特表 2024-509142 ＨＣＮ２調節剤として有用なピリミジン又はピリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-29

(54)【発明の名称】ＨＣＮ２調節剤として有用なピリミジン又はピリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20240221BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240221BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20240221BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240221BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14

C07D471/04 106C

C07D498/04 101

C07D401/14 CSP

C07D471/04 106

A61K31/444

A61K31/506

A61P25/02

A61P25/06

A61P27/16

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553153

(86)(22)【出願日】2022-03-02

(85)【翻訳文提出日】2023-10-30

(86)【国際出願番号】 GB2022050554

(87)【国際公開番号】W WO2022185057

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】2103012.7

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513200313

【氏名又は名称】キングス・カレッジ・ロンドン

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100205659

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 拓也

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(74)【代理人】

【識別番号】100185269

【弁理士】

【氏名又は名称】小菅 一弘

(72)【発明者】

【氏名】マクノートン ピーター エー．

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ カレン

(72)【発明者】

【氏名】クランプ スー

(72)【発明者】

【氏名】ネイラー アラン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB01

4C063CC22

4C063CC51

4C063DD12

4C063EE01

4C065AA04

4C065AA05

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP12

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE02

4C072FF07

4C072GG01

4C072HH07

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC37

4C086BC68

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA21

4C086ZA34

4C086ZC41

(57)【要約】

式（Ｉ）
【化１】

（式中、置換基は、本明細書において定義される）
の化合物及びその薬学的に許容される塩。この化合物は、過分極活性化環状ヌクレオチド調整イオンチャネル２（ＨＣＮ２）阻害剤である。この化合物を含む医薬組成物及び神経因性疼痛を含む、ＨＣＮ２によって媒介される病状の治療又は予防のためのこの化合物の使用も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｘ_７は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^Ｂ１、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル－から選択され、Ｒ^１中の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｘ_６は、Ｎ又はＣＲ^２０であり；
Ｒ^２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、独立して、出現するごとに、ハロ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ａは、Ｏ又はＮＲ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル－から選択され；
Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、Ｎ又はＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、Ｎ又はＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、Ｎ又はＣＲ^３５であり、ただし、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の２つ以下は、Ｎであり；
Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ａ３及び－ＯＲ^Ｂ３から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ４Ｒ^Ａ４、－Ｎ（Ｒ^Ａ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４及び－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ４から選択され；
Ｒ^８は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_３～６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、フェニル及び５又は６員ヘテロアリールから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記フェニル又はヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換され；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル又はシクロアルキル基は、１～４つのＲ^１４基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１０Ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル又はシクロアルキル基は、１～４つのＲ^１４基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１１は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合される窒素と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ７から選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１２及びＲ^１４は、それぞれ独立して、出現するごとに、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＲ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５から選択され；
Ｒ^１３は、独立して、出現するごとに、ハロ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＲ^Ｂ６、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６ＳＯ_２Ｒ^Ｂ６、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６から選択され；
Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｂ３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ４、Ｒ^Ｂ５、Ｒ^Ｂ６及びＲ^Ｂ７は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５及びＲ^Ａ６は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり；及び
ｘは、独立して、出現するごとに、０、１、２及び３から選択される整数であり；
ただし、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７の少なくとも１つは、Ｎである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、及びＲ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、及びＲ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、及びＲ^７は、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される（任意選択的に、Ｒ^７は、Ｆ又はメチルである）、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ_１は、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル並びに５又は６員ヘテロアリールから選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記フェニル又はヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）及び－ＣＮから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^８は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル（例えば、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^８は、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＣ_１～４アルキル及び－ＯＣ_１～４ハロアルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

基：

【化2】

は、

【化3】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

基：

【化4】

は、

【化5】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｘ_２は、Ｎである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、且つＸ_４及びＸ_５は、ＣＨである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｘ_６は、Ｎである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｘ_６は、ＣＨである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、及びＲ^１は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_３～５シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、Ｃ_１～４アルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、及びＲ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される（任意選択的に、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ及びＣ_１～４アルキルから選択される）、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｘ_７は、ＣＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｘ_７は、Ｎである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｘ_２は、ＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５であり、且つＸ_６及びＸ_７の一方は、Ｎである（任意選択的に、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨである）、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ａは、Ｏである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ａは、ＮＲ^９であり、及びＲ^９は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される（任意選択的に、Ａは、ＮＨ又はＮ（Ｍｅ）である）、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

ｍは、０である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり、及びＲ^６は、Ｈ又はＣ_１～３アルキルである（任意選択的に、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈである）、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

基

【化6】

は、式

【化7】

のものであり；任意選択的に、前記基

【化8】

は、

【化9】

である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

本明細書における表１に示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項32】

薬剤として使用するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

過分極活性化環状ヌクレオチド調整イオンチャネル２（ＨＣＮ２）によって媒介される疾患又は病状の治療に使用するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

ＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法。

【請求項35】

ＨＣＮ２によって媒介される前記疾患又は病状は、疼痛、例えば神経因性疼痛又は炎症性疼痛であり、例えば、前記疼痛は、末梢神経因性疼痛である、請求項３３に記載の使用のための化合物又は請求項３４に記載の治療方法。

【請求項36】

耳鳴り又は関連する疾患の治療に使用するための、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

片頭痛の治療に使用するためのＨＣＮ２阻害剤。

【請求項38】

請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３７に記載の使用のためのＨＣＮ２阻害剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アザベンズイソオキサゾール及びアザインダゾール化合物、この化合物を含む医薬組成物並びに過分極活性化環状ヌクレオチド調整イオンチャネル２（ＨＣＮ２）によって媒介される病状の治療、例えば疼痛の治療、特に炎症性及び／又は神経因性疼痛の治療のためのこの化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

痛覚は、極端な温度又は組織損傷など、内部又は外部刺激による身体に対する潜在的に有害な刺激を検出する能力であり、侵害受容器の活性化によって生じる。侵害受容器は、情報を脳に伝達し、ここで、急性疼痛の知覚が生じる。痛覚は、急性疼痛信号をもたらす、存在する又は差し迫った損傷に対して個体に警告する重要な感覚である。しかしながら、慢性疼痛を有する患者において、この警告信号は、真の脅威がなくても持続し、生活様式及び労働形態に大きい制限を課すことがある。疼痛は、年間約４０００万回の医師の診察、約４０億日の労働損失日数及び多くの患者にとってのクオリティオブライフの大幅な低下をもたらす。

【0003】

炎症性疼痛（ＩＰ）は、損傷した、炎症を起こした又はストレスを受けた組織から侵害受容（疼痛感知）神経終末上に放出される炎症性メディエータの作用によって生成される末梢侵害受容知覚線維の興奮性の増加に起因する。ＩＰは、慢性又は急性であり得る。急性ＩＰは、組織損傷又は傷害後の即時炎症反応に関連し、例えば術後疼痛、歯痛及び捻挫又は筋断裂などの傷害を含む。一般に、急性ＩＰは、傷害が治癒するにつれて解消する。しかしながら、ＩＰは、慢性でもあり得る。慢性ＩＰは、多くの病状、例えば感染症、傷害、変形性関節症及び関節リウマチの特徴である。

【0004】

ＩＰは、典型的には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）又はさらに深刻な症例ではオピオイドで処置され、これらは、両方とも有効であるが、大きい副作用を有する。ＮＳＡＩＤｓに関連する望ましくない副作用としては、心筋梗塞の発生の増加とともに、胃及び腎臓の合併症が挙げられる。オピオイドに関連する副作用としては、便秘及び中枢神経系副作用、例えば認識機能障害、鎮静及び嗜癖が挙げられる。さらに、通常の用量でも、鎮静剤は、呼吸抑制を促進し、多くの早死にの原因である。

【0005】

神経因性疼痛（ＮＰ）は、末梢又は交感神経系の知覚神経の損傷及び／又は機能障害、例えば末梢線維（Ａβ、Ａδ及びＣ線維）及び中枢ニューロンを含む体性感覚系の病変又は疾患によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である。体性感覚系への損傷は、脳への感覚信号の伝達の混乱をもたらし、疼痛を生じさせる。神経因性疼痛の症状としては、感覚異常（例えば、知覚過敏、痛覚過敏、異痛症（非侵害刺激による疼痛）及び痛感過敏）として知られている疼痛刺激及び他の刺激の知覚異常並びに／又は典型的には深部痛及びうずく痛みとして感知される持続する疼痛が挙げられる。ＮＰは、長期にわたることが多く、典型的には主要な原因の見掛け上の解消後に持続する。

【0006】

世界で推定５０００万人の患者は、癌に関連しない、３か月を超える期間の疼痛として定義される慢性の非悪性疼痛を患っている。神経因性疼痛は、生涯のある時点で西欧の人々の約８％を侵す。

【0007】

２型糖尿病によって引き起こされる神経損傷に起因する疼痛である疼痛糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）は、肥満の発生の増加とともに急速に成長し、この段階で非常に有効な治療選択肢を有さない大きい患者負担である。帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）（帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅ））発生後の長期にわたる疼痛であるヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）も特に高齢者の間で深刻な問題である。癌又はそれを治療するのに使用される化学療法剤（化学療法誘発性末梢神経障害、ＣＩＰＮ）のいずれかによって引き起こされる疼痛は、さらなる患者負担を課し、化学療法によって誘発される神経因性疼痛に耐える患者の能力は、治療における制限要因であることが多い。術後神経因性疼痛は、外科手術後に発生することがあり、患者の慢性疼痛を引き起こし、これは、手術創傷が治癒した後に長く持続し得る。これらの主要な患者群に加えて、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）及び陰部神経痛など、多くのより希少であるが、激しい神経因性疼痛病態がある。さらに、多くの臨床医は、神経因性疼痛を治療するのに使用される薬物がこれらの病態にいくらかの有効性を有することに基づいて、神経損傷又は神経圧迫、例えば腰痛、外傷後の神経損傷（例えば、自動車衝突事故による頸椎捻挫）、線維筋痛及び手根管症候群を含む多くの一般的な病態における神経因性疼痛の要素が存在すると考えている。

【0008】

ガバペンチノイド、セロトニン、ノルアドレナリン選択的再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）及び三環式抗うつ剤など、ＮＰのための既存療法は、低い有効性を有し、７０％もの患者は、限定的な緩和を報告するか又は緩和を報告せず、単一の患者における５０％の緩和を得るために治療する必要がある数（ＮＮＴ）は、典型的には、７～１０の範囲である（Ｆｉｎｎｅｒｕｐ，Ｎ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１４，１６２－１７３）。ＮＰのための既存療法に関連する多くの副作用もある。例えば、ガバペンチン、ＮＰのための現行の第一選択療法は、鎮静を引き起こす一方、アミトリプチリン（三環式抗うつ剤）は、多くの薬物間相互作用とともに、鎮静、悪夢、性的不能及び精神錯乱などの精神作用を有する。

【0009】

疼痛、特にＩＰ及びＮＰのための新たな治療が依然として必要とされている。

【0010】

過分極活性化、環状ヌクレオチド調整（ＨＣＮ）イオンチャネルは、４つのアイソフォーム、ＨＣＮ１、２、３及び４を含み、これは、－６０～－９０ｍＶの膜電位の範囲内の過分極によって活性化されたＩ_ｈと呼ばれる（Ｉ_ｑ又はＩ_ｆとしても知られている）内向き電流を有する（Ｋａｕｐｐ＆Ｓｅｉｆｅｒｔ（２００１）“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ．”Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６３：２３５－２５７；Ｂｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，（２００２）“Ｃａｒｄｉａｃ ＨＣＮ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｆｕｎｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．”Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１２（５）：２０６－２１２）。

【0011】

ＨＣＮアイソフォームは、心臓組織及び神経組織の両方において重要なペースメーカー機能を果たす。

【0012】

ＨＣＮ４は、心調律の主要な調節因子である。心臓ＨＣＮ４の誘導性検出は、数日後にマウスにおいて致命的となる心拍数の漸進的な減少を引き起こす（Ｂａｒｕｓｃｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｅｐ ｂｒａｄｙｃａｒｄｉａ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｂｌｏｃｋ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃａｒｄｉａｃ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｃｈａｎｎｅｌ ｇｅｎｅ ＨＣＮ４”；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０８，２０１１，１７０５－１７１０）。ＨＣＮ２は、心房性及び心室性心臓組織内で発現されるが、動物及びヒトの両方においてペースメーカー領域、洞房結節から大部分が排除されるようである（Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｓ，Ｌａｙｈ Ｂ＆Ｌｕｄｗｉｇ Ａ．“Ｎｏｖｅｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ＨＣＮ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｈｅａｒｔ”．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．５１“９９７－１００６“２０１１；Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｓ“Ｈｏｆｍａｎｎ Ｆ“Ｓｔｉｅｂｅｒ Ｊ＆Ｌｕｄｗｉｇ Ａ．“ＨＣＮ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｍｏｕｓｅ ｍｕｔａｎｔｓ”．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６“５０１－５０９“２０１２；Ｃｈａｎｄｌｅｒ“Ｎ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｉｎｕｓ ｎｏｄｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｐａｃｅｍａｋｅｒ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１９（１２）：１５６２－１５７５，２００９）。ＨＣＮ２の役割は、ＨＣＮ４より重大ではないとも考えられ、これは、ＨＣＮ２全身的ノックアウトマウス及びヒトＨＣＮ２欠失変異体の両方の心機能が比較的正常であるためであり、これは、ＨＣＮ２選択的遮断剤が徐脈を引き起こさないことを示唆している（Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．“Ａｂｓｅｎｃｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｉｎｕｓ ｄｙｓｒｈｙｔｈｍｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｃｈａｎｎｅｌ ＨＣＮ２”ＥＭＢＯ Ｊ ２２，２００３，２１６－２２４；及びＤｉＦｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ＨＣＮ２ ｃｈａｎｎｅｌ ｃａｕｓｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３１，２０１１，１７３２７－１７３３７）。

【0013】

ＨＣＮ１及びＨＣＮ２は、脳及び体性感覚ニューロンの両方で発現される主要なアイソフォームである（Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ ２００３、前掲）。

【0014】

ＮＰは、従来、中枢神経系の感作及び／又はリモデリングに起因するとされてきた。しかしながら、より最近の研究では、疼痛が、初期の損傷が見掛け上解消された後にさらに長く末梢侵害受容器の反復性発火に由来し続けることは、ＨＣＮイオンチャネルの末梢制限遮断剤の使用によって及び単一の侵害受容器（疼痛を感知する神経線維）における活性の記録によって示された。これらの知見は、ＨＣＮイオンチャネルの末梢制限遮断剤が新たな種類の鎮痛剤を提供するであろうことを示唆する。（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｒｅ ｒａｐｉｄｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ”；Ｐａｉｎ．１５５；２０１４，１７０８－１９；Ｎｏｈ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ｔｈｅ ｈｅａｒｔ－ｒａｔｅ－ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ，ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ １８（８）：１１３９－１１４７；Ｓｅｒｒａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２），“Ｍｉｃｒｏｎｅｕｒｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃ－ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｒａｔｓ．”Ｐａｉｎ １５３（１）：４２－５５；Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．“ＨＣＮ２ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｐｅｎｓ ｕｐ ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４７３（１８）：２７１７－２７３６において概説されている）。

【0015】

ＨＣＮイオンチャネルの活性化の負の範囲は、それらが、－６０ｍＶをめったに超えない神経線維の静止膜電位においてほとんど活性化されないことを意味する。しかしながら、多くの炎症性メディエータ、とりわけ強力な炎症誘発物質ＰＧＥ２及びブラジキニンは、Ｇｓ共役ＧＰＣＲに結合し、これは、したがって、アデニル酸シクラーゼを活性化し、それによりｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）の増加を引き起こし、これは、したがって、ＨＣＮイオンチャネルのＣ末端ドメインにおける部位に直接結合する。ＨＣＮ１及びＨＣＮ３ではなく、ＨＣＮ２及びＨＣＮ４アイソフォームの活性化の電圧範囲は、増加した細胞内ｃＡＭＰによって正の方向にシフトされる。したがって、侵害受容神経線維における活性化ＨＣＮ２イオンチャネルを通過する内向き電流は、反復性発火を引き起こし、生体内で疼痛の感知をもたらす（Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，“ＨＣＮ２ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｌａｙ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”；Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３３，２０１１，１４６２－１４６６）。

【0016】

いくつかの研究は、神経損傷又は炎症後、侵害受容器における増加したＨＣＮ２チャネル発現及び／又はＩ_ｈ電流を示したが、他の研究は、発現の変化を見出すことができないか又は減少さえ見出した（Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）、前掲において概説される）。増加した内向きＩ_ｈ電流は、膜電位をより脱分極した値にシフトさせ、それにより活性化閾値を低下させることが予想される。ＨＣＮ２の上方制御は、ニューロンのＩ_ｈ電流及び過剰興奮性の増加と一致して、炎症性疼痛の前臨床モデルにおいて侵害受容ニューロンの細胞体及び末端において実証された。同じことは、ＨＣＮイオンチャネル発現の変化を示さないか又はＨＣＮイオンチャネル発現の減少を示す報告がある神経因性疼痛モデルには当てはまらない（Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ，Ｇｕｏ ＨＱ，Ｌｅｅ ＤＨ，Ｌｕｏ Ｌ，Ｌｉｕ Ｃ，Ｋｕｅｉ Ｃ，Ｖｅｌｕｍｉａｎ ＡＡ，Ｂｕｔｌｅｒ ＭＰ，Ｂｒｏｗｎ ＳＭ＆Ｄｕｂｉｎ ＡＥ．，２００３，Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｄｒｉｖｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２３，１１６９－１１７８；Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１７、前掲）。しかしながら、上記に概説されるように（Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、前掲において概説される）、細胞内ｃＡＭＰの増加など、チャネル過剰発現より強化されたＩ_ｈ電流への別の経路がある。

【0017】

ＨＣＮ２は、侵害受容（疼痛感知）ニューロンにおいて発現され、ＰＧＥ２などの炎症性メディエータによるＨＣＮ２の電圧依存性の調節は、ＩＰの主要な要因であることが示されている。炎症性疼痛（ＰＧＥ２、カラギーナン及びホルマリンの注入によって引き起こされる疼痛を含む）についてのマウスモデルにおいて、ＨＣＮ２の遮断及び／又は標的化された遺伝子欠失が無痛覚をもたらすことも示されている（Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１１、前掲）。

【0018】

ＨＣＮ２が侵害受容器から遺伝的に欠失したＮＰの慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）マウスモデルにおける研究では、マウスは、神経病変後にＮＰの兆候を示さなかった（Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１ 前掲）。その後の研究は、ＨＣＮイオンチャネルの非選択的遮断剤であるイバブラジンが、神経損傷、癌化学療法及び糖尿病性神経障害モデルを含む、神経因性疼痛の様々なマウスモデルにおいて有効な鎮痛剤であることを示した（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４、前掲；Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７、前掲）。動物疼痛モデルにおけるＨＣＮ２イオンチャネルの中心的役割についてのさらなる証拠は、Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，“ＨＣＮ２ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ａｓ ｔｈｅ ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３（８）：２０１２，４５６－４６３；及びＴｓａｎｔｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ ２（ＨＣＮ２）ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｄｒｉｖｅ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ ９，２０１７，ｅａａｍ６０７２に記載されている。この研究は、ＨＣＮ２選択的遮断剤がＮＰ及びＩＰのための有効な治療を提供するであろうことを示唆する。

【0019】

これらのマウスモデルで観察される無痛覚は、末梢侵害受容ニューロン単独においてＨＣＮ２イオンチャネルを遮断するか又は遺伝的に欠失させることによって得られ、これは、使用されるＣＮ２ ＨＣＮ２遮断剤が末梢に制限され、標的化された遺伝子欠失が末梢侵害受容ニューロンに制限されていたためである。マウスモデルにおいて、全てのＨＣＮ２の全体的な遺伝子欠失は、対照的に、てんかんを引き起こし、体重増加及び早期死亡を引き起こさなかった（Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１５ Ｊａｎ；１６（１）：１４２９－１４４７）。したがって、末梢制限ＨＣＮ２遮断剤が脳におけるＨＣＮ２チャネルを遮断することに関連し得る中枢神経系媒介性の副作用も回避しながら、ＮＰ及びＩＰのための有効な鎮痛剤を提供することが予想される。中枢神経系副作用の回避又は最小化は、オピオイド及びガバペンチノイドなどの他の鎮痛剤に関する主要な問題にも対処するであろう。選択的ＨＣＮ２遮断剤は、ＮＳＡＩＤｓに関連する望ましくない胃、腎臓及び心臓の副作用又は鎮静剤によって引き起こされる便秘の一部又は全ても回避し得る。

【0020】

実験（Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．２０１７ 前掲）は、イバブラジン及びＨＣＮ２の侵害受容器に標的化された遺伝子欠失の両方が、ヒトの病態を非常によく模倣する糖尿病性神経障害のマウスモデルにおいて完全な無痛覚をもたらしたことを示した。これらの実験は、神経因性疼痛が主に末梢に由来することを実証し、これは、いずれの場合にも介入が末梢であり、イバブラジンが末梢に制限され、ＨＣＮ２遺伝子欠失が末梢侵害受容器に標的化されていたためである。末梢ＨＣＮ２遮断が有効な無痛覚をもたらすであろうという考えは、ＮＰが、特にＮＰを治療するのに中枢神経系浸透剤療法を必要とするであろう中枢神経系現象であるという一般的な考え方と対照的である。

【0021】

ＺＤ７２８８、ザテブラジン、シロブラジン、ＫＷ－３４０７、ＹＭ７５８及びイバブラジンを含む、いくつかの非選択的なＨＣＮイオンチャネル遮断剤が公知である。これらの化合物は、主に徐脈剤として開発された（Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６：１７６４－１７９１及びＰｏｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０，２０１１，９０３－９１４）。

【0022】

非選択的な及び末梢制限ＨＣＮ遮断剤であるイバブラジンは、安定狭心症及び心不全に関連する症状を治療するためにＦＤＡによって承認された。ＨＣＮ４及びＨＣＮ１チャネル、これらの病態におけるイバブラジンの標的は、心拍数の調節のために重要であり、イバブラジンの作用様式は、ＨＣＮ４及びＨＣＮ１を遮断することによって徐脈を引き起こし、それにより心臓の酸素必要量を減少させることである。したがって、上述される研究は、イバブラジンがＮＰに対する鎮痛効果を提供することを示したが、この化合物は、ＨＣＮ４及び／又はＨＣＮ１阻害に関連する心臓ペースメーキングに対するその影響のため、臨床において鎮痛剤として好適ではない。したがって、例えば疼痛の治療のための、ＨＣＮ２イオンチャネルを標的とする好ましい鎮痛剤は、徐脈などの心臓の副作用を回避するか又は最小限に抑えるために、かなりの程度までＨＣＮ４及び／又はＨＣＮ１と相互作用すべきではない。

【0023】

国際公開第０２／１００４０８号パンフレットは、感覚細胞内のＨＣＮペースメーカーチャネルによって媒介される電流を減少させる化合物を用いて神経因性疼痛を治療するための方法を開示している。この文献は、ＨＣＮ１及びＨＣＮ３の調節に焦点を合わせ、可能な鎮痛剤としてＺＤ７２８８、ＺＭ－２２７１８９、ザテブラジン、ＤＫ－ＡＨ２６８、アリニジン及びイバブラジンを開示している。

【0024】

国際公開第９７／４００２７号パンフレットは、様々な精神病性障害の治療において有用であることが記載される特定のベンズイソオキサゾール及びベンズイミダゾール化合物を開示している。

【0025】

国際公開第９９／１８９４１号パンフレットは、精神疾患の治療のためのＩ_ｈ調節剤の使用を特許請求している。

【0026】

国際公開第２０１１／００３８９５号パンフレットは、ベンズイソオキサゾール環上の５、６又は７位においてカルボキサミド基によって置換される特定のベンズイソオキサゾール化合物を開示している。この化合物は、神経因性疼痛又は炎症性疼痛の治療において有用であり得るＩ_ｈチャネル遮断剤であることが記載されている。この参考文献は、先に出願された国際公開第９７／４００２７号パンフレット及び国際公開第９９／１８９４１号パンフレットに開示される化合物が、国際公開第２０１１／００３８９５号パンフレットにおいて特許請求されるカルボキサミド置換化合物と比較して高い中枢神経系浸透を有し、望ましくない副作用をもたらすことを記載している。

【0027】

国際公開第２０１１／０００９１５号パンフレットは、１つ以上のＨＣＮアイソフォームを選択的に阻害することが記載される特定のザテブラジン誘導体を開示している。

【0028】

国際公開第２０１１／０１９７４７号パンフレットは、慢性疼痛の治療のためのＨＣＮチャネル調節剤として有用であることが記載される特定のプロポフォール誘導体を開示している。

【0029】

ＨＣＮチャネル阻害剤、特にＨＣＮ２チャネルを選択的に阻害する化合物が依然として必要とされている。

【0030】

耳鳴りは、身体の外部の物理的音源の非存在下で聞こえる音の意識的知覚である。耳鳴りは、耳の中で鳴り響く音、ブーンという音、ヒューヒューという音又はシューシューという音としてそれ自体が一般的に現れる。耳鳴りは、成人のアメリカ人の２５．３％に発生すると推定され、７．９％は、それを高頻度で経験する（Ｓｈａｒｇｏｒｏｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｉｎｎｉｔｕｓ ａｍｏｎｇ ＵＳ ａｄｕｌｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１０ Ａｕｇ；１２３（８）：７１１－８）。耳鳴りは、例えば、睡眠並びに集中力及び知的作業を遂行する能力に影響を与えることにより、クオリティオブライフに深刻な影響を与え得る。耳鳴りは、不安、うつ病及び極端な場合には自殺にもつながり得る。

【0031】

耳鳴りは、大きい音への曝露、老人性難聴、耳又は頭部損傷、耳感染、聴神経に影響を与える腫瘍及び耳の特定の疾患（例えば、メニエール病）を含む多くの要因によって引き起こされ得る。耳鳴りは、特定の薬物、例えばサリチレート（例えば、メサラミン又はアスピリン、特に高用量で摂取される場合）、キニーネ抗マラリア剤、アミノグリコシド系抗生物質、特定の化学療法、特に白金細胞毒性薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）及びループ利尿剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸及びトルセミド）の公知の副作用でもある。耳鳴りは、聴覚過敏、音の歪み、音嫌悪症候群、音恐怖症及び中枢性聴覚情報処理障害などの聴覚機能障害にも関連する。

【0032】

耳鳴りの治療のためにＦＤＡによって現在承認されている薬物療法は、存在せず、したがってこの病態の有効な治療に対する満たされていない医療上の必要性がある。

【0033】

本発明者らは、本明細書に開示される新規な化合物を含むＨＣＮ２阻害剤が、この病態の動物モデルを用いた耳鳴りの治療において有効であることを初めて実証した。耳鳴りは、脳に由来し、耳の中の関連する騒音をもたらす中枢神経系現象であると一般に考えられる（Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔｉｎｎｉｔｕｓ：Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ａｕｄｉｏｌ．２０１４Ｊａｎｕａｒｙ；２５（１）：５－１２６）。したがって、中枢神経系浸透剤療法が耳鳴りを治療するのに必要とされるであろうことが予想された。この予想に反して、本明細書における実施例は、末梢制限ＨＣＮ遮断剤、イバブラジン及び本発明の末梢制限ＨＣＮ２阻害剤がこの病態のインビボモデルにおいて耳鳴りのための有効な治療を提供することを示す。これらの結果は、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤が、脳内のＨＣＮ２阻害に起因する中枢神経系関連の副作用のリスクの低下というさらなる利益とともに、耳鳴り及びメニエール病などの関連する病態の有効な治療を提供し得ることを示唆する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0034】

本発明によれば、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｘ_７は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^Ｂ１、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル－から選択され、Ｒ^１中の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｘ_６は、Ｎ又はＣＲ^２０であり；
Ｒ^２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、独立して、出現するごとに、ハロ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ａは、Ｏ又はＮＲ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル－から選択され；
Ｘ_２は、Ｎ又はＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、Ｎ又はＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、Ｎ又はＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、Ｎ又はＣＲ^３５であり、ただし、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の２つ以下は、Ｎであり；
Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ａ３及び－ＯＲ^Ｂ３から選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ_３～６シクロアルキルを形成し；
Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ４Ｒ^Ａ４、－Ｎ（Ｒ^Ａ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４及び－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ４から選択され；
Ｒ^８は、独立して、出現するごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_３～６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、フェニル及び５又は６員ヘテロアリールから選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記フェニル又はヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換され；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル又はシクロアルキル基は、１～４つのＲ^１４基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１０Ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され；前記アルキル又はシクロアルキル基は、１～４つのＲ^１４基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１１は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合される窒素と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ７から選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ^１２及びＲ^１４は、それぞれ独立して、出現するごとに、ハロ、＝Ｏ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＲ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５から選択され；
Ｒ^１３は、独立して、出現するごとに、ハロ、－ＣＮ、ニトロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＲ^Ｂ６、－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｂ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６、－ＮＲ^Ａ６ＳＯ_２Ｒ^Ｂ６、－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６から選択され；
Ｒ^Ｂ１及びＲ^Ｂ３は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ４、Ｒ^Ｂ５、Ｒ^Ｂ６及びＲ^Ｂ７は、独立して、出現するごとに、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５及びＲ^Ａ６は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり；及び
ｘは、独立して、出現するごとに、０、１、２及び３から選択される整数であり；
ただし、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７の少なくとも１つは、Ｎである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0035】

本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

【0036】

薬剤として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物も提供される。ある実施形態において、ＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。

【0037】

対象におけるＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む方法も提供される。

【0038】

ある実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛を含む疼痛の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛、特に慢性神経因性疼痛の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、本発明の化合物は、末梢神経因性疼痛、特に慢性末梢神経因性疼痛の治療に使用するためのものである。ある実施形態において、本発明の化合物は、炎症性疼痛、特に慢性炎症性疼痛の治療に使用するためのものである。

【0039】

さらなる態様は、耳鳴り又は関連する疾患の治療に使用するためのＨＣＮ２阻害剤を提供する。この態様のある実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤は、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤、例えばイバブラジンである。ある実施形態において、この態様のＨＣＮ２阻害剤は、本発明の化合物である。好ましくは、ＨＣＮ２阻害剤は、本発明の末梢制限化合物である。したがって、耳鳴り又は関連する疾患（例えば、メニエール病又は聴覚過敏）の治療又は予防に使用するための本発明の化合物も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1A】実施例２５において使用されるＨＣＮ１及びＨＣＮ２電圧ステッププロトコルを示す。

【図1B】実施例２５において使用されるＨＣＮ４電圧ステッププロトコルを示す。

【図2】実施例２６に係るｈＥＲＧシグナルの測定に使用される電圧プロトコルを示す。

【図3】実施例２７に係るｈＮａ_ｖ１．５シグナルの測定に使用される電圧プロトコルを示す。

【図4】実施例２９の音響驚愕（ＧＰＩＡＳ）試験のギャップ誘導阻害を用いたＨＣＮ２イオンチャネルの薬理学的遮断による耳鳴りに対する効果を示す。

【図5】実施例２９に係る短期（サリチレート）モデルにおける耳鳴りの行動兆候に対するＨＣＮイオンチャネル遮断の効果及び耳鳴りに対するイバブラジンの効果を示す。

【図6】実施例２９に係る騒音曝露モデルにおける耳鳴りの行動兆候に対するＨＣＮイオンチャネル遮断の効果を示す。

【図7】実施例３０に係るパルス音に対する聴性脳幹反応（ＡＢＲ）閾値に対するＨＣＮ２の遺伝子欠失の影響を示す。図７における白丸データ点は、聴覚標的化ＨＣＮ２欠失マウスからのものである。陰影付きのデータ点は、ＷＴマウスからのものである。

【図8】フォンフライフィラメントを用いて試験されるマウス神経因性疼痛モデルにおける０．５ｍｇ／ｋｇ（黒丸）及び１ｍｇ／ｇ（陰影付きの丸）で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与される実施例４の化合物の機械的鎮痛効果を示す。効果は、ビヒクル（「Ｖｅｈ」、白丸）と比べて示される。図に示されるビヒクル注入に対する有意性（^＊、ｐ＜０．０５）。ｙ軸上の機械的疼痛閾値は、このモデルにおいて化合物を試験する５日前に行われた坐骨神経部分損傷（ＰＳＮＬ）前のベースラインに対して正規化された荷重として示される。

【発明を実施するための形態】

【0041】

定義
特に記載しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。

【0042】

本明細書において使用される際、「ＨＣＮ２」は、「過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウム及びナトリウムチャネル２」を表す。完全長ヒトＨＣＮ２ ｍＲＮＡ転写産物の参照配列は、受託番号ＮＭ＿００１１９４、ｖｅｒｓｉｏｎ ＮＭ＿００１１９４．３でＧｅｎＢａｎｋデータベースから入手可能である。

【0043】

「本発明の化合物」、「本発明のＨＣＮ２阻害剤」、「本発明のＨＣＮ２遮断剤」などの用語は、本明細書に列挙される実施例のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を指す。

【0044】

「治療すること」又は「治療」という用語は、何らかの客観的又は主観的パラメータ、例えば軽減；寛解；症状の減少又は病状若しくは病態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性若しくは衰弱の速度を遅らせること；変性の最終点をより衰弱させないものにすること；患者の身体的若しくは精神的健康状態を改善することを含む、疾患、病状若しくは病態の治療又は改善の成功の何らかの兆候を指す。例えば、本明細書における特定の方法は、疼痛の症状を減少させることにより、疼痛、特に炎症性疼痛及び／又は神経因性疼痛を治療する。「治療すること」という用語及びその活用形は、病状、病態又は疾患の防止（例えば、炎症性疼痛又は神経因性疼痛の１つ以上の症状の発生を防止することを含む。

【0045】

疾患又は病態に関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈における「関連する」又は「と関連する」という用語は、疾患若しくは病態が物質又は物質の活性若しくは機能によって（全体的に若しくは部分的に）引き起こされるか、又は疾患若しくは病態の症状がそれにより（全体的に若しくは部分的に）引き起こされることを意味する。例えば、ＨＣＮ２チャネル活性に関連する疾患又は病態の症状は、ＨＣＮ２チャネルの活性のレベルの増加又はチャネルの発現の増加に（全体的に又は部分的に）起因する症状であり得る。本明細書において使用される際、疾患に関連していると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療のための標的であり得る。例えば、ＨＣＮ２チャネルの活性のレベルの増加に関連する疾患は、ＨＣＮ２チャネルの活性のレベルを低下させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）で治療され得る。

【0046】

本明細書において定義される際、ＨＣＮ２の阻害剤に関連する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」、「遮断する」又は「遮断すること」などの用語は、ＨＣＮ２チャネルの活性又は機能のレベル（例えば、阻害剤の非存在下におけるチャネルの活性又は機能のレベルと比べたＨＣＮ２チャネルの構成要素）にマイナスの影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。ある実施形態において、阻害は、疾患又は疾患の症状（例えば、ＨＣＮ２の増加したレベルの活性に関連する疼痛）の減少を指す。ある実施形態において、阻害は、チャネル電流のレベルの減少を指す。例えば、本発明の化合物は、チャネルを介して電流流れを遮断若しくは防止するか、又はチャネルの作用を阻害するように作用するアロステリック効果を生じさせるために、ＨＣＮ２チャネルに結合し得る。したがって、阻害は、少なくとも一部、部分的に又は全体的に刺激を遮断すること、活性化を低下、防止若しくは遅らせること又はチャネル活性若しくはチャネルタンパク質の量を不活性化、脱感作若しくは下方制御することを含み得る。

【0047】

本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、「含む」及び「含有する」という用語及びそれらの変化形は、「限定はされないが、含む」を意味し、それらは、他の部分、添加剤、構成要素、整数又は工程を除外することが意図されない（除外しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通して、単数は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形並びに単数形を想定するものと理解されるべきである。

【0048】

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期表の第１７族のハロゲンの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素、塩素又は臭素を指す。

【0049】

Ｃ_ｍ～ｎという用語は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基を指す。

【0050】

「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシルを指す。「Ｃ_１～４アルキル」は、同様に、４つ以下の炭素原子を含有するこのような基を指す。アルキレン基は、２価アルキル基であり、同様に直鎖状又は分枝状であり得、分子の残りの部分への２つの結合点を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落において列挙されるアルキル基の１つに対応し得る。アルキル及びアルキレン基は、非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換され得る。可能な置換基は、以下に記載される。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシであり得る。アルキル基の他の置換基が代わりに使用され得る。

【0051】

「Ｃ_１～６ハロアルキル」、例えば「Ｃ_１～４ハロアルキル」という用語は、出現するごとに独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素で置換される炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖における任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ_１～６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば１－クロロメチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば１－フルオロエチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち少なくとも１つのフッ素原子で置換された炭化水素鎖であり得る。

【0052】

「Ｃ_２～６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する分枝状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ_２～６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルであり得る。

【0053】

「Ｃ_２～６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する分枝状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあり得る。例えば、「Ｃ_２～６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルであり得る。

【0054】

「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６つの炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を含む。例えば、「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン又はビシクロ［１．１．１］ペンタンであり得る。

【0055】

「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、環系中にＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む（換言すると、環系を形成する原子の１、２又は３つは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される）３員～７員非芳香族単環式又は二環式の飽和又は部分飽和基を含む。部分飽和とは、環が１つ又は２つの二重結合を含み得ることを意味する。これは、特に５～７員を有する単環式環に当てはまる。二重結合は、典型的には、２つの炭素原子間にあるであろうが、炭素原子及び窒素原子間にあり得る。二環系は、スピロ縮合され得、すなわち、その場合、環は、単一の炭素原子を介して互いに連結され；近接して縮合され得、すなわち、その場合、環は、２つの隣接する炭素又は窒素原子を介して互いに連結されるか；又はそれらは、橋頭を共有し得、すなわち、環は、２つの非隣接炭素又は窒素原子を介して互いに連結される。複素環式基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテルなどの環状エーテルが挙げられる。環位置に少なくとも１つの窒素を含む複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオラン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環について、ＳＯ又はＳＯ_２基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド及びチオモルホリニル１，１－ジオキシドなど、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態が挙げられる。１又は２つのオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基についての好適な値であり、例えば２オキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル又は２，６－ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する飽和単環式３～７員ヘテロシクリル、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解するであろうように、任意の複素環が炭素又は窒素原子などの任意の好適な原子を介して別の基に連結され得る。例えば、「ピペリジニル」又は「モルホリニル」という用語は、環窒素を介して連結されるピペリジン－１－イル又はモルホリン－４－イル環（すなわちピペリジノ又はモルホリノ環）を含み、この用語は、炭素が連結された環（例えば、ピペリジン－４－イル又はモルホリン－３－イル）も含む。

【0056】

「架橋環系」という用語は、２つの環が３つ以上の原子を共有する環系を含み、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。

【0057】

「スピロ二環式環系」という用語は、２つの環系が１つの共通のスピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、複素環は、単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式又は複素環に連結される。

【0058】

「ヘテロシクリル－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」は、Ｃ_ｍ～ｎアルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を含み、これらの両方が本明細書に定義され；ヘテロシクリル－Ｃ_ｍ～ｎアルキル基は、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結される。基「アリール－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」、「ヘテロアリール－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」は、同じように定義される。

【0059】

「－ＮＲＲで置換された－Ｃ_ｍ～ｎアルキル」及び「－ＯＲで置換されたＣ_ｍ～ｎアルキル」は、同様に、Ｃ_ｍ～ｎアルキレン基に共有結合された－ＮＲＲ又は－ＯＲ基を指し、基は、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りの部分に連結される。

【0060】

「Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合される窒素と一緒に、４～７員ヘテロシクリルを形成する」への言及は、Ｒ^１０及びＲ^１１が同じ窒素原子に結合され、窒素が連結されたヘテロシクリルを形成することを指す。例として、基－ＮＲ^１０Ｒ^１１は、例えばピロリジン－１－イル、ピペリジン－１イル、ピペラジン－１イル又はモルホリン－４イル基を形成し得る。

【0061】

「芳香族」という用語は、全体として置換基に適用されるとき、環又は環系内の共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有する単環又は多環式環系を含み、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。

【0062】

「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を含む。環系は、環内の共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。例えば、「アリール」は、フェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体が他の基で置換され得る。

【0063】

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上（例えば、１～４つ、特に１、２又は３つの）ヘテロ原子を組み込む芳香族単環式又は二環式環を含む。環又は環系は、共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子は、同じ面内にある。

【0064】

ヘテロアリール基は、例えば、５員又は６員単環式環であり得る。環は、窒素、硫黄及び酸素から典型的に選択される約４つ以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３つ以下ヘテロ原子、より通常には、２つ以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように塩基性であり得るか、又はインドール又はピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満であろう。

【0065】

５員ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。

【0066】

６員ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。

【0067】

「任意選択的に置換される」という用語は、置換される基、構造又は分子のいずれか及び置換されないものを含む。

【0068】

任意の置換基が「１つ以上」基から選択される場合、この定義は、規定の基の１つから選択される全ての置換基又は規定の基の２つ以上から選択される置換基を含むことが理解されるべきである。

【0069】

部分が置換される場合、それは、化学的に可能であり、且つ原子価要件と合致する、部分における任意の点で置換され得る。部分は、１つ以上の置換基、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換され得；任意選択的に基上に１又は２つの置換基がある。２つ以上の置換基がある場合、置換基は、同じであるか又は異なり得る。

【0070】

置換基は、それらが化学的に可能である位置でのみ存在し、当業者は、その置換が化学的に可能であるか及び可能ではないかを過度の労力なしに（実験的又は理論的のいずれかで）決定することができる。

【0071】

オルト、メタ及びパラ置換は、当技術分野において十分に理解される用語である。誤解を避けるために、「オルト」置換は、

【化2】

で終端する結合によって示されるように、例えば以下の例におけるフルオロ基のように単一の基であるか又は分子の他の部分であるかにかかわらず、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンである。

【化3】

【0072】

「メタ」置換は、２つの置換基が互いに１つの炭素を隔てた炭素上にある置換パターンであり、すなわち置換される炭素間に単一の炭素原子を有する。換言すると、別の置換基を有する原子から離れた２番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基は、メタ置換されている。

【化4】

【0073】

「パラ」置換は、２つの置換基が互いに２つの炭素を隔てた炭素上にある置換パターンであり、すなわち置換される炭素間に２つの炭素原子を有する。換言すると、別の置換基を有する原子から離れた３番目の原子上に置換基がある。例えば、以下の基は、パラ置換されている。

【化5】

【0074】

【化6】

又は「^＊」で終端する結合は、結合が、構造中に示されない別の原子に結合されることを表す。環状構造内で終端し、環構造の原子で終端しない結合は、結合が原子価によって許容される場合、環構造中の原子のいずれかに結合され得ることを表す。

【0075】

本発明の特定の態様、実施形態又は実施例とともに記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと不適合でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の全て及び／又はそのように開示されるいずれかの方法又はプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが互いに矛盾する組合せを除いて、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれかの上記の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（いずれかの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴のいずれかの新規な１つ若しくはいずれかの新規な組合せ又はそのように開示されるいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ若しくはいずれかの新規な組合せに及ぶ。

【0076】

読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時に又は本明細書の前に出願され、且つ本明細書で公開された全ての論文及び文献に向けられ、全てのこのような論文及び文献の内容が参照により本明細書に援用される。

【0077】

本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、又は６５０未満、又は６００未満、又は５５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば５００以下である。

【0078】

本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特徴は、任意の他の態様の好適な特徴でもあり得る。

【0079】

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を想定している。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩を含み得る。これらは、化合物の酸付加及び塩基塩であり得る。

【0080】

好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５－ナフタレンジスルホネート、２－ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

【0081】

好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基の半塩、例えば半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての概説について、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。

【0082】

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法の１つ以上によって調製され得る：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）酸又は塩基不安定性保護基を、本発明の化合物の好適な前駆体から除去することによるか、又は所望の酸又は塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環させることによる；又は
（ｉｉｉ）本発明の化合物の１つの塩を、適切な酸又は塩基との反応によって又は好適なイオン交換カラムを用いて別の塩に転化することによる。

【0083】

これらの方法は、典型的には、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、ろ過によって回収され得るか又は溶媒の蒸発によって回収され得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。

【0084】

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わされない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合され、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ順位則又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわちそれぞれ（＋）又は（－）異性体として）表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。同じ割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の任意の組合せが考えられる。（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の組合せがジアステレオマー混合物又は単一のジアステレオ異性体をもたらし得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在し得るか、又は立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物及び他の鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物であり得る。混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像体過剰率は、上記に開示されるもののいずれかであり得る。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオ異性体又は鏡像異性体をさらに含有し得る。したがって、単一の立体異性体は、必ずしも１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するとは限らず、約少なくとも８５％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。

【0085】

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）若しくは（Ｓ）立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。特に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体及び混合物、それらのラセミ体又はその他の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性出発材料からの合成又はラセミ形態の分割により、当技術分野において周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１における説明を参照されたい）。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性体中心を有し得る（Ｅ及びＺ異性体）。本発明は、ＨＣＮ２阻害活性を有する全ての光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体及びそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。

【0086】

Ｚ／Ｅ（例えば、シス／トランス）異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶によって分離され得る。

【0087】

必要に応じて、個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又はラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分割を含む。したがって、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％～２０％及び特定の例では０～５体積％のアルキルアミン、例えば０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する非対称樹脂において、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に富化された形態で得られ得る。代わりに、キラルＳＦＣが超臨界流体中で用いられる場合、一般にＣＯ_２が移動相として使用される。超臨界流体の特性は、１つ以上の共溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、アセトニトリル又は酢酸エチルなどのアルコールを含めることによって変性され得る。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。

【0088】

代わりに、ラセミ体（又はラセミ体前駆体）は、好適な光学活性化合物、例えばアルコール又は本発明の化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合、塩基又は酸、例えば１－フェニルエチルアミン又は酒石酸と反応され得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析によって分離され得、ジアステレオ異性体の一方又は両方は、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に転化され得る。化合物の鏡像異性体は、化合物の合成中にキラル補助基を用いても調製され得、好適なキラル中間体が化合物の中間体と反応され、その後、１つ以上のジアステレオ選択的な変換が行われる。次に、得られたジアステレオマーは、上述されるものなどの従来の方法を用いて分離され、その後、キラル補助基が除去されて所望の鏡像異性体が得られる。

【0089】

任意のラセミ体が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ体化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物又は集塊である。

【0090】

ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する一方、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技術によって分離され得る －例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）を参照されたい。

【0091】

本明細書に記載される化合物及び塩は、同位体標識され得る（又は「放射性標識される」）。したがって、１つ以上の原子は、自然界に典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換される。組み込まれ得る放射性核種の例としては、^２Ｈ（重水素の場合「Ｄ」とも記載される）、^３Ｈ（三重水素の場合「Ｔ」とも記載される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^２５Ｉ、^３２Ｐ、^３５Ｓなどが挙げられる。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的な用途に依存するであろう。例えば、インビトロ競合アッセイでは、^３Ｈ又は^１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途では、^１１Ｃ又は^１８Ｆが有用であることが多い。ある実施形態において、放射性核種は、^３Ｈである。ある実施形態において、放射性核種は、^１４Ｃである。ある実施形態において、放射性核種は、^１１Ｃである。さらに、ある実施形態において、放射性核種は、^１８Ｆである。

【0092】

同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術又は以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、記載されるものと類似の方法によって調製され得る。

【0093】

化合物中の重水素による水素の選択的置換は、化合物の代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ特性及び／又は化合物の毒性を調節し得る。例えば、重水素化は、半減期を増加させるか又は生体内での化合物のクリアランスを減少させ得る。重水素化は、毒性代謝産物の形成も阻害し、それにより安全性及び忍容性を改善し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の重水素化誘導体を包含することが理解されるべきである。本明細書において使用される際、重水素化誘導体という用語は、特定の位置において少なくとも１つの水素原子が重水素で置換された本発明の化合物を指す。例えば、Ｃ_１～４－アルキル基中の１つ以上の水素原子は、重水素で置換されて、重水素化Ｃ_１～４－アルキル基、例えばＣＤ_３が形成され得る。

【0094】

本発明の特定の化合物は、例えば、水和形態などの溶媒和並びに非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、ＨＣＮ２阻害活性を有する全てのこのような溶媒和形態又はその薬学的に許容される塩を包含することが理解されるべきである。

【0095】

本発明の特定の化合物は、多形を示し得、本発明は、ＨＣＮ２阻害活性を有する全てのこのような形態を包含することも理解されるべきである。

【0096】

本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体で存在し得、本発明の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物は、いくつかの互変異性体の１つで存在し得、１つのみが特に記載されるか又は示される場合、それにもかかわらず、全ての他のものが本発明の化合物によって包含される。互変異性体の例としては、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／ａｃｉ－ニトロにあるように、ケト、エノール及びエノラート形態が挙げられる。

【化7】

【0097】

本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物身体内で形成される１つ以上の代謝産物によって部分的に発揮され得る。

【0098】

式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグも本発明の一態様を形成することがさらに理解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ形態を包含し、本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得、すなわち本発明の化合物を放出するためにヒト又は動物身体内で分解される化合物である。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態特性を変化させるために使用され得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合され得る好適な基又は置換基を含む場合、形成され得る。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成され得る生体内で切断可能なエステル誘導体及び本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成され得る生体内で切断可能なアミド誘導体が挙げられる。

【0099】

したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされる場合及びそのプロドラッグの切断によってヒト又は動物身体内で利用可能にされる場合、本明細書において定義される本発明の化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式（Ｉ）の化合物及びさらに前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物身体内で生成されるこのような化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であり得る。

【0100】

本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づいて、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性を伴わずに、ヒト又は動物身体への投与に好適であるとされるものである。

【0101】

様々な形態のプロドラッグは、例えば、以下の文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

【0102】

化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化8】

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0103】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

【化9】

（式中、Ｘ^６及びＸ^７の少なくとも１つは、Ｎである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0104】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

【化10】

（式中、Ｒ^７は、Ｈではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0105】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：

【化11】

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0106】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：

【化12】

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0107】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：

【化13】

の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0108】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

【化14】

（式中、Ｒ^１０は、Ｈではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0109】

本発明の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、特に記載しない限り、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^１０、Ｒ^３３、Ａ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍのそれぞれは、上記又はこれ以降の段落（１）～（１４４）のいずれか１つ以上に定義される意味のいずれかを有する。

【0110】

１．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル及びＣ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル－から選択され、Ｒ^１中の前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される。

【0111】

２．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_３～５シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される。

【0112】

３．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_２～４アルケニル及びＣ_２～４アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ハロ及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換される。

【0113】

４．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_３～５シクロアルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、Ｃ_１～４アルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される。

【0114】

５．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択され、Ｒ^１中の前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換される。

【0115】

６．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、－ＣＮ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル及び－Ｃ_１～６アルキル－ＯＲ^Ｂ２から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基は、ハロ、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から選択される１又は２つの置換基で置換され；前記シクロアルキル又はシクロアルキル－アルキル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ２から独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に置換される。

【0116】

７．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、－ＣＮ、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ２、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニルから選択され、前記Ｃ_２～４アルケニル又はＣ_２～４アルキニルは、ハロ及び－ＯＲ^Ｂ２から選択される置換基で任意選択的に置換される。

【0117】

８．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0118】

９．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0119】

１０．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、エチニル、プロピニル及び３－ヒドロキシプロピニルから選択される。

【0120】

１１．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、特に、Ｂｒ）及びメチルから選択される。

【0121】

１２．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ及びメチルから選択される。

【0122】

１３．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、－ＣＮ及びＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）から選択される。

【0123】

１４．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、－ＣＮである。

【0124】

１５．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）である。

【0125】

１６．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）である。

【0126】

１７．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈである。

【0127】

１８．Ｘ_７は、Ｎである。

【0128】

１９．Ｘ_７は、Ｎ又はＣＲ^１であり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0129】

２０．Ｘ_６は、ＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0130】

２１．Ｘ_６は、ＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0131】

２２．Ｘ_６は、ＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｈである。

【0132】

２３．Ｘ_６は、Ｎである。

【0133】

２４．Ｘ_６は、Ｎ又はＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、（２０）～（２２）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0134】

２５．Ｘ_７は、Ｎであり、Ｘ_６は、ＣＲ^２０である。

【0135】

２６．Ｘ_７は、Ｎであり、Ｘ_６は、ＣＨである。

【0136】

２７．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_６は、Ｎである。

【0137】

２８．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_６は、Ｎであり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0138】

２９．Ｘ_７は、ＣＨであり、Ｘ_６は、Ｎである。

【0139】

３０．Ｘ_６及びＸ_７は、Ｎである。

【0140】

３１．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_６は、ＣＲ^２０である。

【0141】

３２．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_６は、ＣＲ^２０であり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ^２０は、（２０）～（２２）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0142】

３３．Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_６は、ＣＨであり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0143】

３４．Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨである。

【0144】

３５．Ｒ^２は、独立して、出現するごとに、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0145】

３６．Ｒ^２は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0146】

３７．Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルから選択される。

【0147】

３８．ｍは、０である。

【0148】

３９．ｍは、１である。

【0149】

４０．ｍは、１であり、Ｒ^２は、（３５）～（３７）のいずれかに定義されるとおりである。

【0150】

４１．Ｘ_６は、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ_７は、Ｎ又はＣＨであり、ｍは、０である。

【0151】

４２．Ｘ_６は、ＣＨであり、Ｘ_７は、ＣＨであり、ｍは、０である。

【0152】

４３．Ａは、Ｏである。

【0153】

４４．Ａは、ＮＲ^９である。

【0154】

４５．Ａは、ＮＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0155】

４６．Ａは、ＮＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｈである。

【0156】

４７．Ａは、ＮＲ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～３アルキルである。

【0157】

４８．Ａは、Ｏ又はＮＲ^９であり、Ｒ^９は、（４５）～（４７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0158】

４９．Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の１つのみは、Ｎである。

【0159】

５０．Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５である。

【0160】

５１．Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＨであり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0161】

５２．Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＨであり、Ｘ_５は、ＣＨであり、Ｒ^３３は、ハロ及び_１～３アルキルから選択される。

【0162】

５３．Ｘ_２は、ＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５である。

【0163】

５４．Ｘ_２、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨであり、Ｘ_３は、Ｎである。

【0164】

５５．Ｘ_２は、ＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５である。

【0165】

５６．Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_５は、ＣＨであり、Ｘ_４は、Ｎである。

【0166】

５７．Ｘ_２は、ＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、Ｎである。

【0167】

５８．Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、ＣＨであり、Ｘ_５は、Ｎである。

【0168】

５９．Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨである。

【0169】

６０．Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0170】

６１．Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0171】

６２．Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される。

【0172】

６３．Ｒ^３３は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ^３２、Ｒ^３４及びＲ^３５は、Ｈである。

【0173】

６４．Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択されるか、又は
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成する。

【0174】

６５．Ｒ^４は、Ｈ又はメチルである。

【0175】

６６．Ｒ^４は、Ｈである。

【0176】

６７．Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0177】

６８．Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0178】

６９．Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）である。

【0179】

７０．Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈである。

【0180】

７１．Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。

【0181】

７２．Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈである。

【0182】

７３．Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の１つは、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）であり、他の２つの基は、Ｈである。

【0183】

７４．Ｘ^１は、Ｎである。

【0184】

７５．Ｘ^１は、ＣＲ^７である。

【0185】

７６．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^Ａ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４から選択される。

【0186】

７７．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^Ａ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４から選択される。

【0187】

７８．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ４から選択される。

【0188】

７９．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0189】

８０．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0190】

８１．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0191】

８２．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、メチル、エチル及び－ＣＦ_３から選択される。

【0192】

８３．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｆ及びメチルから選択される。

【0193】

８４．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈではない。

【0194】

８５．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈである。

【0195】

８６．Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれかに定義されるとおりである。

【0196】

８７．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、フェニル並びに５又は６員ヘテロアリールから選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記フェニル又はヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換される。

【0197】

８８．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２つの環ヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル及び１又は２つの環窒素原子を含有する５又は６員ヘテロアリールから選択され；
前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記ヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換される。

【0198】

８９．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_３～５シクロアルキル、１つの環窒素原子及び任意選択的にＯ、Ｓ及びＮから選択される１つのさらなる環ヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルから選択され；
前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記ヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換される。

【0199】

９０．Ｒ^８は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、Ｃ_３～５シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、前記４～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択され；
前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、１～４つのＲ^１２基で任意選択的に置換され、及び前記ヘテロアリール基は、１～４つのＲ^１３基で任意選択的に置換される。

【0200】

９１．Ｒ^８は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１０（ここで、ｘは、０、１又は２、好ましくは１又は２である）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１及び－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０から選択され；
前記アルキル基は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５及び－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５から選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換される。

【0201】

９２．Ｒ^８は、４～６員ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され；前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択され；
前記４～６員ヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ及び＝Ｏから独立して選択される１～４つの基で任意選択的に置換され；
前記ヘテロアリール基は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ｂ６及び－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６から独立して選択される１～４つの基で任意選択的に置換される。

【0202】

９３．Ｒ^８は、－ＣＮ、－ＯＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２Ｒ^１０、－Ｃ_１～４アルキル－ＣＮ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５から選択される。

【0203】

９４．Ｒ^８は、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－ＯＣ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、アゼチジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピロリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペラジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、モルホリン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ_１～４アルキル－ＣＮ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５及び－Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５から選択される。

【0204】

９５．Ｒ^８は、－ＣＮ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＨ_２、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｃ_１～４アルキル－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_２～４アルキル－ＯＨ、－ＯＣ_２～４アルキル－ＯＭｅ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0205】

９６．Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、アゼチジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピロリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペラジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－及びモルホリン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－から選択される。

【0206】

９７．Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）_２から選択される。

【0207】

９８．Ｒ^８は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、例えば－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキルから選択される。

【0208】

９９．Ｒ^８は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、好ましくは－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅから選択される。

【0209】

１００．Ｒ^８は、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、例えば－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＭｅ、－ＯＣ_１～４アルキル－ＯＨ又は－ＯＣ_１～４アルキル－ＯＭｅから選択される。

【0210】

１０１．Ｒ^８は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＮＲ^Ａ５ＳＯ_２Ｒ^Ｂ５、－Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＯＨ、－ＯＣ_１～４アルキル、－ＯＣ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－ＯＣ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_１～４アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＯＲ^Ｂ５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ_２～４アルキル－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５、アゼチジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピロリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペラジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、モルホリン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｒ^１１）ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）、Ｃ_３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択され；
前記Ｃ_３～６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＨ及び＝Ｏから独立して選択される１～４つの基で任意選択的に置換され；
前記ヘテロアリール基は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＲ^Ｂ６及び－ＮＲ^Ａ６Ｒ^Ａ６から独立して選択される１～４つの基で任意選択的に置換される。

【0211】

１０２．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～４アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、－ＣＦ_３、メトキシ、エトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、２－メトキシエトキシ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ（（ＣＨ_２）_２－ＯＨ）、－ＮＨ（（ＣＨ_２）_３－ＯＨ）、－ＮＨ（（ＣＨ_２）_２－ＯＭｅ）、－ＮＨ（（ＣＨ_２）_３－ＯＭｅ）、－ＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ_２）_２－ＯＨ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ_２）_３－ＯＨ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ_２）_２－ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ_２）_３－ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２－シクロプロピル）、アゼチジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピロリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペリジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、ピペラジン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、モルホリン－１－イル－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）及び－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）から選択される。

【0212】

１０３．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、２－ヒドロキシエチル、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、－Ｎ（Ｍｅ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ、－（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｍｅ及び－（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２から選択される。

【0213】

１０４．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0214】

１０５．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅから選択される。

【0215】

１０６．Ｒ^８は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0216】

１０７．Ｒ^８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、－ＣＮ、メチル、エチル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）_２から選択される。

【0217】

１０８．Ｒ^８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）及び－ＣＮから選択される。

【0218】

１０９．Ｒ^８は、－ＣＮ、メチル、エチル及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅから選択される。

【0219】

１１０．Ｒ^８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）から選択される。

【0220】

１１１．Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0221】

１１２．Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0222】

１１３．Ｒ^８は、－ＣＮ、ハロ、Ｃ_１～３アルキルから選択され；Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0223】

１１４．Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＣ_１～４アルキル及び－ＯＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0224】

１１５．Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＦ_３及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択される。

【0225】

１１６．Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、－ＣＦ_３及び－ＯＣＨ_３から選択される。

【0226】

１１７．Ｒ^８１は、Ｈであり、Ｒ^８２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＣ_１～４アルキル及び－ＯＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0227】

１１８．Ｒ^８１は、Ｈであり、Ｒ^８２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＦ_３及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択される。

【0228】

１１９．Ｒ^８１は、Ｈであり、Ｒ^８２は、ハロである。

【0229】

１２０．Ｒ^８１は、Ｈであり、Ｒ^８２は、Ｃ_１～４アルキルである。

【0230】

１２１．Ｒ^８２は、Ｈであり、Ｒ^８１は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－ＯＣ_１～４アルキル及び－ＯＣ_１～４ハロアルキルから選択される。

【0231】

１２２．Ｒ^８２は、Ｈであり、Ｒ^８１は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＦ_３及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択される。

【0232】

１２３．Ｒ^８２は、Ｈであり、Ｒ^８１は、ハロ（例えば、Ｆ）、メチル、－ＣＦ_３及び－ＯＭｅから選択される。

【0233】

１２４．Ｒ^８２は、Ｈであり、Ｒ^８１は、ハロである。

【0234】

１２５．Ｒ^８２は、Ｈであり、Ｒ^８１は、Ｃ_１～４アルキルである。

【0235】

１２６．Ｒ^８１は、Ｈである。

【0236】

１２７．Ｒ^８２は、Ｈである。

【0237】

１２８．Ｒ^８２及びＲ^８１は、Ｈである。

【0238】

１２９．Ｒ^８１は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＦ_３及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択され；Ｒ^８２は、Ｈであり；Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、－ＣＦ_３又はＣ_１～３アルキルであり；Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれかに定義されるとおりである。

【0239】

１３０．Ｒ^８１は、ハロであり；Ｒ^８２は、Ｈであり；Ｒ^７は、Ｈ又はＣ_１～３アルキルであり；Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれかに定義されるとおりである。

【0240】

１３１．Ｒ^８２及びＲ^８１は、Ｈであり；Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0241】

１３２．Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され、前記アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ｂ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５で任意選択的に置換され；
Ｒ^１１は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合される窒素と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、＝Ｏ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＲ^Ｂ７から選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換される。

【0242】

１３３．Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され、前記アルキルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ^Ｂ５及び－ＮＲ^Ａ５Ｒ^Ａ５で任意選択的に置換される。

【0243】

１３４．Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｃ_１～４アルキルである。

【0244】

１３５．Ｒ^１０は、独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0245】

１３６．Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、出現するごとに、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0246】

１３７．Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８の少なくとも１つ（例えば、１つ又は２つ、好ましくは１つ）は、－ＣＮである。

【0247】

１３８．Ａは、Ｏであり、Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈであり、Ｘ_６は、ＣＲ^２２であり、Ｘ_７は、ＣＲ^１である場合；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２２は、ハロではない（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２２はＢｒではない）。

【0248】

１３９．Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２２は、ハロではない（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２２は、Ｂｒではない）。

【0249】

１４０．化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素である。

【0250】

１４１．基

【化15】

は、

【化16】

から選択され、式中、^＊は、分子の残りの部分への結合点を示す。

【0251】

１４２．基

【化17】

は、

【化18】

から選択され、式中、^＊は、分子の残りの部分への結合点を示す。

【0252】

１４３．

【0253】

１４４．基

【化19】

は、式

【化20】

のものである。

【0254】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ_６は、ＣＨであり；
Ｘ_７は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
Ａは、Ｏ又はＮＲ^９であり；Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｒ^３３は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｘ_４及びＸ_５は、両方ともＣＨであり；
Ｘ^１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＣ_１～４アルキル（例えば、Ｈ、ハロ又はＣ_１～３アルキル）から選択され；
Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりである）
が提供される。

【0255】

この実施形態において、Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＮ及びＣ_１～３アルキルから選択される場合がある。

【0256】

この実施形態において、Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、ハロである場合がある。

【0257】

この実施形態において、Ｘ_７は、Ｎであり、Ｘ_２は、ＣＨである場合がある。

【0258】

この実施形態において、Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｘ_２は、Ｎである場合がある。

【0259】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＨである場合がある。

【0260】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される場合がある。

【0261】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈである場合がある。

【0262】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される場合がある。

【0263】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、ハロであり；Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される場合がある。

【0264】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキルであり；Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される場合がある。

【0265】

この実施形態において、Ｘ_３は、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキルであり；Ｒ^８１及びＲ^８２は、Ｈであり；Ｒ^８は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及び－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキルから選択される場合がある。

【0266】

この実施形態において、Ａは、Ｏである場合がある。

【0267】

この実施形態において、Ａは、ＮＨ又はＮ（Ｍｅ）である場合がある。

【0268】

この実施形態において、ｍは、０である場合がある。

【0269】

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ_６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ_７は、Ｎ又はＣＲ^１であり；
Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりに選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^２は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
Ａは、Ｏ又はＮＲ^９であり；Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｘ_２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｒ^３３は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｘ_４及びＸ_５は、両方ともＣＨであり；
基：

【化21】

は、

【化22】

から選択される）
が提供される。

【0270】

この実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～４ハロアルキルから選択される場合がある。

【0271】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、基：

【化23】

は、

【化24】

から選択される）
が提供される。

【0272】

この実施形態において、Ａは、Ｏである場合がある。

【0273】

この実施形態において、Ａは、Ｎ（Ｍｅ）である場合がある。

【0274】

この実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨであり；Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の１つは、Ｎである場合がある。

【0275】

この実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨであり；Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５の１つは、Ｎであり；ｍは、０である場合がある。

【0276】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、基：

【化25】

は、

【化26】

である）
が提供される。

【0277】

特定の実施形態
式（ＩＩ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^３３、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_１、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＩＩ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物に関する。

【0278】

式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^３３は、Ｈである。

【0279】

式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^３３は、Ｃ_１～４アルキル及びハロから選択される。

【0280】

式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^３３は、メチル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

【0281】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0282】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0283】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＨであり；Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0284】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＨであり；Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0285】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨである。

【0286】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７の一方は、Ｎである。

【0287】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨである。

【0288】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、ｍは、０又は１であり、Ｒ^２は、（３５）～（３７）のいずれかに定義されるとおりである。

【0289】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、ｍは、０である。

【0290】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基：

【化27】

は、

【化28】

から選択される。

【0291】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基：

【化29】

は、

【化30】

である。

【0292】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ａは、Ｏである。

【0293】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ａは、ＮＨ又はＮ（Ｃ_１～３アルキル）である。例えば、Ａは、Ｎ（Ｃ_１～３アルキル）である。例えば、Ａは、Ｎ（Ｍｅ）である。

【0294】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基：

【化31】

は、

【化32】

であり；
Ａは、Ｏ．ＮＨ又はＮ（メチル）から選択され；
Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨであり；
Ｒ^２は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ^３３は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択され；
ｍは、０又は１である。

【0295】

この実施形態において、Ａは、Ｏであり；ｍは、０であり；Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり；Ｒ^６は、Ｈ又はメチルであり；Ｒ^３３は、Ｈ又はメチルである場合がある。

【0296】

式（ＩＩＩ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_１、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＩＩＩ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する。

【0297】

式（ＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＨであり、Ｘ_７は、Ｎである。

【0298】

式（ＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＲ^１であり；Ｘ_７は、Ｎであり；Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0299】

式（ＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＲ^１であり；Ｘ_７は、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0300】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0301】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_１は、ＣＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0302】

式（ＩＶ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＩＶ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物に関する。

【0303】

式（ＩＶ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、（７６）～（８４）のいずれか１つに定義されるとおりであり、ただし、Ｒ^７は、Ｈではない。

【0304】

式（ＩＶ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0305】

式（ＩＶ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、ハロ（例えば、Ｆ）である。

【0306】

式（ＩＶ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）である。

【0307】

式（Ｖ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（Ｖ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（Ｖ）の化合物に関する。

【0308】

式（Ｖ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、（７６）～（８５）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0309】

式（Ｖ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、ハロ及びＣ_１～３アルキルから選択される。

【0310】

式（Ｖ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、ハロ（例えば、Ｆ）である。

【0311】

式（Ｖ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１～３アルキル（例えば、メチル）である。

【0312】

式（ＶＩ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＶＩ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物に関する。

【0313】

式（ＶＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0314】

式（ＶＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0315】

式（ＶＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0316】

式（ＶＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｃ_１～３アルキルである（例えば、Ｒ^８は、メチルである）。

【0317】

式（ＶＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｈである。

【0318】

式（ＶＩＩ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＶＩＩ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物に関する。

【0319】

式（ＶＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、（８７）～（１１０）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0320】

式（ＶＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＨ、－Ｃ_１～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_２～３アルキル－ＯＭｅ、－Ｃ_１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ_１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0321】

式（ＶＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２から選択される。

【0322】

式（ＶＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、ハロ及び－ＣＮから選択される。

【0323】

式（ＶＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８は、Ｈである。

【0324】

式（ＶＩＩＩ）の化合物
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ａ、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びｍは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであるか、又は特に記載されない限り、（１）～（１４４）の１つ以上を含む、本明細書において定義される値のいずれかを有する（それらの段落が式（ＶＩＩＩ）の化合物に適用可能である限り）。以下の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。

【0325】

式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^１０は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択される。

【0326】

式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^１０は、メチル及びエチルから選択される（例えば、Ｒ^１０は、メチルである）。

【0327】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＨであり；Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、（１）～（１７）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0328】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６は、ＣＨであり；Ｘ_７は、ＣＲ^１であり、Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ及びＣ_１～４アルキルから選択される。

【0329】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７は、ＣＨである。

【0330】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_６及びＸ_７の一方は、Ｎである。

【0331】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５である。

【0332】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨである。

【0333】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨである。

【0334】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_２は、ＣＲ^３２であり、Ｘ_３は、ＣＲ^３３であり、Ｘ_４は、ＣＲ^３４であり、Ｘ_５は、ＣＲ^３５である。

【0335】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、ＣＨである。

【0336】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、ｍは、０である。

【0337】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８１及びＲ^８２の一方は、Ｈであり、他方は、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル及び－ＯＣ_１～４アルキルから選択される。

【0338】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^８１及びＲ^８２は、両方ともＨである。

【0339】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ａは、Ｏである。

【0340】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ａは、ＮＨ又はＮ（Ｃ_１～４アルキル）である（例えば、Ａは、ＮＨである。例えば、Ａは、Ｎ（Ｍｅ）である）。

【0341】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈであり；Ｒ^６は、Ｈ及びメチルから選択される。

【0342】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基

【化33】

は、式

【化34】

のものである。

【0343】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基

【化35】

は、式

【化36】

のものである。

【0344】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基

【化37】

は、式

【化38】

のものである。

【0345】

上記の実施形態のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物におけるある実施形態において、基

【化39】

は、

【化40】

である場合がある。

【0346】

別の実施形態において、本明細書における実施例のいずれか１つから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグが提供される。

【0347】

別の実施形態において、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。特に、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0348】

【表1】

【0349】

【表2】

【0350】

医薬組成物
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0351】

好適な医薬組成物の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。

【0352】

本発明の組成物は、経口使用のため（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉剤若しくは粒剤、シロップ又はエリキシル剤として）、局所使用のため（例えば、クリーム、軟膏、ゲル又は水性若しくは油性液剤又は懸濁液として）、吸入による投与のため（例えば、微粉化された粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与のため（例えば、微粉化された粉末として）又は非経口投与のため（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与のための滅菌水性若しくは油性溶液又は直腸投与のための坐薬として）に好適な形態であり得る。

【0353】

本発明の組成物は、当技術分野において周知の従来の医薬品賦形剤を用いて、従来の手順によって得られる。したがって、経口使用を意図された組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味料、香味料及び／又は防腐剤を含有し得る。

【0354】

疾患の治療に使用するための有効量の本発明の化合物は、温血動物の症状、特にヒトの疾患の症状を軽減するか又は疾患の進行を遅らせるのに十分な量である。

【0355】

単一の剤形を製造するために１つ以上の賦形剤と組み合わされる有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、一般に、組成物全体の約５～約９８重量パーセントで変化し得る適切な及び好都合な量の賦形剤と配合された、例えば０．１ｍｇ～０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含有するであろう。

【0356】

本発明の化合物の治療又は予防目的のための用量のサイズは、当然のことながら、医薬の周知の原則に従い、動物又は患者の病態の性質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化するであろう。

【0357】

治療又は予防目的のために本発明の化合物を使用する際、それは、一般に、必要に応じて分割投与を前提として、該当する範囲内の１日用量、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日用量が与えられるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与の場合、該当する範囲内の用量、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重が一般に使用されるであろう。同様に、吸入による投与の場合、該当する範囲内の用量、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重が使用されるであろう。好適には、本発明の化合物は、経口で、例えば錠剤又はカプセル剤形の形態で投与される。経口で投与される１日用量は、例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～７５０ｍｇ、２５ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ又は１０ｍｇ～５０ｍｇから選択される総１日用量であり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ～０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、非経口的に、例えば静脈内投与によって投与される。別の特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口で投与される。

【0358】

本発明の化合物は、例えば、１時間に１回、２時間に１回、４時間に１回、６時間に１回、８時間に１回又は１２時間に１回の投与間隔で投与され得る。ある実施形態において、化合物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回又は週１回投与される。好適には、本発明の化合物は、１日１回又は２回投与される。

【0359】

本発明の化合物の定期的な投与は、累積的且つ持続的な鎮痛効果を提供し得る。本明細書における実施例は、本発明の化合物の単回注入が無痛覚をもたらすが、鎮痛効果が投与の数時間以内にベースラインレベルまで低下することを示す。本発明の化合物の定期的な反復投与は、累積的な及び持続的な鎮痛効果を提供し得る。本発明の化合物によって提供される無痛覚に対する累積的効果は、単回ボーラス投与として投与される完全な鎮痛効果を得るのに必要とされる用量より少ない用量で化合物が投与されるのを可能にし得る。したがって、低用量の本発明の化合物の定期的な投与は、無痛覚と、より高い用量に関連し得る望ましくない副作用、例えば徐脈又は振戦との間のより大きい治療域を提供し得る。

【0360】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、化合物の鎮痛ＥＤ_５０の１０％～１２０％の血漿濃度を提供するように定期的に投与される。例えば、化合物は、化合物の鎮痛ＥＤ_５０の１０％～１００％、１０％～８０％、１０％～６０％、１５％～５０％、２０％～５０％、２５％～５０％又は２５％～４５％を提供する用量で投与され得る。定期的な投与間隔は、例えば、上記に記載される投与間隔のいずれかであり得る。

【0361】

治療的使用及び用途
別の態様によれば、本発明は、薬剤として使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物を提供する。

【0362】

本発明のさらなる態様は、過分極活性化環状ヌクレオチド調整イオンチャネル２（ＨＣＮ２）によって媒介される疾患又は病状の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物を提供する。

【0363】

ＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の使用も提供される。

【0364】

ＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状の治療を、それを必要としている対象において行う方法であって、有効量の、（ｉ）本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩；又は（ｉｉ）本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む方法も提供される。

【0365】

ＨＣＮ２によって媒介される疾患は、例えば、本明細書に開示される疾患のいずれかであり得る。

【0366】

本発明の化合物は、ＨＣＮ２イオンチャネルの阻害が有益である疾患の治療において有用なＨＣＮ２阻害剤である。開示内容が主要な説明に組み込まれる本発明の背景に記載されるように、ＨＣＮ４は、心臓組織において高度に発現され、心臓ペースメーキングの主要な調節因子である。ＨＣＮ４の阻害は、マウスにおける徐脈及びＨＣＮ４の欠失を全身的に又は心臓において局所的に誘導し、致死的である。したがって、ＨＣＮ２に加えてＨＣＮ４を著しく阻害する化合物は、長期治療として、例えば疼痛の長期治療に使用される鎮痛剤として好適ではないであろう。本発明の好ましい化合物は、ＨＣＮ４よりＨＣＮ２を選択的に阻害する。ＨＣＮ２選択的化合物は、ＨＣＮ２によって媒介される疾患の治療のための薬剤としての本発明の化合物の使用に関連する望ましくない心臓の副作用のリスクを低下させるか又はなくすことが予想される。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるＨＣＮ４アッセイ（実施例２５を参照されたい）において測定される同じ化合物のＩＣ_５０より少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、少なくとも１０倍又は少なくとも１５倍低い、本明細書に記載されるＨＣＮ２アッセイ（実施例２５を参照されたい）におけるＩＣ_５０を示す。

【0367】

ＨＣＮ１チャネルも心臓組織において発現され、心機能に関連する。したがって、本発明の好ましい化合物は、ＨＣＮ１よりＨＣＮ２を選択的に阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるＨＣＮ１アッセイ（実施例２５を参照されたい）において測定される同じ化合物のＩＣ_５０より少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、少なくとも１０倍又は少なくとも１５倍低い、本明細書に記載されるＨＣＮ２アッセイ（実施例２５を参照されたい）におけるＩＣ_５０を示す。

【0368】

電位依存性Ｎａ^＋チャネルＮａ_ｖ１．５は、主に心筋において見られる。それは、心臓中の心筋活動電位を開始させ、電気インパルスの伝導並びに活動電位持続にとって不可欠である。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．５よりＨＣＮ２を選択的に阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるＮａ_ｖ１．５アッセイ（実施例２７を参照されたい）において測定される同じ化合物のＩＣ_５０より少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、少なくとも１０倍又は少なくとも１５倍低い、本明細書に記載されるＨＣＮ２アッセイ（実施例２５を参照されたい）におけるＩＣ_５０を示す。

【0369】

心臓においてｈＥＲＧカリウムチャネルを阻害する薬物は、遅延した心室再分極（ＱＴ間隔延長）をもたらし得ることが周知である。本発明の好ましい化合物は、低いｈＥＲＧ負荷を有するものである。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるｈＥＲＧアッセイ（実施例２６を参照されたい）において測定される同じ化合物のＩＣ_５０より少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、少なくとも１０倍又は少なくとも２０倍低い、本明細書に記載されるＨＣＮ２アッセイ（実施例２５を参照されたい）におけるＩＣ_５０を示す。

【0370】

したがって、好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心機能に関連するＨＣＮ２及びイオンチャネルの阻害に必要な濃度間に高い治療域を有する。ある実施形態において、本発明の化合物は、ＨＣＮ４、ＨＣＮ１、Ｎａ_ｖ１．５又はｈＥＲＧの１つ以上よりＨＣＮ２に対して選択的である。特定の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、ＨＣＮ４及び／又はＨＮＣ１よりＨＣＮ２を選択的に阻害する。より具体的には、本発明の好ましい化合物は、ＨＣＮ４よりＨＣＮ２を選択的に阻害する。

【0371】

ＨＣＮ２チャネルは、脳において広く発現され、脳におけるＨＣＮ２の著しい阻害は、振戦又は運動失調などの望ましくない中枢神経系副作用を誘導し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、末梢組織において治療的に有効な濃度で存在する場合、低いレベルの化合物のみが、望ましくない中枢神経系関連副作用を誘導するのに必要である濃度未満の濃度で脳内に存在するような、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤である。ある実施形態において、本発明の化合物は、輸送体Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）のための基質である。Ｐ－ｇｐ基質は、一般に、脳内皮において排出される。したがって、Ｐ－ｇｐ基質である化合物は、脳組織において低い濃度を示すことが予想される。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されるＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイ（実施例２８を参照されたい）において測定されるとき、高い排出比を有する。Ｐ－ｇｐ阻害剤の非存在下及び存在下で実施される実施例２８に記載されるＭＤＣＫ－ＭＤＲ１アッセイは、末梢に制限された電位を有する化合物を同定するのに使用され得る。正味の排出値＞５（すなわち阻害剤なしの排出比を、阻害剤を伴う排出比で除算した値）は、輸送体Ｐ－ｇｐのための基質である化合物を示し、したがって中枢神経系から制限されるより高い可能性を有するであろう（すなわち低い中枢神経系浸透を有する化合物）。ある実施形態において、低い中枢神経系浸透を有する本発明の化合物は、本明細書に記載されるＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイにおいて測定されるとき、５以上、例えば１０以上、１５以上又は２０以上の正味の排出を有する。投与後に低い中枢神経系浸透を示す本発明の化合物は、本明細書において「末梢制限化合物」又は「末梢制限ＨＣＮ２阻害剤」と呼ばれる。

【0372】

本出願の以下の節において、特定の疾患又は病態の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が言及される。特定の使用のための化合物への本明細書における任意の言及は、（ｉ）その疾患又は病態の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；及び（ｉｉ）対象における疾患又は病態を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法への言及であることも意図されることが理解されるべきである。

【0373】

ＨＣＮ２によって媒介される疾患又は病状は、本出願において列挙される疾患又は病状のいずれかであり得る。

【0374】

疼痛
ある実施形態において、本発明の化合物は、限定はされないが、ＮＰ及びＩＰを一般に含む疼痛の治療又は予防に使用するためのものである。

【0375】

神経因性疼痛
ある実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療又は予防に使用するためのものである。ある実施形態において、本発明の化合物は、末梢神経因性疼痛の治療又は予防に使用するためのものである。ＮＰの例としては、限定はされないが、疼痛糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、癌に関連する疼痛、化学療法誘発性末梢神経障害を含む化学療法誘発性疼痛、術後疼痛（例えば、乳房切除後症候群、開胸後症候群又は幻肢痛）、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、オピオイド抵抗性の疼痛、陰部神経痛及び腰痛に関連する神経因性疼痛、外傷後の神経損傷（例えば、自動車衝突事故による頸椎捻挫）及び手根管症候群から選択される神経因性疼痛が挙げられる。

【0376】

ある実施形態において、本発明の化合物は、以下に関連するか又は起因する神経因性疼痛：神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脊髄損傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（例えば、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、ＨＩＶ感染、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、座骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ ＶＩＴ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又はヴィディアン神経痛の治療又は予防に使用するためのものである。一実施形態において、本発明の化合物は、ヘルペス後神経痛の治療に使用するためのものである。

【0377】

ある実施形態において、本発明の化合物は、ＮＰの症状、例えば感覚異常（重ね合わされた電撃痛の要素を伴うことが多い、自発性又は誘発された灼熱痛）、深部痛、うずく痛み、知覚過敏、痛覚過敏、異痛症及び痛感過敏の１つ以上の予防又は軽減に使用するためのものである。

【0378】

好ましい化合物は、急性疼痛の知覚を維持しながら、神経因性疼痛（特に末梢神経因性疼痛）を治療するものである。

【0379】

炎症性疼痛
ある実施形態において、本発明の化合物は、炎症性疼痛の治療又は予防に使用するためのものである。ある実施形態において、疼痛は、慢性炎症性疼痛である。ある実施形態において、疼痛は、急性炎症性疼痛である。ある実施形態において、本発明の化合物は、以下の１つ以上に起因するか又は関連する炎症性疼痛、特に慢性炎症性疼痛：炎症性腸疾患、内臓痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、動物若しくは昆虫の咬傷若しくは刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛又はくも膜炎の治療又は予防に使用するためのものである。

【0380】

ある実施形態において、本発明の化合物は、炎症性体性痛覚過敏又は炎症性内臓痛覚過敏を含む炎症性痛覚過敏の治療に使用するためのものである。炎症性体性痛覚過敏は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激に対する過敏性が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によって特徴付けられ得る。炎症性内臓痛覚過敏は、内臓易刺激性の亢進が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によっても特徴付けられ得る。

【0381】

Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ ２０１１、２０１２、前掲は、マウスのＮａＶ１．８発現感覚ニューロンにおけるＨＣＮ２の選択的欠失が、炎症性刺激に起因する疼痛の知覚が喪失されたことを示したが、炎症性刺激の非存在下での急性疼痛に対する反応が維持されたことを示した。したがって、好ましい化合物は、急性疼痛の知覚を維持しながら、炎症性疼痛を治療するものである。

【0382】

耳鳴り
発明の背景に記載されるように且つ実施例に示されるように、本発明者らは、耳鳴りが動物モデルにおいてＨＣＮ２阻害剤を用いて治療され得ることを初めて示した。実施例は、観察される効果が任意のＨＣＮ２阻害剤に適用可能であり、本発明の化合物に限定されないことを示唆する。

【0383】

本発明の一実施形態において、耳鳴り又は関連する疾患の治療に使用するためのＨＣＮ２阻害剤が提供される。好ましい実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤は、本発明の化合物である。したがって、耳鳴り又は関連する疾患の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0384】

イバブラジンは、汎ＨＣＮ阻害作用を有する末梢制限化合物である。本明細書における実施例は、末梢制限されているにもかかわらず、化合物が耳鳴りを治療するのに成功したことを示す。同様の結果が末梢制限及び選択的ＨＣＮ２阻害剤化合物（図６の化合物４７６）を用いて得られた。したがって、実験は、耳鳴りが中枢神経系浸透の必要なく治療され得、それにより振戦又は運動失調などの中枢神経系におけるＨＣＮ２阻害に関連し得る望ましくない副作用を回避することを示唆する。

【0385】

したがって、耳鳴り又は関連する疾患の治療に使用するための末梢制限ＨＣＮ２阻害剤も提供される。ある実施形態において、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤は、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤、例えばイバブラジンである。好ましい実施形態において、末梢制限ＨＣＮ２阻害剤は、本発明の末梢制限化合物である。

【0386】

耳鳴りは、他覚的耳鳴り又は自覚的耳鳴りとして発生し得る。自覚的耳鳴りは、最も一般的なタイプの耳鳴りである。感音耳鳴りとしても知られている自覚的耳鳴りは、罹患した人によってのみ聞こえる。一方、他覚的耳鳴りは、他の人によって感知され得、通常、ミオクローヌス又は血管疾患によって引き起こされるが、ある場合には、耳鳴りは、耳内の自続発振によって発生される。好ましい実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤（好ましくは本発明の化合物）は、自覚的耳鳴りの治療に使用するためのものである。耳鳴りは、急性耳鳴りであり得るが、好ましい実施形態において、耳鳴りは、慢性耳鳴り、例えば２週間超、１か月超又は６か月超にわたって持続する耳鳴りである。

【0387】

ある実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤（好ましくは本発明の化合物）は、大きい音への曝露；老人性難聴（聴力低下）；耳又は頭部損傷、耳感染；聴神経に影響を与える腫瘍；メニエール病；心血管疾患、脳血管疾患；甲状腺機能亢進症；甲状腺機能低下症；薬物治療（例えば、サリチレート（メサラミン又はアスピリンを含む）の副作用、特に高用量で摂取される場合）、キニーネ抗マラリア剤、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法（限定はされないが、白金細胞毒性薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）を含む）又はループ利尿剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸及びトルセミド）；又は聴覚機能障害（例えば、聴覚過敏、音の歪み、音嫌悪症候群、音恐怖症及び中枢性聴覚情報処理障害）の１つ以上によって引き起こされるか又はそれに関連する耳鳴りの治療又は予防に使用するためのものである。

【0388】

ある実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤（好ましくは本発明の化合物）は、耳鳴り、メニエール病又は聴覚過敏の治療又は予防に使用するためのものである。ある実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤は、耳鳴り又はメニエール病の治療又は予防に使用するためのものである。特定の実施形態において、耳鳴りの治療又は予防に使用するための本発明の化合物が提供される。

【0389】

片頭痛
片頭痛の衰弱性疼痛は、かなりの個人的及び経済的負担を課す。片頭痛における治療薬としての実際の又は潜在的な有望性は、とりわけ、トリプタンファミリーにより、ＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストの「ゲパント」ファミリー及びＣＧＲＰに対するモノクローナル抗体によって示される。全ては、トリプタンによる薬物乱用頭痛の促進、ゲパントにおける肝毒性及びモノクローナルの定期的な注入の必要性を含むかなりの欠点を有する。しかしながら、片頭痛患者のかなりの割合がこれらの治療により軽減を達成しない。これらは、片頭痛のための新たな治療を依然として必要としている。

【0390】

トリプタンは、Ｇｉ／ｏに結合し、したがってｃＡＭＰ５の生成を阻害する、５ＨＴ１Ｂ／Ｄ受容体におけるアゴニストである（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７４ Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１７－Ｓ１２９，（２０１７））。片頭痛の重大なメディエータとして浮上している、ＣＧＲＰの受容体は、Ｇｓに結合し、したがってｃＡＭＰを増加させる（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．上掲）。これらの検討は、髄膜及び硬膜を刺激する三叉神経侵害受容求心性神経におけるｃＡＭＰが片頭痛の重大な下流メディエータであり得ることを示唆する（Ｓｃｈｙｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２３，２５９－２６５，（２０１０））。

【0391】

本明細書に記載されるように、活性化がｃＡＭＰによって増強されるＨＣＮ２イオンチャネルアイソフォームが侵害受容求心性神経における発火を促進し、結果として神経損傷疼痛、化学療法誘発性疼痛及び疼痛糖尿病性神経障害の動物モデルにおける疼痛の重要な最終的なエフェクターであることが示された（（Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ９，ｅａａｍ６０７２，（２０１７）；Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４７３，２７１７－２７３６、２０１６）；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ １５５，１７０８－１７１９，（２０１４）；及びＥｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３３，１４６２－１４６６，（２０１１））。したがって、ＨＣＮ２イオンチャネルは、片頭痛による疼痛の重大な下流メディエータであり得る。ＨＣＮ２阻害剤は、片頭痛の治療又は予防、特に片頭痛による疼痛の治療又は予防において有用であり得る。

【0392】

特定の実施形態において、片頭痛の予防又は治療に使用するためのＨＣＮ２阻害剤が提供される。特定の実施形態において、片頭痛による疼痛の治療又は予防に使用するためのＨＣＮ２阻害剤が提供される。好ましい実施形態において、ＨＣＮ２阻害剤は、本発明の化合物である。したがって、片頭痛の予防又は治療に使用するための本発明の化合物が提供される。片頭痛による疼痛の予防又は治療に使用するための本発明の化合物も提供される。

【0393】

特定の疼痛症候群及び状態の治療
特定の実施形態において、本発明の化合物は、疼痛糖尿病性神経障害；片頭痛、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、オピオイドの長期使用に関連する疼痛（オピオイド誘発性痛覚過敏、ＯＩＨ）、癌に関連する骨痛及び線維筋痛（ＦＭＳ、線維筋痛症候群）から選択される状態の治療に使用するためのものである。

【0394】

対象
本発明の化合物は、本明細書に開示される病状のいずれかに罹患したヒト又は動物対象の治療に使用するためのものであり得る。対象は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ又はブタ）又はコンパニオンアニマル若しくはペット（例えば、イヌ、ネコ又はウマ）などの温血哺乳動物であり得る。好ましくは、対象は、ヒトである。

【0395】

組合せ療法
本明細書において定義されるようにＨＣＮ２によって媒介される疾患の治療に使用するための、本発明に係る治療方法又は本発明の化合物が単独療法として適用されるか又はさらなる活性薬剤との組合せ療法であり得る。

【0396】

例えば、病態が疼痛（例えば、ＮＰ又はＩＰ）である場合、本発明の化合物は、別の鎮痛剤と組み合わせて使用され得る。鎮痛剤の例としては、限定はされないが、オピオイド（例えば、モルヒネ及び他のアヘン剤受容体アゴニスト；ナルブフィン若しくは他の混合オピオイドアゴニスト／アンタゴニスト；又はトラマドール）；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン若しくはセレコキシブなどの選択的ＣＯＸ２阻害剤）；パラセタモール；バクロフェン、プレガバリン、ガバペンチン、三環式抗うつ剤（例えば、クロミプラミン又はアミトリプチリン）若しくは局部麻酔薬（例えば、リドカイン）又はそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。

【0397】

本明細書において定義される組合せ療法は、治療の個々の成分の同時、連続又は別々の投与によって達成され得る。このような組合せ生成物は、本明細書に記載される治療的に有効な投与量範囲内の本発明の化合物及びその承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。

【0398】

本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、これは、同時の、別個の又は連続投与を指すことが理解されるべきである。本発明の一態様において、「組合せ」は、同時投与を指す。本発明の別の態様において、「組合せ」は、別々の投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は、連続投与を指す。投与が連続又は別個である場合、第２の成分を投与する際の遅れは、組合せの有益な効果を損なうようなものであるべきではない。

【0399】

組合せ治療が使用されるある実施形態において、本発明の化合物の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わされる場合、患者における標的とされる障害を治療するのに治療的に有効である。これに関連して、組み合わされた量は、それらが組み合わされる場合、障害の症状又は他の有害作用を軽減するか若しくは完全に緩和するか；障害を治癒するか；障害の進行を食い止めるか、完全に停止させるか若しくは遅らせるか；又は障害が悪化するリスクを低下させるのに十分である場合に「治療有効量」である。典型的には、このような量は、例えば、本発明の化合物について本明細書に記載される投与量範囲及び他の薬学的に活性な化合物の承認又は他に公開された投与量範囲から開始することにより、当業者によって決定され得る。

【0400】

本発明のさらなる態様によれば、疼痛（例えば、ＮＰ又はＩＰ）を治療するための、本明細書において定義される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びさらなる活性薬剤を含む医薬品が提供される。さらなる活性薬剤は、本明細書において定義される鎮痛剤であり得る。

【0401】

一実施形態において、ＨＣＮ２によって調節される疾患の治療のための、本明細書において定義される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及びさらなる活性薬剤を含む医薬品が提供される。さらなる活性薬剤は、本明細書において定義される鎮痛剤であり得る。

【0402】

本発明のさらなる態様によれば、疼痛（例えば、ＮＰ又はＩＰ）の治療において、本明細書において定義される鎮痛剤と同時に、連続して又は別々に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0403】

合成
以下に記載される合成方法の説明及び出発材料を調製するのに使用される言及される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験及び後処理手順の期間を含む全ての提案された反応条件が当業者によって選択され得ることが理解されるべきである。

【0404】

分子の様々な部分に存在する官能基は、用いられる反応剤及び反応条件と相溶性でなければならないことが有機合成の当業者によって理解される。

【0405】

必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得られる。このような出発材料の調製は、以下の代表的なプロセス形態とともに且つ添付の実施例中に記載される。代わりに、必要な出発材料は、有機化学の当業者の技能の範囲内である示されるものと類似の手順によって得られる。

【0406】

以下に定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成中、特定の出発材料の合成中、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましいことがあることが理解されるであろう。化学の当業者は、このような保護が必要とされるとき及びどのようにこのような保護基が設置され得、後に除去され得るかを理解するであろう。

【0407】

保護基の例については、その主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、該当する保護基の除去に適切であると文献に記載されるか又は化学の当業者に公知である任意の好都合な方法によって除去され得、このような方法は、分子における他の箇所の基の最小のかく乱で保護基の除去を行うように選択される。

【0408】

したがって、反応剤が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に言及される反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましいことがある。

【0409】

例として、アミノ又はアルキルアミノ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル又はトリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。したがって、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。代わりに、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒における水素化又はルイス酸、例えばＢＦ_３．ＯＥｔ_２による処理によって除去され得る。第一級アミノ基の好適な代替的な保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又はヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。

【0410】

ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化するであろう。したがって、例えばアシル基、例えばアルカノイル又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。代わりに、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒における水素化によって除去され得る。

【0411】

カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得る、例えばメチル又はエチル基又は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去され得る、例えばｔ－ブチル基又は例えばパラジウム炭素などの触媒における水素化によって除去され得る、例えばベンジル基である。

【0412】

樹脂も保護基として使用され得る。

【0413】

一般的な合成経路
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な方法に従って調製され得る。

【0414】

（７）などの式（Ｉ）の化合物（式中、ＡがＮ－Ｒ^９であり、Ｘ^６又はＸ^７がＮであり、Ｘ^２～Ｘ^５が炭素である）は、スキーム１又は２に従って調製され得る。

【化41】

【0415】

中間体３－アミノアザインダゾール（２）は、室温～溶媒の還流温度の温度でＤＭＦ又はＮ－メチルピロリジノンなどの極性溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基、ヨウ化銅及び１，１０－フェナントロリンなどの触媒の存在下で適切なクロロピリジンカルボニトリル（１）及びアルキルヒドラジンの反応によって調製され得る。例えば、酢酸、塩酸又は硫酸などの酸中の亜硝酸ナトリウムを用いるなどの当業者に公知の条件下でのアミノ基のジアゾ化、続いてヨウ化カリウムによる処理により、ヨード類似体（３）が得られる。室温～溶媒の還流温度の温度で混合物又は水及びジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、テトラキス－トリフェニルホスフィンパラジウム、塩化ビス－トリフェニルホスフィンパラジウム又は塩化パラジウムｄｐｐｆなどのパラジウム触媒を用いた、ヨウ化物（３）と、適切な２－ホルミルフェニルボロン酸又はボロネートとのカップリングにより、所望のアルデヒド（４）が得られるであろう。アルデヒド（４）からイミン（５）への転化は、溶媒の還流温度でＤＣＭなどの塩素化溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの適切なキラル単一鏡像異性体による処理によって達成された。代わりに、アルデヒド（４）と、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとの反応は、室温～溶媒の還流温度の温度でエタノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中、例えばチタンエトキシドの存在下で行われ得る。－７８℃～０℃の温度において、ＴＨＦなどの溶媒中でのスルフィンアミド（５）の生成された単一鏡像異性体と、適切に置換された２－アルキルピリジン又はピリミジン及びｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機リチウム試薬から生成されるアニオンとの反応により、中間体（６）の所望のジアステレオマー異性体が優先的に得られ、これは、クロマトグラフィーによって精製されて、望ましくない副次的なジアステレオマーを除去し得る。次に、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール又はジオキサンなどの溶媒中、例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を用いた酸性条件下での脱保護により、標的化合物（７）が単一鏡像異性体として得られる。

【0416】

当業者は、Ｒ、Ｒ^２又はＲ^３などの様々な基の相互変換が合成の様々な段階で行われ得ること及び様々な官能基の保護が、必要な合成を完了させるために必要とされ得ることを認識するであろう。

【0417】

（１３）などの式１の化合物（式中、ＡがＮ－Ｒ^９であり、Ｘ^６及びＸ^７が両方とも炭素であり、Ｘ^２～Ｘ^５の１つがＮである）は、スキーム２に従って調製され得る。

【化42】

【0418】

中間体アルコール（９）は、－７８℃～０℃の温度において、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中でアルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウムなど）を用いて、適切に置換された保護されたベンズアルデヒド（８）から生成されるアニオンと、適切に置換されたベンズアルデヒドとの反応によって調製され得る。得られたアルコール（９）は、当業者に公知の標準条件下で酸化されて、ケトン（１０）が得られる。例えば、酸化は、室温～８０℃の温度において、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブタノール及び水の混合物中でＴＥＭＰＯ及び１，３－ジブロモ－４，４－ジメチルヒダントインを用いて行われ得る。代わりに、ケトン（１０）は、アルデヒドとの反応に用いられるものと同様の条件を用いて、保護されたベンズアルデヒド（８）及び適切に置換されたワインレブアミド（対応する安息香酸から当業者に公知の標準条件に従って調製される）から生成される同じアニオンの反応によって調製され得る。インダゾール（１１）への転化は、室温～溶媒の還流温度の温度でトルエンなどの溶媒中、例えばＤＭＡＰの存在下において、適切に置換されたヒドラジンによる中間体ケトン（１０）の処理によって達成され得る。主要なアルデヒド中間体（１２）を提供する脱保護は、室温～溶媒の還流温度の温度において、アルコール溶媒、例えばメタノール又はエタノールなどの極性溶媒中で塩化水素などの酸による処理によって達成され得る。アルデヒドが得られたら、（１３）などの式１の標的化合物への転化は、スキーム１に記載されるのと同じ方法で達成され得る。

【0419】

（１９）などの式１の化合物（式中、Ａが酸素であり、Ｘ^６又はＸ^７のいずれかが窒素であり、Ｘ^２～Ｘ^５が全て炭素であるか、又はＸ^６及びＸ^７が炭素であり、Ｘ^２～Ｘ^５の１つが窒素である）は、スキーム３に従って調製され得る。

【化43】

【0420】

中間体アルコール（１５）は、－７８℃～０℃の温度において、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中でアルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウムなど）を用いて、適切に置換された保護ブロモベンズアルデヒド（１４）から生成されたアニオンと、適切に置換されたベンズアルデヒドとの反応により、スキーム２に示されるものと同様の方法で調製され得る。得られたアルコール（１５）は、当業者に公知の標準条件下で酸化されてケトン（１６）が得られる。例えば、酸化は、室温～８０℃の温度で炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブタノール及び水の混合物中でＴＥＭＰＯ及び１，３－ジブロモ－４，４－ジメチルヒダントインを用いて行われ得る。代わりに、ケトン（１６）は、アルデヒドとの反応に用いられるものと同様の条件を用いた、保護ブロモベンズアルデヒド（１４）から生成された同じアニオンと、適切に置換されたワインレブアミド（対応する安息香酸から当業者に公知の標準条件に従って調製される）との反応によって調製され得る。オキシム（１７）は、０℃～溶媒の還流温度の温度において、エーテル溶媒（乾燥ジエチルエーテル又はＴＨＦなど）中、強塩基（水素化ナトリウム又はカリウムｔ－ブトキシドなど）の存在下でアセトンオキシムとの反応によってフルオロケトン（１６）から生成され得る。溶媒の還流温度において、エタノール又はイソプロパノールなどの溶媒中での鉱酸、例えば塩酸などの酸によるオキシム（１７）の処理により、環化ベンズイソオキサゾール（１８）が得られる。代わりに、環化は、室温において塩酸などの鉱酸中でトリフルオロ酢酸を用いて達成され得る。アルデヒドが得られたら、（１９）などの式１の標的化合物への転化は、スキーム１に記載されるのと同じ方法で達成され得る。

【0421】

代わりに、（１９）などの式１の化合物（式中、Ａが酸素であり、Ｘ^６又はＸ^７のいずれかが窒素であり、Ｘ^２～Ｘ^５が全て炭素であるか、又はＸ^６及びＸ^７が炭素であり、Ｘ^２～Ｘ^５の１つが窒素である）は、スキーム４に従って調製され得る。

【化44】

【0422】

中間体アルコール（２２）は、－７８℃～０℃の温度において、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中でアルキルリチウム（ｎ－ブチルリチウムなど）を用いて、適切なフルオロブロモ中間体（２０）から生成されたアニオンと、適切に置換されたブロモアルデヒド（２２）との反応によって調製され得る。得られたアルコール（２２）は、当業者に公知の標準条件下で酸化されて、ケトン（２３）が得られる。例えば、酸化は、室温～８０℃の温度で炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブタノール及び水の混合物中でＴＥＭＰＯ及び１，３－ジブロモ－４，４－ジメチルヒダントインを用いて行われ得る。代わりに、ケトン（２３）は、アルデヒドとの反応に用いられるものと同様の条件を用いて、フルオロブロモ中間体（２０）から生成された同じアニオンと、適切に置換されたワインレブアミド（対応する安息香酸から当業者に公知の標準条件に従って調製される）との反応によって調製され得る。

【0423】

中間体ブロモケトン（２３）は、当業者に公知のいくつかの可能な手法の１つにより、ケトンアルデヒド（２５）に転化され得る。例えば、６０℃～溶媒の還流温度の温度において、密閉したバイアル又は圧力容器中、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒及びキサントホス又は関連するリガンドなどのリガンド及びトリメチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタノールなどの適切なアルコール溶媒中において、一酸化炭素の雰囲気を用いたブロモケトン（２３）のカルボニル化により、エステル（２４）が得られるであろう。次に、生成されたエステル（２４）は、０℃～溶媒の還流温度の温度において、ＤＣＭ、トルエン又はＴＨＦなどの様々な溶媒中でＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて、アルデヒド（２５）に直接還元され得る。代わりに、アルデヒドの生成は、０℃～室温の温度において、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどのエーテル溶媒中で例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、エステル（２４）をアルコール（２６）に還元した後、例えばＴＥＭＰＯ（スキーム３に記載されるように）を用いて又はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で活性化酸化マンガンを用いて、アルコールからアルデヒドへの酸化を行うことによる２工程プロセスで達成され得る。代わりに、ブロモケトン（２３）は、室温～溶媒の還流温度の温度で混合物又は水及びジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス－トリフェニルホスフィンパラジウム又は塩化パラジウムｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の存在下でビニルボロネート又はボロン酸との反応によってアルケン（２７）に転化され得る。次に、アルケン（２７）は、当業者に公知の条件下でオゾン分解などによる酸化によってアルデヒド（２５）に転化され得る。これは、例えば、－７８℃～０℃の温度でＤＣＭ中のアルケンの溶液に通してオゾンをバブリングし、続いて例えばジメチルスルフィド及び炭酸水素ナトリウムなどの塩基との反応によってクエンチすることによって達成され得る。室温においてＴＨＦ及び水などの溶媒中での四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムの使用など、アルケンからアルデヒドへの代替的な酸化が当業者に公知である。

【0424】

中間体（２５）のアルデヒド官能基は、任意選択的に、分子篩などの乾燥材料を含めることによる又はディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら、ｐ－ＴＳＡなどの酸触媒の存在下、トルエンなどの溶媒中での適切なアルコールによる処理により、アセタール（２８）として保護され得る。次に、ベンズイソオキサゾール中間体（３０）への転化は、オキシム（２９）を介して、スキーム３において上述されるように２工程で達成され得る。最後に、アルデヒド（３０）が得られたら、次に、これは、前述される条件を用いて式１の標的化合物（１９）に転化され得る。

【0425】

当業者は、様々な基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^８の相互変換が合成の様々な段階で行われ得ること及び様々な官能基の保護が、必要な合成を完了させるために必要とされ得ることを認識するであろう。

【実施例】

【0426】

特許３（アザ類似体）のための実験手順
この節において使用される略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＦＣＣ：フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＤＡＰ：質量分析を組み合わせた自動精製
Ｍｉｎ：分
ＲＴ：保持時間
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシダニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ－ＴＳＡ：４－トルエンスルホン酸

【0427】

以下の手順において、各出発材料の後の中間体／実施例番号への言及が通常与えられる。これは、化学の当業者への補助として与えられるに過ぎない。「同様の」又は「類似の」手順の使用が言及される場合、当業者によって理解されるであろうように、このような手順は、軽微な変更、例えば反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件又はクロマトグラフィー精製条件を含み得る。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計、又は４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計、又は３００ＭＨｚで動作する標準的な５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計、又は３００ＭＨｚで動作する５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００分光計において得られた。テトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に対するシフトがｐｐｍ単位で示される。Ｊ値は、全体を通してＨｚ単位で示される。ＮＭＲスペクトルは、ＣＭＣ－Ａｓｓｉｓｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．３又はＳｐｉｎＷｏｒｋｓ ｖｅｒｓｉｏｎ ３を用いて割り当てられた。使用される液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）は、以下のとおりである。

【0428】

【表3】

【0429】

【表4】

【0430】

【表5】

【0431】

【表6】

【0432】

【表7】

【0433】

使用されるＭＤＡＰ方法は、以下のとおりであった。

【0434】

ＭＤＡＰ方法（標準－酸性）
室温に維持されたＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（１９×２５０ｍｍ、５μｍのＯＢＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％のギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ
勾配プログラム：１０％～９５％、２２ｍｉｎ、特定の焦点を合わせた勾配を中心とする
試料：ＤＭＳＯ（＋任意のギ酸及び水）中の２０～６０ｍｇ／ｍＬの溶液の注入

【0435】

ＭＤＡＰ方法（塩基性）
室温に維持されたＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１９×２５０ｍｍ、５μｍのＯＢＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％のアンモニア水
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のアンモニア
流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ
勾配プログラム：１０％～９５％、２２ｍｉｎ、特定の焦点を合わせた勾配を中心とする
試料：ＤＭＳＯ＋任意のギ酸及び水）中の２０～６０ｍｇ／ｍｌの溶液の注入

【0436】

実施例１：（Ｓ）－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩

【化45】

中間体１Ａ：１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン

【化46】

メチルヒドラジン（３．３ｍＬ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．３８ｇ）、炭酸セシウム（４．９ｇ）、ヨウ化銅（０．０９５ｇ）及び１，１０－フェナントロリン（０．１８ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～５％のメタノールで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色の固体（０．４４３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．４９－８．４６（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．０Ｈｚ）、６．９９－６．９４（１Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）。

【0437】

中間体１Ｂ：２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン

【化47】

水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２１３ｇ）の溶液を、温度を５℃未満に維持しながら、濃硫酸（９ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（中間体１Ａ、０．４４３ｇ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。添加の完了時、混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．９９ｇ）の溶液を加えた。温度を室温に上昇させ、混合物を１時間撹拌し、次に固体炭酸ナトリウム（約１５ｇ）を慎重に加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～６０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色の固体（０．４４７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ＲＴ ３．２１分 ｍ／ｚ ２６０［ＭＨ^＋］

【0438】

中間体１Ｃ：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド

【化48】

水（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．０８ｇ）の溶液をＤＭＥ（３ｍＬ）中の２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体１Ｂ、０．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ）及び２－ホルミルフェニルボロン酸（０．０６２ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、７５℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を、２－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体１Ｂ、０．３４３ｇ）及び２－ホルミルフェニルボロン酸（０．２１８ｇ）から出発して、第２の実験と組み合わせた。組み合わされた混合物を水に加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～６０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を淡黄色の油（０．２７７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ＲＴ ３．３７分 ｍ／ｚ ２３８［ＭＨ^＋］

【0439】

中間体１Ｄ：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジリデン］プロパン－２－スルフィンアミド

【化49】

ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（中間体１Ｃ、０．２７７ｇ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８１ｇ）及び炭酸セシウム（０．５１ｇ）の混合物を撹拌し、１時間にわたって穏やかに還流しながら加熱した。さらなる（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．０７ｇ）及び炭酸セシウム（０．１９ｇ）を加え、混合物を８時間にわたって穏やかに還流しながら撹拌した。冷却した後、混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色の油（０．３２１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ＲＴ ３．９０分 ｍ／ｚ ３４１［ＭＨ^＋］

【0440】

中間体１Ｅ：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝プロパン－２－スルフィンアミド

【化50】

ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．２ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－メチルピリジン（０．１８５ｍＬ）の冷却溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１Ｄ、０．３２１ｇ）の溶液及び得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。次に、水中の塩化アンモニウムの溶液を加え、混合物を室温にした。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～５％のメタノールで溶離するＦＣＣによって精製し、得られた材料をＭＤＡＰ（塩基性）によって精製して、表題化合物（０．１３８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．５Ｈｚ）、８．４５－８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．０９－８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．６５－７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．５３－７．３３（４Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．１Ｈｚ）、７．０８－７．０２（１Ｈ、ｍ）、６．９３－６．８８（１Ｈ、ｍ）、５．６０－５．５２（１Ｈ、ｍ）、５．２１－５．１２（１Ｈ、ｍ）、４．２６－４．２５（３Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．５Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．８Ｈｚ）、１．０２（９Ｈ、ｓ）。

【0441】

実施例１：（Ｓ）－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩

【化51】

塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．６９ｍＬ）をメタノール（６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝プロパン－２－スルフィンアミド（中間体１Ｅ、０．１３ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、次にそれを炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～１０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＦＣＣによって精製した。精製された材料をアセトニトリル及び水に溶解させ、０．１Ｍの塩酸で処理し、次に凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体（０．０６８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．６４－８．５６（４Ｈ、ｍ）、８．２０－８．１６（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ）、７．９５－７．９０（１Ｈ、ｍ）、７．６２－７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．０Ｈｚ）、７．０９－７．０３（２Ｈ、ｍ）、５．４０－５．３３（１Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、プラス水ピークの下に隠された２つのプロトン。ＬＣＭＳ（方法１）ＲＴ ２．３９分 ｍ／ｚ ３３０［ＭＨ^＋］

【0442】

実施例２：（Ｓ）－１－［２－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン

【化52】

中間体２Ａ：２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド

【化53】

塩化オキサリル（１．９８ｍＬ）を、温度を５℃未満に維持しながら、３～４滴のＤＭＦを含有するＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－カルボン酸（３．０ｇ）の冷却懸濁液にゆっくりと加えた。添加の完了時、混合物を室温に温め、ガス発生が完了するまで撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２７ｇ）及びピリジン（３．７８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、層を分離した。水性相をＤＣＭでさらに抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を無色油（３．４６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．４Ｈｚ）、７．９５－７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．２９－７．２３（１Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）。

【0443】

中間体２Ｂ：［２－（ジエトキシメチル）フェニル］（２－フルオロピリジン－３－イル）メタノン

【化54】

ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．９ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ジエトキシメチル）ベンゼン（４．１７ｍＬ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次にジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（中間体２Ａ、３．４６ｇ）の溶液を、温度を－７０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルと水とに分けた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．４０－８．３７（１Ｈ、ｍ）、８．１９－８．１３（１Ｈ、ｍ）、７．７２－７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．５４－７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．４２－７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３３－７．２７（２Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、３．６１－３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．４９－３．４０（２Ｈ、ｍ）、１．０９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【0444】

中間体２Ｃ：［２－（ジエトキシメチル）フェニル］｛２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ］ピリジン－３－イル｝メタノン

【化55】

カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１６．２ｍＬ）を、温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアセトンオキシム（１．１ｇ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［２－（ジエトキシメチル）フェニル］（２－フルオロピリジン－３－イル）メタノン（中間体２Ｂ、４．３ｇ）の溶液を、温度を－５℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。添加の完了時、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄茶色の固体（４．８ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０－７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３６－７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．５Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｓ）、３．７０－３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．５１－３．４２（２Ｈ、ｍ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．１３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0445】

中間体２Ｄ：２－（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド

【化56】

ＴＦＡ（８６ｍＬ）を塩酸（１Ｍ、２２ｍＬ）中の［２－（ジエトキシメチル）フェニル］｛２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ］ピリジン－３－イル｝メタノン（中間体２Ｃ、４．５ｇ）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～１００％のＤＣＭで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（１．５９ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７５－８．７２（１Ｈ、ｍ）、８．２１－８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．０７－８．０４（１Ｈ、ｍ）、７．８４－７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．９Ｈｚ）．

【0446】

中間体２Ｅ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［２（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化57】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（中間体２Ｄ、１．５９ｇ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０３ｇ）及び炭酸セシウム（２．７８ｇ）の混合物を撹拌し、穏やかに還流しながら一晩加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分けた。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油（２．１２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．７１－８．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２３－８．１９（１Ｈ、ｍ）、７．９８－７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．７２－７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ）、１．１５（９Ｈ、ｓ）．

【0447】

中間体２Ｆ：（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化58】

（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［２（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２Ｅ）及び２－メチルピリジンから出発して、中間体１Ｅと同様に進行することによって調製される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７２－８．６９（１Ｈ、ｍ）、８．４８－８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ）、７．７３－７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．５６－７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．４７－７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．１３－７．０８（２Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．１２－５．０６（１Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、１３．６Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．６Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ、ｓ）．

【0448】

実施例２：（Ｓ）－１－［２－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン

【化59】

（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－（イソオキサゾール［５，４－ｂ］ピリジン－３－イル）フェニル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２Ｆ）から出発して、実施例１と同様に進行することによって調製され、化合物を遊離塩基として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．６６－８．６３（１Ｈ、ｍ）、８．１１－８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６６－７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．５１－７．４３（４Ｈ、ｍ）、７．０４－６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．９３－６．８９（１Ｈ、ｍ）、４．７６－４．７０（１Ｈ、ｍ）、３．１５－３．１１（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（方法１）ＲＴ ２．２４分 ｍ／ｚ ３１７［ＭＨ^＋］

【0449】

実施例３：（Ｓ）－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩

【化60】

中間体３Ａ：３－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン

【化61】

トルエン（１５０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－カルボキシアルデヒド（７．９５ｇ）、エチレングリコール（４．７ｍＬ）及びｐ－ＴＳＡ（０．８１２ｇ）の混合物を撹拌し、還流状態で一晩加熱した。冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン中０～５０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色の油（８．０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６１－８．５８（１Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．５Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、４．３４－４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．１４－４．０９（２Ｈ、ｍ）．

【0450】

中間体３Ｂ：［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノール

【化62】

イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．３ｍＬ）を、温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（中間体３Ａ、０．４６ｇ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－フルオロベンズアルデヒド（０．２９８ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。撹拌を０℃で１時間にわたって続け、次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン中０～１００％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ）、７．６８－７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ）、７．３５－７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２６－７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．０５－６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．０７（１Ｈ、ｓ）、４．３３－４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｓ）．

【0451】

中間体３Ｃ：［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノン

【化63】

水（８ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．１４４ｇ）の溶液をｔｅｒｔ－ブタノール（４ｍＬ）中の［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノール（中間体３Ｂ、０．２２ｇ）の懸濁液に加えた。次に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（０．１２９ｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．００２ｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、炭酸水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン中０～５０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．１７５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．８Ｈｚ）、７．８４－７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ）、７．５９－７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ）、７．２９－７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．１２－７．０６（１Ｈ、ｍ）、６．０７－６．０６（１Ｈ、ｍ）、３．９３－３．８１（４Ｈ、ｍ）．

【0452】

中間体３Ｄ：３－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール

【化64】

トルエン（６ｍＬ）中の［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノン（０．１７５ｇ）及びメチルヒドラジン（０．０７３ｍＬ）の混合物を撹拌し、１００℃で一晩加熱した。混合物をわずかに冷却し、さらなるメチルヒドラジン（０．１５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０．０７８ｇ）を加えた。撹拌及び１００℃での加熱を一晩続けた。さらなるメチルヒドラジン（０．１５ｍＬ）を加え、１００℃での加熱を４日間にわたって続けた。冷却した後、混合物を１Ｍの塩酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。水性層を固体炭酸水素ナトリウムの慎重な添加によって塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン中０～１００％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．０４４ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７９－８．７７（１Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．９Ｈｚ）、７．７６－７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４６－７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．９Ｈｚ）、７．２３－７．１８（１Ｈ、ｍ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、４．３３－４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、４．００－３．９６（２Ｈ、ｍ）．

【0453】

中間体３Ｅ：３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド

【化65】

メタノール（３ｍＬ）中の３－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（０．２１６ｇ）及び１Ｍの塩酸（３ｍＬ）の混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。冷却した後、混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン中０～１００％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．０８５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．２８（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．６Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ）、７．６９－７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、７．９Ｈｚ）、７．５０－７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．２８－７．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１８（３Ｈ、ｓ）．

【0454】

中間体３Ｆ：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－｛［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］メチレン｝プロパン－２－スルフィンアミド

【化66】

３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（中間体３Ｆ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから出発して、中間体２Ｅと同様に進行することによって調製される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ）、７．６７－７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、７．８Ｈｚ）、７．４８－７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．２５－７．２１（１Ｈ、ｍ）、４．１６－４．１５（３Ｈ、ｓ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）．

【0455】

中間体３Ｆ：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝プロパン－２－スルフィンアミド

【化67】

ＬＤＡ（ＴＨＦ及びヘキサン中１Ｍ、１．９ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－メチルピリジン（０．１７６ｍＬ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。添加の完了時、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ（９４ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－｛［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］メチレン｝プロパン－２－スルフィンアミド（中間体３Ｅ、０．２７１ｇ）の溶液を加えた。混合物を－７８℃で２．５時間撹拌し、次に温度を室温に上昇させながら、水を慎重に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル中０～７．５％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物（０．１２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、４．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ）、７．７８－７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．４６－７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．７Ｈｚ）、７．２４－７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０１－６．９６（２Ｈ、ｍ）、５．５６－５．５０（１Ｈ、ｍ）、５．３７－５．３０（１Ｈ、ｍ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、３．４９－３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．１２－３．０５（１Ｈ、ｍ）、１．０１（９Ｈ、ｓ）．

【0456】

実施例３：（Ｓ）－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩

【化68】

（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（ピリジン－２－イル）エチル｝プロパン－２－スルフィンアミド（中間体３Ｆ）から出発するが、ジオキサン中の塩化水素の代わりに、メタノール（１．２５Ｍ）中の塩化水素を使用して、実施例１と同様に進行することによって調製される。単離の後、生成物を、遊離塩基をアセトニトリルに溶解させ、１Ｍの塩酸水溶液を加え、次に凍結乾燥させることによってＨＣｌ塩に転化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．８６（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ）、８．４８－８．４４（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ）、８．０７－８．００（１Ｈ、ｍ）、７．７３－７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６７－７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．５１－７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．４６－７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．３６－７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．２２－７．１９（１Ｈ、ｍ）、５．７１－５．６８（１Ｈ、ｍ）、４．１２－４．１１（３Ｈ、ｓ）、３．８０－３．７２（１Ｈ、ｍ）、３．５７－３．４８（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（方法１）ＲＴ ２．５７分 ｍ／ｚ ３３０［ＭＨ^＋］。

【0457】

実施例４：（Ｓ）－６－｛２－アミノ－２－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］エチル｝－５－メチルピリジン－２－カルボニトリル塩酸塩

【化69】

中間体４Ａ：（２－ブロモピリジン－３－イル）（２－フルオロフェニル）メタノール

【化70】

ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９．４ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（２．６３ｇ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－３－カルボキシアルデヒド（２．６４ｇ）の溶液を加え、混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。温度を－３０℃に上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～６５％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色のガム（３．３８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法４）ＲＴ ３．２２分 ｍ／ｚ ２８２／２８４［ＭＨ^＋］

【0458】

中間体４Ｂ：（２－ブロモピリジン－３－イル）（２－フルオロフェニル）メタノン

【化71】

（２－ブロモピリジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メタノール（中間体４Ａ）から出発して、中間体３Ｃと同様に進行することによって調製される。ＬＣＭＳ（方法４）ＲＴ ３．５８分 ｍ／ｚ ２７９／２８１［ＭＨ^＋］。

【0459】

中間体４Ｃ：（２－フルオロフェニル）（２－ビニルピリジン－３－イル）メタノン

【化72】

テトラキス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ）をＤＭＥ（１２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の（２－ブロモピリジン－３－イル）（２－フルオロフェニル）メタノン（中間体４Ｂ、８．４８ｇ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．９８ｇ）及び炭酸カリウム（１２．５５ｇ）の混合物に加えた。混合物を脱気し、次に撹拌し、還流状態で一晩加熱した。冷却した後、層を分離し、有機層を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～４０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を琥珀色の固体（６．５５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法３）ＲＴ １．３４ ｍ／ｚ ２２８［ＭＨ^＋］

【0460】

中間体４Ｄ：３－（２－フルオロベンゾイル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド

【化73】

空気、次にオゾンを５．５時間にわたって－７８℃でＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（２－フルオロフェニル）（２－ビニルピリジン－３－イル）メタノン（中間体４Ｃ、６．５６ｇ）及びＴＦＡ（３．３ｍＬ）の冷却溶液に通してバブリングした。次に、空気、続いて窒素を混合物に通してバブリングして、全てのオゾンを除去した。次に、ジメチルスルフィド（１５ｍＬ）を混合物に加え、温度を室温に上昇させ、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～４０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（４．１１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．０５（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ）、８．０４－７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．７９－７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．７Ｈｚ）、７．６０－７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３３－７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．０６－７．００（１Ｈ、ｍ）．

【0461】

中間体４Ｅ：［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノン

【化74】

トルエン（２００ｍＬ）中の３－（２－フルオロベンゾイル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（中間体４Ｄ、４．１１ｇ）、エチレングリコール（１．０５ｍＬ）及びｐ－ＴＳＡ（１．０２ｇ）の混合物を撹拌し、ディーン・スターク装置によって水を除去しながら、還流状態で一晩加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン中０～５０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を淡黄色の油（４．４２ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７５－８．７３（１Ｈ、ｍ）、７．８４－７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．７Ｈｚ）、７．６０－７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ）、７．２９－７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１２－７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｓ）、３．９３－３．８１（４Ｈ、ｍ）．

【0462】

中間体４Ｆ：［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］｛２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシフェニル｝メタノン

【化75】

［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］（２－フルオロフェニル）メタノン（中間体４Ｅ）及びアセトンオキシムから出発して、中間体２Ｃと類似の方法で調製される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７１－８．６９（１Ｈ、ｍ）、７．７７－７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．６９－７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．５２－７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９Ｈｚ）、７．１２－７．０８（１Ｈ、ｍ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、４．０３－３．９２（４Ｈ、ｍ）、１．８８（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）．

【0463】

中間体４Ｇ：３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド

【化76】

イソプロパノール（２５ｍＬ）中の［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－３－イル］｛２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシフェニル｝メタノン（中間体４Ｆ、４．５３ｇ）及び塩酸（２Ｍ、８．３３ｍＬ）の混合物を撹拌し、７０℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中０～８０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２．３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．２１（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ）、８．０９－８．０６（１Ｈ、ｍ）、７．７３－７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．６６－７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．４５－７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．３８－７．３３（１Ｈ、ｍ）．

【0464】

中間体４Ｈ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－｛［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］メチレン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化77】

３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－カルボキシアルデヒド（中間体４Ｇ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから出発して、中間体２Ｅと同様に進行することによって調製される。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ）、７．６９－７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．６３－７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４８－７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３７－７．３２（１Ｈ、ｍ）、１．０１（９Ｈ、ｓ）．

【0465】

中間体４Ｉ：（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化78】

ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．７４ｍＬ）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジメチルピリジン（１．５ｇ）の冷却溶液にゆっくりと加えた。添加の完了時、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に温度を－７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－｛［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］メチレン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体４Ｈ、０．９４３ｇ）の冷却溶液に、カニューレによって加えた。混合物を１８時間の期間にわたって１０℃にゆっくりと温め、次に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって精製した。生成物を、イソヘキサン中０～８０％の酢酸エチルで溶離するＦＣＣによって再度精製して、表題化合物を無色のガラス（０．４５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ）、７．８７－７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．７０－７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．４５－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．３７－５．３４（１Ｈ、ｍ）、５．２６－５．１９（１Ｈ、ｍ）、３．２５－３．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）、１．１１（９Ｈ、ｓ）．

【0466】

中間体４Ｊ：（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（６－シアノ－３－メチルピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化79】

ＤＭＦ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体４Ｉ、０．４５ｇ）、シアン化亜鉛（０．３０９ｇ）及びテトラキス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０３ｇ）の混合物を脱気し、次に３時間にわたって９０℃で、アルゴン下で加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～２．５％のメタノールで溶離するＦＣＣによって精製して、表題化合物を黄色のガム（０．２５１ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．８Ｈｚ）、７．８７－７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．７３－７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．４７－７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４３－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３５－５．２６（２Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．０９（９Ｈ、ｓ）．

【0467】

実施例４：（Ｓ）－６－｛２－アミノ－２－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］エチル｝－５－メチルピリジン－２－カルボニトリル塩酸塩

【化80】

塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１．３７ｍＬ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－１－［３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２－（６－シアノ－３－メチルピリジン－２－イル）エチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体４Ｊ、０．２５１ｇ）の溶液に加え、混合物を１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分け、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～１０％の２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するＦＣＣによって精製した。得られた生成物をジオキサンに溶解させ、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中で懸濁させ、穏やかに温め、固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（０．１４６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ）、８．８２（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．９Ｈｚ）、７．８７－７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．７９－７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．６８－７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．４９－７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３４－７．３１（１Ｈ、ｍ）、５．４８－５．４３（１Ｈ、ｍ）、３．４２－３．３５（１Ｈ、ｍ）、３．３１－３．２４（１Ｈ、ｍ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（方法１）ＲＴ ２．７９ ｍ／ｚ ３５６［ＭＨ^＋］。

【0468】

表２に示される化合物を、実施例１～４について記載されるものと同様の方法を用いて調製した。

【0469】

【表8】

【0470】

【表9】

【0471】

【表10】

【0472】

【表11】

【0473】

【表12】

【0474】

生物学的アッセイ
化合物の生物学的効果は、本明細書に記載されるアッセイの１つ以上を用いて評価され得る。

【0475】

実施例２５：ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａを用いたＨＣＮ１ ＨＣＮ２及びＨＣＮ４についてのアッセイ
ＨＣＮ電流を記録するための溶液は、以下のとおりであった。

【0476】

【表13】

【0477】

ＨＣＮ１及びＨＣＮ２について、パルスプロトコルは、電流を誘発するために２秒間にわたる－３０ｍＶの保持電位から－１１０ｍＶへのステッピング（図１Ａを参照されたい）を含んでいた。次に、膜電圧をさらに８秒間にわたって－３０ｍＶに再びステッピングした。このシーケンスを、実験を通して１０秒おきに繰り返し誘発し、薬物の前（対照Ａ）に開始し、５つの増加する化合物濃度の累積的な添加中、次に最後に１００％の阻害濃度の塩化セシウム（ＣｓＣｌ、３ｍＭ）であった。

【0478】

ＨＣＮ４について、パルスプロトコルは、電流を誘発するために４秒間にわたる－３０ｍＶの保持電位から－１３０ｍＶへのステッピング（図１Ｂを参照されたい）を含んでいた。次に、膜電圧を－３０ｍＶに再びステッピングし、電圧プロトコルは、１４秒の開始間の間隔を有し、薬物の前（対照Ａ）に開始し、増加する化合物濃度の累積的な添加中、次に最後に１００％の阻害濃度の塩化セシウム（ＣｓＣｌ、３ｍＭ）であった。

【0479】

－１１０ｍＶ（ＨＣＮ１及びＨＣＮ２）又は－１３０ｍＶ（ＨＣＮ４）へのパルスの最後に測定されたピーク内向き電流を測定し、漏れ電流を差し引いて、ＨＣＮ電流を計算した。ＨＣＮ電流振幅を各対照又は化合物添加後に測定し、対照振幅（対照Ａ）に対して正規化した。

【0480】

全ての実験を室温（約２２℃）で行った。

【0481】

各試験化合物濃度を７分間にわたって細胞に適用し、その時点で次の累積濃度を適用した。３ｍＭのＣｓＣｌを各実験（対照Ｂ）の最後に２分間にわたって各細胞に適用して、ＨＣＮ電流の１００％の阻害レベルを決定した。

【0482】

実施例２６：ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを用いたｈＥＲＧについてのアッセイ
化合物のｈＥＲＧ活性は、以下に記載されるアッセイを用いて測定され得る。

【0483】

ｈＥＲＧ電流を記録するための溶液は、以下のとおりであった。

【0484】

【表14】

【0485】

電気生理学的記録を、完全長ｈＥＲＧチャネルを安定的に発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞株から行った。単一細胞イオン電流を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製のＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを用いて、室温（約２２℃）で穿孔パッチクランプ構成（１００μｇ ｍｌ^－１のアムホテリシン）において測定した。

【0486】

細胞を３０秒間にわたって－７０ｍＶの保持電位に固定し、次に１秒間にわたって＋４０ｍＶにステッピングした。この後、ｈＥＲＧテール電流を誘発するために－３０ｍＶへの１秒の過分極工程を行った。このシーケンスを０．２５Ｈｚの周波数で５回繰り返した（図２を参照されたい）。電流を第５のパルスにおけるテールステップから測定し、保持電流を参照した。次に、化合物を、同一のパルス列を用いたｈＥＲＧシグナルの第２の測定前に６～７分間にわたってインキュベートした。

【0487】

ｈＥＲＧチャネルを阻害する試験化合物の効力（ＩＣ５０）を、１つの濃度につき最大で４つのレプリケートとともに、最大で８つの試験化合物濃度から生成された濃度反応曲線から決定した。

【0488】

実施例２７：ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを用いたｈＮａ_ｖ１．５についてのアッセイ
ｈＮａ_ｖ１．５チャネルを阻害する化合物の能力は、以下に記載されるアッセイを用いて決定され得る。

【0489】

Ｎａ_ｖ１．５電流を記録するための溶液は、以下のとおりであった。

【0490】

【表15】

【0491】

電気生理学的記録を、完全長ｈＮａ_Ｖ１．５を安定的に発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞株から行った。集団パッチクランプ測定を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製のＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを用いて、室温（約２２℃）で穿孔パッチクランプ構成（１００μｇ ｍｌ^－１のアムホテリシン）において行った。電圧プロトコルが図３に示される。電流をまず対照（化合物添加前）条件下で測定する。次に、化合物を、同一のパルス列を用いたｈＮａ_Ｖ１．５シグナルの第２の測定前に５～７分間にわたってインキュベートし得る。電流を第１５のパルスにおいて脱分極工程から測定し、保持電流を参照する。

【0492】

実施例２８：ＭＤＣＫアッセイ
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞における双方向ＭＤＣＫ透過性アッセイを、１ウェル当たり２．３５×１０５個の細胞で２４ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートに播種されたＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞（Ｓｏｌｖｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて行い、５％のＣＯ_２下において３７℃で３日間の培養後、コンフルエントな単層において使用することができる。試験化合物（１０μＭ、０．１％のＤＭＳＯ最終、ｎ＝２）を、頂端側から側底側（Ａ＞Ｂ）及び側底側から頂端側（Ｂ＞Ａ）の測定の両方のために、アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４に調整された、２５ｍＭのＨＥＰＥＳが補充されたハンクス平衡塩溶液）中でｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートアセンブリのドナー区画に加え得る。並行する一連のインキュベーションをｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートにおける両方の区画に加えられた輸送体阻害剤エラクリダール（５μＭ）の存在下で行う。インキュベーションを３７℃で行い、試料を回収評価のためにＴ＝０及び１時間の時点でドナー及びアクセプタチャンバの両方から取り出し、化合物を、分析的内部標準を含めて質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって分析する。

【0493】

見掛けの透過性（Ｐａｐｐ）値を関係式から決定した：
Ｐａｐｐ＝［化合物アクセプタＴ＝終了］×Ｖアクセプタ／（［化合物ドナーＴ＝０］×Ｖドナー）／インキュベーション時間×Ｖドナー／面積×６０×１０－６ｃｍ／ｓ
式中、Ｖは、各Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ区画の体積（頂端側１２５μＬ、側底側６００μＬ）であり、濃度は、インキュベーション前のドナーチャンバ及びインキュベーションの終了時のアクセプタチャンバにおける化合物に対する相対ＭＳ反応（内部標準に対して正規化された）である。
面積＝薬物移動のために曝される細胞の面積（０．３３ｃｍ２）。

【0494】

排出比（ＰａｐｐＢ＞Ａ／ＰａｐｐＡ＞Ｂ）を各方向における平均Ｐａｐｐ値から各化合物について計算することができる。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞株は、排出輸送体、ＭＤＲ１（Ｐ－糖タンパク質）を過剰発現するように操作されており、良好な透過性Ｂ＞Ａであるが、低い透過性Ａ＞Ｂであるという知見は、化合物がこの輸送体のための基質であることを示唆する。排出比も、阻害剤の存在下で行われた実施と同じように計算した。正味の排出は、阻害剤の存在下における排出に対する、阻害剤の非存在下における排出の比率である。正味の排出値＞５（すなわち阻害剤なしの排出比を、阻害剤を伴う排出比で除算した値）は、輸送体Ｐ－ｇｐのための基質である化合物を示し、したがって中枢神経系から制限されるより高い可能性を有するであろう（すなわち末梢に制限された）。

【0495】

ルシファーイエロー（ＬＹ）を、細胞層の生存を評価するために、全てのウェルにおける頂端側緩衝液に加えた。ＬＹは、脂溶性バリアを自由に透過できないため、高度のＬＹ輸送は、ＬＹ Ｐａｐｐ＞１０×１０^－６ｃｍ／ｓを有する細胞層及びウェルの低い完全性が拒絶されたことを示す。１つのウェルにおける完全性の障害は、プレートにおける他のウェルの有効性に影響を与えないことに留意されたい。

【0496】

ウェルからの化合物回収を、インキュベーション前のドナーチャンバにおける反応と比較した、インキュベーションの終了時のドナー及びアクセプタチャンバにおけるＭＳ反応（内部標準に対して正規化された）から決定することができる。回収率＜５０％は、アッセイにおける、化合物の溶解度、安定性又は結合の問題を示唆し、これらは、結果の信頼性を低下させ得る。

【0497】

生物学的データ
以下の表３は、試験される化合物について実施例２５に記載されるＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（ＰＸ）プロトコルを用いて、ＨＣＮ２及びＨＣＮ４のＩＣ_５０値をμＭ単位で示す。

【0498】

【表16】

【0499】

実施例２９：ＨＣＮ２イオンチャネルの薬理学的遮断による耳鳴りに対する効果
モルモットにおける耳鳴りを、音響驚愕（ＧＰＩＡＳ）試験のギャップ誘導阻害を用いてモニターした（図４を参照されたい）。耳鳴りが存在していた場合、ＧＰＩＡＳが減少され；Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ａｇｏｎｉｓｔ ＡＣＥＡ ｏｎ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｈｙｐｅｒａｃｕｓｉｓ ａｎｄ ｔｉｎｎｉｔｕｓ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．Ｈｅａｒｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２０１７）及びＣｏｏｍｂｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ ｔｉｎｎｉｔｕｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｕｍａ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ４０，２４２７－２４４１，（２０１４）を参照されたい。

【0500】

図４において、音刺激（上記）及び対応する耳介反射（下記）が自由行動モルモットにおいて示される。ギャップなし及びギャップありの刺激がランダムな順序で示される。移動によって汚染されたトレース（「ギャップなし」における上側のトレース）を分析前に除去した。

【0501】

耳鳴りを高用量のサリチレートによってヒトにおいて１～２時間以内に誘発した。同様の短期耳鳴りモデルをサリチレートの腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によってモルモットにおいて実施した。全ての動物において、サリチレートは、ＧＰＩＡＳの行動阻害を引き起こした（図５中のバー２を参照されたい）。非選択的阻害剤イバブラジンによるＨＣＮイオンチャネルの遮断（ＨＣＮ１～４を同等に遮断する）は、ＧＰＩＡＳを改善した（図５中のバー３を参照されたい）。したがって、ＨＣＮイオンチャネル遮断がこの短期（サリチレート）モデルにおいて耳鳴りの行動兆候を改善することが分かった。

【0502】

サリチレート（３５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．））は、サリチレート投与の２時間後に行動ギャップ検出を損なう（図５中のバー２を参照されたい）。ギャップ検出は、イバブラジン（５ｍｇ／ｋｇ、皮下（ｓ．ｃ．））でＨＣＮチャネルを遮断することによって回復された。

【0503】

軽度の片側騒音曝露は、モルモットの約４０％においてＧＰＩＡＳを軽減することが分かり、これは、騒音曝露が全てではないが一部の対象において耳鳴りを引き起こす、ヒトにおける雑音の影響に似た観察である。騒音曝露モデルは、ヒトにおける耳鳴りの一般的な原因と似ているため、サリチレートモデルより臨床的に意義がある。第２の重要な点は、それが長期であることである一方、サリチレートによって誘発される耳鳴りは、サリチレート曝露後に急速に改善される。

【0504】

騒音曝露後に見られたＧＰＩＡＳの軽減（図６中のバーＢを参照されたい）は、イバブラジンによるＨＣＮイオンチャネル遮断によって急速に及び完全に改善されたことが分かり、イバブラジンは、全ての４つのＨＣＮイオンチャネルアイソフォームを同等に遮断する（図６中のバーＣを参照されたい）。ＧＰＩＡＳは、薬物ウォッシュアウト後に戻る（図６中のバーＤを参照されたい）。したがって、ＨＣＮイオンチャネルの遮断が耳鳴りの行動兆候をなくすことが分かった。

【0505】

イバブラジンに化学的に関連せず、本特許出願の特許請求の範囲内ではない、末梢制限ＨＣＮ２選択的化合物である例示的な化合物（図６中の「化合物４７６」）は、「耳鳴り」行動の完全な改善も引き起こした（図６中のバーＥを参照されたい）。耳鳴りの行動証拠を示さない騒音曝露モルモットにおける対照実験において、イバブラジンは、ＧＰＩＡＳに対する効果を有さなかった（ｎ＝３、結果は示されない）。短期サリチレートモデル及び長期騒音曝露モデルにおいて得られた同様の結果は、耳鳴りは、ＨＣＮ２イオンチャネルの活性によって開始及び維持されることを示唆する。
・バーＡ：未処置のモルモットは、連続性騒音の短いギャップ後、音響驚愕反応の大幅な減少を示した。
・バーＢ：片側騒音曝露（ＮＥ、１１０ｄＢ、１ｈ、試験前の８週間）後、モルモットの約４０％は、低下されたＧＰＩＡＳを生じた。
・バーＣ：非選択的ＨＣＮ阻害剤イバブラジン（５ｍｇ／ｋｇ、皮下（ｓ．ｃ．））は、ＧＰＩＡＳを完全に回復させる。濃い灰色のバー：軽減されたＧＰＩＡＳは、薬物ウォッシュアウト後に戻る（１～２ｄ）。
・バーＥ：ＨＣＮ１（２８倍）及びＨＣＮ４（６３倍）よりＨＣＮ２に対して高い選択性を有する化合物は、神経因性疼痛の完全遮断を達成する同じ用量（０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下（ｓ．ｃ．））でＧＰＩＡＳを完全に回復させた。

【0506】

行動耳鳴りを示さない騒音曝露モルモットにおける対照実験において、イバブラジンは、ギャップ検出に対する効果を有さなかった（図示せず）。

【0507】

実施例３０：ＨＣＮ遮断剤イバブラジンの中枢神経系浸透の評価
モルモット血漿、脳（体性感覚皮質）及び聴覚神経におけるイバブラジンを注入の３０分後の時点（実施例３０において使用される時間）でアッセイした。

【0508】

血漿についての予備実験における総濃度の比率：
脳：聴覚神経は、１：０．１２：０．５７（ｎ＝２）であった。脳内で検出された少量（血漿濃度の１２％）は、脳の血管供給内のイバブラジンの存在によって主に説明される。したがって、他の種と同様に、イバブラジンは、その親水性及びＰｇｐ基質活性のため、モルモットの脳から強力に除外され；Ｙｏｕｎｇ，Ｇ．Ｔ．，Ｅｍｅｒｙ，Ｅ．Ｃ．，Ｍｏｏｎｅｙ，Ｅ．Ｒ．，Ｔｓａｎｔｏｕｌａｓ，Ｃ．＆ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ａ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｒｅ ｒａｐｉｄｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐａｉｎ １５５，１７０８－１７１９，（２０１４）を参照されたい。

【0509】

聴覚神経と血漿総濃度との間の０．５７の比率は、イバブラジンが聴覚神経から排除されず、したがってこれがイバブラジンの血漿濃度に利用されることを示す。１の値との差は、血漿及び聴覚神経中のタンパク質への結合の差によって説明され得る。したがって、ＨＣＮ遮断剤イバブラジンは、聴覚神経に浸透するが、中枢神経系に浸透しないことが分かった。

【0510】

実施例３１：聴覚閾値に対するＨＣＮ２の遺伝子欠失又は薬理学的遮断の影響
この実施例では、ＨＣＮ２の遺伝子欠失又は薬理学的遮断の、３ｋＨｚ～４２ｋＨｚの周波数のパルス音に対する聴性脳幹反応（ＡＢＲ）閾値に対する影響を評価した。結果が図７に示され、ＷＴマウス及びｓｏｘ１０－Ｃｒｅ^＋／－／ｆＨＣＮ２同腹子（聴覚標的化ＨＣＮ２欠失）は、ＡＢＲ閾値又は潜時の有意差を示さない。同様の結果は、非選択的ＨＣＮ遮断剤イバブラジン及び化学的に関連しないＨＣＮ２選択的遮断剤（２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉｐ））で処置された成体マウスにおいて得られた。ＨＣＮ２の全体的な遺伝子欠失を有するマウスにおける聴力の有意差は見られなかったが、この場合、ＨＣＮ２^－／－マウスが３～４週までに死亡するため、聴力を２週齢のＷＴ同腹子と比較した。

【0511】

聴覚標的化ＨＣＮ２欠失を有するマウス（図７中の白丸の上側線）及びＷＴ同腹子（図７中の黒丸の下側線）は、閾値（図７）又は反応潜時のいずれの有意差も示さない（データは示されない、クリック及び１２ＫＨｚ及び１８ｋＨｚで測定されたＰ１及びＮ１波の潜時）。したがって、らせん状神経節ニューロンにおいて発現されるＨＣＮ２の欠失は、正常聴力閾値又は反応潜時に影響を与えない。バーは、ＳＤ（ｎ＝６）を示す。

【0512】

これらの結果は、ＨＣＮ２が正常聴力に関与せず、騒音曝露後などの病理学的状況でのみ活性化されることを示す。

【0513】

実施例３２：フォンフライフィラメントを用いて試験されるマウス神経因性疼痛モデルにおける実施例４の化合物の機械的鎮痛効果
実施例４の化合物を、ＷＴ Ｂｌａｃｋ６系統マウスを用いて、マウス神経因性疼痛モデルにおいて試験した。使用されるモデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｚ，Ｄｕｂｎｅｒ Ｒ，＆Ｓｈｉｒ Ｙ（１９９０），Ａ ｎｏｖｅｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ｐａｒｔｉａｌ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ，Ｐａｉｎ ４３：２０５－２１８）に記載されるモデルと類似していた。実験手順のさらなる詳細は、Ｙｏｕｎｇ ＧＴ ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｒｅ ｒａｐｉｄｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ；Ｐａｉｎ １５５：１７０８－１７１９；及びＴｓａｎｔｏｕｌａｓ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１７），Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｇａｔｅｄ ２（ＨＣＮ２）ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｄｒｉｖｅ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ９：ｅａａｍ６０７２に記載されている。

【0514】

実施例４の化合物を坐骨神経部分損傷手術の５日後にマウスに０．５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、３～８匹のマウスからのデータを平均する。機械的疼痛閾値を、「アップ－ダウン」法を用いて、手術された側の後肢に適用された手動フォンフライフィラメントによって測定した。実施例４の化合物の効果をビヒクルの注入と比較した。

【0515】

実施例４の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．）で完全無痛覚を提供した（図８（ビヒクル注入を超える有意差が示される（^＊、ｐ＜０．０５））を参照されたい）。マウスの反対側（手術されていない）後肢において痛覚過敏は観察されない。

【0516】

実施例４の化合物は、実施例２５に記載されるＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（ＰＸ）プロトコルにおいて、ＨＣＮ２に対して選択的であり、０．２６μＭのＩｃ５０を示す。化合物は、ＨＣＮ４及びＨＣＮ１より２０倍選択的であり、Ｎａ_ｖ１．５より９２倍選択的である。実施例４は、ｈＥＲＧの７６倍の選択性も有する。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】