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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-05
(54)【発明の名称】抗水痘帯状疱疹ウイルスの抗体およびその使用
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20240227BHJP
C07K 16/08 20060101ALI20240227BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240227BHJP
A61K 39/25 20060101ALI20240227BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240227BHJP
A61K 39/42 20060101ALI20240227BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20240227BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20240227BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240227BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13
C07K16/08 ZNA
C07K16/46
A61K39/25
A61K39/395 S
A61K39/42
A61K47/64
A61P31/22
C12N15/62 Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023555313
(86)(22)【出願日】2022-01-21
(85)【翻訳文提出日】2023-10-31
(86)【国際出願番号】 CN2022073199
(87)【国際公開番号】W WO2022188565
(87)【国際公開日】2022-09-15
(31)【優先権主張番号】202110259834.4
(32)【優先日】2021-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522312126
【氏名又は名称】北京智仁美博生物科技有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】522312137
【氏名又は名称】智翔（上海）医▲葯▼科技有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】522312159
【氏名又は名称】重▲慶▼智翔金泰生物制▲葯▼股▲フン▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100195556
【弁理士】
【氏名又は名称】柿沼 公二
(72)【発明者】
【氏名】ツァン シュエピン
(72)【発明者】
【氏名】リウ チガン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ シャオワイ
(72)【発明者】
【氏名】ハオ シャオボ
(72)【発明者】
【氏名】フー ジュンジェ
(72)【発明者】
【氏名】リウ ユーラン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC35
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C085AA14
4C085AA37
4C085BA79
4C085BB36
4C085BB43
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA29
4H045FA72
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本発明は、水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体、前記抗体をコードする核酸分子、前記核酸分子を含む発現ベクター、前記核酸分子またはベクターを含む宿主細胞、該抗体の製造および精製方法、並びに、前記抗体の使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮもしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡであり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、抗体。
【請求項2】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５または７に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項3】
前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項4】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示され、または前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項5】
水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有し、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有する、抗体。
【請求項6】
前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）であり、好ましくは、完全ヒト型抗体であり、および／または前記抗体は、モノクローナル抗体であり、および／または
前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含み、好ましくは、前記重鎖定常領域はＩｇＧ１サブタイプであり、および／または
前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含み、好ましくは、前記軽鎖定常領域はκサブタイプである、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項7】
前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項10】
水痘および帯状疱疹を予防または治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
水痘および帯状疱疹を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、請求項８に記載の核酸分子、または請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項12】
水痘および帯状疱疹の予防または治療方法であって、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体、または請求項９もしくは１０に記載の医薬組成物を、これを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本願は、２０２１年３月１０日に出願された中国特許出願第２０２１１０２５９８３４．４号の優先権を主張しており、その全ての内容は引用により全体として本明細書に組み込まれている。
【技術分野】
【0002】
本発明は、一般に、遺伝子工学および抗体医薬品の分野に関し、具体的には、抗水痘帯状疱疹ウイルス抗体の分野およびその使用に関する。本発明は、新規な抗水痘帯状疱疹ウイルス抗体を開発しており、水痘および帯状疱疹の予防または治療における該抗体の使用を提供する。
【背景技術】
【0003】
水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ：Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ、「水痘・帯状疱疹ウイルス」または「水痘－帯状疱疹ウイルス」とも呼ばれる）は、ヘルペスウイルス属のα亜科で、被膜を持つＤＮＡウイルスである。ＶＺＶは、最小のヒトヘルペスウイルスであり、ゲノム全長が約１２５，０００ｂｐであり、多様なタンパク質をコードする７０種類以上のオープンリーディングフレームを含む（Ｄａｖｉｓｏｎ， Ａ． Ｊ．， ａｎｄ Ｊ． Ｅ． Ｓｃｏｔｔ． １９８６）。ＶＺＶは、ｇＢ（ｇｐ II）、ｇＣ（ｇｐ IV）、ｇＥ（ｇｐ I）、ｇＨ（ｇｐ III）、ｇIおよびｇＬのような少なくとも６種類の表面糖タンパク質を有し、感染した細胞膜上では、糖タンパク質ｇＥ、ｇＢおよびｇＨが非常に豊富であり、それらが誘導する抗体はいずれもウイルスを中和することができる（Ｄａｖｉｓｏｎ， Ａ． Ｊ．， Ｃ． Ｍ． Ｅｄｓｏｎ． １９８６）。糖タンパク質ｇＥはＶＺＶ感染細胞で最も発現量が高く、ｇIタンパク質と非共有結合し、免疫グロブリンＩｇＧのＦｃ断片に結合する。中和抗体の標的となるｇＢタンパク質は、ウイルスが宿主細胞に侵入する過程で機能し、ｇＢのアミノ酸配列はＶＺＶと単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）で高度に保存されている（Ｋａｐｓｅｎｂｅｒｋ， Ｊ． Ｇ． １９６４）。ｇＨタンパク質は、ウイルスの被膜と細胞膜および細胞膜間の融合を媒介し、ウイルスの細胞間拡散を促進し、ｇＨとｇＬの共発現は、グリコシル化され、細胞表面に輸送される（Ｆｏｒｇｈａｎｉ， Ｂ．， Ｌ． Ｎｉ， ａｎｄ Ｃ． Ｇｒｏｓｅ． １９９４）。
【0004】
ＶＺＶはヒト二倍体細胞とメラノーマ細胞に感染し、ＶＥＲＯ細胞と初代アフリカミドリザル腎細胞でも複製できる。ＶＺＶは細胞表面のヘパリン硫酸プロテオグリカンを吸着し、さらに低親和性の第２受容体と結合して細胞に入り、感染細胞内でウイルスタンパク質を発現し、多核巨細胞を形成する（Ｚｈｕ， Ｚ．， Ｍ． Ｄ． Ｇｅｒｓｈｏｎ． １９９５）。多数のウイルス粒子は細胞質液胞中に保持され、細胞外に遊離したウイルスを放出することはほとんどない。
【0005】
ＶＺＶは１つの血清型しかなく、遺伝的多様性が限られており、しかもこの遺伝的多様性はその感染性と毒力に影響しない。ＶＺＶ感染は高い種特異性を持ち、動物貯蔵宿主を持たず、一部の非ヒト霊長類やモルモット（Ｃｈｅｎ， Ｊ． ２００３）やラット（Ｓａｄｚｏｔ－Ｄｅｌｖａｕｘ． １９９０）などの小動物に感染することはあるが、これらの動物に発症を引き起こすことはない。ヒトは唯一な既知の自然宿主であり、皮膚はウイルスの主要な標的器官である。ＶＺＶは飛沫や接触を通じて感染する可能性があり、子どもが初めて感染すると主に水痘を引き起こす。水痘は温帯地域で流行し、冬春に発症することが多い。水痘に感染すると終身免疫ができ、二次感染する例はまれである（Ｇｅｒｓｈｏｎ， Ａ． Ａ．１９８４）。感染者の体内に残ったＶＺＶは感覚神経軸索に沿って逆行することができ、あるいは感染したＴ細胞とニューロン細胞の融合を経て、脊髄後根神経節や頭蓋神経節内に移動して潜伏し、体の免疫力が低下すると、ＶＺＶ特異的細胞の免疫が低下し、潜伏したウイルスが活性化されて大量に複製され、感覚神経軸索を介して皮膚に移動し、帯状疱疹を引き起こす。帯状疱疹は潜伏ウイルスの再活性化に起因するため、初感染を起こした患者のみが発症し、発症に季節性はない。帯状疱疹は主に４５歳以上の人の中で発病して、発病率は年齢の増加に従って増加して、普通の人の帯状疱疹の発病率は（３～５）人／１０００人／年で、そして年々２．５％～５．０％増加し、７５歳以上の人では、１０人／１０００人／年に達し、子供の帯状疱疹の発病率は極めて低い（Ｇｕｅｓｓ， Ｈ． Ａ． １９８５）。帯状疱疹は免疫抑制剤治療を受けた患者およびＨＩＶに感染した患者によく見られる。帯状疱疹は皮膚損傷のほかに激しい痛みを伴い、一般的な合併症は帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ：Ｐｏｓｔ Ｈｅｒｐｅｔｉｃ Ｎｅｕｒａｌｇｉａ）で、数カ月から数年間持続する。
【0006】
ＶＺＶ感染は、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ抗体を産生し、これらの抗体は、糖タンパク質、調節タンパク質、構造タンパク質および酵素を含むウイルスタンパク質に結合し（Ｂｏｇｇｅｒ－Ｇｏｒｅｎ． １９８４）、中和抗体が感染細胞の溶解を媒介する。ｇＥやｇＩタンパク質に結合する中和抗体が中和作用を発揮するには補体が必要とされるが、ｇＢ、ｇＨ／ｇＬタンパク質に結合する抗体は補体を必要としない。水痘に初感染した後、体内にＩｇＧ抗体、特に糖タンパク質抗体が長期に存在し、生体を二次感染から保護する。新生児、未免疫妊娠者や免疫機能低下者のＶＺＶ暴露後７２時間以内にＶＺＶ免疫グロブリンを注射することは感染と体内ウイルス複製を抑制し（Ｚａｉａ， Ｊ． Ａ．，１９８３）、水痘の重症度を軽減させ、水痘性肺炎のリスクを下げることができるが、急性水痘患児の免疫グロブリン注射は臨床上病気の経過を改善することができない。抗ウイルス薬は水痘と帯状疱疹の重症度を有効に軽減させ、疾患の経過を短縮し、帯状疱疹による神経痛の発病率を下げることができる。帯状疱疹の治療は、現在、主に非特異性抗ウイルス治療であり、特異性抗ウイルス薬物はない。
【0007】
したがって、臨床的ニーズに基づき、水痘・帯状疱疹に対する抗体の探索と研究開発は生物学的および医学的に重大な意義がある。
【発明の概要】
【0008】
第１態様によれば、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮもしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡであり、
ここで、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮもしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡであり、
ここで、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
【0009】
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５または７に示される。
【0010】
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される。
【0011】
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される。
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される。
【0012】
第２態様によれば、本発明は、水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有し、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有する抗体を提供する。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する。
【0013】
第３態様によれば、本発明は、第１態様または第２態様に記載の抗体をコードする核酸分子を提供する。
【0014】
第４態様によれば、本発明は、第１態様または第２態様に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0015】
第５態様によれば、本発明は、水痘および帯状疱疹を予防または治療するための医薬の製造における、第１態様または第２態様に記載の抗体、第３態様に記載の核酸分子、または第４態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【0016】
第６態様によれば、本発明は、第１態様もしくは第２態様に記載の抗体、または第４態様に記載の医薬組成物を、これを必要とする個体に投与することを含む水痘および帯状疱疹の予防または治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体の、精製の抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合への遮断能力のＥＬＩＳＡ解析を示す図である。その図Ａ～図Ｃは、それぞれ、抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体Ｓ８Ｅ１、Ｓ８Ｂ８、およびＳ７Ａ１０の遮断結果である。
【図2】抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７の、精製の抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合への遮断能力のＥＬＩＳＡ解析を示す図である。
【図3】Ｊｕｒｋａｔ－Ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａレポーター遺伝子細胞に基づく、抗水痘帯状疱疹ウイルスモノクローナル抗体のＡＤＣＣ活性の評価を示す図である。
【0018】
配列の説明
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、モノクローナル抗体Ｓ７Ａ１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２は、モノクローナル抗体Ｓ７Ａ１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｅ１の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｅ１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｂ８の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｂ８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１、およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１は、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）のｇＨ糖タンパク質のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２は、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）のｇＬ糖タンパク質のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３は、Ｈｉｓタグのアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ２サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ４サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） ＩｇＧ２ａサブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） κサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） λサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） κサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） λサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３は、プライマーＰｍＣＧＲのヌクレオチド配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４は、プライマーＰｍＣＫＲのヌクレオチド配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５は、一本鎖抗体Ｓ７Ａ１０のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６は、一本鎖抗体Ｓ８Ｅ１のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７は、一本鎖抗体Ｓ８Ｂ８のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１は、モノクローナル抗体Ｓ７Ａ１０の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２は、モノクローナル抗体Ｓ７Ａ１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｅ１の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｅ１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｂ８の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６は、モノクローナル抗体Ｓ８Ｂ８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１、およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１は、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）のｇＨ糖タンパク質のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２は、水痘帯状疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）のｇＬ糖タンパク質のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３は、Ｈｉｓタグのアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ２サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＩｇＧ４サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） ＩｇＧ１サブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） ＩｇＧ２ａサブタイプの重鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） κサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０は、ヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） λサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） κサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２は、マウス（ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ） λサブタイプの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３は、プライマーＰｍＣＧＲのヌクレオチド配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４は、プライマーＰｍＣＫＲのヌクレオチド配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５は、一本鎖抗体Ｓ７Ａ１０のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６は、一本鎖抗体Ｓ８Ｅ１のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７は、一本鎖抗体Ｓ８Ｂ８のアミノ酸配列を示す。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８は、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７の軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明の発明者らは、抗体工学的手法により、水痘帯状疱疹ウイルスに対する新規抗体を開発した。本発明の様々な態様において、水痘帯状疱疹ウイルスに対する新規抗体、前記抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸分子、前記核酸分子を含むベクター、前記核酸分子または前記ベクターを含む宿主細胞、前記抗体の製造および精製方法、および前記抗体の医学的および生物学的利用を提供する。本発明による抗体の可変領域のアミノ酸配列によれば、水痘および帯状疱疹の予防または治療のための医薬としての完全長抗体分子を構築することができる。
【0020】
特に断りのない限り、本発明の実施には、当該分野における通常の分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の技術が使用される。
特に断りのない限り、本発明において使用される用語は、当業者が通常理解する意味を有する。
特に断りのない限り、本発明において使用される用語は、当業者が通常理解する意味を有する。
【0021】
〔定義〕
本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して標的に特異的に結合することができる免疫グロブリン分子を指す。標的には、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「抗体」は、完全抗体（すなわち完全長抗体）だけでなく、その抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、その変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重抗体、線状抗体、一本鎖抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアントや共有結合修飾抗体を含む、所望の特異性の抗原認識部位を含む任意の他の免疫グロブリン分子の改変された構成を含む。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して標的に特異的に結合することができる免疫グロブリン分子を指す。標的には、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「抗体」は、完全抗体（すなわち完全長抗体）だけでなく、その抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、その変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重抗体、線状抗体、一本鎖抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアントや共有結合修飾抗体を含む、所望の特異性の抗原認識部位を含む任意の他の免疫グロブリン分子の改変された構成を含む。
【0022】
通常、完全抗体または完全長抗体は２つの重鎖と２つの軽鎖を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）と、第１、第２および第３定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）とを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と定常領域（ＣＬ）とを含む。完全長抗体は、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（または上記のサブクラス）のような任意の種類の抗体であってもよいが、抗体は任意の特定のクラスに属する必要はない。免疫グロブリンは、重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に基づき、異なるクラスに指定され得る。通常、免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭという５つの主要なクラスがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２のようなサブクラス（ホモタイプ）に分類され得る。異なる免疫グロブリンクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構造は公知である。
【0023】
本明細書で使用される「抗原結合断片または抗原結合部分」という用語は、抗原結合を担当する完全抗体分子の一部または領域を指す。抗原結合ドメインは、重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、または上記のその両方を含んでもよい。ＶＨおよびＶＬの各々は、通常、３つの相補性決定領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。
【0024】
当業者には、相補性決定領域（ＣＤＲ、通常、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）は、可変領域のうち抗体の親和性および特異性に最も大きな影響を与える領域であることが知られている。ＶＨまたはＶＬのＣＤＲアミノ酸配列には、Ｃｈｏｔｈｉａ定義とｋａｂａｔ定義の２つの一般的な定義方法がある（例えば、Ｋａｂａｔ， 「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ． （１９９１）；Ａ１－Ｌａｚｉｋａｎｉら，Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２７３：９２７－９４８ （１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：９２６８－９２７２ （１９８９））。所定の抗体の可変領域アミノ酸配列について、ＶＨおよびＶＬアミノ酸配列のＣＤＲアミノ酸配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義またはＫａｂａｔ定義に従って決定されてもよい。本発明の実施形態において、ＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔを用いて定義される。
【0025】
所定の抗体の可変領域アミノ酸配列については、可変領域アミノ酸配列中のＣＤＲアミノ酸配列は、様々な方法で解析されてもよく、例えばオンラインソフトウェアＡｂｙｓｉｓを用いて決定されてもよい（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ／）。
【0026】
抗原結合断片の例には、（１）ＶＬ－ＣＬ鎖およびＶＨ－ＣＨ１鎖を有する１価断片であってもよいＦａｂ断片、（２）ヒンジ領域のジスルフィドブリッジ（すなわち、Ｆａｂ’の二量体）を介して連結された２つのＦａｂ’断片を有する２価断片であってもよいＦ（ａｂ’）２断片、（３）抗体の単腕のＶＬおよびＶＨドメインを有するＦｖ断片、（４）ペプチドリンカーを介してＶＨドメインおよびＶＬドメインからなる単一のポリペプチド鎖であってもよい一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、および（５）ペプチドリンカーを介して連結された２つのＶＨドメインと、ジスルフィドブリッジを介して２つのＶＨドメインと組み合わされた２つのＶＬドメインとを含むことができる（ｓｃＦｖ）２が含まれるが、これらに限定されない。
【0027】
本明細書で使用される「特異的結合」という用語は、抗体の抗原エピトープへの結合など、２つの分子間の非ランダム結合反応を指す。
【0028】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、少数の個体で自然に起こる突然変異が存在する可能性があることを除いて、集団を構成する個々の抗体が同一である。本明細書に記載のモノクローナル抗体は、特に「キメラ」抗体を含み、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応するアミノ酸配列と同一（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）または相同（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）であり、重鎖および／または軽鎖の残りの部分は、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応するアミノ酸配列と同一（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）または相同（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）であり、所望の生物学的活性（米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５ （１９８４））を示す限り、そのような抗体の断片も含む。
【0029】
第１態様によれば、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮもしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡであり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴであり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨであり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧであり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶであり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡであり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳであり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮもしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡであり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
【0030】
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５または７に示される。
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される。
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される。
【0031】
第１態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される。
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される。
【0032】
第２態様によれば、本発明は、水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を有し、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有する抗体を提供する。
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を有する。
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を有する。
【0033】
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の相同性を有する。
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列とが、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加によって異なる。
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列とが、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加によって異なる。
【0034】
第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列とが、約１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加によって異なる。
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域は、前記抗体の重鎖可変領域の類似の機能を維持しながら、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸がさらに切断（トランケート）されてもよい。
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域は、前記抗体の重鎖可変領域の類似の機能を維持しながら、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸がさらに切断（トランケート）されてもよい。
【0035】
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加されてもよく、得られたアミノ酸配列が前記抗体の重鎖可変領域の類似の機能を維持する。
第２態様のいくつかの実施形態において、変化させたアミノ酸配列が前記抗体の重鎖可変領域の類似の機能を維持できる限り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端以外の領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加または欠失されてもよい。
第２態様のいくつかの実施形態において、変化させたアミノ酸配列が前記抗体の重鎖可変領域の類似の機能を維持できる限り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端以外の領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加または欠失されてもよい。
【0036】
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域は、前記抗体の軽鎖可変領域の類似の機能を維持しながら、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸がさらに切断されてもよい。
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加されてもよく、得られたアミノ酸配列は前記抗体の軽鎖可変領域の類似の機能を維持する。
第２態様のいくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加されてもよく、得られたアミノ酸配列は前記抗体の軽鎖可変領域の類似の機能を維持する。
【0037】
第２態様のいくつかの実施形態において、変化させたアミノ酸配列が前記抗体の軽鎖可変領と類似の機能を維持できる限り、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列のＣ末端またはＮ末端以外の領域には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５個以上のアミノ酸が付加または欠失されてもよい。
【0038】
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、完全ヒト型抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、完全ヒト型抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含む。
【0039】
第１態様および第２態様のいくつかの特定の実施形態において、前記重鎖定常領域は、ＩｇＧ１サブタイプである。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの特定の実施形態において、前記軽鎖定常領域は、κサブタイプである。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む。
第１態様および第２態様のいくつかの特定の実施形態において、前記軽鎖定常領域は、κサブタイプである。
第１態様および第２態様のいくつかの実施形態において、前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する。
【0040】
第３態様によれば、本発明は、第１態様または第２態様に記載の抗体をコードする核酸分子を提供する。
いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節アミノ酸配列に作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節アミノ酸配列に作動可能に連結されている。
【0041】
第４態様によれば、本発明は、第１態様または第２態様に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0042】
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、水痘および帯状疱疹を予防または治療することに用いられる。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムや鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安息香酸、防腐剤（例えば、ソルビン酸やプロピオン酸カルシウムなど）、甘味増強剤および／または香味剤などの１種または２種以上をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、坐剤またはカプセルなどの形態として調製されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムや鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安息香酸、防腐剤（例えば、ソルビン酸やプロピオン酸カルシウムなど）、甘味増強剤および／または香味剤などの１種または２種以上をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、坐剤またはカプセルなどの形態として調製されてもよい。
【0043】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹膜内投与、血管内注射、皮下投与、経皮投与、吸入投与などを含むがこれらに限定されない任意の生理学的に許容可能な投与方法を利用して送達されてもよい。
いくつかの実施形態において、治療用医薬組成物は、所望の純度を有する試薬と、場合に応じて薬学的に許容される担体、賦形剤などとを混合することにより、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で貯蔵するように製造されてもよい。
いくつかの実施形態において、治療用医薬組成物は、所望の純度を有する試薬と、場合に応じて薬学的に許容される担体、賦形剤などとを混合することにより、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で貯蔵するように製造されてもよい。
【0044】
第５態様によれば、本発明は、水痘および帯状疱疹を予防または治療するための医薬の製造における、第１態様または第２態様に記載の抗体、第３態様に記載の核酸分子、または第４態様に記載の的医薬組成物の使用を提供する。
第６態様によれば、本発明は、第１態様もしくは第２態様に記載の抗体、または第４態様に記載の医薬組成物を、これを必要とする個体に投与することを含む、水痘および帯状疱疹の予防または治療方法を提供する。
第６態様によれば、本発明は、第１態様もしくは第２態様に記載の抗体、または第４態様に記載の医薬組成物を、これを必要とする個体に投与することを含む、水痘および帯状疱疹の予防または治療方法を提供する。
【0045】
他の態様によれば、本発明はまた、本発明の抗体またはその軽鎖または重鎖をコードする単離核酸分子、前記核酸分子を含むベクター、前記ベクターを含む宿主細胞、および前記抗体を産生する方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節アミノ酸配列に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態において、抗体を産生する方法は、宿主細胞を培養して核酸を発現させることを含む。いくつかの実施形態において、抗体を産生する方法は、宿主細胞の培地から抗体を回収することを含む。
【0046】
さらに、本明細書に記載の水痘帯状疱疹ウイルスに対して特異的な抗体は、生体サンプル中の水痘帯状疱疹ウイルスの存在を検出することにも用いられ得る。抗体に基づく検出方法は当該分野に公知であり、例えばＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光、免疫沈降や他の関連技術を含む。
なお、以上の詳細な説明は、当業者に本発明の内容をより明確に理解させるためだけのものであり、いかなる態様においても限定することを意図していない。当業者は、前記実施形態に様々な変更および変化を加えることができる。
なお、以上の詳細な説明は、当業者に本発明の内容をより明確に理解させるためだけのものであり、いかなる態様においても限定することを意図していない。当業者は、前記実施形態に様々な変更および変化を加えることができる。
【実施例】
【0047】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定する目的ではなく、説明のためにのみ使用される。
実施例１：組換えタンパク質の製造
水痘帯状疱疹ウイルスに特異的な抗体の製造および同定には、ｇＨ糖タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）およびｇＬ糖タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）が使用される。ｇＨとｇＬは細胞内で別々に合成され、一緒に折り畳まれてｇＨ／ｇＬ二量体を形成して初めて有効な分泌発現ができ、しかも、ｇＨ／ｇＬ二量体は大量の翻訳後修飾（例えばグリコシル化やジスルフィド結合など）があるので、哺乳動物細胞の発現系を利用することは、組換えタンパク質の構造と機能を維持することは更に有利である。さらに、ｇＨ糖タンパク質のＣ末端にＨｉｓタグ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）を付加することにより、組換えタンパク質の精製やモノクローナル抗体機能の同定がより容易になる。Ｕｎｉｐｒｏｔのテータベースにある水痘帯状疱疹ウイルスＯｋａ株のｇＨ糖タンパク質およびｇＬ糖タンパク質のアミノ酸配列から、ｇＨ（Ｈｉｓタグを含む）およびｇＬ組換えタンパク質をコードする遺伝子を設計して合成した。ｇＨ－ＨｉｓおよびｇＬをコードする合成された組換えタンパク質遺伝子を、従来の分子生物学的手法を用いて、適切な真核発現ベクター（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のｐｃＤＮＡ３．１など）にそれぞれクローニングし、その後、リポソーム（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の２９３ｆｅｃｔｉｎなど）または他のトランスフェクション試薬（例えば、ＰＥＩなど）を用いて、製造された組換えタンパク質発現プラスミドをＨＥＫ２９３細胞（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＨＥＫ２９３Ｆ）にトランスフェクションし、無血清懸濁培養条件下で３～５日間培養した。その後、遠心分離などで培養上清を得た。金属キレートアフィニティークロマトグラフィーカラム（例えば、ＧＥ社のＨｉｓＴｒａｐ ＦＦなど）を用いて、上清中の組換えタンパク質をさらに精製した。その後、脱塩カラム（例えば、ＧＥ社のＨｉｔｒａｐ ｄｅｓａｕｌｔｉｎｇなど）を用いて、組換えタンパク質保存緩衝液をＰＢＳ（ｐＨ７．０）または他の適切な緩衝液に置換した。必要に応じて、サンプルをろ過除菌した後、個別に包装して－２０℃に保存した。
実施例１：組換えタンパク質の製造
水痘帯状疱疹ウイルスに特異的な抗体の製造および同定には、ｇＨ糖タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）およびｇＬ糖タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）が使用される。ｇＨとｇＬは細胞内で別々に合成され、一緒に折り畳まれてｇＨ／ｇＬ二量体を形成して初めて有効な分泌発現ができ、しかも、ｇＨ／ｇＬ二量体は大量の翻訳後修飾（例えばグリコシル化やジスルフィド結合など）があるので、哺乳動物細胞の発現系を利用することは、組換えタンパク質の構造と機能を維持することは更に有利である。さらに、ｇＨ糖タンパク質のＣ末端にＨｉｓタグ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）を付加することにより、組換えタンパク質の精製やモノクローナル抗体機能の同定がより容易になる。Ｕｎｉｐｒｏｔのテータベースにある水痘帯状疱疹ウイルスＯｋａ株のｇＨ糖タンパク質およびｇＬ糖タンパク質のアミノ酸配列から、ｇＨ（Ｈｉｓタグを含む）およびｇＬ組換えタンパク質をコードする遺伝子を設計して合成した。ｇＨ－ＨｉｓおよびｇＬをコードする合成された組換えタンパク質遺伝子を、従来の分子生物学的手法を用いて、適切な真核発現ベクター（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のｐｃＤＮＡ３．１など）にそれぞれクローニングし、その後、リポソーム（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の２９３ｆｅｃｔｉｎなど）または他のトランスフェクション試薬（例えば、ＰＥＩなど）を用いて、製造された組換えタンパク質発現プラスミドをＨＥＫ２９３細胞（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＨＥＫ２９３Ｆ）にトランスフェクションし、無血清懸濁培養条件下で３～５日間培養した。その後、遠心分離などで培養上清を得た。金属キレートアフィニティークロマトグラフィーカラム（例えば、ＧＥ社のＨｉｓＴｒａｐ ＦＦなど）を用いて、上清中の組換えタンパク質をさらに精製した。その後、脱塩カラム（例えば、ＧＥ社のＨｉｔｒａｐ ｄｅｓａｕｌｔｉｎｇなど）を用いて、組換えタンパク質保存緩衝液をＰＢＳ（ｐＨ７．０）または他の適切な緩衝液に置換した。必要に応じて、サンプルをろ過除菌した後、個別に包装して－２０℃に保存した。
【0048】
組換え抗体を製造する場合、抗体の重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１サブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ヒトＩｇＧ２サブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ヒトＩｇＧ４サブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、またはマウスＩｇＧ１サブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、マウスＩｇＧ２ａサブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）であり、軽鎖定常領域は、ヒトκサブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ヒトλサブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）、マウスκサブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）、マウスλサブタイプ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）であり得る。従来の分子生物学的手段を用いて、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を融合した真核発現ベクター（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のｐｃＤＮＡ３．１など）に、抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列をそれぞれクローニングして組み合わせ、完全抗体を発現させた。リポソーム（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の２９３ｆｅｃｔｉｎなど）または他のトランスフェクション試薬（例えば、ＰＥＩなど）を用いて、製造された組換え抗体発現プラスミドをＨＥＫ２９３細胞（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＨＥＫ２９３Ｆ）にトランスフェクションし、無血清懸濁培養条件下で３～５日間培養した。その後、遠心分離などで培養上清を得て、ＰｒｏｔｅｉｎＡ／Ｇアフィニティーカラム（例えば、ＧＥ社のＭａｂｓｅｌｅｃｔ ＳＵＲＥなど）を用いて、さらに精製した。その後、脱塩カラム（例えば、ＧＥ社のＨｉｔｒａｐ ｄｅｓａｕｌｔｉｎｇなど）を用いて、組換えタンパク質保存緩衝液をＰＢＳ（ｐＨ７．０）または他の適切な緩衝液に置換した。必要に応じて、抗体サンプルをろ過除菌した後、個別に包装して－２０℃に保存した。
【0049】
実施例２：マウス抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体のスクリーニング
２．１ マウス免疫および免疫抗体ライブラリーの作製
実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを、免疫用量５０μｇ／匹で免疫し、１４日ごとに追加免疫を１回行い、初回免疫後８週間でマウスを殺し、脾臓細胞を採取した。マウスリンパ球分離液（ダコウィバイオテクノロジー株式会社、ＣＡＴ＃ＤＫＷ３３－Ｒ０１００）を用いて、マウス脾臓リンパ球を分離した。細胞総ＲＮＡ抽出キット（天根生物化科技（北京）有限公司、ＣＡＴ＃ＤＰ４３０）を利用し、分離したリンパ球の総ＲＮＡの抽出を行った。抽出された総ＲＮＡをテンプレートとして、第１鎖ｃＤＮＡ合成キット（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡＴ＃Ｋ１６２１）を用いて、抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のｃＤＮＡをそれぞれ合成し、逆転写プライマーとして遺伝子特異的プライマーを用いた。プライマー対合領域は、それぞれ、抗体の重鎖定常領域と抗体の軽鎖定常領域に位置し、具体的な配列は、それぞれ、ＰｍＣＧＲ： ＴＧＣＡＴＴＴＧＡＡＣＴＣＣＴＴＧＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）とＰｍＣＫＲ： ＣＣＡＴＣＡＡＴＣＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）である。合成したｃＤＮＡを直ちに－７０℃で保存した。その後、逆転写により得られたｃＤＮＡをテンプレートとして、文献（Ｋｒｅｂｂｅｒ Ａ， Ｂｏｒｎｈａｕｓｅｒ Ｓ， Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｌｉａｂｌｅ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ｆｒｏｍ ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ ｃｅｌｌ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ａ ｒｅｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｙｓｔｅｍ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． １９９７；２０１（１）：３５－５５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照してプライマーを合成し、ＰＣＲを用いてマウス抗体ＶＨおよびＶＫをコードするヌクレオチド配列をそれぞれ増幅した後、オーバーラップエクステンションＰＣＲ技術を用いて、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）遺伝子を構築した。最後に、製造されたマウス一本鎖抗体ヌクレオチド配列をベクターｐＡＤＳＣＦＶ－Ｓにクローニングし（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号の実施例１を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用によって本明細書に組み込まれる）、ｓｃＦｖライブラリーを構築した。抗体ライブラリーの容量は２．１３Ｅ＋０８に達し、正解率は５０％であった。
２．１ マウス免疫および免疫抗体ライブラリーの作製
実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、６～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを、免疫用量５０μｇ／匹で免疫し、１４日ごとに追加免疫を１回行い、初回免疫後８週間でマウスを殺し、脾臓細胞を採取した。マウスリンパ球分離液（ダコウィバイオテクノロジー株式会社、ＣＡＴ＃ＤＫＷ３３－Ｒ０１００）を用いて、マウス脾臓リンパ球を分離した。細胞総ＲＮＡ抽出キット（天根生物化科技（北京）有限公司、ＣＡＴ＃ＤＰ４３０）を利用し、分離したリンパ球の総ＲＮＡの抽出を行った。抽出された総ＲＮＡをテンプレートとして、第１鎖ｃＤＮＡ合成キット（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＣＡＴ＃Ｋ１６２１）を用いて、抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のｃＤＮＡをそれぞれ合成し、逆転写プライマーとして遺伝子特異的プライマーを用いた。プライマー対合領域は、それぞれ、抗体の重鎖定常領域と抗体の軽鎖定常領域に位置し、具体的な配列は、それぞれ、ＰｍＣＧＲ： ＴＧＣＡＴＴＴＧＡＡＣＴＣＣＴＴＧＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）とＰｍＣＫＲ： ＣＣＡＴＣＡＡＴＣＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）である。合成したｃＤＮＡを直ちに－７０℃で保存した。その後、逆転写により得られたｃＤＮＡをテンプレートとして、文献（Ｋｒｅｂｂｅｒ Ａ， Ｂｏｒｎｈａｕｓｅｒ Ｓ， Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｌｉａｂｌｅ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ ｆｒｏｍ ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ ｃｅｌｌ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ａ ｒｅｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｙｓｔｅｍ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ． １９９７；２０１（１）：３５－５５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照してプライマーを合成し、ＰＣＲを用いてマウス抗体ＶＨおよびＶＫをコードするヌクレオチド配列をそれぞれ増幅した後、オーバーラップエクステンションＰＣＲ技術を用いて、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）遺伝子を構築した。最後に、製造されたマウス一本鎖抗体ヌクレオチド配列をベクターｐＡＤＳＣＦＶ－Ｓにクローニングし（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号の実施例１を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用によって本明細書に組み込まれる）、ｓｃＦｖライブラリーを構築した。抗体ライブラリーの容量は２．１３Ｅ＋０８に達し、正解率は５０％であった。
【0050】
２．２ 抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬマウス一本鎖抗体のスクリーニング
文献（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照して、実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、固相スクリーニング戦略（実験案はファージディスプレイを参照：一般的な実験ガイドライン／（米）クラークソンＣｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．）、（米）ローマン（Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．）編集、馬嵐ら翻訳、化学工業出版社、２００８．５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を用いて、上記で構築したマウス一本鎖抗体をディスプレイするファージライブラリーをスクリーニングし、結合、溶出、中和、感染、増幅により３回のスクリーニングを行い、最終的にＳ７Ａ１０（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に示される）、Ｓ８Ｅ１（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に示される）、およびＳ８Ｂ８（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に示される）のクローンを含む、配列が異なるが組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬに特異的に結合し得る複数の一本鎖抗体を得た。
文献（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を参照して、実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、固相スクリーニング戦略（実験案はファージディスプレイを参照：一般的な実験ガイドライン／（米）クラークソンＣｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．）、（米）ローマン（Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．）編集、馬嵐ら翻訳、化学工業出版社、２００８．５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる）を用いて、上記で構築したマウス一本鎖抗体をディスプレイするファージライブラリーをスクリーニングし、結合、溶出、中和、感染、増幅により３回のスクリーニングを行い、最終的にＳ７Ａ１０（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に示される）、Ｓ８Ｅ１（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に示される）、およびＳ８Ｂ８（アミノ酸配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に示される）のクローンを含む、配列が異なるが組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬに特異的に結合し得る複数の一本鎖抗体を得た。
【0051】
実施例３：マウス抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体の親和性解析
通常の分子生物学的方法を用いて、ｇＨ／ｇＬに特異的に結合する一本鎖抗体の軽重鎖をコードするヌクレオチド配列を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式のマウス－ヒトキメラ抗体を製造した。
通常の分子生物学的方法を用いて、ｇＨ／ｇＬに特異的に結合する一本鎖抗体の軽重鎖をコードするヌクレオチド配列を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式のマウス－ヒトキメラ抗体を製造した。
【0052】
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００を用いて、表面プラズモン共鳴法により、抗ｇＨ／ｇＬ抗体の親和性を測定した。アミノ結合キット（ＢＲ－１０００－５０）、ヒト抗体捕捉キット（ＢＲ－１００８－３９）、ＣＭ５チップ（ＢＲ１０００１２）、ｐＨ７．４の１０×ＨＢＳ－ＥＰ（ＢＲ１００６６９）などの関連試薬と消耗品は、全てＧＥヘルスケア社から購入した。キットの取扱書に従って、カルボキシル化ＣＭ５チップの表面を、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ：１－Ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ：Ｎ－Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）で活性化し、抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）抗体（捕捉抗体）を、１０ｍＭ ｐＨ５．０の酢酸ナトリウムで２５μｇ／ｍＬに希釈した後、約１００００応答単位（ＲＵ）までの結合量を達成するために、流速１０μＬ／ｍｉｎで注射した。捕捉抗体を注射した後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基をブロックした。動態測定では、抗ｇＨ／ｇＬ抗体を０．５～１μｇ／ｍＬに希釈し、１０μＬ／ｍｉｎで注射することにより、５０ＲＵ程度の抗体が抗ヒトＦｃ抗体に捕捉されることを確保した。その後、組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬを一連の濃度勾配（例えば、１．２３ｎＭ、３．７ｎＭ、１１．１ｎＭ、３３．３ｎＭ、および１００ｎＭ）を設定し、２５℃で低濃度から高濃度まで３０μＬ／ｍｉｎで注射し、結合時間を１２０ｓ、解離時間を３６００ｓとして、３ＭのＭｇＣｌ２を１０μＬ／ｍｉｎで３０ｓ注射し、チップ表面を再生した。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアバージョン２．０．１を使用して、結合および解離センシングマップを１：１結合モデルでフィッティングすることにより、結合速度（Ｋａ）と解離速度（Ｋｄ）を算出した。比率Ｋｄ／Ｋａで解離平衡定数（ＫＤ）を算出した。フィッティング結果を表１に示す。
【0053】
【表1】
【0054】
実施例４：マウス抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体のエピトープ解析
水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬを９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（３μｇ／ｍＬ、１００μＬ／ウェル）に被覆し、４℃の冷蔵庫に一晩放置した。ブロック液ＰＢＳ－０．１％トウェイン＋２０～３％牛乳を３７℃で１時間ブロックした。一定の濃度（５×１０１０～１×１０１１ｃｆｕ／ｍＬ）の精製の抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージ（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）のそれぞれを用いて、組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬ抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）に対して勾配希釈を行い、開始濃度を１０μｇ／ｍＬとして、８～１０個の濃度勾配で３倍勾配希釈し、１００μＬ／ウェルでブロック済みの９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに入れ、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－０．１％トウェイン２０を使用してＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、その後、ＨＲＰ抗Ｍ１３二次抗体（北京義翹神州科技股▲フン▼有限公司、１１９７３－ＭＭ０５Ｔ－Ｈ）を加えて、３７℃で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ－０．１％トウェイン２０で洗浄し、ＯＰＤ基質発色液を加え、５～１０分後に１ＭのＨ２ＳＯ４を用いて発色を中止し、マイクロプレートリーダを用いて４９２ｎｍ／６３０ｎｍの二波長光学濃度値を測定した。ＥＬＩＳＡ解析の結果、図１に示すように、Ｓ８Ｅ１－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｂ８ファージ、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合を遮断することができない（図１Ａ）。Ｓ８Ｂ８－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｅ１ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合シグナルを部分的に遮断することができるが、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合には影響を及ぼさない（図１Ｂ）。Ｓ７Ａ１０－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｂ８ファージ、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合を遮断することができない（図１Ｃ）。
水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬを９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（３μｇ／ｍＬ、１００μＬ／ウェル）に被覆し、４℃の冷蔵庫に一晩放置した。ブロック液ＰＢＳ－０．１％トウェイン＋２０～３％牛乳を３７℃で１時間ブロックした。一定の濃度（５×１０１０～１×１０１１ｃｆｕ／ｍＬ）の精製の抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージ（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）のそれぞれを用いて、組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬ抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）に対して勾配希釈を行い、開始濃度を１０μｇ／ｍＬとして、８～１０個の濃度勾配で３倍勾配希釈し、１００μＬ／ウェルでブロック済みの９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに入れ、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ－０．１％トウェイン２０を使用してＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、その後、ＨＲＰ抗Ｍ１３二次抗体（北京義翹神州科技股▲フン▼有限公司、１１９７３－ＭＭ０５Ｔ－Ｈ）を加えて、３７℃で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ－０．１％トウェイン２０で洗浄し、ＯＰＤ基質発色液を加え、５～１０分後に１ＭのＨ２ＳＯ４を用いて発色を中止し、マイクロプレートリーダを用いて４９２ｎｍ／６３０ｎｍの二波長光学濃度値を測定した。ＥＬＩＳＡ解析の結果、図１に示すように、Ｓ８Ｅ１－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｂ８ファージ、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合を遮断することができない（図１Ａ）。Ｓ８Ｂ８－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｅ１ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合シグナルを部分的に遮断することができるが、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合には影響を及ぼさない（図１Ｂ）。Ｓ７Ａ１０－ＩｇＧ１モノクローナル抗体は、Ｓ８Ｂ８ファージ、Ｓ７Ａ１０ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合を遮断することができない（図１Ｃ）。
【0055】
実施例５：マウス抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体の中和活性
抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）中和活性は、抗体とＶＺＶウイルスとを混合した後、ＭＲＣ５細胞に感染することにより形成されるプラークが減少することによって決定される。ＭＲＣ－５細胞を１．５×１０５個／ウェルで６ウェル細胞培養プレートに接種し、７２時間培養して単層細胞とし、９０％が敷き詰められると、培養液上清を除去し、ウイルス維持液（２％血清含有ＭＥＭ培地）を１ウェルあたり４００μＬ加えた。ＶＺＶ（Ｏｋａ）をウイルス維持液で２０００ｐｆｕ／ｍＬに希釈し、すなわち、抗体と等体積で混合した後に１００μＬあたり１００ｐｆｕのＶＺＶを含むように希釈した。抗体をウイルス希釈液で２倍勾配希釈し、開始濃度を２０μｇ／ｍＬとして、８個の濃度勾配とし、すなわち、ＶＺＶと等体積と混合した後の抗体濃度は、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ、１．２５μｇ／ｍＬ、０．６２μｇ／ｍＬ、０．３１μｇ／ｍＬ、０．１６μｇ／ｍＬ、および０．０８μｇ／ｍＬであった。ＶＺＶを抗体と等体積で混合し、２５℃で１時間放置し、６ウェルプレート内のＭＲＣ５細胞を１ウェル当たり１００μＬ感染させた。３７℃で１時間吸着し、上清を吸引して捨てて、ＰＢＳで２回洗浄し、１ウェルあたり３ｍＬの維持液を加え、３７℃で８日間維持培養し、上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルあたり１ｍＬのクーマシー・ブリリアント・ブルー染色液を加え、１０分間作用させた後、ＰＢＳで１回洗浄し、明るい所に置いてプラークを計数し、プラークが５０％減少した抗体濃度（ＰＲＮＴ５０）をＲｅｅｄとＭｕｅｎｃｈ法で算出した。実験結果を表２に示す。
抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）中和活性は、抗体とＶＺＶウイルスとを混合した後、ＭＲＣ５細胞に感染することにより形成されるプラークが減少することによって決定される。ＭＲＣ－５細胞を１．５×１０５個／ウェルで６ウェル細胞培養プレートに接種し、７２時間培養して単層細胞とし、９０％が敷き詰められると、培養液上清を除去し、ウイルス維持液（２％血清含有ＭＥＭ培地）を１ウェルあたり４００μＬ加えた。ＶＺＶ（Ｏｋａ）をウイルス維持液で２０００ｐｆｕ／ｍＬに希釈し、すなわち、抗体と等体積で混合した後に１００μＬあたり１００ｐｆｕのＶＺＶを含むように希釈した。抗体をウイルス希釈液で２倍勾配希釈し、開始濃度を２０μｇ／ｍＬとして、８個の濃度勾配とし、すなわち、ＶＺＶと等体積と混合した後の抗体濃度は、１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ、１．２５μｇ／ｍＬ、０．６２μｇ／ｍＬ、０．３１μｇ／ｍＬ、０．１６μｇ／ｍＬ、および０．０８μｇ／ｍＬであった。ＶＺＶを抗体と等体積で混合し、２５℃で１時間放置し、６ウェルプレート内のＭＲＣ５細胞を１ウェル当たり１００μＬ感染させた。３７℃で１時間吸着し、上清を吸引して捨てて、ＰＢＳで２回洗浄し、１ウェルあたり３ｍＬの維持液を加え、３７℃で８日間維持培養し、上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルあたり１ｍＬのクーマシー・ブリリアント・ブルー染色液を加え、１０分間作用させた後、ＰＢＳで１回洗浄し、明るい所に置いてプラークを計数し、プラークが５０％減少した抗体濃度（ＰＲＮＴ５０）をＲｅｅｄとＭｕｅｎｃｈ法で算出した。実験結果を表２に示す。
【0056】
【表2】
【0057】
実施例６：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体によるウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性
ＶＺＶウイルスがＭＲＣ５細胞に感染してから２４時間後に、抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）を加え、形成されるプラークが減少することにより、抗体のウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性を決定した。ＭＲＣ－５細胞を１．５×１０５個／ウェルで６ウェル細胞培養プレートに接種し、７２時間培養して単層細胞とし、９０％が敷き詰められると、培養上清を除去し、ウイルス維持液（２％血清含有ＭＥＭ培地）を１ウェル当たり４００μＬ加えた。ＶＺＶをウイルス維持液で１０００ｐｆｕ／ｍＬに希釈し、６ウェルプレートのＭＲＣ５細胞に１ウェルあたり１００μＬ感染させ、すなわち１ウェルあたり１００ｐｆｕのＶＺＶを感染させた。３７℃で１時間吸着し、上清を吸引して捨てて、ＰＢＳで２回洗浄し、１ウェルあたり３ｍＬの維持液を加え、３７℃で２４時間維持培養した。ウイルス希釈液で抗体を２倍勾配希釈し、開始濃度を４００μｇ／ｍＬとして、８つの濃度勾配とし、ＶＺＶに感染したＭＲＣ５細胞を６ウェルプレートに１ウェル当たり３０μＬ加え、すなわち、培養液中の抗体濃度は、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、および０．１２５μｇ／ｍＬであった。３７℃で７日間維持培養し、上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルあたり１ｍＬのクーマシー・ブリリアント・ブルー染色液を加え、１０分間作用させた後、ＰＢＳで１回洗浄し、明るい所に置いてプラークを計数し、プラークが５０％減少した抗体濃度を算出した。実験結果を表３に示す。
ＶＺＶウイルスがＭＲＣ５細胞に感染してから２４時間後に、抗体（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｂ８、およびＳ８Ｅ１）を加え、形成されるプラークが減少することにより、抗体のウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性を決定した。ＭＲＣ－５細胞を１．５×１０５個／ウェルで６ウェル細胞培養プレートに接種し、７２時間培養して単層細胞とし、９０％が敷き詰められると、培養上清を除去し、ウイルス維持液（２％血清含有ＭＥＭ培地）を１ウェル当たり４００μＬ加えた。ＶＺＶをウイルス維持液で１０００ｐｆｕ／ｍＬに希釈し、６ウェルプレートのＭＲＣ５細胞に１ウェルあたり１００μＬ感染させ、すなわち１ウェルあたり１００ｐｆｕのＶＺＶを感染させた。３７℃で１時間吸着し、上清を吸引して捨てて、ＰＢＳで２回洗浄し、１ウェルあたり３ｍＬの維持液を加え、３７℃で２４時間維持培養した。ウイルス希釈液で抗体を２倍勾配希釈し、開始濃度を４００μｇ／ｍＬとして、８つの濃度勾配とし、ＶＺＶに感染したＭＲＣ５細胞を６ウェルプレートに１ウェル当たり３０μＬ加え、すなわち、培養液中の抗体濃度は、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、および０．１２５μｇ／ｍＬであった。３７℃で７日間維持培養し、上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルあたり１ｍＬのクーマシー・ブリリアント・ブルー染色液を加え、１０分間作用させた後、ＰＢＳで１回洗浄し、明るい所に置いてプラークを計数し、プラークが５０％減少した抗体濃度を算出した。実験結果を表３に示す。
【0058】
【表3】
【0059】
実施例７：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬの完全ヒト型モノクローナル抗体のスクリーニング
実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、固相スクリーニング戦略（実験案はファージディスプレイを参照：一般的な実験ガイドライン／（米）クラークソン（Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．）、（米）ローマン（Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．）編集、馬嵐ら翻訳、化学工業出版社、２００８．５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み入れる）を用いて、天然ヒトファージ抗体ライブラリーをスクリーニングし（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号の実施例１を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれている）、最終的に、組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬに特異的に結合する完全ヒト型一本鎖抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７を１株得た。
実施例１で製造された組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、固相スクリーニング戦略（実験案はファージディスプレイを参照：一般的な実験ガイドライン／（米）クラークソン（Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．）、（米）ローマン（Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．）編集、馬嵐ら翻訳、化学工業出版社、２００８．５、この文献の全ての内容は引用により本明細書に組み入れる）を用いて、天然ヒトファージ抗体ライブラリーをスクリーニングし（実験技術の流れは中国特許出願第２０１５１００９７１１７．０号の実施例１を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれている）、最終的に、組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬに特異的に結合する完全ヒト型一本鎖抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７を１株得た。
【0060】
実施例８：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬの完全ヒト型モノクローナル抗体のエピトープ解析
通常の分子生物学的方法を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７をコードする軽重鎖を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式の完全ヒト型モノクローナル抗体を製造した。
通常の分子生物学的方法を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７をコードする軽重鎖を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式の完全ヒト型モノクローナル抗体を製造した。
【0061】
実施例４を参照して、一定の濃度（５×１０１０～１×１０１１ｃｆｕ／ｍＬ）の精製の抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージ（Ｓ７Ａ１０、Ｓ８Ｅ１、Ｓ８Ｂ８およびＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７）のそれぞれを用いて、抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬ抗体（Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１）を勾配希釈し、組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬファージの組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬへの結合に対するヒト抗組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１の遮断を測定した。図２に示されるＥＬＩＳＡ解析の結果、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１モノクローナル抗体はＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７ファージおよびＳ８Ｅ１ファージと組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合シグナルを完全に遮断することができ、他の２種類のファージ（Ｓ７Ａ１０とＳ８Ｂ８）と組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬとの結合シグナルには何の影響も与えなかった。
【0062】
実施例９：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬの完全ヒト型モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖突然変異ライブラリーの構築およびスクリーニング
９．１ Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖突然変異ライブラリーの構築およびスクリーニング
デュアルベクターファージディスプレイシステムに基づき、軽鎖ＣＤＲ突然変異の戦略（具体的な操作は、出願人が以前に提出した中国特許第２０１５１００９７１１７．０号の実施例５を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用によって本明細書に組み込まれる）を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７モノクローナル抗体の体外親和性を測定した。古典的なオーバーラップエクステンションＰＣＲ法を用いて、容量５．５Ｅ＋０７を超えるＬＣＤＲ３突然変異ライブラリーを構築し、突然変異ライブラリーの設計案を表４に示す。
９．１ Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖突然変異ライブラリーの構築およびスクリーニング
デュアルベクターファージディスプレイシステムに基づき、軽鎖ＣＤＲ突然変異の戦略（具体的な操作は、出願人が以前に提出した中国特許第２０１５１００９７１１７．０号の実施例５を参照することができ、上記特許出願の全ての内容は引用によって本明細書に組み込まれる）を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７モノクローナル抗体の体外親和性を測定した。古典的なオーバーラップエクステンションＰＣＲ法を用いて、容量５．５Ｅ＋０７を超えるＬＣＤＲ３突然変異ライブラリーを構築し、突然変異ライブラリーの設計案を表４に示す。
【0063】
【表4】
【0064】
組換えタンパク質ｇＨ－Ｈｉｓ／ｇＬを抗原として、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７重鎖を基礎とし、固相スクリーニング戦略を用いてＬ１Ｂ７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）のＬＣＤＲ３突然変異ライブラリーを２回スクリーニングし、最終的に３つの軽鎖変異体Ｌ１３Ｃ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、Ｌ１３Ｃ７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、およびＬ１４Ｈ８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）を得た。
【0065】
９．２ Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖変異体の親和性解析
通常の分子生物学的方法を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１、およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７をコードする軽重鎖を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式の完全ヒト型モノクローナル抗体を製造した。
実施例３を参照して、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアバージョン２．０．１を用いてＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖変異体の親和性を解析し、その結果を表５に示す。
通常の分子生物学的方法を用いて、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１、およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７をコードする軽重鎖を真核発現ベクターにクローニングし、組換えヒトＩｇＧ１－κ形式の完全ヒト型モノクローナル抗体を製造した。
実施例３を参照して、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアバージョン２．０．１を用いてＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７軽鎖変異体の親和性を解析し、その結果を表５に示す。
【0066】
【表5】
【0067】
実施例１０：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体の中和活性
実施例５を参照して、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の中和活性を測定した。実験結果を表６に示す。
実施例５を参照して、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７の中和活性を測定した。実験結果を表６に示す。
【0068】
【表6】
【0069】
実施例１１：抗水痘帯状疱疹ウイルス組換えタンパク質ｇＨ／ｇＬモノクローナル抗体によるウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性
実施例６を参照して、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７のウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性を測定した。実験結果を表７に示す。
実施例６を参照して、モノクローナル抗体Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ７のウイルスの細胞間伝播に対する阻害の活性を測定した。実験結果を表７に示す。
【0070】
【表7】
【0071】
実施例１２：抗水痘帯状疱疹ウイルスモノクローナル抗体による感染細胞に対するＡＤＣＣ作用への媒介
本発明の発明者らは、ＣＤ１６ａプラスミドをＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社のｊｕｒｋａｔ－ｄｕａｌ細胞に導入することにより、Ｊｕ ｒｋａｔ－ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａレポーター遺伝子細胞株を構築した。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）効果が発生する場合、活性化シグナルはＣＤ１６ａ分子を介して下流のＮＦ－κＢ経路に転送され、最後に、ＡＤＣＣ活性は、ルシフェラーゼを介して検出された。Ｔ７５細胞培養瓶に９０％敷き詰められたＭＲＣ５細胞にＭＯＩ＝０．０１で水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）を感染させ、鏡視下で観察したところ、培養瓶に入った細胞の５０～６０％に病変が生じ（感染９６時間）、膵臓酵素で消化した後、細胞を採取した。Ｊｕｒｋａｔ－Ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａ細胞と、ＶＺＶに感染した標的細胞（ＭＲＣ－５細胞）とをエフェクター細胞・ターゲット細胞比１５：１の割合で混合した。被検分子Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８－ＩｇＧ１、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１－ＩｇＧ１、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１とホモタイプ対照ＩｇＧ１抗体はそれぞれ最終濃度６０μｇ／ｍＬで開始し、３倍勾配希釈し、合計１０個の濃度点とし、上記の混合細胞と共培養した。２０ｈインキュベートした後、遠心分離して５０μＬの上清を取り、マイクロプレートリーダに自動サンプルプログラムを設置し、各ウェルに５０μＬのルシフェラーゼ検出液ｑｕａｎｔｉ－ｌｕｃ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、品番ｒｅｐ－ｑｌｃ２）を加え、全波長検出を行って蛍光強度を測定した。Ｊｕｒｋａｔ－Ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａレポーター遺伝子系に基づくＡＤＣＣ活性の結果（図３）では、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８－ＩｇＧ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１－ＩｇＧ１は、ＡＤＣＣ活性がＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１よりも良好であることが示された。
本発明の発明者らは、ＣＤ１６ａプラスミドをＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社のｊｕｒｋａｔ－ｄｕａｌ細胞に導入することにより、Ｊｕ ｒｋａｔ－ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａレポーター遺伝子細胞株を構築した。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）効果が発生する場合、活性化シグナルはＣＤ１６ａ分子を介して下流のＮＦ－κＢ経路に転送され、最後に、ＡＤＣＣ活性は、ルシフェラーゼを介して検出された。Ｔ７５細胞培養瓶に９０％敷き詰められたＭＲＣ５細胞にＭＯＩ＝０．０１で水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）を感染させ、鏡視下で観察したところ、培養瓶に入った細胞の５０～６０％に病変が生じ（感染９６時間）、膵臓酵素で消化した後、細胞を採取した。Ｊｕｒｋａｔ－Ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａ細胞と、ＶＺＶに感染した標的細胞（ＭＲＣ－５細胞）とをエフェクター細胞・ターゲット細胞比１５：１の割合で混合した。被検分子Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８－ＩｇＧ１、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１－ＩｇＧ１、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１とホモタイプ対照ＩｇＧ１抗体はそれぞれ最終濃度６０μｇ／ｍＬで開始し、３倍勾配希釈し、合計１０個の濃度点とし、上記の混合細胞と共培養した。２０ｈインキュベートした後、遠心分離して５０μＬの上清を取り、マイクロプレートリーダに自動サンプルプログラムを設置し、各ウェルに５０μＬのルシフェラーゼ検出液ｑｕａｎｔｉ－ｌｕｃ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、品番ｒｅｐ－ｑｌｃ２）を加え、全波長検出を行って蛍光強度を測定した。Ｊｕｒｋａｔ－Ｄｕａｌ－ＣＤ１６ａレポーター遺伝子系に基づくＡＤＣＣ活性の結果（図３）では、Ｈ４Ｈ８－Ｌ１４Ｈ８－ＩｇＧ１およびＨ４Ｈ８－Ｌ１３Ｃ１－ＩｇＧ１は、ＡＤＣＣ活性がＨ４Ｈ８－Ｌ１Ｂ７－ＩｇＧ１よりも良好であることが示された。
【0072】
以上は、本発明の様々な発明の例示的な実施形態について説明したが、当業者は、本明細書の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に記載された例示的な実施形態を修正または改良することができ、その得られる変形または同等の態様も本発明の範囲に属する。
【0073】
参考文献
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【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、抗体。
【請求項2】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５または７に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項3】
前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項4】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示され、または前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項5】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有し、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項6】
前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）であり、および／または前記抗体は、完全ヒト型抗体であり、および／または
前記抗体は、モノクローナル抗体であり、および／または
前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含み、および／または
前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項7】
前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項10】
水痘および帯状疱疹を予防または治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0008】
第１態様によれば、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ここで、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ここで、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0029】
第１態様によれば、本発明は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列は、Ｋａｂａｔに準じて定義される、
抗体を提供する。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0040】
第３態様によれば、本発明は、第１態様または第２態様に記載の抗体をコードする核酸分子を提供する。
いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節ヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節ヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。
【手続補正5】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0045】
他の態様によれば、本発明はまた、本発明の抗体またはその軽鎖または重鎖をコードする単離核酸分子、前記核酸分子を含むベクター、前記ベクターを含む宿主細胞、および前記抗体を産生する方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記核酸分子は、前記ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識され得る調節ヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。いくつかの実施形態において、抗体を産生する方法は、宿主細胞を培養して核酸を発現させることを含む。いくつかの実施形態において、抗体を産生する方法は、宿主細胞の培地から抗体を回収することを含む。
【手続補正6】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-12-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水痘帯状疱疹ウイルスに対する抗体であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＥＧＦＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＮＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＧＹＹＧＹＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＷＳＳＮＰＦＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＧＹＹＷＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＹＩＳＹＤＧＳＮＮＹＮＴＳＬＫＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＥＤＶＮＹＰＰＹＡＬＤＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＫＶＳＮＲＦＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＹＴＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＦＩＳＮＧＧＤＮＮＹＹＡＤＴＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＨＮＧＮＷＧＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＳＡＳＳＳＩＳＳＮＹＬＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＲＴＳＮＬＡＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＧＳＳＩＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）であり、または
前記ＨＣＤＲ１アミノ酸配列はＴＹＡＭＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）であり、前記ＨＣＤＲ２アミノ酸配列はＶＩＳＹＧＧＧＮＲＹＹＡＡＳＶＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）であり、前記ＨＣＤＲ３アミノ酸配列はＡＲＤＮＨＹＦＦＧＭＤＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）であり、前記ＬＣＤＲ１アミノ酸配列はＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）であり、前記ＬＣＤＲ２アミノ酸配列はＡＡＳＳＬＱＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）であり、前記ＬＣＤＲ３アミノ酸配列はＱＱＡＮＳＦＰＬＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＱＱＡＴＹＦＰＩＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）もしくはＱＱＳＳＹＦＰＩＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）であり、
ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲアミノ酸配列はＫａｂａｔに準じて定義される、抗体。
【請求項2】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５または７に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項3】
前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０または２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項4】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示され、または前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示され、または
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示され、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に示される、請求項１に記載の抗体。
【請求項5】
前記抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５および７のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有し、前記抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、６、８、９、１０、および２８のいずれか１つとが少なくとも９０％の同一性を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項6】
前記抗体は、完全抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）であり、および／または前記抗体は、完全ヒト型抗体であり、および／または
前記抗体は、モノクローナル抗体であり、および／または
前記抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプまたはＩｇＧ４サブタイプから選択される重鎖定常領域をさらに含み、および／または
前記抗体は、κサブタイプまたはλサブタイプから選択される軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項7】
前記抗体は、水痘帯状疱疹ウイルスｇＨ／ｇＬタンパク質に結合され、および／または前記抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項10】
水痘および帯状疱疹を予防または治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。【国際調査報告】