特表 2024-509902 アミノ酸誘導体、その製造方法及びそれを含む肝炎治療用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】アミノ酸誘導体、その製造方法及びそれを含む肝炎治療用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07J 9/00 20060101AFI20240227BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20240227BHJP

   A23L 33/175 20160101ALI20240227BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20240227BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240227BHJP

【ＦＩ】

C07J9/00

A23L33/10

A23L33/175

A61K31/575

A61K47/54

A61P1/16

A61P29/00

A61P31/14

A61P31/20

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023554919

(86)(22)【出願日】2021-04-06

(85)【翻訳文提出日】2023-09-07

(86)【国際出願番号】 KR2021004291

(87)【国際公開番号】W WO2022196858

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】10-2021-0035805

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523287816

【氏名又は名称】プレイザーセラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＡＺＥＲＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100195556

【弁理士】

【氏名又は名称】柿沼 公二

(72)【発明者】

【氏名】イン ギョンス

(72)【発明者】

【氏名】キム ナムジュン

(72)【発明者】

【氏名】イ ジョンギル

(72)【発明者】

【氏名】キム ギョジン

(72)【発明者】

【氏名】キム ドンファン

(72)【発明者】

【氏名】キム ソヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム ヘジン

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C086

4C091

【Ｆターム（参考）】

4B018MD08

4B018MD19

4B018ME14

4C076AA12

4C076AA30

4C076AA37

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB11

4C076CC04

4C076CC09

4C076CC35

4C076CC41

4C076DD26A

4C076DD41

4C076DD51

4C076DD67A

4C076EE38A

4C076EE59

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA11

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZA75

4C086ZB11

4C086ZB33

4C091AA01

4C091BB01

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE04

4C091FF04

4C091FF16

4C091GG02

4C091GG15

4C091HH01

4C091JJ03

4C091KK01

4C091LL02

4C091LL09

4C091MM03

4C091NN01

4C091PA05

4C091PB04

4C091QQ01

(57)【要約】

本発明は、新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びそれを含むＢ型肝炎またはＤ型肝炎治療用薬学的組成物に関するものであって、本発明による化学式１で表される化合物は、ＮＴＣＰに結合してＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅの結合を抑制する効果に優れ、これにより、ＨＢＶウイルスの細胞内進入及び細胞付着を抑制する効果があるので、ＨＢＶ及びＨＤＶの感染による疾患の予防、治療または改善用組成物として有用である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
［化１］

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項2】

その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；
２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；
４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；
７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；
８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；
１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；
２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；
２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；
２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；
２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；
２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；
２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；
２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；
２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；
２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；
２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；
３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；
３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；
３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；
３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；
３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；
３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；
３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；及び
３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）。

【請求項5】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肝炎の予防または治療用薬学的組成物：
［化１］

【化2】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項6】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項５に記載の肝炎の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項7】

前記肝炎は、Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎であることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つであることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物：
１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；
２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；
４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；
７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；
８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；
１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；
２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；
２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；
２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；
２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；
２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；
２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；
２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；
２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；
２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；
２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；
３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；
３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；
３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；
３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；
３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；
３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；
３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；
３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）；
３８）１－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）；
３９）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）；
４０）（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）；
４１）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）；
４２）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ａｒｇ）；
４３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｈｉｓ）；
４４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ）；
４５）２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－酢酸（ＬＣＡ－Ｇｌｙ）；
４６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－プロパン酸（ＬＣＡ－Ａｌａ）；
４７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）；
４８）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）；
４９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｐｈｅ）；
５０）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）；
５１）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）；
５２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）；
５３）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ａｓｎ）；
５４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ａｓｐ）；
５５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）；及び
５６）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｌｙｓ）。

【請求項9】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその食品学的に許容可能な担体を含む、肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物：
［化１］

【化3】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項10】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項９に記載の肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物。

【請求項11】

前記肝炎は、Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎であることを特徴とする、請求項９に記載の健康機能食品組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びそれを含む肝炎治療用薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ、ＨＢＶ）は、１９６７年Ｂｌｕｍｂｅｒｇ（１９７６年、この功労でノーベル医学賞を受賞）によって発見された以後、世界的に最も高い感染率で人類に被害を与えているウイルスの１つとして知られている。ＨＢＶ感染は、無症状感染、慢性感染、肝硬変、肝細胞癌に移行する多様な臨床経過を示し、慢性疾患罹患率及び死亡率を増加させる。ＨＢＶ感染による慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌は、大韓民国の５０代男性死亡原因１位を占めており、特に、ＨＢＶ感染による発病が主をなす肝細胞癌による死亡率は、全世界１７位であって、ＯＥＣＤ国家のうち圧倒的１位である。

【0003】

Ｄ型肝炎（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｄ ｖｉｒｕｓ、ＨＤＶ）は、Ｄ型肝炎ウイルスによって発生する疾病を言う。１９７７年、イタリアのＲｉｚｚｅｔｔｏなどが慢性Ｂ型肝炎保有者の肝細胞核でＤ型肝炎ウイルスを初めて見つけた。ＨＤＶは、欠陥ＲＮＡウイルスであって、植物ウイルスのみに見つけられる原状のＲＮＡ遺伝子（ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｇｅｎｏｍｅ）を有したという点で非常に特異なウイルスである。ＲＮＡ遺伝子とＨＤＶ抗原とで構成されたヌクレオカプシドがＢ型肝炎ウイルス表面抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｕｒｆａｃｅａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｓＡｇ）からなる外皮で取り囲まれており、ウイルスの増殖は、ｄｏｕｂｌｅ ｒｏｌｌｉｎｇ ｃｉｒｃｌｅ機転による。急性Ｄ型肝炎は、ＨＤＶとＨＢＶとが同時感染されるか、既存の慢性Ｂ型肝炎保有者でＨＤＶが重複して感染される形態に表われる。したがって、ＨＤＶ感染は、付随的なＨＢＶ感染対象者で発生することができる。ＨＤＶに重複して感染される場合、ＨＢＶ単独感染に比べて肝損傷の程度が激しく、迅速に肝硬変症に進行すると知られている。このように、ＨＢＶ感染で明白な未充足医学的必要がＨＢＶ及びＨＤＶ共同感染対象者にはるかに切迫している。

【0004】

このような理由から見る時、Ｂ型肝炎とＤ型肝炎は、これに対する効果的な治療戦略が早急に要求される実情である。

【0005】

ワクチンの開発でＢ型肝炎の予防が一部可能になったが、既存のＢ型肝炎治療剤は、ウイルスの逆転写酵素（Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ；ＲＴ）活性を抑制するＮｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ系阻害剤（ＮＲＴＩ）とインターフェロンαとが使われており、完治が可能なＣ型肝炎治療剤とは異なって、ＮＲＴＩは、ウイルス生活史の後期を標的としており、ウイルスｃｃｃＤＮＡ除去が行われず、根本的治療になることができず、インターフェロンも、長期投与による副作用及び耐性の危険性が高く、完治が行われず、新たな治療戦略が要求されている。既存のＮＲＴＩとインターフェロンとの併用投与を通じてより高い効能を得ようとする臨床試みが持続的に進められたが、既存の治療剤の如何なる併用療法も、単一療法に比べて高い効能に到達することができない実情である。

【0006】

一方、最近、ＨＢＶ感染時に作用する宿主受容体としてＮａ^＋ Ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＮＴＣＰ）が究明され、遺伝的にＮＴＣＰが除去される場合、ウイルス感染が起こらず、内因性リガンドがウイルス付着を抑制することが確認されることにより、ＮＴＣＰがウイルス感染を抑制することができる標的として究明された。ＮＴＣＰ阻害剤の場合、ウイルスのＰｒｅＳ１ペプチドあるいは宿主の免疫能を増強させるためのＴＬＲ７ ａｇｏｎｉｓｔなどが現在開発中であるが、現在、臨床的に使われる治療剤は、全くない実情であり、特に、ＮＴＣＰとＰｒｅＳ１との結合を標的する新規な合成低分子化合物の開発は報告されていない。

【0007】

これにより、本発明者らは、既存の治療剤とは異なるウイルス生活史の初期を標的として、それを抑制する新たな機転の治療剤を通じた根本的な治療方法を開発するために、ウイルスの感染の最も初期段階である細胞侵入過程を抑制する新たな機転の抗ウイルス効果を示すことができる物質を研究した結果、ウイルスの受容体結合ｐｅｐｔｉｄｅであるＰｒｅＳ１のＮＴＣＰ結合を遮断してウイルスの細胞内進入を抑制することができる新規な物質を発掘し、前記物質が既存にＰｒｅＳ１結合を抑制すると報告された内因性胆汁酸に比べて数十倍以上高い抑制能を示すことができるということを確認して、本発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、肝炎治療の効能を有する新規な化合物を提供することである。

【0009】

本発明の他の目的は、肝炎の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。

【0010】

本発明のさらに他の目的は、肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記目的を果たすために、

【0012】

本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された化合物、その光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、その部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

さらに、本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む肝炎の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0014】

さらに、本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその食品学的に許容可能な担体を含む肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。

【0015】

また、本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を治療的に有効な量で肝炎の治療を必要とする患者に投与する段階を含む肝炎の治療方法を提供する。

【発明の効果】

【0016】

本発明による化学式１で表される化合物は、ＮＴＣＰに結合してＨＢＶまたはＨＤＶ ＰｒｅＳ１ペプチドの結合を抑制する効果に優れ、これにより、ＨＢＶまたはＨＤＶの細胞内進入及び細胞付着を抑制する効果があるので、ＨＢＶ及びＨＤＶ感染による疾患の予防、治療または改善用組成物として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】本発明による実施例１、実施例３８ないし実施例５６及び比較例１の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制することができる抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【図2】本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）及び実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【図3】本発明による実施例１ないし実施例３、実施例６ないし実施例１１、実施例１４ないし実施例１５、実施例４４及び比較例１ないし比較例６の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【図4】本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、蛍光標職されたｐｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅ結合抑制能を蛍光イメージングを通じて示すグラフである。

【図5】本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、細胞レベルでの毒性を確認した結果を示すグラフである。

【図6】ＨＢｅＡｇに対する酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）分析及びサザンブロット（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔ）分析を行って細胞内ＨＢＶウイルス進入（侵入）抑制能を評価するためのウイルス感染実験プロトコルである。

【図7】本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）の化合物に対して、ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ分析を通じてＨＢｅＡｇ吸光度（Ｏ．Ｄ．）レベルを確認した結果を示すグラフである。

【図8】本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）の化合物に対して、サザンブロット分析を通じてＨＢｅＡｇ ＤＮＡ及びそれを定量化した相対的複製率（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、％）を確認した結果を示すグラフである。

【図9】本発明による実施例４ないし実施例５、実施例１２ないし実施例１３、実施例１６ないし実施例１７及び比較例２（ＵＤＣＡ）、比較例５（ＤＣＡ）及び比較例６（ＣＤＣＡ）の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制することができる抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【図10】本発明による実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）の化合物に対して、濃度別のＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明を詳しく説明する。

【0019】

化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩

【0020】

本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【0021】

［化１］

【0022】

【化1】

【0023】

前記化学式１において、

【0024】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0025】

【0026】

【0027】

望ましくは、

【0028】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0029】

【0030】

より望ましくは、前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちから１種以上が水素でもある。

【0031】

本発明による一実施例において、

【0032】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素であり；

【0033】

【0034】

本発明による一実施例において、前記胆汁酸は、リトコール酸（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＵＤＣＡ）、コール酸（Ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（Ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＤＣＡ）またはケノデオキシコール酸（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＣＤＣＡ）である。

【0035】

本発明による一実施例において、前記化学式１で表される化合物の望ましい例は、下記の化合物群が挙げられ、これらの化学構造式を下記表１及び表２に示した。

【0036】

１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0037】

２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0038】

３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0039】

４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0040】

５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0041】

６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0042】

７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；

【0043】

８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0044】

９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0045】

１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0046】

１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0047】

１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0048】

１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0049】

１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0050】

１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0051】

１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0052】

１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0053】

１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；

【0054】

１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；

【0055】

２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；

【0056】

２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；

【0057】

２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；

【0058】

２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；

【0059】

２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；

【0060】

２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；

【0061】

２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；

【0062】

２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；

【0063】

２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；

【0064】

２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；

【0065】

３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；

【0066】

３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；

【0067】

３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；

【0068】

３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；

【0069】

３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；

【0070】

３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；

【0071】

３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；及び

【0072】

３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）。

【0073】

本発明の前記化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。薬学的に許容可能な塩という表現は、患者に比較的非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因した副作用が、前記化学式１の塩基化合物の有益な効能をを落とさない前記化学式１の塩基化合物の如何なる有機または無機付加塩を意味する。これらの塩は、遊離酸としては無機酸と有機酸とを使用することができ、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マイレン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マイレン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸またはマロン酸などを使用することができる。また、これらの塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）などを含む。例えば、酸付加塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩酸化物、 臭素酸塩/臭素酸化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化水素酸化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などが含まれ、これらのうち、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が望ましい。

【0074】

また、本発明の前記化学式１で表される化合物は、薬学的に許容される塩だけではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、異性体、水化物及び溶媒化物をいずれも含む。

【0075】

本発明による付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば、前記化学式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶かし、過量の有機酸を加えるか、無機酸の酸水溶液を加えた後、沈殿させるか、結晶化させて製造することができる。引き続き、この混合物で溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るか、または析出された塩を吸引濾過させて製造することができる。

【0076】

本発明は、抗ＨＢＶ活性を有する前記化学式１の化合物の任意のあらゆる互変異性体に関するもので特定 の前記化学式１の化合物は、溶媒化物の形態及び非溶媒化物の形態、例えば、水和された形態に存在できると理解される。本発明は、抗ＨＢＶ活性を有するこのようなあらゆる溶媒化された形態を包括するものと理解される。

【0077】

化合物の製造方法

【0078】

本発明は、下記の反応式１に示すように、

【0079】

化合物２と化合物３とを有機溶媒に溶解し、反応させて化合物４を得る段階（段階１）；及び

【0080】

化合物４を水酸化ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸と反応させて化合物１を得る段階（段階２）；

【0081】

を含む前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する：

【0082】

［反１］

【0083】

【化2】

【0084】

前記反応式１において、

【0085】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記定義したようであり；

【0086】

Ｒ^４は、Ｒ^５であり；

【0087】

Ｒ^５は、前記定義したようであり；

【0088】

【0089】

本発明による製造方法において、望ましくは、前記Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^３のうち、１種以上が水素でもある。

【0090】

本発明による製造方法において、前記段階１の有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、トルエン、ヘキサン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、及びクロロベンゼンからなる群から選択される１種以上でも、望ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選択される１種以上でもある。

【0091】

本発明による製造方法において、前記段階１は、反応時に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される１種以上の物質をさらに追加することもできる。

【0092】

本発明による製造方法において、前記段階２の反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、トルエン、ヘキサン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、及びクロロベンゼンからなる群から選択される１種以上の溶媒からなるものでもあり、望ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びエタノールからなる群から選択される１種以上の溶媒からなることができる。

【0093】

また、本発明は、下記の反応式２に示すように、

【0094】

化合物５と化合物３とを有機溶媒に溶解し、反応させて化合物６を得る段階（段階１）；及び

【0095】

化合物６を水酸化ナトリウム、トリフルオロ酢酸またはＰｄ／Ｃ（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）及び水素ガス（Ｈ_２ ｇａｓ）と反応させて化合物１を得る段階（段階２）；

【0096】

を含む前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する：

【0097】

［反２］

【0098】

【化3】

【0099】

前記反応式２において、

【0100】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記定義したようであり；

【0101】

【0102】

Ｒ^５は、前記定義したようであり；

【0103】

【0104】

【0105】

【0106】

本発明による製造方法において、望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、１種以上が水素でもある。

【0107】

より望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素でもある。

【0108】

本発明による製造方法において、前記反応式２の段階１の有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、トルエン、ヘキサン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、及びクロロベンゼンからなる群から選択される１種以上でも、望ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選択される１種以上のものかもしれない。

【0109】

本発明による製造方法において、前記反応式２の段階１は、反応時に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンズトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群から選択される１種以上の物質をさらに追加することもあり得る。

【0110】

本発明による製造方法において、前記反応式２の段階２の反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、トルエン、ヘキサン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、及びクロロベンゼンからなる群から選択される１種以上の溶媒からなることができる、望ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びエタノールからなる群から選択される１種以上の溶媒からなることができる。

【0111】

肝炎の予防または治療用薬学的組成物

【0112】

本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む肝炎の予防または治療用薬学的組成物を提供する：

【0113】

［化１］

【0114】

【化4】

【0115】

前記化学式１において、

【0116】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0117】

【0118】

【0119】

本発明による薬学的組成物において、望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、１種以上が水素でもある。

【0120】

前記化学式１で表される化合物の望ましい例は、下記の化合物群が挙げられ、これらの化学構造式を下記表１ないし表３に示した。

【0121】

１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0122】

２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0123】

３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0124】

４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0125】

５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0126】

６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0127】

７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；

【0128】

８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0129】

９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0130】

１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0131】

１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0132】

１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0133】

１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0134】

１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0135】

１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0136】

１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0137】

１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0138】

１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；

【0139】

１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；

【0140】

２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；

【0141】

２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；

【0142】

２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；

【0143】

２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；

【0144】

２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；

【0145】

２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；

【0146】

２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；

【0147】

２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；

【0148】

２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；

【0149】

２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；

【0150】

３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；

【0151】

３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；

【0152】

３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；

【0153】

３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；

【0154】

３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；

【0155】

３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；

【0156】

３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；

【0157】

３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）；

【0158】

３８）１－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）；

【0159】

３９）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）；

【0160】

４０）（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）；

【0161】

４１）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）；

【0162】

４２）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ａｒｇ）；

【0163】

４３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｈｉｓ）；

【0164】

４４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ）；

【0165】

４５）２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－酢酸（ＬＣＡ－Ｇｌｙ）；

【0166】

４６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－プロパン酸（ＬＣＡ－Ａｌａ）；

【0167】

４７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）；

【0168】

４８）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）；

【0169】

４９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｐｈｅ）；

【0170】

５０）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0171】

５１）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）；

【0172】

５２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）；

【0173】

５３）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ａｓｎ）；

【0174】

５４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ａｓｐ）；

【0175】

５５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）；及び

【0176】

５６）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｌｙｓ）。

【0177】

本発明による薬学的組成物において、前記肝炎は、Ｂ型肝炎やＤ型肝炎かもしれない。

【0178】

本発明による前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１（Ｍｙｒ－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＱＶ－Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ））とＮＴＣＰ（Ｎａ^＋ Ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ）発現細胞株との結合を抑制する効果及び／またはヒトＮＴＣＰ発現細胞株であるＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞で細胞内ＨＢＶウイルス侵入（進入）及び感染を抑制する効果に優れている（実験例１ないし実験例４参照）。

【0179】

本発明による薬学的組成物において、

【0180】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0181】

【0182】

【0183】

本発明者らは、前記化合物がＨＢＶ ＰｒｅＳ１（Ｍｙｒ－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬｇＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＱＶ－Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ））ｐｅｐｔｉｄｅとＮａ^＋ Ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＮＴＣＰ）との結合を抑制する効果及び／またはＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果を確認した（実験例１ないし実験例４参照）。

【0184】

本発明による薬学的組成物において、

【0185】

望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0186】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、２種以上は水素であることを特徴とし；

【0187】

【0188】

この際、前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果と共に（実験例４参照）、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅとＮＴＣＰとの結合を抑制する効果が、従来のリトコール酸及びその誘導体に比べて、優れているように表われる（実験例１ないし実験例３参照）。

【0189】

本発明による薬学的組成物において、

【0190】

より望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0191】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、２種以上は水素であることを特徴とし；

【0192】

【0193】

この際、前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果と共に（実験例４参照）、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅとＮＴＣＰとの結合抑制能が向上してＰｒｅＳ１のみ処理した群に比べて４０％レベル以下に抑制する効果が表われる（実験例１ないし実験例３参照）。

【0194】

本発明による薬学的組成物において、

【0195】

さらに望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0196】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、２種以上は水素であることを特徴とし；

【0197】

【0198】

この際、前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果と共に（実験例４参照）、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅとＮＴＣＰとの結合抑制能が向上してＰｒｅＳ１のみ処理した群に比べて２０％レベル以下に抑制する効果が表われる（実験例１ないし実験例３参照）。

【0199】

本発明による薬学的組成物において、

【0200】

さらに望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0201】

前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、２種以上は水素であることを特徴とし；

【0202】

【0203】

この際、前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果と共に（実験例４参照）、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅとＮＴＣＰとの結合抑制能が向上してＰｒｅＳ１のみ処理した群に比べて５％レベル未満に抑制する効果が表われる（実験例１ないし実験例３参照）。

【0204】

本発明による薬学的組成物において、

【0205】

最も望ましくは、前記Ｒ^１は、水素であり；

【0206】

前記Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0207】

前記Ｒ^２及びＲ^３のうち、１種以上は水素であることを特徴とし；

【0208】

【0209】

この際、前記化学式１で表される化合物は、ＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅとＮＴＣＰとの結合抑制効果及びＨＢＶウイルスの細胞内侵入（進入）及び感染を抑制する効果がＨＢＶ誘発群及び他の類似した構造の誘導体に比べて、顕著に向上するものでもある（実験例１ないし実験例４参照）。

【0210】

本発明の一実施例によれば、前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物のうち、１種以上であることが特に望ましい：

【0211】

１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0212】

２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0213】

３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；

【0214】

４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；

【0215】

１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；

【0216】

１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；及び

【0217】

１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）。

【0218】

したがって、本発明による前記化学式１で表される化合物は、ＮＴＣＰに結合してＨＢＶ ＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅの結合を抑制する効果に優れ、前記のような効果を通じてＨＢＶウイルスの細胞内進入及び細胞付着を抑制する効果があるので、ＨＢＶ感染による疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用である。

【0219】

本発明による前記化学式１で表される化合物は、慢性Ｂ型肝炎患者またはＤ型肝炎患者の治療及び進行抑制に使用が可能であり、特に、肝硬変あるいは肝細胞癌によって肝移植を受けた患者から新たな感染を抑制する用途として使用が可能であり、ＮＴＣＰ標的化及びＨＢＶの細胞内進入の抑制を通じてウイルス感染の初期段階を標的として作用する機転を通じて、ＨＢＶまたはＨＤＶ肝炎による慢性Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎で関連する肝機能の損傷、肝炎、肝硬変及び肝癌疾患の予防または治療用途としても使用することができる。

【0220】

また、本発明による前記化学式１で表される化合物は、慢性Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎患者での疾病の治療及び進行抑制のために単独あるいは既存の治療剤と併用して使用が可能である。

【0221】

本発明の組成物を医薬品として使用する場合、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物は、臨床投与時に多様な下記の経口または非経口の投与形態で製剤化されて投与されるが、これに限定されるものではない。

【0222】

経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあるが、これらの剤形は、有効成分以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含有している。錠剤は、またマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含有することができ、場合によっては、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤または沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含有することができる。

【0223】

また、本発明による前記化学式１で表される化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変わり、体重が７０kgである大人患者を基準とする時、一般的に、０．１～１，０００ｍｇ／日であり、望ましくは、１～５００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断によって、一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。

【0224】

肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物

【0225】

本発明は、胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその食品学的に許容可能な担体を含む肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する：

【0226】

［化１］

【0227】

【化5】

【0228】

前記化学式１において、

【0229】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【0230】

【0231】

【0232】

本発明による健康機能食品組成物において、望ましくは、前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３のうち、１種以上が水素でもある。

【0233】

本発明による健康機能食品組成物において、前記肝炎は、 Ｂ型肝炎やＤ型肝炎かもしれない。

【0234】

本発明の組成物を健康機能食品として使用する場合、食品の種類には、特に制限はない。本発明の組成物を添加することができる食品の例としては、ドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、餅、チョコレート、キャンディー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種のスープ、飲料水、アルコール飲料及びビタミン複合剤、乳製品及び乳加工製品などがあり、通常の意味での健康機能性食品をいずれも含む。

【0235】

本発明の前記化学式１で表される化合物を含有する健康機能食品組成物は、食品にそのまま添加するか、他の食品または食品成分と共に使われ、通常の方法によって適切に使われる。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）によって適するように決定される。一般的に、健康機能食品中の前記組成物の量は、全体食品重量の０．１～９０重量部に加えることができる。しかし、健康保持を目的とするか、または健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲以下であり、安全性面で何らの問題がないために、有効成分は、前記範囲以上の量でも使用できる。

【0236】

本発明の前記化学式１で表される化合物を含有する健康機能食品組成物は、指示された比率で必須成分として本発明の組成物を含有する以外には、他の成分には特に制限がなく、通常の飲料のようにさまざまな香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロースなど；及びポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。前述したものの以外の香味剤として天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど）及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に使用することができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明の健康機能食品組成物１００当たり、一般的に、約１～２０ｇ、望ましくは、約５～１２ｇである。

【0237】

前記以外に、本発明の前記化学式１で表される化合物を含有する健康機能食品組成物は、さまざまな栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤(チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使われる炭酸化剤などを含有することができる。その他に、本発明の健康機能性食品組成物は、天然果汁及び果汁飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。

【0238】

このような成分は、独立して、または組み合わせて使用することができる。このような添加剤の比率は、そんなに重要ではないが、本発明の有効物質を含有する健康機能性食品組成物１００重量部当たり、０．１～約２０重量部の範囲で選択されることが一般的である。

【0239】

以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の内容が、下記の実施例によって限定されるものではない。

【0240】

以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記の

【0241】

実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の内容が、下記の実施例によって限定されるものではない。

【0242】

＜準備例＞機器及び試薬

【0243】

実施例に使われたあらゆる開始物質と試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＴＣＩなどから購入して使用した。反応に使われた各種の硝子は、８０℃のオーブンでＤｒｙして使用した。空気及び水分に敏感な化合物を扱う反応は、Ａｒ ｇａｓを注入して反応を進めた。反応進行の態様は、Ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ－ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙとＵＶ ｌｉｇｈｔ、ｐ－Ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄｅ、Ｎｉｎｈｙｄｒｉｎなどを通じて確認した。Ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙは、ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０－４００ｍｅｓｈ）を用いてＨｅｘａｎｅ、Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ、Ｍｅｔａｎｏｌなどの溶媒を組み合わせて使用した。

【0244】

^１Ｈ－ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ ｆｏｒ ^１Ｈ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓを用いて分析した。^１Ｈ ＮＭＲ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ値は、ＴＭ（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）を内部基準として使用してｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｉｏｎ（ｐｐｍ）単位で表現された。ＮＭＲ Ｓｉｇｎａｌは、ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）などに表記され、ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｔｎｔは、ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位で表現された。

【0245】

＜実施例１＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）

【0246】

【化6】

【0247】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（５３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．４７６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ６ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２６４ｍｍｏｌ）を追加し、Ａｒ ｇａｓ充填後、常温でｏｖｅｒｎｉｇｈｔ反応を進めた。ＴＬＣで出発物質がなくなったことが確認されれば、２Ｎ－ＨＣｌで反応を中止させ、ＤＣＭ溶媒で希釈させた。有機層は、ＤＣＭとＨ_２Ｏとで洗って抽出した。抽出した有機層は、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いて溶媒を除去した。Ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを通じて反応混合物を精製して中間体を得た（１００ｍｇ、４９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（９１．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。ＴＬＣで出発物質がなくなったことが確認されれば、ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いてＥｔｈａｎｏｌを除去し、０℃でｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄでａｃｉｄｉｆｙした。生成された沈殿物は、フィルターで濾過し、水で洗って最終化合物（実施例１；ＬＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（８６ｍｇ、９７％）。

【0248】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９９－１．２２（ｍ、１１Ｈ）、１．２９－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．８２－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0249】

＜実施例２＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）

【0250】

【化7】

【0251】

出発物質Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（５１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．４５９ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ５ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２８１ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１２１ｍｇ、９１％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を進行して最終化合物（実施例２；ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（１９ｍｇ、６６％）。

【0252】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９４（ｍ、１３Ｈ）、１．０８－１．２５（ｍ、９Ｈ）、１．２８－１．４１（ｍ、７Ｈ）、１．４２－１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．６０－１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．８８－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．４４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0253】

＜実施例３＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸の製造（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）

【0254】

【化8】

【0255】

出発物質Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．４５９ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ５ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２８１ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１０ｍｇ、８６％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３；ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）を収得した（２８ｍｇ、９８％）。

【0256】

（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８２－０．９３（ｍ、１３Ｈ）、１．０５－１．２５（ｍ、８Ｈ）、１．２６－１．４１（ｍ、７Ｈ）、１．４２－１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．６０－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７０－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８－２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．１５－２．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0257】

＜実施例４＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の製造（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）

【0258】

【化9】

【0259】

出発物質Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（５９ｍｇ、８３％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例４；ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）を収得した（２４ｍｇ、４０％）。

【0260】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．８７（ｍ、７Ｈ）、０．８７－０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．００－１．５０（ｍ、１５Ｈ）、１．５３－１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８８－２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０３－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９４－３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０３－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ．Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－８．０２（ｍ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、１２．５８（ｂｓ、１Ｈ）。

【0261】

＜実施例５＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）

【0262】

【化10】

【0263】

出発物質Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（７１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体（１１８ｍｇ、８１％）を得た。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例５；ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）を収得した（２７ｍｇ、５７％）。

【0264】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８２－０．８８（ｍ、６Ｈ）、０．８９－１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．０２－１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．２５－１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．５３－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６１－１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７９－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、１２．５５（ｂｓ、１Ｈ）。

【0265】

＜実施例６＞（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸の製造（ＣＡ－Ｉｌｅ）

【0266】

【化11】

【0267】

出発物質ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１６２ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（１．１１３ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．９６５ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（３４９ｍｇ、９０％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２．７ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １．８ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例６；ＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（２４ｍｇ、７９％）。

【0268】

（２Ｓ，３Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７６－０．８８（ｍ、１０Ｈ）、０．８９－０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．０８－１．４８（ｍ、１４Ｈ）、１．５６－１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６８－１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．９２－２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０８－２．２７（ｍ、３Ｈ）、３．１２－３．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、３．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．３４（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0269】

＜実施例７＞（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸の製造（ＣＡ－Ｖａｌ）

【0270】

【化12】

【0271】

出発物質ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１４９ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（１．１１３ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．９６５ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（３３３ｍｇ、８８％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ４．５ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例７；ＣＡ－Ｖａｌ）を収得した（３１ｍｇ、６４％）。

【0272】

（Ｓ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７３－０．９０（ｍ、１０Ｈ）、０．９０－１．０１（ｍ、３Ｈ）、１．０６－１．５１（ｍ、１１Ｈ）、１．５３－１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６９－１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．９０－２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０８－２．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１０－３．１７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、３．７８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0273】

＜実施例８＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）

【0274】

【化13】

【0275】

出発物質Ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１６７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（１．１４６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．９９３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（３００ｍｇ、７６％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２．７ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １．８ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例８；ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（１５ｍｇ、５２％）。

【0276】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８－０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．９２－１．２５（ｍ、１３Ｈ）、１．２９－１．５４（ｍ、９Ｈ）、１．５９－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９７－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．２５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．３２（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0277】

＜実施例９＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸の製造（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）

【0278】

【化14】

【0279】

出発物質Ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１５４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（１．１４６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．９９３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（３５５ｍｇ、９２％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３．７ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２．５ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例９；ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）を収得した（３０ｍｇ、７７％）。

【0280】

（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９２（ｍ、１２Ｈ）、０．９１－１．２５（ｍ、１１Ｈ）、１．２６－１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．６０－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９７－２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７７－３．８６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．２４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４８（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0281】

＜実施例１０＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）

【0282】

【化15】

【0283】

出発物質Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１１０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．７６４ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．７６４ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（２０８ｍｇ、７９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２．７ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １．８ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１０；ＤＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（４４ｍｇ、９０％）。

【0284】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８－０．８８（ｍ、１０Ｈ）、０．８８－０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９６－１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．２１－１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．４１－１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５６－１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６９－１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．９６－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．８１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．４６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0285】

＜実施例１１＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸の製造（ＤＣＡ－Ｖａｌ）

【0286】

【化16】

【0287】

出発物質Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．７６４ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．７６４ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（２０４ｍｇ、７９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ４．６ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３．１ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１１；ＤＣＡ－Ｖａｌ）を収得した（４０ｍｇ、８２％）。

【0288】

（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．８９（ｍ、１０Ｈ）、０．８９－０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９７－１．２１（ｍ、５Ｈ）、１．２３－１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．４０－１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５６－１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６９－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．９６－２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．１８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４９（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0289】

＜実施例１２＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の製造（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）

【0290】

【化17】

【0291】

出発物質Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体（６２ｍｇ、８３％）を得た。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１２；ＤＣＡ－Ｔｒｐ）を収得した（２４ｍｇ、３９％）。

【0292】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５７（ｓ、３Ｈ）、０．７９－０．９０（ｍ、７Ｈ）、０．９０－１．４９（ｍ、１６Ｈ）、１．５３－１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８６－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９３－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０４－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９４－３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５－４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０３－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、１２．５９（ｂｓ、１Ｈ）。

【0293】

＜実施例１３＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）

【0294】

【化18】

【0295】

出発物質Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（７１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体（１１０ｍｇ、７６％）を得た。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１３；ＤＣＡ－Ｔｙｒ）を収得した（２４ｍｇ、４９％）。

【0296】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５７（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８５－０．９０（ｍ、４Ｈ）、０．９１－１．１３（ｍ、４Ｈ）、１．１３－１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．４１－１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６５－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．９０－１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０２－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１２．５６（ｂｓ、１Ｈ）。

【0297】

＜実施例１４＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）

【0298】

【化19】

【0299】

出発物質Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１１０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．９１６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ５ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．７６４ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（２０６ｍｇ、７８％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ４．５ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１４；ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）を収得した（４４ｍｇ、９０％）。

【0300】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．６４－０．９２（ｍ、１３Ｈ）、１．０４－１．２８（ｍ、８Ｈ）、１．２９－１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．５９－１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．８７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９６－２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．２３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５９－３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．１２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0301】

＜実施例１５＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸の製造（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）

【0302】

【化20】

【0303】

出発物質Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．９１６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ４ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．７６４ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１９９ｍｇ、７７％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ４．６ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３．１ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１５；ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）を収得した（４５ｍｇ、８７％）。

【0304】

（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７７－０．９２（ｍ、１３Ｈ）、１．０３－１．２７（ｍ、９Ｈ）、１．２８－１．５１（ｍ、８Ｈ）、１．５９－１．８４（ｍ、７Ｈ）、１．８６－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１１－３．２３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５８－３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．４６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0305】

＜実施例１６＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の製造（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）

【0306】

【化21】

【0307】

出発物質Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体（５０ｍｇ、６６％）を得た。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１６；ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）を収得した（２６ｍｇ、５３％）。

【0308】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５６（ｓ、３Ｈ）、０．８１－０．９０（ｍ、８Ｈ）、０．９１－１．３６（ｍ、１４Ｈ）、１．４１－１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９２－２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０４－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９４－３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１１－３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．３７－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０３－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１－８．０６（ｍ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、１２．５９（ｂｓ、１Ｈ）。

【0309】

＜実施例１７＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）

【0310】

【化22】

【0311】

出発物質Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（７１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１５３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体（１２３ｍｇ、８５％）を得た。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ９ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ６ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１７；ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）を収得した（２７ｍｇ、５７％）。

【0312】

^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８０－０．９１（ｍ、６Ｈ）、０．９１－１．４９（ｍ、１６Ｈ）、１．５２－１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８５－２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０２－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１２．５８（ｂｓ、１Ｈ）。

【0313】

下記表１に実施例１ないし実施例１７の化学構造式を示した。

【0314】

【表1】

【0315】

＜実施例１８＞２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）

【0316】

【化23】

【0317】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１０ｍｇ、９５％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ５ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１８；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）を収得した（３８ｍｇ、７９％）。

【0318】

２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．０８（ｍ、４Ｈ）、１．１２－１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９０－２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１６．２４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0319】

＜実施例１９＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）

【0320】

【化24】

【0321】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とＬ－Ａｌａｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２６ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．１２６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１２６ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（４３ｍｇ、８１％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例１９；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）を収得した（２６．５ｍｇ、８３％）。

【0322】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２１（ｍ、１０Ｈ）、１．２４－１．３８（ｍ、１０Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８６－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９７－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３、ＣＨ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0323】

＜実施例２０＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）

【0324】

【化25】

【0325】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２６ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．１２６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１２６ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（５９ｍｇ、９５％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）を収得した（４０ｍｇ、８２％）。

【0326】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９０（ｍ、１９Ｈ）、０．９７－１．２３（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、５．８０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0327】

＜実施例２１＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）

【0328】

【化26】

【0329】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１０９ｍｇ、８２％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８ １ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２１；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）を収得した（４０ｍｇ、８５％）。

【0330】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９１（ｍ、１９Ｈ）、０．９６－１．２３（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５８－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ、ＣＨＣＨ２）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５２（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0331】

＜実施例２２＞（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）

【0332】

【化27】

【0333】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１２１ｍｇ、８２％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２２；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）を収得した（３７ｍｇ、７５％）。

【0334】

（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．８９（ｍ、１９Ｈ）、０．９７－１．２３（ｍ、１３Ｈ）、１．２８－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７１－１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５４（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0335】

＜実施例２３＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）

【0336】

【化28】

【0337】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１００ｍｇ、７９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２３；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）を収得した（３１ｍｇ、７９％）。

【0338】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９６－１．２３（ｍ、１１Ｈ）、１．２８－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．２８－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７４－１．９６（ｍ、６Ｈ）、２．００－２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．１２－２．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２１－４．２９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２）、４．４６（ｄ、Ｊ＝３．６８Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２７．６８、７．７２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．６４（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0339】

＜実施例２４＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）

【0340】

【化29】

【0341】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１９ｍｇ、８９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ５ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ３ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２４；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）を収得した（３３．２ｍｇ、６９％）。

【0342】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７５－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．０９（ｍ、４Ｈ）、１．１０－１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．２７－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８７－２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ３）、３．０２（ｑ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ３）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、７．１６－７．２７（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．６８（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0343】

＜実施例２５＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）

【0344】

【化30】

【0345】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１３４ｍｇ、９４％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２５；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）を収得した（３８．６ｍｇ、８０％）。

【0346】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－（１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８８－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４５（ｍ、２Ｈ、ＯＨ、ＣＨ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５５（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0347】

＜実施例２６＞１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）

【0348】

【化31】

【0349】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とＬ－Ｐｒｏｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１７６ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．１７６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ２ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．１７６ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（６６ｍｇ、７６％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２６；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）を収得した（２５ｍｇ、５２％）。

【0350】

１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９３（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７３－２．０２（ｍ、７Ｈ）、２．０７－２．２０（ｍ、２Ｈ）、３，３１－３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４６－１．７１（ｍ、５Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．８１（ｑ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．２０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．６６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0351】

＜実施例２７＞（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）

【0352】

【化32】

【0353】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｓｅｒｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１３ｍｇ、９１％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２７；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）を収得した（３５．２ｍｇ、９１％）。

【0354】

（Ｓ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２４（ｍ、１１Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．７３－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８８－２．０７（ｍ、２Ｈ）、２，１７－２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１８－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0355】

＜実施例２８＞（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）

【0356】

【化33】

【0357】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１５ｍｇ、９３％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５１．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２８；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）を収得した（５０ｍｇ、９９％）。

【0358】

（２Ｓ，３Ｓ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２３（ｍ、１３Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７３－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８９－２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．１４－２．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0359】

＜実施例２９＞（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）

【0360】

【化34】

【0361】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とＬ－Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＩＰＥＡ）（０．１２６ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１０ｍｇ、１７％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ １ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例２９；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）を収得した（１．７ｍｇ、１７％）。

【0362】

（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８１－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９８－１．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８８－２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３２－４．３８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．８５（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0363】

＜実施例３０＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）

【0364】

【化35】

【0365】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１００ｍｇ、７３％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３０；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）を収得した（３３ｍｇ、７５％）。

【0366】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７６－０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．９６－１．２３（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７４－１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９５－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０７－８．１２（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、９．２０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ－ＯＨ）、１２．５７（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0367】

＜実施例３１＞（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）

【0368】

【化36】

【0369】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ １ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１１７ｍｇ、８６％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ２ｍＬに溶かしてＴＦＡ １ｍＬを入れ、反応を進めた。ＴＬＣで出発物質がなくなったことが確認されれば、ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いて溶媒を除去し、ｍｅｔｈａｎｏｌで溶かして除去することを３回繰り返し、Ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを通じて反応混合物を精製して最終化合物（実施例３１；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）を収得した（２６ｍｇ、５７％）。

【0370】

（Ｓ）－４－ａｍｉｎｏ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－４－ｏｘｏｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８－０．９２（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２７（ｍ、１１Ｈ）、１．３０－１．４１（ｍ、５Ｈ）、１．４５－１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５７－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．８７－２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．１８－２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．５７（ｍ、２Ｈ）４．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、６．７４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．４９Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、４．８８－４．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、６．９１（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．４５（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５３（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0371】

＜実施例３２＞（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）

【0372】

【化37】

【0373】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬ／ＤＭＦ １ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１２６ｍｇ、９１％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ２ｍＬに溶かしてＴＦＡ １ｍＬを入れ、反応を進めた。ＴＬＣで出発物質がなくなったことが確認されれば、ｅｖａｐｏｒａｔｏｒを用いて溶媒を除去し、ｍｅｔｈａｎｏｌで溶かして除去することを３回繰り返し、Ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを通じて反応混合物を精製して最終化合物（実施例３２；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）を収得した（２６ｍｇ、５７％）。

【0374】

（Ｓ）－５－ａｍｉｎｏ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－５－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．７１－１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０５－２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０５－４．２８（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１４－８．２５（ｍ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0375】

＜実施例３３＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）

【0376】

【化38】

【0377】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ３ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（９３．６ｍｇ、７２％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ３ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３３；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）を収得した（３６．４ｍｇ、９５％）。

【0378】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７７－０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．９５－１．２３（ｍ、１１Ｈ）、１．２７－１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７２－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８７－２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．０９－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５１－２．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１６－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．５５（ｍ、１Ｈ、ＯＨ）、７．７６－７．８５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝２２．２４、８．００Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．６７（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、１２．８０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0379】

＜実施例３４＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）

【0380】

【化39】

【0381】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＤｉｍｅｔｈｙｌ Ｌ－Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ ２ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（６２．８ｍｇ、９４％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３４；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）を収得した（９ｍｇ、９２％）。

【0382】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９６－１．２４（ｍ、１１Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７２－１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．８７－２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．１０－２．３０（ｍ、３Ｈ）、４．１３－４．２６（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．７７－７．８３（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝２６．１２、７．４８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．１５（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、１２．５６（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0383】

＜実施例３５＞（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）

【0384】

【化40】

【0385】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＮｅｐｓｉｌｏｎ－Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＣＭ １ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２５２ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１７１ｍｇ、９８％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ５ｍＬに溶かして１０％ Ｐｄ／Ｃを入れ、反応を進めた。ＴＬＣで出発物質がなくなったことが確認されれば、ｃｅｌｉｔｅフィルターを通じてＰｄ／Ｃを除去し、ｅｖａｐｏｒａｔｏｒでＥｔｈａｎｏｌを除去し、Ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを通じて反応混合物を精製して最終化合物（実施例３５；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）を収得した（３７ｍｇ、８７％）。

【0386】

（Ｓ）－６－ａｍｉｎｏ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７７－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９７－１．４２（ｍ、２３Ｈ）、１．４５－１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．７３－１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．８９－２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0387】

＜実施例３６＞（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）

【0388】

【化41】

【0389】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．２７３ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２７３ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＭＦ ２ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２７３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１０２ｍｇ、７０％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ １ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ １ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３６；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）を収得した（１９ｍｇ、８８％）。

【0390】

（Ｓ）－５－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９６－１．２５（ｍ、１２Ｈ）、１．２７－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５７－１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．８８－２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１８－２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ－ＯＨ）、４．１３－４．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝５．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．６４（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0391】

＜実施例３７＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）

【0392】

【化42】

【0393】

出発物質Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ－Ｖａｌ（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＬ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（ＮＭＭ）（０．２７３ｍｍｏｌ）、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｙｄｒａｔｅ（０．２７３ｍｍｏｌ）とをｄｒｙ ＤＭＦ ２ｍＬに溶かす。以後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）（０．２７３ｍｍｏｌ）を追加し、実施例１の化合物のような方法で中間体を得た（１０４ｍｇ、７９％）。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎされた部分を除去するために、中間体（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＥｔｈａｎｏｌ ２ｍＬに溶かしてｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ １５％ ｗ／ｖ ２ｍＬを入れ、３０分間反応を進めた。以後、実施例１の化合物と同様に脱保護化を進行して最終化合物（実施例３７；ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）を収得した（２０ｍｇ、４１％）。

【0394】

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１０，１３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ａ］ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎ－１７－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）－３－（１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９６－１．２４（ｍ、１１Ｈ）、１．２７－１．３８（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．７２－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８７－２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９７－３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２０６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．５０－４．５８（ｍ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、９．００（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１２．９２（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）、１４．１８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）。

【0395】

下記表２に実施例１８ないし実施例３７の化学構造式を示した。

【0396】

【表2】

【0397】

＜実施例３８＞１－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸の製造（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）

【0398】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とＬ－Ｐｒｏｌｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例３８；ＬＣＡ－Ｐｒｏ）を収得した。

【0399】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８２－０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．９８－１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．２３－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４５－１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．７２－１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．９９－２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝４．１７、１Ｈ、ＣＨ）、１２．３３（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0400】

＜実施例３９＞（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）

【0401】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例３９；ＬＣＡ－Ｔｈｒ）を収得した。

【0402】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９９－１．２２（ｍ、１１Ｈ）、１．２９－１．３９（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．８２－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨＣＨ３ＣＨ２）、４．４５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）。１２．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0403】

＜実施例４０＞（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）

【0404】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４０；ＬＣＡ－Ｃｙｓ）を収得した。

【0405】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８２－０．９３（ｍ、７Ｈ）、０．９８－１．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．２６－１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．７２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．２０ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．８０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0406】

＜実施例４１＞（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－５－オキソペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）

【0407】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｔｅｒｔ ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４１；ＬＣＡ－Ｇｌｎ）を収得した。

【0408】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８４－０．９２（ｍ、７Ｈ）、１．０１－１．１２（ｍ、５Ｈ）、１．１６－１．２７（ｍ、９Ｈ）、１．３１－１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．７０－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８８－１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０６－２．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．３０（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８４ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５１（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【0409】

＜実施例４２＞（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ａｒｇ）

【0410】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４２；ＬＣＡ－Ａｒｇ）を収得した。

【0411】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３－０．９０（ｓ、７Ｈ）、０．９９－１．２２（ｍ、１２Ｈ）、１．２９－１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５８－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９４－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．０８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．６４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１７－７．８４（ｍ、４Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）。

【0412】

＜実施例４３＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸の製造（ＬＣＡ－Ｈｉｓ）

【0413】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４３；ＬＣＡ－Ｈｉｓ）を収得した。

【0414】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．８９（ｓ、７Ｈ）、０．９６－１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０４－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２４、９．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１０、５．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４４ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｂｓ、１Ｈ）。

【0415】

＜実施例４４＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸の準備（ＬＣＡ－Ｖａｌ）

【0416】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｖａｌｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４４；ＬＣＡ－Ｖａｌ）を収得した。

【0417】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８０－０．９５（ｍ、１３Ｈ）、０．９５－２．２７（ｍ、２８Ｈ）、３．３０－３．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０５－４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．９２（ｍ、１Ｈ）。１２．４６（ｂｓ、１Ｈ）。

【0418】

＜実施例４５＞２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－酢酸の準備（ＬＣＡ－Ｇｌｙ）

【0419】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４５；ＬＣＡ－Ｇｌｙ）を収得した。

【0420】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．９２－２．１８（ｍ、２８Ｈ）、３．１９－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０－４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．９６（ｍ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）。

【0421】

＜実施例４６＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－プロパン酸の準備（ＬＣＡ－Ａｌａ）

【0422】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ａｌａｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４６；ＬＣＡ－Ａｌａ）を収得した。

【0423】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９３（ｍ、９Ｈ）、０．９８－２．１６（ｍ、２８Ｈ）、３．１９－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．９６（ｍ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）。

【0424】

＜実施例４７＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸の準備（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）

【0425】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｌｅｕｃｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４７；ＬＣＡ－Ｌｅｕ）を収得した。

【0426】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９０（ｍ、１３Ｈ）、０．９２－２．１８（ｍ、３０Ｈ）、３．２９－３．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．４７（ｍ、１Ｈ）、８．００－８．２０（ｍ、１Ｈ）、１２．４３（ｂｓ、１Ｈ）。

【0427】

＜実施例４８＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸の準備（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）

【0428】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４８；ＬＣＡ－Ｍｅｔ）を収得した。

【0429】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９０（ｍ、７Ｈ）、０．９２－２．１８（ｍ、３４Ｈ）、３．１９－３．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．４８（ｍ、１Ｈ）、８．００－８．０９（ｍ、１Ｈ）、１２．５７（ｂｓ、１Ｈ）。

【0430】

＜実施例４９＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－フェニルプロパン酸の準備（ＬＣＡ－Ｐｈｅ）

【0431】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例４９；ＬＣＡ－Ｐｈｅ）を収得した。

【0432】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．７８－０．８８（ｍ、６Ｈ）、０．９１－２．０９（ｍ、２８Ｈ）、２．７７－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９７－３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０７－７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．８５－７．９７（ｍ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）

【0433】

＜実施例５０＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸の準備（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）

【0434】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５０；ＬＣＡ－Ｔｒｐ）を収得した。

【0435】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ）、０．７９－０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．９１－２．１２（ｍ、２８Ｈ）、２．９３－３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、１２．５６（ｂｓ、１Ｈ）。

【0436】

＜実施例５１＞（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）プロパン酸の準備（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）

【0437】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｓｅｒｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５１；ＬＣＡ－Ｓｅｒ）を収得した。

【0438】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．９１－１．４０（ｍ、１８Ｈ）、１．４２－１．９６（ｍ、７Ｈ）、１．９９－２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１８－４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５１（ｂｓ、１Ｈ）。

【0439】

＜実施例５２＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の準備（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）

【0440】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５２；ＬＣＡ－Ｔｙｒ）を収得した。

【0441】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ）、０．８０－０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．９１－１．３９（ｍ、１７Ｈ）、１．４２－１．８３（ｍ、７Ｈ）、１．８５－２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９－８．０４（ｍ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１２．５７（ｂｓ、１Ｈ）。

【0442】

＜実施例５３＞（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－オキソブタン酸の準備（ＬＣＡ－Ａｓｎ）

【0443】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５３；ＬＣＡ－Ａｓｎ）を収得した。

【0444】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９３（ｍ、７Ｈ）、０．９５－２．１６（ｍ、２７Ｈ）、２．３６－２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９２－７．９９（ｍ、１Ｈ）、１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）。

【0445】

＜実施例５４＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）コハク酸の準備（ＬＣＡ－Ａｓｐ）

【0446】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＬ－Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５４；ＬＣＡ－Ａｓｐ）を収得した。

【0447】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８１－０．９０（ｍ、７Ｈ）、０．９１－２．１６（ｍ、２８Ｈ）、２．４７－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．１６（ｍ、１Ｈ）、１２．３７（ｂｓ、１Ｈ）、１２．６２（ｂｓ、１Ｈ）。

【0448】

＜実施例５５＞（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン二酸の準備（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）

【0449】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＤｉｍｅｔｈｙｌ Ｌ－Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物１のような方法を通じて最終化合物（実施例５５；ＬＣＡ－Ｇｌｕ）を収得した。

【0450】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．８３－０．９１（ｍ、７Ｈ）、０．９１－２．２０（ｍ、２７Ｈ）、２．２０－２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．５０（ｍ、１Ｈ）、８．０１－８．１０（ｍ、１Ｈ）、１２．５０（ｂｓ、２Ｈ）。

【0451】

＜実施例５６＞（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ヘキサン酸の準備（ＬＣＡ－Ｌｙｓ）

【0452】

Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄとＮｅｐｓｉｌｏｎ－Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅとを出発物質として、前記化合物３５のような方法を通じて最終化合物（実施例５６；ＬＣＡ－Ｌｙｓ）を収得した。

【0453】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５９（ｓ、３Ｈ）、０．７５－２．１７（ｍ、４２Ｈ）、３．１３－３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．１３（ｍ、１Ｈ）。

【0454】

下記表３に実施例３８ないし実施例５６の化学構造式を示した。

【0455】

【表3】

【0456】

＜比較例１ないし比較例６＞リトコール酸及びその誘導体の準備

【0457】

比較例として、公知の化合物リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）を準備した。

【0458】

前記比較例１ないし比較例６の化学構造式を下記表４に示した。

【0459】

【表4】

【0460】

＜実験例１＞ｐｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能の評価

【0461】

１－１．実施例１、実施例３８ないし実施例５６及び比較例１の比較

【0462】

ＮＴＣＰを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２－ｈＮＴＣＰ－Ｃ４ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅを６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに２×１０^５／ｗｅｌｌのｄｅｎｓｉｔｙでｓｅｅｄｉｎｇし、２ ｄａｙ ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ後にｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙが８０％になった時、４℃に３０分ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした。以後、ＰｒｅＳ１（Ｍｙｒ－ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＱＶ－Ｌｙｓ（ＦＩＴＣ））２０ｎＭと実施例１、実施例３８ないし実施例５６の化合物または比較例１の化合物とをそれぞれ５０μＭの濃度で４℃の培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）に希釈して処理し、２時間後、ｍｅｄｉａをｓｕｃｔｉｏｎした後、４℃のＰＢＳで３回ウォッシング（ｗａｓｈｉｎｇ）した。細胞をｐｌａｔｅから落とすために、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ ＰＢＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎを５００μｌ処理して３７℃に１５分間ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎして細胞が落ちるかを光学顕微鏡を通じて確認した。細胞をｐｉｐｅｔｉｎｇしていずれも取り外した後、１．５ｍｌ ｔｕｂｅに集め、ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ（４０００ｒｐｍ、４℃、３分）した。Ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔをｓｕｃｔｉｏｎした後、ｐｅｌｌｅｔを４℃ ＰＢＳで３回ウォッシングした後、ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙを通じてｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅを測定した。この際、ＮＴＣＰのｓｕｂｓｔｒａｔｅとして知られている化合物として、ＨＢＶまたはＨＤＶの進入を減少させると知られたタウロコール酸（Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＴＣＡ）を陽性対照群（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）として使用した。

【0463】

図１は、本発明による実施例１、実施例３８ないし実施例５６及び比較例１の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制することができる抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【0464】

図１の上段のグラフで、黒色（１）と赤色（２）は、それぞれ何も処理していない陰性対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）とＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＨＢＶ ｐｒｅＳ１）とを意味する。青色（ＨＢＶ ｐｒｅＳ１＋ＨＢＶ ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（３）は、それぞれの実施例または比較例に対する蛍光値であって、陰性対照群に近いほどＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ細胞株との結合を抑制したと評価することができる。図１の下段のグラフは、ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＨＢＶ ＰｒｅＳ１）に比べて、蛍光の相対的値（％）を示したものであって、値が低いほどＰｒｅＳ１とＮＴＣＰとの結合を抑制したと言える。

【0465】

分析の結果、比較例１（ＬＣＡ）に比べて、実施例４６（ＬＣＡ－Ａｌａ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例４７（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４８（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）、実施例４９（ＬＣＡ－Ｐｈｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例３８（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例３９（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）、実施例４０（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５６（ＬＣＡ－Ｌｙｓ）及び実施例４３（ＬＣＡ－Ｈｉｓ）の相対的蛍光強度が低く表われ、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例４７（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４８（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例３８（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）、実施例３９（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）、実施例４０（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）及び実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）でさらに低い相対的蛍光強度を表わした。

【0466】

そのうちでも、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例４７（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４８（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例３８（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）、実施例４０（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）及び実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）は、相対的蛍光強度が２０％以下に表われて結合抑制力が著しく優れていると確認され、特に、ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＨＢＶ ＰｒｅＳ１）に比べて、相対的蛍光強度が５％未満に表われて実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）及び実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）の化合物の抑制能が最も優れていることを確認した。

【0467】

１－２．実施例１、実施例４４、実施例５０及び実施例５２の処理濃度別の比較

【0468】

前記実験例１－１で抑制能が良かった４種の化合物である実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）及び実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）に対して、追加的に濃度依存性があるかを確認した。実験の方法は、前記実験例１－１と同一であり、ＰｒｅＳ１ ２０ｎＭと各化合物とを４種の濃度（０．２μＭ、２μＭ、１０μＭ、５０μＭ）で処理した。

【0469】

図２は、本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）及び実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【0470】

グラフでそれぞれ何も処理していない陰性対照群とＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＨＢＶ ＰｒｅＳ１）とを示し、実施例の化合物を処理した群（ＨＢＶ ＰｒｅＳ１＋ＨＢＶ ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、濃度別に表示した。

【0471】

図２に示されたように、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例５０（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）及び実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）いずれも濃度依存的にＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制する効果があることを確認した。

【0472】

１－３．実施例１ないし実施例３、実施例６ないし実施例１１、実施例１４ないし実施例１５、実施例４４及び比較例１ないし比較例６の比較

【0473】

胆汁酸とアミノ酸とで構成された化合物間の構造的類似性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）があると予想して比較例１（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＬＣＡ）、比較例２（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＵＤＣＡ）、比較例３（Ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＣＡ）、比較例４（Ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＨＤＣＡ）、比較例５（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＤＣＡ）及び比較例６（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＣＤＣＡ）のそれぞれの胆汁酸に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合の抑制能の評価実験を進行し、また、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）と実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）及びこれに対して胆汁酸部分（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を前記比較例２ないし比較例６の他種の胆汁酸で置換した化合物である実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例６（ＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例７（ＣＡ－Ｖａｌ）、実施例８（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例９（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例１１（ＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例１４（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例１５（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）に対して、ＰｒｅＳ１及びＮＴＣＰ発現細胞株の結合抑制能の評価実験を進めた。実験の方法は、前記実験例１－１と同一であり、ＰｒｅＳ１ ２０ｎＭと共に前記比較例１ないし比較例６及び実施例１ないし実施例３、実施例６ないし実施例１１、実施例１４ないし実施例１５、実施例４４の１８種の化合物を５０μＭの濃度で処理した。

【0474】

図３は、本発明による実施例１ないし実施例３、実施例６ないし実施例１１、実施例１４ないし実施例１５、実施例４４及び比較例１ないし比較例６の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【0475】

分析の結果、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例８（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例９（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例１４（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）の化合物が、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能が相対的に優れていることを確認した。

【0476】

１－４．実施例４ないし実施例５、実施例１２ないし実施例１３、実施例１６ないし実施例１７及び比較例２、比較例５及び比較例６の比較

【0477】

図９は、本発明による実施例４ないし実施例５、実施例１２ないし実施例１３、実施例１６ないし実施例１７及び比較例２（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＵＤＣＡ）、比較例５（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＤＣＡ）及び比較例６（Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ、ＣＤＣＡ）の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制することができる程度を確認するために評価実験を進めた。実験の方法は、前記実験例１－１と同一である。

【0478】

図９の上段のグラフで、灰色（３）と赤色（２）は、それぞれ何も処理していない陰性対照群（Ｎｏｔ－ｔｒｅａｔｅｄ）とＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＰｒｅＳ１－ＦＩＴＣ）とを意味する。青色（１）は、それぞれの実施例または比較例に対する蛍光値である。

【0479】

分析の結果、比較例２（ＵＤＣＡ）を実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）または実施例５（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）と比較した場合、実施例４または実施例５の相対的蛍光強度が低く表われた。ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＰｒｅＳ１－ＦＩＴＣ）に比べて、競争的抑制程度が２倍前後に差があることから、結合抑制力に優れていると確認された。

【0480】

比較例５（ＤＣＡ）を実施例１２（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）または実施例１３（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）と比較した場合、実施例１２または実施例１３の相対的蛍光強度が同じか、低く表われた。ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＰｒｅＳ１－ＦＩＴＣ）に比べて、競争的抑制程度が比較例５と実施例１２とを比較した場合、１１．６％差があることから、結合抑制力に優れていると確認された。

【0481】

比較例６（ＣＤＣＡ）を実施例１６（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）または実施例１７（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）と比較した場合、実施例１６または実施例１７の相対的蛍光強度が低く表われた。ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＰｒｅＳ１－ＦＩＴＣ）に比べて、競争的抑制程度が比較例６と実施例１６とを比較した場合、１７．８％差があることから、結合抑制力に優れていると確認された。

【0482】

１－５．実施例４の処理濃度別の比較

【0483】

前記実験例１－４で抑制能が良かった化合物である実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）に対して、追加的に濃度依存性があるかを確認した。実験の方法は、前記実験例１－１と同一であり、ＰｒｅＳ１ ２０ｎＭと各化合物とを４種の濃度（２μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ）で処理した。

【0484】

図１０は、本発明による実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）の化合物に対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合抑制能を確認した結果を示すグラフである。

【0485】

グラフで、灰色（３）と赤色（２）は、それぞれ何も処理していない陰性対照群（Ｎｏｔ－ｔｒｅａｔｅｄ）とＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群（ＰｒｅＳ１－ＦＩＴＣ）とを意味し、青色（１）は、４種の濃度で処理した実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）の化合物を蛍光値でそれぞれ表わした値を言う。

【0486】

図１０に示されたように、実施例４（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）の濃度依存的にＰｒｅＳ１とＮＴＣＰ発現細胞株との結合を抑制する効果があることを確認した。

【0487】

＜実験例２＞蛍光標職されたＰｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅ結合抑制能の評価

【0488】

前記実験例１－１ないし実験例１－３の結果に基づいて実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）と実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、そして、人体で分解された時、毒性が少ないと知られたＵＤＣＡにアミノ酸を結合させた形態である実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）対して、ＰｒｅＳ１とＮＴＣＰとの結合抑制能の評価実験を進めた。

【0489】

具体的に、ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎでｃｏａｔｉｎｇされたｃｏｖｅｒ ｓｌｉｐを２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに置いた後、ＮＴＣＰを発現する細胞株であるＨｅｐＧ２－ｈＮＴＣＰ－Ｃ４細胞株を１×１０^５のｄｅｎｓｉｔｙでｓｅｅｄｉｎｇしてｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎする。以後、ＰｒｅＳ１ ２０ｎＭ、実施例１、実施例８、実施例９及び実施例４４の化合物をそれぞれ５０μＭの濃度で４℃のｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａに希釈して処理した。２時間後、ｍｅｄｉａをｓｕｃｔｉｏｎした後、４℃のＰＢＳで２回ウォッシングし、４％ Ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅで２０分間ｆｉｘａｔｉｏｎを行った後、４℃のＰＢＳで２回ウォッシングした。以後、４’，６－ｄｉａｍｉｄｉｎｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ（ＤＡＰＩ）を３００ｎＭで処理して２０分間核を染色した後、蒸留水（ＤＷ）で１回、４℃のＰＢＳで２回ウォッシングした。以後、Ｍｏｕｎｔｉｎｇ Ｍｅｄｉａ １０μｌをＳｌｉｄｅｇｌａｓｓにｌｏａｄｉｎｇし、その上にｃｏｖｅｒ ｓｌｉｐを置いた後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。

【0490】

図４は、本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、蛍光標職されたｐｒｅＳ１ ｐｅｐｔｉｄｅ結合抑制能を蛍光イメージングを通じて示すグラフである。

【0491】

ＰｒｅＳ１にｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎされたＦＩＴＣによってＮＴＣＰを発現する細胞株にＰｒｅＳ１が結合すれば、緑色蛍光を観察することができる。実験の結果、ＰｒｅＳ１のみ処理したＨＢＶ誘発群に比べて実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）のそれぞれの化合物を２種の濃度（１０μＭ、５０μＭ）で処理した時、濃度に依存的にＰｒｅＳ１とＮＴＣＰとの結合を抑制したことを確認した。

【0492】

＜実験例３＞細胞毒性の評価

【0493】

実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）に対して、ヒトＴリンパ球由来細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞株で細胞毒性を評価した。９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにＪｕｒｋａｔ細胞株を５×１０^４のｄｅｎｓｉｔｙでｓｅｅｄｉｎｇしてｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした後、２４時間または４８時間、０．２～５０μＭでそれぞれの化合物を処理した。Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙを測定する用途の試薬であるＷＳＴ－１を１０μｌ／ｗｅｌｌ ｌｏａｄｉｎｇした後、２時間後にｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて４４０ｎｍで吸光度を測定した。ＤＭＳＯのみ処理した陰性対照群（ＮＣ）の平均値を１で計算して残りの実験群に対する細胞毒性を評価した。

【0494】

図５は、本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）及び実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）の化合物に対して、細胞レベルでの毒性を確認した結果を示すグラフである。

【0495】

２４時間と４８時間の化合物を処理した時、大体細胞毒性はほとんど表われなかった。ＬＣＡ（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）基盤の化合物である実施例１及び実施例４４よりもＵＤＣＡ基盤の化合物である実施例２及び実施例３でさらに少ない毒性を示すことを確認することができた。

【0496】

＜実験例４＞細胞内ＨＢＶウイルス侵入抑制能の評価

【0497】

４－１．ウイルス感染実験プロトコル

【0498】

細胞内ＨＢＶウイルス進入（侵入）抑制能を評価するために、ＨＢＶウイルスコア（ｃｏｒｅ）部分にある抗原として高い感染力と関連があるＨＢｅＡｇ測定のための酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）分析及びＨＢＶのＤＮＡを測定するためのサザンブロット分析を行った。前記２種の分析を行うためのウイルス感染実験プロトコルは、図６に示されたようである。

【0499】

具体的に、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞株を６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに培養して、ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎした後、ＨＢＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを２０μＭで処理し、陽性対照群であるミルクルーデックス－Ｂ（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ－Ｂ、ＭｙｒＢ）を２００ｎＭで処理した後、２４時間培養した。細胞にＨＢＶ ３０００ ｇｅｎｏｍｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｐｅｒ ｍｌ／ｃｅｌｌ（Ｇｅｑ／ｃｅｌｌ）になるようにウイルス感染（ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）を行った後、細胞膜に付着していないウイルスを除去するためにウイルス感染後、一日後に細胞培養液を取り替え（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｎｇｉｎｇ、ＭＣ）た。細胞内に進入したウイルスの量を測定するために、ウイルス感染４日後に培養液取り替え（ＭＣ）をもう一回施行した。取り替え２日後、上澄み液でＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ分析を進行し、細胞ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）としては、サザンブロット分析を進めた。

【0500】

４－２．ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ分析

【0501】

前記実験例４－１の方法で収得された上澄み液を対象にしてＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡキット（ｓａｎｂｉｏ、Ｗａｎｔａｉ ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ、ｃａｔ＃ＷＢ－２４９６）を用いてＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ分析を実施した。

【0502】

まず、Ｃａｐｔｕｒｅ Ａｂがコーティングされた９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに陰性対照群（Ｍｏｃｋ）、陽性対照群（ＭｙｒＢ）及び本発明による試料（ｓａｍｐｌｅ）を５０μｌずつｔｒｉｐｌｉｃａｔｅになるようにローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）した。この際、試料としては、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）を使用した。

【0503】

ＨＲＰ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙを５０μｌずつ各ｗｅｌｌにローディングした後、３７℃で３０分間反応させる。Ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（１Ｘ ＰＢＳ、０．５％ Ｔｗｅｅｎ２０）を２００μｌずつ入れて５回ウォッシングした。Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ ５０μｌ及びｃｈｒｏｍｏｇｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂ ５０μｌずつを各ｗｅｌｌに入れ、３７℃で１５分間暗く反応させた。Ｓｔｏｐ ｓｏｌｕｔｉｏｎを５０μｌずつ各ｗｅｌｌに入れ、反応を中断させた後、４５０ｎｍ波長帯で吸光度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、Ｏ．Ｄ．）レベルを測定してＨＢｅＡｇの量を測定した。

【0504】

図７は、本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）の化合物に対して、ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡ分析を通じてＨＢｅＡｇ吸光度（Ｏ．Ｄ．）レベルを確認した結果を示すグラフである。

【0505】

分析の結果、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）及び実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）の場合、陰性対照群（Ｍｏｃｋ）に比べて、相対的にＨＢｅＡｇ吸光度レベルが低く表われ、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）及び実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）の場合、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）よりも低いと表われてＨＢＶウイルス感染抑制効能に優れていることを確認した。

【0506】

４－３．サザンブロット分析

【0507】

前記実験例４－１の方法で収得された細胞ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を対象にして実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）を使用してＨＢｅＡｇ ＤＮＡ測定のためのサザンブロット分析を進めた。

【0508】

まず、１００μｌ ＨＥＰＥＳ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＮＰ－４０）で前記細胞ペレットをｐｉｐｅｔｔｉｎｇした後、氷に２０分間置いた後、４℃、１３０００ｒｐｍ条件でｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅで遠心分離した。上澄み液のみ新たなマイクロチューブに移した後、４．５μｌ ｎｕｃｌｅａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ Ｉ（１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ＤＮａｓｅ １０ｕｎｉｔ）を追加して３７℃で２時間反応させ、２６％ ＰＥＧ ｓｏｌｕｔｉｏｎを４０μｌ追加した後、１時間氷で反応させた。４℃で１３０００ｒｐｍで３０分間ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅで遠心分離した後、上澄み液をきれいに除去した。１００μｌ ｎｕｃｌｅａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ II（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、８ｍＭ ＣａＣｌ_２、６ｍＭ ＭｇＣｌ_２）でペレットを解いた後、０．５％ ＳＤＳ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＳＤＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ）２８７．５μｌを追加し、２０ｍｇ／ｍｌのｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋを１２．５μｌ追加した後、３７℃で２時間反応させた。Ｐｈｅｎｏｌ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｉｓｏａｍｙｌ ａｌｃｏｈｏｌを４００μｌ追加した後、ボルテックシング（ｖｏｌｔｅｘｉｎｇ）して室温で１３０００ｒｐｍで遠心分離し、上澄み液を新たなチューブに移した後、３Ｍ ＮａＯＡｃ ４０μｌ追加した後、１００％エタノールを８００μｌ追加してｉｎｖｅｒｔｉｎｇした後、－２０℃でｏｖｅｒｎｉｇｈｔ反応させた。４℃、１３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した後、上澄み液は除去して得たペレットに７０％エタノールを８００μｌ追加し、混ぜた後、４℃で１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み液を捨てた。ＨＢＶ ＤＮＡペレットのみ残すために５分間エタノールを乾かした後、ＴＥ ｂｕｆｆｅｒ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）１５μｌでペレットを再び溶かした。１％アガロースゲルにＨＢＶ ＤＮＡサンプルをローディングした後、電気泳動した。Ｄｅｎａｔｕｒｅ ｂｕｆｆｅｒ（０．２５Ｎ ＮａＯＨ、１Ｍ ＮａＣｌ）に３０分間漬けてＨＢＶのｄｓＤＮＡをｓｓＤＮＡに変性（ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ）した。Ｎｙｌｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅでｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｕｆｆｅｒ（０．４Ｍ ＮａＯＨ）を用いてゲルのＤＮＡをｍｅｍｂｒａｎｅに移した後、２Ｘ ＳＳＣ ｂｕｆｆｅｒ（ｓｉｇｍａ、ｃａｔ＃ ８５６３９）にｍｅｍｂｒａｎｅを濡らして中和（ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）した後、空気中に乾かした。ＭｅｍｂｒａｎｅをＣｈｕｒｃｈ ｂｕｆｆｅｒ（１０％ ＢＳＡ、０．５Ｍ ＥＤＴＡ、１Ｍ ＮａＰｉ、２０％ ＳＤＳ）に漬け、Ｍｅｇａ ｐｒｉｍｅ ｋｉｔ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＲＰＮ１６０７）を用いて放射線同位元素を混成化（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）した。Ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（２Ｘ ＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳ）で３回ウォッシング後、放射線同位元素測定装備を用いて測定し、陰性対照群（Ｍｏｃｋ）に比べて、相対的複製率（relative replication, %）を計算して表わした。

【0509】

図８は、本発明による実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５１（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）、実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）、比較例１（ＬＣＡ）及び比較例２（ＵＤＣＡ）の化合物に対して、サザンブロット分析を通じてＨＢｅＡｇ ＤＮＡ及びそれを定量化した相対的複製率（ relative replication, %）を確認した結果を示すグラフである。

【0510】

その結果、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例５５（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２５（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）及び実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）の場合、陰性対照群（Ｍｏｃｋ）に比べて、相対的にＨＢｅＡｇ ＤＮＡ量が少なく検出され、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例５２（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）及び実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）で８０％未満に検出された。特に、実施例１（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例４４（ＬＣＡ－Ｖａｌ）、実施例２（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）、実施例３（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）及び実施例１０（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）の場合、７０％以下に検出されて細胞内ＨＢＶウイルス進入抑制効能に優れていることを確認した。

【0511】

一方、本発明による前記化学式１で表される化合物は、目的によって多様な形態で製剤化が可能である。下記は、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させた幾つかの製剤化方法を例示したものであって、本発明が、これに限定されるものではない。

【0512】

＜製剤例１＞散剤の製造

【0513】

化学式１の化合物２ｇ

【0514】

乳糖１ｇ

【0515】

前記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。

【0516】

＜製剤例２＞錠剤の製造

【0517】

化学式１の化合物１００ｍｇ

【0518】

トウモロコシ澱粉１００ｍｇ

【0519】

乳糖１００ｍｇ

【0520】

ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ

【0521】

前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって、打錠して錠剤を製造した。

【0522】

＜製剤例３＞カプセル剤の製造

【0523】

化学式１の化合物１００ｍｇ

【0524】

トウモロコシ澱粉１００ｍｇ

【0525】

乳糖１００ｍｇ

【0526】

ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ

【0527】

前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

【0528】

＜製剤例４＞注射剤の製造

【0529】

化学式１の化合物１００ｍｇ

【0530】

マンニトール１８０ｍｇ

【0531】

Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ

【0532】

蒸留水２９７４ｍｇ

【0533】

通常の注射剤の製造方法によって、前記成分を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。

【0534】

健康機能食品の製造例

【0535】

本発明による前記化学式１で表される化合物は、目的によって多様な形態の健康機能食品として製造可能である。下記は、本発明による有効物質を活性成分として含有させた幾つかの健康機能食品の製造方法を例示したものであって、本発明が、これに限定されるものではない。

【0536】

＜健康機能食品の製造例１＞健康機能食品の製造

【0537】

化学式１の化合物１００ｍｇ

【0538】

ビタミン混合物適量

【0539】

ビタミンＡ酢酸塩７０μｇ

【0540】

ビタミンＥ １．０ｍｇ

【0541】

ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ

【0542】

ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ

【0543】

ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ

【0544】

ビタミンＢ１２ ０．２μｇ

【0545】

ビタミンＣ １０ｍｇ

【0546】

ビオチン１０μｇ

【0547】

ニコチン酸アミド１．７ｍｇ

【0548】

葉酸５０μｇ

【0549】

パントテン酸カルシウム０．５ｍｇ

【0550】

無機質混合物適量

【0551】

硫酸第一鉄１．７５ｍｇ

【0552】

酸化亜鉛０．８２ｍｇ

【0553】

炭酸マグネシウム２５．３ｍｇ

【0554】

第一リン酸カリウム１５ｍｇ

【0555】

第二リン酸カルシウム５５ｍｇ

【0556】

クエン酸カリウム９０ｍｇ

【0557】

炭酸カルシウム１００ｍｇ

【0558】

塩化マグネシウム２４．８ｍｇ

【0559】

前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康機能性食品に適した成分を望ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても良く、通常の健康機能性食品の製造方法によって、前記の成分を混合した後、顆粒を製造し、通常の方法によって健康機能性食品組成物の製造に使用することができる。

【0560】

＜健康機能食品の製造例２＞健康機能飲料の製造

【0561】

化学式１の化合物１００ｍｇ

【0562】

クエン酸１００ｍｇ

【0563】

オリゴ糖１００ｍｇ

【0564】

梅濃縮液２ｍｇ

【0565】

タウリン１００ｍｇ

【0566】

精製水を加えて全体５００ｍＬ

【0567】

通常の健康飲料の製造方法によって、前記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した後、作られた溶液を濾過して滅菌された１容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後、本発明の健康飲料組成物の製造に使用する。前記組成比は、比較的嗜好飲料に適した成分を望ましい実施例として混合組成したが、需要階層、需要国家、使用用途など地域的、民族的嗜好度によって、その配合比を任意に変形実施しても良い。

【0568】

以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。当業者ならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態として具現可能であるということを理解できるであろう。したがって、開示された実施形態は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述した説明ではなく、特に請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にあるあらゆる差異点は、本発明に含まれるものと解釈しなければならない。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2023-09-07

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
［化１］

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項2】

その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；
２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；
４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；
７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；
８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；
１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；
２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；
２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；
２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；
２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；
２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；
２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；
２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；
２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；
２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；
２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；
３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；
３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；
３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；
３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；
３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；
３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；
３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；及び
３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）。

【請求項5】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肝炎の予防または治療用薬学的組成物：
［化１］

【化2】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項6】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項５に記載の肝炎の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項7】

前記肝炎は、Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎であることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか１つであることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物：
１）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｉｌｅ）；
２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＵＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＵＤＣＡ－Ｖａｌ）；
４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＵＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
６）（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＣＡ－Ｉｌｅ）；
７）（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＣＡ－Ｖａｌ）；
８）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＨＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，６－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＨＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１０）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１１）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１４）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＣＤＣＡ－Ｉｌｅ）；
１５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＣＤＣＡ－Ｖａｌ）；
１６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｒｐ）；
１７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＣＤＣＡ－Ｔｙｒ）；
１８）２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）酢酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ）；
１９）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｌａ）；
２０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｖａｌ）；
２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；
２２）（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｉｌｅ）；
２３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｍｅｔ）；
２４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｈｅ）；
２５）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ）；
２６）１－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ）；
２７）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ）；
２８）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ）；
２９）（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ）；
３０）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ）；
３１）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｎ）；
３２）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ）；
３３）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｓｐ）；
３４）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ）；
３５）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ）；
３６）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ａｒｇ）；
３７）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ）；
３８）１－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタノイル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＬＣＡ－Ｐｒｏ）；
３９）（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｔｈｒ）；
４０）（Ｒ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メルカプトプロパン酸（ＬＣＡ－Ｃｙｓ）；
４１）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）；
４２）（Ｓ）－５－グアニジノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン酸（ＬＣＡ－Ａｒｇ）；
４３）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｈｉｓ）；
４４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ）；
４５）２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－酢酸（ＬＣＡ－Ｇｌｙ）；
４６）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－プロパン酸（ＬＣＡ－Ａｌａ）；
４７）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｌｅｕ）；
４８）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－（メチルチオ）ブタン酸（ＬＣＡ－Ｍｅｔ）；
４９）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－フェニルプロパン酸（ＬＣＡ－Ｐｈｅ）；
５０）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｒｐ）；
５１）（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｓｅｒ）；
５２）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＬＣＡ－Ｔｙｒ）；
５３）（Ｓ）－４－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－４－オキソブタン酸（ＬＣＡ－Ａｓｎ）；
５４）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）コハク酸（ＬＣＡ－Ａｓｐ）；
５５）（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ペンタン二酸（ＬＣＡ－Ｇｌｕ）；及び
５６）（Ｓ）－６－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）ヘキサン酸（ＬＣＡ－Ｌｙｓ）。

【請求項9】

胆汁酸にアミノ酸が結合された下記化学式１で表される化合物、その光学異性体、その部分立体異性体またはその食品学的に許容可能な担体を含む、肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物：
［化１］

【化3】

前記化学式１において、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素またはヒドロキシであり；

【請求項10】

前記胆汁酸は、リトコール酸（ＬＣＡ）、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、コール酸（ＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、及びケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）からなる群から選択されたことを特徴とする、請求項９に記載の肝炎の予防または改善用健康機能食品組成物。

【請求項11】

前記肝炎は、Ｂ型肝炎またはＤ型肝炎であることを特徴とする、請求項９に記載の健康機能食品組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0056】

２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0141】

２１）（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）；

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0161】

４１）（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド－５－オキソペンタン酸（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）；

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３２７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0327】

＜実施例２１＞（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－メチルペンタン酸（ＬＣＡ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ）

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４０５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0405】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８２－０．９３（ｍ、７Ｈ）、０．９８－１．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．２６－１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．４４－１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．７２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．２０、１Ｈ、ＮＨ）、１２．８０（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４０６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0406】

＜実施例４１＞（Ｓ）－５－アミノ－２－（（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタンアミド－５－オキソペンタン酸の製造（ＬＣＡ－Ｇｌｎ）

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４０８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0408】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８４－０．９２（ｍ、７Ｈ）、１．０１－１．１２（ｍ、５Ｈ）、１．１６－１．２７（ｍ、９Ｈ）、１．３１－１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．７０－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８８－１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０６－２．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．３０（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８４、１Ｈ、ＮＨ）、１２．５１（ｂｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0411】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３－０．９０（ｓ、７Ｈ）、０．９９－１．２２（ｍ、１２Ｈ）、１．２９－１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５８－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９４－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．０８、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．６４、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１７－７．８４（ｍ、４Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）。

【手続補正10】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0414】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝０．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８０－０．８９（ｓ、７Ｈ）、０．９６－１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０４－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２４、９．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１０、５．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４４、１Ｈ、ＮＨ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｂｓ、１Ｈ）。

【国際調査報告】