特表 2024-509372 ガバペンチノイドの局所投与のための方法及び製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-01

(54)【発明の名称】ガバペンチノイドの局所投与のための方法及び製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/195 20060101AFI20240222BHJP

   A61K 31/197 20060101ALI20240222BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240222BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240222BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240222BHJP

【ＦＩ】

A61K31/195

A61K31/197

A61K9/08

A61P27/02

A61P25/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548927

(86)(22)【出願日】2022-02-25

(85)【翻訳文提出日】2023-08-10

(86)【国際出願番号】 US2022017997

(87)【国際公開番号】W WO2022183051

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】63/154,623

(32)【優先日】2021-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523306690

【氏名又は名称】ヴァイルマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リップマン， ジャック マーティン

(72)【発明者】

【氏名】ソピマス， クマレシュ

(72)【発明者】

【氏名】ヒンゴラーニ， トゥーシャー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC01

4C076CC10

4C076DD19R

4C076DD23D

4C076DD23Z

4C076DD26Z

4C076DD49R

4C076EE32G

4C076FF14

4C076FF17

4C076FF39

4C076FF61

4C076FF67

4C076FF68

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA10

4C206FA01

4C206FA44

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA43

4C206MA48

4C206MA78

4C206MA86

4C206NA06

4C206NA10

4C206ZA08

4C206ZA33

(57)【要約】

本開示は、ガバペンチノイドを含む新規眼科用製剤、及び前記製剤を使用して角膜痛を治療する方法に関する。本開示は、ガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される眼科製剤を提供する。いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．１％～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの態様では、ガバペンチノイドは、プレガバリンまたはガバペンチンである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

約０．１～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用製剤であって、前記製剤が、約１～約３００ｃＰの粘度及び約５～約８のｐＨを有する、前記眼科用製剤。

【請求項2】

前記ガバペンチノイドが、プレガバリンまたはガバペンチンである、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記ガバペンチノイドの濃度が、約０．１重量％～約５重量％である、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項4】

前記ガバペンチノイドの濃度が、約２重量％～約４重量％である、請求項３に記載の製剤。

【請求項5】

前記ガバペンチノイドの濃度が、約２重量％である、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

前記ガバペンチノイドの濃度が、約３重量％である、請求項４に記載の製剤。

【請求項7】

前記ガバペンチノイドの濃度が、約４重量％である、請求項４に記載の製剤。

【請求項8】

前記粘度が約５～約５０ｃＰである、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項9】

前記ｐＨが約６．５～約７．５である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項10】

前記製剤が水溶液である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項11】

前記製剤が懸濁液である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項12】

前記製剤が半固体ゲルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項13】

前記製剤が軟膏である、請求項１～９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項14】

前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、保存剤、緩衝剤、浸透促進剤、増粘剤、張度調節剤、キレート剤、ポリマー、脂質、軟膏基剤、及び再懸濁成分、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項15】

前記製剤が、抗菌剤をさらに含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項16】

前記製剤の重量オスモル濃度が、約２６０～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項17】

前記製剤が等張である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項18】

前記製剤が低張である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項19】

前記製剤が高張である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項20】

前記製剤が、無菌方式でパッケージングされる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項21】

前記製剤が、単回投与容器中にパッケージングされる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項22】

前記製剤が、複数回投与容器中にパッケージングされる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項23】

対象における角膜痛の治療方法であって、治療有効量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。

【請求項24】

前記角膜痛が急性角膜痛である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記角膜痛が慢性角膜痛である、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記対象が、ヒトである、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記組成物を、第２の医薬組成物と共投与する、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記第２の医薬組成物が、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、抗菌薬、免疫抑制剤、及びステロイドからなる群から選択される活性薬剤を含有する、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記ガバペンチノイドの眼のバイオアベイラビリティが、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、約５％～約５０％改善される、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記投与を、前記対象の少なくとも片眼の角膜、下まぶた、眼表面、または眼組織内に実施する、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記投与を、硝子体内または眼内注射によって実施する、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記対象における角膜痛の強度が、眼痛に関するアンケートによる測定で、同じガバペンチノイドの経口投与による治療または無治療と比較して約５～約５０％低減される、請求項２３～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記眼痛に関するアンケートが、眼痛評価調査、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ ＦＡＣＥＳ（登録商標）疼痛評価スケール、及び眼感覚評価スケール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して副作用が軽減されており、前記副作用が、血管浮腫、過敏症反応、自殺念慮もしくは自殺行動、呼吸抑制、めまい、傾眠、末梢浮腫、かすみ目、体重増加、ならびに集中力及び注意力の困難、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３～３３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ガバペンチノイドを含む眼科的に有用な医薬組成物に関する。いくつかの態様では、組成物は、プレガバリン及び対象の眼への局所投与に適した適切な医薬賦形剤を含む眼科用製剤である。本開示はまた、治療を必要とする対象における角膜痛の治療方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

対象は、角膜神経損傷、レーシック手術、白内障手術、または他の眼科手術、慢性ドライアイ疾患、放射線療法、コンタクトレンズの長時間装用、防腐剤による毒性、帯状疱疹、糖尿病、三叉神経痛、治癒異常、角膜擦過傷、物理的もしくは化学的損傷、または神経損傷を引き起こし得る全身状態などの様々な理由で角膜の痛みを経験する可能性がある。

【0003】

ガバペンチノイドなどの抗けいれん剤は、患者の痛みの治療に使用されているが、多くの場合、経口投与すると多くの副作用が生じる。局所眼科用製剤は、通常、投与された薬剤の全身曝露が少なくて済むため、マイナスの副作用が回避される一方で、角膜の痛みを和らげることができる。

【0004】

したがって、副作用を最小限に抑えつつ、角膜の痛みを治療することができる局所用医薬組成物を開発する必要がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

医薬組成物
本開示は、ガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される眼科製剤を提供する。

【0006】

いくつかの態様では、眼科用製剤は、約０．１％～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0007】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドは、プレガバリンまたはガバペンチンである。

【0008】

いくつかの態様では、製剤は、約１～約３００ｃＰの粘度及び約４～約８のｐＨを有する。

【0009】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度は、約１重量％～約５重量％である。

【0010】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度は、約２重量％～約４重量％である。

【0011】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度は約２重量％である。

【0012】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度は約３重量％である。

【0013】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度は約４重量％である。

【0014】

いくつかの態様では、製剤は、約５～約５０ｃＰの粘度を有する。

【0015】

いくつかの態様では、製剤は、約６．５～約７．５というｐＨを有する。

【0016】

いくつかの態様では、製剤は水性溶液である。

【0017】

いくつかの態様では、製剤は懸濁液である。

【0018】

いくつかの態様では、製剤はゲルである。

【0019】

いくつかの態様では、製剤は、保存剤、緩衝剤、浸透促進剤、増粘剤、張度調節剤、キレート剤、ポリマー、脂質、軟膏基剤、及び再懸濁成分、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0020】

いくつかの態様では、製剤は、抗菌剤をさらに含む。

【0021】

いくつかの態様では、製剤は、約２６０～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

【0022】

いくつかの態様では、製剤は等張である。

【0023】

いくつかの態様では、製剤は低張である。

【0024】

いくつかの態様では、製剤は高張である。

【0025】

いくつかの態様では、製剤は、無菌的にパッケージされる。

【0026】

いくつかの態様では、製剤は、単回用量の容器にパッケージされる。

【0027】

いくつかの態様では、製剤は、複数回用量の容器にパッケージされる。

【0028】

治療方法
本開示はまた、対象における角膜痛の治療方法を提供し、この方法は、ガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む治療有効量の眼科用製剤を対象に投与することを含む。

【0029】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドは、プレガバリンまたはガバペンチンである。

【0030】

いくつかの態様では、角膜痛は急性角膜痛である。

【0031】

いくつかの態様では、角膜痛は慢性角膜痛である。

【0032】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0033】

いくつかの態様では、組成物を、第２の医薬組成物と共投与する。

【0034】

いくつかの態様では、第２の医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症薬、局所麻酔薬、抗菌薬、免疫抑制剤、及びステロイドからなる群から選択される活性薬剤を含有する。

【0035】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの眼のバイオアベイラビリティは、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、約５％～約５０％改善される。

【0036】

いくつかの態様では、対象の少なくとも片眼の角膜、下まぶた、眼表面、または眼組織内に投与を実施する。

【0037】

いくつかの態様では、硝子体内または眼内注射によって投与を実施する。

【0038】

いくつかの態様では、対象における角膜痛の強度は、眼痛に関するアンケートによる測定で、同じガバペンチノイドの経口投与による治療または無治療と比較して約５～約５０％低減される。

【0039】

いくつかの態様では、眼痛に関するアンケートは、眼痛評価調査、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ ＦＡＣＥＳ（登録商標）疼痛評価スケール、及び眼感覚評価スケール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0040】

いくつかの態様では、対象は、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して副作用が軽減されており、副作用は、血管浮腫、過敏症反応、自殺念慮もしくは自殺行動、呼吸抑制、めまい、傾眠、末梢浮腫、かすみ目、体重増加、ならびに集中力及び注意力の困難、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】カプサイシンによる処置直後の角膜に術後損傷を負ったラットによる同側の足拭き回数に対する眼科用製剤の効果を示す棒グラフである。平衡塩類溶液（ＢＳＳ、陰性対照）、０．５％プロパラカイン（陽性対照）、３％ナルブフィン、３％プレガバリン、及び３％ケタミンの場合、プロットは、ｉ）人工涙液（ベースライン（誘導前））、ｉｉ）カプサイシン単独によるチャレンジ（ベースライン）、及び、ｉｉｉ）眼科用製剤の投与の１５分後のカプサイシンによるチャレンジ（１５分）による処置後の眼の拭き取り回数を示す。

【発明を実施するための形態】

【0042】

定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義も含めて、本出願が優先する。さらに、文脈によって別段に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書で述べられるすべての刊行物、特許及び他の参照文献は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に示されるかのように、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0043】

本明細書に記載の方法及び材料と類似または同等の方法及び材料を、本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴及び利点は、詳細な説明から、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。

【0044】

本開示をさらに定義するために、以下の用語及び定義を提供する。

【0045】

文脈による明確な別段の定めがない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では同じ意味で使用される。特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「単一」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２つ以上」または「複数」を含む。

【0046】

用語「約」は、本明細書において、およそ、大まかに、ほぼ、またはほとんどを意味するために使用される。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、示されている数値の前後まで、その境界を広げることによって、その範囲を修飾する。一般的に、用語「約」は、本明細書では、示されている値のプラスマイナス（上下）１０パーセントの幅で、数値を修飾する目的で使用される。

【0047】

本明細書で使用される場合、用語「及び／または」は、他の有無にかかわらず、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれの特定の開示とみなされるべきである。したがって、本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などの表現で使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される場合の用語「及び／または」は、以下の態様の各々：Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、Ｂ、またはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、及びＣ（単独）を包含することが意図される。

【0048】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、製剤、及び／または剤形を指す。

【0049】

用語「賦形剤」とは、それ自体は治療薬ではなく、その取扱いもしくは保管特性を改善するか、または組成物の用量単位の形成を可能に、もしくは容易にするために、活性治療薬を対象に送達するための組成物に使用され得るか、または活性治療薬と組み合わせて（例えば、医薬組成物を作製するために）使用され得る任意の物質を指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、及び／または非医薬活性物質であり得る。

【0050】

本明細書で使用される用語「有効量」または「薬学的有効量」または「治療有効量」とは、必要なまたは所望の治療反応を引き出すのに十分な薬物または医薬活性物質の量または含量を指し、換言すれば、この量は、患者に投与した場合にかなりの生物学的反応を誘発するのに十分な量である。

【0051】

用語「本質的に含まない」とは、微量の他の物質または参照物質（そのような微量は用途に実質的な影響を及ぼさない）のみが検出できることを意味する。

【0052】

「投与」または「投与すること」は、医薬組成物を対象に与える（すなわち、提供する）ステップを意味する。本明細書に開示される医薬組成物は、「局所投与」する、すなわち、治療結果または転帰が望まれる部位またはその近傍に投与することができる。例えば、角膜痛などの眼の状態を治療するために、対象の眼に直接、眼科用製剤を局所投与することができるが、これは局所投与の一例である。

【0053】

用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩、ならびに化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩が含まれる。

【0054】

本明細書で使用される用語「単位剤形」または「単位用量組成物」とは、滴剤または液滴などの化合物の量を指し、前記量は、１つ以上の所定の単位が単一の治療的投与として提供され得るような量である。

【0055】

本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」とは、１つ以上の療法の実施（眼科用製剤を含むがこれに限定されない）に起因する、所与の疾患の増悪、重症度及び／または期間の軽減または改善を指す。特定の態様では、この用語は、１つ以上の疾患または病態に関連する痛みの軽減を指す。

【0056】

用語「バイオアベイラビリティ」とは一般に、活性成分が医薬品から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度を指す。

【0057】

本明細書で使用される用語「眼のバイオアベイラビリティ」とは、対象の眼組織における活性成分のバイオアベイラビリティを指す。

【0058】

本明細書で使用される用語「重量％」または「重量／体積」とは、体積に対する２つの成分間の比率を指す。例えば、５重量％のエタノール水溶液は、水１００ｍＬあたり５ｇのエタノールを含む溶液を表す。

【0059】

本明細書で使用される用語「ｍｇ／ｍＬ」とは、溶質、一般的には医薬活性成分または賦形剤と、一般的には水であるが必ずしも水である必要はない溶媒との間の比を指す。例えば、５０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム水溶液は、水１ｍＬごとに５０ｍｇの塩化ナトリウムを含む溶液を表す。

【0060】

医薬組成物
本開示の医薬組成物は、有効量のガバペンチノイドまたはその薬学的に許容される塩、及び眼科投与用に製剤化された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの態様では、医薬組成物及び方法は、角膜痛の治療に有用である。いくつかの態様では、角膜痛は急性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は慢性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は、神経障害性の角膜痛である。いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１重量％～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む眼科用製剤である。他の態様では、製剤は、約１～約３００ｃＰの粘度及び約４～約８のｐＨを有する。

【0061】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１重量％～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤から本質的になる眼科用製剤である。いくつかの態様では、製剤は、約１～約３００ｃＰの粘度を有する。いくつかの態様では、製剤は、約４～約８のｐＨを有する。

【0062】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドは、プレガバリン、ガバペンチン、ミロガバリン、ガバペンチンエナカルビル、フェニブト、イマガバリン、アタガバリン、または４－メチルプレガバリンである。

【0063】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１重量％～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約１重量％、約０．１重量％～約１．５重量％、約０．１重量％～約２重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．１重量％～約３重量％、約０．１重量％～約３．５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．１重量％～約４．５重量％、約０．１重量％～約５重量％、約０．１重量％～約５．５重量％、約０．１重量％～約６重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、約０．５重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約３．５重量％、約０．５重量％～約４．５重量％、約０．５重量％～約５．５重量％、約１．５重量％～約２．５重量％、約１．５重量％～約３．５重量％、約１．５重量％～約４．５重量％、約１．５重量％～約５．５重量％、約１．５重量％～約６．５重量％、約２．５重量％～約３．５重量％、約２．５重量％～約４．５重量％、約２．５重量％～約５．５重量％、約２．５重量％～約６．５重量％、約３．５重量％～約４．５重量％、約３．５重量％～約５．５重量％、約３．５重量％～約６．５重量％、約４．５重量％～約５．５重量％、約４．５重量％～約６．５重量％、約５．５重量％～約６．５重量％、約１重量％～約２重量％、約１重量％～約３重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約６重量％、約２重量％～約３重量％、約２重量％～約４重量％、２重量％～約５重量％、約２重量％～約６重量％、約３重量％～約４重量％、約３重量％～約５重量％、約３重量％～約６重量％、約４重量％～約５重量％、約４重量％～約６重量％、または約５重量％～約６重量％の濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはプレガバリンである。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはガバペンチンである。

【0064】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、または約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。

【0065】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、または約５ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはプレガバリンである。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはガバペンチンである。

【0066】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、または約６．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するガバペンチノイドを含む眼科用製剤である。

【0067】

粘度は眼科用製剤の品質であり、眼内での製剤の滞留時間を維持するために重要である。粘度が一定であり、活性成分の送達及び滞留時間が維持されるように、製剤の粘度が製剤の寿命にわたって維持されることが重要である。増粘剤を眼科用製剤に添加して、製剤の粘度を調整することができる。いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも１つの増粘剤を含む。増粘剤の非限定的な例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、及びそれらの誘導体が挙げられる。

【0068】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約１ｃＰ～約３００ｃＰの粘度を有する。いくつかの態様では、医薬組成物は、約１ｃＰ～約５０ｃＰ、約１ｃＰ～約１００ｃＰ、約１ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１ｃＰ～約２００ｃＰ、約１ｃＰ～約２５０ｃＰ、約１ｃＰ～約３００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１５０ｃＰ、約５０ｃＰ～約２００ｃＰ、約５０ｃＰ～約２５０ｃＰ、約５０ｃＰ～約３００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１５０ｃＰ、約１００ｃＰ～約２００ｃＰ、約１００ｃＰ～約２５０ｃＰ、約１００ｃＰ～約３００ｃＰ、約１５０ｃＰ～約２００ｃＰ、約１５０ｃＰ～約２５０ｃＰ、約１５０ｃＰ～約３００ｃＰ、約２００ｃＰ～約２５０ｃＰ、約２００ｃＰ～約３００ｃＰ、または約２５０ｃＰ～約３００ｃＰの粘度を有する。いくつかの態様では、医薬組成物は、約１ｃＰ、約５０ｃＰ、約１００ｃＰ、約１５０ｃＰ、約２００ｃＰ、約２５０ｃＰ、または約３００ｃＰの粘度を有する。

【0069】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約４～約８のｐＨを有する。いくつかの態様では、医薬組成物は、約４～約４．５、約４～約５、約４～約５．５、約４～約６、約４～約６．５、約４～約７、約４～約７．５、約４～約８、約４．５～約５、約４．５～約５．５、約４．５～約６、約４．５～約６．５、約４．５～約７、約４．５～約７．５、約４．５～約８、約５～約５．５、約５～約６、約５～約６．５、約５～約７、約５～約７．５、約５～約８、約５．５～約６、約５．５～約６．５、約５．５～約７、約５．５～約７．５、約５．５～約８、約６～約６．５、約６～約７、約６～約７．５、約６～約８、約６．５～約７、約６．５～約７．５、約６．５～約８、約７～約７．５、約７～約８、または約７．５～約８のｐＨを有する。

【0070】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、または約８のｐＨを有する。

【0071】

いくつかの態様では、医薬組成物は、溶液を含む眼科用製剤である。いくつかの態様では、組成物は、水溶液、ゲル、半固体ゲル、軟膏、または懸濁液を含む。いくつかの態様では、組成物は、シリコーン油を含む。いくつかの態様では、組成物は展延性フィルムである。いくつかの態様では、組成物は、炭化水素またはシリコーンワックスを含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない共溶媒を含む。

【0072】

いくつかの態様では、医薬組成物は、ガバペンチノイドを含む眼科用製剤であり、ガバペンチノイドは、組成物中に懸濁されている。ガバペンチノイドが組成物中に懸濁されている場合、本組成物は、本組成物中のガバペンチノイド粒子の懸濁または再懸濁を促進するのに有効な有効量の再懸濁成分を含み得る。再懸濁成分の非限定的な例としては、例えばＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標で販売されているポロキサン、チロキサポール、サルコシネート、ポリエトキシル化ヒマシ油、他の界面活性剤、及びそれらの混合物などの界面活性剤が挙げられる。

【0073】

いくつかの態様では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの態様では、賦形剤は、保存剤、緩衝剤、浸透促進剤、増粘剤、張度調節剤、キレート剤、ポリマー、脂質、もしくは軟膏基剤、またはそれらの賦形剤の組み合わせである。賦形剤は、様々な目的に役立てることができる。当業者は、過度の負担をかけることなく、日常的な実験により、特定の所望の特性に関して１つ以上の賦形剤を選択することができる。使用する各賦形剤の量は、当技術分野で通常の範囲内で変化し得る。剤形の製剤化に使用可能な技術及び賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２００９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に記載されている。

【0074】

いくつかの態様では、医薬組成物は、保存剤を含む。そのような保存剤の非限定的な例としては、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ＰＨＭＢ（ポリヘキサメチレンビグアニド）、メチル及びエチルパラベン、ヘキセチジン、亜塩素酸塩成分、例えば、安定化二酸化塩素、金属亜塩素酸塩など、他の眼科的に許容される防腐剤など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。組成物中の保存剤の濃度は、組成物を保存するのに有効な濃度である。いくつかの態様では、保存剤の濃度は、約０．００００１重量％～約０．０００１重量％、約０．００００１重量％～約０．００１重量％、約０．００００１重量％～約０．０１重量％、約０．００００１重量％～約０．１重量％、約０．０００１重量％～約０．００１重量％、約０．０００１重量％～約０．０１重量％、約０．０００１重量％～約０．１重量％、約０．００１重量％～約０．０１重量％、約０．００１重量％～約０．１重量％、または約０．０１重量％～約０．１重量％である。

【0075】

いくつかの態様では、保存剤の濃度は、約０．００００１重量％、約０．０００１重量％、約０．００１重量％、約０．０１重量％、または約０．１重量％である。

【0076】

いくつかの態様では、医薬組成物は、保存剤を本質的に含まない。いくつかの態様では、医薬組成物は、保存剤を含まない。

【0077】

いくつかの態様では、医薬組成物は、１つ以上の追加の医薬活性成分を含む。いくつかの態様では、第２の活性薬剤は抗菌剤である。抗菌剤の非限定的な例としては、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、バンコマイシン、アミカシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール、スルフィソミジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム及びメロペネム、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロル、セフォテタン、セファマイシン、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフォタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノム及びセフォベシン、アズトレオナム、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸、アビバクタム、もしくはシクロスポリン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、第２の活性薬剤の濃度は、約１重量％～約２重量％、約１重量％～約３重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約５重量％、約２重量％～約３重量％、約２重量％～約４重量％、約２重量％～約５重量％、約３重量％～約４重量％、約３重量％～約５重量％、または約４重量％～約５重量％である。いくつかの態様では、第２の活性薬剤の濃度は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、または約５重量％である。

【0078】

いくつかの態様では、医薬組成物は、組成物のｐＨを制御及び／または維持するのに有効な量の１つ以上の緩衝剤を含む。緩衝剤は、眼科分野で従来から周知の緩衝剤から選択してもよい。そのような緩衝液の非限定的な例としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、ホウ酸ポリオール緩衝液、炭酸緩衝液、有機緩衝液、アミノ酸緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液、及びそれらの組み合わせが挙げられる。使用する緩衝剤の好ましい量は、組成物のｐＨを約５～約５．５、約５～約６、約５～約６．５、約５～約７、約５～約７．５、約５～約８、約５．５～約６、約５．５～約６．５、約５．５～約７、約５．５～約７．５、約５．５～約８、約６～約６．５、約６～約７、約６～約７．５、約６～約８、約６．５～約７、約６．５～約７．５、約６．５～約８、約７～約７．５、または約７．５～約８の範囲に維持するのに十分な量である。

【0079】

いくつかの態様では、医薬組成物は、組成物の張度または浸透圧を制御するのに有効な量の少なくとも１つの張度調節剤を含む。等張成分の非限定的な例としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、デキストロース、及び他の糖アルコール、ならびに他の適切な眼科的に許容可能な等張成分、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

【0080】

いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも１つの浸透促進剤を含む。浸透促進剤の非限定的な例としては、界面活性剤、特定の有機溶媒、例えば、塩化ベンザルコニウム、ジメチルスルホキシド及び他のスルホキシド、ジメチルアセトアミド、及びピロリドン、特定の複素環式アミンのアミド、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、プロピレンカーボネート、オレイン酸、アルキルアミン及び誘導体、様々なカチオン性、アニオン性、及び非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などが挙げられる。

【0081】

いくつかの態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのキレート剤を含む。一態様では、キレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、これの代わりに、またはこれと組み合わせて他のキレート剤を使用することもできる。

【0082】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約２６０～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの態様では、医薬組成物は、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

【0083】

いくつかの態様では、医薬組成物は、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３４５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３６５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

【0084】

いくつかの態様では、医薬組成物は等張である。いくつかの態様では、医薬組成物は低張である。いくつかの態様では、医薬組成物は高張である。

【0085】

いくつかの態様では、医薬組成物は、薬学的に許容されるポリマーを含む。ポリマーの非限定的な例としては、ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、多糖類、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸、ポリ乳酸、ポリウレタン、及びポリグリコール酸）が挙げられる。

【0086】

いくつかの態様では、医薬組成物は、薬学的に許容される脂質を含む。脂質の非限定的な例としては、脂肪酸、グリセロ脂質、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0087】

いくつかの態様では、医薬組成物は、薬学的に許容される軟膏基剤を含む。軟膏基剤の非限定的な例としては、鉱油、白色ワセリン、無水ラノリン、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0088】

いくつかの態様では、医薬組成物を単回投与用に製剤化する。いくつかの態様では、医薬組成物を複数回投与用に製剤化する。いくつかの態様では、医薬組成物を無菌方式でパッケージングする。いくつかの態様では、医薬組成物は無菌である。

【0089】

いくつかの態様では、医薬組成物は安定である。いくつかの態様では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも１か月安定である。いくつかの態様では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも３か月安定である。いくつかの態様では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも６か月安定である。いくつかの態様では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも１２か月安定である。いくつかの態様では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも１８か月安定である。

【0090】

治療方法
本開示はまた、対象における角膜痛の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする対象の少なくとも片眼に、治療有効量の薬学的に許容される眼科用組成物を投与することを含み、この組成物は、約０．１～約６．５重量％の濃度で存在するガバペンチノイドを含む。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはプレガバリンである。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはガバペンチンである。

【0091】

いくつかの態様では、角膜痛は急性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は慢性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は、神経障害性の角膜痛である。いくつかの態様では、痛みは、角膜神経損傷、レーシック手術、白内障手術、または他の眼科手術、慢性ドライアイ疾患、放射線療法、コンタクトレンズの長時間装用、防腐剤による毒性、帯状疱疹、糖尿病、三叉神経痛、治癒異常、角膜擦過傷、物理的もしくは化学的損傷、または神経損傷を引き起こし得る全身状態によって引き起こされる。

【0092】

いくつかの態様では、眼表面への滴剤の送達によって投与を実施する。いくつかの態様では、硝子体内または眼内への注射によって投与を実施する。

【0093】

いくつかの態様では、対象は哺乳類である。いくつかの態様では、医薬組成物は獣医学での使用に適している。いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0094】

いくつかの態様では、医薬組成物を第２の医薬組成物と共投与し、第２の組成物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、インドメタシン、及びスリンダクが挙げられる。

【0095】

いくつかの態様では、医薬組成物を第２の医薬組成物と共投与し、第２の組成物は、局所麻酔薬を含む。局所麻酔薬の非限定的な例としては、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコゴニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、ｐ－アミノ安息香酸イソブチル、ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルソカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物が挙げられる。

【0096】

いくつかの態様では、医薬組成物を第２の医薬組成物と共投与し、第２の組成物は、免疫抑制剤を含む。免疫抑制剤の非限定的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、及びゾタロリムスが挙げられる。

【0097】

いくつかの態様では、医薬組成物を第２の医薬組成物と共投与し、第２の組成物は、ステロイドを含む。ステロイドの非限定的な例としては、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、リアメイノロンヘキサカトニド（ｒｉａｍｅｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃａｔｏｎｉｄｅ）、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0098】

いくつかの態様では、医薬組成物を第２の医薬組成物と共投与し、第２の組成物は、抗菌剤を含む。抗菌剤の非限定的な例は、前節に列挙されている。

【0099】

いくつかの態様では、開示される方法のうちの１つを使用することにより、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、対象におけるガバペンチノイドの眼のバイオアベイラビリティが増加する。一般的に、眼のバイオアベイラビリティの増加は、被験組成物と対照組成物の間で目的の眼組織（例えば、眼房水中の）で測定されたＡＵＣの差をとり、その差を対照組成物のバイオアベイラビリティで割ることによって計算され得る。被験組成物には、対象の眼に局所投与されるガバペンチノイドを含む眼科用製剤が含まれ得る。対照組成物には、対象に経口投与される同じガバペンチノイドの経口製剤が含まれ得る。ガバペンチノイドの眼におけるバイオアベイラビリティは、適切な動物モデル（例えば、ニュージーランドシロウサギモデル）において測定してもよい。ガバペンチノイドの眼内濃度を測定する１つの方法には、動物モデルの眼を解剖して目的の組織を分離することが含まれる。次いで、対象組織内のガバペンチノイドの濃度をＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析によって測定する。いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度を、対象の眼内で直接的または間接的に（例えば、対象の眼から硝子体液などの体液試料を採取して）測定してもよい。

【0100】

いくつかの態様では、対象にガバペンチノイドを含む眼科製剤を投与することにより、眼組織及び／または体液中の薬剤濃度を、同じガバペンチノイドを含む経口製剤の経口投与と比較して、少なくとも部分的に増加させてもよい。いくつかの態様では、本明細書に記載のガバペンチノイドを含む眼科用製剤の局所投与方法は、同じガバペンチノイドを含む経口製剤の経口投与と比較して、眼組織及び／または体液中のガバペンチノイドの濃度を、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、または約１０倍、約１００倍、もしくは約１０００倍増加させる。いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度を、後眼房内の組織及び／または体液で増加させる。いくつかの態様では、ガバペンチノイドの濃度を、前眼房内の組織及び／または体液で増加させる。

【0101】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法または組成物を、眼の状態、すなわち、眼または眼の１つ以上の部分もしくは領域に影響を与えるかまたはそれに関与する疾患、病気、または病態を治療、診断、予防、または管理するために使用してもよい。大まかに言えば、眼には、眼球、眼球を構成する組織及び体液、眼周囲の筋肉（斜筋や直筋など）、及び眼球内または眼球に隣接する視神経の部分が含まれる。

【0102】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法または組成物を、対象の角膜の全部または一部を標的とし、及び／または治療するために使用してもよい。角膜は、眼球の最も外側の膜の６分の１を構成する、眼の凸状の透明な前部分を指す。光は、そこを通過してレンズに到達することができる。角膜は、５つの層：結膜上皮と連続している前角膜上皮、前境界板（ボーマン膜）、角膜固有質、後境界層（デスメー膜）、及び前眼房の内皮（角皮）を有する線維構造である。角膜は、緻密で、厚さが均一で、血管がなく、強膜を越えてドームのように突き出ており、眼球の最も外側の被膜の残りの６分の５を形成している。角膜曲率の程度は個人によって異なり、同じ人でも年齢によって異なっており、曲率は、高齢者よりも若者の方が高い。

【0103】

本開示の方法または組成物の有効性は、対象が経験する痛みのレベルを評価するための様々な眼痛に関するアンケートを使用して評価することができる。眼痛に関するアンケートの非限定的な例としては、眼痛評価調査、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ ＦＡＣＥＳ（登録商標）疼痛評価スケール、眼感覚評価スケール、及び眼の痛みの評価に適した一般的な痛みのアンケートが挙げられる。いくつかの態様では、対象の少なくとも片眼へのガバペンチノイドの眼科用製剤の局所投与は、前述の眼痛に関するアンケートの１つを使用して測定した場合、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、痛みを約１０％～約３０％、約１０％～約５０％、約１０％～約７０％、約１０％～約９０％、約１０％～約１００％、約３０％～約５０％、約３０％～約７０％、約３０％～約９０％、約３０％～約１００％、約５０％～約７０％、約５０％～約９０％、約５０％～約１００％、約７０％～約９０％、約７０％～約１００％、または約９０％～約１００％軽減させる。いくつかの態様では、対象の少なくとも片眼へのガバペンチノイドの眼科用製剤の局所投与は、前述の眼痛に関するアンケートのいずれかを使用して測定した場合、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、痛みを約１０％、約３０％、約５０％、約７０％、約９０％、または約１００％軽減させる。

【0104】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドを含む眼科用製剤の局所投与は、同じガバペンチノイドの経口投与と比較して、副作用を低減させる。副作用の非限定的な例としては、血管浮腫、過敏症反応、自殺念慮もしくは自殺行動、呼吸抑制、めまい、傾眠、末梢浮腫、かすみ目、体重増加、ならびに集中力もしくは注意力の困難、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0105】

いくつかの態様では、角膜痛を有するか、または角膜痛を有するリスクのある対象に、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを投与する。いくつかの態様では、角膜痛は急性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は慢性角膜痛である。いくつかの態様では、角膜痛は、神経障害性の角膜痛である。いくつかの態様では、治療有効用量はガバペンチノイドを含み、片眼あたり１滴とすることができる。いくつかの態様では、医薬組成物を、治療の開始から一定の治療有効用量で投与する。いくつかの態様では、用量は、ガバペンチノイドを含む１滴あたり約０．０３５ｇの点眼液を２滴含む。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはプレガバリンである。いくつかの態様では、ガバペンチノイドはガバペンチンである。

【0106】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの総用量は、約０．１０ｍｇ～約０．３５ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約０．７０ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約１．０５ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約１．４０ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約０．１０ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約０．７０ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約１．０５ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約１．４０ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約０．３５ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約１．０５ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約１．４０ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約０．７０ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約１．４０ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約１．０５ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約１．４０ｍｇ～約１．７５ｍｇ、約１．４０ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約１．４０ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約１．４０ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約１．４０ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約１．７５ｍｇ～約２．１０ｍｇ、約１．７５ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約１．７５ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約１．７５ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約２．１０ｍｇ～約２．４５ｍｇ、約２．１０ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約２．１０ｍｇ～約３．１０ｍｇ、約２．４５ｍｇ～約２．８０ｍｇ、約２．４５ｍｇ～約３．１０ｍｇ、または約２．８０ｍｇ～約３．１０ｍｇである。

【0107】

いくつかの態様では、ガバペンチノイドの総用量は、約０．１０ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．４０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．１０ｍｇ、約２．４５ｍｇ、約２．８０ｍｇ、または約３．１０ｍｇである。

【0108】

いくつかの態様では、医薬組成物を、片眼または両眼に１日１回投与する。いくつかの態様では、組成物を朝に投与する。いくつかの態様では、組成物を午後に投与する。いくつかの態様では、組成物を夕方に投与する。いくつかの態様では、組成物を就寝時間の４時間以上前に投与する。いくつかの態様では、組成物を１日以上連続して投与する。いくつかの態様では、組成物を１日あたり複数回投与する。いくつかの態様では、組成物を、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、１日１１回、または１日１２回投与する。いくつかの態様では、組成物を、１日２～６４回、１日２～２４回、１日２～１６回、１日２～１２回、１日２～８回、１日２～４回、１日８～１６回、または１日４～１２回投与する。いくつかの態様では、組成物を１時間に１回投与する。いくつかの態様では、組成物を約１５分に１回投与する。いくつかの態様では、組成物を約３０分に１回投与する。いくつかの態様では、組成物を必要に応じて投与する。いくつかの態様では、各用量投与中に各眼に１滴ずつ投与する。いくつかの態様では、各用量投与中に片方の眼にのみ１滴投与する。

【実施例】

【0109】

実施例１～６
表１は、本開示の６つの例示的なプレガバリン眼科用製剤（実施例１～６）の製剤の詳細を示す。

【表1】

【0110】

実施例７～１２
表２は、本開示の６つの例示的なガバペンチン眼科用製剤（実施例７～１２）の製剤の詳細を示す。

【表2】

【0111】

実施例１３：実施例１～１２の眼科用製剤の調製方法
本開示の眼科用製剤を調製する一般的な手順を、以下のように示す。

【0112】

緩衝液を使用する場合は、調製し、そして適切なｐＨに調整する。

【0113】

緩衝液または純水に塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを適量加え、よく混合して溶解させる。

【0114】

適量のプレガバリンまたはガバペンチンを加え、よく混ぜて溶解させる。

【0115】

層流フード下で、０．２２ミクロンのフィルター針を通して溶液を無菌濾過して無菌パッケージングし、パッケージを適切に密封する。

【0116】

実施例１４
被験眼科用製剤を術後角膜損傷のあるラットに投与して、角膜痛の治療における製剤の有効性を試験した。すべての動物を人工涙液（ＡＴ）で処置し、６０秒間同側の足拭きを計数することによって陰性対照を確立した（図１、ベースライン（誘導前））。２０分後、すべての動物を４０μＬの０．１％カプサイシンで処置し、６０秒間同側の足拭きを計数することにより、陽性対照を確立した（図１、ベースライン）。次いで、眼を平衡塩類溶液（ＢＳＳ）及びＡＴで洗い流した。２０分後、すべての動物を被験眼科用製剤（０．５％プロパラカイン（陽性対照）、３％ナルブフィン、３％プレガバリン、または３％ケタミン）で処置した。１５分後、すべての動物を４０μＬの０．１％カプサイシンで処置し、６０秒間同側の足拭きを計数した（図１、１５分）。図１に示すように、ナルブフィンとプレガバリンは、アイワイプを有意に減少させたが、一方、ケタミンは境界域の応答をもたらした。

【0117】

本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、多くの代替、修正、及び変形が当業者には明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲内に含まれるそのようなすべての代替、修正、及び変形を本発明が包含することが意図されている。

【0118】

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許または特許出願が参照により本明細書に援用されることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度において、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、本出願における参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものとして解釈されるべきではない。節の見出しが使用されている場合、それらは必ずしも限定的なものとして解釈されるべきではない。

【図1】

【国際調査報告】