特表 2024-509907 レボドパ－チロシンコンジュゲートを含む安定した液体組成物およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】レボドパ－チロシンコンジュゲートを含む安定した液体組成物およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/05 20060101AFI20240227BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240227BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20240227BHJP

   C07K 5/065 20060101ALN20240227BHJP

【ＦＩ】

A61K38/05

A61K45/00

A61K31/198

A61P25/28

A61P25/16

A61P43/00 121

A61K9/08

A61K47/18

A61K47/22

A61K47/54

C07K5/065

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555193

(86)(22)【出願日】2022-03-09

(85)【翻訳文提出日】2023-11-06

(86)【国際出願番号】 IL2022050269

(87)【国際公開番号】W WO2022190100

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/159,236

(32)【優先日】2021-03-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/296,032

(32)【優先日】2022-01-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ

３．ＳＰＡＮ

４．ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ

(71)【出願人】

【識別番号】522084681

【氏名又は名称】ニューロデルム，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ラクセル，アビタル

(72)【発明者】

【氏名】ガザル，エラナ

(72)【発明者】

【氏名】ダガン－リオン，マッジ

(72)【発明者】

【氏名】バインシュトク，イレナ

(72)【発明者】

【氏名】タルハミ，アラー

(72)【発明者】

【氏名】マインフェルド，アレックス

(72)【発明者】

【氏名】ザウォズニク，エドゥアルド

(72)【発明者】

【氏名】モロクマ ケンジ

(72)【発明者】

【氏名】ナカヤマ，カズキ

(72)【発明者】

【氏名】ヨシダ，エイジ

(72)【発明者】

【氏名】ナカオ アキラ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC01

4C076DD49Q

4C076DD50Q

4C076DD50Z

4C076DD51Q

4C076DD59S

4C076EE23Q

4C076EE59

4C076FF31

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA23

4C084CA59

4C084DC50

4C084MA02

4C084MA55

4C084NA05

4C084NA15

4C084ZA02

4C084ZC20

4C084ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA56

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA75

4C206NA05

4C206NA15

4C206ZA02

4C206ZC20

4C206ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA11

4H045BA50

4H045EA20

4H045FA10

4H045GA45

(57)【要約】

本明細書に開示されるのは、レボドパプロドラッグ化合物およびそれらの使用のための方法である。本明細書にさらに開示されるのは、レボドパ－チロシンコンジュゲートおよび安定剤を含む液体医薬配合物であり、液体医薬配合物は、デカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドパ、抗酸化剤、溶媒、または任意の他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。さらに開示されるのは、開示されたプロドラッグおよび／または液体医薬配合物を投与するステップを含む、生殖の状態（ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態、例えば、パーキンソン病などを治療する方法である。
【選択図】図１２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）により表されるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩：
［化学式１］

【化1】

［式中、Ｒは、置換することができるアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルカノイル、ホスホノ、スルフィノ、または置換することができるグリコシルであり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、同時に水素原子ではなく；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素原子である］；または
［化学式３］

【化2】

［式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１３は、置換することができるアルキル、－Ｒ^１５－Ｏ－Ｒ^１６または少なくとも１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１５は、アルキレンであり、Ｒ^１６は、水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）、または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１４は、水素またはアルキルである］；
ただし、次の化合物；
（２Ｓ）－２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（２－クロロフェニル）メトキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、および
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸
は除く、
レボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、水素原子であり、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なり、それぞれ水素原子、アセチルまたはホスホノであり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２が、同時に水素原子ではない、
請求項１に記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、水素原子であり、
Ｒ^１が、水素原子であり；
Ｒ^２が、ホスホノである、
請求項１または２に記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

アミノ酸側鎖のアミノ酸が、グルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンまたはチロシンである、請求項１～３のいずれか一項に記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ホスホノオキシプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ホスホノオキシフェニル）プロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－２－（３，４－ジアセトキシフェニル）エチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸、
（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［（２－メチル－２－ホスホノオキシプロパノイル）アミノ］プロパン酸、
および
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］オキシフェニル］プロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
からなる群から選択されるレボドパアミノ酸複合体。

【請求項6】

有効成分として、請求項１～５のいずれか一項に記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩を含む、液体医薬組成物。

【請求項7】

神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患もしくは症状の治療薬であって、有効成分として、請求項１～５のいずれか一項に記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩を含む、治療薬。

【請求項8】

神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患もしくは症状がパーキンソン病である、請求項７に記載の治療薬。

【請求項9】

式（ＩＩ）：

【化3】

のレボドパ－チロシンコンジュゲート（ＬＤ－Ｔｙｒ）、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せ；および
安定剤
を含む、液体医薬組成物。

【請求項10】

約１０～約４５％ｗ／ｖの間のＬＤ－Ｔｙｒ、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項９に記載の液体医薬組成物。

【請求項11】

少なくとも約３０％ｗ／ｖのＬＤ－Ｔｙｒ、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項９に記載の液体医薬組成物。

【請求項12】

約３０～約４５％ｗ／ｖの間のＬＤ－Ｔｙｒ、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１０または１１に記載の液体医薬組成物。

【請求項13】

安定剤が約０．１～約３０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項９～１２のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項14】

安定剤が塩基を含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項15】

塩基が、アルギニン、ＮａＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の液体医薬組成物。

【請求項16】

塩基が、アルギニン、ＮＨ_４ＯＨ、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の液体医薬組成物。

【請求項17】

塩基が、Ｌ－Ａｒｇ、ジエチルアミン、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の液体医薬組成物。

【請求項18】

塩基が、Ｌ－Ａｒｇ、エタノールアミン、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の液体医薬組成物。

【請求項19】

約０．１～約３０％ｗ／ｖの間の塩基を含む、請求項１４～１８のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項20】

約１．５～約２０％ｗ／ｖの間の塩基を含む、請求項１９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項21】

ｐＨが、約２５℃で約５～約１０の間の範囲である、請求項９～２０のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項22】

ｐＨが、約２５℃で約８～約１０の間の範囲である、請求項２１に記載の液体医薬組成物。

【請求項23】

ｐＨが、約２５℃で約８～約９の間の範囲である、請求項２２に記載の液体医薬組成物。

【請求項24】

デカルボキシラーゼ阻害薬をさらに含む、請求項９～２３のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項25】

デカルボキシラーゼ阻害薬が、カルビドパである、請求項２４に記載の液体医薬組成物。

【請求項26】

約０．２５～約１．５％ｗ／ｖの間のデカルボキシラーゼ阻害薬を含む、請求項２４または２５に記載の液体医薬組成物。

【請求項27】

１種の抗酸化剤または２種以上の抗酸化剤の組合せをさらに含む、請求項９～２６のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項28】

抗酸化剤が、それぞれ独立に、アスコルビン酸またはその塩、システイン、亜硫酸水素塩またはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害薬、Ｃｕ^２＋キレート剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の液体医薬組成物。

【請求項29】

システインが、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）である、請求項２８に記載の液体医薬組成物。

【請求項30】

抗酸化剤が、アスコルビン酸およびＮＡＣの組合せである、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項31】

約０．０５～約１．５％ｗ／ｖの間の１種の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含む、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項32】

カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、界面活性剤、緩衝液、酸、溶媒、またはそれらの任意の組合せのうち少なくとも１種をさらに含む、請求項１～３１のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項33】

緩衝液が、ＴＲＩＳである、請求項３２に記載の液体医薬組成物。

【請求項34】

約５．０～約４０．０％ｗ／ｖの間の緩衝液を含む、請求項３２または３３のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項35】

安定剤が、ポリエチレングリコールを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項36】

２～８℃で２週間後、約１．５％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項37】

２～８℃で２週間後、約０．８％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む、請求項３６に記載の液体医薬組成物。

【請求項38】

２５℃で２週間後、約５．０％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項39】

２５℃で２週間後、約４．０％ｗ／ｖ以下のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む、請求項３８に記載の液体医薬組成物。

【請求項40】

神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態を治療する方法であって、請求項１～３９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法。

【請求項41】

神経変性状態は、パーキンソン病である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

液体医薬組成物が、追加の有効成分と共に患者に同時に投与される、請求項４０または請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

追加の有効成分が、デカルボキシラーゼ阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、および任意のその組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

液体医薬組成物が、患者にほぼ連続的に投与される、請求項４０～４３のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

液体医薬組成物が、皮下投与される、請求項４０～４４のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態の治療における使用のための、請求項１～３９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項47】

神経変性状態が、パーキンソン病である、請求項４６に記載の液体医薬組成物。

【請求項48】

追加の有効成分と共に患者に同時に投与される、請求項４６または４７に記載の液体医薬組成物。

【請求項49】

追加の有効成分が、デカルボキシラーゼ阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の液体医薬組成物。

【請求項50】

患者にほぼ連続的に投与される、請求項４６～４９のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項51】

皮下投与される、請求項４６～５０のうちいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２１年３月１０日出願の米国仮出願第６３／１５９，２３６号および２０２２年１月３日出願の米国仮出願第６２／２９６，０３２号の利益および優先権を主張し、そのそれぞれの開示全体は、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【技術分野】

【0002】

[0002]本発明は、レボドパプロドラッグ化合物およびその医薬用用途に関する。本発明はまた、レボドパ－チロシンコンジュゲート（ＬＤ－Ｔｙｒ）およびそれらの塩を含む安定した組成物、ＬＤ－Ｔｙｒ組成物を調製する方法、ならびに、例えば、神経変性および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態、例えば、パーキンソン病の治療においてそれを用いる方法を対象とする。

【背景技術】

【0003】

[0003]パーキンソン病は、脳内の神経伝達物質ドパミンの濃度の低下を特徴とする変性状態である。レボドパ（Ｌ－ドパまたはＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）は、ドパミンと異なり、血液脳関門を通過することが可能であり、最も一般的には、脳内のドパミン濃度を回復させるために用いられるドパミンの即時型代謝前駆体である。過去４０年にわたって、レボドパは、依然として、パーキンソン病の治療のための最も有効な療法である。

【0004】

[0004]しかしながら、レボドパによるパーキンソン病のための従来の治療は、医学文献の記録の多くの理由で適切でないことが証明されている。例えば、一部の患者は、以前に有効だった投与量が、最終的に、いかなる治療効果をももたらすことができないように、最終的に、レボドパに対して反応が低下する。したがって、レボドパを全身投与すると、最初は臨床的に有益な効果をもたらす一方、副作用をもたらし得るような高用量まで投与量を増加させる必要性を伴う。そうした理由のために、レボドパ治療の恩恵はしばしば、初期の治療応答に関係なく、療法の約３または４年後に減弱し始める。

【0005】

[0005]レボドパを末梢投与すると、投与されたレボドパの約１～３％のみ、変質しなかった脳に入ることができ、レボドパの大部分は、主に、レボドパをドパミンに脱炭酸することにより、脳外に代謝され、血液脳関門を通過せず、したがって、治療において有効でないという事実をさらに伴う。レボドパのドパミンへの代謝的変換は、腸管粘膜、肝臓、脳および脳毛細血管において特に濃度が高い遍在性の酵素である、芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ酵素により触媒される。レボドパを脳外に代謝する可能性により、多量のレボドパを投与する必要があり、ドパミンの脳外濃度が高くなる。レボドパおよび末梢ドパミンデカルボキシラーゼ（芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ）阻害薬、例えば、カルビドパまたはベンセラジドなどの同時投与は、レボドパの用量の所要量、それぞれ、副作用のいくつかを減少させることが判明しているが；しばしば、得られた減少は、不十分である。

【0006】

[0006]最後に、レボドパへの臨床応答におけるいくつかの変動は、治療の延長による頻度の増加と共に生じる。一部の患者において、これらの変動は、「ウェアリング・オフ反応（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ）」または「薬の切れ際の（ｅｎｄ－ｏｆ－ｄｏｓｅ）無動」として知られる、レボドパ摂取のタイミングに関係する。他の例では、臨床状態における変動は、投与のタイミングと関係せず、一般に、「オンオフ現象」と称される。オンオフ現象において、著明な無動および動作緩慢の「オフ期間」は、数時間にわたって、可動性の改善の「オン期間」と交互に現れ、これらは、厄介なジスキネジアをしばしば伴う。

【0007】

[0007]脳内の所望のドパミン濃度を維持するために、レボドパを含有する配合物をポンプで連続的に投与する方法が開発されている。一例として、Ｌ－ドパ／カルビドパゲル（欧州ではＤｕｏＤｏｐａ（登録商標）、米国ではＤｕｏｐａ（登録商標）の商品名で知られている）の連続的な経腸送達のための方法が知られており、この方法を用いてパーキンソン病の治療が行われている。しかしながら、腸への刺入を要するため、患者への負担が大きく、したがって、より低侵襲で薬物動態的に安定した送達系が求められている。低侵襲性の送達系の一例として、ポンプを用いて溶液配合物を皮下投与する方法がある。そのような配合物は、現在研究中であるが、まだ市場には出ていない。

【0008】

[0008]前述した通り、パーキンソン病の治療における連続送達系の最適な配合物を開発する場合、有効成分が配合物中で可溶性でありかつ安定していることが必要である。多くの異なるアプローチを考慮することができるが、有効成分そのものの溶解性を改善するためには、新規なレボドパプロドラッグの創製が一つのアプローチとなり得る。例えば、アミノ酸をレボドパ分子に付加するプロドラッグが公知である（米国特許第３８０３１２０号）。さらに、リン酸エステルを有するレボドパプロドラッグ化合物もやはり公知である（国際特許公開第ＷＯ２０１７／１８４８７１号）。

【0009】

[0009]さらに、上述した不利な点の多くが、レボドパの好ましくない薬物動態学的特性から、さらに詳細には、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるその難水溶性、バイオアベイラビリティおよび高速な分解から生じるということが当技術分野において広く受け入れられている。別のアプローチは、障害、例えば、パーキンソン病などの治療用に安定性を高めた、効果的な治療用配合物を開発することであり得る。

【0010】

[0010]アミノ基およびカルボン酸基を含有する、アミノ酸は、タンパク質の基本単位である。一般に、アミノ酸は、体において主な役割を果たし、組織タンパク質形成および酵素ホルモン形成に関与することが知られている。したがって、アミノ酸の任意の欠乏は、タンパク質合成に影響を与える。アミノ酸は、遺伝子発現に関連するプロセスを調節することも知られ、さらに、アミノ酸は、メッセンジャーＲＮＡ翻訳に関与するタンパク質機能を修飾する。いくつかのアミノ酸、例えば、チロシンなどは、人体で合成される一方で、必須アミノ酸として知られる、例えば、アルギニンおよびリジンは、食事により消費される。ランチオニンアミノ酸は、天然であるが、非タンパク質性、ジアミノ二酸（ｄｉａｍｉｎｏ ｄｉａｃｉｄ）であり、アミノ酸システインに構造的に関連する。ランチオニンは、２つのアラニン残基（Ｒ／Ｓ立体配置）に結合される、中心の単一の硫黄部分を有し、ランチオニンの異なるステレオメリックの形態の可能性をもたせる。

【0011】

[0011]アミノ酸が、水溶液中でイオン化され、溶液のｐＨは、アミノ酸のイオン種に影響を与え、アミノ酸は、両性イオン、陽イオンまたは陰イオンの形態であるかどうか決定する。皮膚を通した様々な化合物の透過係数は、それらのイオン型に依存し、イオン化されていない種は、一般に、イオン化された種と比較して透過係数が高く、さらに、陽イオンは、一般に、陰イオンより透過係数が高い。

【0012】

[0012]米国特許第３，８０３，１２０号、米国特許第４，０３５，５０７号、米国特許第５，６８６，４２３号および米国特許出願第２００２／０９９０１３号は、いくつかのレボドパアミノ酸およびレボドパペプチドコンジュゲートを開示しているが；配合物に関する詳細は、その中で示されておらず、示された場合、固体の経口配合物のみが考えられる。液体組成物を調製する理論的なオプションは、米国特許第３，８０３，１２０号（ＵＳ‘１２０中の３段、４９～５３行目）において簡潔に言及されているが；かかる組成物は調製されておらず、さらに、コンジュゲートが可溶性であることが誤って開示されている（３段、６５～６６行目）。

【0013】

[0013]さらに、レボドパアミノ酸コンジュゲート、例えば、ＬＤ－Ｔｙｒは、不安定であり得、かつ／または経時的に不純物を形成し得る。例えば、ＬＤ－Ｔｙｒは、以下のスキームに示す通り、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）不純物を形成する傾向がある。

【0014】

【化1】

【0015】

[0014]上記で詳述した通り、有効で、安定した配合物、特に、障害、例えば、パーキンソン病を治療するための液体配合物への必要性が依然としてある。

【発明の概要】

【0016】

[0015]本開示は、新規なプロドラッグを創製することにより、レボドパと比較して溶液中での溶解性および安定性が改善され、化合物が体内でレボドパに変換されることを可能にする新規な化合物を提供することを意図する。

【0017】

[0016]本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）により表されるレボドパプロドラッグ化合物が、高いレボドパ転換効率を有し、溶液の溶解性および安定性が良好であることを見出し、したがって、本発明を完成するに至った。

【0018】

[0017]したがって、一実施形態では、本開示は、次の式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）により表されるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩：
［化学式１］

【0019】

【化2】

【0020】

［式中、Ｒは、置換することができるアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルカノイル、ホスホノ、スルフィノ、または置換することができるグリコシルであり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、同時に水素原子ではなく；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素原子である］、または
［化学式３］

【0021】

【化3】

【0022】

［式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１３は、置換することができるアルキル、－Ｒ^１５－Ｏ－Ｒ^１６または少なくとも１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１５は、アルキレンであり、Ｒ^１６は、水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）、または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１４は、水素またはアルキルであり；
ただし、次の化合物；
（２Ｓ）－２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（２－クロロフェニル）メトキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、および
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸
は除く］に関する。

【0023】

[0018]特定の実施形態では、本開示はさらに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である、上記（１）によるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩に関する。
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なり、それぞれ水素原子、アセチルまたはホスホノであり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、同時に水素原子ではない。

【0024】

[0019]特定の実施形態では、本開示はさらに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である、上記（１）または（２）によるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0025】

Ｒ^１は、水素原子であり；
Ｒ^２は、ホスホノである。
[0020］特定の実施形態では、本開示はさらに、アミノ酸側鎖のアミノ酸がグルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンまたはチロシンである、上記の実施形態のいずれか１つに記載のレボドパアミノ酸複合体、または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0026】

[0021]特定の実施形態では、本開示はさらに、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ホスホノオキシプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ホスホノオキシフェニル）プロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｓ）－１－カルボキシ－２－（３，４－ジアセトキシフェニル）エチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸、
（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［（２－メチル－２－ホスホノオキシプロパノイル）アミノ］プロパン酸、および
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］オキシフェニル］プロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸
からなる群から選択されるレボドパアミノ酸複合体に関する。

【0027】

[0022]特定の実施形態では、本開示はさらに、上記の実施形態のいずれか１つによるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む液体医薬組成物に関する。

【0028】

[0023]特定の実施形態では、本開示はさらに、神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患もしくは症状の治療薬に関し、この治療薬は、上記実施形態のいずれか１つに記載のレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む。特定の実施形態では、神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患もしくは症状は、パーキンソン病である。

【0029】

[0024]本明細書で提供されるのは、とりわけ、レボドパ－チロシンコンジュゲート（ＬＤ－Ｔｙｒ）またはその塩（例えば、薬学的に許容されるその塩）を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物、例えば、安定性が改善された液体医薬組成物である。かかる組成物を調製する方法もやはり本明細書中に記載されている。やはり開示されるのは、例えば、神経変性および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態、例えば、パーキンソン病の治療において、ＬＤ－Ｔｙｒおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物、およびそれを含む組成物を用いる方法である。

【0030】

[0025]本明細書中に開示されるのは、
式（ＩＩ）：

【0031】

【化4】

【0032】

のレボドパ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）コンジュゲート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せ；および安定剤を含む液体医薬組成物である。

【0033】

[0026]一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、約１０～約４５％ｗ／ｖの間、少なくとも３０％ｗ／ｖ、または約３０～約４５％ｗ／ｖの間のＬＤ－Ｔｙｒ、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む。

【0034】

[0027]一部の実施形態では、安定剤は、約０．１～約３０％ｗ／ｖの量で存在する。
[0028]一部の実施形態では、安定剤は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、アルギニン、ＮａＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、アルギニン、ＮＨ_４ＯＨ、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、Ｌ－Ａｒｇ、ジエチルアミン、およびその組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、塩基は、Ｌ－Ａｒｇ、エタノールアミン、およびその組合せからなる群から選択される。

【0035】

[0029]一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約０．１～約３０％ｗ／ｖの間の塩基を含む。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約１．５～約２０％ｗ／ｖの間の塩基を含む。

【0036】

[0030]一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、約２５℃で、ｐＨが、約５～約１０の間の範囲である。一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、ｐＨが、約８～約１０の間の範囲である。一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、ｐＨが、約８～約９の間の範囲である。

【0037】

[0031]一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、式ＩＩの化合物の遊離塩基および対イオンを含むことができる。
[0032]一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、デカルボキシラーゼ阻害薬を含むこともできる。例えば、一部の実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害薬は、カルビドパである。一部の実施形態では、本明細書中に開示される液体医薬組成物は、約０．２５～約２．０％ｗ／ｖの間のデカルボキシラーゼ阻害薬を含むこともできる。

【0038】

[0033]本明細書中に記載される前述の液体医薬組成物のうちのいずれかは、１種の抗酸化剤または２種以上の抗酸化剤の組合せをさらに含むことができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物は、アスコルビン酸またはその塩、システイン、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、亜硫酸水素塩またはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害薬、Ｃｕ^２＋キレーター、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗酸化剤を含むことができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物は、約０．０５～約１．５％ｗ／ｖの間の１種の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含むことができる。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、アスコルビン酸およびＮＡＣの組合せを含む。

【0039】

[0034]本明細書中に記載される前述の液体医薬組成物のうちのいずれかは、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、溶媒、または任意のその組合せのうちの少なくとも１種をさらに含むことができる。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約５．０～約４０．０％ｗ／ｖの間の緩衝液、塩基または溶媒を含む。例えば、一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物は、溶媒を含むことができ、溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタミン、トリス（ＴＲＩＳ））、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンなど、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ－メチルピロリドンなど、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例えば、トルエンまたは任意のその組合せであり得る。いくつかの材料、例えば、トロメタミン（ＴＲＩＳ）は、例えば、塩基、緩衝液、溶媒、または任意のその組合せのような、組成物および機能に加えることができることに留意されたい。一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物は、界面活性剤を含むことができ、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０である。一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物は、溶媒および界面活性剤を含むことができ、溶媒は、ＮＭＰであり、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０である。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間の界面活性剤、例えば、０．１～約１．０％ｗ／ｖの間のＴｗｅｅｎ－８０を含むことができる。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、約５．０～約４０．０％ｗ／ｖの間の溶媒、例えば、約５．０～約４０．０％ｗ／ｖの間のＮＭＰを含むことができる。

【0040】

[0035]いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＲＩＳである。特定の実施形態では、安定剤は、ポリエチレングリコールを含む。
[0036］特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２～８℃で２週間後、約１．５％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２～８℃で２週間後、約０．８％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２５℃で２週間後、約５．０％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２５℃で２週間後、約４％ｗ／ｖ以下のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。

【0041】

[0037]本明細書中でやはり開示されるのは、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態を治療する方法であり、本方法は、本明細書に記載される液体医薬組成物を投与するステップを含む。

【0042】

[0038]例えば、本明細書中に開示されるのは、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態を治療する方法であり、本方法は、ＬＤ－Ｔｙｒおよび安定剤を含む液体医薬組成物を投与するステップを含む。

【0043】

[0039]本明細書中に開示されるのは、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルを低下させることを特徴とする状態を治療する方法であり、神経変性状態は、パーキンソン病である。

【0044】

[0040]治療する開示される方法の一部の実施形態では、液体医薬組成物は、追加の有効成分と同時に投与される。例えば、一部の実施形態では、追加の有効成分は、デカルボキシラーゼ阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、または任意のその組合せである。

【0045】

[0041]本明細書中に開示されるものを治療する方法の一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ほぼ連続的に投与される。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、皮下投与される。

【0046】

[0042]本明細書中でやはり開示されるのは、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態の治療における使用のための液体医薬組成物である。
[0043]本明細書中に開示されるのは、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態の治療における使用のための液体医薬組成物であり、神経変性状態は、パーキンソン病である。

【0047】

[0044]いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、追加の有効成分、例えば、デカルボキシラーゼ阻害薬、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、およびそれらの任意の組合せと共に患者に同時に投与される。

【0048】

[0045]いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、患者にほぼ連続的に投与される。さらなる実施形態によれば、液体医薬組成物は、皮下投与される。
[0046]本発明の実施形態は、本明細書中に開示される通り、液体医薬組成物の有効量を患者に皮下投与するステップを含む、パーキンソン病の治療を必要とする患者においてパーキンソン病を治療する方法をさらに対象とする。本発明のさらなる実施形態は、神経変性状態および／または脳内ドパミンのレベルの低下を特徴とする状態、例えば、パーキンソン病を治療するための、本明細書に開示される液体医薬配合物の使用を対象とする。

【0049】

[0047］本明細書中でやはり開示されるのは、液体医薬組成物を調製するための方法であり、前記方法は、ＬＤ－Ｔｙｒの薬学的に許容される塩を提供するステップと；薬学的に許容される塩を少なくとも１種の溶媒と組み合わせ、それによって、溶液、ゲル、クリーム、エマルション、または懸濁液を形成するステップと；溶液、ゲル、クリーム、エマルション、または懸濁液を安定剤と組み合わせるステップと；溶液、ゲル、クリーム、エマルション、または懸濁液のｐＨを、生理学的に許容されるｐＨ値に調整し、それによって、液体医薬組成物を生成するステップとを含む。

【0050】

[0048]一部の実施形態では、本明細書中に記載される液体医薬組成物を調製するための方法は、ＬＤ－Ｔｙｒの薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、または任意のその組合せを提供するステップを含む。

【0051】

[0049]本明細書中に記載される方法の一部の実施形態では、薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩ）のＬＤ－Ｔｙｒ化合物を、少なくとも１種の溶媒および少なくとも１種の安定剤と混合し、それにより、溶液を形成させる。一部の実施形態では、本方法には、塩基性溶液を加えるステップを含む、ｐＨを調整するステップが含まれる。例えば、一部の実施形態では、本方法には、塩基性溶液を加えるステップを含む、ｐＨを調整するステップが含まれ、塩基性溶液は、ＮａＯＨを含む。一部の実施形態では、本方法は、加熱を含まない。

【図面の簡単な説明】

【0052】

【図1】[0050]示された塩基を含むＬＤ－Ｔｙｒ配合物における、２～８℃での経時的なＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジン（ＬＤ－Ｔｙｒ－ＤＫＰ）の形成速度を示すグラフである。

【図2】[0051]示された塩基を含むＬＤ－Ｔｙｒ配合物における、２５℃での経時的なＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジン（ＬＤ－Ｔｙｒ－ＤＫＰ）の形成速度を示すグラフである。

【図3】[0052]ラットの血液中でのインキュベーション後のＬＤ－ＴｙｒのＫ_{ＲＢＣ／ＰＬ}を示す図である。

【図4】[0053]ミニブタ血液中でのインキュベーション後のＬＤ－ＴｙｒのＫ_ＲＢＣ／ＰＬを示す図である。

【図5】[0054]ヒトの血液中でのインキュベーション後のＬＤ－ＴｙｒのＫ_ＫＲＢＣ／ＰＬを示す図である。

【図6】[0055]１８時間連続皮下注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均血漿ＬＤ－Ｔｙｒ濃度対時間プロフィールを示す図である。

【図7】[0056]ＬＤ－Ｔｙｒの１８時間連続皮下注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均血漿ＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。

【図8】[0057]高濃度のＬＤ－Ｔｙｒおよび１％ＣＤの１８時間連続皮下注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均血漿ＬＤ濃度対時間のプロフィールを示す図である。

【図9】[0058]高濃度のＬＤ－Ｔｙｒおよび０．５％ＣＤの１８時間連続皮下注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均血漿ＬＤ濃度対時間のプロフィールを示す図である。

【図10】[0059]ＬＤ－Ｔｙｒおよび様々な量のＣＤの１８時間連続皮下注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均血漿ＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。

【図11】[0060］異なるＣＤ濃度と共に、３０％ＬＤ－Ｔｙｒの１８時間連続ＳＣ注入を行った後の飼育ブタにおける複合平均正規化ＬＤ血漿濃度対時間プロフィールを示す図である。

【図12】[0061]飼育ブタにおける、３０％ＬＤ－Ｔｙｒおよび１％ＣＤの異なる容量のボーラス注入ならびに２時間の連続ＳＣ注入を行った後の複合平均血漿ＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。

【図13】[0062]２７００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。ＰＫパラメーターも示す。

【図14】[0063]５４００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。ＰＫパラメーターも示す。

【図15】[0064]２７００ｍｇおよび５４００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ濃度対時間プロフィールを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0053】

[0065]本開示の特徴および他の詳細は、ここに、より詳細に記載される。本明細書、実施例、および添付した特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語は、ここに収集される。これらの定義は、本開示の以下の部分に照らして読まれ、当業者により理解されるべきである。別段定義されていない限り、本明細書中に用いられるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって普通に理解されているものと同じ意味を有する。

【0054】

[0066]用語「治療する」、「治療」、「治療している」などは、所望の薬理効果および／または生理学的効果を得ることを一般に意味するために本明細書中で用いられる。この効果は、疾患および／または疾患に起因した有害作用を部分的にまたは完全に治癒する点から見て治療的であり得る。用語「治療」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特に、ヒトにおける疾患の任意の治療を含み、（ａ）疾患を抑制すること、すなわち、疾患が、重症度もしくは範囲を増加するのを防ぐこと；（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の部分もしくは完全寛解をもたらすこと；または（ｃ）疾患の再発を防ぐこと、すなわち、疾患が、疾患の症状の以前の治療の成功もしくは疾患の治療後、活動状態に戻るのを防ぐことを含む。

【0055】

[0067]「予防する」は、状況、障害、疾患、もしくは状態に苦しみ得るまたはそれらの素因になり得るが、状況、障害、疾患、もしくは状態の臨床症状または不顕性症状をまだ経験していないまたは示していない対象において発現する、状況、障害、疾患、または状態の臨床症状、合併症、または生化学的兆候の開始を遅延することを含む。「予防する」は、対象における、または対象において発現する、状況、障害、疾患、もしくは状態の臨床症状、合併症、または生化学的兆候を予防的に治療することを含めた、対象における、または対象において発現する、状況、障害、疾患、または状態を予防的に治療することを含む。

【0056】

[0068]用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書で使用される場合、同義的に、薬剤投与と適合性がある、任意のおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。

【0057】

[0069]用語「医薬組成物」および「医薬配合物」とは、本明細書で使用される場合、１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に配合される、少なくとも１種の生物活性化合物、例えば、本明細書中に開示される通り、レボドパアミノ酸コンジュゲート、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物または配合物を意味する。用語「配合物」および「組成物」とは、別段詳細に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、置き換え可能であることに留意されたい。

【0058】

[0070]本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩（複数可）」とは、本明細書中に開示される組成物において用いられるコンジュゲートと共に形成することができる酸性基または塩基性基の塩を意味する。

【0059】

[0071]「個体」、「患者」、または「対象」は、同義的に用いられ、哺乳動物、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒト以外の霊長類、およびヒトを含めた、任意の動物を含む。一部の実施形態では、本発明の方法で治療される哺乳動物は、神経変性状態、例えば、パーキンソン病および／または脳内のドパミン濃度の低下により引き起こされる疾患もしくは症状に罹患しているヒトである。

【0060】

[0072]用語「約」とは、本明細書で使用される場合、そうではないことが具体的に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、列挙された値（複数可）の±１０％の範囲を包含すると考えられる。提供された任意の値が、用語「約」を使用せずとも、その値の±１０％の範囲を包含することがやはり考えられ得ることにさらに留意されたい。これには、実施例セクション中の値が含まれ、これらは、使用された用具および機械類、化合物の純度などによって変わり得る。

【0061】

[0073]本明細書で使用する用語「安定した」とは、別段詳細に言及されない限り、溶液中で分解しない、または分解しにくい物質の状態を指す。したがって、本明細書で使用される場合、用語「安定した」とは、例えば、物質の溶液を調製し、溶液の調製直後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の面積百分率法を用いて測定した物質のピーク面積比と、２５℃で約１日放置した後の物質のピーク面積比とを比較した場合に、ピーク面積比の減少が観察されない、またはピーク面積比の減少の程度が小さいことを意味する。別の実施形態では、用語「安定した」とは、物質、例えば、配合物を、少なくとも×１．７５の倍率で目視した後、沈殿物が目視できなかったような、指示された期間後に物理的に安定した物質を指す。

【0062】

[0074]本明細書で使用される場合、用語「安定剤」という用語は、別段詳細に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、物質、例えば、液体医薬配合物の沈殿または不純物の発生を防止するまたは遅らせる物質を指す。したがって、本明細書で使用される場合、用語「安定剤」とは、強化された安定性、例えば、物理的および／または化学的安定性を液体医薬組成物に提供する任意の賦形剤を指す。安定剤は、例えば、溶媒、緩衝液、塩基、酸、またはそれらの任意の組合せであってもよく、したがって、本明細書において、例えば、溶媒、緩衝液と称される任意の賦形剤も、同様に安定剤と考えることができる。

【0063】

[0075]用語「液体」とは、本明細書で使用される場合、そうではないことが具体的に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、ゲル、水性および非水性組成物などを含めた、流体の任意のタイプを意味する。

【0064】

[0076]本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて用いる」とは、別段詳細に言及されない限り、２種以上の有効成分を組み合わせて投与することを意味し、これらの有効成分を別々にまたは同じ組成物中に同時に投与することを含み、また、２種以上の有効成分を同じ日に連続して投与すること、および有効成分を所定の時間互いに分離して投与することを含み、さらに、２種以上の有効成分を異なる日に投与することを含む。

【0065】

[0077]用語「同時の」とは、本明細書で使用される場合、そうではないことが具体的に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、別々のまたは同じ組成物で、同時のそれらの有効成分の投与を含めた、２種以上の有効成分の併用投与の任意のタイプ、ならびに順次、継続的に、同じ日に、有効成分の投与を互いに分ける所定の期間などで、２種以上の有効成分を投与することを意味する。

【0066】

[0078]用語「連続的に」および「ほぼ連続的に」とは、本明細書で使用される場合、そうではないことが具体的に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、組成物が、約２４時間、約１２時間、約５時間、約３時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分または約１分未満の休止と共に、全期間にわたって投与される期間を意味する。組成物が投与される期間は、少なくとも約６時間、約８時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、３日、７日、２週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年、２年、３年、５年、１０年などであり得る。

【0067】

[0079]用語「生理的に許容されるｐＨ値」などとは、本明細書で使用される場合、そうではないことが具体的に言及されない限り、または別段当業者が理解する場合を除いては、約４．５～約１０の間の範囲のｐＨ値を意味する。これらの例を含めて、ｐＨ値が示される場合、これらの値は、測定されたｐＨが８．１である場合、同じ配合物は、ｐＨ約８．０または８．２を示すように調製することができるような、列挙された値（複数可）の約±０．１および／または±１０％の範囲であり得ることにさらに留意されたい。かかる差は、温度変化、様々な測定デバイスなどが原因であり得る。

【0068】

Ｉ．プロドラッグ
[0080]本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、レボドパへの転換効率が良好であり、神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患または症状、例えば、パーキンソン病の予防薬または治療薬として有用である。

【0069】

[0081]さらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、溶解性が高く、さらに、溶液中での安定性が高く、溶液状態での取り扱いが容易であり、したがって、定常の送達系の形態での使用に非常に適している。

【0070】

[0082]本発明において、アルキルとは、１～６個の炭素原子（Ｃ_１～６）を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を指す。特に、１～４個の炭素原子を有する基（Ｃ_１～４）が好ましい。その詳細な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。特に、メチルが好ましい。

【0071】

[0083]アルカノイルとは、前述のアルキルが、カルボニルに結合される一価の基を指し、それらの例としては、１～６個の炭素原子（Ｃ_１～６）を有する直鎖状または分枝状のアルキル－ＣＯ－が含まれる。その特定の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル（ｈｅｐｔａｎｏｙｌｅ）などが含まれる。特に、アセチルが好ましい。

【0072】

[0084]アミノ酸側鎖とは、天然の、合成の、非－天然の、または非タンパク新生のアミノ酸のアミノ酸側鎖を指し、アミノ酸の例には、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ランチオニン、セレノシステイン、ピロリジン、ＡＤＤＡアミノ酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｓ，９Ｓ）－３－アミノ－９－メトキシ－２，６，８－トリメチル－１０－フェニルデカ－４，６－ジエン酸）、β－アラニン、４－アミノ安息香酸、γ－アミノ酪酸、Ｓ－アミノエチル－Ｌ－システイン、２－アミノイソ酪酸、アミノレブリン酸、アゼチジン－２－カルボン酸、カナリン、カナバニン、カルボキシグルタミン酸、クロロアラニン、シスチン、デヒドロアラニン、ジアミノピメリン酸、ジヒドロキシフェニルグリシン、エンドウラシジン（ｅｎｄｏｕｒａｃｉｄｉｎｅ）、ホモセリン、４－フェニルグリシン、ヒドロキシプロリン、ハイプシン、β－ロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、ペニシラミン、プラコヒパホリン（ｐｌａｃｏｈｉｐａｐｈｏｒｉｎ）、ピログルタミン酸、キスカル酸、サルコシン、テアニン、トラネキサム酸、トリコロミン酸、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンが含まれる。特に、グルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンまたはチロシンが好ましい。

【0073】

[0085]本明細書で、本発明におけるアミノ酸側鎖は、置換することができ、その例としては、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_６）_２（式中、Ｒ_６は、水素、アルキルなどである）、グルコシル基（例えば、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］など）、隣接する別の基に結合して、置換することができるアルキレン基を形成する基（置換基の例には、アルキル基、アルコキシ基などが含まれる）などが含まれる。置換アミノ酸側鎖の例には、チロシン側鎖、セリン側鎖、スレオニン側鎖、または例えば、（３，４－ジヒドロキシフェニル）メチルなどのヒドロキシを有するアミノ酸側鎖が置換されるものが含まれ、その特定の例には、ホスホノオキシメチル、（４－ホスホノオキシフェニル）メチル、［４－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシフェニル］メチル、（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）メチル、（２－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）メチルなどが含まれる。

【0074】

[0086]本発明において、グリコシルの発生源である単糖類には、アルドース、例えば、グルコース（デキストロース）、リボース、エリスロース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトースなど、ならびにケトース、例えば、リブロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースなどが含まれる。これらの単糖類は、ｄ－型、ｌ－型、またはｄｌ－型のものであり得る。本明細書で、本発明における単糖は、置換することができ、置換基の例には、カルボニル基、アセチルアミノ基、スルフィノオキシ基、ホスホノオキシ基などが含まれる。置換単糖類の特定の例には、グルクロン酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコピラノシド－６－（硫酸水素）などが含まれる。

【0075】

[0087]本発明には、一実施形態として、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）により表されるレボドパアミノ酸複合体または薬学的に許容されるその塩：
［化学式１］

【0076】

【化5】

【0077】

［式中、Ｒは、置換することができるアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルカノイル、ホスホノ、スルフィノ、または置換することができるグリコシルであり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、同時に水素原子ではなく；
Ｒ^３およびＲ^４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子またはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素原子である］、または
［化学式３］

【0078】

【化6】

【0079】

［式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なり、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１３は、置換することができるアルキル、－Ｒ^１５－Ｏ－Ｒ^１６または少なくとも１個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１５は、アルキレンであり、Ｒ^１６は、水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）、または置換することができるグリコシルであり；
Ｒ^１４は、水素またはアルキルであり；
ただし、次の化合物；
（２Ｓ）－２－［（２－アミノアセチル）アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（２－クロロフェニル）メトキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、
（２Ｓ）－２－［［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロパノイル］アミノ］－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）プロパン酸、および
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタノイル］アミノ］－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸
は除く］が含まれる。

【0080】

[0088]本発明の化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）がその分子中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子に基づいた立体異性体（光学異性体、ジアステレオマー異性体）が存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）には、これらの立体異性体のいずれか１つ、およびそれらの混合物が含まれる。

【0081】

[0089]本発明の化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）には、同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）で標識された化合物が含まれ、重水素転換体が含まれる。

【0082】

[0090]本発明の化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態または共結晶の形態のいずれかで、製薬目的で用いることができる。本発明の化合物（Ｉ）または（ＩＩＩ）の薬理学的に許容される塩の例としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸の塩など）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸の塩など）、無機塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アミノ酸の塩（グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジンの塩など）などが含まれる。

【0083】

[0091]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬理学的に許容されるその塩には、それらの分子内塩または付加体、それらの溶媒和物または水和物などのいずれかが含まれる。

【0084】

[0092]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩は、単独で、または化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩および薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物として、経口投与することも非経口投与することもできる。薬理学的に許容される担体は、当技術分野において一般的に用いられる担体でもよく、その例には、希釈剤、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、およびポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、およびグリシンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカなど）、崩壊剤（例えば、デンプンカリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などが含まれる。さらに、液体医薬組成物、例えば、注射または輸液などを生成する場合、当技術分野において一般的に用いられる担体を用いることができ、その例としては、水性溶媒（例えば、注射用水、および精製水など）、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、グルコース、およびプロピレングリコールなど）、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、およびε－アミノカプロン酸緩衝液など）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、およびホウ砂など）、無痛化剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、ベンジルアルコール、およびクロロブタノールなど）、粘稠剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールなど）、安定剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、および酢酸など）などが含まれる。液体医薬組成物は、前述した本発明の化合物を、これらの担体を適切に加える溶液に、溶解または分散させることにより生成することができる。かかる薬学的に許容される添加剤は、目的に従って当業者により適切に選択することができ、添加量などの条件も適切に設定することができる。さらに、必要な場合、可溶化剤などを用いてもよい。

【0085】

[0093]そのような医薬組成物の剤形は、特に限定されず、その例には、従来の医薬配合物、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、および坐剤などが含まれる。特に、注射剤を含有する液体医薬組成物を用いることができる。

【0086】

[0094]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩は、例えば、ボーラス投与、連続投与または持続投与などの非経口投与によるすべての適切な投与経路に適用可能な配合物として、液体医薬組成物の形態で配合することができる。詳細には、本発明の化合物を含有する液体医薬組成物を、皮下投与、経皮投与、皮内投与、経粘膜投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、気管内投与、くも膜下腔内投与、十二指腸内投与、胸膜内投与、鼻腔内投与、舌下投与、頬側投与、頬側投与、腸管内投与、十二指腸内投与、直腸内投与、眼球内投与または経口投与用に配合することができる。さらに、組成物はまた、吸入用、または粘膜組織を通した直接吸収用に配合することもできる。

【0087】

[0095]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態などに応じて変わる。しかしながら、液体医薬組成物として投与する場合、通常１日当たり１～２００ｍｇ／ｋｇである。

【0088】

[0096]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩は、治療されようとする疾患（例えば、パーキンソン病）に応じて、単独でまたは１種もしくは複数の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。かかる治療薬としては、例えば、ドパミンデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパおよびベンセラジドなど）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬（例えば、エンタカポンおよびトルカポンなど）およびモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）またはモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害薬（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミドなど）からなる群から選択される１種または複数の薬剤を用いることができる。

【0089】

[0097]本発明の化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）または薬学的に許容されるその塩は、組み合わせて用いることができるまたは別々に投与することもできる、前述の治療薬と同時に投与することができる。さらに、本発明の化合物を組み合わせて用いることができる前述の治療薬と一緒に治療的に用いる場合、本発明の化合物および治療薬は、非経口投与などの同一剤形で投与してもよく、一方を非経口投与および他方を経口投与などの異なる剤形で投与してもよい。

【0090】

[0098]本発明の好ましい実施形態を、以下の表に示す。

【0091】

【表1】

【0092】

[0099]本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、例えば、次の通り、生成することができる。
[00100]一般合成方法（Ａ）

【0093】

【化7】

【0094】

［式中、Ｂｎは、ベンジルを示し、Ｃｂｚはカルボベンゾキシを示し、他のシンボルは、上記と同じ意味を有する］。
[00101]本発明の標的化合物［Ｉ］の中でもとりわけ、一般式［Ｉａ］により表される化合物は、例えば、次の通り、生成することができる。化合物［ａ－１］および化合物［ｂ－１］または化合物［ｂ－２］は、縮合反応にかけて、化合物［ｃ］を得、次いで、化合物［ｃ］を、亜リン酸エステル化（ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）および酸化にかけ、またはリン酸エステル化にかけ、それにより、化合物［ｆ］は得られる。一方、化合物［ｆ］は、化合物［ｅ］および化合物［ｂ－１］または化合物［ｂ－２］を縮合することにより得ることもできる。化合物［Ｉａ］は、このようにして得られた化合物［ｆ］を脱保護にかけるか、または加水分解し、次いで、脱保護にかけることによって生成することができる。

【0095】

ステップ１
[00102]化合物［ａ－１］と化合物［ｂ－１］もしくはその塩または［ｂ－２］の縮合は、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下または非存在下で、および活性化剤の存在下または非存在下で、適当な溶媒で従来の方法に従って行うことができる。溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例には、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンなど；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドおよびＮ－メチルピロリドンなど；ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど；芳香族炭化水素、例えば、トルエンなど；またはこれらの化合物の混合物が含まれる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどが含まれる。縮合剤の例には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩などが含まれる。活性化剤の例には、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４－ジメチルアミノピリジンなどが含まれる。

【0096】

[00103]用いられようとする化合物［ｂ－１］または［ｂ－２］の量は、化合物［ａ－１］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．０～２．０当量であり得る。

【0097】

[00104]用いられようとする塩基の量は、化合物［ａ－１］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．０～２．０当量であり得る。
[00105]用いられようとする縮合剤の量は、化合物［ａ－１］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．０～２．５当量であり得る。

【0098】

[00106]用いられようとする活性化剤の量は、化合物［ａ－１］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．０～２．５当量であり得る。
[00107]本反応は、室温～加熱下で、例えば、室温～８０℃で、好ましくは、室温～５０℃で行うことができる。

【0099】

ステップ２
[00108]化合物［ｃ］および亜リン酸エステル化剤（ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の縮合は、活性化剤の存在下で適当な溶媒で、従来の方法に従って行うことができる。溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例には、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど；またはこれらの化合物の混合物が含まれる。亜リン酸エステル化剤の例は、ジベンジルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトである。活性化剤の例は、１－テトラゾールである。

【0100】

[00109]用いられようとする亜リン酸エステル化剤の量は、化合物［ｃ］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．５～３．０当量であり得る。
[00110]用いられようとする活性化剤の量は、化合物［ｃ］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．５～３．０当量であり得る。

【0101】

[00111]本反応は、氷冷下～加熱下で、例えば、０℃～８０℃で、好ましくは、室温～５０℃で行うことができる。
ステップ３
[00112]化合物［ｄ］の酸化は、酸化剤の存在下で適当な溶媒で、従来の方法に従って行うことができる。溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例には、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど；またはこれらの化合物の混合物が含まれる。酸化剤の例には、過酸化水素溶液、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸などが含まれる。

【0102】

[00113]用いられようとする酸化剤の量は、化合物［ｄ］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．５～３．０当量であり得る。
[00114]本反応は、氷冷下～加熱下で、例えば、０℃～８０℃で、好ましくは、室温～５０℃で行うことができる。

【0103】

ステップ４
[00115]化合物［ｃ］およびリン酸エステル化剤の縮合は、塩基の存在下または非存在下で適当な溶媒で、従来の方法に従って行うことができる。溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例には、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロホルムおよびジクロロメタンなど；またはこれらの化合物の混合物が含まれる。リン酸エステル化剤の例には、ジベンジルホスホリルクロリド、ピロリン酸テトラベンジルなどが含まれる。塩基の例には、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドなど；アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどが含まれる。

【0104】

[00116]用いられようとするリン酸エステル化剤の量は、化合物［ｃ］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．５～３．０当量であり得る。
[00117]用いられようとする塩基の量は、化合物［ｃ］に対するモル比で、１．０～５．０当量、好ましくは、１．５～３．０当量であり得る。

【0105】

[00118]本反応は、室温～加熱下で、例えば、室温～１００℃で、好ましくは、室温～７０℃で行うことができる。
ステップ５
[00119]化合物［ｅ］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩または［ｂ－２］の縮合は、一般合成方法（Ａ）で化合物［ａ－１］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩または［ｂ－２］の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0106】

ステップ６
[00120]化合物［ｆ］の脱保護は、水素雰囲気下で適当な溶媒で、触媒で処理することにより従来の方法に従って行うことができる。

【0107】

[00121]溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例には、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなど；水；またはこれらの化合物の混合物などが含まれる。

【0108】

[00122]触媒の例には、パラジウム／炭素などが含まれる。
[00123]本反応は、室温～加熱下で、例えば、室温～８０℃で、好ましくは、室温～５０℃で行うことができる。

【0109】

ステップ７
[00124]化合物［ｇ］の加水分解は、塩基および水の存在下で適当な溶媒で、従来の方法に従って行うことができる。溶媒として、本反応に影響しない任意の溶媒は、用いることができる。溶媒の例としては、アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなど；エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンおよび１，２－ジメトキシエタンなど；水；またはこれらの混合物などが含まれる。塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなどが含まれる。

【0110】

[00125]本反応は、氷冷下～加熱下で、例えば、０℃～５０℃で、好ましくは、室温で行うことができる。
[00126]用いられようとする塩基の量は、化合物［ｇ］に対して、１．０～１０．０当量、好ましくは、１．０～４．０当量であり得る。

【0111】

ステップ８
[00127]化合物［ｇ］の脱保護は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｆ］の脱保護と同じ方式で行うことができる。

【0112】

[00128]一般合成方法（Ｂ）

【0113】

【化8】

【0114】

［式中、シンボルは、上記と同じ意味を有する］
[00129]本発明の標的化合物［Ｉ］の中でもとりわけ、一般式［Ｉｂ］により表される化合物は、例えば、次の通り生成することができる。化合物［ａ－２］および化合物［ｂ－３］を、縮合反応にかけて、化合物［ｈ］を得、次いで、化合物［ｈ］を、亜リン酸エステル化および酸化にかけ、またはリン酸エステル化にかけ、それにより、化合物［Ｊ］を得る。化合物［Ｉｂ］は、化合物［ｊ］を脱保護することにより生成することができる。

【0115】

ステップ１
[00130]化合物［ａ－２］および化合物［ｂ－３］もしくはその塩の縮合は、一般合成方法（Ａ）で化合物［ａ－１］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0116】

ステップ２
[00131]化合物［ｈ］および亜リン酸エステル化剤の縮合は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｃ］および亜リン酸エステル化剤の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0117】

ステップ３
[00132]化合物［ｉ］の酸化は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｄ］の酸化と同じ方式で行うことができる。

【0118】

ステップ４
[00133]化合物［ｈ］およびリン酸エステル化剤の縮合は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｃ］およびリン酸エステル化剤の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0119】

ステップ５
[00134]化合物［ｊ］の脱保護は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｆ］の脱保護と同じ方式で行うことができる。

【0120】

[00135]一般的合成方法（Ｃ）

【0121】

【化9】

【0122】

［式中、Ａｃは、アセチルを示し、他のシンボルは、上記と同じ意味を有する］
[00136]本発明の標的化合物［Ｉ］の中でもとりわけ、一般式［Ｉｃ］により表される化合物は、例えば、次の通り生成することができる。化合物［ａ－３］および化合物［ｂ－１］を、縮合反応にかけて、化合物［ｋ］を得、次いで、化合物［ｋ］を、脱保護にかけ、それにより、化合物［Ｉｃ］を生成することができる。

【0123】

ステップ１
[00137]化合物［ａ－３］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩の縮合は、一般合成方法（Ａ）で化合物［ａ－１］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0124】

ステップ２
[00138]化合物［ｋ］の脱保護は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｆ］の脱保護と同じ方式で行うことができる。

【0125】

[00139]一般的合成方法（Ｄ）

【0126】

【化10】

【0127】

［式中、シンボルは、上記と同じ意味を有する］
[00140]本発明の標的化合物［Ｉ］の中でもとりわけ、一般式［Ｉｄ］により表される化合物は、例えば、次の通り生成することができる。化合物［ａ－２］および化合物［ｂ－１］を、縮合反応にかけて、化合物［ｌ］を得、次いで、化合物［ｌ］を、脱保護にかけ、それにより、化合物［Ｉｄ］を生成することができる。

【0128】

ステップ１
[00141]化合物［ａ－２］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩の縮合は、一般合成方法（Ａ）で化合物［ａ－１］および化合物［ｂ－１］もしくはその塩の縮合と同じ方式で行うことができる。

【0129】

ステップ２
[00142]化合物［ｌ］の脱保護は、一般合成方法（Ａ）における化合物［ｆ］の脱保護と同じ方式で行うことができる。

【0130】

[00143]上記の方法における出発化合物は、公知の方法および／または後述する実施例に記載の方法と同様の方法で生成することができる。
[00144]官能基への保護基の導入および官能基の保護基の除去は、公知の方法（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）など）を参照して行うことができる。

【0131】

[00145]前述した通り生成された本発明の化合物またはその出発化合物は、その遊離形態でまたはその塩として単離され精製される。塩は、一般的に用いられる塩調製プロセスにより生成することができる。単離および精製は、従来の化学的手順、例えば、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、および様々なタイプのクロマトグラフィーなどを適用することにより行うことができる。

【0132】

[00146]本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩が、不斉炭素原子に基づいた光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別晶出法、およびキラルカラムを用いる分離法）により、個々の光学異性体に分離することができる。さらに、光学異性体を、光学的に純粋な出発物質を用いて合成することもできる。さらに、光学異性体を、不斉補助基または不斉触媒を用いて各反応を立体選択的に行うことにより合成することもできる。

【0133】

[00147]本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下によって引き起こされる疾患もしくは症状の予防または治療に有用である。詳細には、本発明の化合物および組合せ医薬品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）は、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病様症候群、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャイ・ドレーガー症候群、ジストニア、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、無動、動作緩慢および運動低下の予防または治療に有用であり、好ましくは、パーキンソン病の予防または治療に有用である。さらに、本発明の化合物および組合せ医薬品は、一酸化炭素中毒またはマンガン中毒を含めた、脳損傷により引き起こされる疾患もしくは症状、またはアルコール依存症、薬物依存もしくは勃起不全を含めた、神経疾患または神経障害に伴う疾患もしくは症状の予防または治療に有用である。

【0134】

ＩＩ．安定したＬＤ－Ｔｙｒ配合物
[00148]本発明の実施形態は、式（ＩＩ）：

【0135】

【化11】

【0136】

のレボドパ－チロシンコンジュゲート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せ、および安定剤を含む液体医薬組成物を対象とする。

【0137】

[00149]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、薬学的に許容される塩の形態でのＬＤ－Ｔｙｒ化合物を含む。一部の実施形態によれば、ＬＤ－Ｔｙｒ塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、ＨＣｌ塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、グルセプチン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）、リン酸塩、硫酸塩、Ｈｂｒ塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、スルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アルミニウム塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸酪酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、カンファースルホン酸酪酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ジグルコン酸酪酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ドデシル硫酸酪酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、エタンスルホン酸酪酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコヘプタン酸酪酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、グリセロリン酸酪酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコン酸酪酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ヘミ硫酸酪酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ヘプタン酸酪酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ヒドロヨージド酪酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸酪酸塩（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ラクトビオン酸酪酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ラウリル酸酪酸塩（ｌａｕｒａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、メタンスルホン酸酪酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、２－ナフタレンスルホン酸酪酸塩（２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ニコチン酸酪酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、オレイン酸酪酸塩（ｏｌｅａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、パルミチン酸酪酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、パモ酸酪酸塩（ｐａｍｏａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ペクチン酸酪酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、過硫酸酪酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、３－フェニルプロピオン酸酪酸塩（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、リン酸酪酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ピクリン酸酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ピバル酸酪酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、酒石酸酪酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、チオシアン酸酪酸塩（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ｐ－トルエンスルホン酸酪酸塩（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ウンデカン酸酪酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓａｌｔ）、吉草酸塩、または任意のその組合せから選択される。

【0138】

[00150]本発明の液体医薬組成物は、約２．５～約７０％ｗ／ｖの間のＬＤ－Ｔｙｒ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、もしくは任意のその組合せ、または２種以上のＬＤ－Ｔｙｒ鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるそれらの塩、もしくは任意のその組合せのうちの任意の組合せを含むことができる。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約２．５～約５％ｗ／ｖの間、約５～約１０％ｗ／ｖの間、約１０～約１５％ｗ／ｖの間、約１５～約２０％ｗ／ｖの間、約２０～約２５％ｗ／ｖの間、約２５～約３０％ｗ／ｖの間、少なくとも約３０％、約３０～約３５％ｗ／ｖの間、約３５～約４０％ｗ／ｖの間、約３０～約４５％ｗ／ｖの間、約３０～約５０％ｗ／ｖの間、約３０～約５５％ｗ／ｖの間、約３０～約６０％ｗ／ｖの間、約３０～約６５％ｗ／ｖの間、約３０～約７０％ｗ／ｖの間、約４０～約４５％ｗ／ｖの間、約４５～約５０％ｗ／ｖの間、約５０～約５５％ｗ／ｖの間、約５５～約６０％ｗ／ｖの間、約６０～約６５％ｗ／ｖの間、約６５～約７０％ｗ／ｖの間、約１０～約１２．５％ｗ／ｖの間、約１２．５～約１７．５％ｗ／ｖの間、約１７．５～約２２．５％ｗ／ｖの間、約２２．５～約２７．５％ｗ／ｖの間、約２７．５～約３２．５％ｗ／ｖの間、約３２．５～約３７．５％ｗ／ｖの間、約３７．５～約４２．５％ｗ／ｖの間、約４２．５～約４５％ｗ／ｖの間、約１０％ｗ／ｖ、約１２．５％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１７．５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２２．５％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、約２７．５％ｗ／ｖ、約３０％ｗ／ｖ、約３２．５％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ、約３７．５％ｗ／ｖ、約４０％ｗ／ｖ、約４２．５％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ、約４７．５％ｗ／ｖ、約５０％ｗ／ｖ、約５２．５％ｗ／ｖ、約５５％ｗ／ｖ、約５７．５％ｗ／ｖ、約６０％ｗ／ｖ、約６２．５％ｗ／ｖ、約６５％ｗ／ｖ、約６７．５％ｗ／ｖ、約７０％ｗ／ｖのＬＤ－Ｔｙｒ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、もしくは任意のその組合せ、または２種以上のＬＤ－Ｔｙｒ鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるそれらの塩、もしくは任意のその組合せのうちの任意の組合せを含む。

【0139】

[00151]本明細書中に記載される液体配合物は、配合物の沈殿を防止するもしくは遅らせるかつ／または配合物中の不純物の蓄積を防止するもしくは遅らせる安定剤を含む。ＬＤ－Ｔｙｒは、以下のスキームに示す通り、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）不純物を形成する傾向がある。

【0140】

【化12】

【0141】

[00152]したがって、特定の実施形態では、本明細書中に記載される安定化剤は、液体医薬組成物に加えられる、または液体医薬組成物に含まれ、ジケトピペラジンの形成を防止する。したがって、特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２～８℃で２週間後、約１．５％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジン（ＬＤ－Ｔｙｒ ＤＫＰ）を含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２～８℃で２週間後、約０．８％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。例えば、液体医薬組成物は、２～８℃で２週間後、約０．８％ｗ／ｖ、０．７％ｗ／ｖ、０．６％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、０．３％ｗ／ｖ、０．２％ｗ／ｖまたは０．１％ｗ／ｖのＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含むことができる。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２５℃で２週間後、約４．０％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。例えば、液体医薬組成物は、２５℃で２週間後、約５．０％ｗ／ｖ、４．５％ｗ／ｖ、４．０％ｗ／ｖ、３．５％ｗ／ｖ、３．０％ｗ／ｖ、２．５％ｗ／ｖ、２．０％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖまたは１．０％ｗ／ｖ未満のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含むことができる。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２５℃で２週間後、約４．０％ｗ／ｖ以下のＬＤ－Ｔｙｒ－ジケトピペラジンを含む。ＤＫＰを測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）が含まれる。

【0142】

[00153]特定の実施形態では、液体医薬組成物は、約０．１％～約３０％ｗ／ｖの間の安定剤を含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、約１．５～約２０％ｗ／ｖの間の安定剤を含む。例えば、液体医薬組成物は、約１．５～約５．０％、約１．５～約１０．０％ｗ／ｖ、約１．５～約１５．０％ｗ／ｖ、約１．５～約２０．０％ｗ／ｖ、約１．５～約２５．０％ｗ／ｖ、約３．０～約５．０％ｗ／ｖ、約３．０～約１０．０％ｗ／ｖ、約３．０～約１５．０％ｗ／ｖ、約３．０～約２０．０％ｗ／ｖ、約３～約２５．０％ｗ／ｖ、約３．０～約３０．０％ｗ／ｖ、約５．０～約１０．０％ｗ／ｖ、約５～約１５．０％ｗ／ｖ、約５．０～約２０．０％ｗ／ｖ、約５．０～約２５．０％ｗ／ｖ、約５．０～約３０．０％ｗ／ｖ、約７．０～約１０．０％ｗ／ｖ、約７．０～約１５．０％ｗ／ｖ、約７．０～約２０．０％ｗ／ｖ、約７．０～約２５．０％ｗ／ｖ、約７．０～約３０．０％ｗ／ｖ、約１０．０～約１５．０％ｗ／ｖ、約１０．０～約２０．０％ｗ／ｖ、約１０～約２５．０％ｗ／ｖ、約１０．０～約３０．０％ｗ／ｖ、約１５．０～約２０．０％ｗ／ｖ、約１５．０～約２５．０％ｗ／ｖ、約１５．０～約３０．０％ｗ／ｖの間の安定剤を含むことができる。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２、３、または４種の安定剤を組み合わせて含み、各個別の安定剤は、前述した量で存在する、または安定剤の組合せは、前述した量で存在する。

【0143】

[00154]特定の実施形態によれば、安定剤は塩基を含む。他の実施形態では、液体医薬組成物は、安定剤を含み、例えば、予め定義されたｐＨを有する組成物を提供するために、塩基をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、塩基は、ＮａＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、水酸化アンモニウム、アルギニン、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、メグルミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたはそれらの任意の組合せから選択される。液体医薬組成物は、約０．１～約３０．０％ｗ／ｖの間の塩基を含むことができる。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約２．０％ｗ／ｖの間、約２．０～約３．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約４．０％ｗ／ｖの間、約４．０～約５．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約６．０％ｗ／ｖの間、約６．０～約７．０％ｗ／ｖの間、約８．０～約９．０％ｗ／ｖの間、約９．０～約１０．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約１１．０％ｗ／ｖの間、約１１．０～約１２．０％ｗ／ｖの間、約１２．０～約１３．０％ｗ／ｖの間、約１３．０～約１４．０％ｗ／ｖの間、約１４．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約１６．０％ｗ／ｖの間、約１６．０～約１７．０％ｗ／ｖの間、約１７．０～約１８．０％ｗ／ｖの間、約１８．０～約１９．０％ｗ／ｖの間、約１９．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約２０．０～約２１．０％ｗ／ｖの間、約２１．０～約２２．０％ｗ／ｖの間、約２２．０～約２３．０％ｗ／ｖの間、約２３．０～約２４．０％ｗ／ｖの間、約２４．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約２５．０～約２６．０％ｗ／ｖの間、約２６．０～約２７．０％ｗ／ｖの間、約２７．０～約２８．０％ｗ／ｖの間、約２８．０～約２９．０％ｗ／ｖの間、約２９．０～約３０．０％ｗ／ｖの間の塩基を含む。

【0144】

[00155]特定の実施形態では、安定剤は、アルギニン、ＮａＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、トリエタノールアミン、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される塩基を含む。特定の実施形態では、塩基は、アルギニン、ＮＨ_４ＯＨ、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、およびその組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、塩基は、Ｌ－Ａｒｇ、ジエチルアミン、およびその組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、塩基は、Ｌ－Ａｒｇ、エタノールアミン、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｖ～約３０．０％ｗ／ｖの間の塩基を含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、約１．５％～約２０．０％ｗ／ｖの間の塩基を含む。例えば、液体医薬組成物は、約１．５～約５．０％ｗ／ｖの間、約１．５～約１０．０％ｗ／ｖの間、約１．５～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１．５～約２０．０％ｗ／ｖの間、約１．５～約２５．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約５．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約１０．０％ｗ／ｖ、約３．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約２５．０％ｗ／ｖ、約３．０～約３０．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約１０．０％ｗ／ｖ、約５．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約３０．０％ｗ／ｖの間、約７．０～約１０．０％ｗ／ｖの間、約７．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約７．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約７．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約７．０～約３０．０％ｗ／ｖ、約１０．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約３０．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約３０．０％ｗ／ｖの間の塩基を含むことができる。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、２、３、または４種の安定剤を組み合わせて含む。例えば、特定の実施形態では、液体医薬組成物は、アルギニン、およびＮＨ_４ＯＨ、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミンからなる群から選択される追加の塩基を含む。特定の実施形態では、それぞれ個別の安定剤は、前述した量で存在する、または安定剤の組合せは、前述した量で存在する。特定の実施形態では、アルギニンは、約７．０～約８．０％ｗ／ｖの量で存在し、追加の塩基は、約３．０～約８．０％ｗ／ｖの量で存在する。特定の実施形態では、配合物は、約７．０～約８．０％（例えば、７．２％）ｗ／ｖのＬ－Ａｒｇおよび約３．０～約８．０％（例えば、約５．４％）ｗ／ｖのジエチルアミンを含む。特定の実施形態では、配合物は、約７．０～約８．０％（例えば、７．２％）ｗ／ｖのＬ－Ａｒｇおよび約２．０～約７．０％（例えば、約４．５％）ｗ／ｖのエタノールアミンを含む。

【0145】

[00156]特定の実施形態では、安定剤には、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ＰＥＧ－６００）、プロピレングリコール、コリン、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオン、アミノ酸（例えば、ＬｙｓまたはＨｉｓ）、ベンジルアルコール、エタノール、ＩＩＡ族金属錯体（例えば、ＣａＣｌ_２およびアスコルビン酸ＣａのようなＣａ^２＋塩）、クエン酸、乳酸、または酢酸、求電子試薬（例えば、ルイス酸、例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ２^＋、ホウ素化合物、Ｆｅ^３＋、Ａｌ^３＋、Ｃｕ^２＋などおよびα－β不飽和カルボニル、例えば、マレイン酸など）、リン酸緩衝液、Ｚｎ^２＋イオン、還元糖、例えば、グルコースなど、酢酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、可溶性βシクロデキストリン、中鎖トリグリセリド、例えば、オクタン酸など、グリココール酸／レシチンの混合ミセル、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ダイズ油、ゴマ油、ヒマシ油、ジメチルスルホキシド、グリセリン、トリス緩衝液、酢酸アンモニウム、またはＨＣｌグアニジンが含まれる。特定の実施形態では、安定剤には、本明細書に記載されるもののような界面活性剤、例えば、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｔｗｅｅｎ－２０、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒが含まれる。

【0146】

[00157]いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、例えば、予め定義されたｐＨを有する組成物を提供するために、酸をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、またはそれらの任意の組合せから選択される。液体医薬組成物は、約０．１～約３０．０％ｗ／ｖの間の酸を含むことができる。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約２．０％ｗ／ｖの間、約２．０～約３．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約４．０％ｗ／ｖの間、約４．０～約５．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約６．０％ｗ／ｖの間、約６．０～約７．０％ｗ／ｖの間、約８．０～約９．０％ｗ／ｖの間、約９．０～約１０．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約１１．０％ｗ／ｖの間、約１１．０～約１２．０％ｗ／ｖの間、約１２．０～約１３．０％ｗ／ｖの間、約１３．０～約１４．０％ｗ／ｖの間、約１４．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約１６．０％ｗ／ｖの間、約１６．０～約１７．０％ｗ／ｖの間、約１７．０～約１８．０％ｗ／ｖの間、約１８．０～約１９．０％ｗ／ｖの間、約１９．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約２０．０～約２１．０％ｗ／ｖの間、約２１．０～約２２．０％ｗ／ｖの間、約２２．０～約２３．０％ｗ／ｖの間、約２３．０～約２４．０％ｗ／ｖの間、約２４．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約２５．０～約２６．０％ｗ／ｖの間、約２６．０～約２７．０％ｗ／ｖの間、約２７．０～約２８．０％ｗ／ｖの間、約２８．０～約２９．０％ｗ／ｖの間、約２９．０～約３０．０％ｗ／ｖの間の酸を含む。

【0147】

[00158]本発明の液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約４．５～約１０の間であり得る。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約４．５～約５の間である。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約５～約６の間である。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約６～約７の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約７～約８の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約８～約９の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約９～約１０の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約４．５～約５．５の間である。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約５．５～約６．５の間である。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約６．５～約７．５の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約７．５～約８．５の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約８．５～約９．５の間である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物のｐＨは、約２５℃で約９．５～約１０の間である。

【0148】

[00159]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、デカルボキシラーゼ阻害薬をさらに含む。一部の実施形態によれば、デカルボキシラーゼ阻害薬は、カルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ、３’，４’，５，７－テトラヒドロキシ－８－メトキシイソフラボン、α－ジフルオロメチル－ドパ、または任意のその組合せから選択される。一部の実施形態によれば、デカルボキシラーゼ阻害薬は、カルビドパである。

【0149】

[00160]本発明の液体医薬組成物は、約０．２５～約３．０％ｗ／ｖの間のデカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドパを含むことができる。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．２５～約０．５％ｗ／ｖの間、約０．５～約０．７５％ｗ／ｖの間、約０．７５～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約１．２５％ｗ／ｖの間、約１．２５～約１．５％ｗ／ｖの間、約１．５～約１．７５％ｗ／ｖの間、約１．７５～約２．０％ｗ／ｖの間、約２．０～約２．２５％ｗ／ｖの間、約２．２５～約２．５％ｗ／ｖの間、約２．５～約２．７５％ｗ／ｖの間、約２．７５～約３．０％ｗ／ｖの間、約０．５～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約１．５％ｗ／ｖの間、約０．７５～約１．４％ｗ／ｖの間、約０．６～約０．９％ｗ／ｖの間、約０．７～約０．８％ｗ／ｖの間、約０．５％ｗ／ｖ、約０．５５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．６５％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．８５％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約０．９５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．０５％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２％ｗ／ｖ、約１．２５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約１．３５％ｗ／ｖ、約１．４％ｗ／ｖ、約１．４５％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖの、デカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドパなどを含む。

【0150】

[00161]いくつかの実施形態によれば、安定剤は、緩衝液を含む。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、安定剤を含み、緩衝液をさらに含む。一部の実施形態によれば、緩衝液は、クエン酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、トリス緩衝液、グリシン緩衝液、塩酸緩衝液、フタル酸水素カリウム緩衝液、ナトリウム緩衝液、クエン酸酒石酸ナトリウム緩衝液、水酸化ナトリウム緩衝液、リン酸二水素ナトリウム緩衝液、リン酸水素二ナトリウム緩衝液、トロメタミン（トリス）、または任意のその組合せから選択される。液体医薬組成物は、約０．１～約３０．０％ｗ／ｖの間の緩衝液を含むことができる。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約２．０％ｗ／ｖの間、約２．０～約３．０％ｗ／ｖの間、約３．０～約４．０％ｗ／ｖの間、約４．０～約５．０％ｗ／ｖの間、約５．０～約６．０％ｗ／ｖの間、約６．０～約７．０％ｗ／ｖの間、約８．０～約９．０％ｗ／ｖの間、約９．０～約１０．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約２０．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約２５．０～約３０．０％ｗ／ｖの間の緩衝液を含む。

【0151】

[00162]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、アスコルビン酸またはその塩、システイン、亜硫酸水素塩またはその塩、グルタチオン、チロシナーゼ阻害薬、二価陽イオン、例えば、Ｃｕ^＋２キレート剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、βヒドロキシ酸（ＢＨＡ）トコフェロール、ゲンチシン酸、トコフェロール、トコフェロール誘導体、例えば、酢酸トコフェロールもしくはコハク酸トコフェロール、チオグリセロール、または任意のその組合せから選択される。

【0152】

[00163]一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸カリウム、または任意のその組合せから選択されるアスコルビン酸塩である。一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、Ｌ－システイン、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）または任意のその組合せから選択されるシステインである。一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、亜硫酸水素塩の、メタ重亜硫酸ナトリウムである。一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、チロシナーゼ阻害薬カプトプリルである。一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、Ｃｕ^＋２キレート剤であり、Ｎａ_２－ＥＤＴＡおよびＮａ_２－ＥＤＴＡ－Ｃａ、または任意のその組合せから選択される。

【0153】

[00164]一部の実施形態によれば、抗酸化剤は、メチマゾール、ケルセチン、アルブチン、アロエシン（ａｌｏｅｓｉｎ）、Ｎ－アセチルグルコースアミン、レチノイン酸、フェルラ酸α－トコフェリル、リン酸アスコルビルＭｇ（ＭＡＰ）、例えば、基質類似体、例えば、安息香酸ナトリウム、Ｌ－フェニルアラニン、ジメルカプトコハク酸、Ｄ－ペニシラミン、ＨＣｌトリエンチン、ジメルカプロール、クリオキノール、チオ硫酸ナトリウム、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、クルクミン、ネオクプロイン、タンニン、クプリゾン、亜硫酸塩、例えば、亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウム、リポ酸、ＣＢ４（Ｎ－アセチルＣｙｓＧｌｙＰｒｏＣｙｓアミド）、ＣＢ３（Ｎ－アセチルＣｙｓＰｒｏＣｙｓアミド）、ＡＤ４（Ｎ－アセチルシステインアミド）、ＡＤ６（Ｎ－アセチルＧｌｕＣｙｓＧｌｙアミド）、ＡＤ７（Ｎ－アセチルＣｙｓＧｌｙアミド）、ビタミンＥ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ－ブチル－メトキシフェノール、ポリフェノール、トコフェロール、ユビキノン、コーヒー酸、または任意のその組合せから選択される。

【0154】

[00165]本発明の液体医薬組成物は、約０．０５～約２．０％ｗ／ｖの間の１種の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含むことができる。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．０５～約０．１％ｗ／ｖ、約０．１～約０．２％ｗ／ｖ、約０．２～約０．３％ｗ／ｖ、約０．３～約０．４％ｗ／ｖ、約０．４～約０．５％ｗ／ｖ、約０．５～約０．６％ｗ／ｖ、約０．７～約０．８％ｗ／ｖ、約０．８～約０．９％ｗ／ｖ、約０．９～約１．０％ｗ／ｖ、約１．０～約１．１％ｗ／ｖ、約１．１～約１．２％ｗ／ｖ、約１．２～約１．３％ｗ／ｖ、約１．３～約１．４％ｗ／ｖ、約１．４～約１．５％ｗ／ｖ、約１．５～約１．６％ｗ／ｖ、約１．６～約１．７％ｗ／ｖ、約１．７～約１．８％ｗ／ｖ、約１．８～約１．９％ｗ／ｖ、約１．９～約２．０％ｗ／ｖの間、約０．７５％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．８５％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約０．９５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．０５％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２％ｗ／ｖの１種の抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含む。

【0155】

[00166]いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、２つの抗酸化剤の組合せを含み、各抗酸化剤は、約０％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖの間の量で存在し、抗酸化剤の総量は、約０％ｗ／ｖ～約２％ｗ／ｖの間の量で存在する。いくつかの実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．０５～約０．１％ｗ／ｖ、約０．１～約０．２％ｗ／ｖ、約０．２～約０．３％ｗ／ｖ、約０．３～約０．４％ｗ／ｖ、約０．４～約０．５％ｗ／ｖ、約０．５～約０．６％ｗ／ｖ、約０．７～約０．８％ｗ／ｖ、約０．８～約０．９％ｗ／ｖ、約０．９～約１．０％ｗ／ｖ、約１．０～約１．１％ｗ／ｖ、約１．１～約１．２％ｗ／ｖ、約１．２～約１．３％ｗ／ｖ、約１．３～約１．４％ｗ／ｖ、約１．４～約１．５％ｗ／ｖ、約１．５～約１．６％ｗ／ｖ、約１．６～約１．７％ｗ／ｖ、約１．７～約１．８％ｗ／ｖ、約１．８～約１．９％ｗ／ｖ、約１．９～約２．０％ｗ／ｖの間の第１の抗酸化剤および約０．０５～約０．１％ｗ／ｖ、約０．１～約０．２％ｗ／ｖ、約０．２～約０．３％ｗ／ｖ、約０．３～約０．４％ｗ／ｖ、約０．４～約０．５％ｗ／ｖ、約０．５～約０．６％ｗ／ｖ、約０．７～約０．８％ｗ／ｖ、約０．８～約０．９％ｗ／ｖ、約０．９～約１．０％ｗ／ｖ、約１．０～約１．１％ｗ／ｖ、約１．１～約１．２％ｗ／ｖ、約１．２～約１．３％ｗ／ｖ、約１．３～約１．４％ｗ／ｖ、約１．４～約１．５％ｗ／ｖ、約１．５～約１．６％ｗ／ｖ、約１．６～約１．７％ｗ／ｖ、約１．７～約１．８％ｗ／ｖ、約１．８～約１．９％ｗ／ｖ、約１．９～約２．０％ｗ／ｖの間の第２の抗酸化剤を含み、第１および第２の抗酸化剤の組合せは、液体医薬組成物約２％ｗ／ｖ以下の量で存在する。特定の実施形態では、第１および第２の抗酸化剤は、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびアスコルビン酸またはその塩を含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、０、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、または約２％ＮＡＣおよび０、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、または約２％アスコルビン酸もしくはその塩を含み、液体医薬組成物は、２％以下のＮＡＣおよびアスコルビン酸またはその塩の組合せを含む。特定の実施形態では、液体医薬組成物は、約１％ＮＡＣおよびアスコルビン酸なし、約１％ＮＡＣおよび約１％アスコルビン酸もしくはその塩、約２％ＮＡＣおよびアスコルビン酸なし、または約２％アスコルビン酸もしくはその塩およびＮＡＣなしを含む。

【0156】

[00167]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬をさらに含む。一部の実施形態によれば、ＣＯＭＴ阻害薬は、エンタカポン、トルカポン、オピカポンまたは任意のその組合せから選択される。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約５．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約１．０～約２．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約２．０～約３．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約３．０～約４．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約４．０～約５．０％ｗ／ｖの間のＣＯＭＴ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、ＣＯＭＴ阻害薬と同時に投与することができる。

【0157】

[00168]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬をさらに含む。ＭＡＯ阻害薬は、ＭＡＯ－Ａ阻害薬でもＭＡＯ－Ｂ阻害薬でもよい。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約５．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約１．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約１．０～約２．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約２．０～約３．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約３．０～約４．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約４．０～約５．０％ｗ／ｖの間のＭＡＯ阻害薬を含む。一部の実施形態によれば、ＭＡＯ阻害薬は、モクロベミド、ラサギリン、セレギリン、サフィナミド、または任意のその組合せから選択される。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、ＭＡＯ阻害薬と同時に投与することができる。

【0158】

[00169]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態によれば、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｔｗｅｅｎ－６０、Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－６５、Ｔｗｅｅｎ－８５、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ８５、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ポリオキシエチレン－６６０－ヒドロキシステアレート（ｍａｃｒｏｇｏｌ ６６０）、もしくはポロクサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８）、または任意のその組合せから選択される。本発明の液体医薬組成物は、約０．１～約３．０％ｗ／ｖの間の界面活性剤または２種以上の界面活性剤の組合せを含むことができる。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、約０．１～約０．２％ｗ／ｖの間、約０．２～約０．３％ｗ／ｖの間、約０．３～約０．４％ｗ／ｖの間、約０．４～約０．５％ｗ／ｖの間、約０．５～約０．６％ｗ／ｖの間、約０．６～約０．７％ｗ／ｖの間、約０．７～約０．８％ｗ／ｖの間、約０．８～約０．９％ｗ／ｖの間、約０．９～約１．０％ｗ／ｖの間、約１．０～約１．５％ｗ／ｖの間、約１．５～約２．０％ｗ／ｖの間、約２．０～約２．５％ｗ／ｖの間、約２．５～約３．０％ｗ／ｖの間の界面活性剤または２種以上の界面活性剤の組合せを含む。

【0159】

[00170]液体医薬組成物は、追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレングリコール、保存剤、薬学的に許容されるビヒクル、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、アミノ糖、カルシウムキレート剤、プロテアーゼ阻害薬、または任意のその組合せをさらに含むことができる。本発明の液体医薬組成物は、約５．０～約８０．０％ｗ／ｖの間の追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば、溶媒、緩衝液もしくは任意の他の共溶媒を含むことができる。

【0160】

[00171]一部の実施形態によれば、本発明の液体医薬組成物は、約５．０～約１０．０％ｗ／ｖの間、約１０．０～約１５．０％ｗ／ｖの間、約１５．０～約２０．０％ｗ／ｖの間、約２０．０～約２５．０％ｗ／ｖの間、約２５．０～約３０．０％ｗ／ｖの間、約３０．０～約３５．０％ｗ／ｖの間、約３５．０～約４０．０％ｗ／ｖの間、約４０．０～約４５．０％ｗ／ｖの間、約４５．０～約５０．０％ｗ／ｖの間、約５０．０～約５５．０％ｗ／ｖの間、約５５．０～約６０．０％ｗ／ｖの間、約６０．０～約６５．０％ｗ／ｖの間、約６５．０～約７０．０％ｗ／ｖの間、約７０．０～約７５．０％ｗ／ｖの間、約７５．０～約８０．０％ｗ／ｖの間の溶媒、緩衝液または任意の他の共溶媒を含む。

【0161】

[00172]本明細書中に開示される構成成分のうちのいずれか１つまたはこれらのうちのいずれかの任意の組合せは、本発明の液体医薬組成物に加えることができるということに留意されたい。

【0162】

[00173]本発明の液体医薬組成物は、溶液、ゲル、クリーム、エマルション、または懸濁液の形態であり得る。一部の実施形態によれば、本発明の液体医薬組成物は、例えば、凍結乾燥により、乾燥して、固体を生成することができ、乾燥材料、例えば、凍結乾燥物は、例えば、溶媒、例えば、水を加えることにより、液体組成物を生成するよう構成することができる。乾燥組成物が構成される場合、抗酸化剤、界面活性剤などを加えることもできる。一部の実施形態によれば、乾燥組成物は、例えば、溶媒、抗酸化剤、界面活性剤および任意の他の必要とされる賦形剤を含む、専用の溶液を用いて再構成される。一部の実施形態によれば、本発明の液体医薬組成物は、水性組成物である。

【0163】

[00174]本発明の液体医薬組成物は、投与の任意の適した経路のために、例えば、非経口投与のために、例えば、ボーラス投与または連続投与により、配合することができる。本発明の液体医薬組成物は、皮下、経皮、皮内、経粘膜、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、気管内、くも膜下腔内、十二指腸内、胸膜内、鼻腔内、舌下、口腔、腸管、十二指腸内、直腸、眼内、または経口投与用に配合することができる。組成物は、吸入用、または粘膜組織を通した直接吸収用に配合することもできる。

【0164】

[00175]本発明のさらなる実施形態は、液体医薬組成物を調製するための方法を対象とし、前記方法は、
薬学的に許容される塩の形態で、式（ＩＩ）：

【0165】

【化13】

【0166】

のレボドパ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）コンジュゲートを、少なくとも１種の溶媒および／または安定剤と混合し、それによって、溶液、ゲル、クリーム、エマルションまたは懸濁液を形成するステップと；溶液、ゲル、クリーム、エマルションまたは懸濁液のｐＨを、生理学的に許容されるｐＨ値に調整し、それによって液体医薬組成物を生成するステップとを含む。

【0167】

[00176]いくつかの実施形態によれば、本方法は、薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩ）のＬＤ－Ｔｙｒ化合物を、少なくとも１種の安定剤と混合し、それにより、溶液を形成するステップを含む。いくつかの実施形態によれば、本方法は、薬学的に許容される固体の塩の形態の式（ＩＩ）のＬＤ－Ｔｙｒ化合物を、少なくとも１種の安定剤と混合するステップを含む。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法は、式（ＩＩ）のＬＤ－Ｔｙｒ化合物を、本発明の液体医薬組成物に関して詳述する通り、任意の追加の医薬有効成分および／または薬学的に許容される賦形剤とさらに混合するステップを含む。特定の実施形態では、混合は、加熱せずに行われる。特定の実施形態では、混合は、室温で行われる。

【0168】

[00177]一部の実施形態によれば、本方法は、ＬＤ－Ｔｙｒの塩の形態を、少なくとも１種の溶媒および／または安定剤と混合するステップを含み、塩は、ＴＦＡ塩、ＨＣｌ塩フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、グルセプチン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ＨＢｒ塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、スルホン酸、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アルミニウム塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸酪酸塩、カンファースルホン酸酪酸塩、ジグルコン酸酪酸塩、ドデシル硫酸酪酸塩、エタンスルホン酸酪酸塩、グルコヘプタン酸酪酸塩、グリセロリン酸酪酸塩、グルコン酸酪酸塩、ヘミ硫酸酪酸塩、ヘプタン酸酪酸塩、ヒドロヨージド酪酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸酪酸塩、ラクトビオン酸酪酸塩、ラウリル酸酪酸塩、メタンスルホン酸酪酸塩、２－ナフタレンスルホン酸酪酸塩、ニコチン酸酪酸塩、オレイン酸酪酸塩、パルミチン酸酪酸塩、パモ酸酪酸塩、ペクチン酸酪酸塩、過硫酸酪酸塩、３－フェニルプロピオン酸酪酸塩、リン酸酪酸塩、ピクリン酸酸塩、ピバル酸酪酸塩、酒石酸酪酸塩、チオシアン酸酪酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸酪酸塩、ウンデカン酸酪酸塩、吉草酸塩、または任意のその組合せである。

【0169】

[00178]本発明のさらなる実施形態は、本発明の方法に従って調製される液体医薬組成物を対象とする。
[00179]本発明のいくつかの実施形態は、ＬＤ－Ｔｙｒ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、または任意のその組合せが、生理的に許容されるｐＨで、約１００～約１０００ｍｇ／Ｌの間の溶解性を有する、液体医薬組成物を対象とする。一部の実施形態によれば、ＬＤ－Ｔｙｒ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、または任意のその組合せの溶解性は、生理的に許容されるｐＨで約１００～約２００ｍｇ／Ｌの間、約２００～約３００ｍｇ／Ｌの間、約３００～約４００ｍｇ／Ｌの間、約４００～約５００ｍｇ／Ｌの間、約５００～約６００ｍｇ／Ｌの間、約６００～約７００ｍｇ／Ｌの間、約７００～約８００ｍｇ／Ｌの間、約８００～約９００ｍｇ／Ｌの間、約９００～約１０００ｍｇ／Ｌの間である。

【0170】

[00180]本発明のさらなる実施形態は、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルを低下させることを特徴とする状態を治療する方法を対象とし、本方法は、液体医薬組成物を投与するステップを含み、液体医薬組成物は、安定剤および式（ＩＩ）：

【0171】

【化14】

【0172】

のレボドパ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）コンジュゲート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む。

【0173】

[00181]一部の実施形態によれば、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルを低下させることを特徴とする状態は、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャイ・ドレーガー症候群、ジストニア、アルツハイマー病、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、無動、動作緩慢、および運動低下、一酸化炭素またはマンガン中毒を含めた、脳損傷から生じる状態、アルコール依存症、オピエート嗜癖、および勃起不全を含めた、神経疾患もしくは障害を伴う状態から選択される。一部の実施形態によれば、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルを低下させることを特徴とする状態は、パーキンソン病である。

【0174】

[00182]一部の実施形態によれば、本発明の方法は、式（ＩＩ）のＬＤ－Ｔｙｒ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、もしくは任意のその組合せ、または２種以上のＬＤ－Ｔｙｒ鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるそれらの塩の任意の組合せ、もしくは任意のその組合せを、追加の有効成分、例えば、デカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、または任意のその組合せと同時に投与するステップを含む。一部の実施形態によれば、ＬＤ－Ｔｙｒ化合物は、デカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドパと一緒に投与され、ＬＤ－Ｔｙｒ化合物およびデカルボキシラーゼ阻害薬は、単一の配合物で投与される。

【0175】

[00183]一部の実施形態によれば、本発明の方法は、液体医薬組成物をほぼ連続的に投与するステップを含む。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、皮下投与される。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、指定されたポンプデバイスを介して皮下投与される。

【0176】

[00184]指定されたポンプの実施形態は、例えば、ＵＳ６２／５２９７８４、ＵＳ６２／５７６３６２、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５４９６２、ＵＳ１６／０２７８０４、ＵＳ１６／０２７７１０、ＵＳ１６／３５１０７２、ＵＳ１６／３５１０７６、ＵＳ１６／３５１０６１、ＵＳＤ２９／６５５５８３、ＵＳＤ２９／６５５５８７、ＵＳＤ２９／６５５５８９、ＵＳＤ２９／６５５５９１、ＵＳＤ２９／６５５５９２、ＵＳＤ２９／６５５５９４、ＵＳＤ２９／６５５５９７、ＵＳ６２／８５１９０３、およびＵＳ２９／７２３７１４において開示される、ポンプの実施形態のうちのいずれかであり得、そのすべてを、参照によりその全体を本明細書に組み込む。

【0177】

[00185]一部の実施形態によれば、本発明の方法は、１つの部位、２つの部位、または３つ以上の部位で液体医薬組成物を投与するステップを含み、これらの部位の位置は、任意の適切な、可能であれば予定された間隔で変化し得る。いくつかの実施形態によれば、ある特定の部位を介して投与した後、同じ部位、またはその部位の近傍による投与は、所定期間、可能であれば予め定義された所定期間が経過して初めて可能であり得る。一部の実施形態によれば、これらの部位のうちのいずれか１カ所の位置は、１２、２４、３６、４８、６０または７２時間後に変化する。一部の実施形態によれば、その部位の位置は、４、５、６または７日後に変化する。一部の実施形態によれば、その部位の位置は、２、３または４週間後に変化する。一部の実施形態によれば、その部位の位置は、必要とされる場合または望まれる場合、例えば、患者から受けた主観的データによっておよび／または例えば、注射部位（複数可）に、または注射部位（複数可）の近傍に位置したセンサーから受けた客観的データによって、変化する。

【0178】

[00186]一部の実施形態によれば、投与される体積および／または投与速度は、すべてのまたは少なくとも２カ所の部位において同一である。他の実施形態によれば、投与速度および／または投与される体積は、部位によって異なる。各部位は、独立に制御することができ、または別の方法で、すべての部位は、互いに依存的に制御することができる。

【0179】

[00187]一部の実施形態によれば、本発明の方法は、約１～約１５ｍｌの間の本発明の液体医薬組成物を、２４時間にわたって皮下に投与するステップを含む。一部の実施形態によれば、本発明の方法は、２４時間にわたって約１～約２の間、約２～約３の間、約３～約４の間、約４～約５の間、約５～約６の間、約６～約７の間、約７～約８の間、約８～約９の間、約９～約１０の間、約１０～約１１の間、約１１～約１２の間、約１２～約１３の間、約１３～約１４の間、約１４～約１５ｍｌの間で皮下に投与するステップを含む。

【0180】

[00188]投与速度は、２４時間にわたって一定であっても、２４時間にわたって変化してもよいことに留意されたい。例えば、いくつかの実施形態によれば、活動が高い／日中の時間の場合のある速度および活動が低い／夜間の場合の異なる速度があり得る。活動が高い／日中の時間は、例えば、それぞれ、約１５、約１６、約１７、約１８または約１９時間であり得、活動が低い夜間は、それぞれ、約９、約８、約７、約６または約５時間であり得る。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の速度は、約１８時間実行され、活動が低い／夜の速度は、約６時間実行される。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の速度は、約１６時間実行され、活動が低い／夜の速度は、約８時間実行される。

【0181】

[00189]いくつかの実施形態によれば、投与速度は、２４時間にわたって一定である。いくつかの実施形態によれば、液体医薬配合物は、各２４時間中の一定時間、例えば、１日８時間、１日９時間、１日１０時間、１日１１時間、１日１２時間、１日１３時間、１日１４時間、１日１５時間、１日１６時間、１日１７時間、１日１８時間、１日１９時間、１日２０時間、１日２１時間、１日２２時間、または１日２３時間投与される。いくつかの実施形態によれば、１日当たりの投与時間数は、一定の日数、例えば、７日、１４日、２１日、２８日、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上にわたって一定であり得る。いくつかの実施形態によれば、１日当たりの投与時間数は、患者の状態、介護者または医師の決定、センサーからの入力などに応じて、日によって異なり得る。さらに、全時間のみが詳細に言及されているが、時間、日、月などの任意の部分が、例えば、１日１６．５時間、７．５日など投与可能であることに留意されたい。

【0182】

[00190]投与速度は、約０．０１ｍＬ／部位／時間～約１ｍＬ／部位／時間の間であり得る。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０１～０．０２ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０２～０．０３ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０３～０．０４ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０４～０．０５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０５～０．０６ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０６～０．０７ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０７～０．０８ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０８～０．０９ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．０９～０．１ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．１～０．１５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．１５～０．２ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．２～０．２５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．２５～０．３ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．３～０．３５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．３５～０．４ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．４～０．４５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．４５～０．５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．５～０．５５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．５５～０．６ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．６～０．６５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．６５～０．７ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．７～０．７５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．７５～０．８ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．８～０．８５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．８５～０．９ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．９～０．９５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、投与速度は、約０．９５～１．０ｍＬ／部位／時間の間である。

【0183】

[00191]一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０１～０．１５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０１～０．０２ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０２～０．０３ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０３～０．０４ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０４～０．０５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０５～０．０６ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０６～０．０７ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０７～０．０８ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０８～０．０９ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０９～０．１ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．１～０．１１ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．１１～０．１２ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．１２～０．１３ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．１３～０．１４ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．１４～０．１５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が低い／夜間における投与速度は、約０．０４ｍＬ／部位／時間である。

【0184】

[00192]一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．１５～１．０ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．１５～０．２ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．２～０．２５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．２５～０．３ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．３～０．３５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．３５～０．４ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．４～０．４５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．４５～０．５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．５～０．５５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．５５～０．６ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．６～０．６５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．６５～０．７ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．７～０．７５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．７５～０．８ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．８～０．８５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．８５～０．９ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．９～０．９５ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．９５～１．０ｍＬ／部位／時間の間である。一部の実施形態によれば、活動が高い／日中の時間における投与速度は、約０．３２ｍＬ／部位／時間である。

【0185】

[00193]投与される体積および／または投与速度は、治療を通して一定であり得る、またはその日の異なる時間中、治療の異なる日、週または月間などで変わり得ることにさらに留意されたい。一部の実施形態によれば、患者は、例えば、独立に、世話人により、または電子的に、例えば、専用のデバイス、例えば、時計様デバイス（ｗａｔｃｈ－ｌｉｋｅ ｄｅｖｉｃｅ）、投与ポンプなどにおいて見出される可能性がある、センサーによりモニターされる。かかる実施形態によれば、投与体積および／または速度は、かかるモニタリングから受けたデータに従って決定される。

【0186】

[00194]いくつかの実施形態は、本発明の液体医薬組成物のボーラス皮下注射を投与するための方法を対象とする。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、約０．５～約２．０ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、ボーラス注射は、約０．５～約０．７５ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、ボーラス注射は、約０．７５～約１．０ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態によれば、ボーラス注射は、約１．０～約１．２５ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、約１．２５～約１．５ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、約１．５～約１．７５ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、約１．７５～約２．０ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、約０．７５～約１．２５ｍＬ／Ｋｇの間の液体医薬組成物を含む。一部の実施形態によれば、ボーラス注射は、液体医薬組成物約１．０ｍＬ／Ｋｇを含む。

【0187】

[00195]ボーラス皮下注射は、例えば、連続投与前、連続投与中または連続投与後、任意のあり得る連続皮下投与に関して、任意の時点で投与することができる。
[00196]一部の実施形態によれば、投与される用量は、各ポンプについて２個以上のポンプ、２カ所以上の注射部位などを用いることにより、２倍、３倍またはそれ以上になってもよい。

【0188】

[00197]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、決められた期間、例えば、日、週、月、または年の間投与される。一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、慢性状態の治療のために、際限なく反復して投与される。

【0189】

[00198]本発明のさらなる実施形態は、神経変性状態および／または脳内のドパミンのレベルの低下を特徴とする状態の治療における使用のための液体医薬組成物を対象とし、液体医薬組成物は、安定剤および式（ＩＩ）：

【0190】

【化15】

【0191】

のレボドパ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）コンジュゲート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、イオン、両性イオン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せを含む。

【0192】

[00199]一部の実施形態によれば、液体医薬組成物は、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャイ・ドレーガー症候群、ジストニア、アルツハイマー病、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、無動、動作緩慢、および運動低下、一酸化炭素またはマンガン中毒を含めた、脳損傷から生じる状態、アルコール依存症、オピエート嗜癖、および勃起不全を含めた、神経疾患もしくは障害を伴う状態の治療における使用のためのものである。本発明のいくつかの実施形態は、パーキンソン病の治療における本発明の液体医薬組成物を対象とする。

【0193】

[00200]本発明による使用のための組成物は、本発明の組成物の実施形態に関して本明細書に詳述する通り、追加の材料のうちのいずれか、それらの材料のうちいずれかの量を含むことができる。さらに、本発明による使用のための組成物の形態、ｐＨなどは、本発明の組成物の実施形態に関して本明細書に詳述する通りであり得る。さらに、本発明の組成物は、本明細書に詳述する通り、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、または任意の他の有効成分と共に用いることができる。

【0194】

[00202]明示的に示されない限り、本明細書中に記載される方法の実施形態は、ある特定の順序または配列に縛られない。さらに、記載される方法の実施形態またはそれらの要素の一部は、同時に、同じ時点で、または同時発生的に起こり得るまたは行うことができる。

【0195】

[00203]本発明のいくつかの特徴が、単一の実施形態において、組み合わせて提供することもできるということが理解される。逆に、単一の実施形態の文脈中に記載されている、本発明の様々な要素は、別々にもしくは任意の適当なサブコンビネーションでまたは本発明の任意の他の記載された実施形態において適するように提供することもできる。さらに、様々な実施形態の文脈中に記載されるいくつかの特徴は、その実施形態が、それらの要素なしで作用しない場合を除き、それらの実施形態の必須の特徴であると考えるべきでない。

【0196】

[00204]上文に詳述したおよび以下のクレームセクションで主張される、本発明の様々な実施形態および態様は、次の例により裏付けることができるが；これらは、これらの例に限定されるものではない。

【実施例】

【0197】

パートＩ：プロドラッグ
実施例１：（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）プロパン酸の生成

【0198】

【化16】

【0199】

[00205]（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ベンジルプロパノエート（５５１ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（６９ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気下で、室温で７時間撹拌した。反応混合物を、メンブレンフィルター（酢酸セルロース）を通してろ過して、不溶物を除去した。その不溶物を、水／エタノール（２：１、１２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で、約１ｍＬに減少するまで蒸留した後、凍結乾燥を行い、次いで、表題化合物（２１４ｍｇ、収率：１００％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0200】

実施例２～１９および１２０～１３１
[00206]対応する出発化合物を、実施例１と同じ方式でそれぞれ処理して、以下の表２に示される化合物を得た。以下の表２に示される化合物の一部は、上記の例と同じ方式で得ることができる。

【0201】

【表2-1】

【0202】

【表2-2】

【0203】

【表2-3】

【0204】

【表2-4】

【0205】

【表2-5】

【0206】

実施例２０：（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバムイミドアミド（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ）ペンタノイル］アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸；塩酸塩の生成

【0207】

【化17】

【0208】

[00207]（２Ｓ）－３－［３，４－ビス（フェニルメトキシ）フェニル］－２－［［（２Ｓ）－５－［（Ｎ－ニトロカルバムイミドイル（Ｎｉｔｒｏｃａｒｂａｍｉｍｉｄｅｙｌ））アミノ］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］ベンジルプロパノエート（２５７ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、２－プロパノール（３ｍＬ）および２Ｍ塩酸（０．８０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（３４１ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気下で、室温で２４時間撹拌した。２－プロパノール（４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を反応混合物に加え、メンブレンフィルターを用いて不溶物を除去した。不溶物を、水（６ｍＬ）で洗浄し、２－プロパノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸留した。ジイソプロピルエーテルを、残留物に加え、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、それにより、黄褐色の粉末として表題化合物（１４４ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0209】

実施例２１～２８
[00208]以下の表３に示される化合物は、上記の例と同じ方式で得ることができる。

【0210】

【表3】

【0211】

参考例１：（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－３－（２－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソル－５）－イル）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］プロパン酸（ｐｒｏａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の生成

【0212】

【化18】

【0213】

[00209]（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－３－（２－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ベンジルプロパノエート（２０８ｍｇ）を、水（０．４１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷浴下で水酸化リチウム一水和物（９．４ｍｇ）を加え、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和クエン酸水溶液を、混合物のｐＨが６になるまで加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝７０／３０～０／１００、（酢酸エチル）／メタノール＝１００／０～８５／１５）により精製し、それにより、無色の粘性物質として表題化合物（１７９ｍｇ、収率：９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ９２９．３［Ｍ－Ｈ］－。

【0214】

参考例２：（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ベンジルプロパノエートの生成

【0215】

【化19】

【0216】

[00210]１Ｈ－テトラゾール（７２ｍｇ）およびジベンジルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３８ｍＬ）を、氷冷下で（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－［［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ベンジルプロパノエート（３８７ｍｇ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびアセトニトリル（１．６ｍＬ）の混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、氷冷し、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドデカン溶液（５．５Ｍ）（０．１８ｍＬ）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去した後、トルエンを加え、不溶物をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で除去した。ろ液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝６７／３３～４０／６０）により精製し、それにより、無色の粘性物質として表題化合物（５５１ｍｇ、収率：９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ８４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0217】

参考例３～１６：
[00211]対応する出発化合物を、参考例２と同じ方式でそれぞれ処理して、以下の表４に示される化合物を得た。

【0218】

【表4-1】

【0219】

【表4-2】

【0220】

【表4-3】

【0221】

【表4-4】

【0222】

参考例１０１：
ベンジル（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］プロパノアートの生成

【0223】

【化20】

【0224】

１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２２３ｕＬ）およびテトラベンジルジホスフェート（８０５ｍｇ）を、氷冷下で、ベンジル（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル］アミノ］プロパノアート（６２３ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に加え、徐々に室温に昇温し、混合物を２１時間撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７４ｕＬ）およびテトラベンジルジホスフェート（２６６ｍｇ）を混合物に加え、混合物を３．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝６７／３３～４０／６０）により精製し、それにより、無色の粘液として表題化合物（７０２ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ８８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0225】

参考例１０２～１１２：
対応する出発化合物を、参考例１０１と同じ方式でそれぞれ処理し、以下の表８－５に示される化合物を得た。以下の表８－５に示される化合物の一部は、上記の例と同じ方法で得ることができる。

【0226】

【表5A-1】

【0227】

【表5A-2】

【0228】

【表5A-3】

【0229】

参考例１７：（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－［［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ベンジルプロパノエートの生成

【0230】

【化21】

【0231】

[00212]（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０２ｇ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（７１２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１．０３ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５０ｍＬ）を、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）ベンジルプロパノエート；塩酸塩（１．８７ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝６７／３３～４５／５５）により精製し、それにより、白色粉末として表題化合物（２．５６ｇ、収率：９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0232】

参考例１８～３４：
[00213]対応する出発化合物を、参考例１７と同じ方式でそれぞれ処理して、以下の表５に示される化合物を得た。

【0233】

【表5B-1】

【0234】

【表5B-2】

【0235】

【表5B-3】

【0236】

【表5B-4】

【0237】

【表5B-5】

【0238】

【表5B-6】

【0239】

参考例３５：（２Ｓ）－２－アセトアミド－３－（３，４－ジアセチルオキシフェニル）ベンジルプロパノエートの生成

【0240】

【化22】

【0241】

[00214]（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）ベンジルプロパノエート；塩酸塩（２５３ｍｇ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物に氷冷下で、無水酢酸（０．２９１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、クロロホルムによる抽出を行った。有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝８０／２０～０／１００）により精製し、それにより、無色の粘性物質として表題化合物（２８０ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0242】

参考例３６および３７：
[00215]対応する出発化合物を、参考例３５と同じ方式でそれぞれ処理して、以下の表６に示される化合物を得た。

【0243】

【表6】

【0244】

参考例３８：（２Ｓ）－２－アミノ－３－［３，４－ビス（フェニルメトキシ）フェニル］ベンジルプロパノエート；塩酸塩の生成

【0245】

【化23】

【0246】

[00216]４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（４３ｍＬ）を、氷冷下で、（２Ｓ）－３－［３，４－ビス（フェニルメトキシ）フェニル］－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ベンジルプロパノエート（１３．２ｇ）に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を、２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を、減圧下で留去した。残留物を、ジイソプロピルエーテルに懸濁し、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、それにより、白色粉末として表題化合物（１０．４ｍｇ、収率：９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0247】

参考例３９：
[00217]対応する出発化合物を、参考例３３と同じ方式でそれぞれ処理して、以下の表７に示される化合物を得た。

【0248】

【表7】

【0249】

参考例４０：（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ベンジルオキシ－４－ヒドロキシフェニル）ベンジルプロパノエート；塩酸塩の生成

【0250】

【化24】

【0251】

[00218]（１）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ホスホノグリシントリメチルエステル（１０ｇ）および１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（５ｍＬ）を、化合物Ａ－１（８．３１ｇ）およびジクロロメタン（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下で加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）に通し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残留物を、エタノールに懸濁し、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、白色粉末として化合物Ａ－２（１０．７ｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４０．３［Ｍ－Ｈ］－。

【0252】

[00219]（２）（＋）－１，２－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ）（１４４ｍｇ）を、化合物Ａ－２（９．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を加圧水素雰囲気下（８００ｋＰａ）で、３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝５０／５０）に通し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残留物を、エタノールに懸濁し、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、白色粉末として化合物Ａ－３（９．００ｇ、収率：９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４２．２［Ｍ－Ｈ］－。

【0253】

[00220]（３）化合物Ａ－３（７．５２ｇ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および蒸留水（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を氷冷下で加え、混合物を、０℃で７時間撹拌した。１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出（１００ｍＬ）を行った。有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、溶媒を減圧下で留去し、それにより、黄色の粘性物質として化合物Ａ－４（７．５２ｇ、８８ｗｔ％、収率：１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ－Ｈ］－。

【0254】

[00221]（４）－１炭酸セシウム（３．９７ｇ）および臭化ベンジル（２．４０ｍＬ）を、化合物Ａ－４（７．４６ｇ、８８ｗｔ％）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に室温で加え、混合物を同温で４時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液および水を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を、減圧下で留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝８０／２０～６７／３３）により精製し、それにより、白色粉末として化合物Ａ－５（８．８１ｇ、９０ｗｔ％、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ－Ｈ］－。

【0255】

[00222]（４）－２（化合物Ａ－５の別の合成方法）ヨウ素（１５３ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、５℃で活性亜鉛（９２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合物に加えた。２０℃に昇温し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を、再び６℃に冷却し、化合物Ａ－６（１８９０ｍｇ）を２０℃またはそれ以下で部分的に加え、混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、それにより、化合物Ａ－７の溶液を得た。

【0256】

[00223]トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加体（３１ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３０ｍｇ）、および化合物Ａ－８（１３０９ｍｇ）を順次に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ヘキサン／（酢酸エチル）（１：１）を、反応混合物に加え、不溶物を、セライトろ過により除去した。不溶物を、ヘキサン／（酢酸エチル）（１：１）および水で洗浄し、ろ液を、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝８０／２０～６７／３３）により精製し、それにより、黄色の粘性物質として化合物Ａ－５（１．８４ｇ、収率：９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３７８．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。

【0257】

[00224]（５）４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（６ｍＬ）を、化合物Ａ－５（１．６３ｇ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に氷冷下で加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（６ｍＬ）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、その体積が約１／１０になるまで減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルに懸濁し、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、それにより、白色粉末として化合物［ａ－１］（１２８８ｍｇ、収率：９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0258】

参考例４１：（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジアセトキシフェニル）ベンジルプロパノエート；塩酸塩の生成

【0259】

【化25】

【0260】

[00225]（１）炭酸セシウム（１．４３ｇ）および臭化ベンジル（０．５８ｍＬ）を、化合物Ｂ－１（２．０ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）の混合物に加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液および水を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、それにより、無色の粘性物質として化合物Ｂ－２（１．６８ｇ、収率：７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。

【0261】

[00226]（２）４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を、化合物Ｂ－２（５１５ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に氷冷下で加え、混合物を、室温で４時間撹拌した。４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を、減圧下で留去した。残留物を、酢酸エチルに懸濁し、沈殿させた固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥し、それにより、白色粉末として化合物Ｂ（４０９ｍｇ、収率：９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0262】

参考例４２：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）プロパン酸の生成

【0263】

【化26】

【0264】

[00227]ｐ－トルエンスルホン酸（１７５ｍｇ）および２，２－ジメトキシプロパン（１２．５ｍＬ）を、化合物Ｃ－１（３．６６ｇ）およびトルエン（１０２ｍＬ）の混合物に加え、混合物を、ディーン・スターク装置を用いて１４時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、黄色の粘性物質として化合物Ｃ－２の粗生成物を得た。

【0265】

[00228]化合物Ｃ－２の粗生成物を、メタノール（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８５５ｍｇ）を氷浴下で加え、混合物を同温で４０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。酢酸エチルを水層に加え、飽和クエン酸水溶液を、混合物のｐＨが６になるまで加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）により精製し、それにより、黄色の粘性物質として化合物Ｃ（２．４０ｇ、２段階収率：６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ３７０．２［Ｍ－Ｈ］－。

【0266】

参考例４３：（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（２－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）プロパン酸の生成

【0267】

【化27】

【0268】

[00229]（１）化合物Ｄ－１（１．３５ｇ）を１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（７．５１ｍＬ）に溶解し、オルト酢酸トリエチル（１．３８ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。水を、反応混合物に加え、次いで、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／（酢酸エチル）＝８５／１５～７０／３０）により精製し、それにより、無色の粘性物質として化合物Ｄ－２（１．４１ｇ、収率：８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0269】

[00230]（２）化合物Ｄ－２（１．３５ｇ）を、メタノール（３．９ｍＬ）、水（６．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２６４ｍｇ）を氷浴下で加え、次いで、混合物を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、混合物のｐＨが６になるまで加え、酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、不溶物をろ過し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：（酢酸エチル）／メタノール＝１００／０～９５／５）により精製し、それにより、無色固体として化合物Ｄ（８１６ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４００．２［Ｍ－Ｈ］－。

【0270】

実験例１：ヒト肝細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ転換効率の評価
[00231]プロドラッグからレボドパへの転換効率を、ヒト肝細胞を用いた代謝試験で評価した。プロドラッグを、ヒト肝細胞を用いて３７℃で４時間インキュベートした。反応溶液の一部を、各所定時間で試料採取し、有機溶媒で混合して、反応を停止した。反応－停止溶液を遠心し、得られた上澄みを液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法を用いて分析した。レボドパへの転換効率は、４時間のインキュベーション後のレボドパ生成量として評価した。表８は、本発明の例の一部として化合物のレボドパ生成量を示す。

【0271】

【表8】

【0272】

[00232]上記の試験の結果において示される通り、すべての化合物が、レボドパを生成することが確認された。これらの結果から、ｉｎ ｖｉｖｏにおける効率的なレボドパ生成が予想され、パーキンソン病の治療用医薬品として特に有用であることが考えられる。

【0273】

実験例２－１：溶液安定性の評価
[00233]ｐＨ７．４のリン酸緩衝液を各化合物に加えて、各化合物を溶解させ、必要に応じて、ＮａＯＨ溶液を加えて混合物のｐＨを調整して、約１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この溶液を２５℃で約１日保存した後、ＨＰＬＣ純度（面積百分率、％）を測定した。調製直後の溶液のＨＰＬＣ純度、または化合物のＨＰＬＣ純度を、２５℃で約１日間保存した後のＨＰＬＣ純度から差し引き、ＨＰＬＣ純度の差を得た。表９は、本発明の例のいくつかの化合物の溶液安定性を示す。表９－１および表９－２中で、「ＬＤＰ－Ａｌａ」は、Ｌ－チロシン、Ｎ－Ｌ－アラニル－３－ヒドロキシ－（９ＣＩ）を表し、次の構造式を有する：

【0274】

【化28】

【0275】

【表9-1】

【0276】

実験例２－２：溶液安定性の評価
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液を各化合物に加えて、各化合物を溶解させ、必要に応じて、ＮａＯＨ溶液を加えて混合物のｐＨを調整して、約１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この溶液を６０℃で約１日保存した後、ＨＰＬＣ純度（面積百分率、％）を測定した。調製直後の溶液のＨＰＬＣ純度、または化合物のＨＰＬＣ純度を、６０℃で約１日間保存した後のＨＰＬＣ純度から差し引き、ＨＰＬＣ純度の差を得た。表９－２は、本発明の例のいくつかの化合物の溶液安定性を示す。

【0277】

【表9-2】

【0278】

[00234]上記の試験の結果において示される通り、本発明の化合物が、中性付近の水溶液中で安定しており、その中でもとりわけ、実施例１および実施例８の化合物が安定していることが確認された。

【0279】

[00235]上記の結果から、本発明の化合物は、ｐＨ６～８の高い溶液安定性を有することが予想され、溶液配合物として有用であると考えられる。
実験例３：溶解性の評価
[00236]水を各化合物に加えて、懸濁液を調製し、これを２５℃で２４時間振とうし、次いで、フィルターを通したろ過を行って、ろ液を得た。ろ液中の化合物濃度を、ＨＰＬＣを用いて定量して、溶解性を得た。さらに、ろ液のｐＨを測定した。表１０－１は、本発明の例のいくつかの化合物の溶解性を示す。

【0280】

【表10-1】

【0281】

[00237]上記の試験の結果において示される通り、すべての化合物が、等電点近くのｐＨの良好な溶解性を示すことが確認された。
[00238]上記の結果から、化合物は、ｐＨ６～８で高い溶解性を示すことが予想され、溶液配合物として特に有用であると考えられる。

【0282】

（配合物の調製方法）
ＬＤＰ－Ａｌａ／ＣＤ配合物の調製方法
[00239]ＮａＯＨ溶液を、ＬＤＰ－Ａｌａに加え、室温下で撹拌してＬＤＰ－Ａｌａを溶解させた。カルビドパおよび抗酸化剤（Ｎ－アセチルシステインおよびアスコルビン酸）を混合物に加え、必要に応じて、ＮａＯＨ溶液を加えることによりｐＨを調整しながら溶解させた。その後、ポリソルベート８０およびＮａＯＨ水溶液を加えて、表１０－２の配合物組成物を作製し、適宜超純水で体積を調整した。上記の溶液を、０．２２μｍのフィルターを通してろ過し、ヘッドスペースを窒素と置き換えながらバイアルに充填した。

【0283】

【表10-2】

【0284】

ＬＤＰ－Ｌｙｓ／ＣＤ配合物の調製方法
[00240]ＫＯＨ溶液およびメグルミンをＬＤＰ－Ｌｙｓに加え、室温下で撹拌してＬＤＰ－Ｌｙｓを溶解させた。カルビドパおよび抗酸化剤（Ｎ－アセチルシステインおよびアスコルビン酸）を混合物に加え、必要に応じて、ＫＯＨ溶液を加えることによりｐＨを調整しながら溶解させた。その後、ポリソルベート８０およびＫＯＨ溶液を加えて、表１０－３の配合物組成物を作製し、適宜超純水で体積を調整した。上記の溶液を、０．２２μｍのフィルターでろ過し、ヘッドスペースを窒素と置き換えながらバイアルに充填した。

【0285】

【表10-3】

【0286】

（ＬＤＰ－ＡｌａおよびＬＤＰ－Ｌｙｓ配合物の安定性評価の結果）
[00241]表１０－２および表１０－３に示す通り調製した配合物を冷蔵（２～８℃）で２週間保存した。その後、各配合物の外観を目視で確認し、沈殿物の存在について評価した。ＨＰＬＣも用いて、ＬＤＰ－ＡｌａおよびＬＤＰ－Ｌｙｓの定量および純度を決定した。

【0287】

[00242]表１０－２および表１０－３に示す両配合物において、冷蔵の２週間後に、沈殿は観察されず、定量値にも有意な変化は観察されず、冷蔵で２週間までは安定していると考えられることが示された。表１０－２および表１０－３に示された配合物の安定性評価の結果を、それぞれ表１０－４および表１０－５に示す。

【0288】

【表10-4】

【0289】

【表10-5】

【0290】

パートＩＩ：ＬＤ－Ｔｙｒ配合物
実験例４ － ２～８℃における３０％ＬＤ－チロシン／０．７５％カルビドパの長期安定性
[00243]ＬＤ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）３００ｍｇ／ｍＬ（３０％）およびカルビドパ７．５ｍｇ／ｍＬ（０．７５％）を含む配合物を、５．５％Ｌ－アルギニンおよび１１．５％Ｔｒｉｓを用いて調製した。本配合物には、０．５％アスコルビン酸（Ａｓｃ）、０．５％Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、０．３％Ｔｗｅｅｎ８０も含まれた。配合物を、２～８℃で指示された時間保存し、回収％およびＬＤ－Ｔｙｒ－ＤＫＰ（不純物）形成％を試験した。結果を表１１に示す。回収パーセントは、経時的に高いままであった。ＤＫＰ不純物は、経時的に蓄積した。

【0291】

【表11】

【0292】

実験例５ － 共溶媒中の溶解性
[00244]ＬＤ－チロシン（ＬＤ－Ｔｙｒ）の溶解性を、表１２に示す通り、種々の共溶媒中で試験した。配合物を、２～８℃または２５℃で指示された時間保存し、安定性（沈殿の存在により測定）およびＤＫＰ形成％（不純物）を試験した。表１２に示す通り、プロピレングリコールを含む配合物は、２～８℃で少なくとも１ヵ月まで、２５℃で少なくとも２週間まで安定しており、実施例１に示した５．５％Ｌ－アルギニンおよび１１．５％Ｔｒｉｓを含む配合物よりもＤＫＰの蓄積が少ないことを示した。ＰＥＧ３００を含む配合物は、２～８℃で不安定で、試験した他の配合物よりもＤＫＰの蓄積が多いことを示した。５％、１０％、１５％でのＤＭＡを含む配合物も調製した。すべての濃度のＴ＝０で、ＤＫＰの有意なレベルを検出した。

【0293】

【表12】

【0294】

実験例６ － ３０％ＬＤ－チロシン－Ｌ－アルギニンベースの配合物の安定性に対する様々な添加剤の影響
[00245]配合物を、ＬＤ－Ｔｙｒ３００ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＣ５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、アスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、１８．１％Ｌ－Ａｒｇ、および表１３に示す添加剤を用いて調製した。ＰＶＰ Ｋ１７は、ポリビニルピロリドン低分子量（ＰＶＰ Ｋ１７）の略語である。すべての配合物は、２～８℃および２５℃で少なくとも２週間物理的に安定していた。表１３に示す通り、どの試験した添加剤も、ＤＫＰの形成を抑制または防止する能力を示さなかった。

【0295】

【表13】

【0296】

実験例７ － 塩基（有機および無機）の溶解性および物理的安定性
[00246]この実施例では、ＬＤ－チロシンを、対イオンおよび酸化防止剤の０．８Ｍ溶液に、撹拌しながら部分的に添加した。Ｌ－アルギニン配合物を、撹拌しながら加熱し、他の配合物は加熱しなかった。ｐＨは、調整しなかった。溶解性は、ＨＰＬＣによりろ過後に確認した。物理的安定性を、２～８℃または２５℃で２週間および１ヵ月保存した後に測定した。表１４に示す通り、ＬＤ－チロシンをエタノールアミン、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムに可溶化すると、２～８℃および２５℃で少なくとも１ヵ月まで物理的に安定した（沈殿の証拠がない）。溶解性および安定性は、ｐＨのみでなく、用いた特定の塩基に依存した。

【0297】

【表14】

【0298】

[00247]安定性に加えて、不純物（ＤＫＰ）の形成を各配合物で測定した。表１５に示す通り、ＤＫＰの形成は、２５℃で水酸化ナトリウムを用いた配合物で最少であった。ＤＫＰの形成は、ジエチルアミン、エタノールアミンおよび水酸化アンモニウムでそれぞれわずかに高かった。

【0299】

【表15】

【0300】

[00248]配合物を、ＬＤ－Ｔｙｒ３００ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＣ５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、アスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、および１７．２％メグルミンまたは１８．１％Ｌ－Ａｒｇで調製した。すべての配合物は、２～８℃および２５℃で少なくとも２週間物理的に安定していた。表１６に示す通り、Ｌ－Ａｒｇを用いた場合、メグルミンと比較して、より低いＤＫＰレベルが観察された。

【0301】

【表16】

【0302】

実験例８ － ３０％ＬＤ－チロシンの安定性に対する様々なアミンおよび無機塩基の影響
[00249]本実施例では、ＬＤ－チロシン配合物３００ｍｇ／ｍＬ（３０％）を、表１７に示した成分、ならびに抗酸化剤であるアスコルビン酸（０．５％）およびＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）（０．５％）で調製した。加熱を用いずにこれらの配合物を調製した。

【0303】

【表17】

【0304】

[00250]表１７および図１および２に示す通り、ジエチルアミンおよびＬ－Ａｒｇを含む配合物によって、最も低いＤＫＰレベルの形成がもたらされ、ジエタノールアミンおよびＬ－ＡｒｇならびにエタノールアミンおよびＬ－Ａｒｇが、それに続いた。試験したアミンの中で、ＤＫＰの最高量は、エチレンジアミンおよびＬ－Ａｒｇを含む配合物ならびにエチレンジアミン単独（Ｌ－Ａｒｇなし）を含む配合物において示された。相対的なＤＫＰレベルの形成は、２～８℃および２５℃でも類似した。

【0305】

[00251]配合物を、ＬＤ－Ｔｙｒ３００ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＣ５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）およびアスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、ならびに表１８に示す塩基の組合せで調製した。すべての配合物は、２～８℃で少なくとも７０日間物理的に安定していた。

【0306】

【表18】

【0307】

[00252]配合物を、表１９に示す通り、ＬＤ－Ｔｙｒ３００ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＣ５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、アスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、７．２％Ｌ－Ａｒｇ、および水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムで調製した。表１９に示す通り、水酸化ナトリウムを含む配合物は、物理的に不安定であることを実証した。

【0308】

【表19】

【0309】

実験例９ － ３０％ＬＤ－チロシンの安定性に対するエタノールアミンの影響
[00253]本実施例では、ＬＤ－チロシン配合物３００ｍｇ／ｍＬ（３０％）を、表２０に示す通りＬ－アルギニンおよびエタノールアミン単独および異なる濃度のそれらの組合せ、ならびに抗酸化剤であるアスコルビン酸（０．５％）およびＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）（０．５％）で調製した。１８．１％Ｌ－Ａｒｇを含有する配合物のみ、調製中に加熱した。

【0310】

【表20】

【0311】

[00254]次いで、配合物を、２週間にわたって、２～８℃および２５℃でＤＫＰ蓄積および物理的安定性について試験した。表２１に示す通り、Ｌ－Ａｒｇを単独で含有する配合物は、ＤＫＰ蓄積レベルが最も低く、ＤＫＰ蓄積の量は、一般に、エタノールアミン対Ｌ－Ａｒｇ比が増加するにつれて増加した。試験したいかなる配合物においても沈殿の証拠は示されなかった。１８．１％Ｌ－Ａｒｇを含有する配合物のみ、調製中に加熱した。

【0312】

【表21】

【0313】

[00255]表２２は、Ｌ－アルギニンおよびエタノールアミンまたはジエチルアミン、ならびに抗酸化剤であるアスコルビン酸（０．５％）およびＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）（０．５％）で調製した追加のＬＤ－チロシン配合物３００ｍｇ／ｍＬ（３０％）を示す。

【0314】

【表22】

【0315】

実験例１０ － 血液／血漿比
[00256]５０、１５０、２５００ｎｇ／ｍＬの濃度のＬＤ－Ｔｙｒの血液／血漿比（Ｒ_Ｂ）を、ラット、ミニブタ、およびヒトの血液中でｅｘ ｖｉｖｏで調査して、赤血球（ＲＢＣ）への分配を理解した。ラットおよびミニブタの血液中で、ＲＢＣおよび血漿間の分配係数（Ｋ_{ＲＢＣ／ＰＬ}）の値は、５を下回り、ＲＢＣの結合が限定されることが示された。ラットの血液では、Ｋ_{ＲＢＣ／ＰＬ}は、インキュベーション時間と共に増加した（図３を参照のこと）。ミニブタの血液では、Ｋ_ＲＢＣ／_ＰＬは、２つの高濃度（１５０および２５００ｎｇ／ｍＬ）の場合のインキュベーション時間と共に増加したが、低濃度（５０ｎｇ／ｍＬ）では１５分および３０分で１に達した後、Ｋ_{ＲＢＣ／ＰＬ}は、０．０まで低下した（図４を参照のこと）。ヒトの血液では、測定された全Ｋ_{ＲＢＣ／ＰＬ}は、１を下回り、ＲＢＣ結合を示さなかった（図５を参照のこと）。

【0316】

実験例１１ － ラットおよびミニブタにおける安全性試験
[00257]ｉｎ ｖｉｖｏ非臨床安全性試験を、ラットおよびミニブタの両方で実施した。さらに、飼育ブタにおけるＰＫ試験の一環として、ＬＤ－Ｔｙｒの局所注入部位反応の評価を行った。ＬＤ－Ｔｙｒの様々な非臨床試験で得られたｉｎ ｖｉｖｏ非臨床安全性の結果のまとめを、表２３に示す。

【0317】

【表23】

【0318】

実験例１２ － ２０％ＬＤ－チロシン－Ｌ－アルギニンベースの配合物の安定性に対する様々な添加剤の影響
[00258]配合物を、ＬＤ－Ｔｙｒ２００ｍｇ／ｍＬ、ＮＡＣ５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、アスコルビン酸５ｍｇ／ｍＬ（０．５％）、１５．５％Ｌ－Ａｒｇ、および表２４に示される添加剤で調製した。表２４に示す通り、試験した添加剤は、２～８℃でのＤＫＰ生成を制限することが可能であったが、室温でのＤＫＰの量は、依然として有意であった。さらに、ＭｇＣｌ_２を含む配合物は、比較的高い粘度を実証したことに留意されたい。ＬＤ－Ｔｙｒの溶解性は、ＤＭＡ＞エタノール＞ＰＥＧ３００であり、配合物の粘度は、エタノール＜ＤＭＡ＜ＰＥＧ３００であった。

【0319】

【表24】

【0320】

実験例１３ － 配合物の特徴に対するエタノールおよび／またはＰＥＧ３００の影響
[00259]表２５中の配合物の安定性および飽和度を評価した。Ｆ１は、ＬＤ－Ｔｙｒの量を４００ｍｇ／ｍｌまで増加させる場合でも、５℃で１週間安定していることを証明した。一方、Ｆ２～Ｆ４は、ＬＤ－Ｔｙｒの量を、４００ｍｇ／ｍｌまで増加させても依然として安定しなかった。物理的安定性を維持するために、配合物Ｆ２～Ｆ４にＬ－アルギニンを加え、ｐＨを元のレベルに調整した。それを行った後、ＬＤ－Ｔｙｒの量を４００ｍｇ／ｍｌまで増加させても、Ｆ２～Ｆ４は、５℃で１週間安定したままであった。

【0321】

【表25】

【0322】

[00260]１ヵ月後の目視検査でも、表２５中の配合物の物理的安定性が確認された（配合物は、透明なままであり、沈殿は明らかでなかった）。安定性を、同様にＨＰＬＣにより試験し、結果は、５日後におよそ１００％の回復を示した。さらに、２～８℃または２５℃で１ヵ月間保持した配合物に関する１ヵ月の安定性ＨＰＬＣ試験では、両条件下で安定性が維持されたことが示された。配合物間の主な差は、経時的に形成されたＤＫＰの量にあり、２～８℃ではＤＫＰの形成が抑制されるが、２５℃では抑制されない。この点について、Ｆ１中で生成されるＤＫＰの量は、Ｆ２～Ｆ４のいずれかで生成される量よりも少ないことに留意されたい。

【0323】

実験例１４ － 飼育ブタにおけるＬＤ－Ｔｙｒの薬物動態
[00261]表２６に詳述した、いくつかのＬＤ－Ｔｙｒ配合物および表２７に詳述した、投薬レジメンを用いて、飼育ブタにおいて、一連のＰＫ試験を完了した。ＬＤ－ＴｙｒのＰＫプロフィールならびにそれによるＬＤを、雌の飼育ブタに１８時間連続ＳＣ注入した後、決定した。各配合物を、輸液セット（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｋ（登録商標）、ＦｌｅｘＬｉｎｋ、Ｒｏｃｈｅ社）に接続されたＣｒｏｎｏ－ＮＤ輸液ポンプ（Ｃａｎｅ ＳｐＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、動物１匹当たり１ヵ所の注入部位に投与した。

【0324】

[00262]ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ血漿レベルを決定するための血液サンプルを、注入開始後次の時点：０（投与前）、３０分、１時間、２時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２１時間、２３時間および２６時間でブタから採取した。

【0325】

【表26】

【0326】

[00263]各試験についてのＰＫパラメーターならびに投薬レジメンの要約を、表２７に詳述する。

【0327】

【表27】

【0328】

[00264]上記で詳述した試験に由来する、ＬＤ－Ｔｙｒの複合平均濃度および得られたＬＤを、それぞれ図６および図７に示す。
実験例１５ － 飼育ブタにおけるＴＲＩＳを含む高濃度ＬＤ－Ｔｙｒ配合物に対する薬物動態および局所部位反応試験
実験例１５Ａ － １％ＣＤ
[00265]一連のＰＫおよび局所毒性試験を、表２８に詳述した、１％ＣＤおよび様々な量のＴＲＩＳを含むいくつかの高濃度ＬＤ－Ｔｙｒ配合物、ならびに表２９に詳述した、投薬レジメンを用いて、飼育ブタにおいて完了した。ＬＤ－ＴｙｒのＰＫプロフィールならびにそれによるＬＤを、雌の飼育ブタに１８時間連続ＳＣ注入した後、決定した。各配合物を、輸液セット（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｋ（登録商標）、ＦｌｅｘＬｉｎｋ、Ｒｏｃｈｅ社）に接続されたＣｒｏｎｏ－ＮＤ輸液ポンプ（Ｃａｎｅ ＳｐＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、動物１匹当たり１ヵ所の注入部位に投与した。

【0329】

[00266]ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ血漿レベルを決定するための血液サンプルを、注入開始後次の時点：０（投与前）、３０分、１時間、２時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２１時間、２３時間および２６時間でブタから採取した。

【0330】

【表28】

【0331】

【表29】

【0332】

ＰＫ結果
[00267]において得られたＰＫパラメーターのまとめを、表３０に示した。

【0333】

【表30】

【0334】

[00268]上記で詳述した試験に由来する、ＬＤの複合平均濃度を、図８に示す。
[00269]本試験の結果に基づきおよび本試験の条件下で、ＬＤへの全身曝露の有意差は、９ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ３０％、７．５ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ３７％、または６ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ４４％の注入後に観察されなかったと結論付けることができる。

【0335】

局所部位反応
[00270]ポンプ取り外し直後に、注入部位に任意の局所反応について検査した。任意の皮膚反応（例えば、紅斑、浮腫／腫脹）を記録し、表３１に示す通り、皮膚刺激を点数化するための５点Ｄｒａｉｚｅスケールに従って点数化した。

【0336】

【表31】

【0337】

[00271]これらの結果では、有意な局所皮膚反応が、いずれの試験配合物によっても誘発されなかったことが示された。表３２に示す通り、ごく軽微から明瞭な紅斑および浮腫（グレード１～２）がポンプ取り外し直後に観察された。

【0338】

【表32】

【0339】

実験例１５Ｂ － ０．５％ＣＤ
[00272]一連のＰＫおよび局所毒性試験は、飼育ブタにおいて表３３に詳述した、０．５％ＣＤおよび様々な量のＴＲＩＳを含むいくつかの高濃度ＬＤ－Ｔｙｒ配合物、ならびに表３４に詳述した、投薬レジメンを用いて完了した。ＬＤ－ＴｙｒのＰＫプロフィールならびにそれによるＬＤを、雌の飼育ブタに１８時間連続ＳＣ注入した後、決定した。各配合物を、輸液セット（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｋ（登録商標）、ＦｌｅｘＬｉｎｋ、Ｒｏｃｈｅ社）に接続されたＣｒｏｎｏ－ＮＤ輸液ポンプ（Ｃａｎｅ ＳｐＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、動物１匹当たり１ヵ所の注入部位に投与した。

【0340】

[00273]ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ血漿レベルを決定するための血液サンプルを、次の時点でブタから採取した：
[00274]０（投与前）、注入開始の３０分、１時間、２時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２１時間、２３時間および２６時間後。

【0341】

【表33】

【0342】

【表34】

【0343】

ＰＫ結果
[00275]得られたＰＫパラメーターのまとめを、表３５に示した。

【0344】

【表35】

【0345】

[00276]上記で詳述した試験に由来する、ＬＤの複合平均濃度を、図９に示す。
[00277]本試験の結果に基づきおよび本試験の条件下で、ＬＤへの全身曝露の有意差は、９ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ３０％、７．５ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ３７％、または６ｍＬにおけるＬＤ－Ｔｙｒ４４％の注入後に観察されなかったと結論付けることができる。

【0346】

局所部位反応
[00278]ポンプ取り外し直後に、任意の局所反応について注入部位を検査した。任意の皮膚反応（例えば、紅斑、浮腫／腫脹）を記録し、表３１に示す通り、皮膚刺激を点数化するための５点Ｄｒａｉｚｅスケールに従って点数化した。

【0347】

[00279]有意な局所皮膚反応は、ほとんどの治療部位において観察されなかった。ポンプ取り外し直後に観察された反応は、表３６に示す通り、ごく軽微から中等度（グレード１～３）の紅斑および浮腫であった。

【0348】

【表36】

【0349】

実験例１６ － 様々な濃度のＬＤ－ＴｙｒおよびＣＤを含む配合物を投与している飼育ブタにおける薬物動態および局所部位反応試験
[00280]一連のＰＫおよび局所部位反応試験を、飼育ブタにおいて、表３７に詳述した、様々な量のＣＤを含む、いくつかの濃度のＬＤ－Ｔｙｒ配合物、および表３８に詳述した、投薬レジメンを用いて完了した。ＬＤ－ＴｙｒのＰＫプロフィールならびにそれによるＬＤを、雌の飼育ブタに１８時間連続ＳＣ注入した後、決定した。各配合物を、輸液セット（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｋ（登録商標）、ＦｌｅｘＬｉｎｋ、Ｒｏｃｈｅ社）に接続されたＣｒｏｎｏ－ＮＤ輸液ポンプ（Ｃａｎｅ ＳｐＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、動物１匹当たり１ヵ所の注入部位に投与した。

【0350】

[00281]ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ血漿レベルを決定するための血液サンプルを、次の時点でブタから採取した：
[00282]０（投与前）、注入開始の３０分、１時間、２時間、６時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、２１時間、２３時間および２６時間後。

【0351】

【表37】

【0352】

【表38】

【0353】

ＰＫ結果
[00283]得られたＰＫパラメーターのまとめを、表３９に示した。

【0354】

【表39】

【0355】

[00284]上記で詳述した試験に由来する、ＬＤの複合平均濃度を、図１０に示す。
局所部位反応
[00285]ポンプ取り外し直後に、任意の局所反応について注入部位を検査した。任意の皮膚反応（例えば、紅斑、浮腫／腫脹）を記録し、表３１に示す通り、皮膚刺激を点数化するための５点Ｄｒａｉｚｅスケールに従って点数化した。

【0356】

[00286]有意な局所皮膚反応は、すべての治療部位において観察されなかった。ポンプ取り外し直後に観察された反応は、表４０に示す通り、ごく軽微から明確に定義された紅斑（グレード１～２）であった。

【0357】

【表40】

【0358】

実験例１７ － ＣＤ用量設定
[00287]ＬＤの全身曝露に対するＣＤの用量の効果を、ＬＤ－Ｔｙｒ３０％および異なる濃度のＣＤ（０．５～１．５％）の組合せの連続ＳＣ注入後のＬＤの血漿中濃度を比較することにより評価した。データを、様々な前臨床試験から得（表４１を参照のこと）、動物の体重に従って正規化した。図１１に、の（ｏｆ）ＬＤの正規化された複合平均血漿濃度を示す。

【0359】

【表41】

【0360】

[00288]これらの結果によって、様々なＣＤ濃度のＬＤ－Ｔｙｒ３０％の注入後のＬＤ血漿濃度が、ＣＤ用量とは無関係に、互いに類似したことが示されていることに留意されたい。

【0361】

実験例１８ － ３０％ＬＤ－Ｔｙｒ配合物のボーラス投与および皮下投与後のＰＫおよび局所部位反応試験
[00289]一連のＰＫおよび局所毒性試験を、飼育ブタにおいて、表４２に詳述した、様々な量のＣＤを含む、いくつかの濃度のＬＤ－Ｔｙｒ配合物、および表４３に詳述した投薬レジメンを用いて完了した。ＬＤ－ＴｙｒのＰＫプロフィールならびにそれによるＬＤを、雌の飼育ブタへの１８時間連続ＳＣ注入を行った後、決定した。各配合物を、輸液セット（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｋ（登録商標）、ＦｌｅｘＬｉｎｋ、Ｒｏｃｈｅ社）に接続されたＣｒｏｎｏ－ＮＤ輸液ポンプ（Ｃａｎｅ ＳｐＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｉｖｏｌｉ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、動物１匹当たり１ヵ所の注入部位に投与した。

【0362】

[00290]ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ血漿レベルを決定するための血液サンプルを、次の時点でブタから採取した：
[00291]０（投与前）、１０分（ボーラスの終了）、ボーラス投与の開始の１５分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１２０分および２４０分後。

【0363】

【表42】

【0364】

【表43】

【0365】

ＰＫ結果
[00292]飼育ブタにおけるＬＤ－Ｔｙｒおよび得られたＬＤの複合平均ＰＫパラメーターを、表４４に示す。ＬＤ－Ｔｙｒおよび得られたＬＤの複合平均血漿濃度を、図１２に示す。

【0366】

【表44】

【0367】

[00293]本試験の結果に基づきおよび本試験の条件下で、ボーラス注射体積を０．７ｍＬから１．２ｍＬまで、さらに１．７ｍＬまで増加させ、その後、同じＬＤ－Ｔｙｒ／ＣＤ濃度（３０％／１％）で２時間連続注入を行うと、ＬＤへの全身曝露が用量に比例して増加すると結論付けることができる。

【0368】

[00294]これらの結果でも、連続ＳＣ注入前のＬＤ－Ｔｙｒのボーラス注射が、ボーラス注射なしのＬＤ－Ｔｙｒの連続ＳＣ注入と比較して、ＬＤ ｔｍａｘを低下させ得るということが示唆される。

【0369】

局所注入部位反応
[00295]ポンプ取り外し直後に、任意の局所反応について注入部位を検査した。任意の皮膚反応（例えば、紅斑、浮腫／腫脹）を記録し、表３１に示す通り、皮膚刺激を点数化するための５点Ｄｒａｉｚｅスケールに従って点数化した。

【0370】

[00296]有意な局所皮膚反応は、すべての治療部位において観察されたなかった。ポンプを外した直後に観察された反応は、表４５に示す通り、ごく軽微から明確に定義された浮腫（グレード１～２）であった。

【0371】

【表45】

【0372】

実験例１９ － 飼育ブタにおける２時間ＳＣ投与後の様々な配合物の局所忍容性および病理学的研究
[00297]表４７に詳述した投薬レジメンに従って、表４６に詳述した配合物およびビヒクルを飼育ブタにおけるＳＣ投与の２４時間後の注射部位の局所忍容性および病態を試験した。

【0373】

【表46】

【0374】

【表47】

【0375】

結果
[00298]病理組織学的結果に基づき、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびジエチルアミンベースの配合物（Ｆ２～Ｆ５およびＶ２～Ｖ５）は、９ｍＬの体積で２４時間ＳＣ注入した後、忍容性がないということが結論付けられた。それに対して、アミン系でないＦ１／Ｖ１配合物は忍容性があった。

【0376】

実験例２０ － 飼育ブタにおける２４時間ＳＣ投与後の追加の配合物の局所忍容性および病理学的研究
[00299]表４９に詳述した投薬レジメンに従って、表４８に詳述した配合物およびビヒクルを飼育ブタにおけるＳＣ投与の２４時間後の注射部位の局所忍容性および病態を試験した。

【0377】

【表48】

【0378】

【表49】

【0379】

結果
[00300]病理組織学的結果に基づき、すべての被験配合物は、９ｍＬの体積で２４時間ＳＣ注入した後、十分に忍容性があったと結論付けることができる。追加の化学実験（安定性など）を考慮して、配合物Ｆ１およびＦ４に焦点を当てることにし、Ｆ４は、Ｆ１よりも良好な局所忍容性を実証したことに留意されたい。

【0380】

実験例２１ － 飼育ブタにおける２４時間ＳＣ投与後のＰＥＧ３００および／またはエタノールを含む配合物の局所忍容性試験
[00301]表５１に詳述した投薬レジメンに従って、表５０に詳述した配合物およびビヒクルを飼育ブタにおけるＳＣ投与の２４時間後の注射部位の局所忍容性および病態を試験した。

【0381】

【表50】

【0382】

【表51】

【0383】

結果
[00302]ポンプ取り外し直後に、任意の局所反応について注入部位を検査した。任意の皮膚反応（例えば、紅斑、浮腫／腫脹）を記録し、表３１に示す通り、皮膚刺激を点数化するための５点Ｄｒａｉｚｅスケールに従って点数化した。

【0384】

[00303]有意な局所皮膚反応は、すべての治療部位において観察されなかった。ポンプ取り外し直後に観察された反応は、表５２に示す通り、ごく軽微から中等度（グレード１～３）の紅斑または浮腫であった。

【0385】

【表52】

【0386】

[00304]さらに、組織病理学的結果に基づきおよび本試験の条件下で、３種すべての配合物（Ｆ１～Ｆ３）が、９ｍＬの体積で２４時間ＳＣ注入後、良好に忍容性であったと結論付けることができる。

【0387】

実験例２２ － エタノールを含む配合物中のＬＤ－ＴｙｒのＳＣ投与後のレボドパ（ＬＤ）の薬物動態（ＰＫ）
[00305]本研究の目的は、３０＆ＬＤ－Ｔｙｒおよびエタノールを含む配合物を飼育ブタに１８時間連続皮下（ＳＣ）投与した後のＬＤ－Ｔｙｒの薬物動態（ＰＫ）を決定することである。表５３は、本試験で試験したＬＤ－Ｔｙｒ配合物を示す。

【0388】

【表53】

【0389】

[00306]動物に、注入体積９ｍｌまたは１８ｍｌ（９ｍＬ×２部位）での１８時間連続皮下投与において、表５３の配合物中のＬＤ－Ｔｙｒ２７００ｍｇまたは５４００ｍｇで投与した。

【0390】

[00307]図１３は、２７００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ濃度対時間プロフィールを示す。ＰＫパラメーターも示す。
[00308]図１４は、５４００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ－ＴｙｒおよびＬＤ濃度対時間プロフィールを示す。ＰＫパラメーターも示す。

【0391】

[00309]図１５は、２７００ｍｇおよび５４００ｍｇ投薬レジメンの複合平均血漿ＬＤ濃度対時間プロフィールを示す。
[00310]表５４は、ＰＫ結果のまとめを示す。図１５ならびに表５４に示した結果は、ＬＤ－Ｔｙｒの用量比例性を示す。

【0392】

【表54】

【0393】

実験例２３
[00311]ＬＤ－Ｔｙｒ配合物中の抗酸化剤を最適化するために、次の配合物を調製し、分析的に評価した。

【0394】

【表55】

【0395】

【表56】

【0396】

[00312]表５６に示した結果では、酸化防止剤単独ではどちらも不純物を防止せず、それら２つの組合せも同様であったことが示されている。したがって、アスコルビン酸およびＮＡＣのそれぞれの最終量は、約０．１％～約１％の間である。

【0397】

[00313]表５７に詳述した、次の追加配合物もやはり調製し、表５８ａおよび５８ｂに詳述した、２つの分析法を用いて、時間０におけるそれらの分析値を測定した。

【0398】

【表57】

【0399】

【表58a】

【0400】

【表58b】

【0401】

[00314]アスコルビン酸の量が最適化されると、ＮＡＣの量も同様に最適化される。ＮＡＣの量を最適化するために用いた計画された配合物を、以下の表５９に示す：

【0402】

【表59】

【0403】

均等物
[00315]本発明のいくつかの特徴は、本明細書中に例証され記載されており、当業者であれば多くの修正、置き換え、変更、および均等物を想定することができる。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の真の精神に属するすべてのかかる修正および変更を包含することを意図しているということを理解されたい。本明細書中で用いられる成分の数量、反応条件などを表すすべての数字は、開示された実施形態のうちのいずれかに関して用語「約」が詳細に列挙されない場合でも、用語「約」により、すべての場合において修正されるものと理解されるべきである。

【0404】

参照による組み込み
[00316]本明細書中で参照される、すべての特許、公開された特許出願、ウェブサイト、および他の参照文献の内容全体は、参照によりその全体を本明細書に明確に組み込む。

【産業上の利用可能性】

【0405】

[00201]本発明において、本明細書中に記載されるレボドパプロドラッグ化合物および安定化配合物は、パーキンソン病および関連症状のような、神経変性疾患および／または脳内のドパミン濃度の低下により引き起こされる疾患または症状の予防または治療に有用である。したがって、本発明は、医薬品産業において利用価値が高い。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】