特表 2024-509268 結晶形、それらを含有する組成物、及びそれらの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-29

(54)【発明の名称】結晶形、それらを含有する組成物、及びそれらの使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20240221BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240221BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240221BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20240221BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240221BHJP

【ＦＩ】

C07D417/14 CSP

A61K31/5377

A61K9/48

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/20

A61K47/12

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P31/12

A61P25/00

A61P11/00

A61P35/04

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/4184

A61K31/496

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555282

(86)(22)【出願日】2022-03-09

(85)【翻訳文提出日】2023-10-30

(86)【国際出願番号】 US2022019506

(87)【国際公開番号】W WO2022192365

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/158,716

(32)【優先日】2021-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520281789

【氏名又は名称】フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＧＨＯＲＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 美樹

(72)【発明者】

【氏名】バスワニ、リシ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】グ、チョン－フイ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA05

4C063BB09

4C063CC62

4C063DD04

4C063EE01

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC27

4C076CC35

4C076DD29C

4C076DD38

4C076DD41C

4C076EE31

4C076EE32B

4C076FF02

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF57

4C084AA19

4C084MA37

4C084MA52

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZB33

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC39

4C086BC50

4C086BC82

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

式（Ｉ）：
［化１］

の化合物の結晶形を開示する。式（Ｉ）の化合物の結晶形を含有する組成物及びそれらを使用する方法も開示する。本方法は、がんの治療を、それを必要とする対象において、例えば、有効量の、本明細書に開示される結晶形またはその組成物を対象に投与することによって行うための方法であり得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物の結晶形であって、
１４．４°２θ±０．２°２θ及び１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、前記結晶形。

【請求項2】

１１．７°２θ±０．２°２θ及び１５．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

１４．９°２θ±０．２°２θ及び１８．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形。

【請求項4】

１６．０°２θ±０．２°２θ及び１９．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項5】

１６．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項6】

２０．６°２θ±０．２°２θ及び２６．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項7】

２１．２°２θ±０．２°２θ及び２６．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項8】

吸熱事象の開始が１７３．５℃～１８０．１℃である示差走査熱量測定サーモグラムをさらなる特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項9】

式（Ｉ）：

【化2】

の化合物の結晶形であって、
７．７°２θ±０．２°２θ、９．４°２θ±０．２°２θ及び１７．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、前記結晶形。

【請求項10】

１８．８°２θ±０．２°２θ及び２０．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項９に記載の結晶形。

【請求項11】

２３．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項９または１０に記載の結晶形。

【請求項12】

１４．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンをさらなる特徴とする、請求項９～１１のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項13】

吸熱事象の開始が１９６．０℃～１９８．８℃である示差走査熱量測定サーモグラムをさらなる特徴とする、請求項９～１２のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形を含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項９～１３のいずれか１項に記載の結晶形または請求項１４に記載の医薬組成物を含む、単位剤形。

【請求項16】

カプセルである、請求項１５に記載の単位剤形。

【請求項17】

増量剤、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、及びカプセルシェルのうちの１つ以上を含む、請求項１５または１６に記載の単位剤形。

【請求項18】

前記増量剤が微結晶性セルロース、マンニトール、もしくはそれらの組み合わせであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記滑剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、及び／または前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１７に記載の単位剤形。

【請求項19】

７０～９０％（ｗ／ｗ）の前記増量剤を含む、請求項１７または１８に記載の単位剤形。

【請求項20】

４～６％（ｗ／ｗ）の前記崩壊剤を含む、請求項１８または１９に記載の単位剤形。

【請求項21】

０．５～１．５％（ｗ／ｗ）の前記湿潤剤を含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の単位剤形。

【請求項22】

１．５～２．５％（ｗ／ｗ）の前記滑剤を含む、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の単位剤形。

【請求項23】

０．４～０．６％（ｗ／ｗ）の前記滑沢剤を含む、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の単位剤形。

【請求項24】

前記カプセルシェルがポリマーシェルを含む、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の単位剤形。

【請求項25】

前記ポリマーシェルがヒプロメロース及び二酸化チタンを含む、請求項２４に記載の単位剤形。

【請求項26】

対象のＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項27】

対象のＢＲＭを阻害する方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項28】

対象のＢＲＧ１を阻害する方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項29】

対象のＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

対象においてアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項31】

前記対象はがんを有する、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項33】

ＢＲＧ１機能喪失型変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項34】

前記対象が、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定されている、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＢＡＦ複合体関連障害または前記ＢＲＧ１機能喪失型変異に関連する障害が、がん、ウイルス感染症、コフィン・シリス症候群、神経線維腫症、または多発性髄膜腫である、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記神経線維腫症が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ－１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ－２）、及び神経鞘腫症からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項38】

がんの腫瘍増殖の減少を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項39】

がんの転移進行の抑制を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項40】

がんの転移巣形成の抑制を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項41】

がんのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性の低下を、それを必要とする対象において行う方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項42】

前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道癌、胃食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞性腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記がんが、食道癌である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

前記がんが、黒色腫である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記黒色腫が、ぶどう膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記黒色腫が、ぶどう膜黒色腫である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記がんが、前立腺癌である、請求項４６に記載の方法。

【請求項51】

前記がんが、血液癌である、請求項４６に記載の方法。

【請求項52】

前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ型骨髄腫、びまん性混合型組織球性及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記血液癌が、急性骨髄性白血病である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記がんが、乳癌である、請求項４６に記載の方法。

【請求項55】

前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記がんが、骨癌である、請求項４６に記載の方法。

【請求項57】

前記骨癌が、ユーイング肉腫である、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記がんが、腎細胞癌である、請求項４６に記載の方法。

【請求項59】

前記腎細胞癌が、小眼球症転写因子ファミリー転座型腎細胞癌である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記がんが、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃食道癌、血液癌、または黒色腫であり、前記血液癌が急性骨髄性白血病であり、黒色腫が、ぶどう膜黒色腫である、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記がんが、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌、急性骨髄性白血病、またはぶどう膜黒色腫である、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、請求項３７～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記対象または前記がんが、ＢＲＧ１機能喪失型変異を有する、請求項３７～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記ＢＲＧ１機能喪失型変異が、前記タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＢＲＧ１機能喪失型変異が、ＢＲＧ１のＣ末端における欠失である、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／もしくは未分化リンパ腫キナーゼドライバー変異を有していないか、またはそれらを有していないことが決定されている、請求項３７～６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱの変異、ＧＮＡ１１の変異、ＰＬＣＢ４の変異、ＣＹＳＬＴＲ２の変異、ＢＡＰ１の変異、ＳＦ３Ｂ１の変異、ＥＩＦ１ＡＸの変異、ＴＦＥ３の転座、ＴＦＥＢの転座、ＭＩＴＦの転座、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／もしくはＥＥＤ変異を有するか、またはそれらを有することが決定されている、請求項３７～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記がんが、転移性である、請求項３７～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記がんが、抗がん療法に対して抵抗性であるか、またはそれによる前治療に反応しなかった、請求項３７～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞毒性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固術、あるいはそれらの組み合わせである、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞毒性薬剤である、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記化学療法剤または細胞毒性薬剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に対して抵抗性であるか、またはそれによる前治療に反応しなかった、請求項３７～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

抗がん療法を前記対象に施すことをさらに含む、請求項３７～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞毒性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固術、あるいはそれらの組み合わせである、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記抗がん療法が、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項７４または７５に記載の方法。

【請求項77】

前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６である、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の、請求項１～１３のいずれか１項に記載の結晶形、請求項１４に記載の医薬組成物、または請求項１５～２５のいずれか１項に記載の単位剤形を、前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項80】

前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスによる感染である、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記有効量の前記化合物の前記結晶形により、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性が参照と比較して少なくとも５％低下する、請求項２６～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記有効量の前記化合物の前記結晶形により、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性が少なくとも１２時間、参照と比較して少なくとも５％低下する、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記有効量の前記化合物の前記結晶形により、ＢＲＭのレベル及び／または活性が参照と比較して少なくとも５％低下する、請求項２６～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記有効量の前記化合物の前記結晶形により、ＢＲＭのレベル及び／または活性が少なくとも１２時間、参照と比較して少なくとも５％低下する、請求項８３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、結晶形、それらを含有する組成物、及びそれらを、例えば、対象においてＢＡＦ複合体の活性を阻害する際、または対象においてがんを治療する際に、使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマチン制御は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、そのような遺伝子発現が生じるための機構である。ＢＡＦ複合体としても知られるヒトＳｗｉｔｃｈ／Ｓｕｃｒｏｓｅ Ｎｏｎ－Ｆｅｒｍｅｎｔａｂｌｅ（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体には、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られる２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼがある。ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリング因子ＳＭＡＲＣＡ４としても知られる転写活性化因子ＢＲＧ１は、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、いくつかのがん腫瘍で過剰発現しており、がん細胞の増殖に必要とされる。ＢＲＭは、可能性のあるグローバルな転写活性化因子（ｐｒｏｂａｂｌｅ ｇｌｏｂａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデリング因子ＳＭＡＲＣＡ２としても知られ、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１機能喪失変異を特徴とする細胞において腫瘍細胞増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの不活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含め、細胞内の下流効果をもたらす。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物の結晶形を特徴とする。

【0004】

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物の結晶形を提供し、
ここで、結晶形は、１４．４°２θ±０．２°２θ及び１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１１．７°２θ±０．２°２θ及び１５．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１４．９°２θ±０．２°２θ及び１８．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１６．０°２θ±０．２°２θ及び１９．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１６．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、２０．６°２θ±０．２°２θ及び２６．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、２１．２°２θ±０．２°２θ及び２６．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0005】

いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、吸熱事象の開始が１７３．５℃～１８０．１℃である示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。

【0006】

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

の化合物の結晶形を提供し、
ここで、結晶形は、７．７°２θ±０．２°２θ、９．４°２θ±０．２°２θ及び１７．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１８．８°２θ±０．２°２θ及び２０．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、２３．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、１４．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0007】

いくつかの実施形態では、結晶形はさらに、吸熱事象の開始が１９６．０℃～１９８．８℃である示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。

【0008】

さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される結晶形等の医薬組成物を提供する。

【0009】

さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される結晶形等の単位剤形を提供する。いくつかの実施形態では、単位剤形はカプセルである。いくつかの実施形態では、単位剤形には、増量剤（例えば、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせ）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及びカプセルシェルのうちの１つ以上が含まれる。

【0010】

いくつかの実施形態では、単位剤形には、７０～９０％（ｗ／ｗ）の増量剤が含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、４～６％（ｗ／ｗ）の崩壊剤が含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）の湿潤剤が含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、１．５～２．５％（ｗ／ｗ）の滑剤が含まれる。いくつかの実施形態では、単位剤形には、０．４～０．６％（ｗ／ｗ）の滑沢剤が含まれる。

【0011】

いくつかの実施形態では、カプセルシェルには、ポリマーシェルが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリマーシェルには、ヒプロメロース及び二酸化チタンが含まれる。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、対象のＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0013】

さらに別の態様では、本発明は、対象のＢＲＭを阻害する方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0014】

さらに別の態様では、本発明は、対象のＢＲＧ１を阻害する方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0015】

別の態様では、本発明は、対象のＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0016】

さらに別の態様では、本発明は、対象においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0017】

いくつかの実施形態では、対象はがんを有する。

【0018】

さらに別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0019】

さらなる態様では、本発明は、ＢＲＧ１機能喪失型変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0020】

いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害またはＢＲＧ１機能喪失型変異に関連する障害は、がん、ウイルス感染症、コフィン・シリス症候群、神経線維腫症（例えば、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ－１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ－２）、及び神経鞘腫症からなる群から選択される）、または多発性髄膜腫である。

【0021】

さらに別の態様では、本発明は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0022】

さらに別の態様では、本発明は、がんの腫瘍増殖の減少を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0023】

別の態様では、本発明は、がんの転移進行の抑制を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0024】

さらに別の態様では、本発明は、がんの転移巣形成の抑制を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0025】

さらに別の態様では、本発明は、がんのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性の低下を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、かかる方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0026】

いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道癌、胃食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞性腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは、食道癌である。

【0027】

いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。

【0028】

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ぶどう膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ぶどう膜黒色腫である。

【0029】

いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。

【0030】

いくつかの実施形態では、がんは、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ型骨髄腫、びまん性混合型組織球性及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫）である。いくつかの実施形態では、血液癌は急性骨髄性白血病である。

【0031】

いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌）である。

【0032】

いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。

【0033】

いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子ファミリー転座型腎細胞癌）である。

【0034】

いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃食道癌、血液癌、または黒色腫である。いくつかの実施形態では、血液癌は急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ぶどう膜黒色腫である。

【0035】

いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する。

【0036】

いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１機能喪失型変異を有する。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１機能喪失型変異は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある。他の実施形態では、ＢＲＧ１機能喪失型変異は、ＢＲＧ１のＣ末端における欠失である。

【0037】

いくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体変異及び／または未分化リンパ腫キナーゼドライバー変異を有していないか、もしくはそれらを有していないことが決定されている。

【0038】

いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱの変異、ＧＮＡ１１の変異、ＰＬＣＢ４の変異、ＣＹＳＬＴＲ２の変異、ＢＡＰ１の変異、ＳＦ３Ｂ１の変異、ＥＩＦ１ＡＸの変異、ＴＦＥ３の転座、ＴＦＥＢの転座、ＭＩＴＦの転座、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／またはＥＥＤ変異を有するか、もしくはそれらを有することが決定されている。

【0039】

いくつかの実施形態では、がんは転移性である。

【0040】

いくつかの実施形態では、がんは、抗がん療法（例えば、化学療法剤または細胞毒性薬剤（例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤）、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固術、またはそれらの組み合わせ）に対して抵抗性であるか、またはそれによる前治療に反応しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＫＣ阻害剤に対して抵抗性であるか、またはそれによる前治療に反応しなかった。

【0041】

いくつかの実施形態では、方法にはさらに、抗がん療法（例えば、化学療法剤もしくは細胞毒性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固術、あるいはそれらの組み合わせ）を対象に施すことが含まれる。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、手術、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）、あるいはそれらの組み合わせである。

【0042】

さらなる態様では、本発明は、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うための方法を提供し、方法には、有効量の、本明細書に記載される結晶形、本明細書に記載される医薬組成物、または本明細書に記載される単位剤形を対象に投与することが含まれる。

【0043】

いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスによる感染である。

【0044】

いくつかの実施形態では、有効量の化合物の結晶形により、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性が参照と比較して少なくとも５％低下する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物の結晶形により、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性が少なくとも１２時間、参照と比較して少なくとも５％低下する。

【0045】

いくつかの実施形態では、有効量の化合物の結晶形により、ＢＲＭのレベル及び／または活性が参照と比較して少なくとも５％低下する。いくつかの実施形態では、有効量の化合物の結晶形により、ＢＲＭのレベル及び／または活性が少なくとも１２時間、参照と比較して少なくとも５％低下する。

【0046】

定義
本出願では、文脈から別様に明確でない限り、（ｉ）用語「ａ」は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてよく、（ｉｉ）用語「または」は、「及び／または」を意味すると理解されてよく、及び（ｉｉｉ）用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、項目別の構成要素またはステップを包含すると理解されてよく、それらが単独で提示されているのか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップと一緒に提示されているのかは問わない。

【0047】

本明細書で使用される場合、用語「約」及び「おおよそ」とは、記載されている値を１０％以内で上回るかまたは下回る値を指す。例えば、用語「約５％」は、４．５～５．５％の範囲を示す。

【0048】

本明細書で使用される場合、用語「投与」とは、対象または系に対する組成物（例えば、本明細書に記載の化合物が含まれる化合物もしくは調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支注入によるものを含む）、頬側、経腸、皮内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣内、及び硝子体であり得る。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「ＢＡＦ複合体」とは、ヒト細胞におけるＢＲＧ１関連因子またはＨＢＲＭ関連因子の複合体を指す。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「ＢＡＦ複合体関連障害」とは、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるかまたは影響を受ける障害を指す。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「ＢＲＧ１機能喪失型変異」とは、活性が低下している（例えば、ＢＲＧ１活性が少なくとも１％低下、例えば、ＢＲＧ１活性が２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％低下）タンパク質をもたらすＢＲＧ１の変異を指す。例示的ＢＲＧ１機能喪失型変異としては、ホモ接合型ＢＲＧ１変異及びＢＲＧ１のＣ末端における欠失が挙げられるが、これらに限定されない。

【0052】

本明細書で使用される場合、用語「ＢＲＧ１機能喪失障害」とは、ＢＲＧ１活性の低下（例えば、ＢＲＧ１活性が少なくとも１％低下、例えば、ＢＲＧ１活性が２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％低下）を示す障害（例えば、がん）を指す。

【0053】

用語「がん」とは、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫等の悪性新生細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。

【0054】

本明細書で使用される場合、「併用療法」または「併用投与」とは、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンでは、対象に対する個々の薬剤の効果が重なるよう各薬剤の用量及び投与周期が定義される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は同時送達または併用送達であり、薬剤は合剤にされ得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は合剤にされず、処方されたレジメンの一部として連続的に投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または治療の併用投与は、症状、または障害に関連した他のパラメータの軽減が、１つの薬剤または治療を単独かまたは他方を存在させずに送達した場合に観察されるものより大きくなるようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的であり得るか、完全に相加的であり得るか、または相加的を超え得る（例えば、相乗的）。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収等の、これらに限定されない任意の適切な経路により実施され得る。治療剤は、同じ経路によっても、異なる経路によっても投与され得る。例えば、併用の第１の治療剤を静脈内注射により投与してよく、併用の第２の治療剤を経口投与してよい。

【0055】

タンパク質またはＲＮＡの「低下したレベル」または「上昇したレベル」とは、それぞれ、参照と比較した場合のタンパク質レベルまたはＲＮＡレベルの減少または上昇（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または上昇；参照と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％を超える減少または上昇；約０．０１倍未満、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍、もしくはそれより小さい減少または上昇；あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍を超えるか、またはそれ以上の上昇）を意味する。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質に対するパーセンテージで表され得る。

【0056】

「ＢＡＦ複合体の活性を低下させること」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性のレベル、または関連する下流効果を低下させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を低下させることの非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載の方法を使用して測定され得、その方法は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0057】

本明細書で使用される場合、「薬物抵抗性であると決定される」がんとは、化学療法剤に対する不応性または反応性低下に基づく薬物抵抗性であるか、または予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物抵抗性であることが予測されるがんを指す。

【0058】

「薬物抵抗性」とは、１つ以上の化学療法剤（例えば、本明細書に記載される任意の薬剤）に対して反応しないか、または反応低下を示すがんを意味する。

【0059】

本明細書で使用される場合、用語「以前の治療法に応答しなかった」または「以前の治療法に不応性である」とは、その治療法による治療にもかかわらず進行したがんを指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害すること」及び／または「ＢＲＧ１を阻害すること」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインもしくはブロモドメインを遮断すること、またはそのレベルもしくは活性を低下させることを指す。ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害は、当該技術分野で公知の方法、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ ＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、あるいはＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。

【0061】

本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られる「ＬＸＳ１９６」という用語は、構造：

【化3】

を有するＰＫＣ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「転移性結節」とは、原発腫瘍部位以外の部位での体内における腫瘍細胞の集合を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「転移性がん」とは、腫瘍またはがんのうち、腫瘍を形成するがん細胞が、対象内のある場所から別の場所（複数可）へ、リンパ系を介するかまたは血行性の広がりを介して転移するかまたは広がり、例えば、対象内に二次腫瘍を発生させる可能性が高いかまたはそれを開始しているものを指す。そのような転移挙動は、悪性腫瘍を示唆し得る。場合によっては、転移挙動は、腫瘍細胞の細胞遊走及び／または浸潤挙動の増加と関連し得る。

【0064】

転移性として定義することができるがんの例としては、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胆道癌、膀胱癌、脳腫瘍（膠芽腫及び髄芽腫を含む）、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫を含む）、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣癌、間質性腫瘍、胚細胞性腫瘍、甲状腺癌、及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

本明細書で使用される場合の「非転移性細胞遊走がん」とは、リンパ系を介するかまたは血行性の広がりを介して遊走することのないがんを指す。

【0066】

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化される本明細書に記載される化合物を含有し、哺乳類、例えば、ヒトに対する投与に適切な組成物を表す。典型的には、医薬組成物は、哺乳類の疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を得て製造または販売される。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、もしくはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、もしくは軟膏としての）のため、静脈内投与（例えば、微粒子塞栓物質を含まない、静脈内使用に好適な溶媒系に溶解させた滅菌溶液として）のため、または他の任意の薬学的に許容される製剤に、製剤化され得る。

【0067】

「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることができるビヒクル）であって、患者において実質的に無毒性かつ非炎症性であるという特性を有するものを指す。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香味料、着香剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和用の水が挙げられ得る。

【0068】

本出願で使用される「増殖」は、構成（細胞）要素による同様の形態（細胞）の再現または増殖を伴う。

【0069】

「基準」とは、タンパク質またはＲＮＡのレベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較を目的として使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。参照は、正常参照試料または参照標準もしくは参照レベルであり得る。「参照試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」または同じ対象から採取された以前の試料等の、所定の陰性対照の値；正常細胞または正常組織等の、正常健常対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患と診断されているが、まだ本発明の化合物により治療されていない対象からの試料；本発明の化合物によって治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質またはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のいずれか）の試料であり得る。「参照標準または参照レベル」とは、参照試料から得られた値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す事前に決定された値、例えば、健康な対照対象において予測される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「Ｘ～Ｙ」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーについて測定値が正常対照値内の対象は、典型的には、そのバイオマーカーについて「正常範囲内」と呼ばれる。正常参照標準または正常参照レベルは、疾患もしくは障害（例えば、がん）を有していない正常対象、本発明の化合物により治療されている対象から得られた値または数であり得る。好ましい実施形態では、参照試料、標準、またはレベルは、症例の対象試料と以下の基準のうちの少なくとも１つが一致する：年齢、体重、性別、病期、及び全般的な健康。正常基準範囲内である、精製されたタンパク質またはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のいずれか）のレベルの標準曲線も、参照として使用され得る。

【0070】

本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本発明による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳類）が挙げられる。対象は、治療を求めているかもしくは必要としている、治療が必要である、治療を受けている、将来には治療を受けているか、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家による治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。

【0071】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を減速させる（軽減する）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることを目的とする治療的処置または任意の措置を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害、もしくは疾患の進行の発症遅延もしくは減速；状態、障害、もしくは疾患の状態の改善または寛解（部分的か完全かは問わない）；少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善（必ずしも患者により認識されるわけではない）；または状態、障害、もしくは疾患の向上もしくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。治療には、過度のレベルの副作用を伴なうことなく臨床的に重要な反応を誘発することが含まれる。治療には、治療を受けていなかった場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長させることも含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、ある障害を発症するリスクが高い対象において、その障害を「予防的に治療する」かまたは「予防する」ために使用され得る。

【0072】

別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。本開示に使用するための方法及び材料が本明細書に記載されているが、当該技術分野で公知の他の好適な方法及び材料も使用可能である。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図しない。本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献はいずれも、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義も含め、本明細書が優先する。

【0073】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本記載及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0074】

【図1】Ａ及びＢは、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形の一連の顕微鏡画像である。画像は、偏光可視光で作成された。

【図2A】式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＴＧトレース及びＤＳＣトレースを示すプロットである。ＴＧトレースは、試料中の自由水の減少による、０．３％（ｗ／ｗ）の低温での重量減少を示した。ＤＳＣトレースは、試料融解に起因する可能性の高い、鋭い吸熱事象（約１７３．５℃で開始）を示した。

【図2B】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＴＧトレース及びＤＳＣトレースを示すプロットである。ＴＧトレースは、融解前の顕著な質量減少を示さず、重量減少は０．４％（ｗ／ｗ）であり、結晶構造中の溶媒封入を示している。ＤＳＣトレースは、試料融解に起因する可能性の高い、鋭い吸熱事象（約１９６．０℃で開始）を示した。

【図3】２つの加熱サイクルを用いた式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形の変調ＤＳＣトレースを示すプロットである。

【図4A】式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＤＶＳサイクルを示すプロットである。ＤＶＳ分析では、８０％ＲＨを最大として合計１．４％の質量増加が示された。したがって、物質はわずかに吸湿性であった。

【図4B】式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＤＶＳ動力学的プロットである。

【図5A】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＤＶＳサイクルを示すプロットである。ＤＶＳ分析では、８０％ＲＨを最大として合計０．０４％の質量増加が示された。物質は非吸湿性であった。

【図5B】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＤＶＳ動力学的プロットである。

【図6】式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図7】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＸＲＰＤパターンである。

【図8】式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＸＲＰＤパターン（黒のトレース）と、ＤＶＳ分析後の高湿度に曝露された後の式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＸＲＰＤパターン（赤紫のトレース）とを重ね合わせたものである。

【図9】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＸＲＰＤパターン（黒のトレース）と、ＤＶＳ分析後の高湿度に曝露された後の式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＸＲＰＤパターン（青のトレース）とを重ね合わせたものである。

【図10】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。

【図11】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の単一溶媒スラリーから単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、酢酸エチルからの固体、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからの固体、アセトニトリルからの固体、メチルエチルケトンからの固体、アセトンからの固体、イソプロパノールからの固体、エタノールからの固体、メタノールからの固体、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形、キシレンからの固体、２－ブタノールからの固体、ヘプタンからの固体、水からの固体、トルエンからの固体、２－メチルテトラヒドロフランからの固体、酢酸イソプロピルからの固体、及び式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示す。

【図12】温度サイクルをかけた式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の単一溶媒スラリーから単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、酢酸エチルからの固体、酢酸イソプロピルからの固体、２－メチルテトラヒドロフランからの固体、トルエンからの固体、キシレンからの固体、水からの固体、ヘプタンからの固体、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからの固体、アセトニトリルからの固体、メチルエチルケトンからの固体、アセトンからの固体、２－ブタノールからの固体、イソプロパノールからの固体、エタノールからの固体、メタノールからの固体、及び式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示すが、２－ブタノール及びキシレンから取得された試料は不十分な結晶性を示した。

【図13】周囲条件下での低速溶媒蒸発により生成された、様々な溶媒中の式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の低温蒸発スクリーニングから単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、酢酸イソプロピルからの固体、酢酸エチルからの固体、アセトニトリルからの固体、メチルエチルケトンからの固体、アセトンからの固体、２－ブタノールからの固体、イソプロパノールからの固体、エタノールからの固体、メタノールからの固体、及び式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示すが、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランから取得された試料は油状物を生じた。

【図14】様々な溶媒中の式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の高温蒸発スクリーニングから単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、トルエンからの固体、２－メチルテトラヒドロフランからの固体、酢酸イソプロピルからの固体、酢酸エチルからの固体、アセトニトリルからの固体、メチルエチルケトンからの固体、アセトンからの固体、イソプロパノールからの固体、メタノールからの固体、及び式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。全固形物が確実に完全溶解するよう溶液を４５℃から５０℃に加熱してから、溶媒を５０℃で蒸発させた。ＸＲＰＤ分析では、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、及びトルエンの蒸発により生成された物質が式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を形成したことが示された。他の固体試料はいずれも非晶質であった。

【図15】酢酸エチル、イソプロパノール、メチルエチルケトン、エタノール、メタノール、及びアセトニトリル中での急速冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）により単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは、上から順に列挙順になっており、一番下が式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のトレースである）。ＸＲＰＤパターンは、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と一致している。

【図16】水和物スクリーニング後に単離された固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、テトラヒドロフラン／水からの固体、アセトン／水からの固体、アセトニトリル／水からの固体、イソプロパノール／水からの固体、エタノール／水からの固体、メタノール／水からの固体、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形、及び式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形）。ＸＲＰＤパターンは、乾燥から生じるいかなる変化も確実に観察されるよう、湿潤試料で実施された。ＸＲＰＤパターンは、非晶質である、テトラヒドロフラン／水からの固体試料のＸＲＰＤパターンを除いては、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と一致している。

【図17】メタノール／水を用いた水和物スクリーニングから取得された固体の湿潤試料及び乾燥試料で実施されたＸＲＰＤパターンを、式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形のＸＲＰＤパターン（それぞれ、黒のトレース及び赤紫のトレース）と重ね合わせたものである。メタノール／水から取得された湿潤固体のＸＲＰＤパターン（青のトレース）は、１１．５°２θでのさらなる反射を示し、式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形と一致している。乾燥固体（緑のトレース）は、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と一致するピークのみを示した。

【図18】アセトニトリル中で６０℃にて、アセトニトリル中で室温にて、メタノール中で６０℃にて、メタノール中で室温にて、酢酸エチル中で６０℃にて、及び酢酸エチル中で室温にて撹拌した固体試料から取得されたＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである。下部のトレースは、式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形である（それぞれ、黒のトレース及び赤紫のトレース）。

【図19】メタノール／水中で１４日間撹拌した固体のＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（緑のトレース：メタノール／水（室温）からの固体、青のトレース：メタノール／水（６０℃）からの固体、黒のトレース：式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形、赤紫のトレース：式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。これらの試料は、第２の結晶形の大部分に、１４．４°２θ及び１７．４°２θにおいて見られる第１の結晶形に特徴的な反射があることを示した。

【図20】式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形のＤＳＣトレース（それぞれ、黒のトレース及び赤紫のトレース）を、メタノール／水中で室温及び６０℃にて撹拌した試料のＤＳＣトレース（それぞれ、青のトレース及び緑のトレース）と重ね合わせたものである。

【図21】アセトニトリル／水中で７日間撹拌した固体のＸＲＰＤパターンを重ね合わせたものである（緑のトレース：アセトニトリル／水（６０℃）からの固体、青のトレース：アセトニトリル／水（室温）からの固体、黒のトレース：式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形、赤紫のトレース：式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）。

【図22】式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形のＤＳＣトレース（それぞれ、黒のトレース及び赤紫のトレース）を、アセトニトリル／水中で室温及び６０℃にて撹拌した試料のＤＳＣトレース（それぞれ、青のトレース及び緑のトレース）と重ね合わせたものである。

【図23】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＸＲＰＤパターン（黒のトレース）、硫酸マグネシウムのＸＲＰＤパターン（赤紫のトレース）、及び式（Ｉ）の化合物の硫酸マグネシウム塩のＸＲＰＤパターン（青のトレース）を重ね合わせたものである。

【図24】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（青のトレース）及び式（Ｉ）の化合物の硫酸マグネシウム塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（赤紫のトレース）を重ね合わせたものである。

【図25】式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣトレース（上トレース）及び硫酸マグネシウム塩のＨＰＬＣトレース（下トレース）を重ね合わせたものである。

【図26】式（Ｉ）の化合物の硫酸マグネシウム塩のＴＧトレース及びＤＳＣトレースを示すプロットである。ＴＧトレースは、１１％（ｗ／ｗ）の低温での顕著な重量減少、及びＤＳＣトレースにおける対応する低温での吸熱を示し、溶媒蒸発を示唆している。融解の吸熱が１１５℃で観察され、その後、１６５℃から分解した。

【図27】水酸化ナトリウムと反応させた固体試料から取得されたＸＰＲＤパターン（青のトレース）及び水酸化カリウムと反応させた固体試料から取得されたＸＰＲＤパターン（緑のトレース）を重ね合わせたものである（黒のトレースは式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形であり、赤紫のトレースは水酸化ナトリウムである）。青のトレース及び緑のトレースにおける新たなピークは新たな結晶構造を表すが、^１Ｈ ＮＭＲ分光法を介して分子分解が見られた。

【図28】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（青のトレース）を、式（Ｉ）の化合物を水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムと合わせる際に形成された物質の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（赤紫のトレース及び緑のトレース）と重ね合わせたものである。

【図29】式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣクロマトグラム（下トレース）を、式（Ｉ）の化合物を水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムと合わせる際に形成された物質のＨＰＬＣクロマトグラム（中央トレース及び上トレース）と重ね合わせたものである。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのトレースの１４．７分における新たなピークは分解産物を表す。

【図30】式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の、ＸＰＲＤパターン（黒のトレース）、セリンのＸＰＲＤパターン（赤紫のトレース）、式（Ｉ）の化合物とセリンを含むイソプロパノールの蒸発によって形成された物質のＸＰＲＤパターン（青のトレース）、及び式（Ｉ）の化合物とセリンを含むメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの蒸発によって形成された物質のＸＰＲＤパターン（緑のトレース）を重ね合わせたものである。緑のトレース及び青のトレースは、低強度においてそれまでには観察されなかった反射を示し、新たな結晶形の形成の初期段階を示唆している。

【図31】メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの蒸発によって形成された物質を含むセリンのＤＳＣトレース（下トレース）を、式（Ｉ）の化合物とセリンのＤＳＣトレース（上トレース）と比較する重ね合わせである。２１７℃での吸熱はセリンの融解温度と一致し、２２７℃での吸熱は、第２の構造の存在を示す可能性がある。

【図32】ＨＣｌ含有酢酸エチルから取得されたＸＲＰＤパターン（青のトレース）、硫酸マグネシウム含有トルエンからのＸＲＰＤパターン（緑のトレース）、及びリジン含有キシレンからのＸＲＰＤパターン（紫色のトレース）を重ね合わせたものである。黒のトレース及び赤のトレースはそれぞれ、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の参照及びリジンの参照である。ＸＲＰＤ分析では、ＨＣｌ物質が非晶質であること、硫酸マグネシウム物質が、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形に特徴的な反射のみを示すこと、及びリジン物質はリジンの反射を示すことが示された。

【図33】酢酸エチル中で形成された塩酸塩のＸＲＰＤパターン（黒のトレース）、イソプロパノールのＸＲＰＤパターン（赤のトレース）、及び酢酸イソプロピルのＸＲＰＤパターン（青のトレース）を重ね合わせたものである。

【図34】式（Ｉ）の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（青のトレース）を、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（赤紫のトレース）と重ね合わせたものである。

【図35】酢酸エチル中で形成された式（Ｉ）の化合物の塩酸塩のＴＧＡ及びＤＳＣのプロットである。酢酸エチル中で形成された試料は、おおよそ１５０℃において３．７％（ｗ／ｗ）の重量減少、及び１９５℃からは分子分解が生じ、２３５℃で開始することを示した。融解の吸熱が１８２℃で観察され（１６３．２℃で開始）、その後、分解が観察された。

【図36A】式（Ｉ）の化合物の塩酸塩のＤＶＳサイクルを示すプロットである。ＤＶＳ分析により、８０％ＲＨへの曝露時に３．６％（ｗ／ｗ）の重量増加が示されたことから、物質は吸湿性として分類され、９５％ＲＨへの曝露時、重量増加が合計で２５．２％（ｗ／ｗ）であることが示された。

【図36B】式（Ｉ）の化合物の塩酸塩のＤＶＳ動力学的プロットである。

【図37】酢酸イソプロピル中で形成された式（Ｉ）の化合物の様々な塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを重ね合わせたものである（トレースは上から順に、エタンジスルホン酸塩、トシル酸塩、ベシル酸塩、及び式（Ｉ）の化合物）。

【発明を実施するための形態】

【0075】

一般に、本発明は、式（Ｉ）：

【化4】

の化合物の結晶形を提供する。

【0076】

特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の２つの結晶形、すなわち、第１の結晶形及び第２の結晶形を提供する。

【0077】

方法
本明細書に記載される結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の第１または第２の結晶形）は本発明の方法に有用であり、理論に拘束されるものではないが、それらが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節する能力、すなわち、哺乳類においてＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによる能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害としては、ＢＲＧ１機能喪失型変異関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0078】

本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌）等のＢＲＧ１機能喪失型変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、黒色腫（例えば、ぶどう膜黒色腫）、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療する方法に関する。

【0079】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される：（ａ）腫瘍サイズの縮小、（ｂ）腫瘍増殖速度の低下、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の減少、（ｅ）転移数の減少、（ｆ）転移速度の低下、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存期間の延長、（ｉ）対象の無増悪生存期間の延長。

【0080】

がんを治療することにより、腫瘍のサイズまたは体積の縮小がもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）縮小される。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。

【0081】

がんを治療することにより、腫瘍数の減少がさらにもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）減少する。腫瘍数は、再現性のある任意の測定手段により測定され得、例えば、腫瘍数は、肉眼かまたは特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍を数えることによって測定され得る。

【0082】

がんを治療することにより、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性結節の数の減少がもたらされ得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数と比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）減少する。転移性結節の数は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼かまたは特定の倍率で（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節を数えることによって測定され得る。

【0083】

がんを治療することにより、未治療対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存期間の延長がもたらされ得る。例えば、平均生存期間が、３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）延長される。集団の平均生存期間の延長は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、本発明の化合物による治療開始後の平均生存期間を、ある集団について計算することによって測定され得る。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、本発明の薬学的に許容される塩による１回目の治療完了後の平均生存期間を、ある集団について計算することによっても測定され得る。

【0084】

がんを治療することにより、未治療集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下ももたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）低下する。治療された対象の集団の死亡率の低下は、再現性のある任意の手段によって、例えば、本発明の薬学的に許容される塩による治療開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を、ある集団について計算することによって測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば、本発明の薬学的に許容される塩による１回目の治療の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を、ある集団について計算することによっても測定され得る。

【0085】

本発明により治療され得る例示的ながんとしては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、胃食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞性腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、血液癌、及び陰茎癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

併用製剤及びその使用
本発明の化合物を、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療するかまたは予防的に治療するものであり得る。

【0087】

併用療法
本発明の化合物は、単独使用あるいは追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤との併用、またはがんを治療するための他の種類の治療との併用が可能である。併用治療では、治療用化合物のうちの１つ以上の投与量は、単独投与される場合の標準投与量より減量され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定される場合もあれば、アイソボログラム解析により推測される場合もある（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）。この場合、併用時の化合物の投与量は、治療効果をもたらすものである。

【0088】

いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、がんの治療に有用な細胞毒性薬剤または他の化学物質）である。これらとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチル・ヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。また、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチローロメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体のＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガ１Ｉ等の抗生物質（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照のこと）；ジネミシンＡ等のジネミシン；クロドロナート等のビスホスホナート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモホア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン等のドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メソトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、（パクリタキセルのクレモフォール不含アルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．））、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メソトレキセート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を、本明細書に記載の第１の治療剤と併用投与されるカクテルにして使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは当該技術分野で公知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。

【0089】

いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））等の抗血管新生薬である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンを用いる生物学的製剤、例えば、標的を刺激して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質またはそれらの機能的断片）である。そのような薬剤としては、リツキサン（リツキシマブ）、ゼナパックス（ダクリズマブ）、シムレクト（バシリキシマブ）、シナジス（パリビズマブ）、レミケード（インフリキシマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、キャンパス（アレムツズマブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、ヒュミラ（アダリムマブ）、ゾレア（オマリズマブ）、ベキサール（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、ラプティバ（エファリズマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、アバスチン（ベバシズマブ）、タイサブリ（ナタリズマブ）、アクテムラ（トシリズマブ）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ルセンティス（ラニビズマブ）、ソリリス（エクリズマブ）、シムジア（セルトリズマブペゴル）、シンポニー（ゴリムマブ）、イラリス（カナキヌマブ）、ステラーラ（ウステキヌマブ）、アーゼラ（オファツムマブ）、プロリア（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、ベンリスタ（ベリムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、パージェタ（ペルツズマブ）、カドサイラ（トラスツズマブエムタンシン）、及びガザイバ（オビヌツズマブ）が挙げられる。また、抗体薬物複合体も含まれる。

【0090】

第２の薬剤は、薬物以外の治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／または腫瘍組織の外科的切除である。

【0091】

第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体等の単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化であるかまたは完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ－受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体等の薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体等の薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブ等の抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７のファミリーのリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。

【0092】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ぶどう膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、例えば、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、あるいはそれらの組み合わせ、と併用される。例えば、いくつかの実施形態では、方法はさらに、本発明の化合物の投与の前、後、またはそれと同時に手術を実施することを含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、本発明の化合物の投与の前、後、またはそれと同時の、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）の投与を含む。本明細書に記載の併用実施形態のいずれかでは、第１の治療剤及び第２の治療剤は、同時または順次に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の前後に、直前もしくは直後、最長１時間まで、最長２時間まで、最長３時間まで、最長４時間まで、最長５時間まで、最長６時間まで、最長７時間まで、最長８時間まで、最長９時間まで、最長１０時間まで、最長１１時間まで、最長１２時間まで、最長１３時間まで、１４時間、最長１６時間まで、最長１７時間まで、最長１８時間、最長１９時間まで、最長２０時間まで、最長２１時間まで、最長２２時間まで、最長２３時間まで、最長２４時間まで、または最長１～７日、１～１４日、１～２１日もしくは１～３０日までに投与され得る。

【0093】

医薬組成物
本明細書に記載される結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形）は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合性のある形態で、ヒト対象への投与のための医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物には、典型的には、本明細書に記載の活性薬剤及び生理学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）が含まれる。式（Ｉ）の化合物の製剤原則はＷＯ２０２０／１６０１８０に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される結晶形は、固形医薬組成物、例えば、固形製剤（例えば、錠剤、粉末、薬用ドロップ、小袋、カシェ、ならびに軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル）に特に有益である。

【0094】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮による投与によって投与され得、医薬組成物はそれに従って製剤化され得る。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所による投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、経口投与される。

【0095】

好適な医薬担体、ならびに医薬製剤に使用するための製剤素材（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ）は、本分野で周知の参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方及び国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ））に記載されている。

【0096】

単位剤形
本明細書に記載される結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）は、経口投与のための単位剤形（例えば、カプセル）に製剤化され得る。式（Ｉ）の化合物の結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）は、経口投与用に異なるカプセル強度（例えば、１～２．５ｍｇ、２．５～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～２５ｍｇ、または５０～１００ｍｇ）で供給され得る。いくつかの例では、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、経口投与用に２．５ｍｇまたは２０ｍｇのカプセル強度で供給される。

【0097】

単位剤形は、医薬組成物の項に記載のような好適な医薬担体及び賦形剤を含有し得る。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香味料、着香剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和用の水が挙げられ得る。単位剤形は、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、及びカプセルシェルのうちの１つ以上を含有し得る。

【0098】

いくつかの例では、増量剤は、単位剤形の７０～９０％（ｗ／ｗ）であり得る。増量剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、またはそれらの組み合わせであり得る。

【0099】

いくつかの例では、崩壊剤は、単位剤形の４～６％（ｗ／ｗ）であり得る。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり得る。

【0100】

いくつかの例では、湿潤剤は、単位剤形の０．５～１．５％（ｗ／ｗ）であり得る。湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであり得る。

【0101】

いくつかの例では、滑剤は、単位剤形の１．５～２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり得る。

【0102】

いくつかの例では、滑沢剤は、単位剤形の０．４～０．６％（ｗ／ｗ）であり得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり得る。

【0103】

いくつかの例では、カプセルシェルはポリマーシェルで作られている。ポリマーシェルは、ヒプロメロース及び二酸化チタンから作られ得る。

【0104】

本明細書に記載される結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）は、表１に記載のような経口投与のための単位剤形（例えば、カプセル）に製剤化され得る。

【表1】

【0105】

スウェディッシュオレンジのヒプロメロースカプセルシェルの組成を表２に記載する。

【表2】

【0106】

青緑色ヒプロメロースカプセルシェルの組成を表３に記載する。

【表3】

【実施例】

【0107】

実施例の項全体を通して以下の略語が使用される。
２－ＭｅＴＨＦ ２－Ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ
（２－メチルテトラヒドロフラン）
ＢＳＡ Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ
（ベンゼンスルホン酸）
ＥｔＯＡｃ Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ Ｅｔｈａｎｏｌ（エタノール）
ｉＰｒＯＡｃ Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ（酢酸イソプロピル）
ｉＰｒＯＨ Ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ（イソプロパノール）
ＫＯＨ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ
（水酸化カリウム）
ＭｅＣＮ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（アセトニトリル）
ＭＥＫ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｙｌ ｋｅｔｏｎｅ
（メチルエチルケトン）
ＭｅＯＨ Ｍｅｔｈａｎｏｌ（メタノール）
ＭｇＳＯ_４ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ（硫酸マグネシウム）
ＭＴＢＥ Ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ
（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）
ＮａＯＨ Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ（水酸化ナトリウム）
ＴＨＦ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（テトラヒドロフラン）
ＴＳＡ ｐ－Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ
（ｐ－トルエンスルホン酸）

【0108】

実施例１．
式（Ｉ）の化合物の結晶形の調製
式（Ｉ）の化合物の調製はＷＯ２０２０／１６０１８０に記載されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0109】

式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形。
オーバーヘッド撹拌を備えたリアクターに、式（Ｉ）の化合物（２５０．０ｇ）及びアセトニトリル（１２５０ｍＬ）を投入した。内容物を、すべての固体が溶解するまで２２℃で５分間撹拌した。その後、精製水（１２５ｍＬ）及び種晶（５０ｍｇ）を投入し、混合物を１０分間撹拌した。その後、精製水（１２５ｍＬ）及び種晶（５０ｍｇ）を投入し、混合物を３０分間撹拌した。その後、精製水（２５０ｍＬ）及び種晶（１００ｍｇ）を投入し、混合物を１時間撹拌した。精製水（８７５Ｌ）を以後２１時間かけて間欠的に投入し、反応物を９℃に徐冷した。スラリーを濾過し、精製水（５００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下で４０℃にて１９時間窒素パージしながら乾燥させた。生成物をベージュの固体（１８０．３ｇ）として得た。乾燥した式（Ｉ）の化合物（１８０．３ｇ）を、オーバーヘッド撹拌を備えた５Ｌのジャケット付きリアクターに投入し、ＭＴＢＥ（９０１ｍＬ）を加えた。スラリーを７℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ、７℃）で洗浄した。湿った固体を真空下で４０℃にて２４時間窒素パージしながら乾燥させた。純粋な式（Ｉ）の化合物がオフホワイトの粉末（１６１．２ｇ）として得られ、ＸＲＰＤディフラクトグラムは式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形と一致していた。

【0110】

式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形。
オーバーヘッド撹拌を備えた５Ｌのジャケット付きリアクターに、式（Ｉ）の化合物（３４９．１ｇ）及びアセトニトリル（２２５０ｍＬ、式（Ｉ）の化合物の重量に対し６．５の体積）を投入した。内容物を７５℃に加熱し、１５分間熟成させてすべての固体を溶解させた。茶色の溶液を３０分かけて２８℃に冷却し、播種し（２５０ｍｇ）、明るい種晶床が得られた。精製水（２．３Ｌ）を以後４時間かけて投入した。スラリーを４℃に冷却した。その後、スラリーを１４時間撹拌した。スラリーを濾過し、５℃に予冷した、アセトニトリル（２５０ｍＬ）と精製水（５００ｍＬ）の混合物で洗浄した。湿った固体を真空下で４０℃にて３０時間窒素パージしながら乾燥させた。生成物をオフホワイトの固体（２７８．７８ｇ）として得た。

【0111】

オーバーヘッド撹拌を備えた５Ｌのジャケット付きリアクターに、式（Ｉ）の化合物（７００．８ｇ、前のステップで得られたもの）及びＭＴＢＥ（３０００ｍＬ）を投入した。内容物を２０℃で１５分間撹拌した後、５℃に冷却し、６０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ、５℃に予冷）で洗浄した。湿った固体を真空下で４０℃にて１８時間窒素パージしながら乾燥させた。純粋な式（Ｉ）の化合物がオフホワイトの粉末（６９１．６ｇ）として得られ、ＸＲＰＤディフラクトグラムは式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と一致していた。

【0112】

実施例２．
式（Ｉ）の化合物の結晶形の分析
Ｘ線粉末回折。
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ Ｇｅｎ ２でＣｕ Ｋα照射（３０ｋＶ、１０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、発散スリット（０．２ｍｍ）及び開口が４．７９９°のＳＳＤ１６０（１Ｄモード）検出器を使用して収集した。データ収集に使用されたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒバージョン６．５．０．１であり、データはＤｉｆｆｒａ．Ｅｖａバージョン４．２．１．１１を使用して示された。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、毎分回転数が１５で回転する平らなゼロバックグラウンドのシリカプレート上での反射を介して周囲条件下で取得された。データ収集範囲は３．０～４０．０°２θであり、ステップサイズは０．０２０２５°、及び収集時間は０．２５秒／ステップであった。試料を、粉末を平らなゼロバックグラウンドのシリカプレートに載せ、試料表面を平らに確保することによって調製した。

【0113】

式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＸＲＰＤピークの一覧は表４に示され、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＸＲＰＤピークの一覧は表５に示されている。

【表4】

【表5-1】

【表5-2】

【0114】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）。
ＤＳＣデータをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣで収集した。事前に規定された量の試料（２．０～１０．０ｍｇ）をアルミニウム製のパンに入れ、５℃／分で２５℃から２２０℃まで加熱した。１００ｍＬ／分の乾燥窒素パージを試料に対して維持した。装置制御及びデータ取得は、Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアのリリースバージョン５．５．２３を使用して取得される。データは、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアバージョン４．５Ａビルド４．５．０．５を使用して処理され、示された。図２Ａは、式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＤＳＣトレースを示し、図２Ｂは、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＤＳＣトレースを示す。図３は、２つの加熱サイクルを用いて式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形について実施された変調ＤＳＣを示す。

【0115】

ＴＧＡデータをＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡで収集した。事前に規定された量の試料（２．０～１０．０ｍｇ）をアルミニウム製のパンに入れ、１０℃／分で４０℃から３００℃まで加熱するか、または実験による決定に従って変更した。２５ｍＬ／分の乾燥窒素パージを試料に対して維持した。装置制御及びデータ取得は、Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアのリリースバージョン５．５．２３を使用して取得される。データは、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアバージョン４．５Ａビルド４．５．０．５を使用して処理され、示された。図２Ａは、式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形のＴＧＡトレースを示し、図２Ｂは、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のＴＧＡトレースを示す。

【0116】

式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形。
ＴＧＡ分析及びＤＳＣ分析では、試料中の自由水の減少による、０．３％（ｗ／ｗ）の低温での重量減少、及び２２０℃からは分子分解が生じ、２５４．３℃で開始することが示された（図２Ａ）。融解の吸熱が１８０．１℃で観察された（１７３．５℃で開始）。２つの加熱サイクルを用いて実施された変調ＤＳＣでは、第２サイクル時に１０８．１℃～１１６．３℃のガラス転移温度が示され、このことは、これらの測定条件下で、第１の加熱サイクル時の融解後に物質が非晶質のままであることを示している（図３）。

【0117】

式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形。
ＴＧＡ分析及びＤＳＣ分析では、低温での重量減少を伴わない２４０℃での分子分解が示された（図２Ｂ）。融解の吸熱が１９８．８℃で観察され（１９６．０℃で開始）、０．４％（ｗ／ｗ）の重量減少を伴っており、このことは、融解時にしか放出されない結晶構造中の溶媒封入を示している。２つの加熱サイクルを用いて実施された変調ＤＳＣでは、第２サイクル時に１０８．１℃～１１６．３℃のガラス転移温度が示され、このことは、これらの測定条件下で、第１の加熱サイクル時の融解後に物質が非晶質のままであることを示している（図３）。

【0118】

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＳＡを使用して動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を行った。事前に規定された量の試料（２．０～１０．０ｍｇ）を白金製のパンに入れた。試料は、０％ＲＨで５０℃にて６０分で平衡化された。その後、試料を２５℃で平衡化させてから、湿度を１時間ごとに５％ずつ０％ＲＨから９５％ＲＨまで上昇させた。脱着サイクルにも同様の上昇プロファイルを使用した。ＸＲＰＤ分析は、ＤＶＳ後の試料でも実施された。

【0119】

式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形。
ＤＶＳ分析では、８０％ＲＨへの曝露時に１．４％（ｗ／ｗ）の重量増加が示されたことから、物質は、わずかに吸湿性として分類される（図４Ａ）。わずかなヒステレシスが観察されるが、ＤＶＳ後に試料で実施されたＸＲＰＤ分析では、高湿度への曝露の結果としての構造変化は生じなかったことが示された。

【0120】

式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形。
ＤＶＳ分析では、最大８０％ＲＨ水への曝露時に０．０４％（ｗ／ｗ）の増加が示され、物質が非吸湿性であることを示している（図４Ｂ）。ＤＶＳ後に試料で実施されたＸＲＰＤ分析では、高湿度への曝露の結果としての構造変化は生じなかったことが示された。

【0121】

核磁気共鳴法（ＮＭＲ）。
試料を、０．６ｍＬ体積の重水素化ＤＭＳＯ－ｄ６中におおよそ１０ｍｇ／ｍＬで溶解させて^１Ｈ ＮＭＲを実施し、０．００ｐｐｍのＴＭＳを参照にしてから下表６に示すパラメータを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計により分析した。試料を、Ｔｏｐ Ｓｐｉｎソフトウェアを使用して分析した。

【表6】

図１０は、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

【0122】

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）。
２Ｘ、４Ｘ、１０Ｘ、２５Ｘ、及び４０Ｘの対物レンズを装備したＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ４００光学顕微鏡を使用して光学顕微鏡法を実施した。顕微鏡をＱＩｍａｇｉｎｇデジタルカメラと連結させる。カメラは、専用のＱＣａｐｔｕｒｅ Ｐｒｏ ７ソフトウェアにより制御される。カメラのソフトウェアの測定ツールは、キャリブレーションスライド（Ｐｙｓｅｒ－ＳＧＩ Ｓ８ ミクロメータースケール １ｍｍ／０．０１ｍｍ）を使用して較正される。試料は、鉱油の付いた顕微鏡のスライドガラス上に粉末を配するか、または顕微鏡のスライドガラス上に直接、懸濁液を一滴たらすかのいずれかにより調製された。その後、カバーガラスを上に載せた。図１Ａは、式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形の顕微鏡画像を示し、図１Ｂは、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の顕微鏡画像を示す。

【0123】

式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形。
光学顕微鏡では、物質は大部分が、長さが２０μｍ未満の微粒子からなることが示された（図１Ａ）。

【0124】

式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形。
光学顕微鏡では、物質は大部分が、長さが最大で２５０μｍの柱状結晶からなることが示された（図１Ｂ）。

【0125】

実施例３．
スラリー変換を介した安定形態のスクリーニング
単一溶媒スラリースクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を、単一溶媒系中でより熱力学的に安定な形態へ相変態させるために、単一溶媒スラリースクリーニングを行った（表７）。飽和溶液は、追加の結晶化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）を、固体状態分析を実施するのに十分な試料が生じる量で用いて調製された。マグネチックスターラーをバイアルに加え、懸濁液は、室温で４日間撹拌された。生成された固体試料をＸＲＰＤにより分析し、結晶性及び結晶構造を評価した。

【表7】

【0126】

式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形は、ＴＨＦ中では溶解性が極めて高いためにスラリー状になることができず、ＡＰＩは溶解した。スクリーニングを行った他のすべての溶媒のスラリーから固体試料が得られた。ＸＲＰＤ分析では、各固体試料が同じ回折パターンを示し、したがって、式（Ｉ）の化合物の第２の形態の結晶形と同じ結晶構造であることが示された（図１１）。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示す。

【0127】

温度サイクルによる単一溶媒スラリースクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を、単一溶媒系中でより熱力学的に安定な形態へ相変態させるために、単一溶媒スラリースクリーニングを行った（表８）。飽和溶液は、追加の結晶化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）を、固体状態分析を実施するのに十分な試料が生じる量で用いて調製された。マグネチックスターラーをバイアルに加え、懸濁液を撹拌しながら５０℃及び５℃のサイクルに３回かけた。生成された固体試料をＸＲＰＤにより分析し、結晶性及び結晶構造を評価した。式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形は、ＴＨＦ中では溶解性が極めて高いためにスラリー状になることができず、ＡＰＩは溶解した。スクリーニングを行った他のすべての溶媒のスラリーから固体試料が得られた。ＸＲＰＤ分析では、各固体試料が同じ回折パターンを示し、したがって、式（Ｉ）の化合物の第２の形態の結晶形と同じ結晶構造であることが示された（図１２）。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示すが、２－ブタノール及びキシレンから取得された試料は不十分な結晶性を示した。

【表8】

【0128】

二成分溶媒スラリースクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を、二成分溶媒系中でより熱力学的に安定な形態へ相変態させるために、二成分溶媒スラリースクリーニングを行った（表９）。溶媒の特性、機能性、及び混和性に基づいて溶媒の組み合わせを選択した。飽和溶液は、追加の結晶化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）を、固体状態分析を実施するのに十分な試料が生じる量で用いて、５０／５０（ｖ／ｖ）の混合溶媒で調製された。マグネチックスターラーをバイアルに加え、懸濁液は、室温で５日間撹拌された。

【表9】

【0129】

スクリーニングを行ったすべての混合溶媒のスラリーから固体試料が得られたが、例外として、メタノール／ＴＨＦでは溶解性が高かったために得られなかった。ＸＲＰＤ分析では、各固体試料が同じ回折パターンを示し、したがって、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と同じ結晶構造であることが示された。各回折パターンは、７．５°２θ、９．５°２θ、１５．０°２θ、及び１７．０°２θにおいて反射のある、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の特徴的な反射を示すが、ＴＨＦ／酢酸エチルから取得された試料は不十分な結晶性を示した。

【0130】

実施例４．
核生成による準安定形のスクリーニング
過剰の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形）を各溶媒中に４５℃にて２時間おいてスラリー状にしてから遠心分離により固体と溶液を分離した。溶液を、低温蒸発用、高温蒸発用及び冷却結晶化スクリーニング用の未使用バイアルに移した。

【0131】

低温蒸発スクリーニング。
周囲条件下での低速溶媒蒸発により生じた過飽和の結果として形成し得る結晶構造を単離するために、低温蒸発スクリーニングを行った（表１０）。トルエン、キシレン、水、及びｎ－ヘプタンからは分析に十分な物質は得られなかった。ＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦの蒸発では油状物が生じ、他のすべての溶媒では式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形が形成された（図１３）。

【表10】

【0132】

高温蒸発スクリーニング。
急速な溶媒蒸発により生じた過飽和の結果として形成し得る準安定相を単離するために、高温蒸発スクリーニングを行った（表１１）。全固形物が確実に完全溶解するよう溶液を４５℃から５０℃に加熱してから、溶媒を５０℃で蒸発させた。Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂｒｅｅｄｅｒを使用してバイアル全体に－０．８ｂａｒの制御された空気流を発生させた。蒸発が完了したら、ＸＲＰＤを使用して固体試料を分析し、結晶性及び結晶構造を評価した（図１４）。

【表11】

【0133】

式（Ｉ）の化合物は、２－ＭｅＴＨＦ及びＴＨＦの蒸発後に油相に転移した。エタノール、２－ブタノール、ＭＴＢＥ、キシレン、水、及びｎ－ヘプタンからは分析に十分な物質は得られなかった。他のすべてのスクリーニング溶媒の蒸発からは固体試料が得られた。ＸＲＰＤ分析では、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、及びトルエンの蒸発により生成された物質が式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を形成したことが示された。他の固体試料はいずれも非晶質であった。

【0134】

冷却結晶化スクリーニング。
急速な降温により生じた過飽和の結果として形成し得る準安定相を単離するために、冷却結晶化スクリーニングを行った（表１２）。すべての固体が確実に完全溶解するよう溶液を５０℃に加熱した。その後、バイアルを２０℃／分で５℃まで冷却し、低温で一晩維持した。生成されたいずれの固体試料も単離し、ＸＲＰＤにより分析して結晶性及び結晶構造を評価した。

【表12】

【0135】

メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＭＥＫ、アセトニトリル、及び酢酸エチル中での急速冷却により少量の固体試料が得られた。ＸＲＰＤ分析では、各固体試料が式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形と一致することが示された（図１５）。エタノール及びイソプロパノールからの試料では結晶性が低いように思われたが、これは、試料サイズが小さいことによる可能性がある。スクリーニングを行った他のすべての溶媒では、式（Ｉ）の化合物は溶液状態のままであり、このことは、この研究で生成された最大濃度が、５℃において、準安定領域の境界に達しないことを示している。

【0136】

水和物スクリーニング。
溶媒／水の混合物中で式（Ｉ）の化合物から形成され得る溶媒和構造または水和構造を観察するために、水和物スクリーニングを行った（表１３）。溶媒を水との混和性に基づいて選択した。おおよそ５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形に対し、固体が必要最小限の溶媒に溶解するまで０．５ｍＬのアリコートの溶媒を加えた。１ｍＬのアリコートの水を、曇り点が観察されるまで加えるか、または添加が２０ｍＬになるまで加えた。バイアルを５０℃に加熱し、室温に冷ました。室温で２日間撹拌した後、特徴付けに利用可能な物質を増やすために溶媒を蒸発させた。十分な結晶が形成された時点で、初期ＸＲＰＤ分析用に試料を取り除いた。さらなる特徴付けのためのより大きい試料が生成するよう、残存溶媒を乾燥するまで蒸発させ、すでに存在する結晶を種晶として作用させた。

【表13】

【0137】

乾燥から生じるいかなる変化も確実に観察されるよう、湿潤試料で初期分析を実施した。ＸＲＰＤにより、ＴＨＦ／水から得られた試料が非晶質であること、及び他のすべての試料が式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を有することが示された（図１６）。しかしながら、メタノール／水から得られた試料では、１１．５°２θ（式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形に対応し得る）及び７°２θ（割り当てのなかった角度）において、追加の反射を示す。乾燥試料でのＸＲＰＤ分析では、残っている式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形のみが示された（図１７）。

【0138】

実施例５．
競合懸濁液平衡試験
水性溶媒系及び有機溶媒系における式（Ｉ）の化合物の２つの結晶形の相対安定性を確認するために、競合懸濁液平衡試験を行った。室温及び６０℃の、酢酸エチル、５０％のメタノール／水（ｖ／ｖ）及び５０％のアセトニトリル／水（ｖ／ｖ）で、競合懸濁液平衡実験を行った。式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を各溶媒に加えて飽和溶液を作製した。式（Ｉ）の化合物のさらなる結晶形（例えば、式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形）を、転移物質用、及び種晶として作用させるために加えた。各懸濁液は７日間または１４日間撹拌され、ＸＲＰＤにより分析してどちらの形態に固体が転移したかを決定した。表１４は、競合懸濁液平衡条件をまとめたものである。

【表14】

【0139】

ＸＲＰＤ分析では、式（Ｉ）の化合物が、両方の結晶形を酢酸エチル、メタノール、及びアセトニトリル中で室温及び６０℃にて撹拌している７日以内に第２の結晶形に完全に転移したことが示された（図１８）。しかしながら、水性溶媒中での撹拌では、どちらかの結晶形からもう一方の結晶形への転移は生じなかった。メタノール／水中で１４日間撹拌された固体のＸＲＰＤ分析では、第２の結晶形の大部分に、１４．４°２θ及び１７．４°２θにおいて見られる第１の結晶形に特徴的な反射があることが示された（図１９）。この分析からは第２の結晶形が主要形態であるように思われるが、これは、インプット物質における第２の結晶形の割合が大きいことによる可能性がある。ＤＳＣ分析では、第１及び第２の結晶形の混合も示されたが、競合構造という不純物の存在のために、各形態の融点のシフトがある（図２０）。同様に、アセトニトリル／水中で７日間撹拌された固体のＸＲＰＤ分析では、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形が、式（Ｉ）の化合物の第１の結晶形に対応する１４．４°２θで及び１７．４°２θにおける追加の反射を伴って示された（図２１）。ＤＳＣ分析では、式（Ｉ）の化合物の第１及び第２の結晶形は室温で撹拌した場合には存在するが、６０℃で撹拌した場合には第１の結晶形のみが検出されることが示された（図２２）。

【0140】

実施例６．
塩及び共結晶によるスクリーニング
精製を目的として、または最終固形物形態の溶解性及び安定性に影響を与えるために使用され得る結晶塩形態及び共結晶形態を同定するために、様々な対イオンを用いて式（Ｉ）の化合物の塩スクリーニングを行った。

【0141】

１５の対イオンと組み合わせ、１６の選択溶媒（表１５）に溶解させた式（Ｉ）の化合物について、液体添加粉砕法（ｌｉｑｕｉｄ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、低速蒸発スクリーニング、スラリー化、及び温度サイクルにより、塩及び共結晶の結晶化の可能性を評価した。これにより、結晶塩形態及び共結晶形態の形成及び安定性に影響を与え得る一連の条件を幅広く調査する研究をすることができた。

【表15】

【0142】

液体添加粉砕法スクリーニング。
溶媒－分子間の相互作用の影響を最小限に抑えることによる共結晶の形成を促進するため、液体添加粉砕法により対イオンのスクリーニングを行った。おおよそ５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を、乳鉢及び乳棒で５０ｍｇの対イオンと組み合わせた（表１５）。２～５滴のメタノールを加え、混合物を２分で粉砕し、その後、ＸＲＰＤによる分析を行った。必要に応じて粉砕を繰り返した。

【0143】

酸性対イオンとの混合物はいずれも濃厚なゲルを形成し、化合物の１の式の第２の結晶形とそれぞれの酸のインプット成分の混合物が一度固化したことが示された。塩基性対イオンとの混合物は流動性の良い粉末のままであったが、組成は、第２の結晶形及びそれぞれの対イオンのインプット成分から変化していなかった。

【0144】

蒸発によるスクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の原液（０．１Ｍ）をアセトンで作り、１５０μＬを、２枚の９６ウェルプレート全体の各ウェルに分注した。各酸の０．１Ｍの原液をメタノールまたは水で作り、１２ウェルずつ等モル比で分注した。溶媒を、窒素が流れるまで蒸発させ、その後、２５０μＬの各結晶化溶媒をＡＰＩ／対イオンの混合物に加え、確実に混合されるよう撹拌した。配列は、ウェルプレートの各行が対イオンを表し、各カラムが塩スクリーニングに使用される結晶化溶媒を表すようにした。ウェルを、ピンホールの付いたパラフィルムで覆い、溶媒を室温でゆっくりと蒸発させた。

【0145】

スクリーニングから得られたすべての粉末試料をＸＲＰＤにより分析し、結晶塩を同定した。他のすべての試料を最初にＰＬＭにより検討し、そこでは複屈折が観察され、ＸＲＰＤも実施した。結晶試料をその結晶構造によりグループ分けし、対イオンにより命名した。

【0146】

多くの結晶試料が、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形または第２の結晶形とインプット対イオン混合物として同定された。式（Ｉ）の化合物をセリン、硫酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムと組み合わせた場合に、新規の反射が観察された（表１６）。ＸＲＰＤにより同定された新規結晶構造をＤＳＣにより分析し、可能な場合は^１Ｈ ＮＭＲにより分析した。

【表16】

【0147】

式（Ｉ）の化合物の硫酸マグネシウムとの組み合わせによって形成された固体のＸＲＰＤ分析では、新たな回折パターン、したがって新たな結晶構造が示された（図２３）。^１Ｈ ＮＭＲ分光法及びＨＰＬＣ分析を介して分子分解は見られなかったことから、共結晶が首尾良く形成されたことが示され、これをＭＧ１として識別した（図２４、図２５）。ＴＧ分析及びＤＳＣ分析では、１１％（ｗ／ｗ）の低温での顕著な重量減少、及び対応する低温での吸熱が示され、溶媒蒸発を示唆している（図２６）。融解の吸熱が１１５℃で観察され、その後、１６５℃から分解した。

【0148】

式（Ｉ）の化合物の、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムとの組み合わせによって形成された固体のＸＲＰＤ分析では、新たな回折パターン、したがって新たな結晶構造が示された（図２７）。しかしながら、分子分解が^１Ｈ ＮＭＲ分光法を介してベースラインのノイズ上昇に見られ、ＨＰＬＣ分析では、新たな分子の溶出が１４．７分において示された（図２８、図２９）。このことは、新たな構造が、塩基性環境における分子分解生成物であることを示唆している。

【0149】

式（Ｉ）の化合物の、セリン含有イソプロパノール及びセリン含有ＭＴＢＥとの組み合わせによって形成された固体のＸＲＰＤ分析では、低強度においてそれまでには観察されなかった反射が示され、新たな構造の形成の初期段階を示唆している（図３０）。ＤＳＣ分析では、セリンの融解温度に対応する２１７℃での融解吸熱が示され、その後、第２の構造の存在を示す可能性の高い２２７℃における第２の融解吸熱が示された（図３１）。物質が不十分であったことから特徴付けをそれ以上実施しなかったため、セリンを、式（Ｉ）の化合物を含有するイソプロパノール及びＭＴＢＥと組み合わせ、２０℃及び５０℃で温度サイクルをかけ（１０サイクル）、新たな構造を再度発生させることを試みた。しかしながら、ＸＲＰＤ分析で、試料がセリンと式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形の混合物であることが示され、新規の回折パターンの再現は不成功に終わった。

【0150】

非晶質スラリー。
蒸発によるスクリーニングで形成された非晶質試料をバイアルに移し、適切な溶媒を滴加して懸濁液を形成させた。懸濁液は、結晶構造へ転移されるよう室温で２日間撹拌された。その後、分析に十分な物質を抽出するために、溶媒を室温で蒸発させ、存在するいずれかの潜在的結晶がさらなる結晶化の種晶となるようにした。

【0151】

ＨＣｌ含有酢酸エチル、硫酸マグネシウム含有トルエン、及びリジン含有キシレンを用いて固体試料を得た。ＸＲＰＤ分析では、ＨＣｌ物質は非晶質であり、硫酸マグネシウム物質は、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形に特徴的な反射のみを示し、リジン物質は、リジン反射を示すことが示された（図３２）。他のすべてのスラリー状試料は油状物を形成した。

【0152】

トルエン中での温度サイクル。
蒸発によるスクリーニングでは、高いパーセンテージの固体非晶質物質がトルエン中で形成されることが示され、その結果に基づいて、９つの酸を用いて式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を懸濁させ、塩結晶化を促進するため５℃及び５０℃の温度サイクルをかけた（１０サイクル）（表１７）。この実験は、酢酸エチルに含有させたＨＣｌ、シュウ酸、及びエタンジスルホン酸でも実施された。固体試料をＸＲＰＤにより分析したところ、新たな結晶構造は形成されていないことが示された。

【表17】

【0153】

酢酸エチル中での反応性スクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を８つの酸と１：１の当量で組み合わせ、酢酸エチルを溶解するまで、または５０ｍＬを最大として加えた。その後、ヘプタンを曇り点が観察されるまで加えた。非晶質物質が最初に生成されたが、バイアル壁面ですばやくゲルに転移した。バイアルは最大１０日間、室温で撹拌され、固体試料をＸＲＰＤにより分析した。式（Ｉ）の化合物をシュウ酸及びマロン酸と組み合わせた際に固体を形成したが、ＸＲＰＤデータは、単離された固体が、シュウ酸の場合には非晶質であり、マロン酸の場合は式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形であることを示した。表１８は、酸性対イオンを含有する酢酸エチル／ヘプタンとの式（Ｉ）の化合物の反応性スクリーニングの結果をまとめたものである。

【表18】

【0154】

反応性スクリーニングからのバイアルに、結晶化を促進するために２０℃及び５０℃の温度サイクル（１０サイクル）をかけた。マロン酸、ＨＣｌ、及びエタンジスルホン酸との組み合わせにおいて固体物質が観察されたが、ＸＲＰＤ分析では、式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形または非晶質回折パターンが示された。

【0155】

塩酸塩。
塩酸塩を生じさせるために酢酸エチルでいくつかの実験を行った。
・式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形をＨＣｌ含有酢酸エチルと共に懸濁させ（１：１の当量）、３日間撹拌された。
・式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形はＨＣｌ含有酢酸エチルに完全に溶解し（１：１の当量）、核生成を開始させるため３３％のヘプタン貧溶媒を加えた。その後、結晶化を促進するために、バイアルに２０℃及び５０℃の温度サイクルをかけた（１０サイクル）。
・式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形はＨＣｌ含有酢酸エチルに完全に溶解し（１：１の当量）、少量のＨＣｌ塩種晶を溶液に加えてからヘプタンを添加した。懸濁液は３０℃で３日間撹拌された。

【0156】

ＸＲＰＤ分析では、種晶のない実験で非晶質固体が得られることが示された。しかしながら、種晶のある試料では、塩酸塩（ＨＣｌ１）に対応する低強度での反射が示された。

【0157】

無水濃縮ＨＣｌを使用した反応性スクリーニングを酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びイソプロパノールにおいて実施した。式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を酢酸エチルに懸濁させ、ＨＣｌを１：１の当量で加えたところ、核生成が急速に開始した。ＸＲＰＤ分析では、３つのすべての溶媒で塩酸塩が首尾よく形成され、酢酸エチルにおける結晶性が最も高いことが示された（図３３）。^１Ｈ ＮＭＲ分析により、分解を伴わない塩形成が確認された（図３４）。酢酸エチル中で形成された試料のＴＧＡ及びＤＳＣのデータは、酢酸エチル中で形成された試料がおおよそ１５０℃において３．７％（ｗ／ｗ）の重量減少、及び１９５℃からは分子分解が生じ、２３５℃で開始することを示すＤＳＣデータを示した（図３５）。融解の吸熱が１８２℃で観察され（１６３．２℃で開始）、その後、分解が観察された。ＤＶＳ分析では、８０％ＲＨへの曝露時に３．６％（ｗ／ｗ）の重量増加が示されたことから、物質は吸湿性として分類され、９５％ＲＨへの曝露時、重量増加が合計で２５．２％（ｗ／ｗ）であることが示された（図３６）。データの収集後に、試料が潮解したことが見出された。

【0158】

酢酸イソプロピル中での反応性スクリーニング。
式（Ｉ）の化合物の第２の結晶形を５つの酸と１：１の当量で組み合わせ、酢酸イソプロピルを溶解するまで、または６０ｍＬを最大として加えた。その後、ヘプタンを曇り点が観察されるまで加えた。ＸＲＰＤ分析では、酢酸イソプロピル中で形成されたすべての固体が非晶質であることが示された。しかしながら、固体に対する^１Ｈ ＮＭＲ分光法では芳香族基のプロトンに対応する共鳴シフトが示され、分解兆候が示されなかったことから、塩が形成されていたことが示唆された（図３７）。ＴＧＡ分析では、エタンジスルホン酸塩が極めて不安定であり、他の塩では１５０℃～１８０℃で分解が生じることを示した。２つの加熱サイクルを用いて実施される変調ＤＳＣを塩に対して実施した。第２サイクル時、ベシル酸塩は９７．７℃～１１２．１℃のガラス転移温度を示し、トシル酸塩は、９４．７℃～１０７．２℃のガラス転移温度を示し、このことは、これらの測定条件下では物質が融解後に非晶質のままであることを示している。可能性のあるシュウ酸塩については、ＤＭＳＯに不溶性であり、そのため塩として確認することができないため、^１Ｈ ＮＭＲ分析を行わなかった。表１９は、酸性対イオン含有酢酸イソプロピル／ヘプタンとの式（Ｉ）の化合物の反応性塩スクリーニングをまとめたものである。

【表19】

【0159】

他の実施形態
本発明をその具体的な実施形態と関連させて記載してきたが、本発明はさらなる変更が可能であること、ならびに本出願は、一般に、本発明の原理に従った本発明のいかなる変形、使用、または適応も包含することを意図し、それらには、本開示から発展させたもの、例えば、本発明が属する技術分野の範囲内で既知であるかもしくは慣習的な実施の範囲に入るもの、及び上文に記載の本質的な特徴に該当し得るものが含まれ、かつ、本出願は特許請求の範囲に準拠することが理解される。

【0160】

他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36A】

【図36B】

【図37】

【国際調査報告】