のＤＳＣ曲線
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ３を使用して実施した。その熱量計を、流量５０ｍＬ．分^－１の窒素ガスでパージした。約３～１０ｍｇのサンプルを、サンプルの前処理なしで、アルミニウム製るつぼに入れた。温度範囲は、２０℃．分^－１の加熱速度で、－１０～３００℃であった。ＤＳＣサーモグラムは、図５に示されている。

【0059】

図６：式（Ｉ）で表される化合物（結晶変態ＩＩ）のＤＳＣ曲線
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＮｅｔｚｓｃｈＰｈｏｅｎｉｘＤＳＣ２０４Ｆ１を使用して実施した。その熱量計を、流量２０ｍＬ．分^－１の窒素ガスでパージした。約３～１０ｍｇのサンプルを、サンプルの前処理なしで、アルミニウム製るつぼに入れた。温度範囲は、１０℃．分^－１の加熱速度で、２５～３００℃であった。ＤＳＣサーモグラムは、図６に示されている。

【表2】

実施例１１．３：赤外分光法
ＩＲ測定は、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＮｉｃｏｌｅｔｉＳ１０分光計及びＢｒｕｋｅｒａｌｐｈａ分光計を使用して、減衰全反射（ＡＴＲ）ジオメトリで実施した。サンプルの前処理は実施せず、個々の測定は、３２回又は６４回の走査で構成された。ＩＲスペクトルは、図７及び図８に示されている。

【表3】

実施例１１．４：式（Ｉ）で表される化合物のラマン分光法
ラマン測定は、ＢｒｕｋｅｒＭｕｌｔｉＲＡＭ分光計を使用して実施した。サンプルの前処理は実施せず、個々の測定は、３００ｍＷ又は６００ｍＷのレーザー出力を使用して、６４回又は１２８回の走査で構成された。ラマンスペクトルは、図９及び図１０に示されている。

【表4】

実施例１１．５：式（Ｉ）で表される化合物に関するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、単色化Ｃｕ－Ｋα１放射線、位置有感検出器を使用し、発生器設定４０ｋＶ及び４０ｍＡで、ＳＴＯＥＳＴＡＤＩＰ回折計又はＤ８ＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅ回折計で記録した。サンプルは、移行モードで収集し、標準的なガラス毛細管内に準備したか、又は、２枚のフォイル間の薄層として準備した。走査範囲は、２°２θ～４０°２θであり、ＳＴＯＥＳＴＡＤＩＰの場合は、１５秒／ステップで０．５°ステップ、Ｄ８ＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅの場合は、１．２８秒／ステップで０．００９１９４１７１°ステップであった。Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、図１１、図１２及び図１７に示されている。

【表5】

実施例１１．６：式（Ｉ）で表される化合物（非晶質形態、結晶変態Ｉ、及び、結晶変態ＩＩ）の動的蒸気吸着
結晶変態Ｉ及び結晶変態ＩＩの水吸着等温線は、ＤＶＳＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ重量収着分析装置（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）を使用して決定した。非晶質形態の水吸着等温線は、ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ機器（ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＳＭＳ）を使用して決定した。サンプルを、０％相対湿度（ｒＨ）で、１０００分間（非晶質形態の場合は、１３４０分間）乾燥させた。その後、乾燥重量を記録した。湿度を、１０％ｒＨから９０％ｒＨ（非晶質の場合は、９５％ｒＨ）まで段階的に増加させ、次いで、再度、０％ｒＨまで減少させた。各相対湿度設定値の平衡判定基準は、時間の関数としての相対質量変化が１分あたり０．００２％であった。動的蒸気吸着等温線は、図１３、図１４及び図２０に示されている。

【表6】

実施例１２：式（ＩＩ）で表される化合物（結晶変態Ａ）に関するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｃｕ－Ｋα放射線、位置有感検出器を使用し、発生器設定４０ｋＶ及び４０ｍＡで、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯ回折計で記録した。サンプルは、移行モードで収集し、２枚のフォイル間の薄層として準備した。走査範囲は、２°２θ～４０°２θであり、２５秒／ステップで０．０１３°ステップであった。Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、図１８に示されている。

【表7】

実施例１３：式（ＩＩ）で表される化合物（実施例２．４）の生理学的有効性の評価
血栓塞栓性疾患を治療するための本発明による化合物の適合性は、以下のアッセイ系において実証することができる。

【0060】

（ａ）試験の記載(インビトロ)
（ａ．１）ＦＸＩａ阻害の測定
本発明による物質の第ＸＩａ因子阻害は、ペプチド性第ＸＩａ因子基質の反応を利用してヒト第ＸＩａ因子の酵素活性を測定する生化学試験系を用いて測定される。ここで、第ＸＩａ因子は、ペプチド性第ＸＩａ因子基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切断し、その蛍光が測定される。測定は、マイクロタイタープレート内で行う。

【0061】

被験物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシドで連続希釈する（３０００μＭ～０．００７８μＭ；これにより、試験における以下の最終濃度が得られる：５０μＭ～０．０００１３μＭ）。それぞれの場合において、１μＬの希釈物質溶液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ製の白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．４；１００ｍＭの塩化ナトリウム；５ｍＭの塩化カルシウム；０．１％のウシ血清アルブミン）及び２０μＬのＫｏｒｄｉａ製の第ＸＩａ因子（アッセイ緩衝液中０．４５ｎＭ）を連続的に添加する。１５分間のインキュベーション後、その酵素反応を、Ｂａｃｈｅｍ製のアッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液中１０μＭ）に溶解させた２０μＬのＸＩａ因子基質Ｂｏｃ-Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）-Ａｌａ-Ａｒｇ-ＡＭＣを添加することによって開始させ、その混合物を室温（２２℃）で３０分間インキュベートし、次いで、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。被験物質を含んでいる試験バッチの測定された発光を、被験物質を含んでいない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の被験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）の発光と比較し、濃度／活性の関係からＩＣ_５０値を計算する。この試験からの活性データは、以下の表Ａに記載されている（複数の独立した個々の測定からの平均値として）：

【表8】

（ａ．２）選択性の決定
ＦＸＩａ阻害に関する物質の選択性を実証するために、被験物質を、Ｘａ因子、トリプシン及びプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼを阻害する可能性について調べる。第Ｘａ因子（Ｋｏｒｄｉａ製の１．３ｎｍｏｌ／Ｌ）、トリプシン（Ｓｉｇｍａ製の８３ｍＵ／ｍＬ）及びプラスミン（Ｋｏｒｄｉａ製の０．１μｇ／ｍＬ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素を溶解させ（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ-トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中のさまざまな濃度の被験物質と一緒に、及び、同様に、被験物質なしでジメチルスルホキシドと一緒に、１５分間インキュベートする。次いで、その酵素反応を、適切な基質（第Ｘａ因子及びトリプシンについては、５μｍｏｌ／ＬのＢａｃｈｅｍ製のＢｏｃ-Ｉｌｅ-Ｇｌｕ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-ＡＭＣ、及び、プラスミンについては、５０μｍｏｌ／ＬのＢａｃｈｅｍ製のＭｅＯＳｕｃ-Ａｌａ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ-ＡＭＣ）を添加することによって開始させる。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。被験物質を含んでいる被験混合物の測定された発光を、被験物質を含んでいない対照混合物（ジメチルスルホキシド中の被験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性の関係からＩＣ_５０値を計算する。

【0062】

（ａ．３）トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム）
Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイにおける被験物質の効果を、ヒト血漿（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ製のＯｃｔａｐｌａｓ（登録商標））の中でインビトロで測定する。

【0063】

Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイにおいて、トロンビン血漿の活性は、基質Ｉ-１１４０（Ｚ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ａｒｇ-ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光切断産物を測定することによって決定される。その反応は、さまざまな濃度の被験物質又は対応する溶媒の存在下で行わせる。その反応を開始させるために、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ製の試薬（３０ｐＭ～０．１ｐＭの組換え組織因子、ＨＥＰＥＳ中の２４μＭリン脂質）を使用する。さらに、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ製のトロンビンキャリブレーターを使用し、そのアミド分解活性は、未知量のトロンビンを含んでいるサンプル中のトロンビン活性を計算するために必要とされる。該試験は、製造業者の説明書（ＴｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅＢＶ）に従って実施する：４μＬの被験物質又は溶媒、７６μＬの血漿及び２０μＬのＰＰＰ試薬又はトロンビンキャリブレーターを３７℃で５分間インキュベートする。２０μＬの２．５ｍＭトロンビン基質（２０ｍＭＨｅｐｅｓ中）、６０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０２ｍＭの塩化カルシウムを添加した後、１２０分間にわたって２０秒毎にトロンビン生成を測定する。測定は、３９０／４６０ｎｍフィルター対及びディスペンサーを備えたＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ製の蛍光光度計（ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＡｓｃｅｎｔ）を用いて行う。

【0064】

Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅソフトウェアを使用して、トロンボグラムを計算し、グラフで表す。以下のパラメータを計算する：遅れ時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ(内因性トロンビン電位）及び開始尾部。

【0065】

（ａ．４）抗凝固活性の測定
被験物質の抗凝固活性を、ヒト血漿及びラット血漿の中でインビトロで測定する。レシーバーとして０．１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液を使用して、新鮮な全血を直接抜き取って、１：９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比にする。血液を採取した直後に、それ充分に混合させ、約４０００ｇで１５分間遠心分離する。その上清を（血小板不足）血漿として収集する。

【0066】

プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、迅速試験）は、市販の試験キット（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ製のＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）、又は、ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ製のＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ）を使用して、さまざまな濃度の被験物質又は対応する溶媒の存在下で測定する。被験化合物を、血漿と一緒に３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンを添加することによって凝固を開始させ、サンプルの凝固が起こる時点を決定する。プロトロンビン時間を２倍にする被験物質の濃度を測定する。

【0067】

活性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、市販の試験キット（Ｒｏｃｈｅ製のＰＴＴ試薬）を使用して、さまざまな濃度の被験物質又は対応する溶媒の存在下で測定する。被験化合物を、血漿及びＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と一緒に、３７℃で３分間インキュベートする。次いで、２５ｍＭ塩化カルシウムを添加することによって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。ＡＰＴＴの５０％の延長又は倍増をもたらす被験物質の濃度を測定する。

【0068】

（ａ．５）血漿カリクレイン活性の測定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を測定するために、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用してヒト血漿カリクレインの酵素活性を測定する生化学試験系を使用する。ここで、血漿カリクレインは、ペプチド性血漿カリクレイン基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切断し、その蛍光が測定される。測定は、マイクロタイタープレート内で行う。

【0069】

被験物質をジメチルスルホキシドに溶解させ、ジメチルスルホキシドで連続希釈する（３０００μＭ～０．００７８μＭ；これにより、試験における以下の最終濃度が得られる：５０μＭ～０．０００１３μＭ）。それぞれの場合において、１μＬの希釈物質溶液を、Ｇｒｅｉｎｅｒ製の白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．４；１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液；５ｍＭの塩化カルシウム溶液；０．１％のウシ血清アルブミン）及び２０μＬのＫｏｒｄｉａ製の血漿カリクレイン（アッセイ緩衝液中０．６ｎＭ）を連続的に添加する。１５分間のインキュベーション後、その酵素反応を、Ｂａｃｈｅｍ製のアッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液中１０μＭ）に溶解させた２０μＬの基質Ｈ-Ｐｒｏ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣを添加することによって開始させ、その混合物を室温（２２℃）で３０分間インキュベートし、次いで、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。被験物質を含んでいる試験バッチの測定された発光を、被験物質を含んでいない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の被験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）の発光と比較し、濃度／活性の関係からＩＣ_５０値を計算する。この試験からの活性データは、以下の表Ｂに記載されている（複数の独立した個々の測定からの平均値として）：

【表9】