特表 2024-509914 ニューレグリン１（ＮＲＧ１）遺伝子融合に関連する腫瘍を処置するための抗ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）モノクローナル抗体の投与量および投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】ニューレグリン１（ＮＲＧ１）遺伝子融合に関連する腫瘍を処置するための抗ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）モノクローナル抗体の投与量および投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240227BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240227BHJP

   C12Q 1/6841 20180101ALN20240227BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALN20240227BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALN20240227BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

A61K45/00

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

C12Q1/6841 Z

C12Q1/686 Z

C12Q1/6869 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555216

(86)(22)【出願日】2022-03-10

(85)【翻訳文提出日】2023-09-07

(86)【国際出願番号】 US2022019745

(87)【国際公開番号】W WO2022192534

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/159,575

(32)【優先日】2021-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523342012

【氏名又は名称】エレベーション オンコロジー， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リーランド， ショーン エム．

(72)【発明者】

【氏名】クンケル， ロリ

(72)【発明者】

【氏名】プレシンガー， ダグ

(72)【発明者】

【氏名】ジャンセン， バレリー マリバン

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B063QA17

4B063QA19

4B063QQ02

4B063QQ08

4B063QQ28

4B063QQ42

4B063QQ52

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4B063QR08

4B063QR32

4B063QR35

4B063QR42

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4B063QR66

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4B063QR77

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4B063QS25

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4B063QS36

4B063QX02

4C084AA19

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4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB01

4C085CC23

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

抗ＥＲＢＢ３抗体を使用した、ＮＲＧ１遺伝子融合に関連する腫瘍の臨床処置のための方法が提供される。特定の臨床投与量レジメン（すなわち、特定の用量で、かつ、特異的な投与スケジュールに従って）に従って抗ＥＲＢＢ３抗体を患者に投与することによる、ヒト患者における腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍がＮＲＧ１融合遺伝子を含む、方法が、本明細書に提供される。本明細書に記載されている方法は、予後不良に関連する公知発癌性ドライバーであるＮＲＧ１融合遺伝子を有する患者において、抗体の定常状態濃度を達成し、ＥＲＢＢ３経路活性の最大阻害を送達するという点において特に有利である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置する方法であって、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を前記対象に投与するステップを含み、前記抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、前記抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、方法。

【請求項2】

前記抗体の毎週１回投与が、処置をもたらすのに不十分である場合に中断される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ベースラインと比較した、臨床疾患進行あり、増加した症状あり、寛容性あり、および／または臨床改善なしである場合、前記抗体の毎週１回投与が、処置をもたらすのに不十分であるであると決定される、２に記載の方法。

【請求項4】

前記決定が、Ｘ線検査による評価によって評価される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記決定が、「固形腫瘍効果判定基準」（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１ガイドラインによって評価される、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記決定が、１種または複数種の腫瘍マーカーによって評価される、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記１種または複数種の腫瘍マーカーが、炭水化物抗原（ＣＡ１９－９）、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）およびがん抗原１５－３（ＣＡ １５－３）からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記決定が、肝機能検査（ＬＦＴ）によって評価される、請求項３に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、前記毎週１回の抗体用量が、２５％低減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記毎週１回の抗体用量が、２，２５０ｍｇに低減される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、前記毎週１回の抗体用量が、５０％低減される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記毎週１回の抗体用量が、１，５００ｍｇに低減される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記抗体が、静脈内投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗体が、約１時間かけて静脈内投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記処置が、腫瘍のサイズの低減、経時的な転移性病変の数の低減、完全奏効、部分奏効および安定疾患から選択される少なくとも１種の治療効果を生じる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が、腫瘍生検または液体生検アッセイによって測定して、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有すると決定された、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記アッセイが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）または次世代配列決定（ＮＧＳ）を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ＮＧＳが、ＲＮＡに基づくまたはＤＮＡに基づく検査である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記腫瘍が、局所的進行型または転移性固形腫瘍である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記腫瘍が、扁平上皮癌、肺がん（例えば、浸潤性粘液性腺癌（ＩＭＡ）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、胃腸がん、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺がん（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵がん、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫）、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん（ＧＢＣ）、胆管がん（胆管癌）、ヘパトーマ、乳がん、結腸癌および頭頸部がん（または癌）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、上咽頭の神経内分泌腫瘍、胃がん、胚細胞腫瘍、肉腫、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫等の転移性悪性黒色腫）、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、腟の癌、外陰部の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、食道胃接合部（ＧＥＪ）がん、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境誘発性のがん、ならびにウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連腫瘍またはＨＰＶに起源をもつ腫瘍））からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記腫瘍型が、浸潤性粘液性腺癌（ＩＭＡ）である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記腫瘍型が、卵巣がんである、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記ＮＲＧ１融合が、ＤＯＣ４、ＣＬＵ、ＳＴＭＮ２、ＰＣＭ１、ＣＤ７４；ＳＬＣ３Ａ２；ＳＤＣ４；ＡＴＰ１Ｂ１；ＲＯＣＫ１；ＦＯＸＡ１；ＡＫＡＰ１３；ＴＨＢＳ１；ＰＤＥ７Ａ；ＴＨＡＰ７；ＳＭＡＤ４；ＲＡＢ３ＩＬ１；ＰＭＥＰＡ１；ＳＴＭＮ２；ＳＬＣ３Ａ２；ＶＡＭＰ２；ＲＢＰＭＳ；ＷＲＮ；ＲＡＢ２ＩＬ１；ＳＡＲＡＦ；ＡＰＰ；ＫＩＦ１３Ｂ；ＡＤＡＭ９；ＣＤＨ１；ＣＯＸ１０－ＡＳ１；ＤＩＰ２Ｂ；ＤＰＹＳＬ２；ＧＤＦ１５；ＨＭＢＯＸ１；ＭＤＫ；ＭＲＰＬ１３；ＮＯＴＣＨ２；ＰＡＲＰ８；ＰＯＭＫ；ＳＥＴＤ４；ＴＮＣ；ＴＳＨＺ２；ＶＴＣＮ１；ＷＨＳＣ１Ｌ１；ＩＮＴＳ９；およびＺＭＹＭ２からなる群から選択される遺伝子を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗体が、それぞれ配列番号２および４を含む重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗体が、それぞれ配列番号１２および１３を含む重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

標的化療法、放射線照射、化学療法、免疫療法および／または化学免疫療法の投与をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記標的化療法が、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＮＴＲＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＥＲＫまたはＭＥＴに対するものである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

抗エストロゲン剤の投与をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象におけるがんを処置するためのキットであって、
（ａ）それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む抗ＥＲＢＢ３抗体の用量と、
（ｂ）先行する請求項のいずれか一項に記載の方法において前記抗体を使用するための指示と
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年３月１１日に出願された米国特許仮出願第６３／１５９，５７５号の利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された、これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２２年３月９日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＦＮＪ－０２６＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと命名され、２４，４６２バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

背景
ニューレグリン－１（ＮＲＧ１）遺伝子融合は、多くの異なるがん型にわたって、新たに出現した潜在的にアクショナブルな発癌性ドライバーを表す（Drilon A, et al. (2018) Cancer Discov;8:686-959）。ＮＲＧ１融合は、種々の腫瘍型において検出されており、ＮＲＧ１の細胞外ＥＧＦ様ドメインおよび特異的融合パートナーの膜貫通ドメインを保持するタンパク質を含む。このようなタンパク質は、ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）およびＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）受容体のリガンドとして機能する（Fernandez-Cuesta L, et al. (2014) Cancer Discov;4:415-22）。次に、ＥＲＢＢ３は、ＥＧＦ様ドメインからの接触分泌シグナル伝達および分泌されたＮＲＧ１の自己分泌シグナル伝達を介して活性化され得る（Wen D, et al. (1994) Mol Cell Biol 1994;14:1909-199）。その後のＥＲＢＢ３とＥＲＢＢ２とのヘテロ二量体化は、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＮＦκＢを含む経路によって媒介される、腫瘍発生において重要な病的な下流シグナル伝達を活性化する。
ＮＲＧ１融合は、全腫瘍の０．１～０．２％において同定される、希少なかつ再発性の臨床的にアクショナブルな染色体転座である（例えば、Jonna C, et al. (2019) Clin. Cancer Res. 25:4966-4972；Drilon A, et al. (2018) Cancer Discov. 8:686-695を参照）。ニューレグリン－１遺伝子（ＮＲＧ１）が関与する融合は、１９９７年に乳がん細胞系において最初に同定された（Schaefer G, et al. (1997) Oncogene 15:1385-1394）。その後、ＮＲＧ１遺伝子と多くの異なる上流パートナーとの融合が、いくつかのグループによって、肺および他のがんにおいて発現されることが示された（Jonna C, et al. (2019) Clin. Cancer Res. 25:4966-4972；Drilon A, et al. (2018) Cancer Discov. 8:686-695）。異なるがん型の間のＮＲＧ１融合の分布に注目した最大の試験において、１４／２１，８５８個の腫瘍が、融合を有しており、発生率は、腫瘍型によって広く変動し、０．５％胆嚢がん、０．５％腎明細胞癌、０．５％膵がん、０．４％卵巣がんおよび０．２％肉腫（Jonna C, et al. (2019) Clin. Cancer Res. 25:4966-4972）であった。非小細胞肺がんおよび乳がんにおける発生率は、およそ０．２％である（Jonna C, et al. (2019) Clin. Cancer Res. 25:4966-4972）。ＮＲＧ１融合は、子宮がんおよび頭頸部がんにおいても同定された（Drilon A, et al. (2018) Cancer Discov. 8:686-695）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Drilon A, et al. (2018) Cancer Discov. 8:686-695

【非特許文献2】Fernandez-Cuesta L, et al. (2014) Cancer Discov;4:415-22

【非特許文献3】Wen D, et al. (1994) Mol Cell Biol 1994;14:1909-199

【非特許文献4】Jonna C, et al. (2019) Clin. Cancer Res. 25:4966-4972

【非特許文献5】Schaefer G, et al. (1997) Oncogene 15:1385-1394

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

腫瘍治療の改善にもかかわらず、現在、進行型ＮＲＧ１融合陽性固形腫瘍を有する患者のための、ＮＲＧ１融合を特異的に標的化する承認された治療は存在しない。利用できる化学療法、免疫療法および適応外（off-label）治療は、進行型ＮＲＧ１融合陽性ＮＳＣＬＣにおいて例証される、このようなゲノム的に定義された患者集団のために有意義な臨床的有用性を提供しない（例えば、Drilon A, et al. (J. Clin. Oncol. 2021 Sep 1;39(25):2791-2802を参照）。よって、依然として、特に、進行型がんまたは転移性固形腫瘍の場合に、確立された治療を最適化し、高いクオリティ・オブ・ライフを維持しつつ患者の寿命を延長する新たな有望な治療を開発する決定的な必要がある。したがって、本発明の目的は、ＥＲＢＢ３シグナル伝達を有効に阻害し、ＮＲＧ１融合に関連する種々の腫瘍の処置および診断に使用することができる方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

概要
特定の臨床投与量レジメン（すなわち、特定の用量で、かつ、特異的な投与スケジュールに従って）に従って抗ＥＲＢＢ３抗体を患者に投与することによる、ヒト患者における腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍がＮＲＧ１融合遺伝子を含む、方法が、本明細書に提供される。本明細書に記載されている方法は、予後不良に関連する公知発癌性ドライバーであるＮＲＧ１融合遺伝子を有する患者において、抗体の定常状態濃度を達成し、ＥＲＢＢ３経路活性の最大阻害を送達するという点において特に有利である。一実施形態では、ヒト患者は、腫瘍（例えば、局所的進行型または転移性固形腫瘍）を患う。

【0007】

いずれか適した抗ＥＲＢＢ３抗体を、本明細書に記載されている方法において使用することができる。例示的な抗ＥＲＢＢ３抗体は、セリバンツマブ（seribantumab）（「ＦＴＮ００１」および「ＭＭ－１２１」としても公知）である。一実施形態では、抗体は、配列番号１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１および３に示される核酸配列によってコードされるＶＨおよびＶＬを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号２および４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、（アミノ末端からカルボキシ末端への順序で）配列番号５（ＣＤＲＨ１）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３配列、ならびに／または（アミノ末端からカルボキシ末端への順序で）配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および１３に示されるアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを含む。別の実施形態では、上述の抗体と結合について競合する、および／または上述の抗体と同じヒトＥＲＢＢ３上のエピトープに結合する、抗体が使用される。特定の実施形態では、エピトープは、ヒトＥＲＢＢ３（配列番号１１）の残基９２～１０４を含む。別の実施形態では、抗体は、ヒトＥＲＢＢ３への結合について抗体と競合し、上述の抗ＥＲＢＢ３抗体（例えば、それらの内容が明確に参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８４６，４４０号および米国特許第８，６９１，２２５号を参照）と少なくとも９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する。別の実施形態では、抗体は、セリバンツマブのバイオシミラーを含む。

【0008】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象（例えば、ヒト患者）を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）毎週１回投与される、方法が提供される。一実施形態では、抗体は、疾患進行も許容できない毒性もない場合、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で静脈内投与される。

【0009】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、方法が提供される。

【0010】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与される、方法が提供される。

【0011】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量の３ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、方法が提供される。

【0012】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量の３ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号２および４を含む重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、方法が提供される。

【0013】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号１２および１３を含む重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、方法が提供される。

【0014】

ある特定の実施形態では、投与量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）をもたらすように調整される。例えば、一部の実施形態では、処置をもたらすのに不十分である場合（例えば、ベースラインと比較した、臨床疾患進行、増加した症状、寛容性および／または臨床改善なしによって証明される通り）、毎週１回の抗体の投与は中断される。毎週１回の投与が処置をもたらすのに不十分であることの決定は、いずれか適した手段によって為すことができる。一実施形態では、決定は、Ｘ線検査による評価（例えば、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による）によって評価される。別の実施形態では、決定は、「固形腫瘍効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）」（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１ガイドラインによって評価される（例えば、Eisenhauer, E. et al., (2009), "New response evaluation criteria in solid tumors: prevised RECIST guideline (version 1.1)," European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990), 45(2), 228-47)を参照）。別の実施形態では、決定は、肝機能検査（ＬＦＴ）によって評価される。別の実施形態では、決定は、１種または複数種の疾患（例えば、腫瘍）マーカー（例えば、炭水化物抗原（ＣＡ１９－９）、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）およびがん抗原１５－３（ＣＡ １５－３）によって評価される。

【0015】

別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験する場合、処置は、最大３週間中断される。例示的な臨床的に有意な有害事象は、血液学的毒性（例えば、発熱性好中球減少、好中球減少性感染、グレード４好中球減少＞７日間、グレード≧３血小板減少、＞７日間、臨床的に有意な出血を伴うグレード≧３血小板減少、グレード４血小板減少およびグレード≧３貧血＞７日間）を含むがこれらに限定されない。別の例示的な臨床的に有意な有害事象は、非血液学的毒性（例えば、（１）制吐薬または止痢薬による最適な医療支援にもかかわらず７２時間を超えて持続するグレード≧３悪心、嘔吐または下痢、（２）持続時間とは無関係な、グレード４（生命を脅かす）嘔吐または下痢、（３）＜７日間持続するグレード≧３疲労および食欲不振またはグレード≦２注入関連反応を除いた、他のいずれかのグレード≧３有害事象）である。

【0016】

別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、低減される。例えば、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％低減される。一実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２５％低減される。別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，７５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇまたは１，５００ｍｇに低減される。一実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，２５０ｍｇに低減される。

【0017】

別の実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５０％低減される。例えば、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％低減される。一実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５０％低減される。別の実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、７５０ｍｇまたは５００ｍｇに低減される。一実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、１，５００ｍｇに低減される。

【0018】

一実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量が、２５％またはそれよりも多く低減される（例えば、２，７５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇまたは１，５００ｍｇに低減される）、方法が提供される。

【0019】

一実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量が、５０％またはそれよりも多く低減される（例えば、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、７５０ｍｇまたは５００ｍｇに低減される）、方法が提供される。

【0020】

別の態様では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象（例えば、ヒト患者）を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される、方法が提供される。例えば、一実施形態では、抗体は、２，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，２５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，５００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，７５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，２５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，５５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，７５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、４，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、不耐容（例えば、管理不能な毒性）が生じるまで、抗体は、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される。別の実施形態では、進行性疾患（ＰＤ）が生じるまで、抗体は、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号２および４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および１３に示されるアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを含む。

【0021】

抗ＥＲＢＢ３抗体は、いずれか適した手段によって対象に投与することができる。例えば、一実施形態では、抗体は、静脈内投与される。別の実施形態では、抗体は、約１時間かけて静脈内投与される。

【0022】

本明細書に記載されている処置方法は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患進行が発生するまで、続けることができる。例えば、一実施形態では、処置は、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間、２４ヶ月間もしくは３年間またはそれよりも長く続けられる。

【0023】

本明細書に提供される処置方法の有効性は、いずれか適した手段を使用して評価することができる。一実施形態では、処置は、腫瘍のサイズの低減、経時的な転移性病変の数の低減、完全奏効、部分奏効および安定疾患からなる群から選択される少なくとも１種の治療効果を生じる。

【0024】

別の実施形態では、対象は、例えば、腫瘍生検または液体生検アッセイによって測定して、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有すると決定された。別の実施形態では、アッセイは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）または次世代配列決定（ＮＧＳ）、例えば、ＲＮＡに基づくまたはＤＮＡに基づく検査を含む。

【0025】

別の実施形態では、対象は、局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する。別の実施形態では、対象は、進行型抵抗性固形腫瘍を有する。処置についてのがんの非限定的な例としては、扁平上皮癌、肺がん（例えば、浸潤性粘液性腺癌（ＩＭＡ）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、胃腸がん、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺がん（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵がん、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫）、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん（ＧＢＣ）、ヘパトーマ、乳がん、結腸癌および頭頸部がん（または癌）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、上咽頭の神経内分泌腫瘍、胃がん、胚細胞腫瘍、肉腫、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫等の転移性悪性黒色腫）、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、腟の癌、外陰部の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、食道胃接合部（ＧＥＪ）がん、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境誘発性のがん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連腫瘍またはＨＰＶに起源をもつ腫瘍））が挙げられる。一実施形態では、対象は、ＩＭＡを有する。別の実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。

【0026】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合は、ＤＯＣ４、ＣＬＵ、ＳＴＭＮ２、ＰＣＭ１、表面抗原分類７４（ＣＤ７４）；溶質キャリアファミリー３メンバー２（ＳＬＣ３Ａ２）；シンデカン－４（ＳＤＣ４）；ＡＴＰａｓｅサブユニットベータ－１（ＡＴＰ１Ｂ１）；ｒｈｏ関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ１（ＲＯＣＫ１）；フォークヘッドボックスタンパク質Ａ１（ＦＯＸＡ１）；Ａ－キナーゼアンカータンパク質１３（ＡＫＡＰ１３）；トロンボスポンジン１（ＴＨＢＳ１）；高親和性ｃＡＭＰ特異的３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ７Ａ（ＰＤＥ７Ａ）；ＴＨＡＰドメイン含有タンパク質７（ＴＨＡＰ７）；ＳＭＡＤ４；ＲＡＢ３Ａ相互作用タンパク質様１（ＲＡＢ３ＩＬ１）；前立腺膜貫通タンパク質、アンドロゲン誘導性１（ＰＭＥＰＡ１）；スタスミン２（ＳＴＭＮ２）；溶質キャリアファミリー３メンバー２（ＳＬＣ３Ａ２）；小胞結合膜タンパク質２（ＶＡＭＰ２）；複数スプライシングを有するＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰＭＳ）；インテグレーター複合体サブユニット９（ＩＮＴＳ９）；ＷＲＮ ＲｅｃＱ様ヘリカーゼ（ＷＲＮ）；ＲＡＢ２Ａ相互作用タンパク質様１（ＲＡＢ２ＩＬ１）；ストア依存性カルシウム流入関連調節因子）（ＳＡＲＡＦ）；アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）；キネシンファミリーメンバー１３Ｂ（ＫＩＦ１３Ｂ）；ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン９（ＡＤＡＭ９）；カドヘリン１（ＣＤＨ１）；ＣＯＸ１０アンチセンスＲＮＡ１（ＣＯＸ１０－ＡＳ１）；ｄｉｓｃｏ相互作用タンパク質２ホモログＢ（ＤＩＰ２Ｂ）；ジヒドロピリミジナーゼ（dihydropyrimidinase）関連タンパク質２（ＤＰＹＳＬ２）；成長／分化因子１５（ＧＤＦ１５）；ホメオボックス含有１（ＨＭＢＯＸ１）；ミッドカイン（ＭＤＫ）；ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ１３（ＭＲＰＬ１３）；ｎｏｔｃｈ受容体２（ＮＯＴＣＨ２）；ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーメンバー８（ＰＡＲＰ８）；タンパク質Ｏ－マンノースキナーゼ（ＰＯＭＫ）；ＳＥＴドメイン含有タンパク質４（ＳＥＴＤ４）；テネイシンＣ（ＴＮＣ）；ｔｅａｓｈｉｒｔジンクフィンガーホメオボックス２（ＴＳＨＺ２）；Ｖ－セットドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１（ＶＴＣＮ１）；ウォルフ・ヒルショルン症候群候補－１（ＷＨＳＣ１Ｌ１）；およびジンクフィンガーＭＹＭ型タンパク質２（ＺＭＹＭ２）からなる群から選択されるがこれらに限定されない遺伝子を含む。

【0027】

別の実施形態では、抗ＥＲＢＢ３抗体は、例えば、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１－Ｒ）、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ（Ｃ－ＭＥＴ）、ルイスＹ、ムチン１（ＭＵＣ－１）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、がん抗原１２５（ＣＡ１２５）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－α）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－β）、プロテオ（proteo）癌遺伝子ｃ－ｋｉｔ（Ｃ－ＫＩＴ）または線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体に対する小分子阻害剤または抗体等の第２の標的化治療剤と共に投与される。さらに別の実施形態では、抗ＥＲＢＢ３抗体および第２の治療剤は、同時に（例えば、単一の製剤において、または別々の製剤として併せて）投与される。あるいは、別の実施形態では、抗ＥＲＢＢ３抗体および第２の治療剤は、逐次に（例えば、別々の製剤として）投与される。さらに別の実施形態では、抗ＥＲＢＢ３抗体は、第２の治療剤、例えば、ＥＲＢＢ阻害剤に連結される。例えば、第２の治療剤は、抗ＥＲＢＢ３抗体に連結された、例えば、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１－Ｒ、Ｃ－ＭＥＴ、ルイスＹ、ＭＵＣ－１、ＥｐＣＡＭ、ＣＡ１２５、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、Ｃ－ＫＩＴまたはＦＧＦ受容体に対する小分子阻害剤または抗体等の標的化治療薬である。

【0028】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、別の処置、例えば、放射線照射、外科手術、化学療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体および臓器横断的治療（tumor-agnostic treatment）（チェックポイント阻害剤等）、腫瘍溶解性ウイルス療法、Ｔ細胞療法および／またはがんワクチン）または化学免疫療法（例えば、がんと戦う免疫系の能力を刺激または回復するための処置と組み合わせた、がん細胞を死滅させるかまたはその成長を遅らせる１種または複数種の薬物）と組み合わせて（例えば、同時にまたは別々に）利用することができる。

【0029】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＭＥＴシグナル伝達経路活性の阻害（アンタゴニズム）をさらに含む。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＭＥＴ阻害剤の投与をさらに含む。例示的なＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブ、ＰＨＡ－６６５７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＧＸ－５２３、ＢＭＳ－７７７６０７、ＪＮＪ－３８８７７６０５、チバンチニブ、ＰＦ－０４２１７９０３、ＭＧＣＤ－２６５、カプマチニブ、ＡＭＧ ２０８、ＭＫ－２４６１、ＡＭＧ ４５８、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２およびテポチニブを含むがこれらに限定されない。

【0030】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）シグナル伝達経路活性の阻害（アンタゴニズム）をさらに含む。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与をさらに含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１を阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２を阻害する。さらに別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、ゲダトリシブ（gedatolisib）、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ダクトリシブ、ＡＺＤ８０５５、ＡＢＴＬ－０８１２、ＰＱＲ６２０、ＧＮＥ－４９３、ＫＵ００６３７９４、トルキニブ（torkinib）、リダフォロリムス、サパニセルチブ（sapanisertib）、ボクスタリシブ（voxtalisib）、トリン（torin）１、トリン２、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ－３５４、ビスツセルチブ（vistusertib）、ＷＹＥ－１２５１３２、ＢＧＴ２２６、パロミド（palomid）５２９、ＷＹＥ－６８７、ＷＡＹ６００、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ビミラリシブ（bimiralisib）（ＰＱＲ３０９）、オミパリシブ（omipalisib）（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、オナタセルチブ（onatasertib）（ＣＣ－２２３）、サモトリシブ（samotolisib）、オミパリシブ、ＲＭＣ－５５５２およびＧＮＥ－４７７を含むがこれらに限定されない。

【0031】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＲＥＴ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＮＴＲＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＬＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＭＥＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＥＲＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＫＴ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与をさらに含む。

【0032】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、ステロイド性アロマターゼ阻害剤（エキセメスタン）、新規選択的エストロゲン受容体デグレーダー（degrader）（ＳＥＲＤ）および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ））を含むがこれらに限定されない、１種または複数種の抗エストロゲン剤の投与をさらに含む。

【0033】

さらに別の態様では、対象におけるＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を処置するためのキットであって、配列番号５（ＣＤＲＨ１）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥＲＢＢ３抗体（例えば、ＦＴＮ００１）の用量と、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて抗ＥＲＢＢ３抗体を使用するための指示とを含むキットが提供される。一実施形態では、本発明のキットは、少なくとも３，０００ｍｇの抗ＥＲＢＢ３抗体を含む。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1A-1F】図１Ａ～１Ｈは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１変更を有する細胞の成長を阻害することを実証する。それぞれＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩおよびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞におけるＤＯＣ４－ＮＲＧ１（図１Ａ）またはＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１（図２Ｂ）融合の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって決定された。ＨＢＥＣｐ５３（ＮＲＧ１融合陰性）およびＨＢＥＣｐ５３－ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１細胞は、それぞれ陰性および陽性対照として使用した。細胞を、示された濃度のセリバンツマブまたはアファチニブで９６時間処置し、次いで、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率判定色素を用いて細胞の相対数を推定した（図１Ｃおよび図１Ｄ）。生存率結果は、各条件が３回繰り返した測定でアッセイされた２～５つの独立した実験の平均±ＳＥＭを表す。非線形回帰によって生存率データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を用いて成長阻害のＩＣ５０値および９５％信頼区間を決定した。細胞を示される通りにアファチニブまたはセリバンツマブで処置し、次いで、２４～４８時間毎に計数した（図１Ｅ、図１Ｆ、図１Ｇおよび図１Ｈ）。結果は、各条件が２回繰り返してアッセイされた１つの実験についての平均±ＳＤを表す。

【図1G-1H】図１Ａ～１Ｈは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１変更を有する細胞の成長を阻害することを実証する。それぞれＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩおよびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞におけるＤＯＣ４－ＮＲＧ１（図１Ａ）またはＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１（図２Ｂ）融合の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって決定された。ＨＢＥＣｐ５３（ＮＲＧ１融合陰性）およびＨＢＥＣｐ５３－ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１細胞は、それぞれ陰性および陽性対照として使用した。細胞を、示された濃度のセリバンツマブまたはアファチニブで９６時間処置し、次いで、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率判定色素を用いて細胞の相対数を推定した（図１Ｃおよび図１Ｄ）。生存率結果は、各条件が３回繰り返した測定でアッセイされた２～５つの独立した実験の平均±ＳＥＭを表す。非線形回帰によって生存率データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を用いて成長阻害のＩＣ５０値および９５％信頼区間を決定した。細胞を示される通りにアファチニブまたはセリバンツマブで処置し、次いで、２４～４８時間毎に計数した（図１Ｅ、図１Ｆ、図１Ｇおよび図１Ｈ）。結果は、各条件が２回繰り返してアッセイされた１つの実験についての平均±ＳＤを表す。

【0035】

【図2A-2E】図２Ａ～２Ｅは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１依存性成長を特異的に遮断し、アポトーシスを誘導することを示す。ＭＣＦ－７細胞を、示された濃度のＮＲＧ１－ｂ１で１０分間処置し、次いで、細胞抽出物を調製し、示されているリン酸化（ｐ）タンパク質または総（ｔ）タンパク質に対するウエスタンブロッティングに供した（図２Ａ）。ＭＣＦ－７細胞を、漸増用量のＮＲＧ１－ｂ１およびセリバンツマブで９６時間処置し、次いで、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率判定色素を使用して成長を決定した（図２Ｂ）。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８を使用した非線形回帰によってデータを解析した。各条件の４回繰り返しが為され、データは、平均±ＳＤを表す。Ｃ、ＭＣＦ－７細胞を、１０ｎｇ／ｍＬ ＮＲＧ１－ｂ１による刺激に先立ち、２ｍｍｏｌ／Ｌセリバンツマブで１時間前処置した。グラフに示される日に細胞を計数した。結果は、１つの代表的な実験における各条件の２回繰り返しの平均±ＳＤを表す。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ（図２Ｄ）およびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３（図２Ｅ）細胞を、示された濃度の阻害剤で４８時間処置し、次いで、細胞ホモジネートにおいてカスパーゼ３／７酵素活性を測定した。カルフィルゾミブ（２０Ｓプロテアソーム阻害剤）をアポトーシスに関する陽性対照として使用した。結果は、各条件が３回繰り返し測定でアッセイされた３つの独立した実験の平均±ＳＥＭである。いずれかのデータ点にエラーバーが存在しないことは、使用されているスケールで表すには小さ過ぎるエラー値を示す。

【0036】

【図3A-3B】図３Ａ～３Ｂは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１融合を有する肺がん細胞系における細胞内シグナル伝達を阻害することを示す。血清枯渇ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３（図３Ａ）およびＨＢＥＣｐ５３－ＣＤ７４－ＮＲＧ１（図３Ｂ）細胞を、示された濃度のセリバンツマブまたはアファチニブで１時間処置した。全ての処置の後に全細胞抽出物を調製し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥと、それに続く各パネルに示すリン酸化（ｐ）タンパク質または総（ｔ）タンパク質に対するイムノブロッティングに供した。全てのウエスタンブロッティング試験を少なくとも２回実行し、リン酸化（ｐ）タンパク質および総（ｔ）タンパク質の代表的なイムノブロットを示す。

【0037】

【図4A-4D】図４Ａ～４Ｄは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１融合を有する乳がん細胞における細胞内シグナル伝達を阻害することを示す。血清枯渇ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞を、示された濃度のセリバンツマブで３時間処置した（図４Ａ）。血清枯渇ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌセリバンツマブで最大２４時間処置した（図４Ｂ、図４Ｃおよび図４Ｄ）。全ての処置の後に全細胞抽出物を調製し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥと、それに続く各パネルに示すリン酸化（ｐ）タンパク質または総（ｔ）タンパク質に対するイムノブロッティングに供した。全てのウエスタンブロッティング試験を少なくとも２回実行し、リン酸化（ｐ）タンパク質および総（ｔ）タンパク質の代表的なイムノブロットを示す。

【0038】

【図5A-5C】図５Ａ～５Ｃは、ＮＲＧ１融合を有するＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおけるセリバンツマブの有効性を実証する。ＬＵＡＤ－００６３ＡＳ１ ＰＤＸモデルの特徴付け。Ｈ＆Ｅ染色、ＴＴＦ－１およびホスホ－ＨＥＲ３ ＩＨＣ（図５Ａ、左から右）。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（７匹の動物／群）を、示された用量のアファチニブ［毎日１回（ＱＤ）］またはセリバンツマブ［毎週２回（ＢＩＷ）］で処置した（図５Ｂ）。腫瘍体積を毎週２回測定し、経時的にプロットした。結果は、平均±ＳＥＭを表す。処置の最後の１４日間におけるズームイン（陰影を付けた区域）は、１ｍｇセリバンツマブが、最高用量のアファチニブと同じ程度に有効であることを示す（右）。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍を有するマウスを、ビヒクル、アファチニブまたはセリバンツマブの単一の投与で処置し、次いで、２、２４または１６８時間に腫瘍を収集した。ウエスタンブロッティングをタンパク質毎に２回行い、リン酸化（ｐ）タンパク質および総（ｔ）タンパク質の代表的なイムノブロットを示す（図５Ｃ）。

【0039】

【図6A-6C】図６Ａ～６Ｃは、ＮＲＧ１融合を有する卵巣がんＰＤＸモデルにおけるセリバンツマブの有効性を示す。ＯＶ－１０－００５０ ＰＤＸモデルのＩＨＣによる特徴付け（図６Ａ）。Ｈ＆Ｅ染色、ＷＴ１およびＴＰ５３ ＩＨＣ（左から右）。ＯＶ－１０－００５０ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（５～８匹の動物／群）を、ビヒクル、アファチニブ［５ｍｇ／ｋｇ、毎日１回（ＱＤ）］またはセリバンツマブ［毎週２回（ＢＩＷ）］で処置した（図６Ｂ）。２７日目に処置を終結し、腫瘍が最大許容サイズに達するまでまたは処置開始９０日後まで、腫瘍再成長について動物をモニターした。結果は、平均腫瘍体積±ＳＥＭを表す。セリバンツマブ処置群のモニタリングの最後の４０日間における腫瘍体積に関するズームイン像（右）。セリバンツマブの最高用量は、処置の休止後に腫瘍再成長を遮断した。個々の腫瘍の体積の変化（２７日目と処置開始時の体積の比較）（図６Ｃ）。

【0040】

【図7A-7B】図７Ａ～７Ｅは、セリバンツマブが、不死化Ｈ６Ｃ７ヒト膵管上皮細胞におけるＮＲＧ１融合の過剰発現により活性化されたホスホ－ＨＥＲ３およびホスホ－ＡＫＴを阻害することを実証する。Ｈ６Ｃ７－ＥＶ（空ベクター）およびＨ６Ｃ７－ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１細胞を、ホスホ－プロテオミクスアレイを使用して、活性化された細胞内キナーゼについてプロファイリングした（図７Ａ）。示されるＮＲＧ１融合を有するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞を、ホスホ－ＲＴＫアレイを使用して、活性化された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）についてプロファイリングした（図７Ｂ）。リン酸化ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の定量を示す（図７Ｃ）。ＮＲＧ１融合を発現するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞由来の細胞抽出物のウエスタンブロット解析（図７Ｄ～Ｅ）。細胞を、示された濃度のセリバンツマブで処置し、次いで、細胞全体ライセートを、ウエスタンブロッティングによって示されるホスホ－および総タンパク質についてプロファイリングした。全ての細胞は、実験の２４時間前に、血清から開始した。

【図7C】図７Ａ～７Ｅは、セリバンツマブが、不死化Ｈ６Ｃ７ヒト膵管上皮細胞におけるＮＲＧ１融合の過剰発現により活性化されたホスホ－ＨＥＲ３およびホスホ－ＡＫＴを阻害することを実証する。Ｈ６Ｃ７－ＥＶ（空ベクター）およびＨ６Ｃ７－ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１細胞を、ホスホ－プロテオミクスアレイを使用して、活性化された細胞内キナーゼについてプロファイリングした（図７Ａ）。示されるＮＲＧ１融合を有するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞を、ホスホ－ＲＴＫアレイを使用して、活性化された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）についてプロファイリングした（図７Ｂ）。リン酸化ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の定量を示す（図７Ｃ）。ＮＲＧ１融合を発現するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞由来の細胞抽出物のウエスタンブロット解析（図７Ｄ～Ｅ）。細胞を、示された濃度のセリバンツマブで処置し、次いで、細胞全体ライセートを、ウエスタンブロッティングによって示されるホスホ－および総タンパク質についてプロファイリングした。全ての細胞は、実験の２４時間前に、血清から開始した。

【図7D-7E】図７Ａ～７Ｅは、セリバンツマブが、不死化Ｈ６Ｃ７ヒト膵管上皮細胞におけるＮＲＧ１融合の過剰発現により活性化されたホスホ－ＨＥＲ３およびホスホ－ＡＫＴを阻害することを実証する。Ｈ６Ｃ７－ＥＶ（空ベクター）およびＨ６Ｃ７－ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１細胞を、ホスホ－プロテオミクスアレイを使用して、活性化された細胞内キナーゼについてプロファイリングした（図７Ａ）。示されるＮＲＧ１融合を有するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞を、ホスホ－ＲＴＫアレイを使用して、活性化された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）についてプロファイリングした（図７Ｂ）。リン酸化ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の定量を示す（図７Ｃ）。ＮＲＧ１融合を発現するＨ６Ｃ７－ＥＶおよびＨ６Ｃ７細胞由来の細胞抽出物のウエスタンブロット解析（図７Ｄ～Ｅ）。細胞を、示された濃度のセリバンツマブで処置し、次いで、細胞全体ライセートを、ウエスタンブロッティングによって示されるホスホ－および総タンパク質についてプロファイリングした。全ての細胞は、実験の２４時間前に、血清から開始した。

【0041】

【図8A-8C】図８Ａ～８Ｄは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１再編成膵腺癌ＰＤＸモデル（ＣＴＧ－０９４３、ＡＰＰ－ＮＲＧ１）の成長を阻害することを実証する。ＣＴＧ－０９４３ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（群当たり５～８匹のマウス）を、示される薬剤で処置した（図８Ａ）。ビヒクル処置された腫瘍の代表的なＨ＆Ｅ染色されたスライド（図８Ｂ）。腫瘍体積結果は、平均±ＳＥＭを表す。セリバンツマブ５ｍｇおよび１０ｍｇ群における動物に、最初の２用量について、それぞれセリバンツマブ５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇを投与した（図８Ｃ）。０日目と比較した、個々の腫瘍（ビヒクル：２０日目；処置群：３１日目）の体積の変化（％）（図８Ｄ）。ビヒクルおよびアファチニブおよびセリバンツマブ処置された腫瘍のウエスタンブロット解析。ビヒクル処置群は２４日目、セリバンツマブ処置群は３１日目、アファチニブ処置群は３２日目に抽出された腫瘍残渣（residue）。ヒト（Ｈ）および／またはマウス（Ｍ）タンパク質との抗体反応性を示す。

【図8D】図８Ａ～８Ｄは、セリバンツマブが、ＮＲＧ１再編成膵腺癌ＰＤＸモデル（ＣＴＧ－０９４３、ＡＰＰ－ＮＲＧ１）の成長を阻害することを実証する。ＣＴＧ－０９４３ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（群当たり５～８匹のマウス）を、示される薬剤で処置した（図８Ａ）。ビヒクル処置された腫瘍の代表的なＨ＆Ｅ染色されたスライド（図８Ｂ）。腫瘍体積結果は、平均±ＳＥＭを表す。セリバンツマブ５ｍｇおよび１０ｍｇ群における動物に、最初の２用量について、それぞれセリバンツマブ５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇを投与した（図８Ｃ）。０日目と比較した、個々の腫瘍（ビヒクル：２０日目；処置群：３１日目）の体積の変化（％）（図８Ｄ）。ビヒクルおよびアファチニブおよびセリバンツマブ処置された腫瘍のウエスタンブロット解析。ビヒクル処置群は２４日目、セリバンツマブ処置群は３１日目、アファチニブ処置群は３２日目に抽出された腫瘍残渣（residue）。ヒト（Ｈ）および／またはマウス（Ｍ）タンパク質との抗体反応性を示す。

【0042】

【図9A-9C】図９Ａ～９Ｅは、標的化された組合せが、追加の公知ドライバー変更を有するＮＲＧ１再編成胆管癌ＰＤＸモデル（ＣＨ－１７－００６８、ＲＢＰＭＳ－ＮＲＧ１）の成長を阻害することを実証する。代表的なＨ＆Ｅ染色されたＣＨ－１７－００６８ ＰＤＸ腫瘍（図９Ａ）。ＲＮＡｓｅｑによって同定されたゲノム変更、および対応する治験標的療法（図９Ｂ）。ＣＨ－１７－００６８ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（群当たり５～６匹のマウス）を、セリバンツマブまたはアファチニブ単独療法で３０日間処置した（図９Ｃ）。次に、アファチニブ（５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）またはＡＧ－１２０（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＩＤＨ］阻害剤、１５０ｍｇ／ｋｇ 毎日２回［ＢＩＤ］）を、示される群に加えた。結果は、平均±ＳＥＭを表す。３０日目（図９Ｄ）または試験の終わり（図９Ｅ）における個々の腫瘍の体積の変化。

【図9D-9E】図９Ａ～９Ｅは、標的化された組合せが、追加の公知ドライバー変更を有するＮＲＧ１再編成胆管癌ＰＤＸモデル（ＣＨ－１７－００６８、ＲＢＰＭＳ－ＮＲＧ１）の成長を阻害することを実証する。代表的なＨ＆Ｅ染色されたＣＨ－１７－００６８ ＰＤＸ腫瘍（図９Ａ）。ＲＮＡｓｅｑによって同定されたゲノム変更、および対応する治験標的療法（図９Ｂ）。ＣＨ－１７－００６８ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（群当たり５～６匹のマウス）を、セリバンツマブまたはアファチニブ単独療法で３０日間処置した（図９Ｃ）。次に、アファチニブ（５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）またはＡＧ－１２０（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ［ＩＤＨ］阻害剤、１５０ｍｇ／ｋｇ 毎日２回［ＢＩＤ］）を、示される群に加えた。結果は、平均±ＳＥＭを表す。３０日目（図９Ｄ）または試験の終わり（図９Ｅ）における個々の腫瘍の体積の変化。

【0043】

【図10A-10B】図１０Ａ～１０Ｂは、ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１遺伝子融合を有するＫＲＡＳ ＷＴ膵がんを有する患者における肝臓転移の代表的なコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）画像である。患者をセリバンツマブで処置した。２０２０年１１月からのセリバンツマブを開始する前の肝臓転移（ＮＴＬ１肝臓ｓｅｇ ８ ２６×２６ｍｍ；図１０Ａ）と、患者がセリバンツマブを受けている間の２０２１年６月における同じ肝臓転移（ＮＴＬ１肝臓ｓｅｇ ８消散；図１０Ｂ）。

【0044】

【図11】図１１は、セリバンツマブで処置されたＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１遺伝子融合を有するＫＲＡＳ ＷＴ膵がんを有する患者における、ＣＡ１９－９腫瘍マーカーおよび標的病変の和のプロットである。

【発明を実施するための形態】

【0045】

詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「患者」は、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有するヒト、例えば、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍（局所的進行型または転移性固形腫瘍等）を有することが決定されたヒトである。

【0046】

用語「ニューレグリン１」または「ＮＲＧ１」（グリア細胞成長因子（ＧＧＦ）、ＨＧＬ、ＨＲＧ、ＮＤＦ；アセチルコリン受容体誘導活性（ＡＲＩＡ）、ＧＧＦ２、ＨＲＧ１、ＨＲＧＡ、ＳＭＤＦ、ＭＳＴ１３１、ＭＳＴＰ１３１またはＮＲＧ１－ＩＴ２とも称される）は、膜糖タンパク質であり、受容体のＥＧＦＲファミリーに作用するニューレグリンファミリーにおける４種のタンパク質のうち１種である。用語「ＮＲＧ１」は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。ＮＲＧ１は、細胞間シグナル伝達を媒介し、多臓器系の成長および発生における決定的な役割を果たす。オルタナティブなプロモーター使用およびスプライシングを介して、ＮＲＧ１遺伝子から種々の異なるアイソフォームが産生される。これらのアイソフォームは、組織特異的様式で発現され、それらの構造が有意に異なり、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ型として分類される（Mei and Xiong (2008) Nat Rev Neurosci 9(6): 437-452）。この遺伝子の調節不全は、がん、統合失調症、心疾患および双極性障害（ＢＰＤ）等の疾患に関連付けられてきた。

【0047】

用語「融合遺伝子」は、２種の以前に別々のものであった遺伝子を含むハイブリッド遺伝子を指す、すなわち、この２種の別々の遺伝子は、共に融合した。融合遺伝子は、転座、中間部欠失または染色体逆位の結果として発生し得る。融合遺伝子は、遺伝子によってコードされるタンパク質を産生し（すなわち、発現させ）て、融合タンパク質を形成することにより、腫瘍形成に寄与することが公知である。

【0048】

用語「ＮＲＧ１融合遺伝子」は、ＮＲＧ１（すなわち、ニューレグリン１）またはその部分をコードする遺伝子、および第２のタンパク質またはその部分をコードする第２の遺伝子（すなわち、融合パートナー）を含む融合遺伝子を指す。２種の遺伝子の発現は、ＮＲＧ１融合タンパク質（「ＮＲＧ１融合」とも本明細書で称される）の形成をもたらす。例えば、ＮＲＧ１融合は、ＮＲＧ１の細胞外ＥＧＦ様ドメインおよび融合パートナーの膜貫通ドメインを含むことができる。別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＮＲＧ１のＥＧＦ様ドメインを欠如する。次に、このようなタンパク質は、ＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）およびＥＲＢＢ４（ＨＥＲ４）受容体のリガンドとして機能する。次に、ＥＲＢＢ３は、ＥＧＦ様ドメインからの接触分泌シグナル伝達および分泌されたＮＲＧ１の自己分泌シグナル伝達を介して活性化され得る。その後のＥＲＢＢ３とＥＲＢＢ２とのヘテロ二量体化は、細胞モデルに記載されている、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＮＦκＢを含む経路によって媒介される腫瘍発生において重要な下流シグナル伝達を活性化する。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「ＥＲＢＢ３」は、ＥｒｂＢ／ＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼファミリーに属する１４８ｋＤ膜貫通受容体であるＥＲＢＢ３受容体を指すが、内因性キナーゼ活性を欠如する。ＥｒｂＢ受容体は、複数のシグナルトランスダクション経路のリガンド依存性（および一部の場合では、リガンド非依存性）活性化を媒介することにより、細胞および臓器の生理学に影響するホモおよびヘテロ二量体型複合体を形成する。腫瘍細胞におけるＥＲＢＢ３含有ヘテロ二量体（ＥＲＢＢ２／ＥＲＢＢ３等）は、ＥｒｂＢファミリー内で最も分裂促進的かつ発癌性の受容体複合体であることが示された。その生理的リガンドへの結合後に、ＥＲＢＢ３受容体は、他のＥｒｂＢファミリーメンバー、主にＥＲＢＢ２と二量体化する。ＥＲＢＢ３／ＥＲＢＢ２二量体化は、タンパク質の細胞質側テイル内に含有されるチロシン残基におけるＥＲＢＢ３のトランスリン酸化をもたらす。これらの部位のリン酸化は、ＰＩ３－キナーゼを含むＳＨ２含有タンパク質のためのＳＨ２ドッキング部位を創出する。ＥＲＢＢ３は、リン酸化されたときにホスホイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のための優れた結合部位として機能するＹＸＸＭモチーフを有する６個のチロシンリン酸化部位を保有し、その作用が、ＡＫＴ経路のその後の下流活性化をもたらすため、ＥＲＢＢ３含有ヘテロ二量体型複合体は、したがって、ＡＫＴの強力な活性化因子である。これらの６個のＰＩ３Ｋ部位は、ＥＲＢＢ３シグナル伝達の強い増幅因子として機能する。この経路の活性化は、細胞成長、遊走および生存等、腫瘍発生に関与するいくつかの重要な生物学的過程をさらに誘発する。

【0050】

本明細書で使用される場合、「有効な処置」は、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１種の症状の軽快を生じる処置を指す。有益な効果は、ベースラインを上回る改善、すなわち、本方法に従った治療の開始に先立ち為された測定または観察を上回る改善の形態を取ることができる。有益な効果は、ＮＲＧ１融合遺伝子を有する腫瘍の有害な進行を抑止すること、遅らせること、遅滞させることまたは安定化することの形態を取ることもできる。有効な処置は、腫瘍に関連するがんの少なくとも１種の症状の軽減を指すことができる。そのような有効な処置は、例えば、患者の疼痛を低減させることができる、病変のサイズおよび／または数を低減させることができる、腫瘍の転移を低減もしくは予防することができる、および／または腫瘍成長を遅らせることができる。

【0051】

用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果をもたらす薬剤の量を指す。このような結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因のうち１種もしくは複数の低減、軽快、緩和、低下、遅延および／もしくは軽減、または生物システムの他のいずれかの所望の変更であり得る。がんを参照した場合、有効量は、腫瘍を縮小させるのに、および／または腫瘍の成長速度を減少させる（腫瘍成長を抑制する等）のに、または他の望まれない細胞増殖を予防するもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、腫瘍発達を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、腫瘍再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数の投与で施行することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を低減させることができる；（ｉｉ）腫瘍サイズを低減させることができる；（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞浸潤をある程度まで阻害する、遅滞させる、遅らせることができ、これを停止することができる；（ｉｖ）腫瘍転移をある程度まで阻害する（すなわち、遅らせる）ことができ、これを停止することができる；（ｖ）腫瘍成長を阻害することができる；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防するもしくは遅延させることができる；ならびに／または（ｖｉｉ）がんに関連する症状のうち１種もしくは複数をある程度まで和らげることができる。一例では、「有効量」は、腫瘍の成長の有意な減少をもたらすおよび／またはがんの進行を遅らせることが臨床的に立証された抗ＥＲＢＢ３抗体の量である。

【0052】

本明細書で使用される場合、用語「固定用量」、「一定（flat）用量」および「一定固定用量」は、互換的に使用され、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量として提供されないが、むしろ、薬剤（例えば、抗ＥＲＢＢ３抗体）の絶対量として提供される。

【0053】

用語「抗体」は、ＥＲＢＢ３に特異的に結合する少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたは相補性決定領域 － ＣＤＲ）を含むポリペプチドを表す。したがって、用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、抗体全体、およびそのいずれかの抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）または単鎖を含む。抗体は、公知形態の抗体を含む。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたはドメイン抗体であってもよい。抗体は、次のアイソタイプのうちいずれかのものであってもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤおよびＩｇＥ。抗体は、天然に存在する抗体であり得る、または変更された（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによって）抗体であり得る。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能特性）を変化させる１個または複数のバリアントアミノ酸（天然に存在する抗体と比較した）を含むことができる。例えば、例えば、半減期、エフェクター機能および／または患者における抗体に対する免疫応答に影響を与える、多数のそのような変更が当技術分野で公知である。抗体という用語は、少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位を含む人工ポリペプチド構築物も含む。

【0054】

ＩＩ．抗ＥＲＢＢ３抗体
いずれか適した抗ＥＲＢＢ３抗体を、本明細書に記載されている方法において使用することができる。本発明における使用に適した例示的な抗ＥＲＢＢ３抗体は、セリバンツマブ（ＵＳ７，８４６，４４０においてはＦＴＮ００１、ＭＭ－１２１および「Ａｂ ＃６」とも称される）、ならびにセリバンツマブと同じ活性を有するセリバンツマブの機能的におよび／または構造的に等価な抗体、すなわち、バリアントである。本発明における使用のための抗体は、当技術分野で周知の方法を使用して生成することができる。

【0055】

一実施形態では、抗体は、配列番号１に示される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３に示される核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１および３に示される核酸配列によってコードされるＶＨおよびＶＬを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号２および４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、（アミノ末端からカルボキシ末端への順序で）配列番号５（ＣＤＲＨ１）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３配列、ならびに／または（アミノ末端からカルボキシ末端への順序で）配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３配列を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および１３に示されるアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを含む。別の実施形態では、抗体は、セリバンツマブのバイオシミラーを含む。本明細書で使用される場合、バイオシミラーは、別の既に承認された生物学的薬（例えば、参照薬）に高度に類似した（例えば、構造、機能および特性が）製品である。

【0056】

他の実施形態では、抗体は、ＥＲＢＢ３に結合し、ＥＲＢＢ３のＨＲＧおよびＥＧＦ様リガンド誘導性細胞内リン酸化を防止する、ＩｇＧ２等の完全ヒトモノクローナル抗体である。

【0057】

セリバンツマブ等の抗ＥＲＢＢ３抗体は、例えば、当技術分野で周知の方法を使用して、原核または真核細胞において生成することができる。一実施形態では、抗体は、ＣＨＯ細胞等、タンパク質をグリコシル化することができる細胞系において産生される。モノクローナル抗体は、当業者に知られた様々な技法によって得ることができる。手短に説明すると、所望の抗原で免疫された動物由来の脾臓細胞は、一般的に骨髄腫細胞との融合によって不死化される（Kohler & Milstein, Eur. J. Immunol. 6: 511-519 (1976)を参照）。不死化の代替方法は、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子もしくはレトロウイルスによる形質転換、または当技術分野で周知の他の方法を含む。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対して所望の特異性および親和性の抗体の産生についてスクリーニングされ、そのような細胞によって産生されるモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含む様々な技法によって増強され得る。あるいは、Huse, et al., Science 246: 1275-1281 (1989)によって概要が述べられている一般プロトコールに従ってヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる。

【0058】

ＩＩＩ．医薬組成物
患者への投与に適した医薬組成物は典型的に、非経口投与に適した形態、例えば、液体担体中であるか、または静脈内投与のための液体の溶液もしくは懸濁液への復元に適した形態である。

【0059】

一般に、組成物は典型的に、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、動物、特に、ヒトにおける使用のために、政府の規制機関によって承認されている、または米国薬局方もしくは別の一般に認識される薬局方に収載されていることを意味する。用語「担体」は、それと共に化合物が投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。そのような医薬品担体は、滅菌液体、例えば、水および、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、リシノール酸グリセロールポリエチレングリコールなどであり得る。水または水溶液食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、特に、注射用液剤（例えば、抗ＥＲＢＢ３抗体を含む）のための担体として用いることができる。非経口投与のための液体組成物は、注射または継続的注入による投与のために製剤化することができる。注射または注入による投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、く髄腔内および皮下を含む。一実施形態では、抗ＥＲＢＢ３抗体は、静脈内投与される（例えば、１時間の経過にわたり）。

【0060】

セリバンツマブは、２５ｍｇ／ｍＬ（４０ｍＬバイアル当たり１，０００ｍｇ；１０ｍＬバイアル当たり２５０ｍｇ）の濃度で注射用途のための使い捨てバイアル中に無菌の清澄な液剤として供給される。

【0061】

ＩＶ．患者集団
特定の投与量レジメンに従って抗ＥＲＢＢ３抗体を使用して、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象（すなわち、ヒト対象）を処置するための有効な方法が本明細書に提供される。

【0062】

一実施形態では、主題の方法を使用した処置のためのヒト患者は、例えば、ＰＣＲ、ＮＧＳ（ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはＦＩＳＨ検査等の分子アッセイを含む腫瘍生検または液体生検アッセイによって評価される通り、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する。

【0063】

別の実施形態では、対象は、局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する。別の実施形態では、対象は、進行型抵抗性固形腫瘍を有する。処置についてのがんの非限定的な例としては、扁平上皮癌、肺がん（例えば、浸潤性粘液性腺癌（ＩＭＡ）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、胃腸がん、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、卵巣がん、肝臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺がん（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵がん、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫）、子宮頸部がん、胃がん、膀胱がん、胆嚢がん（ＧＢＣ）、ヘパトーマ、乳がん、結腸癌および頭頸部がん（または癌）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、上咽頭の神経内分泌腫瘍、胃がん、胚細胞腫瘍、肉腫、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫（例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫等の転移性悪性黒色腫）、骨がん、皮膚がん、子宮がん、肛門領域のがん、精巣がん、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、腟の癌、外陰部の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児期の固形腫瘍、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳がん、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、食道胃接合部（ＧＥＪ）がん、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境誘発性のがん、ウイルス関連がんまたはウイルス起源のがん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ関連腫瘍またはＨＰＶに起源をもつ腫瘍））が挙げられる。一実施形態では、対象は、ＩＭＡを有する。別の実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。

【0064】

別の実施形態では、対象は、ＮＲＧ１融合を含む腫瘍を有し、ＮＲＧ１融合は、ＤＯＣ４、ＣＬＵ、ＳＴＭＮ２、ＰＣＭ１、ＣＤ７４；ＳＬＣ３Ａ２；ＳＤＣ４；ＡＴＰ１Ｂ１；ＲＯＣＫ１；ＦＯＸＡ１；ＡＫＡＰ１３；ＴＨＢＳ１；ＰＤＥ７Ａ；ＴＨＡＰ７；ＳＭＡＤ４；ＲＡＢ３ＩＬ１；ＰＭＥＰＡ１；ＳＴＭＮ２；ＳＬＣ３Ａ２；ＶＡＭＰ２；ＲＢＰＭＳ；ＷＲＮ；ＲＡＢ２ＩＬ１；ＳＡＲＡＦ；ＡＰＰ；ＫＩＦ１３Ｂ；ＩＮＴＳ９；ＡＤＡＭ９；ＣＤＨ１；ＣＯＸ１０－ＡＳ１；ＤＩＰ２Ｂ；ＤＰＹＳＬ２；ＧＤＦ１５；ＨＭＢＯＸ１；ＭＤＫ；ＭＲＰＬ１３；ＮＯＴＣＨ２；ＰＡＲＰ８；ＰＯＭＫ；ＳＥＴＤ４；ＴＮＣ；ＴＳＨＺ２；ＶＴＣＮ１；ＷＨＳＣ１Ｌ１；およびＺＭＹＭ２からなる群から選択されるがこれらに限定されない遺伝子（すなわち、融合パートナー）を含む。

【0065】

患者は、処置の前に、その間にまたはその後に、上に記載されている臨床属性のうち１種または複数について検査または選択することができる。

【0066】

Ｖ．処置プロトコール
特定の臨床投与量レジメン（すなわち、特定の用量で、かつ、特異的な投与スケジュールに従って）に従って抗ＥＲＢＢ３抗体を患者に投与することによる、ヒト患者における腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍がＮＲＧ１融合遺伝子を含む、方法が、本明細書に提供される。１つの実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象（例えば、ヒト患者）を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）毎週１回投与される、方法が提供される。一実施形態では、抗体は、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で静脈内投与される。

【0067】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、方法が提供される。

【0068】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与される、方法が提供される。

【0069】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、方法が提供される。

【0070】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号２および４を含む重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、方法が提供される。

【0071】

別の実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号１２および１３を含む重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、方法が提供される。

【0072】

ある特定の実施形態では、投与量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、有効な応答）をもたらすように調整される。例えば、一部の実施形態では、処置をもたらすのに不十分である場合（例えば、ベースラインと比較した、臨床疾患進行、増加した症状および／または臨床改善なしによって証明される通り）、毎週１回の抗体の投与は中断される。毎週１回の投与が処置をもたらすのに不十分であることの決定は、いずれか適した手段によって為すことができる。一実施形態では、決定は、Ｘ線検査による評価（例えば、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による）によって評価される。別の実施形態では、決定は、「固形腫瘍効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）」（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１ガイドラインによって評価される。別の実施形態では、決定は、肝機能検査（ＬＦＴ）によって評価される。別の実施形態では、決定は、１種または複数種の疾患（例えば、腫瘍）マーカー（例えば、炭水化物抗原（ＣＡ１９－９）、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、がん抗原１２５（ＣＡ－１２５）および／またはがん抗原１５－３（ＣＡ １５－３）によって評価される。

【0073】

別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験する場合、処置は、最大３週間中断される。例示的な臨床的に有意な有害事象は、血液学的毒性（例えば、発熱性好中球減少、好中球減少性感染、グレード４好中球減少＞７日間、グレード≧３血小板減少、＞７日間、臨床的に有意な出血を伴うグレード≧３血小板減少、グレード４血小板減少およびグレード≧３貧血＞７日間）を含むがこれらに限定されない。別の例示的な臨床的に有意な有害事象は、非血液学的毒性（例えば、（１）制吐薬または止痢薬による最適な医療支援にもかかわらず７２時間を超えて持続するグレード≧３悪心、嘔吐または下痢、（２）持続時間とは無関係な、グレード４（生命を脅かす）嘔吐または下痢、（３）＜７日間持続するグレード≧３疲労および食欲不振またはグレード≦２注入関連反応を除いた、他のいずれかのグレード≧３有害事象）である。

【0074】

別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、低減される。例えば、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％低減される。一実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２５％低減される。別の実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，７５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇまたは１，５００ｍｇに低減される。一実施形態では、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，２５０ｍｇに低減される。

【0075】

別の実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象（例えば、グレード≧３）を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５０％低減される。例えば、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％または７０％低減される。一実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、５０％低減される。別の実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、７５０ｍｇまたは５００ｍｇに低減される。一実施形態では、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量は、１，５００ｍｇに低減される。

【0076】

一実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、対象が、臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量が、２５％またはそれよりも多く低減される（例えば、２，７５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇまたは１，５００ｍｇに低減される）、方法が提供される。

【0077】

一実施形態では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、３，０００ｍｇの用量で投与され、抗体が、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、対象が、２種またはそれよりも多い臨床的に有意な有害事象を経験した後に、処置再開の際に、毎週１回の抗体用量が、５０％またはそれよりも多く低減される（例えば、２，２５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、７５０ｍｇまたは５００ｍｇに低減される）、方法が提供される。

【0078】

別の態様では、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象（例えば、ヒト患者）を処置するための方法であって、方法が、治療有効量のＥＲＢＢ３（ＨＥＲ３）抗体を対象に投与するステップを含み、抗体が、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される、方法が提供される。例えば、一実施形態では、抗体は、２，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，２５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，５００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、２，７５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，２５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，５５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、３，７５０ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、抗体は、４，０００ｍｇの用量で１週間に１回投与される。別の実施形態では、不耐容（例えば、管理不能な毒性）が生じるまで、抗体は、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される。別の実施形態では、進行性疾患（ＰＤ）が生じるまで、抗体は、毎週１回、約２，０００ｍｇ～約４，０００の間の用量で（例えば、２，０００ｍｇ、２，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、２，７５０ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，５００ｍｇ、３，７５０ｍｇまたは４，０００ｍｇの用量で）投与される。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８、９および１０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号２および４に示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および１３に示されるアミノ酸配列を含むＨＣおよびＬＣを含む。

【0079】

抗ＥＲＢＢ３抗体は、いずれか適した手段によって対象に投与することができる。例えば、一実施形態では、抗体は、静脈内投与される。別の実施形態では、抗体は、約１時間かけて静脈内投与される。

【0080】

本明細書に記載されている処置方法は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患進行が発生するまで、続けることができる。例えば、一実施形態では、処置は、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間、２４ヶ月間もしくは３年間またはそれよりも長く続けられる。

【0081】

ＶＩ．併用療法
本明細書に提供される場合、抗ＥＲＢＢ３抗体（例えば、セリバンツマブ）は、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する対象における改善をもたらすために第２の治療剤と共投与することができる。一実施形態では、第２の治療剤は、例えば、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１－Ｒ、Ｃ－ＭＥＴ、ルイスＹ、ＭＵＣ－１、ＥｐＣＡＭ、ＣＡ１２５、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、Ｃ－ＫＩＴまたはＦＧＦ受容体に対する小分子阻害剤または抗体等の標的化治療薬である。例えば、一実施形態では、第２の治療剤は、ＨＥＲ２／ＨＥＲ３経路を標的化するＦＴＮ００２（ＭＭ－１１１とも称される）である抗体である（例えば、その内容が明確に参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９２９２を参照）。

【0082】

本明細書で使用される場合、共投与（組み合わせた投与）は、同じもしくは異なる剤形における化合物の同時の投与、または化合物の別々の投与（例えば、逐次投与）を含む。例えば、抗ＥＲＢＢ３抗体（例えば、セリバンツマブ）は、第２の治療剤（例えば、小分子阻害剤または第２の抗体）と同時に投与することができ、この場合、抗体および第２の薬剤の両方は、一緒に製剤化される。あるいは、抗ＥＲＢＢ３抗体は、第２の薬剤と組み合わせて投与することができ、この場合、抗体および第２の薬剤の両方は、別々の投与のために製剤化され、併せてまたは逐次に投与される。例えば、先ず抗体を投与し、続いて、第２の薬剤を投与することができる、または逆もまた同じである。そのような同時のまたは逐次の投与は、好ましくは、セリバンツマブおよび第２の治療剤の両方が、処置されている患者の中に同時に存在するという結果になる。

【0083】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、別の処置、例えば、放射線照射、外科手術、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体および臓器横断的治療（チェックポイント阻害剤等）、腫瘍溶解性ウイルス療法、Ｔ細胞療法および／またはがんワクチン）、化学免疫療法（例えば、がんと戦う免疫系の能力を刺激または回復するための処置と組み合わせた、がん細胞を死滅させるかまたはその成長を遅らせる１種または複数種の薬物）または化学療法（例えば、カンプトテシン（ＣＰＴ－１１）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン－パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドキソルビシン、５－ｆｕまたはカンプトテシン＋ａｐｏ２ｌ／ＴＲＡＩＬ（６×コンボ））、１種もしくは複数のプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはＭＧ１３２）、１種もしくは複数のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ＢＨ３Ｉ－２’（ｂｃｌ－ｘｌ阻害剤）、インドールアミンジオキシゲナーゼ－１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ２４３６０、インドキシモド（indoximod）、ＮＬＧ－９１９またはＦ００１２８７）、ＡＴ－１０１（Ｒ－（－）－ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ－２６３（小分子）、ＧＸ－１５－０７０（オバトクラクス）またはＭＣＬ－１（骨髄性白血病細胞分化タンパク質－１）アンタゴニスト）、ｉＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）アンタゴニスト（例えば、ｓｍａｃ７、ｓｍａｃ４、小分子ｓｍａｃミメティック、合成ｓｍａｃペプチド（Fulda et al., Nat Med 2002;8:808-15を参照）、ＩＳＩＳ２３７２２（ＬＹ２１８１３０８）またはＡＥＧ－３５１５６（ＧＥＭ－６４０））、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲを標的化する抗血管新生剤（例えば、アバスチン）、合成トリテルペノイド（Hyer et al., Cancer Research 2005;65:4799-808を参照）、ｃ－ＦＬＩＰ（細胞ＦＬＩＣＥ阻害タンパク質）モジュレーター（例えば、ＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）の天然および合成リガンド、５８０９３５４または５５６９１００）、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、トラスツズマブ、セツキシマブ、テムシロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンおよびテムシロリムス、ボルテゾミブ、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、レナリドミド（Lenalildomide）、ＧＳＫ３β阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ならびに／または遺伝毒性薬と組み合わせて（例えば、同時にまたは別々に）利用することができる。

【0084】

本明細書に記載されている方法は、さらに、１種または複数種の抗増殖性細胞傷害性薬剤と組み合わせて使用することができる。抗増殖性細胞傷害性薬剤として使用することができる化合物のクラスは、次のものを含むがこれらに限定されない：

【0085】

アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを限定することなく含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））、イホスファミド（fosfamide）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。

【0086】

代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を限定することなく含む）：メトトレキセート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、ペントスタチン（Pentostatine）およびゲムシタビン。

【0087】

本明細書に記載されている方法と組み合わせるのに適した抗増殖性薬剤は、当技術分野で公知の他の微小管（microtubuline）安定化剤に加えて、タキサン、パクリタキセル（パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている）、ドセタキセル、ディスコデルモライド（ＤＤＭ）、ジクチオスタチン（ＤＣＴ）、ペロルシド（Peloruside）Ａ、エポチロン類、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、フラノエポチロンＤ、デスオキシエポチロンＢｌ、［１７］－デヒドロデスオキシエポチロンＢ、［１８］デヒドロデスオキシエポチロンＢ、Ｃ１２，１３－シクロプロピル－エポチロンＡ、Ｃ６－Ｃ８架橋エポチロンＡ、トランス－９，１０－デヒドロエポチロンＤ、シス－９，１０－デヒドロエポチロンＤ、１６－デスメチルエポチロンＢ、エポチロンＢ１０、ディスコデルモライド（discoderomolide）、パツピロン（patupilone）（ＥＰＯ－９０６）、ＫＯＳ－８６２、ＫＯＳ－１５８４、ＺＫ－ＥＰＯ、ＡＢＪ－７８９、ＸＡＡ２９６Ａ（ディスコデルモライド）、ＴＺＴ－１０２７（ソブリドチン）、ＩＬＸ－６５１（タシドチン（tasidotin）塩酸塩）、ハリコンドリンＢ、エリブリンメシル酸塩（Ｅ－７３８９）、ヘミアステリン（ＨＴＩ－２８６）、Ｅ－７９７４、クリプトフィシン（Cyrptophycin）、ＬＹ－３５５７０３、マイタンシノイドイムノコンジュゲート（ＤＭ－１）、ＭＫＣ－１、ＡＢＴ－７５１、Ｔ１－３８０６７、Ｔ－９００６０７、ＳＢ－７１５９９２（イスピネシブ）、ＳＢ－７４３９２１、ＭＫ－０７３１、ＳＴＡ－５３１２、エリュテロビン、１７ベータ－アセトキシ－２－エトキシ－６－オキソ－Ｂ－ホモ－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３－オール、シクロストレプチン（cyclostreptin）、イソラウリマリド、ラウリマリド、４－エピ－７－デヒドロキシ－１４，１６－ジデメチル－（＋）－ディスコデルモライドおよびクリプトチロン（cryptothilone）１を限定することなく含む。

【0088】

本明細書に記載されている方法による処置と併せてまたはその前に異常増殖性細胞を静止状態にすることが望ましい場合、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、例えば、１７ａ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、アビラテロン、エンザルタミド、アンドロゲン受容体デグレーダー（ＡＲＤ）、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル（Dromostanolone propionate）、テストラクトン、メゲストロール酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチル－テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）または抗エストロゲン剤（例えば、フルベストラント、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、ステロイド性アロマターゼ阻害剤（エキセメスタン）および新規選択的エストロゲン受容体デグレーダー（ＳＥＲＤ）および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ））を患者に投与することもできる。本明細書に記載されている方法または組成物を用いる場合、アンチミメティック（antimimetic）等、臨床現場で腫瘍成長または転移のモジュレーションにおいて使用される他の薬剤を所望の通りに投与することもできる。

【0089】

化学療法剤の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者にとって公知である。加えて、その投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Physicians' Desk Reference (PDR)、例えば、1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)に記載されている。化学療法剤（複数可）、免疫療法剤（複数可）、化学免疫療法剤（複数可）および／または放射線療法は、当技術分野で周知の治療プロトコールに従って投与することができる。当業者には、そのような薬剤（複数可）および／または放射線療法の投与が、処置されている疾患ならびに当該疾患における薬剤（複数可）および／または放射線療法の公知効果に応じて変動され得ることが明らかであろう。また、熟練の臨床医の知識に従って、治療プロトコール（例えば、投与の量および投与の時間）は、患者における投与された治療剤の観察された効果を考慮して、また、投与された治療剤に対する疾患の観察された応答を考慮して変動され得る。

【0090】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＭＥＴシグナル伝達経路活性の阻害（アンタゴニズム）をさらに含む。例示的なＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブ、ＰＨＡ－６６５７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＧＸ－５２３、ＢＭＳ－７７７６０７、ＪＮＪ－３８８７７６０５、チバンチニブ、ＰＦ－０４２１７９０３、ＭＧＣＤ－２６５、カプマチニブ、ＡＭＧ ２０８、ＭＫ－２４６１、ＡＭＧ ４５８、ＮＶＰ－ＢＶＵ９７２およびテポチニブを含むがこれらに限定されない。

【0091】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）シグナル伝達経路活性の阻害（アンタゴニズム）をさらに含む。用語「ｍＴＯＲ」は、ＰＩ３Ｋファミリーに関するセリン／スレオニンキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路の下流エフェクターであるタンパク質、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質を指す。ｍＴＯＲは、細胞成長および代謝の調節因子として機能し、２種の複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２において存在する。

【0092】

したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ｍＴＯＲ阻害剤の投与をさらに含む。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１を阻害する。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２を阻害する。さらに別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を阻害する。ｍＴＯＲ阻害剤は、当技術分野で周知であり、例えば、ゲダトリシブ（gedatolisib）、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ダクトリシブ、ＡＺＤ８０５５、ＡＢＴＬ－０８１２、ＰＱＲ６２０、ＧＮＥ－４９３、ＫＵ００６３７９４、トルキニブ（torkinib）、リダフォロリムス、サパニセルチブ（sapanisertib）、ボクスタリシブ（voxtalisib）、トリン（torin）１、トリン２、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ－３５４、ビスツセルチブ（vistusertib）、ＷＹＥ－１２５１３２、ＢＧＴ２２６、パロミド（palomid）５２９、ＷＹＥ－６８７、ＷＡＹ６００、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ビミラリシブ（bimiralisib）（ＰＱＲ３０９）、オミパリシブ（omipalisib）（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、オナタセルチブ（onatasertib）（ＣＣ－２２３）、サモトリシブ（samotolisib）、オミパリシブ、ＲＭＣ－５５５２およびＧＮＥ－４７７が挙げられる。

【0093】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＲＥＴ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＮＴＲＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＥＧＦＲ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＬＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＭＥＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＥＲＫ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＫＴ阻害剤の投与をさらに含む。別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与をさらに含む。

【0094】

別の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、フルベストラント、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、ステロイド性アロマターゼ阻害剤（エキセメスタン）、および新規選択的エストロゲン受容体デグレーダー（degrader）（ＳＥＲＤ）および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ））を含むがこれらに限定されない、１種または複数種の抗エストロゲン剤の投与をさらに含む。

【0095】

ＶＩＩ．アウトカム
標的病変に関して、治療に対する応答は、次のものを含むことができる：
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。いずれかの病的リンパ節（標的であれ非標的であれ）の短軸が、＜１０ｍｍに低減している必要がある；
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン和直径を基準として、標的病変の直径の和の少なくとも３０％減少；
進行性疾患（ＰＤ）：試験における最小和（これは、試験における最小である場合のベースライン和を含む）を基準として、標的病変の直径の和の少なくとも２０％増加。２０％の相対的増加に加えて、和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を実証する必要もある（注記：１個または複数の新たな病変の出現も、進行とみなされる）；および
安定疾患（ＳＤ）：試験中の最小和直径を基準として、ＰＲの認定に十分な縮小も、ＰＤの認定に十分な増加もないこと（注記：直径の和を５ｍｍまたはそれよりも多く増加させない、２０％またはそれ未満の変化は、安定疾患としてコード化される）。安定疾患の状態に割り当てるために、測定値は、６週間の最小間隔で試験エントリー後に少なくとも１回、安定疾患基準を満たしている必要がある。

【0096】

非標的病変に関して、治療に対する応答は、次のものを含むことができる：
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節が、非病的なサイズ（＜１０ｍｍ短軸）である必要がある。腫瘍マーカーが初期に正常範囲の上限を上回る場合、患者が完全臨床応答にあるとみなされるためには、腫瘍マーカーが正常化する必要がある；
非ＣＲ／非ＰＤ：１個もしくは複数の非標的病変の持続および／または正常範囲を上回る腫瘍マーカーレベルの維持；ならびに
進行性疾患（ＰＤ）：１個もしくは複数の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行。明白な進行は、通常、標的病変状態をしのぐことはない。これは、単一の病変増加ではなく、全体的な疾患状態変化を表すものであるはずである。

【0097】

例示的なアウトカムにおいて、本明細書に開示されている方法に従って処置された患者は、処置に対する応答性の少なくとも１種の徴候の改善を経験することができる。例えば、一実施形態では、そのように処置された患者は、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを示す。別の実施形態では、そのように処置された患者は、腫瘍縮小および／または成長速度の減少、すなわち、腫瘍成長の抑制を経験する。別の実施形態では、望まれない細胞増殖が低減または阻害される。さらに別の実施形態では、次のうち１種または複数が発生し得る：がん細胞の数が低減され得る；腫瘍サイズが低減され得る；末梢臓器へのがん細胞浸潤が阻害され得る、遅滞され得る、遅らされ得るまたは停止され得る；腫瘍転移が遅らされ得るまたは阻害され得る；腫瘍成長が阻害され得る；腫瘍の再発が予防され得るまたは遅延され得る；がんに関連する症状のうち１種または複数がある程度まで和らげられ得る。

【0098】

他の実施形態では、そのような改善は、測定可能な腫瘍病変の含量および／またはサイズの低減によって測定される。測定可能な病変は、ＣＴスキャン（５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライスの厚さ）によって≧１０ｍｍとして、臨床試験によって１０ｍｍノギス測定値として、または胸部Ｘ線によって＞２０ｍｍとして、少なくとも１つの寸法において正確に測定することができる（最長の直径が記録されるべきである）病変として定義される。改善のために非標的病変、例えば、病的リンパ節のサイズを測定することもできる。一実施形態では、病変は、胸部ｘ線またはＣＴまたはＭＲＩフィルムにおいて測定することができる。

【0099】

他の実施形態では、細胞学的検査または組織学的検査を使用して、治療に対する応答性を評価することができる。測定可能な腫瘍が、応答または安定疾患のための基準を満たした場合、処置中に出現または悪化するいずれかの浸出液の新生物起源の細胞学的確認は、応答または安定疾患（浸出液は、処置の副作用であり得る）と進行性疾患との間を区別するものと考えられ得る。

【0100】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法のいずれかに従った有効量の抗ＥＲＢＢ３抗体の投与は、腫瘍のサイズの低減、経時的に出現する転移性病変の数の低減、完全寛解、部分寛解、安定疾患、全体的な奏効率の増加、または病理学的完全奏効からなる群から選択される少なくとも１種の治療効果を生じる。一部の実施形態では、提供される処置方法は、抗ＥＲＢＢ３抗体の投与なしで達成されるものよりも優れた、匹敵する臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヶ月間）を生じる。他の実施形態では、臨床的有用率の改善は、約２０％２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれよりも大きい。

【0101】

ＶＩＩＩ．キットおよび単位剤形
先行する方法における使用に適応された治療有効量で、セリバンツマブ等の抗ＥＲＢＢ３抗体および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットも提供される。キットは、必要に応じて、例えば、従事者（例えば、医師、看護師または患者）が、その中に含有される組成物を投与することを可能にして、ＮＲＧ１融合遺伝子を含む腫瘍を有する患者に該組成物を投与するための投与スケジュールを含む、指示を含むこともできる。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。別の実施形態では、キットは、シリンジを含む。

【0102】

必要に応じて、キットは、上に提供される方法に従った単一の投与のための有効量の抗体（例えば、セリバンツマブ）をそれぞれ含有する単一用量医薬組成物（複数可）の複数包装を含む。必要に応じて、医薬組成物（複数可）の投与に必要な器具またはデバイスがキットに含まれてよい。例えば、キットは、上述の方法における投与のために示されるｍｇ／ｋｇ単位の用量の約１００倍であるセリバンツマブの量を含有する１個または複数の予め充填されたシリンジを提供することができる。

【0103】

次の実施例は、単なる説明を目的としており、多くの変種および均等物が、本開示を読めば当業者には明らかとなるため、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0104】

本明細書に引用されているあらゆる特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0105】

（実施例１）
ＮＲＧ１再編成がんの新規患者由来および同質遺伝子的モデルを開発および使用して、下で詳細に考察される通り、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで成長、アポトーシスおよび細胞内シグナル伝達におけるセリバンツマブの効果を試験した。

【0106】

１．材料と方法
施設内審査委員会承認の生物検体プロトコールに基づいて、患者由来細胞系および異種移植片を開発し、腫瘍材料の収集のために患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ＣｏｍｍｉｔｔｅｅおよびＲｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒによって承認されたプロトコールに従って、マウスの世話をし、実験を実行した。

【0107】

ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合駆動性肺がんを有する患者から得られた試料からＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸモデルを生成した。患者は、試料収集の時点で、アファチニブ（４０ｍｇ／日）による処置中に疾患進行を示した。胸腔穿刺を行い、胸水液試料を得た。１ｍｇ／Ｌ流体の最終濃度となるようにヘパリンを添加した。遠心分離（３００×ｇ、５分間、卓上遠心分離機において）によって全細胞を単離し、ＡＣＫ（塩化アンモニウム-カリウム（ammonium-chloride-potassium））溶解バッファー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａ１０４９２０１）中で５分間インキュベートすることにより赤血球細胞を除去した。次に、６週齢雌ＮＳＧ（ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンマ）マウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の皮下側腹部に、総計２０×１０^６個の細胞を植え込んだ。７回の連続した継代の後に得られたＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍組織から、ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞系を生成した。手短に説明すると、新鮮な腫瘍を小片にカットし、次いで、５ｍＬ無血清ＤＭＥ：Ｆ１２培地におけるＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ（１３０－０９５－９２９）から得られた腫瘍解離酵素のカクテル中で、５～１０分毎にボルテックスしつつ１時間３７℃で消化した。消化された試料を４５ｍＬ完全成長培地に再懸濁して、解離酵素を不活性化し、次いで遠心分離によって細胞をペレットにした。最後に、細胞を完全成長培地においてプレーティングし、アファチニブの非存在下で複数世代にわたって増やし、継代培養することが必要な場合はトリプシン処理し、最終的に単一の細胞のみが残った。ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃによって、ＣＬＵ－ＮＲＧ１融合（ＮＲＧ１エクソン６に融合したＣＬＵエクソン８）を有する外科的に切除された臨床試料からＯＶ－１０－００５０ ＰＤＸモデルを確立した（Drilon A, et al., Cancer Discov 2018;8:686-95）。モデルが確立されたとみなされる前に、ＰＤＸ腫瘍を３回連続して移植した。

【0108】

乳がん上皮細胞系、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ（カタログ番号ＨＴＢ－２５、ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿１４００）およびＭＣＦ－７（カタログ番号ＨＴＢ－２２、ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿００３１）をＡＴＣＣから得た。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞は、ＤＯＣ４－ＮＲＧ１融合を発現する（Drilon A, et al. 2018およびTrombetta D, et al., Oncotarget 2018;9:9661-71）。ＭＣＦ－７細胞は、乳がんを有する患者から単離された胸水（pleura effusion）に由来し、エストロゲン受容体陽性である（Bowtell DD, et al., Nat. Rev. Cancer 2015;15:668-79）。この細胞系は、Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｄｅｐｍａｐプログラムによってプロファイリングされており、いかなるＮＲＧ１再編成も有しない（Mitra AK, et al., Gynecol. Oncol. 2015; 138:372-7）。ヒト気管支上皮細胞は、ＣＤＫ４およびＴＥＲＴの過剰発現によって不死化されており（ＨＢＥＣ－３ＫＴ細胞系）、Ｊｏｈｎ Ｍｉｎｎａ博士（ＵＴ Ｓｏｕｔｈ Ｗｅｓｔｅｒｎ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ；Kobel, et al., Int. J. Gynecol. Pathol. 2016;35:430-41）から得た。以前に記載された通りに（Ishikawa F, et al., Blood 2005;106: 1565-73）、ｐ５３ Ｃ末端変異体をＨＢＥＣ－３ＫＴに導入し（ＨＢＥＣｐ５３）、ｃＤＮＡのレンチウイルス媒介性形質導入により、このような細胞においてＣＤ７４－ＮＲＧ１融合を発現させた。２００ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンを使用して、融合を発現する細胞を選択した。本出願人らが、ＲＯＳ１およびＢＲＡＦ融合について以前に記載した通り（Cadranel J, et al., Oncologist 2021;26:7-16およびGeuijen CAW, et al., Cancer Cell 2018;33: 922-36）、ＨＢＥＣｐ５３－ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１細胞は、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９媒介性ゲノム編集によってＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合が導入された、選択されない集団である。Ｗｉｌｌｉａｍ Ｌｏｃｋｗｏｏｄ博士（ＢＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｃａｎａｄａ、ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿５１３７）からＨＣＣ－９５細胞を得て、このような細胞は、全エクソーム配列決定によってＮＲＧ１増幅を有することが見出された（Drilon A, et al., 2018）。６ヶ月毎にＭｙｃｏｐｌａｓｍａについて細胞系を検査し（ＭｙｃｏＡｌｔｅｒｔ Ｋｉｔ、Ｌｏｎｚａ）、最新の検査は、本明細書に記載されている試験完了の６ヶ月前に実行された。試験の１年前にＡＴＣＣから購入した認証細胞系を増やし、ストックを凍結した。細胞の新たなバイアルを解凍し、１０～１５回の継代（２ヶ月毎）に使用し、毎回ＲＴ－ＰＣＲによって公知癌遺伝子を検証した。公知癌遺伝子融合を検査することにより、創出された細胞系の同一性をルーチンに確認した。

【0109】

ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞系を、２０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ：Ｈａｍ Ｆ１２（１：１）培地において維持した。実験のため、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ：Ｈａｍ Ｆ１２培地においてプレーティングし成長させた。ＭＣＦ－７細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭにおいて成長させた。ＨＢＥＣｐ５３細胞を、ウシ下垂体抽出物およびＥＧＦを補充したＫＳＭにおいて成長させた。ＮＲＧ１融合を発現する同質遺伝子的ＨＢＥＣｐ５３細胞系を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ：Ｈａｍ Ｆ１２（１：１）培地において成長させた。ＨＣＣ－９５細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ １６４０培地において成長させた。全ての成長培地に、１％抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン混合物）を補充した。ストックフラスコが７５％集密度に達したときに、トリプシン（０．２５％）／ＥＤＴＡ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用して細胞を継代培養し、１：３希釈で再プレーティングした。５％ＣＯ２を注入し３７℃に維持した加湿インキュベーター内に細胞を保った。

【0110】

時間経過実験のため、１２ウェル組織培養プレートにおいてウェル当たり５，０００（ＨＣＣ－９５）または１０，０００（その他全て）個の細胞の密度で細胞をプレーティングし、次いで、２４時間後（０時点）に、それぞれの薬剤で処置した。ＭＣＦ－７成長アッセイのため、細胞を、１ｍｍｏｌ／Ｌセリバンツマブで１時間処置し、その後、１０ｎｇ／ｍＬ ＮＲＧ１－ｂ１と共にインキュベーションした。グラフに示す関連する時点において細胞をトリプシン処理し、計数した。用量応答試験のため、白色クリアボトム９６ウェルプレートにおいて、９０ｍＬ完全成長培地および１０×濃度で添加した１０ｍＬ化学物質（１×濃度を達成するために）の体積にした、１００ｍＬの最終体積中、７，５００～１０，０００個の細胞の密度で細胞をプレーティングした。９６時間インキュベーション後に、１０％の最終濃度を達成するように１０ｍＬ ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ細胞生存率試薬を添加した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅは、ミトコンドリアに進入する際に還元され、異なる波長で蛍光を発する細胞透過性ｐＨ感受性色素である（Gloeckner H, J. Immunol. Methods 2001;252:131-8）。以前に記載された通りに（Somwar R, J. Biomol. Screen 2009;14:1176-84）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ２蛍光プレートリーダーを使用して蛍光を測定した（励起、５３０ｎｍおよび発光、５８５ｎｍ）。各実験において、高濃度で大部分の細胞にとって毒性がある１ｍｍｏｌ／Ｌの２０Ｓプロテアソーム阻害剤、カルフィルゾミブで処置された細胞においてバックグラウンド蛍光を決定し、全ての値からこれを引いた。各条件の３～４回繰り返しを行った。可変的勾配モデル、または阻害が部分的でしかなかった場合は３パラメーターフィットのいずれかを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを使用した非線形回帰解析によって、相対的ＩＣ５０値および９５％信頼区間値を決定した。カーブフィッティングは、データセットについてＲ２＞０．８をもたらした。各条件を２～５つの独立した実験において３回繰り返してアッセイした。

【0111】

粉砕されたＰＤＸ腫瘍試料をマトリゲル（５０％）と混合し、６週齢雌ＮＳＧ（ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３）またはＢａｌｂ／ｃヌード（ＯＶ－１０－００５０）マウスの皮下側腹部に注射した。腫瘍がおよそ１００～１５０ｍｍ３に達したら、マウスを５～８の群にランダムに割り当て、処置を開始した。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸモデルにおけるタンパク質リン酸化／発現試験のための両側性側腹部腫瘍を有する、群当たり２匹のマウスが存在した。薬物を１回投与し、次いで、処置の２、２４および１６８時間後に腫瘍を収集した。５日間オンおよび２日間オフのスケジュールで、懸濁液（０．５％メチルセルロース－０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０における）として経口経管栄養によってアファチニブを毎日１回投与した。毎週２回投与（ＢＩＷ）スケジュールのための３日毎に１回の腹膜腔への注射によって、ＰＢＳにおいてセリバンツマブを投与した。罹患率および死亡率の徴候について、処置期間を通して毎日マウスを観察した。腫瘍の長さおよび幅ならびに動物の体重を毎週２回測定した。経験式Ｖ＝長さ×幅^２×０．５２を使用して、腫瘍体積を計算した。式［（Ｖ２－Ｖ１）／Ｖ１）］×１００（式中、Ｖ１は出発腫瘍体積であり、Ｖ２は最終腫瘍体積である）を使用して、各腫瘍の腫瘍体積のパーセンテージ変化を計算した。

【0112】

ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合転写物の検出のため、製造業者の指示に従って、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮＡ Ｍｉｎｉキットを使用してＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＶ ＶＩＬＯ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してｃＤＮＡを合成した。５’－ＡＴＧＣＴＴＧＣＴＧＧＴＧＣ－ＣＧＴＧＧＴＣＡ－３’（フォワード、ＳＬＣ３Ａ２エクソン４）および５’－ＧＧＴＣＴＴＴＣＡＣ－ＣＡＴＧＡＡＧＣＡＣＴＣＣＣＣ－３’（リバース、ＮＲＧ１エクソン６）プライマーを使用したＲＴ－ＰＣＲによって、ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合を検出した。ＣＤ７４－ＮＲＧ１融合の検出のため、ＣＤ７４エクソン６を標的とするフォワードプライマー（５’－ＡＧＡＧＣＴＧＧＡＴＧＣＡＣＣＡＴＴＧＧ－３’）を使用した。ＣＬＵ－ＮＲＧ１融合の検出のため、ＣＬＵを標的とするフォワードプライマー（５’－ＴＧＡＡＧＡＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＴＧ－３’）およびＮＲＧ１を標的とする２種のリバースプライマー（Ｒ１：５’－ＧＴＴＴＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＣＧＣＡＣＡ－ＴＴＴおよびＲ２：５’－ＴＡＴＣＴＣＧＡＧＧＧＧＴＴＴＧＡＡＡＧＧＴＣ－３’）を使用した。ｑＰＣＲによるＮＲＧ１スプライスバリアントの発現のため、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現マスターミックスを次の発現アッセイで使用した（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４３６９０１６）：ＮＲＧ１ａ（Ｈｓ０１１０３７９４＿ｍ１）、ＮＲＧ１ｂ（Ｈｓ００２４７６２４＿ｍ１）およびＧＡＰＤＨ（Ｈｓ０２７８６６２４＿Ｇ１）。ＮＲＧ１ ｍＲＮＡレベルは、ＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡレベルと比較して表す。全ての細胞系の値は、ＨＢＥＣｐ５３細胞に対して正規化した。

【0113】

以前に記載された通りに（Liu Z, Clin. Cancer Res. 2015;21:1752-63）、組織学的検査およびＩＨＣを行った。手短に説明すると、異種移植片組織を収集し、室温にて２４時間、４％緩衝ホルマリン食塩水中で固定し、パラフィンブロック中に包埋し、次いで４ｍｍ厚さの切片をガラススライド上に乗せた。脱パラフィン後に、組織切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色に供した、またはＩＨＣ染色のために抗原修復に供した。ＩＨＣアッセイのため、スライドを３％Ｈ２Ｏ２中に５分間浸漬し、洗浄し、次いで５％ＢＳＡ中で１５分間ブロッキングした。一次抗体中でスライドを一晩４℃にてインキュベートし、洗浄し、次いでジアミノベンジジン（ＤＡＢ）キット（Ｄａｋｏ）を使用してビオチン化抗ウサギ二次抗体と共に３０分間３７℃でインキュベートした。製造業者の指示に従ってＤＡＢ検出キットを使用して、ＩＨＣ染色による陽性シグナルを検出した。スライドを、ＷＴ１（６Ｆ－Ｈ２、Ｄａｋｏ）、ｐ５３（３１８－６－１１、Ｄａｋｏ）、ホスホ－ＨＥＲ３ Ｙ１２８９（２１Ｄ３、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）およびＴＴＦ－１（８Ｇ７Ｇ３／１、Ｄａｋｏ）に対する抗体で染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。

【0114】

ダネットまたはチューキー多重比較検定による二元配置ＡＮＯＶＡによって腫瘍データセットを比較して、有意性を決定した。Ｐ＜０．０５が、２つの値またはデータセットの間の統計的に有意な差であるとみなされた。全ての統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェア（ＲＲＩＤ：ＳＣＲ＿００２７９８）を使用して実行された。台形公式（Gagnon RC, J. Pharmacokinet. Biopharm. 1998;26:87-102）によってＡＵＣを計算し、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して群を比較した。スチューデントｔ検定を使用して、カスパーゼ３／７活性を比較した。全ての実験が、条件当たり２～３回繰り返しからなり、データを平均±ＳＤまたはＳＥＭとして表す。

【0115】

２．結果
ａ．ＮＲＧ１変更を有する患者由来細胞系におけるＮＲＧ１アルファおよびベータアイソフォームの発現
発癌性ＮＲＧ１融合は、ＮＲＧ１のごく小さな部分を保持し、この部分は、ＥＧＦ様ドメインを必ず含む。ＮＲＧ１におけるこのドメインは、２種の形態、すなわち、アルファおよびベータアイソフォームで存在する。異なる細胞系におけるＮＲＧ１の発現レベルを比較目的で評価するために、ＥＧＦ様ドメインが焦点であったが、その理由として、これが形質転換に必要とされ、アイソフォーム特異的ｑＰＣＲアッセイにおいて使用されることが挙げられる。ＮＲＧ１融合またはＮＲＧ１増幅を有するがん細胞系を、ＮＲＧ１変更がない細胞と比較した。これは、ＮＲＧ１のアルファおよびベータスプライスバリアントのそれぞれに特異的なＴａｑＭａｎアッセイを使用したｑＰＣＲ解析によって達成された。乳がん細胞系ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩは、ＮＲＧ１およびＤＯＣ４の間に染色体転座を有し、肺がん細胞系ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３は、ＮＲＧ１およびＳＬＣ３Ａ２の間に転座を有する。細胞系におけるＤＯＣ４－ＮＲＧ１およびＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって確認された（図１Ａおよび図１Ｂ）。ＨＣＣ－９５細胞系は、ＮＲＧ１の増幅を有する肺がん細胞系である。比較のため、ＭＣＦ－７乳がん細胞系およびＨＢＥＣｐ５３細胞系（非形質転換不死化ヒト細気管支上皮細胞）を使用した；どちらの細胞系も、いずれのＮＲＧ１変更を有するとは知られていない。全ての細胞系が、変動するレベルでＮＲＧ１αおよびＮＲＧ１β ｍＲＮＡを発現した。各細胞系におけるｍＲＮＡレベルは、ＨＢＥＣｐ５３細胞における対応するｍＲＮＡと比較して表した。ＭＣＦ－７細胞は、ＮＲＧ１アイソフォームの最低発現を有することが見出された。ＨＣＣ－９５細胞は、おそらくＮＲＧ１増幅が原因で、非常に高レベルのＮＲＧ１αおよびＮＲＧ１β ｍＲＮＡを発現した。ＨＣＣ－９５細胞は、ＮＲＧ１融合を有する細胞系および対照細胞と比較して最高レベルのＮＲＧ１α ｍＲＮＡ発現を有した一方で、ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞系は、最高レベルのＮＲＧ１β ｍＲＮＡを有した。ＨＣＣ－９５細胞は、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞よりも１４倍多いＮＲＧ１β ｍＲＮＡを有した。これらの結果は、ＮＲＧ１変更を有する細胞系が、両方のＮＲＧ１アイソフォームを発現することを示唆する。しかし、限られた数の細胞系が解析されたことは、これらの結果の解釈において注意を払うべきであることを示唆する。

【0116】

ｂ．セリバンツマブは、ＮＲＧ１変更を有する細胞の成長を阻害する
ＮＲＧ１融合を発現する細胞は、成長および生存のためにＨＥＲ３の活性化に頼る。本明細書において、ＮＲＧ１再編成を有する２種の細胞系（ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ、ＤＯＣ４－ＮＲＧ１融合およびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３、ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合）の成長を阻害するセリバンツマブの能力を、ＮＲＧ１融合がない腫瘍および非腫瘍細胞系（それぞれＭＣＦ－７およびＨＢＥＣｐ５３）との比較において評価した。セリバンツマブまたはアファチニブによる２種のＮＲＧ１融合陽性細胞系の処置は、用量依存性様式で成長を低減させた（図１Ｃおよび図１Ｄ）。セリバンツマブおよびアファチニブは両者共に、ＭＣＦ－７乳がん細胞またはＨＢＥＣｐ５３細胞の成長における最小効果を有した。成長阻害について得られる推定ＩＣ_５０値が決定される。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ（ＩＣ_５０＝０．０２μｍｏｌ／Ｌ）およびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３（ＩＣ_５０＝１．４μｍｏｌ／Ｌ）細胞は、それぞれＭＣＦ－７細胞（ＩＣ_５０＝４５．２μｍｏｌ／Ｌ）よりもおよそ２，２６０倍および３２．３倍高い、セリバンツマブに対する感受性であった。同様に、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩおよびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞は、非腫瘍ＨＢＥＣｐ５３細胞（ＩＣ_５０＝２０３μｍｏｌ／Ｌ）よりもおよそ１０，０００倍および１４５倍高い、セリバンツマブに対する感受性であった。

【0117】

セリバンツマブによる細胞成長阻害の時間的性質をさらに探索するために、最大１２日間、ビヒクル、セリバンツマブ（０．１、１および１０μｍｏｌ／Ｌ）またはアファチニブ（０．０５μｍｏｌ／Ｌ）で細胞を処置し、次いで増殖を推定した。これらの実験において、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５およびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞系、ＣＤ７４－ＮＲＧ１融合を異所的に発現する同質遺伝子的ＨＢＥＣｐ５３細胞、およびＮＲＧ１増幅肺がん細胞系ＨＣＣ－９５（図１Ｅ～図１Ｈ）を使用した。ＲＴ－ＰＣＲは、ＨＢＥＣｐ５３－ＣＤ７４－ＮＲＧ１細胞におけるＣＤ７４－ＮＲＧ１融合の存在を確認した。セリバンツマブは、処置が開始されてから２４時間後もの早さで、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞の成長を遅らせ、１および１０μｍｏｌ／Ｌ濃度によって、１２日間の実験期間の全体にわたり成長が遮断された（図１Ｅ）。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞により同様の結果が得られた（図１Ｆ）。ＨＢＥＣｐ５３－ＣＤ７４－ＮＲＧ１細胞は、セリバンツマブに対する感受性が、ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３およびＭＤＡ－ＭＢ－１７１－ＶＩＩ細胞よりも低かったが、にもかかわらず、最高濃度のセリバンツマブにおけるほとんど完全な成長阻害（図１Ｇ）が観察された。ＨＣＣ－９５細胞は、セリバンツマブに対して最も感受性が高く、成長は、最低抗体濃度で完全に阻害された（図１Ｈ）。アファチニブ処置（０．０５μｍｏｌ／Ｌ）もまた、ＮＲＧ１再編成を有する３種の細胞系の成長の阻害において有効であった（図１Ｃ～図１Ｇ）。ＨＣＣ－９５細胞のアファチニブ感受性は、本試験では試験されなかった。これらの結果は、セリバンツマブが、ＮＲＧ１融合またはＮＲＧ１増幅を有する腫瘍細胞系の成長を有効に阻害することを示唆する。

【0118】

ｃ．セリバンツマブは、ＮＲＧ１依存性細胞成長を特異的に阻害する
第１の目標（goald）は、ＮＲＧ１が、ＭＣＦ－７細胞における公知マイトジェン活性化経路を活性化することができることを確認することであった。この目的のため、細胞を、漸増濃度のＮＲＧ１－β１（ＥＧＦ様ドメイン）で１０分間処置し、次いでタンパク質リン酸化をウエスタンブロッティングによって決定した（図２Ａ）。ＮＲＧ１－β１によるＭＣＦ－７細胞の処置は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４のリン酸化の用量依存性増加を引き起こした。１０ｎｇ／ｍＬもの少なさのＮＲＧ１－β１により、３種の受容体のリン酸化増加が観察され、ＥＧＦＲのリン酸化が最小の感受性であった。これは、ＡＫＴ、ＥＲＫ１／２、およびリボソームタンパク質Ｓ６を含むｍＴＯＲ経路のエレメントのリン酸化の増加を伴った（図２Ａ）。次に、ＭＣＦ－７細胞のＮＲＧ１刺激性成長を遮断するセリバンツマブの能力を試験した。細胞を、９６時間にわたり、さまざまな濃度のＮＲＧ１－β１（０～５ｎｇ／ｍＬ）およびセリバンツマブ（０～０．５μｍｏｌ／Ｌ）で同時に処置し、次いで生存率を決定した。ＮＲＧ１－β１によるＭＣＦ－７細胞の処置は、おそらく増殖の増強により、細胞生存率の有意な増加をもたらした（図２Ｂ）。使用されたセリバンツマブの最低濃度（０．１２５μｍｏｌ／Ｌ）は、大部分は、ＮＲＧ１－β１刺激性ＭＣＦ－７細胞の成長を抑制した。これは、最大１０日間にわたる１０ｎｇ／ｍＬ ＮＲＧ１－β１の添加前にＭＣＦ－７細胞が２μｍｏｌ／Ｌセリバンツマブで１時間前処置され、成長が評価された、時間的試験においてさらに探索された。セリバンツマブ前処置は、ＮＲＧ１－β１刺激性成長を完全に予防した（図２Ｃ）。結果は、セリバンツマブによるＨＥＲ３の阻害が、ＮＲＧ１依存性細胞増殖を有効に遮断することを実証する。

【0119】

ｄ．セリバンツマブは、ＮＲＧ１再編成を有する細胞におけるアポトーシスを誘導する
セリバンツマブが、細胞死を誘導することができるかどうかを試験するために、アポトーシスの代用として、細胞ホモジネートにおけるカスパーゼ３／７酵素活性を測定した。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩおよびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞を、０～１０μｍｏｌ／Ｌセリバンツマブまたはアファチニブで４８時間処置した。カスパーゼ３／７の活性化の陽性対照として、１μｍｏｌ／Ｌカルフィルゾミブを使用した。アファチニブまたはセリバンツマブで処置した細胞におけるカスパーゼ３／７活性の用量依存性増加が観察された（図２Ｄ）。アファチニブは、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩにおいてより低い濃度で、セリバンツマブよりも、カスパーゼ３／７の活性化において有効であった。しかし、１０μｍｏｌ／Ｌ濃度で、アファチニブおよびセリバンツマブは、カスパーゼ３／７の活性化において等しく有効であり（アファチニブ、対照を１４．１±３．６倍上回る、およびセリバンツマブ、対照を１２．７±４．２倍上回る）、カルフィルゾミブによって刺激されたカスパーゼ３／７活性のレベルに匹敵した（対照を１６．６±１．９倍上回る）。アファチニブおよびセリバンツマブは、ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３において使用された最高濃度で同様の程度までカスパーゼ３／７活性を刺激したが（図２Ｅ）、応答の規模は、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞において観察されるものよりもはるかに低かった（アファチニブ、対照を３．３±０．１倍上回る、およびセリバンツマブ、対照を４．０±０．３倍上回る）。これは、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞と比較して、ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞におけるより低い活性のアポトーシス経路を反映する可能性があり、その理由として、カルフィルゾミブもまた、この細胞系においてより低いカスパーゼ３／７活性を刺激したからであった（対照を５．８±１．３倍上回る）。これらの結果は、セリバンツマブが、ＮＲＧ１融合陽性乳および肺がん細胞系において用量依存性様式でアポトーシスを誘導することができることを示唆する。

【0120】

ｅ．セリバンツマブは、ＮＲＧ１変更を有する細胞における下流メディエーターのリン酸化を阻害する
セリバンツマブによって影響される細胞シグナル伝達ネットワークを調査するために、示された濃度のセリバンツマブによる血清飢餓ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３、ＨＢＥＣｐ５３－ＣＤ７４－ＮＲＧ１およびＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞の処置後に、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ならびにＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＭＡＰＫ経路のエレメントのリン酸化状態をウエスタンブロッティングによって試験した（図３および図４Ａ）。セリバンツマブによるＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞の処置は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＡＫＴおよびＳＴＡＴ３のリン酸化のほとんど完全な阻害をもたらした（図３Ａ）。ＥＲＫ１／２のリン酸化は、セリバンツマブ処置に対する感受性が低かった。タンパク質リン酸化におけるセリバンツマブの阻害効果は、大部分の例において、アファチニブにより得られるものと同様であった（図３Ａ）。ＨＢＥＣｐ５３－ＣＤ７４－ＮＲＧ１細胞において、セリバンツマブ処置は、ＨＥＲ３リン酸化を完全に阻害し、程度は低いがＨＥＲ２、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ４のリン酸化を低減させた（図３Ｂ）。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３細胞における観察と同様に、ＡＫＴ、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＳＴＡＴ３のリン酸化は、セリバンツマブ処置によってほとんど完全に阻害された（図３Ｂ）。ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞において、セリバンツマブは、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ４のリン酸化を完全に阻害し、大いにＡＫＴ、ＥＲＫ１／２およびＳＴＡＴ３のリン酸化を低減させた（図４Ａ）。セリバンツマブもアファチニブも、処置後にいずれかのタンパク質の発現におけるいかなる効果も有さず、セリバンツマブ処置に応答して観察されるリン酸化の損失が、完全に、シグナルトランスダクションにおける遮断によるものであったことを示唆する。ＨＣＣ－９５細胞において、セリバンツマブ処置はまた、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および下流エフェクターのリン酸化を阻害し、ＥＧＦＲリン酸化における効果はほとんどなかった。まとめると、これらの結果は、セリバンツマブによる処置が、ＨＥＲ３依存性シグナル伝達を破壊し、ＥＲＢＢ受容体および下流シグナル伝達のリン酸化を遮断し、細胞周期タンパク質の発現を低減させ、アポトーシス促進性タンパク質の発現を誘導することができることを示唆する。これらの事象は、最終的に、成長の阻害および生存障害に至る可能性がある。

【0121】

セリバンツマブの機構的作用についてさらに包括的な理解を得るために、セリバンツマブ処置と、シグナル伝達タンパク質のリン酸化またはアポトーシスおよび細胞周期を調節するタンパク質の発現との間の時間的関係性を評価した。血清欠乏性ＭＤＡ－ＭＢ－１７５－ＶＩＩ細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌセリバンツマブで最大２４時間処置し、次いで全細胞抽出物を調製し、ウエスタンブロッティングに供した。セリバンツマブ処置は、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４および下流シグナル伝達のリン酸化を急速に低減させ、完全阻害は、処置が開始されてから３０分後に観察された（図４Ｂ）。１２および２４時間の時点でＨＥＲ３、ＨＥＲ４およびｐ７０Ｓ６キナーゼリン酸化に僅かな増加があるようであっても、ＡＫＴのリン酸化は、２４時間の処置期間全体にわたり完全に阻害された状態を維持した。ＭＥＫ１／２およびＥＲＫ１／２のリン酸化は、急速に阻害されたが、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４について観察されるよりも早く再活性化が見られた（図４Ｂ）。アポトーシス促進性タンパク質である切断型ＰＡＲＰおよびＰＵＭＡの発現は、セリバンツマブ処置によって時間依存性様式で上昇し（図４Ｃ）、上昇を６～２４時間維持した。これは、図２Ｄに示される観察と一致し、セリバンツマブが、処置４８時間までにカスパーゼ３／７の活性化を誘導したことを強調する。細胞周期のＧ１期を通った移行を可能にするタンパク質であるサイクリンＤ１のレベルは、１時間までにセリバンツマブ処置細胞において低減され、６時間までに検出不能となった（図４Ｄ）。一部のタンパク質のリン酸化により観察される通り、サイクリンＤ１レベルは、１２時間までに回復し始めた（図４Ｄ）。

【0122】

ｆ．セリバンツマブ処置は、ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１再編成を有するＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおける腫瘍退縮を誘導する
セリバンツマブによるＮＲＧ１融合を有する細胞系およびＮＲＧ１刺激性ＭＣＦ－７細胞の成長の阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるセリバンツマブ有効性の評価を支持した。ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合を有する浸潤性粘液性腺癌患者からＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルを生成した。ＰＤＸ腫瘍の組織学的特徴付けを図５Ａに示す。予想通り、腫瘍は、ＴＴＦ－１（肺腺癌マーカー）が陽性であり、以前に実証された通り（Trombetta D, et al., Oncotarget 2018;9:9661-71）、膜性ホスホ－ＨＥＲ３染色を示した。

【0123】

ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍を、免疫低下状態のマウス（７匹の動物／群）の皮下側腹部に植え込み、２週間後に、セリバンツマブ（用量当たり０．６、０．７５または１ｍｇ、毎週２回）またはアファチニブ（５、１０または１５ｍｇ／ｋｇ、毎日１回）による処置を開始した。アファチニブの５ｍｇ／ｋｇの日用量は、患者に対する最大承認用量である５０ｍｇ毎日のヒト用量と等価である。セリバンツマブは、第ＩＩ相臨床試験（ＣＲＥＳＴＯＮＥ、ＮＣＴ０４３８３２１０）において３，０００ｍｇ毎週で評価されており、これは、マウスにおける１１．５ｍｇ週２回の用量と等価である。

【0124】

時間の関数としての腫瘍体積は、図５Ｂに説明されており、全群が生存する動物を有した最後の日（３５日目）における群間の腫瘍体積の比較を容易にするための群毎に算出されたＡＵＣを決定した。５ｍｇ／ｋｇアファチニブ用量は、腫瘍成長の僅かであるが有意な低減を引き起こした（図５Ｂ）。しかし、アファチニブのより高い用量および検査したセリバンツマブの全用量は、腫瘍体積のより大幅な減少を引き起こした（図５Ｂ）。０．７５または１ｍｇセリバンツマブによる処置は、それぞれ７個の腫瘍のうち４個および７個の腫瘍のうち６個の退縮をもたらした。１ｍｇセリバンツマブ群における腫瘍は、縮小し続け、４２日までに５７．２％±２．６％の最大腫瘍低減をもたらし、これは、さらに２週間維持された。アファチニブの最高用量（１５ｍｇ／ｋｇ）もまた、７個の腫瘍のうち６個の退縮を引き起こすのに有効であった。しかし、１５ｍｇ／ｋｇアファチニブ用量に対する最大応答は、数日間を超えて持続されず、動物がまだ処置を受けている間に、ゆっくりとした腫瘍再成長が観察された。ヒト投与量よりも低い１ｍｇ ＢＩＷセリバンツマブ投与量は、アファチニブの１５ｍｇ／ｋｇ 日用量と同じほどに有効であった（図５Ｂ、右）。処置は、動物体重のいかなる統計的に有意な低減を引き起こすことも、いずれかの顕著な仕方で動物健康にマイナスに影響することもなかった。まとめると、これらの結果は、セリバンツマブが、腫瘍成長の低減において、アファチニブよりも有効であることを示唆する。

【0125】

ｇ．セリバンツマブ処置は、ｉｎ ｖｉｖｏで、公知成長モジュレーターのリン酸化を遮断し、アポトーシスマーカーの発現を誘導する
上に提示されるデータは、セリバンツマブが、起源の組織または融合パートナーとは無関係に、成長を有効に低減させ、ＮＲＧ１融合を有するがん細胞系における成長促進経路の活性化を遮断し、ＮＲＧ１融合陽性細胞系およびＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍の成長を抑止したことを示す。ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２のリン酸化を試験して、ＮＲＧ１依存性シグナル伝達に干渉するセリバンツマブおよびアファチニブの能力を評価した。ＬＵＡＤ－００６１ＡＳ３ ＰＤＸ腫瘍を有する動物に、セリバンツマブ（０．６、０．７５または１ｍｇ）またはアファチニブ（５、１０または１５ｍｇ／ｋｇ）の単一の投与を与え、次いで薬物投与の２、２４または１６８時間後に腫瘍を除去した。次に、ＰＤＸ腫瘍ライセートのウエスタンブロッティングにより、タンパク質リン酸化を検出した。

【0126】

図５Ｃ（左）に示す通り、セリバンツマブの全用量は、２時間の時点までにＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２のリン酸化低減をもたらし、より高い用量は、より長い時点でより有効であった。より後の時点におけるＨＥＲ３、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２のリン酸化のある程度の再活性化があったが、ＨＥＲ２リン酸化は、より高い用量で、処置１６８時間後であっても、阻害された状態を維持した。同様に、アファチニブは、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２のリン酸化を低減させ、最良の効果は、試験された最高用量（１５ｍｇ／ｋｇ）で認められた。ＨＥＲ２を除いて、より後の時点においてタンパク質リン酸化の再活性化が観察された（図５Ｃ、右）。臨床的に使用されるものと等価な用量（マウスからヒトの用量等価性は、ＦＤＡガイドラインを使用してアロメトリックに（allometrically）推定される）である、マウスにおける５ｍｇ／ｋｇで、アファチニブは、２時間までに完全にＨＥＲ２リン酸化を阻害することができ、ＨＥＲ３リン酸化に大きな損失を引き起こした。

【0127】

次に、タンパク質リン酸化について上で探索された同じ腫瘍ライセートにおいてアポトーシス促進性タンパク質、ＢＩＭの発現を誘導するセリバンツマブおよびアファチニブの能力を試験した。ＢＩＭ発現の誘導は、セリバンツマブの全用量による処置２４時間後に明らかに認められた。０．７５および１ｍｇセリバンツマブで処置されたマウスから単離された腫瘍は、薬物投与後２時間までに、ビヒクル処置腫瘍よりも高いレベルのＢＩＭを有した。ＢＩＭの上昇は、試験されたセリバンツマブの全用量の投与後１６８時間の時点で存在した。より高い用量のアファチニブのみが、持続したＢＩＭ発現を誘導することができたが、これは、セリバンツマブによって誘発されるものよりも少ない程度であった（図５Ｃ、右）。重要なことに、アファチニブの臨床的に関連する用量（マウスにおける５ｍｇ／ｋｇ 毎日１回）は、ＢＩＭレベルの僅かであるが一過性の増加を引き起こした。

【0128】

ｈ．セリバンツマブ処置は、ＣＬＵ－ＮＲＧ１再編成を有するＨＧＳＯＣ ＰＤＸモデルにおける完全な腫瘍退縮を誘導する
高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）は、卵巣がん関連死の７０％～８０％を占め、全生存期間は、数十年間有意に変化していない（Bowtell DD, Nat. Rev. Cancer 2015;15:668-79）。セリバンツマブは、ＨＧＳＯＣ組織学的検査を示す（Mitra AK, et al., Gynecol. Oncol. 2015; 138:372-7）、ＯＶＣＡＲ８細胞から生成された異種移植片腫瘍の成長を遮断することが以前に示された（Sheng Q, et al., Cancer Cell 2010;17:298-310）。本明細書において、外科的に切除された卵巣腫瘍に由来し、ＣＬＵ－ＮＲＧ１融合を有する、卵巣ＰＤＸモデル（ＯＶ－１０－００５０）におけるセリバンツマブの有効性を試験した。ＲＴ－ＰＣＲは、ＣＬＵ－ＮＲＧ１融合の存在を確認した。異種移植片組織形態およびＩＨＣマーカー（ＷＴ１について陽性であり、ＴＰ５３について強い核染色）は、ＨＧＳＯＣ組織学的検査と一致した（図６Ａ；Kobel M, et al., Int. J. Gynecol. Pathol. 2016;35:430-41）。ＯＶ－１０－００５０ ＰＤＸ腫瘍を有するマウス（５～８匹の動物／群）を、１、２．５、５もしくは１０ｍｇセリバンツマブ（毎週２回）または５ｍｇ／ｋｇアファチニブ（毎日１回）で処置し、腫瘍成長を評価した。ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおける上述の実験と同様に、本明細書で使用されるセリバンツマブの用量は、患者において使用される用量よりも低かった。２７日目に処置を終結し、さらに６３日間（処置開始後９０日間または腫瘍が最大許容サイズに達したら）腫瘍成長をモニターした。時間の関数としての腫瘍体積は、図６Ｂに説明されており、群毎にＡＵＣを算出して、処置最終日に群間の腫瘍体積を比較した。アファチニブ処置は、腫瘍成長の僅かであるが有意な減少を引き起こした（Ｐ＝０．００３；図６Ｂ）。セリバンツマブ投与は、ＯＶ－１０－００５０ ＰＤＸ腫瘍の成長を急速に阻害し、検査された全用量で有意な腫瘍縮小をもたらした（図６Ｂ）。最後の処置の時点における平均腫瘍体積は、９８３．７±２５４．５（ビヒクル）；７８６．４±１９０．５（アファチニブ）；１．３±０．３（１ｍｇセリバンツマブ）；１．９±０．６（２．５ｍｇセリバンツマブ）；１７．９±１４．５（５ｍｇセリバンツマブ）；および２．１±０．６（１０ｍｇセリバンツマブ）であり、腫瘍サイズのパーセンテージ変化として図６Ｃに図示されている。処置休止後に、セリバンツマブで以前に処置された腫瘍は、縮小し続けたが、ビヒクルおよびアファチニブ処置群における腫瘍は、成長し続けた（図６Ｂ、右）。処置を始めてから４１日後に、高い腫瘍負荷のため、ビヒクルおよびアファチニブ処置腫瘍を有するマウスを屠殺した。７３日目（処置終結後４６日）までに、腫瘍は、１、２．５および５ｍｇセリバンツマブ群において再成長を開始した。しかし、８個の腫瘍のうち１個のみが、試験の終わりに２種の最高用量群において再成長を開始し、セリバンツマブが、腫瘍細胞の大部分を排除した可能性があることを示唆した。処置は、全体的な動物の健康または体重にいかなる有意な変化も引き起こさなかった。

【0129】

３．考察
ＮＲＧ１融合遺伝子は、ＨＥＲ３とエンゲージして、組織学とは無関係に腫瘍発生を駆動するキメラタンパク質をコードし、したがって、ＮＲＧ１融合陽性がんの治療のためにＨＥＲ３を標的化することは、活用され得る合理的な治療戦略を構成する。現在、ＮＲＧ１融合駆動性がんを有する患者のためのＦＤＡ承認治療は存在しない。この群の悪性病変のための臨床試験における唯一のＨＥＲ３特異的標的化薬剤は、モノクローナル抗ＨＥＲ３抗体、セリバンツマブである。

【0130】

ＮＲＧ１融合駆動性肺、乳および卵巣がん（それぞれ異なるＮＲＧ１融合パートナーを有する）を表す新規疾患モデルを利用することにより、成長、アポトーシス、ならびに増殖、細胞周期進行および生存を調節するシグナル伝達分子の活性化状態におけるセリバンツマブの効果を解析した。本明細書で実証される通り、抗ＨＥＲ３抗体（セリバンツマブ）は、アファチニブによる観察と同様に、ＮＲＧ１融合陽性細胞系における全てのＥＲＢＢファミリーメンバーの活性化を遮断することができる。ＥＲＢＢファミリーのこの顕著な遮断は、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ、ｍＴＯＲおよびＥＲＫ経路の下流活性化の損失をもたらし、結果的に、増殖の有意な低減およびアポトーシスの誘導に至る。培養下の細胞において、アファチニブは、成長の阻害において、セリバンツマブよりも有効であった。この差の理由は不明である。培養培地中の他の成長因子の存在が、セリバンツマブのｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性を弱めることができる可能性がある。

【0131】

２種のｉｎ ｖｉｖｏ ＰＤＸモデルにおいて、セリバンツマブ投与は、ヒト治験において使用されるものよりも低い投与量において、ＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルにおける５０％超の実質的な腫瘍退縮およびＣＬＵ－ＮＲＧ１融合を有するＨＧＳＯＣのＰＤＸモデルにおける１００％退縮をもたらした。ＨＧＳＯＣは、卵巣がん関連死の７０％～８０％を占める（Bowtell DD, et al., Nat. Rev. Cancer, 2015;15:668-79）。ＨＧＳＯＣモデルにおいて、腫瘍成長は、処置が停止された後６３日間にわたり大部分は抑圧され、腫瘍再成長について動物をモニターした。セリバンツマブの有効性とは対照的に、ＨＥＲ２リン酸化の完全阻害（アファチニブの腫瘍浸透が問題ではないことを示す）にもかかわらず、５ｍｇ／ｋｇアファチニブ日用量（５０ｍｇ毎日のヒト等価用量）は、腫瘍成長の不十分なアンタゴニストであった。これらの観察は、アファチニブが、細胞成長の遮断においてより有効であったｉｎ ｖｉｔｒｏ結果とは反対であった。マウスのＮＳＧ系統は、成熟Ｔ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー細胞を欠如して（Ishikawa F, et al., Blood 2005;106: 1565-73）、いかなるＡＤＣＣ媒介性効果も排除されるので、ｉｎ ｖｉｖｏ試験において観察されるセリバンツマブのより高い有効性が、いずれかの抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性によるものである可能性は低い。その代わりに、セリバンツマブのより高いｉｎ ｖｉｖｏ効力は、部分的に、アファチニブと比較した、ＰＤＸ腫瘍におけるＢＩＭ等のアポトーシス促進性タンパク質の発現の持続した増加に起因し得る。アファチニブ（５ｍｇ／ｋｇ 毎日１回）投与は、ＰＤＸ腫瘍におけるＢＩＭ発現を誘導しなかった。細胞死の欠如は、本試験における２種のＰＤＸモデルに、および報告された症例の大部分において安定疾患、応答の短い持続時間または無応答があった臨床報告に見られる、アファチニブに対する不十分な応答に寄与し得る。これらの結果は、臓器横断的様式でのｍＡｂ、セリバンツマブによるＨＥＲ３の特異的阻害を、ＮＲＧ１融合依存性がんのための治療として探索するべきであることを示唆する。

【0132】

ＮＲＧ１融合駆動性がんのための治療の開発を試みる前臨床試験の主要な弱点の１つは、患者由来モデルの欠如である。大部分の試験は、ＮＲＧ１融合が人為的に発現されたマウスＮＩＨ－３Ｔ３細胞またはがん細胞系のいずれかを用いる。本試験において、患者由来乳、肺および卵巣がん細胞系ならびにＰＤＸモデルを使用して、セリバンツマブの有効性を評価した。本明細書に提示される前臨床結果は、セリバンツマブが、おそらく、全てのＥＲＢＢファミリーメンバーの活性化を遮断し、これにより細胞周期を阻害し、アポトーシスを誘導するその能力に助けられた、ＮＲＧ１再編成から生じるがんのための有効な治療剤であることを実証する。重要なことに、セリバンツマブが、ＮＲＧ１増幅を有する肺がん細胞系の成長を遮断することができることが示された。より多くの診断的なプラットフォームがＮＲＧ１変更についてプロファイリングを始めるにつれて、ＮＲＧ１増幅が、分子的に定義されたがんサブセットとして現れ得ることが可能である。これらの新規モデルを使用して、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３二特異性抗体、ＭＣＬＡ－１２８および他のＨＥＲ３抗体等、ＮＲＧ１融合を有するがんのための他の潜在的な治療を徹底的に比較することができ、ベストインクラスの薬物をより良く認識することができる。

【0133】

まとめると、セリバンツマブは、ＭＣＦ－７細胞のＮＲＧ１刺激性成長の遮断において有効であった。内在性ＮＲＧ１融合を有する細胞において、セリバンツマブによるＨＥＲ３の遮断は、他のＥＲＢＢファミリーメンバー（ＨＥＲ２、ＨＥＲ４およびＥＧＦＲ）ならびにＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ、ＲＡＳ－ＭＡＰＫおよびＳＴＡＴ３経路の活性化を低減させた。重要なことに、セリバンツマブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで、乳、肺および卵巣がんに由来するＮＲＧ１融合モデルにおいて成長を遮断し、アポトーシスを誘導した。言い換えると、セリバンツマブは、臨床的に達成可能でありかつヒト投与量よりも低い投与量で、ＮＲＧ１再編成（rear-rangement）を有する３種の異なる組織学的がんサブタイプに由来する疾患モデルにおいて成長を低減させ、アポトーシスを誘導する。これらの結果は、ＮＲＧ１遺伝子融合陽性固形腫瘍を処置するための、セリバンツマブの臓器横断的治験のための明らかな前臨床理論的根拠を提供する。

【0134】

（実施例２）
ニューレグリン１遺伝子（ＮＲＧ１）の発癌性再編成は、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメインを保持する３’ＮＲＧ１配列に融合された５’パートナーからなり、肺、乳および胃腸（ＧＩ）がんを含む固形腫瘍のおよそ０．２％において見出される（Jonna S. et al., Clin. Cancer Res. 2019; 25:4865-4867）。膵および胆管癌を含むＧＩ起源の癌は、ＮＲＧ１融合を有する固形腫瘍の２０％前後を表し、この群のがんのために承認された治療は存在しない（Jonna S. et al., J. Clin. Oncol. 2020; 38(15_suppl):3113）。キメラＮＲＧ１腫瘍性タンパク質は、ヒト上皮成長因子受容体３（ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３）に結合し、他のＥＲＢＢファミリーメンバーのトランス活性化をもたらし、最終的に発癌に至るシグナル伝達カスケードを誘発する。ＨＥＲ３の標的化は、ＮＲＧ１融合を有するがんのための合理的な治療戦略を表すが、これは、ＮＲＧ１変更を有するＧＩ悪性病変のために相対的に探索されないままであった。本試験において、ＮＲＧ１駆動性ＧＩがんの前臨床モデルにおける抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体セリバンツマブの有効性を調査した。

【0135】

不死化ヒト膵管細胞（Ｈ６ｃ７）におけるＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１およびＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１融合のレンチウイルス媒介性ｃＤＮＡ発現により、ＮＲＧ１融合を有する同質遺伝子的膵がん細胞のモデルを開発した。同質遺伝子的細胞系において、ならびに膵腺癌（ＣＴＧ－０９４３、ＡＰＰ－ＮＲＧ１融合）および肝内胆管癌（ＣＨ－０７－００６８、ＲＢＰＭＳ－ＮＲＧ１融合）の患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて、セリバンツマブ有効性を評価した。ウエスタンブロッティング解析を使用して、タンパク質リン酸化および発現を評価した。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）および次世代配列決定（ＮＧＳ）によってＮＲＧ１融合の存在を確認した。

【0136】

Ｈ６ｃ７細胞におけるＮＲＧ１融合の発現は、空ベクター対照細胞（Ｈ６ｃ７－ＥＶ）と比較して、ＨＥＲ３およびＡＫＴの増強されたリン酸化をもたらした。セリバンツマブによるＨ６ｃ７－ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１およびＨ６ｃ７－ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１膵細胞の処置は、ＨＥＲ３およびＡＫＴリン酸化の用量依存性阻害をもたらした（図７Ａ～図７Ｅ）。ＡＰＰ－ＮＲＧ１再編成を有する膵腺癌（ＣＴＧ－０９４３）のＰＤＸマウスモデルへの５ｍｇまたは１０ｍｇ毎週２回［ＢＩＷ］セリバンツマブの投与後に、腫瘍成長阻害が観察された。この２種の用量のセリバンツマブは、このモデルにおいて汎ＥＲＢＢ阻害剤であるアファチニブ（５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）よりも有効であり、最大５５％（２３～７７％範囲）の腫瘍縮小を引き起こした。アファチニブ処置膵ＰＤＸ腫瘍の退縮はなかった。処置後に、ウエスタンブロッティング解析のために残存ＣＴＧ－０９４３腫瘍を抽出した（ビヒクルのために２４日目、ならびにそれぞれセリバンツマブおよびアファチニブ群のために３１または３２日目）。試験の終わりのセリバンツマブ処置腫瘍におけるリン酸化されたおよび総てのＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３、サイクリンＤ１等の損失は、異種移植片腫瘍におけるヒト腫瘍細胞の大部分の損失を示唆する。これは、ヒト特異的ＧＡＰＨ抗体を使用して確認された。

【0137】

ＲＰＢＭＳ－ＮＲＧ１融合（図８Ａ～図８Ｄ）ならびにＥＲＢＢ４およびＩＤＨ１における変異（ＣＨ－１７－００６８）（図９Ａ～図９Ｅ）を有する肝内胆管癌ＰＤＸモデルにおいてセリバンツマブをさらに評価した。単独療法セリバンツマブ（用量当たり５ｍｇおよび１０ｍｇ、ＢＩＷ）は、このモデルにおいてアファチニブ（５ｍｇ／ｋｇ 毎日１回［ＱＤ］）と等しく有効であったが、併用療法により増強された腫瘍退縮が観察された。セリバンツマブ１０ｍｇ ＢＩＷとアファチニブおよびＩＤＨ阻害剤であるＡＧ－１２０の三重組合せは、腫瘍の大部分に退縮をもたらした。アロメトリックスケーリング（ＦＤＡガイドラインに基づく）は、マウスにおける５ｍｇ／ｋｇアファチニブが、およそ５０ｍｇ毎日のヒト用量と等価であることを示す。

【0138】

まとめると、ＮＲＧ１融合は、ＧＩがんにおける希少であるが反復性の発癌性ドライバーである（例えば、Jonna S. et al., Clin. Cancer Res. 2019; 25:4865-4867およびJonna S. et al., J. Clin. Oncol. 2020; 38(15_suppl):3113を参照）。不死化ヒト膵管上皮Ｈ６Ｃ７細胞におけるＮＲＧ１融合の過剰発現は、ＨＥＲ３およびＡＫＴを活性化した。セリバンツマブは、ＮＲＧ１融合を有するＨ６Ｃ７細胞におけるＨＥＲ３およびＡＫＴリン酸化を阻害する。セリバンツマブによるＮＲＧ１融合陽性膵ＰＤＸモデルの処置は、臨床的に達成可能な用量で腫瘍成長を阻害する。残存腫瘍異種移植片は、ウエスタンブロッティングによって評価されたときに、枯渇されたヒト腫瘍細胞内容物を示す。３種のゲノム変更（ＮＲＧ１融合ならびにＥＲＢＢ４およびＩＤＨ１変異）を有する胆管癌ＰＤＸモデルの調査は、追加の発癌性ドライバーを有するＮＲＧ１融合駆動性腫瘍の処置が、疾患進行における各ゲノム変更の寄与に対処するために、併用療法を必要とし得ることを示唆する。これらのデータは、進行中の第２相ＣＲＥＳＴＯＮＥ試験（ＮＣＴ＃０４３８３２１０）における、ＮＲＧ１融合によって特有に駆動されるＧＩおよび他のがんを処置するための、単独療法セリバンツマブの使用を支持する。

【0139】

（実施例３）
包括的ゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）は、標的化可能な発癌性ドライバーを明らかにして、腫瘍組織学的検査および起源に純粋に基づき、従来の化学療法薬を越えた処置選択肢を通知することができる。これは、潜在的なアクショナブルな変異および対応するバイオマーカー駆動治療を同定するために、いずれかの組織像の進行型固形腫瘍を有する患者の分子スクリーニングを用いる、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭｏＳＴ）プログラムに由来する症例シリーズである。本試験の目的は、ゲノム所見が、処置抵抗性胃腸（ＧＩ）がんを有する患者のために新規治療機会を提供し、アウトカムを改善することができる仕方を説明することであった。

【0140】

手短に記載すると、いずれかの組織像の進行型固形腫瘍を有する患者は、分子スクリーニングを受ける。ゲノム変更は、適切なバイオマーカー適合治療下位試験を同定するために、分子腫瘍委員会でレビューされる。ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１遺伝子融合を有するＫＲＡＳ ＷＴ膵がんを有する患者を含む、症例レビューによって耐久性のある臨床的有用性を有する７名のＧＩがん患者を同定した。ニューレグリン１（ＮＲＧ１）遺伝子融合タンパク質は、ＫＲＡＳ野生型ＰＤＡＣの間で富化された（８～１０％）、重要な発癌性ドライバーである（Aguirre AJ., Clin. Cancer Res. 2019 Aug; 25(15)）。ＮＲＧ１は、ＥＲＢＢ３の優勢なリガンドである。このような融合タンパク質は、異常ＥＲＢＢ３活性化を介して腫瘍進行を駆動する。ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１遺伝子融合を有するｄｅ ｎｏｖｏ ＫＲＡＳ ｗｔ膵管腺癌（肝臓転移を有する）を有する３８歳女性の同定は、セリバンツマブへのコンパッショネートアクセスを可能にした。この患者は、利用できる治療を以前に使い果たしており、次の通りに処置されていた：（１）２０１９年１０月～２０２０年１月、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、（２）２０２０年１月～２０２０年６月、ＦＯＬＦＩＲＩ、（３）２０２０年６月～２０２０年８月、ゲムシタビン／アブラキサン、（４）２０２０年８月～２０２０年１２月、ＦＯＬＦＩＲＩ。２０２０年１２月に、彼女は、ＮＲＧ１融合を有する自身の腫瘍に与えられたセリバンツマブにより処置された。セリバンツマブによる処置は、部分奏効をもたらし、プレゼンテーションのためのデータカットオフ時点において８ヶ月間にわたる処置が進行中であった（図１０Ａ、図１０Ｂおよび図１１）。

【0141】

結論として、ＣＧＰは、進行型ＧＩがん患者のために臨床アウトカムを改善する潜在力を有する、希少であるが治療的に関連するゲノム変更を同定することができる。その後の研究は、この精密な腫瘍学アプローチから最大の利益を導き出すであろう患者を最も良く同定する仕方に焦点を合わせるべきである。

【0142】

（実施例４）
セリバンツマブの第２相臨床試験（「ＣＲＥＳＴＯＮＥ、プロトコールバージョン４．０」と称される）が、ニューレグリン－１（ＮＲＧ１）融合陽性局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する成人患者において実行される。

【0143】

１．目的
試験の一次目的は、「固形腫瘍効果判定基準」（ＲＥＣＩＳＴ １．１；例えば、Eisenhauer, E. et al., (2009), "New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1)," European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990), 45(2), 228-47)を参照）に従って、確認されたＮＲＧ１遺伝子融合陽性進行型がんを有する患者において、単剤セリバンツマブに対する独立した放射線学的レビューによる客観的奏効率（ＯＲＲ）を決定することである。

【0144】

試験の二次目的は、（１）次の臨床アウトカムパラメーター（例えば、奏効期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）および臨床的有用率（完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）および安定疾患（ＳＤ）＞２４週間））の評価により、様々な進行型がんを有するＮＲＧ１遺伝子融合陽性患者における単剤セリバンツマブの全体的な有効性を決定すること、および（２）ＮＲＧ１遺伝子融合陽性患者におけるセリバンツマブの安全性プロファイルを記載することを含む。

【0145】

探索目的は、（１）ＮＲＧ１遺伝子融合陽性進行型固形腫瘍を有する患者におけるセリバンツマブ投与スケジュールの薬物動態、および（２）腫瘍組織または血液試料由来の機構的に関連付けされた探索性バイオマーカーが、臨床アウトカムと相関するかどうかを評価することを含む。

【0146】

２．試験設計
本試験は、地方の検査に基づきＮＲＧ１遺伝子融合を有する反復性局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する成人患者における、オープンラベル国際的多施設第２相試験である。患者は、１種または複数種の以前の標準治療後に進行した、利用できる根治的治療が存在しない、局所的進行型または転移性固形腫瘍を有する。

【0147】

全患者は、さらなるスクリーニング手順の開始に先立ち、地方の検査機関が主導する解析による腫瘍組織の地方の検査に基づき、ＮＲＧ１遺伝子融合陽性であると決定された。全てのスクリーニング手順および試験処置の適格性の決定が完了した後に、適格患者は、以前の処置歴および地方のＮＲＧ１遺伝子融合検査結果に基づき、適切なコホートに割り当てられる。患者は、次の通りに処置コホートに割り当てられる：
コホート１：ＥＲＢＢ／ＨＥＲ２／ＨＥＲ３処置ナイーブであり、かつ、ＥＧＦ様ドメインインタクトを有するＮＲＧ１遺伝子融合を有する、中央で確認されたＮＲＧ１遺伝子融合を有する最小で５５名の患者。
コホート２：以前のＥＲＢＢ／ＨＥＲ２／ＨＥＲ３を対象とした処置を含む以前の標準治療の後に進行した、ＥＧＦ様ドメインインタクトを有するＮＲＧ１遺伝子融合を有する最大で１０名の患者。
コホート３：ＥＧＦ様ドメインなしのＮＲＧ１融合（ＮＲＧ１－ＰＭＥＰＡ１、ＮＲＧ１－ＳＴＭＮ２、ＰＣＭ１－ＮＲＧ１およびＩＮＴＳ９－ＮＲＧ１を含むがこれらに限定されない）を有する最大で１０名の患者；他のＮＲＧ１変更（すなわち、再編成）を有する患者；ＮＲＧ１融合および標準処置選択肢を欠如する他の分子異常を有する患者；ならびにＮＲＧ１遺伝子融合状態の中央による確認のために十分な組織を提供することができない患者。

【0148】

１０名を超える患者を、承認後にコホート２および３の下に登録することができる。

【0149】

処置の１サイクルは、２８日間からなる。投与は、サイクル１の１週目（Ｃ１Ｗ１）来院から始まる。患者が、１種または複数種のプロトコール特異的処置中断基準を満たすまで、コホート１、２および３に割り当てられた全患者のための処置は、セリバンツマブ３，０００ｍｇ、１時間静脈内（ＩＶ）毎週１回からなる。処置関連の毒性を管理するための用量修飾および／または処置休止が、毎週の投与の間、許可される。

【0150】

適格性確認後に処置コホートの１つに割り当てられた同意した全患者のために、処置は、コホート割当て後７日以内に開始する。患者は、進行性疾患または許容できない毒性が生じるまで、処置されることが予想される。腫瘍評価は、６週目（Ｃ２Ｗ２）、１２週目（Ｃ３Ｗ４）、１８週目（Ｃ５Ｗ２）および２４週目（Ｃ７Ｗ２）（＋／－２週間）に開始して、その後、１年目まで８週間毎に（＋／－２週間）、続いて、その後疾患進行まで１２週間（＋／－２週間）毎に地方の放射線科医によって測定および記録され、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）を使用して評価される。疾患進行（ＰＤ）以外の理由で処置を中断する全患者は、処置終了時の来院の時点でスキャンを行ってもらう。加えて、スキャンの独立した中央レビューレが実行される。全画像は、この目的のために中央イメージング施設に提出され、独立した審査者によって評価される。患者が、セリバンツマブ処置を中断した後に、死亡または試験の終了のどちらかが最初に発生するまで、生存情報およびその後の治療に関する情報が収集される。進行時点で、必要に応じた生検を得て、セリバンツマブ抵抗性の機構を探索することができる。

【0151】

３．試験集団
本試験のための標的集団は、局所的進行型または転移性固形腫瘍を有するＮＲＧ１遺伝子融合陽性患者である。そのような患者は、その腫瘍型のための標準または根治的治療の後に進行している。

【0152】

Ａ．参入基準
試験参加に適格となるために、患者は、次の基準を満たさなければならない。
ｉ．ＣＬＩＡ認証されたまたは同様に認可された検査機関によるＰＣＲ、ＮＧＳ（ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはＦＩＳＨ等の分子アッセイにより同定された、ＮＲＧ１遺伝子融合を有する局所的進行型または転移性固形腫瘍；
ｉｉ．ＮＲＧ１遺伝子融合状態の登録後確認のための中央検査機関への提出のための、新鮮なまたはアーカイブされたＦＦＰＥ腫瘍試料の利用能（コホート１のみ；コホート２および３の要件ではない）；
ｉｉｉ．患者は、その腫瘍型および疾患ステージに適切な最小で１種の以前の標準治療を受けて、その後に進行したことがあり、さらに利用できる根治的治療の選択肢がない；
ｉｖ．≧１８歳
ｖ．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）０、１または２；
ｖｉ．患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって定義される少なくとも１個の測定可能な頭蓋外病変を有しなければならない；
ｖｉｉ．次の通りに定義される適切な肝機能：血清ＡＳＴおよび血清ＡＬＴ＜２．５×正常上限（ＵＬＮ）、または根底にある悪性病変が原因の肝機能異常性および総ビリルビン＜２．０×ＵＬＮである場合は、ＡＳＴおよびＡＬＴ＜５×ＵＬＮ。ジルベール病の公知病歴および間接的ビリルビンの単独の上昇を有する対象は、適格である。総ビリルビン≦３．０×ＵＬＮである場合、実証された肝合併症を有する対象は適格である；
ｖｉｉｉ．次の通りに定義される適切な血液学的状態：スクリーニングに先立つ少なくとも７日間にわたり成長因子サポートを要求しない、好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌ、スクリーニングに先立つ少なくとも７日間にわたり輸血サポートを要求しない、血小板数≧１００．０×１０^９／Ｌ、およびスクリーニングに先立つ少なくとも７日間にわたり輸血サポートを要求しない、ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ；
ｉｘ．インフォームドコンセントを提供する能力があるか、またはそれを行う能力と意志がある法定代理人を有する；
ｘ．試験参加の持続時間にわたり、外来処置、検査機関モニタリングおよび要求されるクリニック来院に従う能力；ならびに
ｘｉ．処置の持続時間および試験完了後３ヶ月間にわたり、従来のかつ有効な避妊を順守する意志が、生殖能がある男性および女性にあること。

【0153】

Ｂ．除外基準
次の基準のいずれかを満たす患者は、本試験の参加から除外される：
ｉ．利用できる標準治療が指示された、ＮＲＧ１融合以外の公知のアクショナブルな発癌性ドライバー変異（コホート１および２のみ；コホート３の要件ではない）；
ｉｉ．平均余命＜３ヶ月間；
ｉｉｉ．妊娠中または授乳中；
ｉｖ．ＥＲＢＢ３／ＨＥＲ３を対象とした治療による以前の処置（コホート１のみ）；
ｖ．汎ＥＲＢＢまたはいずれかのＥＲＢＢ／ＨＥＲ２／ＨＥＲ３を対象とした治療による以前の処置（コホート１のみ）；
ｖｉ．症候性または無処置脳転移。安定した（例えば、≧２週間にわたり同じ用量）低用量コルチコステロイドレジメン中の患者を含む、放射線照射または外科手術で処置された、スクリーニング時にイメージングによる進行の証拠がない、無症候性脳転移を有する患者は、試験の参加に適格である；
ｖｉｉ．セリバンツマブの計画された開始に先立つ２８日以内または５半減期以内のどちらか短い方で、他の全身性抗がん療法（治験用または標準の化学療法、免疫療法または標的化療法）を受けた；
ｖｉｉｉ．セリバンツマブ処置の開始に先立ち、患者は、以前の抗がんもしくは試験的治療による臨床的に有意な毒性または急性放射線毒性から回復していなければならない；
ｉｘ．全身性治療を要求する、他のいずれかの活動性悪性病変；
ｘ．セリバンツマブの構成成分のいずれかに対する公知過敏症、または完全にヒトモノクローナル抗体に対する以前の「有害事象共通用語規準（common terminology criteria for adverse events）」（ＣＴＣＡＥ）グレード３もしくはそれよりも高い過敏症反応；
ｘｉ．症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、計画された第１の投与の１２ヶ月以内の急性心筋梗塞、または治療を要求する不安定心不整脈（トルサード・ド・ポアンツを含む）を含む、臨床的に有意な心疾患；
ｘｉｉ．活動性の制御されない全身性細菌、ウイルスまたは真菌感染；および
ｘｉｉｉ．治験責任医師によって判断された他のいずれかの理由で、本臨床試験の参加に適切な候補ではない患者。

【0154】

Ｃ．アーカイブまたは新鮮腫瘍検体要件
本試験は、ＮＲＧ１遺伝子融合陽性腫瘍を有する患者のみを登録する。患者の腫瘍ＮＲＧ１状態は、ＣＬＩＡ認証されたまたは他の同様に認可された検査機関によってルーチンに行われる通り、ＰＣＲ、ＮＧＳ（ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはＦＩＳＨ等の分子アッセイによって同定される。検査に利用できる適切なアーカイブされた腫瘍組織がない患者のため、安全に行うことができる場合、試験参加よりも前に新鮮腫瘍生検が得られる。地方のＮＲＧ１融合検査方法は、認定施設によって変動し得るが、ＣＬＩＡ認証されたまたは同様に認定された検査機関によって行われる。

【0155】

加えて、適切なアーカイブまたは新鮮腫瘍試料はまた、登録およびコホート１への割当て後に、中央検査機関によって行われる認定されたＲＮＡに基づくＮＧＳ検査を使用したＮＲＧ１遺伝子融合確認に要求される。アーカイブおよび／または新鮮腫瘍試料は、利用できる場合、コホート２およびコホート３患者から収集される。

【0156】

Ｄ．試験処置中断
患者は、いずれかの時点でいずれかの理由により、試験を中止することができる。試験の経過にわたり、患者は、次の理由のいずれかにより、処置を中止することができる：
ｉ．疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して評価される通り）；セリバンツマブによる処置を続けることが許される可能性がある、臨床的有用性を得ている患者を除く；
ｉｉ．応答の説得力のある客観的な放射線学的証拠があり、代替処置がなく、セリバンツマブの継続が患者にとって最良の利益であり、患者が合意する場合を除き、３週間よりも長い回復期間を要求する臨床的に有意な薬物関連の毒性；
ｉｉｉ．プロトコール要件を満たす能力を損なう介入性疾病；
ｉｖ．代替処置の要求；
ｖ．プロトコールへの重大な非遵守；
ｖｉ．患者による同意の中止；
ｖｉｉ．患者が追跡不能例である；および
ｖｉｉｉ．死亡。

【0157】

患者は、いずれかの理由で処置を中断される場合、最後の用量の４週間以内に処置終了時の来院の評価を受けることになる。有害事象の結果として処置を中断する全患者は、有害事象の消散または安定化まで追跡される。患者が試験処置を中止した時点で、中断の理由（複数可）を決定するための試みが為される。

【0158】

処置の中止後に、患者は、処置終了時の来院の完了後に３ヶ月毎に、生存ならびにその後の疾患および処置情報について追跡され続ける。

【0159】

４．試験処置
患者が、地方の検査に基づきＮＲＧ１遺伝子融合陽性であると決定された場合、治験責任医師は、患者が、他の全ての適格性基準を満たすかどうかを決定する。適格性のために使用される地方の検査毎のＮＲＧ１遺伝子融合を同定する編集済みの分子病理学報告書のコピーは、患者登録に先立つレビューのために提出される。全ての試験登録基準が満たされたら、患者は、以前のＥＲＢＢ処置歴およびＮＲＧ１融合検査結果に基づき適切な処置コホートに割り当てられる。登録後に、治験責任医師および／または施設スタッフは、検査機関マニュアルによるＮＲＧ１融合状態の確認のために、要求される腫瘍試料を中央検査機関に提出する。

【0160】

Ａ．セリバンツマブ
セリバンツマブは、ＩＶ投与のために、滅菌された無色の液体として、２５ｍｇ／ｍＬで供給される。これは、コーティングされたゴム栓およびフランジを備えるフリップオフ（flip-off）キャップで閉じられた、滅菌された使い捨ての透明なホウケイ酸塩１型ガラスバイアル内に包装されている。

【0161】

セリバンツマブの複数のバイアルは、厚紙容器内に包装されている。個々のバイアルと共に、厚紙容器の外側は、規制上の要件に従って、かつその国に特有のガイドラインを遵守してラベルが貼られている。

【0162】

セリバンツマブ薬物製品は、遮光されつつ冷蔵（２～８℃）貯蔵される。遮光は、調製または注入の際に要求されない。セリバンツマブは、凍結してはならない。

【0163】

利用できる安定性データに基づき、注射用液剤のための濃縮物は、臨床供給ラベルに指定された条件に従って貯蔵した場合、少なくとも３６ヶ月間安定している。継続した安定性データは作成中であり、試験の経過において、より長い安定性が利用できる可能性がある。有効期限は、薬物ラベルに、または地方条例によって要求される他の薬局通告により記されている。セリバンツマブは、有効期限を越えて使用されない。セリバンツマブの投与は、全て同じロット番号に起源をもつべきである、複数のバイアルを要求する。セリバンツマブは、０．９％生理食塩水との混合に先立ち室温に置かれる。バイアルは振盪されない。適切な含量の試験薬物が、バイアルから取り出され、２５０ｍＬの最終総体積となるように０．９％生理食塩水でさらに希釈され、低タンパク質結合性０．２０または０．２２ミクロンインラインフィルターを使用して６０分間（±１５分間）かけて投与される。全注入液が、注入関連反応の非存在下で６０分間（±１５分間）かけて投与される。試験薬物注入の前および後に、ラインを洗う。試験薬物は、ボーラスまたはプッシュとして投与されない。セリバンツマブは、以前の投与から少なくとも７日間以上後に投与される。

【0164】

Ｂ．セリバンツマブ投与
登録された患者は、患者が１種または複数種のプロトコール特異的処置中断基準を満たすまで、セリバンツマブ３，０００ｍｇ、１時間ＩＶ、毎週１回による処置を開始する。処置関連の毒性を管理するための用量修飾および／または処置休止が、毎週の投与の間、許可される。

【0165】

Ｃ．セリバンツマブに関連する毒性の管理
患者は、２８日間の期間にわたり毎週投与の間（すなわち、Ｃ１Ｗ１、Ｃ１Ｗ２、Ｃ１Ｗ３およびＣ１Ｗ４を通して）、ＤＬＴの発生についてモニターされる。セリバンツマブに関連するとみなされるいずれかのグレード３または４血液学的または非血液学的毒性は、用量制限とみなされる。ＤＬＴは、セリバンツマブとの関係性を無視することができない場合の、セリバンツマブによる毎週の処置において発生する、下に収載される基準を満たすいずれかの有害事象（ＡＥ）として定義される。ＡＥのグレード分類は、「有害事象共通用語規準」（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０に基づく。血液学的毒性は、発熱性好中球減少、好中球減少性感染、グレード４好中球減少＞７日間、グレード≧３血小板減少、＞７日間、臨床的に有意な出血を伴うグレード≧３血小板減少、グレード４血小板減少、およびグレード≧３貧血＞７日間を含む。非血液学的毒性は、（１）制吐薬または止痢薬による最適な医療支援にもかかわらず７２時間を超えて持続するグレード≧３悪心、嘔吐または下痢、（２）グレード４（生命を脅かす）嘔吐または下痢は、持続時間とは無関係にＤＬＴとみなされる、（３）＜７日間持続するグレード≧３疲労および食欲不振またはグレード≦２注入関連反応（グレード３またはそれよりも高い注入関連反応（ＩＲＲ）のため、セリバンツマブは、永久に中断される）を除いた、他のいずれかのグレード≧３ ＡＥを含む。

【0166】

疾患進行［ＰＤ］に関係する症状を除いて、セリバンツマブ処置の中断または用量低減をもたらすいかなる毒性も、ＣＴＣＡＥグレードに関係なく、ＤＬＴとみなされる。

【0167】

Ｄ．注入関連反応の管理
モノクローナル抗体の他のＩＶ注入と同様に、セリバンツマブ投与は、注入関連反応（ＩＲＲ）を伴う可能性がある。注入関連反応は、アレルギー性反応／注入反応およびアナフィラキシーの国立がん研究所（National Cancer Institute）ＣＴＣＡＥ（バージョン５．０）定義に従って定義される。過去の臨床試験（ｎ＝８４７名の患者を処置）において、セリバンツマブによるＩＲＲは、希少であり、患者の＜１％がＩＲＲを経験し、そのうち全てがグレード１または２であった。試験施設のポリシーまたは表２に示す次の処置ガイドラインは、注入反応の管理のために使用される。

【0168】

【表2】

【0169】

グレード１またはグレード２注入反応を経験する患者のため、その後の注入は、９０分間かけて投与することができる。加えて、その後のグレード１または２注入反応を経験する患者のため、デキサメタゾン１０ｍｇ ＩＶを投与する。その後の注入は全て、ジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇ ＩＶ、デキサメタゾン１０ｍｇ ＩＶおよびアセトアミノフェン５００～６５０ｍｇ経口を前投薬される。

【0170】

グレード３または４注入反応を経験する患者のため、抗セリバンツマブ抗体力価は、可能な限り注入反応の開始の近い時点で測定される。抗セリバンツマブ抗体力価はまた、事象の消散時におよび事象の２８日後（＋／－２日間）に得られる。

【0171】

Ｅ．毒性管理ガイドライン
患者が、セリバンツマブに関連する注入関連反応を除外して、いずれかのグレード３またはグレード４血液学的または非血液学的毒性を経験する場合、次の毒性管理ガイドラインに従う：

【0172】

血液学的毒性のための用量休止および低減：≧グレード３血液学的毒性のため、セリバンツマブ投与は、≦グレード２に消散するまたは患者のベースラインになるまで保留される。血液学的毒性が、≦グレード２に消散するとまたは患者のベースラインになると、セリバンツマブは、本来の用量の２５％低減で再び開始される。

【0173】

≧グレード３血液学的毒性の再発のため、セリバンツマブは、≦グレード２に消散するまたは患者のベースラインになるまで再度保留される。血液学的毒性が、≦グレード２に消散するとまたは患者のベースラインになると、セリバンツマブは、本来の用量の５０％低減で再び開始される。

【0174】

血液学的毒性が原因でセリバンツマブの用量低減をした患者のため、治験責任医師は、毒性が、低減された用量で、処置の少なくとも１サイクルにわたり≦グレード１に消散したという条件で、本来の割り当てられた用量でセリバンツマブを再び開始することができる。

【0175】

患者が、５０％用量低減にもかかわらず、反復性グレード３またはそれよりも高い処置関連の血液学的毒性を経験する場合、セリバンツマブは、永久に中断される。

【0176】

非血液学的毒性のための用量休止および低減：≧グレード３非血液学的毒性のため、セリバンツマブ投与は、≦グレード１に消散するまたは患者のベースラインになるまで保留される。非血液学的毒性が、≦グレード１に消散するとまたは患者のベースラインになると、セリバンツマブは、本来の用量の２５％低減で再び開始される。

【0177】

≧グレード３非血液学的毒性の再発のため、セリバンツマブは、≦グレード１に消散するまたは患者のベースラインになるまで再度保留される。非血液学的毒性が、≦グレード１に消散するとまたは患者のベースラインになると、セリバンツマブは、本来の用量の５０％低減で再び開始される。

【0178】

非血液学的毒性が原因でセリバンツマブの用量低減をした患者のため、毒性が、低減された用量で、処置の少なくとも１サイクルにわたり≦グレード１に消散したという条件で、セリバンツマブは、本来の割り当てられた用量で再び開始することができる。

【0179】

患者が、５０％用量低減にもかかわらず、反復性グレード３またはそれよりも高い処置関連の非血液学的毒性を経験する場合、セリバンツマブは、永久に中断される。

【0180】

用量再漸増は、（１）用量低減にもかかわらず、臨床的に有意であると決定された反復性グレード３有害事象または（２）用量低減にもかかわらず、反復性グレード４有害事象を経験する患者のために許可されない。

【0181】

セリバンツマブは、生命を脅かすグレード４有害事象を経験する患者のために永久に中断される。

【0182】

Ｆ．セリバンツマブによる潜在的毒性
標準治療に対して抵抗性である４３名の進行型固形腫瘍患者において単独療法としてセリバンツマブを評価する以前に実行された第Ｉ相用量漸増および拡大試験において、大部分の一般的に報告された有害事象は、グレード１または２発疹、悪心、下痢および疲労を含んだ。グレード１低マグネシウム血症も観察された。全体的に見て、本試験において最大耐用量に達することはなく、試験の用量漸増および用量拡大相において、試験された最高用量レベルで処置された２２名の患者において用量制限毒性は観察されなかった。４０／２０毎週投与レジメン（４０ｍｇ／ｋｇ負荷用量と、それに続く２０ｍｇ／ｋｇ毎週１回）である試験された最高用量レベルは、セリバンツマブが標準化学療法、ホルモンまたは標的化療法と組み合わされた、その後に実行された第１および２相試験のための推奨される投与レジメンとして同定された。

【0183】

進行型固形腫瘍を有する総計４３名の患者が関与するこのセリバンツマブ単独療法試験における有害事象は、＞２０％発生率を有するいずれかの処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）として初期に定義された（全てのグレードであり、関係性に関係ない）。この定義に基づき、次の有害事象が観察されており、大部分は、軽度から中等度の重症度である：疲労、悪心、下痢、嘔吐、食欲減少、高血糖、低カリウム血症および発疹。

【0184】

全体的に見て、セリバンツマブに関連する用量制限毒性は、この単独療法試験において４０／２０ｍｇ／ｋｇ毎週投与レジメンレベルで処置された２２名の患者において観察されなかった。本試験において、６名の患者を、３，０００ｍｇ負荷用量と、それに続く２，０００ｍｇ毎週を３週間からなる誘導レジメンによる安全性導入（run-in）相において処置した。安全性導入コホートにおける患者は、用量制限毒性を経験せず、ＴＥＡＥは、グレード１下痢、悪心、疲労、発疹およびそう痒症から主になった。３，０００ｍｇ毎週１回を４週間からなる誘導レジメン２下で登録を続けた。登録された次の６名の患者を誘導レジメン２で処置した。全体的に見て、誘導レジメン２で処置された最初の６名の患者のいずれも、ＤＬＴを経験せず、ＴＥＡＥは、グレード１下痢、悪心、疲労、発疹およびそう痒症から主になった。

【0185】

Ｇ．用量修飾
臨床的に有意な有害事象（グレード≧３）を経験する患者は、セリバンツマブ投与を最大３週間にわたり保留させて、回復を可能にすることができ、再び開始した後に、セリバンツマブ用量を次の通りに２５％（最初の発生）または５０％（再発）のいずれかだけ低減させることができた：

【0186】

【表3】

【0187】

セリバンツマブは、生命を脅かすグレード４有害事象を経験する患者のために永久に中断される。セリバンツマブは、応答の説得力のある客観的な放射線学的証拠があり、代替処置がない場合を除き、３週間よりも長い回復期間を要求する臨床的に有意な薬物関連の有害事象を経験する患者のために永久に中断される。

【0188】

Ｈ．臨床手順および評価
全ての臨床手順は、表４に示す評価のスケジュールに従って行われる。

【0189】

【表4】

1. システムのレビュー:スクリーニングの間、HEENT、四肢、GI/腹部、リンパ節、筋骨格、呼吸器/肺および皮膚、体重および身長。体重の測定を含む、症状を対象とする身体的および神経学的試験は、他の時点で行われる。スクリーニング後に、身体検査は、サイクル1において毎週、およびその後に全サイクルの1週目に行われる。
2. ヘモグロビン、ヘマトクリット、RBC数、百分率によるWBC数(好中球[数およびパーセント]およびリンパ球、単球、好酸球、好塩基球[パーセント])および血小板数。アドホック試料が要求され得る。
3. アルカリホスファターゼ、アルブミン、ALT、AST、血中尿素窒素(BUN)、コレステロール、クレアチニン、グルコース、LDH、尿酸、総および直接ビリルビン、総タンパク質、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、炭酸水素塩、マグネシウムならびにリン酸塩を含む、血清または血漿化学(非絶食時)。アドホック試料が要求され得る。
4. セリバンツマブPKサンプリング:C1W1において、サンプリングは、投与の直前に、注入の終わり(EOI)におよびEOIの1時間後に行われる。C1W3、C2W1、C2W3、C3W1、C3W3、C4W1、C5W1およびC6W1において:試料は、各投与の直前および注入の終わり(EOI)に収集される。サンプリングは、セリバンツマブ注入の開始または完了の15分以内に行われる。アドホックPK試料が要求され得る。
5. スクリーニングECGは、3回繰り返して行われる。EOT ECG読み取りは、EOT来院時の初期読み取りが処置下で発現した異常性を示した場合にのみ反復される。アドホックECGが要求され得る。
6. 免疫原性試料は、スケジュールされた時点において投与に先立ち収集される。患者が、試験において注入反応を経験する場合、事象の24時間以内に抗セリバンツマブ抗体アッセイが為される。グレード3または4注入反応を経験する患者のため、抗セリバンツマブ抗体力価を、可能な限り注入反応の開始の近くで、消散後に、および事象の28日後に(±2日間)測る。
7. cfDNA解析のための全血は、C1W1およびC2W1において処置に先立ち得られる。cfDNA解析のための全血は、X線検査による疾患評価が行われない場合であっても、EOT来院時に得られる。
8. セリバンツマブ投与に先立ち行われる。
9. セリバンツマブ投与は、試験処置中断基準が満たされるまで、毎週1時間注入からなる。セリバンツマブ用量は、少なくとも7日間以上離して投与される。
10. 全AEおよびSAEは、インフォームドコンセントの時点からEOT来院まで収集および報告される。
11. ベースライン疾患評価:セリバンツマブ投与(第１の投与)の28日以内の、胸部、腹部および骨盤と、適宜、疾患に罹った追加の領域のCT(コンピュータ断層撮影法)またはCT/PET(ポジトロン放出断層撮影法)または磁気共鳴画像法(MRI)、ならびに脳(脳合併症が疑われる場合)のCTまたはMRIを使用した、X線検査による腫瘍測定。明らかな禁忌(例えば、標準予防的処置により対処することができない、減少した腎機能またはアレルギー)がある場合を除き、コントラストを利用するべきである(胸部のCTを除外して)。疾患評価は、RECIST v1.1を利用する。疾患評価は、投与日にセリバンツマブ投与に先立ち行われ、±14日間ウィンドウ内に行われる。
12. 進行性疾患以外の理由で処置を止めた全患者は、EOT来院時に行われる疾患評価がある。
13. 処置の終わり(EOT)来院は、試験薬物投与の最後の投与の4週間以内に完了される。
14. 必要に応じた新鮮腫瘍生検は、セリバンツマブに対する抵抗性の潜在的パターンを評価することが実現可能であれば、進行の時点におよびEOT評価の完了に先立ち行われる。
15. 全ての生存追跡は、EOT来院後に為されるいずれかの新たな抗がん療法および手順の収集を含むべきである。患者が、生存追跡を拒絶するかまたはこれから脱落する場合、公的な記録により利用できるいずれかの死亡情報を得るための試みを為すべきである。
16. 治験責任医師が、Q2W投与の期間後に毎週1回投与するように調整する場合、毎週投与のための評価のスケジュールに従って手順を行うべきである。

【0190】

Ｉ．併用療法および禁止療法
標準支持的薬物療法は、施設内ガイドラインおよび治験責任医師の裁量に従って使用することができる。そのようなものは、アメリカ臨床腫瘍学会（American Society for Clinical Oncology）（ＡＳＣＯ）ガイドラインに従って好中球減少、血小板減少または貧血を処置するための造血成長因子（ただし、サイクル１における予防法のためではない）、輸血、制吐薬、止痢薬、抗生物質、解熱薬およびコルチコステロイド（より高い用量のための説得力のある臨床理論的根拠が明瞭になる場合を除き、１日当たり最大１０ｍｇプレドニゾンまたは等価物；許可されるコルチコステロイド使用は、外用／皮膚、眼、鼻および吸入ステロイド、ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患または他の非がん関連状態を処置するための短い経過を含む）を含むことができる。

【0191】

併用療法（非治験薬）は、試験処置開始の２８日前と試験処置中断来院との間に患者によって使用される、いずれかの処方薬、処方箋が不要の製剤、ハーブ療法または放射線療法を含む。処置終了時の来院の後に、抗がん療法のみが、生存情報に加えて収集される。

【0192】

次の治療は、試験処置中に許可されない：（１）細胞毒（cytotoxics）、標的化剤、内分泌療法または他の抗体を含む他の抗新生物療法（試験エントリーに先立ち９０日間を超えてＧｎＲＨアナログ治療中であった患者は、試験中に続けることができる）、（２）放射線療法（緩和的放射線療法の短い経過を要求する患者は、治験責任医師とスポンサーとの間で議論した後で、試験処置中に続けることができる）および（３）他のいずれかの試験的治療。

【0193】

Ｊ．有害事象および入院評価報告
治験責任医師は、全てのルーチンおよび標準治療評価を完了して、薬物誘発性有害事象の毒性および症状を評価する。これは、患者および／または介護者からの口頭の報告、身体的試験ならびに検査機関所見を含むことができるがこれらに限定されない。有害事象は、試験の経過を通して収集および報告される。

【0194】

バイタルサインは、スクリーニング時におよび投与来院時のセリバンツマブ投与に先立ち収集され、身長（スクリーニングのみ）、体重、安静時血圧、脈拍、呼吸数および体温を含む。

【0195】

Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）は、患者の機能的な能力について患者に質問することにより得られる。

【0196】

１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、心拍数、律動、間隔持続時間および全体的な所見の記述を含む。補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法（ＱＴｃＦ）を使用して計算される。

【0197】

腫瘍応答は、ＣＴまたはＭＲＩによって疾患進行を確立するために、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って地方の放射線科医によって評価される。加えて、新生物関与の部位を評価するために、治験責任医師によって適切であると判断される、他のＸ線検査によるまたはシンチグラフィーによる手順（放射性核種骨スキャン等）が行われる。試験を通して同じ評価方法が使用される。地方の放射線科医によって行われるレビューに加えて、全てのスキャンの独立したレトロスペクティブ中央レビューを実行することができる。治験責任医師は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインに従って標的および非標的病変を選ぶ。追跡測定および全体的な応答も、これらのガイドラインに従う。確認された部分奏効（ＰＲ）または完全奏効（ＣＲ）の状態に割り当てられるために、腫瘍測定値の変化は、応答のための基準が最初に満たされてから≧３０日後に行われる反復評価によって確認されなければならない。

【0198】

疾患は、処置割当てから２４週目まで６週間毎に（±２週間）、次いで、１年目の終わりまで８週間毎に（±２週間）、続いて、試験に対する処置から患者が除去され、処置終了時の来院を完了するまで１２週間毎に（±２週間）評価される。進行性疾患以外の理由で処置を止めた全患者は、処置終了時の来院の時点でスキャンを行う。

【0199】

Ｋ．検査機関手順および評価
全血球数（ＣＢＣ）は、次のものを含む：ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、ＲＢＣ、百分率によるＷＢＣ（好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球および他の細胞）。

【0200】

血清化学（非絶食時）は、電解質（ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、炭酸水素塩、マグネシウムおよびリン酸塩）、ＢＵＮ、血清クレアチニン、コレステロール、グルコース、総および直接ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、尿酸、総タンパク質、ならびにアルブミンを含む。

【0201】

尿または血清妊娠検査は、妊娠の可能性がある全ての女性のために、スクリーニング中に、２８日毎におよび処置終了時の来院に得られる。免除された女性患者は、両側性卵巣摘出術もしくは子宮摘出術を受けた女性患者、または閉経期（少なくとも連続して１２ヶ月間にわたる月経周期の非存在として定義）の女性患者を含む。

【0202】

薬物動態（ＰＫ）試料のための血漿試料は、患者から得られる。Ｃ１Ｗ１において、サンプリングは、投与の直前に、注入の終わり（ＥＯＩ）におよびＥＯＩの１時間後に行われる。Ｃ１Ｗ３、Ｃ２Ｗ１、Ｃ２Ｗ３、Ｃ３Ｗ１、Ｃ３Ｗ３、Ｃ４Ｗ１、Ｃ５Ｗ１およびＣ６Ｗ１において：試料は、各投与の直前および注入の終わり（ＥＯＩ）に収集される。

【0203】

血清試料を、スケジュールされた時点で投与に先立ち収集して、セリバンツマブ投与中にグレード３またはそれよりも高い注入反応を経験するいずれかの患者のため、セリバンツマブに対する免疫性反応（すなわち、ヒト抗ヒト抗体；ＨＡＨＡ）の存在を決定する。検査機関マニュアルには、これらの試料を収集、処理および輸送するための指示が備わっている。

【0204】

バイオマーカーデータを、収集された組織（必要に応じた生検を受ける患者のため、処置に先立ちおよびＥＯＴ来院時に）および無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）のための全血試料から探索して、腫瘍応答との潜在的関連を評価する。予め指定された機構的バイオマーカー解析のために考慮される有効性アウトカムは、ＯＳ、ＰＦＳおよびＯＲＲを含むがこれらに限定されない。

【0205】

アーカイブされた腫瘍組織が利用できる場合、コホート１に割り当てられた患者のため、試験登録の時点にＮＲＧ１遺伝子融合状態の中央による確認のため、新鮮腫瘍生検を得る代わりにこれが提出される。適切なアーカイブ組織が利用できない患者については、ＡＳＣＯ（Levit et al., J Clin Oncol. 2019;37:2368-2377）からの近年のガイダンスによる、外来ベースで行われる腫瘍生検手順、および主要併発症の低リスクに関連する腫瘍生検手順が、施設特異的同意および標準手順に従って、処置担当医師によって考慮され得る。

【0206】

コホート２患者のため、ＨＥＲ経路治療（例えば、アファチニブ、ＨＥＲ２に基づく処置、ＭＣＬＡ１２８）における近年の進歩が実証または観察された場合、以前の処置における進歩のための機構をより良く理解するために、利用できるアーカイブ組織に加えて、ＡＳＣＯガイダンスによる、外来ベースで行うことができる新鮮腫瘍生検、および主要併発症の低リスクに関連する新鮮腫瘍生検が好まれる。

【0207】

ＮＲＧ１遺伝子融合状態の中央による確認は、それらのＲＮＡに基づくＮＧＳ検査、ＭＩ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ（商標）を利用して、Ｃａｒｉｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによってプロスペクティブベースで行われる。登録の直後に、治験責任医師および試験スタッフは、中央による確証的検査のために要求されるアーカイブ腫瘍組織を得る、処理するおよび輸送することを要求される。ＲＮＡに基づくＮＧＳ検査方法に基づき、中央で確認されたＮＲＧ１遺伝子融合陽性腫瘍を有する最小で５５名の患者は、コホート１に登録される。初期に登録され、コホート２またはコホート３に割り当てられた患者のための中央による確証的検査は、要求されない。

【0208】

中央検査機関検査が、ＮＲＧ１融合の存在を確認できない場合、または登録後に中央検査のために不十分な腫瘍組織が提供された場合、患者は、処置中断のための基準を満たさない限りにおいて、治験責任医師の裁量で試験に参加を続けることが許可される。

【0209】

全血試料は、指定の時点において投与に先立ち収集される。試料は、ＮＲＧ１融合陽性進行型固形腫瘍患者におけるセリバンツマブに対する応答の予測または評価に役立ち得る可能なバイオマーカーをさらに特徴付けて相関させるために、探索性試験の実行に使用される。これらの解析の実行後に利用できる残っている試料が存在する場合、これは、セリバンツマブ活性に機構的に関連付けされ得るバイオマーカーの将来の解析のために使用される。

【0210】

５．有害事象および報告
有害事象（ＡＥ）は、医薬製品を投与された患者または臨床研究患者におけるいずれか有害な医学的出来事であり、必ずしもこの処置と因果関係がある必要はない。したがって、有害事象は、医薬品に関連するとみなされるか否かにかかわらず、医薬品の使用と時間的に関連する異常な検査機関所見、症状または疾患を含む、いずれか好ましくないかつ意図されない徴候であり得る。

【0211】

書面によるインフォームドコンセントが得られた時点から処置終了時の来院までに発生する全ての有害事象、苦情または症状が記録される（試験薬物の第１の投与に先立ち発生する事象は、病歴とみなされ、試験薬物の第１の投与の最中またはその後に発生する事象は、処置下で発現した有害事象とみなされる）。ドキュメンテーションは、患者の原診療記録におけるエントリーによって裏付けられる。試験中に検出される、またはスクリーニング時に存在し試験中に有意に悪化する、臨床的に有意な異常検査機関または他の試験（例えば、ＥＣＧ）所見は、有害事象として報告される。各有害事象は、持続時間、重症度、および治験薬との因果関係、根底にある疾患または他の因子について評価される。

【0212】

状態の重症度、頻度もしくは持続時間の増加、または有意により悪いアウトカムとの関連のいずれかが存在する場合、既存の医学的状態（すなわち、糖尿病、片頭痛）の悪化は、有害事象とみなされる。疾患進行それ自体は、有害事象または重篤有害事象とみなされない。

【0213】

前処置条件のための介入（すなわち、待機的美容外科手術）、または試験登録に先立ち計画されていた医学的手順は、有害事象とみなされない。

【0214】

死亡をもたらす有害事象については、アウトカムは、死亡を引き起こす事象と共に記録される。試験の終了時または死亡の時に進行中の有害事象は、「継続中（continuing）」として記述されるべきである。

【0215】

治験責任医師は、異常な検査機関所見または他の異常な評価が臨床的に有意であるかどうかを決断する際に、医学的および科学的な判断を下す。臨床試験中に発生する臨床的に有意な異常な検査機関値は、反復検査が、正常に戻る、安定化するまたはもはや臨床的に有意ではなくなるまで追跡される。エラーであると決定されるいずれかの異常な検査は、有害事象としての報告を要求しない。

【0216】

各有害事象は、国立がん研究所（ＮＣＩ）「有害事象共通用語規準」（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０に従ってグレード分類される。ＣＴＣＡＥに収載されていない事象のため、重症度は、表５に示す次の定義により、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥにおけるそれぞれグレード１、２、３、４および５に対応する、軽度、中等度、重度または生命を脅かすまたは致死的と称される：

【0217】

【表5】

【0218】

重篤有害事象（ＳＡＥ）は、いずれかの用量で：（１）死亡をもたらす、（２）生命を脅かす、（３）入院患者（in-patient）の入院もしくは現在の入院の延長を要求する、（４）持続的なもしくは有意な障害／機能不全をもたらす、（５）先天異常もしくは先天性欠損である、または（６）重要な医学的事象である、いずれか有害な医学的出来事である。

【0219】

用語「重度の」は、事象の強度（重症度）を表すために使用されることが多いが、事象それ自体は、相対的に重大性小さいものであり得る（重度頭痛等）。これは、患者の生命または機能にリスクを課す患者／事象アウトカムまたは事象と通常関連する行動基準に基づく「重篤」と同じものではない。

【0220】

６．統計方法
Ａ．エンドポイント
一次エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って独立した放射線学的レビューによって評価される客観的奏効率である。二次エンドポイントは、奏効期間（ＤｏＲ）、ＮＲＧ１遺伝子融合陽性患者におけるセリバンツマブの安全性、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）および臨床的有用率（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ＞２４週間）を含む。探索性エンドポイントは、毎週、Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗ投与後の薬物動態パラメーターおよび、機構的に関連付けされたバイオマーカーと臨床アウトカムとの間の関連を探索することを含む。

【0221】

Ｂ．解析集団
安全性集団は、安全性データの解析のために主に使用され、セリバンツマブの１または複数用量を受ける全登録患者からなる。

【0222】

治療を意図した集団（ＩＴＴ）は、１２週間標的誘導レジメンまたは毎週投与レジメンによるセリバンツマブ治療の少なくとも１用量を受ける、コホート１に割り当ておよび登録された全ての適格な中央で確認されたＮＲＧ１遺伝子融合患者を含む。
Ｃ．標本サイズの決定

【0223】

治験は、推定ＯＲＲに関する両側９５％正確二項信頼区間（ＣＩ）の下方境界が、３０％の最小閾値を超える場合、セリバンツマブの臨床的に有意義な効果の統計的に説得力のある証拠を提供するように設計されている。利益の証拠のレベルのこの閾値は、以前の標準治療に対する応答を停止する患者のゲノム的に定義された集団のための承認された標的化療法に使用される標準と一致するであろう。計画された一次有効性解析の下で、セリバンツマブがＮＲＧ１遺伝子融合陽性がんを有する患者に投与されたときに、観察されたＯＲＲが≧５０％である場合、登録され、１２週間標的誘導レジメンおよび休止なしで毎週投与への移行または登録時点から毎週１回投与のいずれかで処置された、ＮＲＧ１遺伝子融合状態の中央による確認を有する５５名の患者の標本サイズを有する治験は、陽性についての予め指定された標的化閾値を達成するための８０％超の検出力を有するであろう。

【0224】

Ｄ．統計的考察
カテゴリー変数は、度数分布（患者の数およびパーセンテージ）によって要約され、連続変数は、記述統計学（平均、標準偏差、中央値、最小、最大）によって要約される。

【0225】

スクリーニング、処置および中断されたものを含む、患者の性質が要約される。中断の理由が要約される。人口動態およびベースライン特徴が要約される。病歴および以前の薬物療法が作表される。

【0226】

進行中のＣＯＶＩＤ－１９パンデミックにより、臨床試験データにおけるＣＯＶＩＤ－１９の影響を評価するために、追加の解析（例えば、感度解析）が行われる。安全性および有効性データの収集に使用されるプロトコール指定の評価および／または代替手順を得ることができないことの理由のドキュメンテーションが要求される。

【0227】

客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（ＣＲ＋ＰＲ）によって決定され、独立したＸ線検査によるレビューによって評価される。ＯＲＲの推定およびその９５％ＣＩが計算される。一次有効性解析は、コホート１のためのＩＴＴ集団において行われる。応答評価のための予め定義された因子は、（１）局所的進行型および／または転移性疾患のための以前の全身性処置の数（１、２または３）；（２）腫瘍型；ならびに（３）ＮＲＧ１遺伝子融合パートナーを含む。

【0228】

奏効期間は、独立したＸ線検査によるレビューに基づく。ＤＯＲは、確認されたＣＲまたはＰＲを達成する対象のために計算される。そのような対象のため、ＤＯＲは、ＣＲまたはＰＲ（最初に観察され、その後に確認される方の応答状態）の開始日から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用した最初に実証されたＸ線検査による疾患進行の日付またはいずれかの原因による死亡の日付のいずれか早い方までの月数として定義される。奏効期間は、セリバンツマブによる毎週の再誘導投与を受ける患者を含む全患者のために、最初のＸ線検査による進行の時点で決定される。

【0229】

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、治験責任医師の評価に基づく。ＰＦＳは、セリバンツマブ処置開始（用量１）の日付から、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用した最初に実証されたＸ線検査による疾患進行またはいずれかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義される。カプラン・マイヤー法を使用して、処置コホート毎にＰＦＳを推定する。加えて、セリバンツマブの開始後のＰＦＳの解析は、セリバンツマブの開始に先立つその最新のラインの治療中の患者毎に観察されたＰＦＳと比較される。ＰＦＳは、セリバンツマブによる毎週の再誘導投与を受ける患者を含む全患者のために、最初のＸ線検査による進行の時点で決定される。

【0230】

全生存期間（ＯＳ）は、セリバンツマブ処置開始（用量１）の処置の日付から、いずれかの原因による死亡の日付までの時間として定義される。カプラン・マイヤー法を使用して、処置コホート毎にＯＳを推定する。ＯＳの全体的分布の推定に加えて、中央値、６ヶ月間および１２ヶ月間生存率が推定される。

【0231】

様々な試験集団を使用して、追加のＯＳ、ＰＦＳ、ＯＲＲおよびＴＴＰ感度解析が実行される。加えて、様々な打ち切り規則を、ＰＦＳの解析において適用して、仕様の変化に対する感度を評価する。これらは、統計解析計画書（ＳＡＰ）において明確に詳述される。

【0232】

安全性解析（有害事象および検査機関解析）は、安全性集団を使用して行われる。有害事象は、最新のＭｅｄＤＲＡ辞書を使用してコード化される。重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従ってグレード分類される。

【0233】

処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、グレード３およびそれより高いＴＥＡＥ、ＴＥＡＥ関連、ＳＡＥ、およびＡＥによる中断は、頻度およびパーセント概要によって報告される。有害事象は、器官別大分類および基本語によって要約される。全有害事象データは、患者によって収載される。ＴＥＡＥは、試験薬物の第１の投与の後に発生し、試験薬物投与に先立ち存在していない、または試験薬物投与後に重症度が悪化した、いずれかの事象として定義される。ＴＥＡＥは、処置終了時の来院まで収集される。

【0234】

検査機関、バイタルサインおよびＥＣＧデータは、パラメーター型に従って要約される。

【0235】

収集された組織および血清由来のバイオマーカーデータを使用して、より高い率の腫瘍応答の潜在力を有する富化された集団を探す。これらの探索性解析において考慮される有効性アウトカムは、ＯＲＲ、ＯＳおよびＰＦＳを含む。これらの記述的解析においてカプラン・マイヤー法が使用される。

【0236】

対象、サイクル、日および時間による血漿濃度が、セリバンツマブによる処置中の様々な時点において得られ、実証される。ＯＲＲ（一次エンドポイント）および奏効期間（二次エンドポイント）を評価するために、スキャンの独立したレトロスペクティブ中央レビューが実行される。全画像は、この目的のために中央イメージング施設に提出され、イメージングチャーター（Imaging Charter）に従って独立した審査者によって評価される。
７．以前のＣＲＥＳＴＯＮＥ投与スケジュール

【0237】

ＣＲＥＳＴＯＮＥ、プロトコールバージョン４．０（上で詳細に記載されている）の承認に先立ち、全ての適格患者のための処置は、セリバンツマブによる初期誘導（毎週１回投与を４週間）と、それに続く２週間毎の（Ｑ２Ｗ）維持投与からなった。

【0238】

Ａ．誘導レジメン１
Ｃ１Ｗ１来院における負荷用量としてのセリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶと、それに続くＣ１Ｗ２、Ｃ１Ｗ３およびＣ１Ｗ４における２，０００ｍｇ １時間ＩＶ毎週１回。誘導レジメン１により観察されるＤＬＴは存在しなかった。レビュー後に、次の６名の患者が、登録し、誘導レジメン２による処置を開始した。

【0239】

Ｂ．誘導レジメン２
Ｃ１Ｗ１、Ｃ１Ｗ２、Ｃ１Ｗ３およびＣ１Ｗ４来院におけるセリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶ毎週１回。誘導レジメン２で処置された最初の６名の患者において観察されるＤＬＴは存在しなかった。レビュー後に、プロトコールバージョン２．０下で処置された全てのその後に登録された患者が、誘導レジメン２による処置を開始した。

【0240】

プロトコールバージョン３．０の承認により、その後に登録された患者が、１２週間標的誘導レジメンによる処置を開始した。
Ｃ．１２週間標的誘導レジメン

【0241】

セリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶ毎週１回を総計１２週間（Ｃ１Ｗ１、Ｃ１Ｗ２、Ｃ１Ｗ３、Ｃ１Ｗ４、Ｃ２Ｗ１、Ｃ２Ｗ２、Ｃ２Ｗ３、Ｃ２Ｗ４、Ｃ３Ｗ１、Ｃ３Ｗ２、Ｃ３Ｗ３およびＣ３Ｗ４来院）。注目すべきことに、プロトコールバージョン３．０についての承認の時点に毎週誘導相投与を続けている、誘導レジメン２に登録された患者を、拡大１２週間標的誘導レジメンにスイッチした。

【0242】

Ｄ．Ｑ２週投与：
プロトコールバージョン４．０の承認に先立ち、試験に対する処置を続けた、誘導レジメン１、誘導レジメン２または１２週間標的誘導レジメンによる誘導相投与を完了した全患者は、その後、最終毎週誘導投与の完了のおよそ１４日後に開始する、セリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶ２週間毎に１回を受けた。これらの患者のため、患者が１種または複数種のプロトコール特異的処置中断基準を満たすまで、２週間毎に投与を続けた。

【0243】

プロトコールバージョン２．０は、試験参加の残りのために、６用量にわたるＱ２Ｗ投与（強化投与）と、それに続くＱ３Ｗ投与（維持投与）を含んだ。プロトコールバージョン３．０の承認によりプロトコールからＱ３Ｗ投与を除去した。患者は、Ｑ３Ｗ投与で処置されなかった。

【0244】

Ｅ．再誘導投与：
プロトコールバージョン４．０の承認に先立ち、（ａ）Ｘ線検査による評価の間で悪化する疾患または臨床進行の徴候を実証していた、または（ｂ）実証されたＸ線検査によるまたは臨床進行を経験していた、また、治験責任医師の意見において、患者が引き続き利益を得る可能性がある、または（ｃ）処置関連の毒性の非存在下で延長された処置休止＞３週間を経験した（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９併発症を管理するために）、Ｑ２Ｗ投与による処置を続けている患者は、再誘導し、診察後に毎週投与スケジュールにスイッチバックすることができる。患者が、以前の毎週投与において用量修飾を要求した場合を除き、再誘導は、セリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶ毎週からなった。

【0245】

プロトコールバージョン３．０の承認により、毎週の再誘導投与を考慮するには、患者は、次の基準を満たすことを要求された：（１）患者は、セリバンツマブによる再誘導の目的、リスクおよび利益ならびにその代替治療を知らされた；ならび患者は、にセリバンツマブによる再誘導に対する口頭のまたは書面による同意をした、（２）臨床的に有意な疾患進行を示す臨床症状または徴候の非存在、（３）パフォーマンスステータスの臨床的に有意な減退なし、（４）緊急代替医学的介入を要求する急速疾患進行または重要臓器に対する脅威または決定的な解剖学的部位（例えば、ＣＮＳ転移、腫瘍関与による呼吸不全、脊髄圧迫）の非存在、（５）セリバンツマブに関連する有意な、許容できないまたは不可逆的な毒性なし、ならびに（６）以前の毎週セリバンツマブ投与において用量低減が要求された場合、毎週の再誘導投与が、以前に投与された最終修飾用量レベルで開始される。

【0246】

８．連続的毎週投与に患者をスイッチするためのガイダンス
プロトコールバージョン４．０の承認後に、以前のプロトコールバージョン下に登録された患者は、次の通りに管理される。毎週誘導投与（すなわち、誘導レジメン２または１２週間標的誘導レジメン）を能動的に受けている患者は、疾患進行または許容できない毒性が生じるまで、自身の現在の用量レベルで毎週投与を続ける。毎週誘導投与を完了しており、プロトコールの以前のバージョン下で２週間毎の（Ｑ２Ｗ）投与を受けている患者は、次の基準が満たされることを条件として、毎週投与にスイッチされる：（１）患者は、セリバンツマブによる連続的毎週投与の目的、リスクおよび利益ならびにその代替治療を知らされた；ならびに患者は、セリバンツマブによる連続的毎週投与に対する口頭のまたは書面による同意をした、（２）臨床的に有意な疾患進行を示す臨床症状または徴候の非存在、（３）パフォーマンスステータスの臨床的に有意な減退なし、（４）緊急代替医学的介入を要求する急速疾患進行または重要臓器に対する脅威または決定的な解剖学的部位（例えば、ＣＮＳ転移、腫瘍関与による呼吸不全、脊髄圧迫）の非存在、（５）セリバンツマブに関連する有意な、許容できないまたは不可逆的な毒性なし、ならびに（６）以前の毎週セリバンツマブ投与において用量低減が要求された場合、毎週投与が、以前に投与され、患者によって耐容された最終修飾用量レベルで再び開始される。

【0247】

患者が、以前の毎週投与において用量修飾を要求した場合を除き、毎週投与を再び開始することは、セリバンツマブ３，０００ｍｇ １時間ＩＶ毎週からなり、患者が、いずれかの処置関連のグレード３またはグレード４血液学的または非血液学的毒性を経験する場合、適正な用量修飾および／または休止を伴う。

【0248】

当業者は、本明細書に記載されている特異的な実施形態の多くの均等物を認識し、単なる日常的な実験を使用して、これを確認および実施することができる。そのような均等物は、次の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。従属請求項に開示されている実施形態のいずれかの組合せは、本開示の範囲内にある。

【0249】

本明細書に引用されているあらゆる特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0250】

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表6-5】

【図1A-1F】

【図1G-1H】

【図2A-2E】

【図3A-3B】

【図4A-4D】

【図5A-5C】

【図6A-6C】

【図7A-7B】

【図7C】

【図7D-7E】

【図8A-8C】

【図8D】

【図9A-9C】

【図9D-9E】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【配列表】

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【国際調査報告】