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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-01
(54)【発明の名称】フッ素アパタイト結晶を生成するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 6/75 20200101AFI20240222BHJP
A61K 6/80 20200101ALI20240222BHJP
A61L 27/12 20060101ALI20240222BHJP
【ＦＩ】
A61K6/75
A61K6/80
A61L27/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023545207
(86)(22)【出願日】2022-01-27
(85)【翻訳文提出日】2023-07-25
(86)【国際出願番号】 EP2022051948
(87)【国際公開番号】W WO2022162091
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】2130026-4
(32)【優先日】2021-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523281331
【氏名又は名称】ナノ デンティカ エービー
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フランコ－タバレス，セバスティアン
【テーマコード（参考）】
4C081
4C089
【Ｆターム（参考）】
4C081AB06
4C081CE11
4C081CF01
4C081CF21
4C081DA15
4C081EA01
4C089AA06
4C089BA03
4C089BA11
4C089BA15
4C089CA03
4C089CA08
(57)【要約】
フッ素アパタイト結晶を生成するための方法が提供され、本方法は、ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、当該第１の水溶液が、５ホスフェート供給源及びフッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、当該第２の水溶液が、カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、ｃ）第１の水溶液と第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液１０を提供する工程と、ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の混合物を撹拌する工程と、ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の混合物を加熱する工程と、ｆ）フッ素アパタイト結晶を更なる水溶液から分離する工程と、ｇ）任意選択的に、工程ｆ）のフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、１５ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られたフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む。
掲載用の図１。
【選択図】図１
掲載用の図１。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
フッ素アパタイト結晶を生成するための方法であって、前記方法が、ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、前記第２の水溶液が、前記カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）前記第１の水溶液と前記第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶を含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の前記混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の前記混合物を加熱する工程と、
ｆ）前記フッ素アパタイト結晶を前記更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）の前記フッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られた前記フッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、
を含む方法。
【請求項2】
前記第１の水溶液及び前記第２の水溶液が、等しいサイズの体積で提供され、かつ／又は、工程ｃ）の前記混合が、前記第１の水溶液及び前記第２の水溶液を同時に容器に添加することによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ホスフェート供給源が、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、二リン酸一ナトリウム、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記ホスフェート供給源が、リン酸二ナトリウム、例えば二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記フッ化物供給源が、フッ化ナトリウム及び／又は二フッ化ナトリウムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記カルシウム供給源が、塩化カルシウム、及び／又は、
リン酸カルシウムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
工程ｄ）が存在し、かつ／又は、工程ｅ）が存在するか、若しくは存在しない、
先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記カルシウム供給源／前記ホスフェート供給源／前記フッ化物供給源のモル比が、２～１０／３／１、例えば２．５／３／１又は５／３／１である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｈ）が存在する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記フッ素アパタイト結晶が、ナノフッ素アパタイト結晶である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ナノフッ素アパタイト結晶が、１ナノメートル～９９０ナノメートル、例えば２５ナノメートル～３００ナノメートルの範囲内で最大寸法を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記第１の水溶液が、乳酸を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記フッ素アパタイト結晶が、マイクロフッ素アパタイト結晶である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記マイクロフッ素アパタイト結晶が、１マイクロメートル～２０マイクロメートル、例えば２マイクロメートル～２０マイクロメートルの範囲内で最大寸法を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源を含む水溶液に熱及び／又は減圧を加えることによって得られるか、又は得ることが可能である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
歯科用又は非歯科用組成物を調製するための方法であって、前記方法が、（ｉ）請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法に従ってフッ素アパタイト結晶を調製することと、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記フッ素アパタイト結晶と添加剤とを混合し、それによって前記歯科用又は非歯科用組成物を提供することと、
を含む、方法。
【請求項17】
前記添加剤が、以下のもの：ポリマー、歯科用接着剤などの接着剤、酸化亜鉛及び／又は酸化マグネシウムなどの金属酸化物のうちの１つ以上である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記歯科用又は非歯科用組成物が、以下のもの：マイクロライナーなどのライナー、シーラー、セラミック材料、歯科用修復生成物、歯科用セメント組成物などの充填材料、歯用コーティング、インプラント、医療機器のうちの１つ以上を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項19】
前記歯科用又は非歯科用組成物が、以下のもの：マイクロライナーなどのライナー、セラミック材料のうちの１つ以上を含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
歯科用又は非歯科用組成物を作製するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法に従って生成されたフッ素アパタイト結晶の使用。
【請求項21】
前記歯科用又は非歯科用組成物が、（ｉ）請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたフッ素アパタイト結晶と、
（ｉｉ）添加剤と、
を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項22】
前記添加剤が、以下のもの：ポリマー、歯科用接着剤などの接着剤、酸化亜鉛及び／又は酸化マグネシウムなどの金属酸化物のうちの１つ以上である、請求項２１に記載の使用。
【請求項23】
前記歯科用又は非歯科用組成物が、以下のもの：マイクロライナーなどのライナー、シーラー、セラミック材料、歯科用修復生成物、歯科用セメント組成物などの充填材料、歯用コーティング、インプラント、医療機器のうちの１つ以上を含む、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】
前記歯科用又は非歯科用組成物が、以下のもの：マイクロライナーなどのライナー、セラミック材料のうちの１つ以上を含む、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、フッ素アパタイト結晶を生成するための方法に関する。フッ素アパタイト結晶は、ナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶であり得る。本開示はまた、ライナー、シーラー、セラミック材料、歯科用修復生成物、歯科用セメント組成物などの充填材料、歯用コーティング、インプラント、又は医療機器を生成するための上述のフッ素アパタイト結晶の使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
フッ素アパタイト（Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）は、地球の地殻に沿って広く存在する最も一般的なホスフェート鉱物であり、土壌肥料産業において重要な役割を果たしている。また、狩猟及び咬傷に特化したサメの歯列の表層において、複雑な詰まった構造の形態でも見出される（参考文献１）。フッ素アパタイトは、人間の歯列には天然には存在しない。その代わりに、その表面層又はエナメル上に存在するのは、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ）である（参考文献１）。
【0003】
口腔科学では、その主な用途は、水のフッ素化、又はフッ化物含有生成物（練り歯磨き、ワニス、マウスウォッシュなど）の局所塗布のいずれかによって虫歯を予防する能力に関連する。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は、水のフッ素化は、小児の虫歯のリスクを大幅に低減し得、歯の形成期及びその後の萌出期において、エナメルの最も表面の層におけるＦ－のより高い濃度と関連し、これはフッ素アパタイトの存在を示すと述べている（参考文献２）。追加的に、フッ化物の局所塗布は、エナメルの最も表面の層、具体的には少数の原子層上のヒドロキシアパタイトのフッ素アパタイトへの変換に反映されることが示されている（参考文献３）。更に、フッ素アパタイトは、二次虫歯（ＳＣ）の管理及び予防に役立ち得る。最近の研究では、ＳＣは、喫煙者で虫歯リスクが高い患者において、クラスＩＩの複合修復物と相関していることが示された。追加的に、ＳＣは、最も一般的な治療法が修復物の置き換えである個人診療所の患者の２０％に影響を及ぼし得る（参考文献４）。患者にとっても臨床医にとっても、苛立たしくコストのかかるプロセスである。
【0004】
粉末化フッ素アパタイトを合成するための様々な手法が、これまで説明されている。例えば、Ｍｏｎｔｅｌ Ｇ．は、１９５８年に、博士論文で、９００℃で２時間加熱された、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）と、リン酸四カルシウム（ＴＣＰ）又はピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）との混合物を含む固体状態反応によって、フッ素アパタイトが生成され得ることを示した。同じ著者は、フッ素アパタイトが、水熱反応によって生成され得ることを示した。典型的な反応は、アンモニア中のリン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及び塩化カルシウム（ＣａｌＣｌ２）を使用して、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ）を合成する。そして、塩化カルシウム（ＣａｌＣｌ２）及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ２）は、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）を生成する。次いで、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ）及びフッ化カルシウム（ＣａＦ２）が混合され、室温で５０ｒｐｍで５日間一定に撹拌される。Ｍｏｎｔｅｌ Ｇ．の報告によれば、より速い反応は、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏ）とフッ化ナトリウム（ＮａＦ２）とを混合することで得られ得る（参考文献５）。
【0005】
その後、１９６２年に、Ｆａｒｒ ＴＤらによって、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、リン酸α－四カルシウム（α－ＴＣＰ）、一リン酸一カルシウム（ＭＣＰＭ）、及びフッ化カルシウムの５０℃での７ヶ月間の平衡化後に、フッ素アパタイトが得られ得ることが文書化された（参考文献６）。２００６年までに、Ｋｎｉｅｐ Ｒ及びＳｉｍｏｎ Ｐは、合成のための重要な要因として核形成剤の使用を導入した。例えば、２～２０μｍのフッ素アパタイト（ロッド状、扇状、及び球状）は、ブタ皮ゼラチンを核形成剤及び成長剤として使用し、２つの溶液を中央ゼラチンに拡散させることによって、生成され得る。溶液は、典型的には、カルシウム供給源としての塩化カルシウム（ＣａｌＣｌ２）、並びにホスフェート及びフッ化物供給源としてのリン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）及びフッ化カリウム（ＫＦ）である。両方の溶液を７．４のｐＨに調整した。反応は、３週間にわたって２５℃～３０℃で行われる（参考文献７）。
【0006】
Ｃｈｅｎ Ｈらは、２００６年に、キレート剤であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の使用も報告した。フッ素アパタイト粉末は、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ－Ｃａ－Ｎａ２）及びリン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．Ｈ２Ｏ）を混合することによって生成される。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）によって６．０に調整される。次いで、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）溶液が添加され、室温で数分間撹拌される。続いて、混合物が、次いで１２１℃、２．３７ａｔｍで、５分～１０時間オートクレーブされる（参考文献８）。
【0007】
Ｃｈｅｎ Ｍらは、２００９年に、クエン酸を使用してフッ素アパタイトを生成することを導入した。それは、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）と混合され、４０℃の水浴で保持される。次いで、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、リン酸二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ）が、一定の撹拌下で添加される。ｐＨは、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を使用して５．２に調整される。次いで、混合物は、２０分間撹拌され、その後、１５０℃で８時間オートクレーブされる（参考文献９）。
【0008】
Ｃｌａｒｋｓｏｎ ＢＨ及びＣｈｅｎ Ｈは、２０１１年に、ヒドロキシアパタイトそのものが、カルシウム及びホスフェートの出発供給源として使用されて、フッ素アパタイト粉末を生成する方法の特許（ＵＳ７８７９３８８Ｂ２）を取得した。ヒドロキシアパタイトは、フッ化ナトリウムと混合され、両方とも硝酸を用いて溶解される。次いで、ｐＨは、水酸化アンモニウムを使用して６～１１に調整される。次いで、溶液は、２５～７０℃の水浴中に５日間放置される（参考文献１０）。
【0009】
Ｗａｎｇ Ｈらは、２０１１年に、フッ素アパタイト結晶が、酢酸を使用することによって生成され得ることを報告した。塩化カルシウム（ＣａｌＣｌ２）溶液は、リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ）及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ）溶液と混合される。酢酸及び水酸化ナトリウムは、溶液のｐＨを６未満に維持するために使用される。２つの溶液が混合され、３７℃で１～５週間水浴中に保持される（参考文献１１）。
【0010】
ごく最近では、Ｆｕｒｕｋａｗａ Ａは、２０１４年に、滴下漏斗によって混合された２つの溶液の一定の撹拌によって生成され得るフッ素アパタイト結晶を生成するための方法の特許（ＪＰ２０１４／１８１１６０Ａ）を取得した。典型的には、カルシウム供給源は、塩化カルシウム二水和物（ＣａｌＣｌ２．２Ｈ２Ｏ）であり、塩酸（ＨＣｌ）によってｐＨ＝５．０に調整される。ホスフェート及びフッ化物溶液は、典型的には、リン酸二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）又はリン酸二水素水素Ｈ（Ｈ２ＰＯ４）と、フッ化ナトリウム（ＮａＦ２）との組み合わせであり、そのｐＨもまた、塩酸（ＨＣｌ）によって５．０に調整される。反応は、５０°で１時間静置することで行われ、そこで反応のｐＨは、５．０以下に調整される。溶液は、滴下漏斗によって、又は上述の温度で水溶液に互いに添加され得る。得られたフッ素アパタイト結晶は、束状であり、ポリリン酸塩を使用して、ジルコニアビーズを用いる６時間の振盪処理を使用して分散させる追加の工程を必要とする（参考文献１２）。
【0011】
フッ素アパタイトが予防及び修復歯科に対して表す大きな価値は、簡単で迅速な方法によって粉末を生成する産業的能力によって限定される。例えば、Ｍｏｎｔｅｌ Ｇによって提案された方法は、室温で行われるが、５０ｒｐｍ及び５日間の反応時間で一定の撹拌を必要とする。産業用途には非実用的な反応時間である。
【0012】
Ｆａｒｒ ＴＤらによって報告された方法は、５ヶ月の反応時間のプロセスを伴う。産業用途には実現不可能な反応時間である。
【0013】
Ｋｎｉｅｐ Ｒ及びＳｉｍｏｎ Ｐによって文書化された方法は、ゼラチンスキン、３週間の反応時間を使用し、ｐＨ調整を必要とし、マイクロ結晶のみを生成し得る。ナノフッ素アパタイトを生成し得ず、産業目的としては長すぎる反応時間を有するプロセスである。
【0014】
Ｃｈｅｎ Ｈらによって記載された方法は、１２１℃での増加した大気圧（２．３７ａｔｍ）及び１０時間持続し得る反応時間を必要とする。限定された産業的拡張性を有する複雑なプロセスである。
【0015】
Ｃｈｅｎ Ｍらによって提示された方法は、ｐＨ調整、オートクレーブでの大気圧上昇、及び８時間の反応時間での１５０℃を必要とする。また、その産業的拡張性が限定された複雑なプロセスである。
【0016】
Ｃｌａｒｋｓｏｎ ＢＨ及びＣｈｅｎ Ｈによって報告された方法（ＵＳ７８７９３８８Ｂ２）は、ｐＨ調整及び５日間の反応時間を必要とする。産業的応用にはむしろ実現不可能な方法である。
【0017】
Ｗａｎｇ Ｈらによって文書化された方法は、ｐＨ調整及び１～５週間の反応時間を必要とする。また、産業目的としては長すぎる反応時間である。
【0018】
Ｆｕｒｕｋａｗａ Ａによって記載された方法（ＪＰ２０１４／１８１１６０Ａ）は、ｐＨ調整及び１時間の一定の撹拌を必要とし、個々のナノフッ素アパタイト結晶を生成し得ない。生成された構造は、束状であり、個々の結晶を生成するためにポリリン酸で６時間の粉砕を必要とする。簡潔さを欠き、個々のナノフッ素アパタイト結晶を生成するために粉砕を必要とする方法であり、マイクロフッ素アパタイト結晶を生成する能力も欠いている。
【0019】
上述の方法の大部分は、１９５８年に、Ｍｏｎｔｅｌ Ｇによって提案された反応物に当然ながら基づいている。しかしながら、それらは、ｐＨ調整、一定の撹拌、広範な粉砕、１００℃を超える反応温度、及び／又は増加した大気圧を必要とする。したがって、それらは依然として産業規模では高価な手順であり、それらのフッ素アパタイト粉末は、依然として専門家及び患者にとって利用不可能である。
【0020】
それらのいずれも、本特許で提案されているように、２つの溶液を混合して１分間撹拌した直後に、個々のナノフッ素アパタイト結晶を生成し得ず、それらのいずれも、７０℃で１０分後に個々のマイクロフッ素アパタイト結晶を生成し得ない。更に、ｐＨ調整、一定の撹拌、並びに長時間の反応温度及び／又は高圧を必要としない。本方法は、大量生成、及び産業的拡張性により好適である。
【0021】
追加的に、２０１５年の国連総会によって戦略化された目標のうちの１つが、持続可能な開発目標（目標９又はＳＤＧ（ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｇｏａｌ）９）であり、それは、回復力のあるインフラの構築、持続可能な産業化の促進、及びイノベーションの奨励を目指している。この目標を達成するためのメカニズムのうちの１つは、持続可能性のためにすべての産業及びインフラをアップグレードすることであり、研究を強化し、産業技術をアップグレードすることである。
【0022】
本明細書における明らかに以前に公開された文書のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最新技術の一部であるか又は通常の一般的な知識であることを認めているとみなされるべきではない。
【0023】
上記の問題のうちの１つを克服するか、又は少なくとも軽減することが、本開示の目的である。更に、これまでの既知の技術では提供されなかった利益及び／又は態様を提供することが本開示の目的である。
【発明の概要】
【0024】
上記の目的は、請求項１に記載のフッ素アパタイト結晶を生成するための方法を用いて達成され得る。請求項１６に記載の歯科用又は非歯科用組成物を調製するための方法も提供される。更に、本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を生成するための方法に従って生成されたフッ素アパタイト結晶の使用が提供される。本開示の変形例は、従属請求項及び以下の説明に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を生成するための方法を示す。
【図2A】実施例１に記載される粉末のＳＥＭ画像を示す。
【図2B】実施例２に記載される粉末のＳＥＭ画像を示す。
【図2C】実施例３に記載される粉末のＳＥＭ画像を示す。
【図2D】実施例４に記載される粉末のＳＥＭ画像を示す。
【図3A】実施例１に記載される粉末のＴＥＭ画像を示す。
【図3B】実施例１に記載される粉末のＴＥＭ画像を示す。
【図3C】実施例２に記載される粉末のＴＥＭ画像を示す。
【図3D】実施例２に記載される粉末のＴＥＭ画像を示す。
【図4-1】グラフ１－実施例１に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-2】グラフ２－実施例１に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-3】グラフ３－実施例２に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-4】グラフ４－実施例２に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-5】グラフ５－実施例３に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-6】グラフ６－実施例４に記載される粉末のＸＲＤを示す。
【図4-7】グラフ７－本明細書に記載される鉱物フッ素アパタイトのＸＲＤを示す。
【図5-1】グラフ１－実施例１に記載される粉末のＲＳスペクトル。
【図5-2】グラフ２－実施例１に記載される粉末のＲＳスペクトル。
【図5-3】グラフ３－実施例２に記載される粉末のＲＳスペクトル。
【図5-4】グラフ４－実施例２に記載される粉末のＲＳスペクトルを示す。
【図5-5】グラフ５－実施例３に記載される粉末のＲＳスペクトル。
【図5-6】グラフ６－実施例４に記載される粉末のＲＳスペクトル。
【図5-7】グラフ７－本明細書に記載される鉱物フッ素アパタイトのＲＳスペクトル。
【図6-1】グラフ１－実施例１に記載される粉末のＥＤＳ画像を示す。
【図6-2】グラフ２－実施例２に記載される粉末のＥＤＳ画像を示す。
【図6-3】グラフ３－実施例３に記載される粉末のＥＤＳ画像を示す。
【図6-4】グラフ４－実施例４に記載される粉末のＥＤＳ画像を示す。
【図7A】実施例５に記載されるペレットのＳＥＭ画像を示す。
【図7B】実施例５に記載される人工唾液に浸漬した後のペレットのＳＥＭ画像を示す。
【図7C】実施例５に記載されるポリマー系セメントのＲＳスペクトルである。
【図8A】実施例６に記載される乾燥ペレットのＳＥＭ画像を示す。
【図8B】実施例６に記載される脱イオン水及び人工唾液に供されたペレットのＳＥＭ画像を示す。
【図8C】実施例６に記載される水系セメントのＲＳスペクトルを示す。
【図9A】脱イオン水に浸漬した後の、実施例７に記載されるエタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9B】人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載されるエタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9C】脱イオン水に浸漬した後の、実施例７に記載される水系１０－ＭＤＰ含有プライマー及びエタノール／水を含まない接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9D】人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される水系１０－ＭＤＰ含有プライマー及びエタノール／水を含まない接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9E】脱イオン水に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチエタノール系接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9F】人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチエタノール系接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9G】脱イオン水に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチ接着剤水系接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図9H】人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチ水系接着剤接着剤を含むマイクロライナーのペレットを示す。
【図10-1】グラフ１－人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載されるエタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤を含むマイクロライナーのペレットのＥＤＳ画像を示す。
【図10-2】グラフ２－人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される水系１０－ＭＤＰ含有プライマー及びエタノール／水を含まない接着剤を含むマイクロライナーのペレットのＥＤＳ画像を示す。
【図10-3】グラフ３－人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチエタノール系接着剤を含むマイクロライナーのペレットのＥＤＳ画像を示す。
【図10-4】グラフ４－人工唾液に浸漬した後の、実施例７に記載される総エッチ水系接着剤接着剤を含むマイクロライナーのペレットのＥＤＳ画像を示す。
【図11】エタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤を含むマイクロライナーと象牙質との間の界面のＳＥＭ画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本開示は、フッ素アパタイト結晶を生成するための方法を提供し、本方法は、
ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、当該第１の水溶液が、ホスフェート供給源及びフッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）第１の水溶液と第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の混合物を加熱する工程と、
ｆ）フッ素アパタイト結晶を更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）のフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られたフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む。
ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、当該第１の水溶液が、ホスフェート供給源及びフッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）第１の水溶液と第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の混合物を加熱する工程と、
ｆ）フッ素アパタイト結晶を更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）のフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られたフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む。
【0027】
第２の水溶液は、カルシウム供給源に対して不飽和であり得る。したがって、フッ素アパタイト結晶を生成するための方法が提供され、本方法は、
ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、当該第１の水溶液が、ホスフェート供給源及びフッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、当該第２の水溶液が、カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）第１の水溶液と第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の混合物を加熱する工程と、
ｆ）フッ素アパタイト結晶を更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）のフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られたフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む。
ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、当該第１の水溶液が、ホスフェート供給源及びフッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、当該第２の水溶液が、カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）第１の水溶液と第２の水溶液とを混合し、それによってフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の混合物を加熱する工程と、
ｆ）フッ素アパタイト結晶を更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）のフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られたフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む。
【0028】
本明細書に記載される方法の工程ｃ）は、室温、例えば約２０℃～約２５℃、例えば２０℃±２℃で実施され得ることが理解されよう。更に、本明細書に記載される方法は、室温で実施され得、かつ／又はｐＨ調整剤を含み得ないことが理解されよう。更に、本方法は、わずかな撹拌、例えば６０分以下、例えば５、１０、１５、２０、２５又は３０分間の撹拌を用いて実施され得る。驚くべきことに、本方法は、フッ素アパタイト結晶の迅速な形成、例えば１時間以下、例えば約１０分、例えば約１分以内のフッ素アパタイト結晶の形成を可能にすることが見出された。更に、本方法は、様々な形態及び／又はサイズ、例えばナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶のフッ素アパタイト結晶を生成することを可能にする。本方法は、水の使用を抑えることも可能にする。更に、本方法は、室温で実施され得るため、エネルギーの使用を抑えることを可能にする。結果として、本方法は、環境に配慮している。
【0029】
本明細書で使用される場合、「過飽和溶液」という用語は、その溶解度限界、すなわち、特定の温度及び／又は圧力で溶媒中で溶解され得る溶質の量の限界によって予測されるよりも多くの溶質を含有する溶液を意味すると理解される。例えば、ホスフェート供給源、例えば本明細書に記載されるホスフェート供給源、及び／又はフッ化物供給源、例えば本明細書される記載のフッ化物供給源を含む水溶液は、ホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源に対して過飽和であり得る。例えば、水溶液、例えば本明細書に記載される第１の水溶液は、室温及び／又は大気圧で、ホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源に対して過飽和であり得る。更なる例では、室温及び／又は大気圧で、ホスフェート供給源及びフッ化物に対して過飽和であり得る、本明細書に記載される第１の水溶液が提供される。
【0030】
本明細書で使用される場合、「不飽和溶液」という用語は、溶質が、平衡、例えば室温及び／又は大気圧での平衡における溶解度よりも低い濃度で溶液中に存在することを意味すると理解される。例えば、本明細書に記載されるカルシウム供給源を含む水溶液、例えば本明細書に記載されるカルシウム供給源を含む第２の水溶液は、カルシウム供給源に対して不飽和であり得る。
【0031】
第１の水溶液及び第２の水溶液は、等しいサイズの体積で提供され得る。更に、工程ｃ）の混合は、第１の水溶液及び第２の水溶液を容器に、例えば同時に容器に添加することによって行われる。
【0032】
ホスフェート供給源は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、二リン酸一ナトリウム、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。例えば、ホスフェート供給源は、リン酸二ナトリウム、例えば二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物を含み得るか、又はそれからなり得る。
【0033】
フッ化物供給源は、フッ化ナトリウム及び／又は二フッ化ナトリウムを含み得るか、又はそれらからなり得る。
【0034】
カルシウム供給源は、塩化カルシウム及び／又はリン酸カルシウムを含み得るか、又はそれらからなり得る。
【0035】
本開示はまた、本明細書に記載される方法も提供し、
工程ｄ）が存在し、かつ／又は
工程ｅ）が存在するか、若しくは存在しない。
工程ｄ）が存在し、かつ／又は
工程ｅ）が存在するか、若しくは存在しない。
【0036】
本明細書に記載される方法におけるカルシウム供給源／ホスフェート供給源／フッ化物供給源のモル比は、約２～１０／３／１、例えば２．５／３／１又は５／３／１であり得る。
【0037】
本明細書に記載される方法に従って生成されるフッ素アパタイト結晶は、ナノフッ素アパタイト結晶、例えば約１ナノメートル～約９９０ナノメートル、例えば約２５ナノメートル～約３００ナノメートルの範囲内の長さなどの最大の寸法を有するナノフッ素アパタイト結晶であり得る。
【0038】
本明細書に記載される方法の第１の水溶液は、乳酸を更に含み得る。結果として、形成されるフッ素アパタイト結晶は、マイクロフッ素アパタイト結晶、例えば約１マイクロメートル～約２０マイクロメートル、例えば約２マイクロメートル～約２０マイクロメートルの範囲内の長さなどの最大の寸法を有するマイクロフッ素アパタイト結晶であり得る。
【0039】
本明細書に記載される方法の第１の水溶液は、ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む水溶液に熱及び／又は減圧を加えることによって得られ得るか、又は得ることが可能である。このようにして、過飽和が、便利な様式で達成される。
【0040】
工程ｈ）が存在するか又は存在しない、本明細書に記載される方法もまた提供される。
【0041】
本開示はまた、歯科用又は非歯科用組成物を調製するための方法も提供し、当該方法は、
（ｉ）本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を生成するための方法に従って、フッ素アパタイト結晶を調製する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られたフッ素アパタイト結晶と添加剤とを混合し、それによって歯科用又は非歯科用組成物を提供する工程と、を含む。
（ｉ）本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を生成するための方法に従って、フッ素アパタイト結晶を調製する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られたフッ素アパタイト結晶と添加剤とを混合し、それによって歯科用又は非歯科用組成物を提供する工程と、を含む。
【0042】
歯科用又は非歯科用組成物を作製するために、本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を調製するための方法に従って生成されたフッ素アパタイト結晶の使用もまた提供される。
【0043】
本明細書に記載される添加剤は、以下のもの：ポリマー、歯科用接着剤などの接着剤、酸化亜鉛及び／又は酸化マグネシウムなどの金属酸化物のうちの１つ以上を含み得るか、又はそれらからなり得る。
【0044】
本明細書に記載される歯科用又は非歯科用組成物は、以下のもの：シーラー、セラミック材料、歯科用修復生成物、歯科用セメント組成物などの充填材料、歯用コーティング、インプラント、医療機器のうちの１つ以上を含み得るか、又はそれらからなり得る。例えば、歯科用又は非歯科用組成物は、以下のもの：マイクロライナーなどのライナー、セラミック材料のうちの１つ以上を含み得るか、又はそれらからなり得る。
【0045】
本明細書に開示されるフッ素アパタイト結晶を調製するための方法は、図１に示されるように実施され得る。
【0046】
更に、本明細書に記載されるフッ素アパタイト結晶を調製するための方法は、図１を参照して以下のように記載され得る。
【0047】
図１では、数字は、以下の意味を有する。
１００は、反応物を表す。例えば、反応物は、本明細書に記載される第１又は第２の水溶液として提供され得る。
１０１は、水、又は本明細書に記載される乳酸の水溶液を表す。
１０２は、本明細書に記載されるホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源を表す。例えば、ホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源は、ホスフェート供給源を含む水溶液として提供され得る。
１０３は、水を表す。
１０４は、本明細書に記載されるカルシウム供給源、例えば塩化カルシウムを表す。例えば、カルシウム供給源は、本明細書に記載される第２の水溶液として提供され得る。
２００は、反応溶液及び／又はストック溶液を表す。
２０１は、ホスフェート及びフッ化物供給源溶液、すなわちＰＦＳを表す。
２０２は、カルシウム供給源溶液、すなわちＣＳを表す。
３００は、容器を表す。
４００は、濾過及び／若しくは洗浄、並びに／又はフィルタを表す。
５００は、結晶からの副生成物の分離及びその貯蔵を表す。
５０１は、ポンプを表す。
５０２は、水及び副生成物を表す。
５０３は、水及び／又は副生成物の貯蔵容器を表す。
６００は、乾燥及び／又は粉砕を表す。
６０１は、スラリーの洗浄を表す。
６０２は、乾燥を表す。
６０３は、粉末の乾燥及び収集を表す。
６０４は、微細粉末を表す。
６０５は、微細粉末の貯蔵を表す。
７００は、貯蔵された反応物及び／又は容器及び／又は接続を表す。
８００は、ローリングバンドを表す。
１００は、反応物を表す。例えば、反応物は、本明細書に記載される第１又は第２の水溶液として提供され得る。
１０１は、水、又は本明細書に記載される乳酸の水溶液を表す。
１０２は、本明細書に記載されるホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源を表す。例えば、ホスフェート供給源及び／又はフッ化物供給源は、ホスフェート供給源を含む水溶液として提供され得る。
１０３は、水を表す。
１０４は、本明細書に記載されるカルシウム供給源、例えば塩化カルシウムを表す。例えば、カルシウム供給源は、本明細書に記載される第２の水溶液として提供され得る。
２００は、反応溶液及び／又はストック溶液を表す。
２０１は、ホスフェート及びフッ化物供給源溶液、すなわちＰＦＳを表す。
２０２は、カルシウム供給源溶液、すなわちＣＳを表す。
３００は、容器を表す。
４００は、濾過及び／若しくは洗浄、並びに／又はフィルタを表す。
５００は、結晶からの副生成物の分離及びその貯蔵を表す。
５０１は、ポンプを表す。
５０２は、水及び副生成物を表す。
５０３は、水及び／又は副生成物の貯蔵容器を表す。
６００は、乾燥及び／又は粉砕を表す。
６０１は、スラリーの洗浄を表す。
６０２は、乾燥を表す。
６０３は、粉末の乾燥及び収集を表す。
６０４は、微細粉末を表す。
６０５は、微細粉末の貯蔵を表す。
７００は、貯蔵された反応物及び／又は容器及び／又は接続を表す。
８００は、ローリングバンドを表す。
【0048】
上述のフッ素アパタイトを生成するための方法と同様に、本明細書に記載される方法において使用される反応物（１００）は、１９５８年に、Ｍｏｎｔｅｌ Ｇによって最初に提案された反応物に基づいている。ホスフェート供給源（１０２）としては、無水リン酸一ナトリウム、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸一ナトリウム二水和物、無水リン酸二ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム七水和物、リン酸二ナトリウム八水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、無水リン酸三ナトリウム（立方体）、無水リン酸三ナトリウム（六方体）、リン酸三ナトリウム半水和物、リン酸三ナトリウム六水和物、リン酸三ナトリウム八水和物、リン酸三ナトリウム十二水和物、無水二リン酸一ナトリウム、無水ニリン酸二ナトリウム、二リン酸二ナトリウム六水和物、無水ニリン酸三ナトリウム、ニリン酸三ナトリウム一水和物、ニリン酸三ナトリウム九水和物、無水ニリン酸四ナトリウム、ニリン酸四ナトリウム十水和物、又はこれらの組み合わせが挙げられ得る。カルシウム供給源（１０４）としては、塩化カルシウム、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム六水和物、リン酸カルシウム、又はこれらの組み合わせが挙げられ得る。フッ化物供給源（１０２）としては、フッ化ナトリウム、二フッ化ナトリウム、又はこれらの組み合わせが挙げられ得る。
【0049】
反応溶液（２００）は、２つであり得、体積が類似し得、ホスフェート及びフッ化物供給源溶液（ＰＦＳ）（２０１）、及びカルシウム供給源溶液（ＣＳ）（２０２）を含む。上述の溶液は、水溶液であり得る。ＰＦＳ溶液は、過飽和であり、ＣＳは、不飽和であり得る。典型的なＰＦＳ溶液は、二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、及び乳酸の水溶液又は水（１０１）によって構成され得る。ＰＦＳの構成成分が、貯蔵された反応物（７００）に接続された独立した容器内で混合されると、得られた溶液は、過飽和に達するために加熱期間を必要とする。乳酸の濃度に応じて、必要な温度は、３５℃又は５５℃で変化する。典型的なＣＳ溶液は、塩化カルシウム（１０４）、ＣａＣｌ２、及び水（１０３）によって構成される。ＣＳ溶液は、塩化カルシウムが水と混合される場合、発熱期間を経験する。瞬間的に達成される温度は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の濃度に応じて３０℃～５５℃で変化する。
【0050】
反応溶液は、産業的に実用的な理由から、それぞれストック溶液（２０１及び２０２）として貯蔵され得る。反応溶液の混合及び撹拌は、貯蔵されたストック溶液（２００）に接続された別個の容器（７００）内で、室温、例えば約２０℃～約２５℃、例えば２０℃±２℃で行われる。本明細書で使用される場合、室温は、約２０℃～約２５℃、例えば２０℃±２℃の温度を意図する。
【0051】
この容器（３００）内で、ナノ又はマイクロ結晶の合成が行われる。混合物は、所望のサイズ及び形態に応じて、（約１００ｒｐｍなどで）撹拌され得るか、又は撹拌され得ない。ほとんどの場合、撹拌後に白色の沈殿物が形成される。混合物が撹拌されると、それは７０℃に加熱され、約１０分間その温度で放置され得るか、又はそれは、所望のサイズ及び形態に応じて、撹拌後直ちに濾過され得る。次いで、反応容器内で生成されたこの溶液は濾過され、洗浄され（４００）、フィルタは、紙、ポリマー、又は金属系であり得る。濾過は、水及び副生成物の貯蔵容器（５０３）に接続（７００）されたポンプ（５０１）を使用し得、水及び副生成物（５０２）は、貯蔵され、次にフィルタ（４００）に接続（７００）される。そのプロセスによって、副生成物は、結晶から分離され、貯蔵（５００）される。スラリー（６０１）を洗浄した後、乾燥及び粉砕プロセス（６００）が実施される。このプロセス（６００）は、プロセスの自動化を容易にするために、ローリングバンド（８００）上で実施され得る。乾燥プロセス（６０２）は、スラリーを含有する密閉容器内の圧力を下げること、遠心分離、マイクロ波放射又は熱放射によって実施され得る。続いて、乾燥粉末が収集（６０３）され、粉末フィン、すなわち微細粉末（６０４）のためのナノフッ素アパタイト粉末にのみ必要とされ得る粉砕装置に移送され得る。マイクロフッ素アパタイト粉末は、粉砕を必要としない場合がある。粉砕は、凝集粒子を、存在する場合、分離するために実施され得る。更に、粉砕は、粉末、例えば微細粉末の調製を可能にする。微細粉末が得られると、更なる処理のために、それは、貯蔵（６０５）され得る。
【実施例】
【0052】
本開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
略語
ＳＥＭとは、走査型電子顕微鏡検査（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
ＴＥＭとは、透過型電子顕微鏡（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を表す。
ＥＤＳとは、エネルギー分散型Ｘ線分光法（Ｅｎｅｒｇｙ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｘ－ｒａｙ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
ＸＲＤとは、Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）又はＸ線粉末回折図（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）を表す。
ＲＳとは、ラマン分光法（Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
Ｃａとは、カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ）を表す。
Ｐとは、リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）を表す。
Ｏとは、酸素（Ｏｘｙｇｅｎ）を表す。
Ｎａとは、ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ）を表す。
Ｆとは、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）を表す。
ＰＦＳとは、ホスフェート及びフッ化物供給源溶液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｓｏｕｒｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を表す。
ＣＳとは、カルシウム供給源溶液（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｏｕｒｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を表す。
ＩＳＯとは、国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）を表す。
ｍｍとは、ミリメートル（ｍｉｌｌｉｍｅｔｅｒ）を表す。
ｎｍとは、ナノメートル（ｎａｎｏｍｅｔｅｒ）を表す。
μｍとは、マイクロメートル（ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）を表す。
ＬＥＤとは、発光ダイオード（Ｌｉｇｈｔ－Ｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｄｉｏｄｅ）を表す。
ＭＤＰとは、メタクリロイルオキシデシルリン酸二水素（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｄｅｃｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表す。
ＭＰａとは、メガパスカル（Ｍｅｇａ Ｐａｓｃａｌ）を表す。
ｒｐｍ 毎分回転数（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）
ｗ／ｗ 重量／重量（ｗｅｉｇｈｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
略語
ＳＥＭとは、走査型電子顕微鏡検査（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
ＴＥＭとは、透過型電子顕微鏡（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を表す。
ＥＤＳとは、エネルギー分散型Ｘ線分光法（Ｅｎｅｒｇｙ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｘ－ｒａｙ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
ＸＲＤとは、Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）又はＸ線粉末回折図（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）を表す。
ＲＳとは、ラマン分光法（Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を表す。
Ｃａとは、カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ）を表す。
Ｐとは、リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）を表す。
Ｏとは、酸素（Ｏｘｙｇｅｎ）を表す。
Ｎａとは、ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ）を表す。
Ｆとは、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）を表す。
ＰＦＳとは、ホスフェート及びフッ化物供給源溶液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｓｏｕｒｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を表す。
ＣＳとは、カルシウム供給源溶液（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｏｕｒｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を表す。
ＩＳＯとは、国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）を表す。
ｍｍとは、ミリメートル（ｍｉｌｌｉｍｅｔｅｒ）を表す。
ｎｍとは、ナノメートル（ｎａｎｏｍｅｔｅｒ）を表す。
μｍとは、マイクロメートル（ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）を表す。
ＬＥＤとは、発光ダイオード（Ｌｉｇｈｔ－Ｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｄｉｏｄｅ）を表す。
ＭＤＰとは、メタクリロイルオキシデシルリン酸二水素（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｄｅｃｙｌ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表す。
ＭＰａとは、メガパスカル（Ｍｅｇａ Ｐａｓｃａｌ）を表す。
ｒｐｍ 毎分回転数（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）
ｗ／ｗ 重量／重量（ｗｅｉｇｈｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）
【0053】
実施例１
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、２．５／３／１のモル比で使用した。プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、上記のように実行した。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（３００）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を直ちに濾過（４００）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（６００）。
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、２．５／３／１のモル比で使用した。プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、上記のように実行した。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（３００）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を直ちに濾過（４００）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（６００）。
【0054】
得られた粉末を、ＴＥＭを使用して画像化した（図３Ａ）。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ１）及びＲＳ（図５、グラフ１）を使用して分析した。図３Ａでは、約４０～６０ｎｍの長さ及び１０～１５ｎｍの幅の結晶性ロッド状の個々の結晶が観察され得る。図４のグラフ１では、Ｌｅｖａｎｔ ｍｉｎｅ，Ｓｔ．Ｊｕｓｔ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄから産出された鉱物フッ素アパタイト（茶色の六角形プリズム）に対応する回折図（図４、グラフ７）は、図４のグラフ１と同じピーク及び回折図パターンを示すことが観察され得る（参考文献１３）。ピークの広がりは、ナノ粒子の一般的な現象である。得られたラマンスペクトル（図５、グラフ１）はまた、Ｆｕｌｆｏｒｄ，Ｅａｇｌｅ Ｃｏｕｎｔｙ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡから産出された鉱物フッ素アパタイト（淡緑色六角形プリズム）に対応する図５のグラフ７で観察されたものと等しい（参考文献１４）。
【0055】
変形例も実施された。本プロセスを、最初に記載されたように実行したが、室温（２０℃±２℃）で１分間撹拌した直後に、７０℃で１０分間の追加加熱を行った。得られた粉末を、ＳＥＭ（図２Ａ）、及びＴＥＭ（図３Ｂ）を使用して画像化した。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ２）、ＲＳ（図５、グラフ２）、及びＥＤＳ（図６、グラフ１）を使用して分析した。図２Ａ及び図３Ｂでは、約５０～１００ｎｍの長さ及び１０～５０ｎｍの幅の個々のロッド状結晶が観察され得る。図４のグラフ２では、その回折図が鉱物フッ素アパタイトの回折図に等しいこともわかる（図４、グラフ７）。そのラマンスペクトル（図５、グラフ２）はまた、鉱物フッ素アパタイトの観察されたもの（図５、グラフ７）と等しい。ＥＤＳスペクトル（図６、グラフ１）は、Ｏ、Ｃａ、Ｐ、Ｆ、及びＮａの顕著なピークを示した。
【0056】
加熱、例えば７０℃での１０分間の加熱は、結晶のサイズをわずかに増加させると結論付けられた。
【0057】
実施例２
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を直ちに濾過（図１において４００と示される）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（図１において６００と示される）。
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を直ちに濾過（図１において４００と示される）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（図１において６００と示される）。
【0058】
得られた粉末を、ＴＥＭを使用して画像化した（図３Ｃ）。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ３）及びＲＳ（図５、グラフ３）を使用して分析した。図３Ｃでは、約９０～１１０ｎｍの長さ及び３０～６０ｎｍの幅の結晶性ロッド状の個々の結晶が観察され得る。図４のグラフ３は、鉱物フッ素アパタイト（図４、グラフ７）も表示しているような等しい回折図を示す。それはまた、ピークの広がりが、ナノ粒子の一般的な現象であることも示す。得られたラマンスペクトル（図５、グラフ３）もまた、鉱物フッ素アパタイトに等しい。
【0059】
実施例１における加熱前に得られた粉末との比較は、この実施例において得られた結晶が、実施例１において得られた結晶よりも大きかったことを示す。本場合では、カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用したが、実施例１では、カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、２．５／３／１のモル比で使用した。したがって、得られた結晶のサイズは、カルシウム供給源／ホスフェート供給源／フッ化物供給源の比によって影響され得るようである。
【0060】
追加的に、本プロセスを、先に記載されたように実行したが、室温（２０℃±２℃）で１分間撹拌した直後に、７０℃で１０分間の追加加熱を行った。得られた粉末を、ＳＥＭ（図２Ｂ）及びＴＥＭ（図３Ｄ）を使用して画像化した。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ４）、ＲＳ（図５、グラフ４）、及びＥＤＳ（図６、グラフ２）を使用して分析した。図２Ｂ及び図３Ｄでは、約１００～１５０ｎｍの長さ及び４０～９０ｎｍの幅の個々のロッド状結晶が観察され得る。図４のグラフ４では、その回折図が鉱物フッ素アパタイトの回折図に等しいこともわかる（図４、グラフ７）。そのラマンスペクトル（図５、グラフ４）はまた、鉱物フッ素アパタイトの観察されたもの（図５、グラフ７）と等しい。ＥＤＳスペクトル（図６、グラフ２）は、Ｏ、Ｃａ、Ｐ、Ｆ、及びＮａの顕著なピークを示した。
【0061】
加熱、例えば７０℃での１０分間の加熱は、結晶のサイズを増加させる、例えばわずかに増加させると結論付けられた。
【0062】
実施例３
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳは、ＰＦＳ溶液の４３重量％の濃度で、乳酸（ＤＬ－乳酸、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、８５％ｗ／ｗ、ロット番号ＭＫＢＸ６００４Ｖ）の水溶液を含んでいた。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を７０℃で１０分間加熱した。その後、混合物を濾過し（図１において４００と示される）、乾燥させた（図１において６００と示される）。
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳは、ＰＦＳ溶液の４３重量％の濃度で、乳酸（ＤＬ－乳酸、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、８５％ｗ／ｗ、ロット番号ＭＫＢＸ６００４Ｖ）の水溶液を含んでいた。ＰＦＳとＣＳとを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で１分間撹拌すると、混合物を７０℃で１０分間加熱した。その後、混合物を濾過し（図１において４００と示される）、乾燥させた（図１において６００と示される）。
【0063】
得られた粉末を、ＳＥＭを使用して画像化した（図２Ｃ）。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ５）、ＲＳ（図５、グラフ５）、及びＥＤＳ（図６、グラフ３）を使用して分析した。図２Ｃでは、約５．０μｍの長さ及び１．０μｍの幅の個々のシャトル状結晶が観察され得る。図４のグラフ５では、その回折図が鉱物フッ素アパタイトの回折図に等しいこともわかる（図４、グラフ７）。そのラマンスペクトル（図５、グラフ５）はまた、鉱物フッ素アパタイトの観察されたもの（図５、グラフ７）と等しい。ＥＤＳスペクトル（図６、グラフ３）は、Ｏ、Ｃａ、Ｐ、Ｆ、及びＮａの顕著なピークを示した。
【0064】
乳酸の存在は、マイクロメートル範囲の寸法を有する結晶の形成を可能にしたと結論付けられた。
【0065】
実施例４
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳは、ＰＦＳ溶液の１９重量％の濃度で、乳酸（ＤＬ－乳酸、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、８５％ｗ／ｗ、ロット番号ＭＫＢＸ６００４Ｖ）の水溶液を含んでいた。ＰＦＳとＣＳとを、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で撹拌せずに混合し、混合物を７０℃で１０分間加熱した。その後、混合物を濾過し（図１において４００と示される）、乾燥させた（図１において６００と示される）。
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳが不飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳは、ＰＦＳ溶液の１９重量％の濃度で、乳酸（ＤＬ－乳酸、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、８５％ｗ／ｗ、ロット番号ＭＫＢＸ６００４Ｖ）の水溶液を含んでいた。ＰＦＳとＣＳとを、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で撹拌せずに混合し、混合物を７０℃で１０分間加熱した。その後、混合物を濾過し（図１において４００と示される）、乾燥させた（図１において６００と示される）。
【0066】
得られた粉末を、ＳＥＭを使用して画像化した（図２Ｄ）。粉末をまた、ＸＲＤ（図４、グラフ６）、ＲＳ（図５、グラフ６）、及びＥＤＳ（図６、グラフ４）を使用して分析した。図２Ｄでは、約１０．０μｍの長さ及び４．０μｍの幅の個々のダンベル結晶が観察され得る。図４のグラフ６では、その回折図が鉱物フッ素アパタイトの回折図に対応することもわかる（図４、グラフ７）。そのラマンスペクトル（図５、グラフ６）はまた、鉱物フッ素アパタイトの観察されたもの（図５、グラフ７）と同等である。ＥＤＳスペクトル（図６、グラフ４）は、Ｏ、Ｃａ、Ｐ、Ｆ、及びＮａの顕著なピークを示した。
【0067】
乳酸の存在は、マイクロメートル範囲の寸法を有する結晶の形成を可能にしたと結論付けられた。更に、乳酸の量は、形成された結晶のサイズに影響を及ぼすようである。更に、実施例３における結晶がシャトル状形状を有していたのに対し、この場合、得られた結晶は、ダンベル形状であったため、撹拌の欠如は、結晶の形状に影響を及ぼしたようである。
【0068】
実施例５
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を使用して、ポリマー系歯科用セメントを生成した。粉末を、２００３年に、Ｓｏｕｓａらによって報告された方法（参考文献１５）に基づいて、３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＭ５４９１４２００１）を用いてシラン化した。その後、それを、Ｂｉｓ－ＧＭＡ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＢ１７０８０１２００１）及びＴＥＧＤＭＡ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＴ６２７４９１８０１）を７０／３０の重量比で用いて、６０°に予熱した表面上で混合した。ナノフッ素アパタイト粉末は、セメントの総重量の５０％に対応した。活性化剤は、（＋）カンファキノン（Ｃａｍｐｈｏｒｑｕｉｎｏｎｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号３１Ｈ３６１１）及び促進剤２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（東京化成工業、ロット番号ＺＫＴ２Ｉ－ＡＴ）であり、両方とも、セメントのポリマー部分の０．１重量％で使用された。次いで、セメントを、歯科用硬化ＬＥＤランプを使用して重合した。得られた重合材料は、白色であり、わずかに半透明であった。重合セメントのＲＳスペクトルを図７Ｃに提示する。セメントの生物活性を制御するために、３．０ｍｍ直径、１．０ｍｍ厚さのペレットを、脱イオン水及び人工唾液（いわゆるＳＡＧＦ培地）に３７℃で１週間浸漬させた。ペレットを乾燥させ、次いでＳＥＭを使用して画像化した。図７Ａでは、ナノロッドは表面上にあるが、追加の特徴は現れないことが観察され得る。人工唾液に浸漬されたペレットは、ナノフッ素アパタイトロッドと人工唾液との相互作用から得られた針状及びブレード状の結晶性構造を示し、生物活性を示した（図７Ｂ）。
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を使用して、ポリマー系歯科用セメントを生成した。粉末を、２００３年に、Ｓｏｕｓａらによって報告された方法（参考文献１５）に基づいて、３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＭ５４９１４２００１）を用いてシラン化した。その後、それを、Ｂｉｓ－ＧＭＡ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＢ１７０８０１２００１）及びＴＥＧＤＭＡ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、ロット番号ＦＴ６２７４９１８０１）を７０／３０の重量比で用いて、６０°に予熱した表面上で混合した。ナノフッ素アパタイト粉末は、セメントの総重量の５０％に対応した。活性化剤は、（＋）カンファキノン（Ｃａｍｐｈｏｒｑｕｉｎｏｎｅ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号３１Ｈ３６１１）及び促進剤２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（東京化成工業、ロット番号ＺＫＴ２Ｉ－ＡＴ）であり、両方とも、セメントのポリマー部分の０．１重量％で使用された。次いで、セメントを、歯科用硬化ＬＥＤランプを使用して重合した。得られた重合材料は、白色であり、わずかに半透明であった。重合セメントのＲＳスペクトルを図７Ｃに提示する。セメントの生物活性を制御するために、３．０ｍｍ直径、１．０ｍｍ厚さのペレットを、脱イオン水及び人工唾液（いわゆるＳＡＧＦ培地）に３７℃で１週間浸漬させた。ペレットを乾燥させ、次いでＳＥＭを使用して画像化した。図７Ａでは、ナノロッドは表面上にあるが、追加の特徴は現れないことが観察され得る。人工唾液に浸漬されたペレットは、ナノフッ素アパタイトロッドと人工唾液との相互作用から得られた針状及びブレード状の結晶性構造を示し、生物活性を示した（図７Ｂ）。
【0069】
ＩＳＯ ４０４９：２０１９（歯科－ポリマー系修復材料）に従って、二軸曲げ強度試験を行った。平均二軸曲げ強度は、６１．１（±８．０）ＭＰａであり、ポリマー系歯科用セメントに必要とされる最小曲げ強度を上回る値であった。セメントの硬度も測定し、流動性複合体（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ＮａｎｏＦｌｏｗ、Ｃｏｌｔｈｅｎｅ Ｗｈａｌｅｄｅｎｔ、ロット番号Ｊ６８５３０）の硬度と比較した。硬度は、ナノフッ素アパタイトポリマー系セメントでは３９．８（±４．４）ＨＶ１、流動性複合材料では４０．６（±２．７）ＨＶ１であった。ナノフッ素アパタイトポリマー系セメントの研磨後の表面粗さも、干渉法を使用して測定し、また、流動性複合体の表面粗さと比較した。ナノフッ素アパタイトポリマー系セメントの平均表面粗さ（Ｓａ）値は、流動性複合材料では０．１９（±０．０１）μｍ、及び０．１４（±０．０２）μｍであった。
【0070】
本明細書に記載される方法を使用して生成された結晶は、歯科用セメント、例えばポリマー系歯科用セメントの製造に使用され得ると結論付けられた。
【0071】
実施例６
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を使用して、水系セメントを変性した。ナノフッ素アパタイトロッドは、反応粉末の重量の２０％を占めた。粉末は、酸化亜鉛、及び酸化マグネシウム（Ｈａｒｖａｒｄ ｃｅｍｅｎｔ、Ｈａｒｖａｒｄ Ｄｅｎｔａｌ、ロット番号９１６０５０２２）、及びナノフッ素アパタイトによって構成された。オルトリン酸（Ｈａｒｖａｒｄ ｃｅｍｅｎｔ、Ｈａｒｖａｒｄ Ｄｅｎｔａｌ、ロット番号１１０１６０９）による液体。セメントの圧縮強度を、ＩＳＯ ９９１７－１：２００７（歯科－水系セメント－パート１：粉末／液体酸系セメント）に従って測定した。平均圧縮強度は、７３．０（±５．５）ＭＰａであった。水系歯科用セメントに必要とされる最小曲げ強度を上回る値であった。変性水系セメントのＲＳスペクトルを図８Ｃに提示する。セメントの生物活性を制御するために、３．０ｍｍ直径、１．０ｍｍ厚さのペレットを、脱イオン水及び人工唾液（ＳＡＧＦ培地）に３７℃で１週間浸漬させた。ペレットを乾燥させ、次いでＳＥＭを使用して画像化した。図８Ａでは、ナノロッドは表面上にあるが、追加の特徴は現れないことが観察され得る。人工唾液に浸漬されたペレットは、ナノフッ素アパタイトロッドと人工唾液との相互作用から得られたブレード状の結晶性構造を示し、生物活性を示した（図８Ｂ）。
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を使用して、水系セメントを変性した。ナノフッ素アパタイトロッドは、反応粉末の重量の２０％を占めた。粉末は、酸化亜鉛、及び酸化マグネシウム（Ｈａｒｖａｒｄ ｃｅｍｅｎｔ、Ｈａｒｖａｒｄ Ｄｅｎｔａｌ、ロット番号９１６０５０２２）、及びナノフッ素アパタイトによって構成された。オルトリン酸（Ｈａｒｖａｒｄ ｃｅｍｅｎｔ、Ｈａｒｖａｒｄ Ｄｅｎｔａｌ、ロット番号１１０１６０９）による液体。セメントの圧縮強度を、ＩＳＯ ９９１７－１：２００７（歯科－水系セメント－パート１：粉末／液体酸系セメント）に従って測定した。平均圧縮強度は、７３．０（±５．５）ＭＰａであった。水系歯科用セメントに必要とされる最小曲げ強度を上回る値であった。変性水系セメントのＲＳスペクトルを図８Ｃに提示する。セメントの生物活性を制御するために、３．０ｍｍ直径、１．０ｍｍ厚さのペレットを、脱イオン水及び人工唾液（ＳＡＧＦ培地）に３７℃で１週間浸漬させた。ペレットを乾燥させ、次いでＳＥＭを使用して画像化した。図８Ａでは、ナノロッドは表面上にあるが、追加の特徴は現れないことが観察され得る。人工唾液に浸漬されたペレットは、ナノフッ素アパタイトロッドと人工唾液との相互作用から得られたブレード状の結晶性構造を示し、生物活性を示した（図８Ｂ）。
【0072】
本明細書に記載される方法を使用して生成された結晶は、歯科用セメント、例えば水系歯科用セメントの製造に使用され得ると結論付けられた。
【0073】
実施例７
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を、異なる歯科用接着剤と混合して、マイクロライナーを作成した。自己エッチエタノール系の１０－メタクリロイルオキシデシル二水素ホスフェート（１０－ＭＤＰ）含有接着剤（Ａｌｌｂｏｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ、Ｂｉｓｃｏ、ロット番号１８０００６１４１）、水系１０－ＭＤＰ含有プライマー（Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＳＥ ｂｏｎｄ ｐｒｉｍｅｒ、Ｋｕｒａｒａｙ Ｎｏｒｉｔａｋｅ、ロット番号１Ｅ０３４８、及びエタノール／水を含まない接着剤（Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＳＥ ｂｏｎｄ、Ｋｕｒａｒａｙ Ｎｏｒｉｔａｋｅ、ロット番号３Ｆ０４６８）、トータルエッチエタノール系接着剤（Ｏｐｔｉｂｏｎｄ Ｓｏｌｏ Ｐｌｕｓ、Ｋｅｒｒ、ロット番号７０３８７４０）、及びトータルエッチ水系接着剤（Ｏｎｅ Ｃｏａｔ、Ｃｏｌｔｈｅｎｅ Ｗｈａｌｅｄｅｎｔ、ロット番号Ｉ８９６４４）によって構成されたシステム。
追加で１０分間加熱した実施例２から得られた粉末を、異なる歯科用接着剤と混合して、マイクロライナーを作成した。自己エッチエタノール系の１０－メタクリロイルオキシデシル二水素ホスフェート（１０－ＭＤＰ）含有接着剤（Ａｌｌｂｏｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ、Ｂｉｓｃｏ、ロット番号１８０００６１４１）、水系１０－ＭＤＰ含有プライマー（Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＳＥ ｂｏｎｄ ｐｒｉｍｅｒ、Ｋｕｒａｒａｙ Ｎｏｒｉｔａｋｅ、ロット番号１Ｅ０３４８、及びエタノール／水を含まない接着剤（Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＳＥ ｂｏｎｄ、Ｋｕｒａｒａｙ Ｎｏｒｉｔａｋｅ、ロット番号３Ｆ０４６８）、トータルエッチエタノール系接着剤（Ｏｐｔｉｂｏｎｄ Ｓｏｌｏ Ｐｌｕｓ、Ｋｅｒｒ、ロット番号７０３８７４０）、及びトータルエッチ水系接着剤（Ｏｎｅ Ｃｏａｔ、Ｃｏｌｔｈｅｎｅ Ｗｈａｌｅｄｅｎｔ、ロット番号Ｉ８９６４４）によって構成されたシステム。
【0074】
マイクロライナーの生物活性を評価するために、３．０ｍｍ直径、１．０ｍｍ厚さの各混合物のペレットを、脱イオン水及び人工唾液（ＳＡＧＦ培地）に３７℃で１週間浸漬させた。ペレットを乾燥させ、次いでＳＥＭを使用して画像化した。脱イオン水に浸漬されたすべての混合物（図９Ａ、図９Ｃ、図９Ｅ、図９Ｇ）は、人工唾液に浸漬されたペレット（図９Ｂ、図９Ｄ、図９Ｆ、図９Ｈ）と比較して、追加の表面特徴を示さず、その結果、結晶性のブレード状及び針状の構造が生成されたことが観察され得る。結晶性構造（図９Ｂ、図９Ｄ、図９Ｆ、図９Ｈ）のＥＤＳ構造（図１０、グラフ１、２、３、４）は、Ｏ、Ｃａ、Ｐ、Ｆ、及びＮａの顕著なピークを示した。
【0075】
ヒト象牙質に対する各歯科用接着剤の結合強度に及ぼすナノフッ素アパタイト結晶の負の影響を排除するため、剪断結合強度試験を行った。この試験は、ＩＳＯ ２９０２２：２０１３（歯科－接着－ノッチエッジ剪断結合強度試験）に基づいていた。ナノフッ素アパタイト粉末を、異なる接着剤と１／１の重量割合で混合した。総エッチ水系接着剤は、１７．１（±４．２）ＭＰａ（信頼区間：１４．９～１９．５）の平均剪断結合値を示し、ナノフッ素アパタイトロッドと混合した場合、平均値は、１７．５（±５．３）ＭＰａ（信頼区間：１４．６～２０．４）であった。自己エッチエタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤は、２０．１（±４．６）ＭＰａ（信頼区間：１７．６～２２．６）の平均剪断結合値を示し、ナノフッ素アパタイトロッドと混合した場合、平均値は、２１．１（±５．３）ＭＰａ（信頼区間：１８．４～２４．３）であった。総エッチエタノール系接着剤は、２４．８（±６．３）ＭＰａ（信頼区間：２１．２～２８．２）の平均剪断結合値を示し、ナノフッ素アパタイトロッドと混合した場合、平均値は、２６．２（±４．５）ＭＰａ（信頼区間：２３．７～２８．６）であった。最後に、水系１０－ＭＤＰ含有プライマー及びエタノール／水を含まない接着剤から構成されたシステムは、２８．０（±５．３）ＭＰａ（信頼区間：２５．１１～３０．９）の平均剪断結合値を示し、ナノフッ素アパタイトロッドと混合した場合、平均値は、２５．０（±３．６）ＭＰａ（信頼区間：２３．０５～２７．０２）であった。両側一対ｔ試験によると、統計的に有意な差異は見出されなかったため、接着剤中にナノフッ素アパタイト結晶を含有することによる剪断結合強度への負の影響は排除された。接着剤界面のＴＥＭ画像を図１１に提示する。ナノフッ素アパタイトロッドを、自己エッチエタノール系１０－ＭＤＰ含有接着剤と混合した。接着剤中に結晶の密接なパッケージが観察される。また、象牙質組織との密接な接触は、バリア又はマイクロライナーの形成をもたらす。
【0076】
本明細書に記載される方法を使用して生成された結晶は、歯科用ライナー、例えば歯科用マイクロライナーの製造に使用され得ると結論付けられた。
【0077】
実施例８
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳもまた過飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳとＣＳを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で７０ｒｐｍで１分間撹拌し、混合物を直ちに濾過（図１において４００と示される）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（図１において６００と示される）。撹拌後のみ、混合直後に沈殿物が形成されなかった。ＳＥＭを使用した分析は、いくつかの個々の結晶の形成を示したが、全体的には沈殿物は結晶性ではなかった。この実施例の結果を実施例２で得られた結果と比較し、結晶を得るためにＣＳが不飽和であるべきであると結論付けられた。
使用された反応物は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＢＳ６６１９Ｖ）、二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ロット番号ＢＣＢＸ３８４１）、及びフッ化ナトリウム（ＮａＦ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＳＬＢＫ６３５０Ｖ）であった。カルシウム、ホスフェート、及びフッ化物反応物を、５／３／１のモル比で使用した。本プロセスを、ＰＦＳが過飽和であり、ＣＳもまた過飽和である状態で、先に記載されたように実行した。ＰＦＳとＣＳを混合し、反応容器（図１において３００と示される）内で概ね室温（２０℃）で７０ｒｐｍで１分間撹拌し、混合物を直ちに濾過（図１において４００と示される）し、乾燥させ、追加加熱することなく粉砕した（図１において６００と示される）。撹拌後のみ、混合直後に沈殿物が形成されなかった。ＳＥＭを使用した分析は、いくつかの個々の結晶の形成を示したが、全体的には沈殿物は結晶性ではなかった。この実施例の結果を実施例２で得られた結果と比較し、結晶を得るためにＣＳが不飽和であるべきであると結論付けられた。
【0078】
参考文献
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【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図9G】
【図9H】
【図10】
【図11】
【手続補正書】
【提出日】2022-11-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶を生成するための方法であって、前記方法が、ａ）第１の水溶液を提供する工程であって、前記第１の水溶液が、
ホスフェート供給源及びフッ化物供給源と、
任意選択的に、乳酸と、を含み、
前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、前記第２の水溶液が、前記カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）前記第１の水溶液と前記第２の水溶液とを混合し、それによってナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶を含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の前記混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の前記混合物を加熱する工程と、
ｆ）前記ナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶を前記更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）の前記ナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られた前記ナノフッ素アパタイト結晶又はマイクロフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含み、
工程ａ）における前記第１の水溶液が乳酸を含まない場合、ナノフッ素アパタイト結晶が形成され、工程ａ）における前記第１の水溶液が乳酸を含む場合、マイクロフッ素アパタイト結晶が形成される、方法。
【請求項2】
請求項１に記載のナノフッ素アパタイト結晶を生成するための方法であって、前記方法が、
ａ）ホスフェート供給源及びフッ化物供給源を含む第１の水溶液を提供する工程であって、前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、前記第２の水溶液が、前記カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）前記第１の水溶液と前記第２の水溶液とを混合し、それによってナノフッ素アパタイト結晶含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の前記混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の前記混合物を加熱する工程と、
ｆ）前記ナノフッ素アパタイト結晶を前記更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）の前記ナノフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られた前記ナノフッ素アパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む、方法。
【請求項3】
請求項１に記載のマイクロフッ素アパタイト結晶を生成するための方法であって、前記方法が、
ａ）第１の水溶液を提供する工程であって、前記第１の水溶液が、
ホスフェート供給源及びフッ化物供給源と、
乳酸と、を含み、
前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源に対して過飽和である、第１の水溶液を提供する工程と、
ｂ）カルシウム供給源を含む第２の水溶液を提供する工程であって、前記第２の水溶液が、前記カルシウム供給源に対して不飽和である、第２の水溶液を提供する工程と、
ｃ）前記第１の水溶液と前記第２の水溶液とを混合し、それによってマイクロフッ素アパタイト結晶を含む混合物及び更なる水溶液を提供する工程と、
ｄ）任意選択的に、工程ｃ）の前記混合物を撹拌する工程と、
ｅ）任意選択的に、工程ｃ）及び／又は工程ｄ）の前記混合物を加熱する工程と、
ｆ）前記マイクロフッ素アパタイト結晶を前記更なる水溶液から分離する工程と、
ｇ）任意選択的に、工程ｆ）の前記マイクロフッ素アパタイト結晶を乾燥させる工程と、
ｈ）任意選択的に、工程ｆ）又は工程ｇ）において得られた前記マイクロアパタイト結晶を粉砕する工程と、を含む、方法。
【請求項4】
前記第１の水溶液及び前記第２の水溶液が、等しいサイズの体積で提供され、かつ／又は工程ｃ）の前記混合が、前記第１の水溶液及び前記第２の水溶液を同時に容器に添加することによって行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ホスフェート供給源が、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、二リン酸一ナトリウム、二リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ホスフェート供給源が、リン酸二ナトリウム、例えば二塩基性リン酸ナトリウム十二水和物を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記フッ化物供給源が、フッ化ナトリウム及び／又は二フッ化ナトリウムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記カルシウム供給源が、塩化カルシウム、及び／又は
リン酸カルシウムである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｄ）が存在し、かつ／又は工程ｅ）が存在するか、若しくは存在しない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記カルシウム供給源／前記ホスフェート供給源／前記フッ化物供給源のモル比が、２～１０／３／１、例えば２．５／３／１又は５／３／１である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
工程ｈ）が存在する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ナノフッ素アパタイト結晶が、１ナノメートル～９９０ナノメートル、例えば２５ナノメートル～３００ナノメートルの範囲内で最大寸法を有する、請求項１、２、又は４～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記マイクロフッ素アパタイト結晶が、１マイクロメートル～２０マイクロメートル、例えば２マイクロメートル～２０マイクロメートルの範囲内で最大寸法を有する、請求項１、又は３～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記第１の水溶液が、前記ホスフェート供給源及び前記フッ化物供給源を含む水溶液に熱及び／又は減圧を加えることによって得られるか、又は得ることが可能である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。【国際調査報告】