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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-05
(54)【発明の名称】抗体の新規の組み合わせ及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240227BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240227BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20240227BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K39/395 N
C07K16/46 ZNA
C07K16/28
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023555375
(86)(22)【出願日】2022-03-09
(85)【翻訳文提出日】2023-09-08
(86)【国際出願番号】 EP2022056037
(87)【国際公開番号】W WO2022189508
(87)【国際公開日】2022-09-15
(31)【優先権主張番号】21161460.7
(32)【優先日】2021-03-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506209743
【氏名又は名称】バイオインヴェント インターナショナル アーベー
(71)【出願人】
【識別番号】500125788
【氏名又は名称】ユニバーシティ、オブ、サウサンプトン
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＳＯＵＴＨＡＭＰＴＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ビョルン・フレンデウス
(72)【発明者】
【氏名】リンダ・モルテンソン
(72)【発明者】
【氏名】イングリッド・テイゲ
(72)【発明者】
【氏名】マーク・クラッグ
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・オールダム
(72)【発明者】
【氏名】スティーヴン・ビアーズ
(72)【発明者】
【氏名】アリ・ロガニアン
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB11
4C085BB41
4C085CC03
4C085CC21
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA72
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、概して、抗体の組み合わせ及びその使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含み、
前記がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、組み合わせ。
【請求項2】
患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の使用であって、
前記がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、使用。
【請求項3】
患者におけるがんを治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を投与することを含み、
前記がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、方法。
【請求項4】
患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子、及び
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
前記がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、第１の抗体分子。
【請求項5】
患者におけるがんの治療に使用するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、前記第１の抗体分子が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対する前記がんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、第１の抗体分子。
【請求項6】
薬学的組成物であって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、薬学的組成物。
【請求項7】
キットであって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、キット。
【請求項8】
前記第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠くか、又は非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項9】
前記第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項10】
前記第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体、薬学的組成物、又はキット：（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
【請求項11】
前記第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
【請求項12】
前記第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
【請求項13】
前記第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
【請求項14】
前記第１の抗体分子が、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
【請求項15】
前記第１の抗体分子が、以下のアミノ酸配列を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
【請求項16】
前記がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんであるか、又はＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
【請求項17】
前記ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんが、固形がん、例えば、がん腫、肉腫、及びリンパ腫を含む群から選択される固形がん、例えば、黒色腫、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、子宮頸がん、メルケル細胞がん、若しくは卵巣がんを含む群から選択される固形がんであり、かつ／又は前記固形がんが、免疫放棄腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｓｅｒｔｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）、若しくは免疫除外腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）、若しくは免疫浸潤が不十分な腫瘍である、請求項１６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
【請求項18】
ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である前記がんが、再発がん及び／又は難治性がんである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
【請求項19】
前記第２の抗体分子及び／又は前記第３の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項20】
患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子の使用であって、第１の抗体分子が、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、前記第１の抗体分子が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対する前記がんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、使用。
【請求項21】
前記第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項22】
患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含み、
前記組み合わせが、許容治療用量よりも低い前記第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、組み合わせ。
【請求項23】
患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、の使用であって、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い前記第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、使用。
【請求項24】
個体におけるがんを治療するための方法であって、前記方法が、患者に、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を投与することを含み、
投与される前記第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、方法。
【請求項25】
患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
使用される前記第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、第１の抗体分子。
【請求項26】
薬学的組成物であって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
前記第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項27】
キットであって、－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
前記第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、キット。
【請求項28】
前記第２の抗体分子の前記用量が、最大許容治療用量よりも低く、例えば、前記許容治療用量よりも少なくとも５０％低い、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項29】
前記第２の抗体分子の前記用量が、最小有効治療用量よりも低い、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項30】
より低用量で使用される前記第１の抗体分子及び前記第２の抗体分子の治療効果が、前記第１の抗体分子の不在下の、前記第２の抗体分子の前記最大許容治療用量での前記第２の抗体分子の治療効果に匹敵する、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項31】
前記より低用量での前記第２の抗体分子の使用が、前記第２の抗体分子の許容性を改善する、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項32】
前記より低用量での前記第２の抗体分子の前記使用が、前記第２の抗体分子の前記使用に関連する対象における副作用を低減し、かつ／又は毒性を低減する、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項33】
前記第２の抗体分子が、イピリムマブ及び／又はトレメリムマブである、請求項２２～３２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項34】
前記第２の抗体分子の前記用量が、１０ｍｇ／ｋｇよりも低い、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項35】
前記第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠く、請求項２２～３４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項36】
前記第１の抗体分子が、そのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、請求項２２～３５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項37】
前記第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、請求項２２～３６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項38】
前記第１の抗体分子が、請求項１０～１５のいずれかに定義されるとおりである、請求項２２～３７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【請求項39】
前記がんが、請求項１６又は１７のいずれかに定義されるとおりである、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、概して、第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の組み合わせに関する。本発明はまた、第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含む組み合わせに関し、第２の抗体分子が、許容治療用量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）よりも低い用量で使用することができる。
【背景技術】
【0002】
治療用抗体による免疫療法は、血液がん及び固形がんを有する患者の生存率を増加させた。臨床的に成功した抗体は、腫瘍細胞を直接標的とすることによって［１～４］、又は腫瘍微小環境でがん細胞を探し出して殺す免疫細胞（いわゆる「免疫チェックポイント抗体」）を標的化及び活性化することによって、抗腫瘍活性を発揮する［５～１３］。両方のタイプの抗体は、がんを治癒する可能性があり、非常に強力だが、かなりの割合の患者は応答しないか、又は療法中に耐性を獲得する［１４～１７］。
【0003】
腫瘍標的化抗体の治療活性を制御する上で、ＦｃγＲには重要な役割があることは長らく知られている。しかしながら、免疫調節性抗体（例えば、免疫抑制性チェックポイントＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を標的とするもの）の有効性及び耐性を制御するＦｃγＲの役割は、予測しにくい。ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１を標的とする抗体は、エフェクターＴ細胞における抑制性シグナル伝達を遮断する能力、すなわち、免疫系の「ブレーキを解除する」能力に基づいて開発され、それ自体は通常、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、又はＦｃγＲを発現しないがん細胞を根絶した。
【0004】
したがって、驚くべきことに、本発明者らは最近、ＣＴＬＡ－４特異的抗体であるイピリムマブの治療活性の根底にあるＦｃγＲの役割を報告した［１８］。ＦｃγＲＩＩＩＡを活性化する高親和性一塩基多型（ＳＮＰ）を発現する黒色腫患者は、黒色腫腫瘍がＣＴＬＡ－４に対して陰性であるにもかかわらず、イピリムマブ療法に応答して生存率の改善を示した。反対に、ＰＤ－１に向けられた抗体の独立した研究は、ＦｃγＲの抗腫瘍活性における有害な役割を示しており、ＦｃγＲを活性化及び抑制する提案されている基礎となるメカニズム及び役割が矛盾している［１９、２０］。したがって、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体の治療効果に対するＦｃγＲ遮断の効果は予測不可能である。
【0005】
その背景を踏まえて、本発明者らは、ＦｃγＲ特異的抗体を使用して、インビボでの抗ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１抗体の治療活性に対するＦｃγＲ遮断の効果を評価した。驚くべきことに、Ｆｃ：ＦｃγＲ結合（Ｆｃ：ＦｃγＲ－ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）をサイレンシングするための操作された抗体を使用するＦｃγＲの遮断が、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１抗体を組み合わせて使用した場合、治療活性を高めることが見出されている。これは、抗ＣＴＬＡ－４抗体及び抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１抗体による治療に耐性のある患者の治療に影響を与える。更に、本発明者らはまた、Ｆｃ：ＦｃγＲ結合をサイレンシングするための操作された抗体を使用するＦｃγＲの遮断が、予期せず、より低い治療用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用を可能にし、それによって、望ましくない副作用及び毒性の可能性を低減することを見出した。
【発明の概要】
【0006】
上で考察されたように、本発明は、概して、第１の抗体分子と、第２の抗体分子と、第３の抗体分子と、を含む組み合わせに関する。これに関連する本発明の第１～第７の態様を以下に説明する。
【0007】
第１の態様では、本発明は、患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせを提供し、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
【0008】
第２の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の使用を提供し、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の使用を提供し、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
【0009】
第３の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための方法を提供し、本方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を投与することを含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を投与することを含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である。
【0010】
第４の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子、及び
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子の組み合わせで使用するためのものであり、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、第１の抗体分子を提供する。
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子、及び
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子の組み合わせで使用するためのものであり、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、第１の抗体分子を提供する。
【0011】
第５の態様では、本発明は、患者におけるがんの治療に使用するための第１の抗体分子を提供し、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、第１の抗体分子が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする。
【0012】
第６の態様では、本発明は、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む薬学的組成物を提供する。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む薬学的組成物を提供する。
【0013】
第７の態様では、本発明は、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含むキットを提供する。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含むキットを提供する。
【0014】
本明細書に記載の第１の抗体分子は、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減されている。Ｆｃ受容体は、マクロファージなどの免疫エフェクター細胞の細胞表面に見られる膜タンパク質として当該技術分野で周知である。この名称は、抗体が受容体に結合する通常の方法である、抗体のＦｃ領域に対するそれらの結合特異性に由来する。しかし、特定の抗体は、抗体が１つ以上のＦｃ受容体に特異的に結合する場合、抗体のＣＤＲ配列を介してＦｃ受容体に結合することもできる。
【0015】
Ｆｃ受容体のサブグループには、ＩｇＧ抗体に特異的であるＦｃγ受容体（Ｆｃ－ガンマ受容体、ＦｃガンマＲ）がある。Ｆｃγ受容体には、活性化Ｆｃγ受容体（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆｃγ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（活性化Ｆｃγ受容体（ａｃｔｉｖａｔｏｒｙ Ｆｃγ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）とも表される）及び抑制性Ｆｃγ受容体（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｆｃγ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の２つのタイプがある。活性化受容体及び抑制性受容体は、それぞれ、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）又は免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を介して、それらのシグナルを伝達する。ヒトでは、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）は、抑制性Ｆｃγ受容体であり、一方、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）、ＦｃγＲＩＩｃ（ＣＤ３２ｃ）、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、及びＦｃγＲＩＶは、活性化Ｆｃγ受容体である。ＦｃγγＲＩＩＩｂは、好中球上で発現するＧＰＩ結合受容体であり、ＩＴＡＭモチーフを欠くが、脂質ラフトを架橋し、他の受容体と会合するその能力によって活性化ともみなされる。マウスでは、活性化受容体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶである。
【0016】
抗体がＦｃγ受容体との相互作用を介して免疫細胞活性を調節することは周知である。具体的には、抗体免疫複合体が免疫細胞の活性化をどのように調節するかは、活性化Ｆｃγ受容体及び抑制性Ｆｃγ受容体の相対的な関与によって決定される。異なる抗体アイソタイプは、異なる親和性で活性化Ｆｃγ受容体及び抑制性Ｆｃγ受容体に結合し、結果として異なるＡ：Ｉ比（活性化：抑制の比率）をもたらす（Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ ｅｔ ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５ Ｄｅｃ ２；３１０（５７５３）：１５１０－２）。
【0017】
抑制性Ｆｃγ受容体に結合することにより、抗体は、エフェクター細胞の機能を阻害、遮断、及び／又は下方調節することができる。
【0018】
抗体は、活性化Ｆｃγ受容体に結合することにより、エフェクター細胞の機能を活性化し、それによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、サイトカイン放出、及び／又は抗体依存性エンドサイトーシス、並びに好中球の場合はネトーシス（すなわち、ＮＥＴ（好中球細胞外トラップ）の活性化及び放出）などのメカニズムを誘発することができる。活性化Ｆｃγ受容体に結合する抗体も、ＣＤ４０、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ３８、ＣＤ８０、及び／又はＣＤ８６などの特定の活性化マーカーの増加につながり得る。
【0019】
ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する本発明による第１の抗体分子は、抗体のＦａｂ領域を介して、すなわち、重鎖及び軽鎖の各々の１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインで構成される、抗原に結合する抗体上の抗原結合領域を介して、このＦｃγ受容体に結合又はそれと相互作用する。特に、それは、免疫エフェクター細胞上に存在するＦｃγＲＩＩｂ（特に、免疫エフェクター細胞の表面に存在するＦｃγＲＩＩｂ）に結合する。この抗体が通常のＦｃ領域又は普通のＦｃ領域を有していた場合、抗体は、Ｆｃ領域とＦｃ受容体との間の正常な相互作用により活性化Ｆｃγ受容体に結合することもできただろう。しかし、本発明によれば、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、Ｆｃ領域が完全に欠如しているか、又はＦｃγ受容体への結合が低減しており、これは、Ｆａｂ領域を介してＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合若しくは相互作用する抗体分子がＦｃγ受容体に十分に結合しない、若しくはＦｃγ受容体に全く結合できない、若しくは相互作用できないことを意味する。これは、以下の少なくとも２つの治療上重要な結果を有すると考えられる：
１）活性化ＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如により、（他の）治療用抗がん抗体、例えば、本明細書で定義される第２及び／又は第３の抗体分子のＦｃへの結合に利用可能な活性化Ｆｃガンマ受容体がより多く残される。これは、増え続ける活性化ＦｃγＲ（対抑制性ＦｃγＲ；Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ ｅｔ ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５ Ｄｅｃ ２；３１０（５７５３）：１５１０～２）のクラスター形成により、チェックポイント阻害薬とともに免疫アゴニスト、及び抗ＩＬ－２Ｒなどの他の免疫調節性抗体の活性の根底にあるメカニズムの、エフェクター細胞媒介標的細胞の欠失が増加することが既知であることから、重要である。
２）抑制性ＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如又は低減により、ＦｃγＲ発現免疫エフェクター細胞において抑制性シグナル伝達が低減することが示された。したがって、ＦｃγＲＩＩＢ標的抗体のＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如又は低減により、第２の免疫調節性抗がん抗体に応答する免疫エフェクター細胞における活性化ＦｃγＲの向上及び抑制性Ｆｃγシグナル伝達の低減の両方を含む、少なくとも２つのメカニズムにより治療効果がおそらく向上する。
１）活性化ＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如により、（他の）治療用抗がん抗体、例えば、本明細書で定義される第２及び／又は第３の抗体分子のＦｃへの結合に利用可能な活性化Ｆｃガンマ受容体がより多く残される。これは、増え続ける活性化ＦｃγＲ（対抑制性ＦｃγＲ；Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ ｅｔ ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５ Ｄｅｃ ２；３１０（５７５３）：１５１０～２）のクラスター形成により、チェックポイント阻害薬とともに免疫アゴニスト、及び抗ＩＬ－２Ｒなどの他の免疫調節性抗体の活性の根底にあるメカニズムの、エフェクター細胞媒介標的細胞の欠失が増加することが既知であることから、重要である。
２）抑制性ＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如又は低減により、ＦｃγＲ発現免疫エフェクター細胞において抑制性シグナル伝達が低減することが示された。したがって、ＦｃγＲＩＩＢ標的抗体のＦｃγＲへのＦｃ媒介性結合の欠如又は低減により、第２の免疫調節性抗がん抗体に応答する免疫エフェクター細胞における活性化ＦｃγＲの向上及び抑制性Ｆｃγシグナル伝達の低減の両方を含む、少なくとも２つのメカニズムにより治療効果がおそらく向上する。
【0020】
本発明の上記第１の態様～第７の態様の場合、これは、ＣＴＬＡ－４（及び／又はいくつかの実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合する抗体が、免疫エフェクター細胞上でそれらの標的分子の両方に結合することを可能にし、これは、がん細胞に対する免疫応答を上方制御し、また、これらの抗体が活性化ＦｃγＲに特異的に結合し、免疫応答を更に上方制御することを可能にするため、有利である。この効果は、そのような療法に耐性である患者において、ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体の治療効果を驚くほど回復させることができる。
【0021】
「Ｆｃ領域を欠く」とは、Ｆｃ領域を有しない任意の抗体又はその抗体断片を含み、したがって、抗体又は抗体断片のＦｃγ受容体へのＦｃ媒介性結合を防止する。かかる抗体は、Ｆａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂへの特異的結合を保持する。Ｆｃ領域を欠き、本発明のこの実施形態に適合する抗体断片の例としては、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ＶＨ、ＶＬ、又はそのＰＥＧ化バージョンが挙げられる。
【0022】
「Ｆｃγ受容体への結合の低減」（「親和性が低減した結合」とも称される）によって、抗体分子がＦｃγ受容体へのＦｃ媒介性結合を低減させたこと、言い換えれば、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子のＦｃ領域が、正常なヒトＩｇＧ１のＦｃ領域よりも低い親和性で活性化Ｆｃγ受容体に結合することを含む。結合の低減は、表面プラズモン共鳴などの技術を使用して評価することができる。これに関連して、「正常なＩｇＧ１」とは、そのグリコシル化を変化させるようには産生されていない、非変異Ｆｃ領域を有する従来どおりに産生されたＩｇＧ１を意味する。この「正常なＩｇＧ１」の基準として、ＣＨＯ細胞で産生されたリツキシマブを、なんら改変せずに使用することができる（Ｔｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１５ １２５：１９０１－１９０９；リツキシマブは、例えば、ＥＰ０６０５４４２に記載されている）。ヒトＩｇＧ２及びヒトＩｇＧ４は、ヒトＩｇＧ１と比較して、Ｆｃγ受容体への親和性が低減して結合する抗体アイソタイプの例である。したがって、ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４に基づく抗体は、この用語の意味の範囲内で「Ｆｃγ受容体への結合が低減」している。
【0023】
「結合の低減」とは、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子のＦｃ領域の活性化Ｆｃγ受容体への結合が、正常なヒトＩｇＧ１のＦｃ領域の同じ受容体への結合に比べて、全てのＦｃ受容体で少なくとも１０倍低減することを意味し得る。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも２０倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも３０倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも４０倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも５０倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも６０倍低減する。いくつかの実施形態では、結合は、少なくとも７０倍低減する。
【0024】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ラマ抗体、特にラマｈｃＩｇＧであってよい。全ての哺乳類と同様に、ラクダ科動物は、２つの重鎖と２つの軽鎖がジスルフィド結合でＹ字型に結合した従来の抗体を産生する（ＩｇＧ１）。しかしながら、それらはまた、重鎖ＩｇＧ（ｈｃＩｇＧ）としても既知である、免疫グロブリンＧの２つの特有のサブクラスであるＩｇＧ２及びＩｇＧ３を産生する。これらの抗体は、ＣＨ１領域が欠如する２つの重鎖のみで構成されているが、それらのＮ末端にＶＨＨと呼ばれる抗原結合ドメインを保持している。従来のＩｇは、抗原抗体相互作用の高度な多様性を可能にするように、重鎖と軽鎖の両方からの可変領域の結合を必要とする。単離された重鎖と軽鎖は依然としてこの能力を示すが、重鎖と軽鎖の対と比較すると、それらは極めて低い親和性４を示す。ｈｃＩｇＧの特有の特徴は、別の領域と対形成する必要がなく、従来の抗体に相当する特異性、親和性、特に多様性とともに抗原に結合するそれらの単量体抗原結合領域の能力である。
【0025】
いくつかの実施形態では、結合の低減は、抗体がＦｃγＲＩへの結合に関して２０倍低減した親和性を有することを意味する。
【0026】
Ｆｃ受容体への結合が低減したＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ２抗体）を得るために、非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）によりＩｇＧ抗体のＦｃ領域を改変することが可能である。例えば、ＩｇＧ１抗体のそのような非グリコシル化は、例えば、抗体鎖の２９７位（Ｎ２９７Ｘ）におけるアスパラギンのアミノ酸置換によって達成され得る。置換は、グルタミン（Ｎ２９７Ｑ）、若しくはアラニン（Ｎ２９７Ａ）、若しくはグリシン（Ｎ２９７Ｇ）、若しくはアスパラギン（Ｎ２９７Ｄ）で、又はセリン（Ｎ２９７Ｓ）によって行われてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、置換は、グルタミン（Ｎ２９７Ｑ）での置換である。
【0027】
Ｆｃ領域は、例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＦＷ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ ２０１７，２９２，１８６５～１８７５に記載の更なる置換により修飾されてもよい（例えば表１を参照されたい）。そのような更なる置換には、Ｌ２４２Ｃ、Ｖ２５９Ｃ、Ａ２８７Ｃ、Ｒ２９２Ｃ、Ｖ３０２Ｃ、Ｌ３０６Ｃ、Ｖ３２３Ｃ、Ｉ３３２Ｃ、及び／又はＫ３３４Ｃが含まれる。そのような修飾には、ＩｇＧ１における以下の置換の組み合わせも含まれる：
Ｌ２４２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｋ３３４Ｃ、
Ａ２８７Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ３０６Ｃ、
Ｒ２９２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３０２Ｃ、
Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３２３Ｃ、Ｉ３３２Ｃ、及び
Ｖ２５９Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ３０６Ｃ。
Ｌ２４２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｋ３３４Ｃ、
Ａ２８７Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ３０６Ｃ、
Ｒ２９２Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３０２Ｃ、
Ｎ２９７Ｇ、Ｖ３２３Ｃ、Ｉ３３２Ｃ、及び
Ｖ２５９Ｃ、Ｎ２９７Ｇ、Ｌ３０６Ｃ。
【0028】
代替的に、Ｆｃ領域において炭水化物は酵素的に切断されることができ、及び／又は抗体を生成するために使用される細胞は、炭水化物の付加を障害する培地で増殖されることができ、及び／又は糖を付加する能力が欠如するように操作された細胞は、抗体生成のために、又は抗体をグリコシル化しない、若しくは機能的にグリコシル化しない宿主細胞、例えば上記で説明したように、Ｅ．ｃｏｌｉを含む原核生物中での抗体の生成によって用いることができる。
【0029】
Ｆｃガンマ受容体に対する親和性の低減は、抗体のＦｃ領域におけるアミノ酸の操作（このような修飾は、例えば、Ｘｅｎｃｏｒ、Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ、及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈによってこれまでに説明されている）を介して、又は抗体をグリコシル化しない、若しくは機能的にグリコシル化しない宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉを含む原核生物中での抗体の生成によって更に達成し得る。
【0030】
Ｆｃ領域を介してＦｃγ受容体への結合が低減していることに加えて、いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子が、標的に結合するときにＦｃγＲＩＩｂのリン酸化を引き起こさないことが好ましい。ＦｃγＲＩＩｂのＩＴＩＭのリン酸化は、免疫細胞の活性を遮断する抑制現象である。
【0031】
Ｆｃガンマ受容体を発現する免疫エフェクター細胞は、本明細書では主に自然エフェクター細胞を指し、具体的には、マクロファージ、好中球、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好塩基球、好酸球、肥満細胞、及び血小板を含む。細胞傷害性Ｔ細胞及びメモリーＴ細胞は、通常はＦｃγＲを発現しないが、特定の状況では発現し得る。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、自然免疫エフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、マクロファージである。
【0032】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト抗体である。
【0033】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト由来の抗体、すなわち、本明細書に記載されるように改変された元々ヒトの抗体である。
【0034】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ヒト化抗体、すなわち、ヒト抗体との類似性を高めるように改変された元々非ヒトの抗体である。ヒト化抗体は、例えば、マウス抗体又はラマ抗体であってよい。
【0035】
上で考察されたように、第１の抗体は、モノクローナル抗体又はモノクローナル起源の抗体分子であり得る。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、以下の定常領域（ＣＨ及びＣＬ）を含む：
ＩｇＧ１－ＣＨ［配列番号１］
ＩｇＧ１－ＣＬ［配列番号２］
これらの定常領域（配列番号１及び配列番号２）は、ヒト由来である。Ｆｃ領域は、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体への結合を低減させるために更に改変されている。本明細書で言及されるように、いくつかの実施形態では、配列番号１がＮ２９７Ｑ置換により非グリコシル化され、次いで、ＩｇＧ１－ＣＨが以下のＣＨ配列［配列番号１９５］を有し、２９７Ｑ残基が太字でマークされていることが好ましい。
いくつかの実施形態及び／又は例では、マウス抗体分子が使用される。これらはサロゲート抗体にも使用できる。これらは、以下の定常領域（ＣＨ及びＣＬ）を含む。
ＣＨ［配列番号１９６］
ＣＬ［配列番号１９７］
したがって、これらの定常領域（配列番号１９６及び配列番号１９７）はマウス由来のものである。配列番号１９６は、Ｎ２９７Ａ変異を含む（上の配列では、２９７Ａ残基は太字で示されている）。マウス配列中のこのＮ２９７Ａ変異は、ヒト配列中のＮ２９７Ｑ変異に対応する。
ＩｇＧ１－ＣＨ［配列番号１］
【化1】
【化2】
【化3】
ＣＨ［配列番号１９６］
【化4】
【化5】
【0037】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、以下のクローンのうちの１つ以上の配列を含む：
【0038】
抗体クローン： １Ａ０１
１Ａ０１－ＶＨ［配列番号３］
１Ａ０１－ＶＬ［配列番号２７］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＮ［配列番号５１］
ＣＤＲＨ２： ＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号５２］
ＣＤＲＨ３： ＡＹＳＧＹＥＬＤＹ［配列番号５３］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号５４］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＮＲＰＳ［配列番号５５］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩ［配列番号５６］
１Ａ０１－ＶＨ［配列番号３］
【化6】
【化7】
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＮ［配列番号５１］
ＣＤＲＨ２： ＬＩＧＷＤＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号５２］
ＣＤＲＨ３： ＡＹＳＧＹＥＬＤＹ［配列番号５３］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号５４］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＮＲＰＳ［配列番号５５］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＡＳＩ［配列番号５６］
【0039】
抗体クローン： １Ｂ０７
１Ｂ０７－ＶＨ［配列番号４］
１Ｂ０７－ＶＬ［配列番号２８］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号５７］
ＣＤＲＨ２： ＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号５８］
ＣＤＲＨ３： ＥＮＩＤＡＦＤＶ［配列番号５９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号６０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＱＱＲＰＳ［配列番号６１］
ＣＤＲＬ３： ＷＤＤＲＬＦＧＰＶ［配列番号６２］
１Ｂ０７－ＶＨ［配列番号４］
【化8】
【化9】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号５７］
ＣＤＲＨ２： ＦＴＲＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号５８］
ＣＤＲＨ３： ＥＮＩＤＡＦＤＶ［配列番号５９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号６０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＱＱＲＰＳ［配列番号６１］
ＣＤＲＬ３： ＷＤＤＲＬＦＧＰＶ［配列番号６２］
【0040】
抗体クローン： １Ｃ０４
１Ｃ０４－ＶＨ［配列番号５］
１Ｃ０４－ＶＬ［配列番号２９］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＡＭＳ［配列番号６３］
ＣＤＲＨ２： ＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧ［配列番号６４］
ＣＤＲＨ３： ＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩ［配列番号６５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬ［配列番号６６］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号６７］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶ［配列番号６８］
１Ｃ０４－ＶＨ［配列番号５］
【化10】
【化11】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＡＭＳ［配列番号６３］
ＣＤＲＨ２： ＳＩＳＤＳＧＡＧＲＹＹＡＤＳＶＥＧ［配列番号６４］
ＣＤＲＨ３： ＴＨＤＳＧＥＬＬＤＡＦＤＩ［配列番号６５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＨＶＬ［配列番号６６］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号６７］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶ［配列番号６８］
【0041】
抗体クローン： １Ｅ０５
１Ｅ０５－ＶＨ［配列番号６］
１Ｅ０５－ＶＬ［配列番号３０］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＴＹＡＭＮ［配列番号６９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧ［配列番号７０］
ＣＤＲＨ３： ＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩ［配列番号７１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号７２］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＳＲＰＳ［配列番号７３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶ［配列番号７４］
１Ｅ０５－ＶＨ［配列番号６］
【化12】
【化13】
ＣＤＲＨ１： ＴＹＡＭＮ［配列番号６９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＮＹＶＤＳＶＫＧ［配列番号７０］
ＣＤＲＨ３： ＮＦＤＮＳＧＹＡＩＰＤＡＦＤＩ［配列番号７１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号７２］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＳＲＰＳ［配列番号７３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＧＧＰＶ［配列番号７４］
【0042】
抗体クローン： ２Ａ０９
２Ａ０９－ＶＨ［配列番号７］
２Ａ０９－ＶＬ［配列番号３１］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＡＷＭＳ［配列番号７５］
ＣＤＲＨ２： ＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧ［配列番号７６］
ＣＤＲＨ３： ＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩ［配列番号７７］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮ［配列番号７８］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＤＲＰＳ［配列番号７９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶ［配列番号８０］
２Ａ０９－ＶＨ［配列番号７］
【化14】
【化15】
ＣＤＲＨ１： ＮＡＷＭＳ［配列番号７５］
ＣＤＲＨ２： ＹＩＳＲＤＡＤＩＴＨＹＰＡＳＶＫＧ［配列番号７６］
ＣＤＲＨ３： ＧＦＤＹＡＧＤＤＡＦＤＩ［配列番号７７］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＡＶＮ［配列番号７８］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＤＲＰＳ［配列番号７９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＲＷＶ［配列番号８０］
【0043】
抗体クローン： ２Ｂ０８
２Ｂ０８－ＶＨ［配列番号８］
２Ｂ０８－ＶＬ［配列番号３２］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＳ［配列番号８１］
ＣＤＲＨ２： ＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧ［配列番号８２］
ＣＤＲＨ３： ＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹ［配列番号８３］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号８４］
ＣＤＲＬ２： ＹＤＤＬＬＰＳ［配列番号８５］
ＣＤＲＬ３： ＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号８６］
２Ｂ０８－ＶＨ［配列番号８］
【化16】
【化17】
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＳ［配列番号８１］
ＣＤＲＨ２： ＬＩＧＨＤＧＮＮＫＹＹＬＤＳＬＥＧ［配列番号８２］
ＣＤＲＨ３： ＡＴＤＳＧＹＤＬＬＹ［配列番号８３］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号８４］
ＣＤＲＬ２： ＹＤＤＬＬＰＳ［配列番号８５］
ＣＤＲＬ３： ＴＴＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号８６］
【0044】
抗体クローン： ２Ｅ８－ＶＨ
２Ｅ８－ＶＨ［配列番号９］
２Ｅ８－ＶＬ［配列番号３３］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＳ［配列番号８７］
ＣＤＲＨ２： ＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号８８］
ＣＤＲＨ３： ＧＤＧＳＧＷＳＦ［配列番号８９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号９０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号９１］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶ［配列番号９２］
２Ｅ８－ＶＨ［配列番号９］
【化18】
【化19】
ＣＤＲＨ１： ＤＹＹＭＳ［配列番号８７］
ＣＤＲＨ２： ＡＩＧＦＳＤＤＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号８８］
ＣＤＲＨ３： ＧＤＧＳＧＷＳＦ［配列番号８９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＡＶＮ［配列番号９０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号９１］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＲＧＷＶ［配列番号９２］
【0045】
抗体クローン： ５Ｃ０４
５Ｃ０４－ＶＨ［配列番号１０］
５Ｃ０４－ＶＬ［配列番号３４］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号９３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号９４］
ＣＤＲＨ３： ＷＲＤＡＦＤＩ［配列番号９５］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号９６］
ＣＤＲＬ２： ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号９７］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶ［配列番号９８］
５Ｃ０４－ＶＨ［配列番号１０］
【化20】
【化21】
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号９３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号９４］
ＣＤＲＨ３： ＷＲＤＡＦＤＩ［配列番号９５］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号９６］
ＣＤＲＬ２： ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号９７］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＳＷＶ［配列番号９８］
【0046】
抗体クローン： ５Ｃ０５
５Ｃ０５－ＶＨ［配列番号１１］
５Ｃ０５－ＶＬ［配列番号３５］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＴＹＧＭＨ［配列番号９９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１００］
ＣＤＲＨ３： ＥＮＦＤＡＦＤＶ［配列番号１０１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０２］
ＣＤＲＬ２： ＳＮＳＱＲＰＳ［配列番号１０３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＱＶＶ［配列番号１０４］
５Ｃ０５－ＶＨ［配列番号１１］
【化22】
【化23】
ＣＤＲＨ１： ＴＹＧＭＨ［配列番号９９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１００］
ＣＤＲＨ３： ＥＮＦＤＡＦＤＶ［配列番号１０１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０２］
ＣＤＲＬ２： ＳＮＳＱＲＰＳ［配列番号１０３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＱＶＶ［配列番号１０４］
【0047】
抗体クローン： ５Ｄ０７
５Ｄ０７－ＶＨ［配列番号１２］
５Ｄ０７－ＶＬ［配列番号３６］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＴＹＧＭＨ［配列番号１０５］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１０６］
ＣＤＲＨ３： ＥＹＲＤＡＦＤＩ［配列番号１０７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０８］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１０９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＶＳＧＷＭ［配列番号１１０］
５Ｄ０７－ＶＨ［配列番号１２］
【化24】
【化25】
ＣＤＲＨ１： ＴＹＧＭＨ［配列番号１０５］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＡＹＤＧＳＫＫＤＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１０６］
ＣＤＲＨ３： ＥＹＲＤＡＦＤＩ［配列番号１０７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１０８］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１０９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＶＳＧＷＭ［配列番号１１０］
【0048】
抗体クローン： ５Ｅ１２
５Ｅ１２－ＶＨ［配列番号１３］
５Ｅ１２－ＶＬ［配列番号３７］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１１１］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＩＮＫＤＹＡＤＳＭＫＧ［配列番号１１２］
ＣＤＲＨ３： ＥＲＫＤＡＦＤＩ［配列番号１１３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１１４］
ＣＤＲＬ２： ＳＮＮＱＲＰＳ［配列番号１１５］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＮＧＬＶ［配列番号１１６］
５Ｅ１２－ＶＨ［配列番号１３］
【化26】
【化27】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１１１］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＩＮＫＤＹＡＤＳＭＫＧ［配列番号１１２］
ＣＤＲＨ３： ＥＲＫＤＡＦＤＩ［配列番号１１３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１１４］
ＣＤＲＬ２： ＳＮＮＱＲＰＳ［配列番号１１５］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＮＧＬＶ［配列番号１１６］
【0049】
抗体クローン： ５Ｇ０８
５Ｇ０８－ＶＨ［配列番号１４］
５Ｇ０８－ＶＬ［配列番号３８］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１１７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１１８］
ＣＤＲＨ３： ＤＲＷＮＧＭＤＶ［配列番号１１９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１２０］
ＣＤＲＬ２： ＡＮＮＱＲＰＳ［配列番号１２１］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＷＶ［配列番号１２２］
５Ｇ０８－ＶＨ［配列番号１４］
【化28】
【化29】
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１１７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＲＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１１８］
ＣＤＲＨ３： ＤＲＷＮＧＭＤＶ［配列番号１１９］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１２０］
ＣＤＲＬ２： ＡＮＮＱＲＰＳ［配列番号１２１］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＷＶ［配列番号１２２］
【0050】
抗体クローン： ５Ｈ０６
５Ｈ０６－ＶＨ［配列番号１５］
５Ｈ０６－ＶＬ［配列番号３９］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１２３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＤＴＡＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１２４］
ＣＤＲＨ３： ＤＨＳＶＩＧＡＦＤＩ［配列番号１２５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１２６］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１２７］
ＣＤＲＬ３： ＳＳＹＡＧＳＮＮＶＶ［配列番号１２８］
５Ｈ０６－ＶＨ［配列番号１５］
【化30】
【化31】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１２３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＤＴＡＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１２４］
ＣＤＲＨ３： ＤＨＳＶＩＧＡＦＤＩ［配列番号１２５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１２６］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１２７］
ＣＤＲＬ３： ＳＳＹＡＧＳＮＮＶＶ［配列番号１２８］
【0051】
抗体クローン： ６Ａ０９
６Ａ０９－ＶＨ［配列番号１６］
６Ａ０９－ＶＬ［配列番号４０］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１２９］
ＣＤＲＨ２： ＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧ［配列番号１３０］
ＣＤＲＨ３： ＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹ［配列番号１３１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３２］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１３３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＥＧＶ［配列番号１３４］
６Ａ０９－ＶＨ［配列番号１６］
【化32】
【化33】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１２９］
ＣＤＲＨ２： ＶＴＳＹＤＧＮＴＫＹＹＡＮＳＶＫＧ［配列番号１３０］
ＣＤＲＨ３： ＥＤＣＧＧＤＣＦＤＹ［配列番号１３１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３２］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＮＲＰＳ［配列番号１３３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＥＧＶ［配列番号１３４］
【0052】
抗体クローン： ６Ｂ０１
６Ｂ０１－ＶＨ［配列番号１７］
６Ｂ０１－ＶＬ［配列番号４１］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１３５］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１３６］
ＣＤＲＨ３： ＤＱＬＧＥＡＦＤＩ［配列番号１３７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３８］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１３９］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＳＧＰＶ［配列番号１４０］
６Ｂ０１－ＶＨ［配列番号１７］
【化34】
【化35】
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１３５］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１３６］
ＣＤＲＨ３： ＤＱＬＧＥＡＦＤＩ［配列番号１３７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１３８］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１３９］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＤＳＬＳＧＰＶ［配列番号１４０］
【0053】
抗体クローン： ６Ｃ１１
６Ｃ１１－ＶＨ［配列番号１８］
６Ｃ１１－ＶＬ［配列番号４２］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＤＹＧＭＳ［配列番号１４１］
ＣＤＲＨ２： ＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４２］
ＣＤＲＨ３： ＧＤＩＤＹＦＤＹ［配列番号１４３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１４４］
ＣＤＲＬ２： ＥＮＮＫＲＰＳ［配列番号１４５］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１４６］
６Ｃ１１－ＶＨ［配列番号１８］
【化36】
【化37】
ＣＤＲＨ１： ＤＹＧＭＳ［配列番号１４１］
ＣＤＲＨ２： ＡＩＳＧＳＧＳＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４２］
ＣＤＲＨ３： ＧＤＩＤＹＦＤＹ［配列番号１４３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＦＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１４４］
ＣＤＲＬ２： ＥＮＮＫＲＰＳ［配列番号１４５］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１４６］
【0054】
抗体クローン： ６Ｃ１２
６Ｃ１２－ＶＨ［配列番号１９］
６Ｃ１２－ＶＬ［配列番号４３］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１４７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４８］
ＣＤＲＨ３： ＥＲＲＤＡＦＤＩ［配列番号１４９］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１５０］
ＣＤＲＬ２： ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号１５１］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＳＤＴＰＶ［配列番号１５２］
６Ｃ１２－ＶＨ［配列番号１９］
【化38】
【化39】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１４７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１４８］
ＣＤＲＨ３： ＥＲＲＤＡＦＤＩ［配列番号１４９］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１５０］
ＣＤＲＬ２： ＳＤＮＱＲＰＳ［配列番号１５１］
ＣＤＲＬ３： ＡＴＷＤＳＤＴＰＶ［配列番号１５２］
【0055】
抗体クローン： ６Ｄ０１
６Ｄ０１－ＶＨ［配列番号２０］
６Ｄ０１－ＶＬ［配列番号４４］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１５３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１５４］
ＣＤＲＨ３： ＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹ［配列番号１５５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１５６］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＩＲＰＳ［配列番号１５７］
ＣＤＲＬ３： ＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶ［配列番号１５８］
６Ｄ０１－ＶＨ［配列番号２０］
【化40】
【化41】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１５３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１５４］
ＣＤＲＨ３： ＤＨＳＡＡＧＹＦＤＹ［配列番号１５５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１５６］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＳＩＲＰＳ［配列番号１５７］
ＣＤＲＬ３： ＡＳＷＤＤＳＬＳＳＰＶ［配列番号１５８］
【0056】
抗体クローン： ６Ｇ０３
６Ｇ０３－ＶＨ［配列番号２１］
６Ｇ０３－ＶＬ［配列番号４５］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１５９］
ＣＤＲＨ２： ＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧ［配列番号１６０］
ＣＤＲＨ３： ＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩ［配列番号１６１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６２］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＴＤＲＰＳ［配列番号１６３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶ［配列番号１６４］
６Ｇ０３－ＶＨ［配列番号２１］
【化42】
【化43】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１５９］
ＣＤＲＨ２： ＧＩＳＷＤＳＡＩＩＤＹＡＧＳＶＫＧ［配列番号１６０］
ＣＤＲＨ３： ＤＥＡＡＡＧＡＦＤＩ［配列番号１６１］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６２］
ＣＤＲＬ２： ＧＮＴＤＲＰＳ［配列番号１６３］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＳＧＰＶＶ［配列番号１６４］
【0057】
抗体クローン： ６Ｇ０８
６Ｇ０８－ＶＨ［配列番号２２］
６Ｇ０８－ＶＬ［配列番号４６］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＩＳ［配列番号１６５］
ＣＤＲＨ２： ＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１６６］
ＣＤＲＨ３： ＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩ［配列番号１６７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６８］
ＣＤＲＬ２： ＧＤＴＮＲＰＳ［配列番号１６９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１７０］
６Ｇ０８－ＶＨ［配列番号２２］
【化44】
【化45】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＩＳ［配列番号１６５］
ＣＤＲＨ２： ＧＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１６６］
ＣＤＲＨ３： ＳＶＧＡＹＡＮＤＡＦＤＩ［配列番号１６７］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１６８］
ＣＤＲＬ２： ＧＤＴＮＲＰＳ［配列番号１６９］
ＣＤＲＬ３： ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＰＶ［配列番号１７０］
【0058】
抗体クローン： ６Ｇ１１
６Ｇ１１－ＶＨ［配列番号２３］
６Ｇ１１－ＶＬ［配列番号４７］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１７１］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１７２］
ＣＤＲＨ３： ＥＬＹＤＡＦＤＩ［配列番号１７３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１７４］
ＣＤＲＬ２： ＡＤＤＨＲＰＳ［配列番号１７５］
ＣＤＲＬ３： ＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩ［配列番号１７６］
６Ｇ１１－ＶＨ［配列番号２３］
【化46】
【化47】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１７１］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１７２］
ＣＤＲＨ３： ＥＬＹＤＡＦＤＩ［配列番号１７３］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ［配列番号１７４］
ＣＤＲＬ２： ＡＤＤＨＲＰＳ［配列番号１７５］
ＣＤＲＬ３： ＡＳＷＤＤＳＱＲＡＶＩ［配列番号１７６］
【0059】
抗体クローン： ６Ｈ０８
６Ｈ０８－ＶＨ［配列番号２４］
６Ｈ０８－ＶＬ［配列番号４８］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１７７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤ ＳＶＫＧ［配列番号１７８］
ＣＤＲＨ３： ＥＹＫＤＡＦＤＩ［配列番号１７９］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１８１］
ＣＤＲＬ３： ＱＡＷＧＴＧＩＲＶ［配列番号１８２］
６Ｈ０８－ＶＨ［配列番号２４］
【化48】
【化49】
ＣＤＲＨ１： ＮＹＧＭＨ［配列番号１７７］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤ ＳＶＫＧ［配列番号１７８］
ＣＤＲＨ３： ＥＹＫＤＡＦＤＩ［配列番号１７９］
ＣＤＲＬ１： ＴＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８０］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１８１］
ＣＤＲＬ３： ＱＡＷＧＴＧＩＲＶ［配列番号１８２］
【0060】
抗体クローン： ７Ｃ０７
７Ｃ０７－ＶＨ［配列番号２５］
７Ｃ０７－ＶＬ［配列番号４９］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１８３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１８４］
ＣＤＲＨ３： ＥＦＧＹＩＩＬＤＹ［配列番号１８５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８６］
ＣＤＲＬ２： ＲＤＹＥＲＰＳ［配列番号１８７］
ＣＤＲＬ３： ＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号１８８］
７Ｃ０７－ＶＨ［配列番号２５］
【化50】
【化51】
ＣＤＲＨ１： ＳＹＧＭＨ［配列番号１８３］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ［配列番号１８４］
ＣＤＲＨ３： ＥＦＧＹＩＩＬＤＹ［配列番号１８５］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮ［配列番号１８６］
ＣＤＲＬ２： ＲＤＹＥＲＰＳ［配列番号１８７］
ＣＤＲＬ３： ＭＡＷＤＤＳＬＳＧＶＶ［配列番号１８８］
【0061】
抗体クローン： ４Ｂ０２
４Ｂ０２－ＶＨ［配列番号２６］
４Ｂ０２－ＶＬ［配列番号５０］
ＣＤＲ領域
ＣＤＲＨ１： ＮＨＧＭＨ［配列番号１８９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号１９０］
ＣＤＲＨ３： ＥＴＷＤＡＦＤＶ［配列番号１９１］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮ［配列番号１９２］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１９３］
ＣＤＲＬ３： ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ［配列番号１９４］
４Ｂ０２－ＶＨ［配列番号２６］
【化52】
【化53】
ＣＤＲＨ１： ＮＨＧＭＨ［配列番号１８９］
ＣＤＲＨ２： ＶＩＳＹＤＧＴＮＫＹＹＡＤＳＶＲＧ［配列番号１９０］
ＣＤＲＨ３： ＥＴＷＤＡＦＤＶ［配列番号１９１］
ＣＤＲＬ１： ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＮＡＮ［配列番号１９２］
ＣＤＲＬ２： ＤＮＮＫＲＰＳ［配列番号１９３］
ＣＤＲＬ３： ＱＡＷＤＳＳＴＶＶ［配列番号１９４］
【0062】
したがって、いくつかの実施形態では、第１の抗体分子は、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含み得る：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
【0063】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第１の抗体分子は、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む：
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
【0064】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第１の抗体分子は、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
【0065】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第１の抗体分子は、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
【0066】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第１の抗体分子は、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
【0067】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第１の抗体分子は、以下のアミノ酸配列を含む：
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
【0068】
いくつかの実施形態、時として好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、以下のＣＤＲ領域を含む：配列番号１７１（ＣＤＲＨ１）、配列番号１７２（ＣＤＲＨ２）、配列番号１７３（ＣＤＲＨ３）、配列番号１７４（ＣＤＲＬ１）、配列番号１７５（ＣＤＲＬ２）、及び配列番号１７６（ＣＤＲＬ３）、すなわちクローン６Ｇ１１のＣＤＲ領域。
【0069】
いくつかの実施形態、時として好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、以下の定常領域：配列番号１（ＣＨ）及び配列番号２（ＣＬ）、並びに以下の可変領域：配列番号２３（ＶＬ）及び配列番号４７（ＶＨ）、すなわちクローン６Ｇ１１の定常領域及び可変領域を含み、この抗体分子は更に、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体への結合が低減するように改変されている。いくつかの実施形態、時として好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、以下の定常領域：配列番号１９５（ＣＨ）及び配列番号２（ＣＬ）、並びに以下の可変領域：配列番号２３（ＶＬ）及び配列番号４７（ＶＨ）、すなわち、Ｎ２９７Ｑ変異を含むクローン６Ｇ１１の定常領域及び可変領域を含む。
【0070】
第１の態様～第７の態様では本明細書で定義されるように、第２の抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。本明細書で定義される第３の抗体分子は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体分子は、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体にも結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子は、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体にも結合する。
【0071】
第２の抗体分子は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、別名、ＣＤ２７４又はＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）に特異的に結合することができる。
【0072】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の以下の非限定的な例のうちの１つ以上から選択される：
・アテゾリズマブ（現在使用が承認されている）、
・デュルバルマブ（現在使用が承認されている）、
・アベルマブ（現在使用が承認されている）、
・ＣＳ１００１（現在臨床開発中）、
・ＫＮ０３５（エンバフォリマブ）－米国、中国、及び日本で現在臨床評価中の皮下製剤を有するＰＤ－Ｌ１抗体、
・ＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより現在臨床開発中）
・アテゾリズマブ（現在使用が承認されている）、
・デュルバルマブ（現在使用が承認されている）、
・アベルマブ（現在使用が承認されている）、
・ＣＳ１００１（現在臨床開発中）、
・ＫＮ０３５（エンバフォリマブ）－米国、中国、及び日本で現在臨床評価中の皮下製剤を有するＰＤ－Ｌ１抗体、
・ＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより現在臨床開発中）
【0073】
好ましい実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体は、これらの抗体のうちの２つ以上の組み合わせである。
【0074】
代替的又は追加的な実施形態では、第２の抗体分子は、ＣＤ２７９としても知られるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に特異的に結合することができる。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体の以下の非限定的な例のうちの１つ以上から選択される：
・ペムブロリズマブ（現在使用が承認されている）、
・ニボルマブ（現在使用が承認されている）、
・セミプリマブ（現在使用が承認されている）、
・カムレリズマブ（現在使用が承認されている）、
・スパルタリズマブ（現在臨床開発中）、
・ドスタルリマブ（現在臨床開発中）、
・チスレリズマブ（現在臨床開発中）、
・ＪＴＸ－４０１４（現在臨床開発中）、
・シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）（現在臨床開発中）、
・トリパリマブ（ＪＳ００１）（現在臨床開発中）、
・ＡＭＰ－２２４（現在臨床開発中）、
・ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）（現在臨床開発中）。
・ペムブロリズマブ（現在使用が承認されている）、
・ニボルマブ（現在使用が承認されている）、
・セミプリマブ（現在使用が承認されている）、
・カムレリズマブ（現在使用が承認されている）、
・スパルタリズマブ（現在臨床開発中）、
・ドスタルリマブ（現在臨床開発中）、
・チスレリズマブ（現在臨床開発中）、
・ＪＴＸ－４０１４（現在臨床開発中）、
・シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）（現在臨床開発中）、
・トリパリマブ（ＪＳ００１）（現在臨床開発中）、
・ＡＭＰ－２２４（現在臨床開発中）、
・ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）（現在臨床開発中）。
【0076】
好ましい実施形態では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、又はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体は、これらの抗体のうちの２つ以上の組み合わせである。好ましい実施形態では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体は、ペムブロリズマブである。
【0077】
第３の抗体分子は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。ＣＴＬＡ－４、すなわち、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の略語であるＣＴＬＡ４は、ＣＤ１５２としても既知である。それは、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ４は制御性Ｔ細胞において恒常的に発現されるが、活性化後に通常のＴ細胞でのみ上方制御される－特にがんにおいて注目すべき現象である。いくつかの実施形態では、第３の抗体分子は、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＹｅｒｖｏｙ（登録商標）など）である。いくつかの実施形態では、第３の抗体分子は、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、旧称チシリムマブ）であり、これは、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、以前はＰｆｉｚｅｒによる開発下にあり、現在はＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより臨床開発中である。好ましい実施形態では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体は、イピリムマブである。
【0078】
チェックポイント抑制性受容体であるＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞の活性化及び増殖を制限するように機能し、そのため、免疫ホメオスタシスの制御及び自己に対する反応の防止において重要である。同時に、腫瘍は、可溶性因子の放出によって、又は同種の相互作用を通して、Ｔ細胞の活性化及び増殖を制限するこれらの抑制性免疫受容体を上方制御及び／又は関与させる免疫攻撃を回避することができる。例えば、インターフェロンγの曝露に応答する腫瘍は、（エフェクターＴ細胞上の）ＰＤ－１分子のライゲーション時に、エフェクターＴ細胞の活性化、増殖、及び最終的にはエフェクターＴ細胞媒介性抗腫瘍免疫を低減するＰＤ－Ｌ１を上方制御することができる。腫瘍からの他の因子（例えば、サイトカイン又はケモカイン）の放出は、免疫抑制性受容体の上方制御を伴って、例えば、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、又はＴ制御細胞の成熟を促進し、ＣＴＬＡ－４又はＰＤ－１をエフェクターＴ細胞にライゲーションするときに、Ｔ細胞の増殖及び活性化を制限し、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍免疫を低減する可能性がある。したがって、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体が抗腫瘍活性を増加させ得る１つのメカニズムは、ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ－１のそれらの天然リガンドとの相互作用、並びにＣＤ８＋又はＣＤ４＋であり得るエフェクターＴ細胞における関連する抑制性シグナル伝達を遮断することによるものである。
【0079】
対照的に、ＦｃγＲは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体の治療活性を異なる方法で調節する。抗ＣＴＬＡ－４抗体の治療活性は、ＦｃγＲのそれらの関与によって増強されるが［１８、２１］、抗ＰＤ－１抗体の活性は、ＦｃγＲの関与［１９、２０］及び公開されている特許出願第ＷＯ２０２１／００９３５８号によって妨げられる。ＦｃγＲによる抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療活性の腫瘍微小環境の状況依存的な増強が記載されている［１９］［２２］。
【0080】
特に抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＦｃγＲ調節を支配するメカニズムは完全には特徴付けられていないが、利用可能なデータは、ＦｃγＲ媒介性の標的細胞の枯渇を引き起こすために、免疫抑制細胞では十分に高く発現されるが、免疫エフェクター細胞では十分に発現されない標的を有する抗体にとって、ＦｃγＲの関与が有益であることを示唆する。例えば、ＣＴＬＡ－４は、エフェクターＴ細胞と比較して、高く発現され、腫瘍内Ｔｒｅｇにおいてより高く発現されている。したがって、ＦｃγＲヒト化マウスにおいて、（例えば、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの）ＦｃγＲ関与抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｔｒｅｇを効率的に枯渇させたが、ＣＤ８＋エフェクター細胞は枯渇させなかった［１８］。抗ＣＴＬＡ－４抗体の治療活性におけるＦｃγＲの積極的な役割と更に一致して、ＦｃγＲＩＩＩａの高親和性ＳＮＰを有する黒色腫患者は、ヒトＦｃγＲ関与ＩｇＧ１抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブで治療した場合、低親和性ＳＮＰを発現する患者と比較して、生存率の改善を示した。
【0081】
逆に、ＰＤ－１は、ヒト腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞を含むエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞［１９］で高く発現され（例えば、公開されている特許出願第ＷＯ２０２１／００９３５８号を参照）、（免疫抑制性）Ｔｒｅｇ細胞［１９］と比較して、エフェクターでより高く発現され得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞を発現する抗体でコーティングされたＰＤ－１のＦｃγＲ依存性枯渇［１９］、又はＣＤ８＋Ｔ細胞から腫瘍関連マクロファージへの抗ＰＤ－１抗体のＦｃγＲ依存性伝達［２０］のメカニズムによるかどうかにかかわらず、ＦｃγＲは、インビボで抗ＰＤ－１抗体の有効性を低減させることが示されている。ヒトの臨床環境との関連性は、臨床的に関連するニボルマブ及びペムブロリズマブ抗ＰＤ－１抗体、ヒトＦｃγＲ発現マクロファージ、並びにヒト腫瘍内環境に関連するレベルでＰＤ－１を発現するヒトＴ細胞に関するインビトロメカニズムの研究によって提供される（［２０］及び公開された特許出願第ＷＯ２０２１／００９３５８号）。
【0082】
第２の抗体分子はまた、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合することができる。第３の抗体分子は、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する。
【0083】
上で考察されたように、Ｆｃγ受容体は、免疫エフェクター細胞上に存在する。少なくとも１つのＦｃγ受容体は、第１の抗体分子が結合するＦｃγＲＩＩｂと同じ免疫エフェクター細胞上に存在してもよく、かつ／又はそれは、別の免疫エフェクター細胞上に存在するＦｃγ受容体であってもよい。
【0084】
免疫エフェクター細胞は、以下を含み得るが、これらに限定されない：マクロファージ、好中球、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好塩基球、好酸球、肥満細胞、血小板、細胞傷害性Ｔ細胞、及びメモリーＴ細胞。いくつかの好ましい実施形態では、免疫エフェクター細胞は、マクロファージである。
【0085】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子は、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される。
【0086】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子は、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である。
【0087】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子は、フルサイズ抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、及びそのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体に結合する能力を保持するそれらの抗原結合断片からなる群から選択される。
【0088】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子は、ヒトＩｇＧ抗体、ヒト化ＩｇＧ抗体分子、又はヒト由来のＩｇＧ抗体分子である。
【0089】
第３の抗体分子（及びいくつかの実施形態では、第２の抗体分子）のＦｃ領域によって特異的に結合されるＦｃγ受容体は、いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載される活性化Ｆｃγ受容体であり得る。これは、エフェクター細胞の機能を活性化し、それによって、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、サイトカイン放出、及び／又は抗体依存性エンドサイトーシス、並びに好中球の場合はネトーシス（すなわち、ＮＥＴ（好中球細胞外トラップ）の活性化及び放出）などのメカニズムを誘発することができる。活性化Ｆｃγ受容体に結合する抗体も、ＣＤ４０、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ３８、ＣＤ８０、及び／又はＣＤ８６などの特定の活性化マーカーの増加につながり得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子は、活性化Ｆｃガンマ受容体への結合を改善するために操作される。例えば、活性化Ｆｃγ受容体に結合できるようにするために、第２の抗体分子及び／又は第３の抗体のＦｃ領域は、いくつかの実施形態では、２９７位でグリコシル化され得る。この位置の炭水化物残基は、Ｆｃγ受容体への結合に役立つ。いくつかの実施形態では、これらの残基は、末端ガラクトース残基及びシアル酸とともに、ＧｌｎＮＡｃ、マンノースを含む二分岐炭水化物であることが好ましい。Ｆｃ分子のＣＨ２部分を含む必要がある。好ましい実施形態では、第２の抗体分子は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、活性化Ｆｃガンマ受容体への結合を改善するように操作される。
【0091】
他の実施形態では、第２の抗体は、ＦｃγＲへの結合を低減するために操作され得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｒ４０９Ｋ）及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）。
【0092】
本明細書に記載の第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子の組み合わせは、患者におけるがんの治療において使用することができる。
【0093】
本明細書に開示される第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子を含む薬学的組成物及びキットは、患者におけるがんの治療における使用にも好適であり、また、以下の実施形態は、本明細書に開示される薬学的組成物及びキットのそのような使用に適用されると理解されるであろう。
【0094】
「患者」（又は「対象」）という用語は、本明細書で使用される場合、がんを有すると診断された、又はがんを有する可能性が高いと特定された、及び／又はがんの症状を呈する、ヒトを含む動物を指す。がんは、ＦｃγＲＩＩｂ陰性がん又はＦｃγＲＩＩｂ陰性がんである可能性が高いと考えられるがんであることを含む。また、がんは、ＦｃγＲＩＩｂ陽性がん又はＦｃγＲＩＩｂ陽性がんである可能性が高いと考えられるがんであることを含む。
【0095】
患者は、哺乳類又は非哺乳類であり得る場合を含む。好ましくは、患者はヒトであるか、又はウマ、若しくはウシ、若しくはヒツジ、若しくはブタ、若しくはラクダ、若しくはイヌ、若しくはネコ等の哺乳類である。最も好ましくは、哺乳類患者は、ヒトである。
【0096】
「呈する」とは、対象が、がん症状及び／若しくはがん診断マーカーを表すこと、並びに／又はがん症状及び／若しくはがん診断マーカーを測定、及び／若しくは評価、及び／若しくは定量化することができることを含む。
【0097】
医薬当業者であれば、がん症状及びがん診断マーカーがどのようなものであるか、並びにがん症状の重症度に低減若しくは増加があるかどうか、又はがん診断マーカーに低減若しくは増加があるかどうかをどのように測定及び／若しくは評価及び／若しくは定量化するか、並びにがん症状及び／若しくはがん診断マーカーを使用して、どのようにがんに関する予後診断を形成することができるかは、容易に明らかであろう。
【0098】
がん治療は、多くの場合、一連の治療として投与される、すなわち治療剤は、ある期間にわたって投与される。一連の治療の時間の長さは、他の理由の中でもとりわけ、投与される治療薬の種類、治療されるがんの種類、治療されるがんの重症度、並びに患者の年齢及び健康状態を含むいくつかの要因に依存する。
【0099】
いくつかの実施形態では、がんは、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである。「ＦｃｙＲｌｌｂ陽性がん」とは、レベルが異なっていても、ＦｃγＲＩＩＢを発現する任意のがんを含む。ＦｃγＲＩＩＢの発現は、慢性リンパ球性白血病及びマントル細胞リンパ腫で最も顕著であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫では中程度であり、濾胞性リンパ腫では最も顕著ではない。しかしながら、場合によっては、一般的に低レベルのＦｃｙＲＩＩＢを発現するがん（例えば、濾胞性リンパ腫）を有する対象は、非常に高いレベルのＦｃγＲＩＩＢ発現を有し得る。異なるタイプのＢ細胞がんにおけるＦｃγＲＩＩＢの発現レベル（特に、上述のもの）は、抗体分子リツキシマブの内在化速度と相関する。したがって、ＦｃｙＲＩＩＢの発現及び抗体分子の関連する内在化は、Ｂ細胞がんによって共有される共通のメカニズムであると考えられる（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｂｌｏｏｄ，１１８（９）：２５３０－４０）。抗体分子のＦｃｙＲＩＩＢ依存性初期化は、本明細書に開示されるＦｃｙＲＩＩＢに対する抗体によって遮断することができる。
【0100】
したがって、本明細書に開示される抗体の組み合わせは、Ｂ細胞がん、特に、再発性マントル細胞リンパ腫及び／若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、並びに／又は再発性濾胞性リンパ腫及び／若しくは難治性濾胞性リンパ腫、並びに／又は再発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び／又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用することができる。
【0101】
より好ましい場合があるいくつかの他の実施形態では、がんは、ＦｃγＲＩＩｂ陰性がんである。「ＦｃγＲＩＩｂ陰性がん」とは、いずれのＦｃγＲＩＩｂ受容体も提示しない任意のがんを含む。これは、抗ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体を使用して、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９５（１１） ５５０３－５５１６に示されているような免疫組織化学及びフローサイトメトリーを含む様々な方法で検査することができる。
【0102】
いくつかの好ましい実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。
【0103】
いくつかの実施形態では、がんは、腺がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん、低分化がん又は未分化がん、大細胞がん及び小細胞がんからなる群から選択されるがん腫である。
【0104】
いくつかの実施形態では、がんは、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫からなる群から選択される肉腫である。
【0105】
ＦｃγＲＩＩｂ陰性がんは、黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、転移性ホルモン不応性前立腺がん、大腸がん、肺がん、小細胞肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、メルケル細胞がん、頭頸部がん、及び膵臓がんからなる群から選択され得る。
【0106】
追加的又は代替的な実施形態では、本明細書に記載されるがんは、ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体による治療が示される任意のがんを含むことが意図されている。「示される」とは、当該抗体が、当該がんの治療において使用するために承認されている場合、又はこれらのがんに対する臨床試験において使用されている場合、又はこれらのがんの治療において潜在的に有用であると（例えば、インビボ動物モデル又はインビトロ研究から）示唆されている場合を意味する。
【0107】
上記のがんの各々はよく知られており、症状及びがん診断マーカーは、それらのがんを治療するのに使用される治療剤であるため、十分に説明されている。したがって、上述のタイプのがんを治療するために使用される症状、がん診断マーカー、及び治療剤は、医薬当業者には既知であろう。
【0108】
多数のがんの診断、予後診断、進行の臨床的定義は、病期分類として知られている特定の分類に依る。それらの病期分類システムは、いくつかの異なるがん診断マーカー及びがん症状を照合して、がんの診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行の概要を提供するように機能する。病期分類システムを使用して、がんの診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行をどのように評価するか、並びにそうするためにどのがん診断マーカー及びがん症状を使用するべきかは、腫瘍学分野の当業者には既知であろう。
【0109】
「がんの病期分類」には、病期０、病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩ、及び病期ＩＶを含む、Ｒａｉの病期分類、並びに／又は病期Ａ、病期Ｂ、及び病期Ｃを含む、Ｂｉｎｅｔの病期分類、並びに／又は病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩ、及び病期ＩＶを含む、Ａｎｎ Ａｒｂｏｕｒの病期分類が挙げられる。
【0110】
がんは、細胞の形態に異常を引き起こし得ることが知られている。これらの異常は、多くの場合、特定のがんで再現性よく生じ、これは形態におけるこれらの変化の検査（あるいは組織学的検査としても知られる）が、がんの診断又は予後診断に使用され得ることを意味する。細胞の形態を検査するために試料を視覚化し、視覚化用の試料を準備するための技術、例えば、光学顕微鏡法又は共焦点顕微鏡法は、当該技術分野でよく知られている。
【0111】
「組織学的検査」とは、小さな成熟リンパ球の存在、並びに／又は細胞質の境界が狭い小さな成熟リンパ球の存在、識別可能な核小体を欠く高密度の核を有する小さな成熟リンパ球の存在、並びに／又は細胞質の境界が狭く、識別可能な核小体を欠く高密度の核を有する小さな成熟リンパ球の存在、及び／又は異型細胞、及び／若しくは非正円形細胞（ｃｌｅａｖｅｄ ｃｅｌｌ）、及び／若しくは前リンパ球の存在が挙げられる。
【0112】
がんは、細胞のＤＮＡの変異の結果であり、これにより、細胞が細胞死を回避し、又は細胞が制御不能に増殖するようになることはよく知られている。したがって、これらの変異の検査（細胞遺伝学的検査としても知られる）は、がんの診断及び／又は予後診断を評価するための有用なツールであり得る。この例は、染色体上の位置１３ｑ１４．１の欠失であり、これは、慢性リンパ球性白血病の特徴である。細胞の変異を検査するための技術、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、当該技術分野でよく知られている。
【0113】
「細胞遺伝学的検査」とは、細胞（特に、染色体）のＤＮＡの検査を含む。細胞遺伝学的検査を使用して、難治性がん及び／又は再発がんの存在と関連し得る、ＤＮＡの変化を特定することができる。かかるものとしては、以下が含まれ得る：１３番染色体の長腕の欠失、及び／又は染色体位置１３ｑ１４．１の欠失、及び／又は１２番染色体のトリソミー、及び／又は１２番染色体の長腕の欠失、及び／又は１１番染色体の長腕の欠失、及び／又は１１ｑの欠失、及び／又は６番染色体の長腕の欠失、及び／又は６ｑの欠失、並びに／又は１７番染色体の短腕の欠失、及び／又は１７ｐの欠失、及び／又はｔ（１１：１４）の転座、及び／又は（ｑ１３：ｑ３２）の転座、並びに／又は抗原遺伝子受容体の再編成、及び／又はＢＣＬ２の再編成、及び／又はＢＣＬ６の再編成、及び／又はｔ（１４：１８）の転座、及び／又はｔ（１１：１４）の転座、及び／又は（ｑ１３：ｑ３２）の転座、及び／又は（３：ｖ）の転座、及び／又は（８：１４）の転座、及び／又は（８：ｖ）の転座、及び／又はｔ（１１：１４）及び（ｑ１３：ｑ３２）の転座。
【0114】
がん患者は、特定の身体症状を呈することが既知であり、これは多くの場合、がんが身体に負担をかけている結果である。これらの症状は、多くの場合、同じがんで再発するため、疾患の診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行の特徴であり得る。医薬当業者であれば、どの身体症状がどのがんと関連するか、並びにそれらの身体系の評価が疾患の診断、及び／又は予後診断、及び／又は進行とどのように相関し得るかを理解するであろう。「身体症状」としては、肝腫及び／又は脾腫が挙げられる。
【0115】
本明細書に記載の組み合わせ、使用、方法、薬学的組成物、及びキットは、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性のあるがんの治療に有用である。
【0116】
「治療に対して耐性である」とは、患者が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対する応答性のレベルが、以前のレベルの応答性若しくは予想されるレベルの応答性、又は他のタイプのがんを治療するときに見られる応答性のレベルと比較して低減していることを意味する。これには、患者が以前に当該抗体分子で治療された（すなわち、患者が耐性を獲得した）状況が含まれ、患者が当該抗体分子で治療されたことがない（すなわち、患者が本質的に耐性である）状況も含まれる。
【0117】
治療に対する抵抗性は、様々な方法で、例えば、患者をモニタリングして、がんが期待どおりに後退していることを確認し、治療に全く応答しない患者を特定することによって、測定することができる。治療に対する耐性は、例えば、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されるように、イムノスコア試験を使用して測定することができる。
【0118】
「治療に対して耐性である」とは、例えば、これらの抗体（又は抗体の組み合わせ）が測定可能な治療効果を発揮しないことが以前に見出されていた場合、ＰＤ－１、及び／又はＰＤ－Ｌ１、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体による治療がまだ示されていないがんのタイプも含まれる。
【0119】
また、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）が低い可能性のあるがんも含まれる。「腫瘍変異負荷」とは、がん細胞内の遺伝子変異の数を意味する。そのような測定は、当該技術分野で既知の臨床検査によって決定することができる。高いＴＭＢを有する細胞は、異常であると認識される可能性が高く、免疫系によって攻撃されることが知られており、高いＴＭＢが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の応答バイオマーカーとして特定されている（Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１６（１１）：２５９８－２６０８）。したがって、低いＴＭＢを有するがんは、本発明の組み合わせで首尾よく標的化され得、これは、上記のようなそのような免疫遮断抗体の効果を増強することができる。複数のバイオマーカーは、これまで、免疫チェックポイント阻害剤（「ＣＰＩ」）応答と関連付けられており、これは、以下のカテゴリ：ｉ）Ｔ細胞応答を誘発する抗原の供給源、ｉｉ）抵抗性を駆動する免疫回避のメカニズム、及びｉｉｉ）免疫浸潤のマーカーに大まかに分類することができる。免疫チェックポイント遮断及び抗体ベースのがん免疫療法に対する応答を制御する更なる因子、逆に、応答の欠如及び耐性が記載されており、継続的に特定されている。例えば、ＣＰＩ感作の多変量予測因子を検証するために標準化されたバイオインフォマティクスワークフロー及び臨床結果基準を利用して、８つの腫瘍タイプにわたる１０００人超のＣＰＩ処置患者のＣｏｌｌａｔ全エクソーム及びトランスクリプトームデータを含む最近の体系的な汎腫瘍分析は、ＣＰＩ応答の最強の予測因子としてクローンＴＭＢを特定し、続いてＴＭＢ及びＣＸＣＬ９発現を確認した［２３］。探索分析（ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）により、事前の機能的証拠によって裏付けられたＣＰＩ応答の２つの追加の決定因子：９ｑ３４．３（ＴＲＡＦ２）喪失及びＣＣＮＤ１増幅が特定され、いずれも、１６００人超のＣＰＩ処置患者において独立して検証された。更に、クローン性新抗原反応性ＣＤ８－ＴＩＬのｓｃＲＮＡ配列決定により、ＣＰＩに応答する腫瘍のバルクＲＮＡｓｅｑ解析と組み合わせて、ＣＣＲ５及びＣＸＣＬ１３をＣＰＩ感作のＴ細胞固有の媒介因子として特定した。
【0120】
当業者であれば、応答の可能性の新しいマーカー、並びに逆に、応答の欠如及び耐性が継続的に特定されており、例えば、最近記載及び考察されているように［２３］、Ｔ細胞応答を誘発する抗原の供給源、耐性を駆動する免疫回避のメカニズム、並びに免疫浸潤のマーカーに関連し得ることを理解するであろう。
【0121】
いくつかの実施形態では、治療に耐性のあるがんは、再発がん及び／又は難治性がんであり得ることが理解されるであろう。
【0122】
再発がんは、以前に治療されており、その治療の結果として、対象が完全に又は部分的に回復したが（すなわち、対象は寛解中であると言われる）、治療の中止後に、がんが復帰又は悪化したがんである。換言すると、再発がんは、それが有効であり、対象が完全に又は部分的に回復した期間の後に、治療に耐性を有するようになったがんである。
【0123】
難治性がんは、治療されているが、その治療に応答しておらず、かつ／又は治療されているが、治療中に進行したがんである。換言すると、難治性がんは、治療に耐性のがんである。
【0124】
がんは、固有の耐性により難治性がんであり得ることが理解されるであろう。「固有の耐性」とは、がん、及び／又は対象、及び／又は標的細胞が、それが最初に投与されたときから、又はそれが投与される前から、特定の治療に耐性であるという意味を含む。
【0125】
がんは、獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）のために、再発したがん、又は再発がん及び難治性がんであり得ることが理解されるであろう。「獲得耐性」とは、がん及び／又は対象及び／又は標的細胞が、特定の治療に対して、最初に施される前は耐性でなかったが、治療が少なくとも最初に施された後（例えば、治療が２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回施された後）、又はその間に耐性になったことを含む。
【0126】
再発がん及び／又は難治性がんは、医学分野の当業者によって容易に診断されるであろう。
【0127】
本発明は、典型的には免疫系によって十分に標的化されていないがん（当該技術分野では「非浸潤性腫瘍（ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｕｒ）」としても知られている）の治療に特に有用であり得る。そのような非浸潤性腫瘍は、以下のタイプに分類することができる：
－免疫放棄腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｓｅｒｔｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）：すなわち、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の欠如に起因する腫瘍における免疫応答の完全な欠如がある。
－免疫除外腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）：すなわち、応答性Ｔ細胞が生成されるが、それに対する応答を開始するために腫瘍を透過することができない。Ｔ細胞は、腫瘍周辺に存在し得る。
－免疫浸潤が不十分な腫瘍：すなわち、腫瘍微小環境への免疫細胞（Ｔ細胞）の浸透レベルが低減しているか又は排除されている。
－免疫放棄腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｓｅｒｔｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）：すなわち、腫瘍浸潤性Ｔ細胞の欠如に起因する腫瘍における免疫応答の完全な欠如がある。
－免疫除外腫瘍（ｉｍｍｕｎｅ ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｔｕｍｏｕｒ）：すなわち、応答性Ｔ細胞が生成されるが、それに対する応答を開始するために腫瘍を透過することができない。Ｔ細胞は、腫瘍周辺に存在し得る。
－免疫浸潤が不十分な腫瘍：すなわち、腫瘍微小環境への免疫細胞（Ｔ細胞）の浸透レベルが低減しているか又は排除されている。
【0128】
そのような腫瘍を特定及び／又は分類するための方法は、当業者に既知であろう。例えば、免疫組織化学を使用して、腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の存在又は不在を検出することができ、（異なるカットオフ及び試薬ではあるが）そのようなアプローチを使用して「イムノスコア」を生成する。
【0129】
これらの「非浸潤性腫瘍」のサブタイプに該当し得るがんには、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、子宮頸がん、メルケル細胞がん、又は卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
【0130】
したがって、本発明は、ＦｃγＲＩＩｂの同時遮断、並びに免疫エフェクター細胞の活性化の増強、その結果としての第２及び／又は第３の抗体分子の治療効果の増強を通して、これらのタイプの腫瘍を有する患者における抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ１、及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１療法に対する耐性と闘う上で特に有用であり得る。
【0131】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である患者は、以前に、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で治療されており、任意選択的に、患者は、当該治療後に耐性になっている。
【0132】
この実施形態では、患者が以前にＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗体で治療されており、本発明の第２の抗体分子がＰＤ－１に特異的に結合する第２の抗体である（すなわち、本発明の第２の抗体分子は、患者を治療するために以前に使用された抗ＰＤ－１抗体とは異なる）状況が含まれる。いくつかの代替的な実施形態では、患者を治療するために以前に使用されたＰＤ－１に特異的に結合する抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する本発明の第２の抗体分子と同じである。
【0133】
この実施形態では、患者が以前にＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する第１の抗体で治療されており、本発明の第２の抗体分子がＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する第２の抗体である（すなわち、本発明の第２の抗体分子は、患者を治療するために以前に使用された抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは異なる）状況も含まれる。いくつかの代替的な実施形態では、患者を治療するために以前に使用されたＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する本発明の第２の抗体分子と同じである。
【0134】
この実施形態では、患者が以前にＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第１の抗体で治療されており、本発明の第３の抗体分子がＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第３の抗体である（すなわち、本発明の第３の抗体分子は、患者を治療するために以前に使用された抗ＣＴＬＡ－４抗体とは異なる）状況も含まれる。いくつかの代替的な実施形態では、患者を治療するために以前に使用されたＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する本発明の第３の抗体分子と同じである。
【0135】
上で考察されたように、いくつかの代替的な実施形態では、患者は、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で以前に治療されていない。この実施形態では、患者は、当該治療に対して本質的に耐性であり得る。
【0136】
いくつかの実施形態では、本明細書で定義される第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子の組み合わせによる治療の恩恵を受ける可能性がある患者は、イムノスコア試験を使用して特定され得る、腫瘍が特定の標的抗原、この場合ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に対して陽性又は陰性であるかを決定する。そのような決定は、問題の抗原の組織学的染色によって行われ得、その抗原を発現する細胞の割合が所定のカットオフ値を上回る場合（全染色又は部分染色のいずれかによって）、試料は陽性と記載される。そのようなスコアリングは、腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）と称される。ＴＰＳを使用して、患者がその抗原を標的とするモノクローナル抗体療法に応答するかどうかを予測することができる。
【0137】
例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を標的とする抗体分子の場合、ＴＰＳが５０％以上と決定された場合、試料が（任意の強度で膜染色を示す生存可能な腫瘍細胞について）ＰＤ－Ｌ１陽性とみなされることが確立されている。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｒｈ＿ｄｏｃｓ／ｐｄｆ１５／Ｐ１５００１３Ｂ．ｐｄｆでＦＤＡ承認試験を参照されたい。
【0138】
したがって、本明細書で定義される第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子の組み合わせによる治療の恩恵を受ける可能性がある患者を決定するために、上述の試験を使用してＰＤ－Ｌ１陰性と決定された患者（すなわち、ＰＤ－Ｌ１に対して染色された１％～５０％未満の生存腫瘍細胞を有する患者）を特定することが有利であり得る。この患者群は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独による（又はＣＴＬＡ－４を標的とする抗体との組み合わせた）療法に応答する可能性は低いが、上記の理由により、本明細書に記載の併用療法に応答する可能性がより高い。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で定義される患者は、確立された診断試験又はＩＨＣ方法を使用してＰＤ－Ｌ１陰性として定義される。そのような試験は、ＰＤ－Ｌ１などの特定のマーカーに対して陽性である免疫細胞及び／又は腫瘍細胞の割合を検出及び評価するための（当該技術分野で既知であり、本明細書で考察される）イムノスコア試験を含み得る。当業者は、同様の試験を実施して、患者のＣＴＬＡ－４の状態を決定することができることを理解するであろう。更に、同様の方法論を使用して、腫瘍を、Ｔ細胞及び追加の腫瘍浸潤リンパ球の状態について分析して、腫瘍が「浸潤性（ｈｏｔ）」の炎症性Ｔ細胞又は「非浸潤性（ｃｏｌｄ）」の免疫除外型又は免疫放棄型であるかどうかを示し、特定の患者が抗ＰＤ－１／Ｌ１及び／又は抗ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント遮断に耐性であるかどうか（しかし、本明細書に開示される併用治療に応答する可能性がある）を示すことができる。
【0139】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、本明細書で定義される第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子の組み合わせによる治療の恩恵を受ける可能性のある患者は、腫瘍に浸潤する免疫細胞の数が低減しているかどうかを決定するための免疫組織化学分析によって特定され得る。「低減」とは、腫瘍内の浸潤免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の数が、免疫浸潤が観察される正常な腫瘍について予想される数よりも少ないことを意味する。
【0140】
そのような試験の使用は、患者がこれまでＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＣＴＬＡ－４に特異的である抗体で治療されたことがない状況で特に有利である。この場合、上記の標準的な試験では、多くの患者がこれらの治療に応答しないものとして分類されるであろう。その場合、それらは使用されない可能性がある。本発明は、以前は応答性がないと考えられていた患者群へのこれらの治療の潜在的な使用を拡大することができる。
【0141】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する第１の抗体分子、及び第２の抗体分子、及び／又は第３の抗体分子は、同時に患者に投与される。すなわち、それらが一度に一緒に投与されるか、又は互いに非常に近い時間内に別々に投与されることを意味する。
【0142】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、第２の抗体分子の投与前に患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、第３の抗体分子の投与前に患者に投与される。
【0143】
このような連続投与は、抗体を時間的に分離することで達成され得る。代替的に、又は第１の選択肢と組み合わせて、連続投与は、抗体分子の空間的分離によっても達成され得る。ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子が、第２及び／又は第３の抗体分子の前にがんに達するように、腫瘍内投与などの方法で投与され、次いで、抗体分子が、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の後にがんに達するように、全身投与などの方法で投与される。
【0144】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の投与前に患者に投与される。いくつかの実施形態では、第３の抗体分子は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の投与前に患者に投与される。
【0145】
例えば、薬剤が身体に吸収される速度を変更するように、薬剤は、異なる添加物で改変することができ、例えば身体への特定の投与経路を可能にするように異なる形態で改変することができることは、医薬当業者には既知であろう。
【0146】
したがって、本明細書に記載の抗体及び組成物は、賦形剤、及び／又は薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容される希釈剤、及び／又はアジュバントと組み合わせ得る場合を含む。
【0147】
本発明の組み合わせ、及び／又は組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬物は、抗酸化剤、及び／若しくは緩衝剤、及び／若しくは静菌剤、及び／若しくは意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる、水性及び／又は非水性の無菌注射溶液、並びに／又は懸濁剤及び／若しくは増粘剤を含むことができる水性及び／又は非水性の無菌懸濁液を含む非経口投与に好適であり得る場合を含む。本発明の組み合わせ、及び／又は組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、単位用量又は複数回投与の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【0148】
即時注射液及び懸濁液剤は、前述の種類の滅菌散剤、及び／又は顆粒剤、及び／又は錠剤から調製され得る。
【0149】
ヒト患者への非経口投与の場合、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子、及び／又は第２の抗体分子、及び／又は第３の抗体分子の１日投与量レベルは、通常、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）であり、あるいは場合によっては、最大１００ｍｇ／ｋｇを単回用量又は分割用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗体分子の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇである。特別な状況下、例えば長期投与と組み合わせて、より低い用量を使用してもよい。いずれにしても、医師は個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を判定し、それは特定の患者の年齢、体重、及び反応によって変動するであろう。上述の投与量は平均的な場合の例示である。当然ながら、より高いか又はより低い投与量範囲が妥当である個々の症例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【0150】
通常は、本発明の組成物及び／又は薬物は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子、及び／又は第２／第３の抗体を約２ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、又は約２ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有するであろう。好ましい実施形態では、本発明の薬物及び／又は組成物は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子及び／又は第２／第３の抗体分子を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有するであろう。
【0151】
一般に、ヒトでは、本発明の組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物の経口又は非経口投与が好ましい経路であり、最も便利である。獣医学的使用の場合、本発明の組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、通常の獣医学診療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医師は、ある特定の動物にとって最も適切であろう投与計画及び投与経路を判定するであろう。したがって、本発明は、（上記及び以下で更に説明する）様々な状態を治療するのに有効な量の、本発明の抗体及び／又は薬剤を含む薬学的製剤を提供する。好ましくは、組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、又は腫瘍内を含む群から選択される経路による送達に適合している。いくつかの好ましい実施形態では、投与は、静脈内投与である。
【0152】
いくつかの実施形態では、第１の抗体分子、及び／又は第２の抗体、及び／又は第３の抗体分子は、プラスミド又はウイルスの使用を通して投与され得る。次いで、そのようなプラスミドは、第１の抗体分子及び／又は第２の抗体、及び／又は第３の抗体分子のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体分子、及び／又は第２の抗体、及び／又は第３の抗体分子の一部の配列又は完全な配列をコードするヌクレオチド配列は、細胞若しくはウイルスゲノム若しくはウイルスのビロームに組み込まれ、次いで、そのような細胞若しくはウイルスは、第１の抗体分子、及び／又は第２の抗体、及び／又は第３の抗体分子の送達ビヒクル（あるいは第１の抗体分子、及び／又は第２の抗体、及び／又は第３の抗体分子をコードするヌクレオチド配列の送達ビヒクル）として作用する。例えば、いくつかの実施形態では、そのようなウイルスは、本明細書に記載される抗体分子の少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を含む治療上の腫瘍溶解性ウイルスの形態であってよい。いくつかの実施形態では、そのような腫瘍溶解性ウイルスは、完全長ヒトＩｇＧ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。腫瘍溶解性ウイルスは、医薬及びウイルス学の当業者に既知である。
【0153】
本発明はまた、ポリペプチド結合部分の薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩を含む組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物を含む。本発明で有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、とりわけ、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモエート、［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］塩等の薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。また、薬学的に許容可能な塩基付加塩を使用して、本発明に従った薬剤の、薬学的に許容可能な塩の形態を生成してもよい。本質的に酸性である本薬剤の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩基塩には、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）及び低級アルカノールアンモニウム）、並びに他の薬学的に許容される有機アミンの塩基塩などのそのような薬理学的に許容されるカチオンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤及び／又はポリペプチド結合部分は、保存のために凍結乾燥され、使用前に好適な担体で再構成されてもよい。任意の好適な凍結乾燥法（例えば、噴霧乾燥、ケーキ乾燥）、及び／又は再構成技術を用いることができる。当業者は、凍結乾燥及び再構成が、様々な程度の抗体活性の損失につながる場合があり（例えば、従来の免疫グロブリンでは、ＩｇＭ抗体はＩｇＧ抗体よりも活性の損失が大きい傾向がある）、使用レベルを上方に調整して補う必要があり得ることを理解するであろう。一実施形態では、凍結乾燥（フリーズドライ）ポリペプチド結合部分は、再水和した場合、（凍結乾燥前の）その活性のうちの約２０％以下、又は約２５％以下、又は約３０％以下、又は約３５％以下、又は約４０％以下、又は約４５％以下、又は約５０％以下を損失する。
【0154】
本発明はまた、一般に、本発明の第８～第１４の態様に本明細書に記載される第１の抗体及び第２の抗体を含む組み合わせに関する。
【0155】
更なる第８の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子の使用を提供し、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
第１の抗体分子が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は予防することを特徴とする。この態様の特定の一実施形態では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子の用量は、治療用量よりも低い。
第１の抗体分子が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は予防することを特徴とする。この態様の特定の一実施形態では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子の用量は、治療用量よりも低い。
【0156】
第９の態様では、本発明はまた、患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせを提供し、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含み、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含む。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含み、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含む。
【0157】
第１０の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、の使用を提供し、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含む。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、の使用を提供し、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含む。
【0158】
第１１の態様では、本発明は、個体におけるがんを治療するための方法を提供し、本方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を投与することを含み、
投与される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低い。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を投与することを含み、
投与される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低い。
【0159】
第１２の態様では、本発明は、患者におけるがんを治療するための第１の抗体であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
使用される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低い、第１の抗体を提供する。
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
使用される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低い、第１の抗体を提供する。
【0160】
第１３の態様では、本発明は、薬学的組成物を提供し、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在する。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在する。
【0161】
第１４の態様では、本発明は、キットを提供し、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在する。
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在する。
【0162】
上で考察されたように、上記の態様による第２の抗体の用量は、許容治療用量よりも低いか、又は低い場合がある。
【0163】
したがって、本発明の第８～第１４の態様は、第１の抗体分子と第２の抗体分子との組み合わせの際、第２の抗体分子は、第２の抗体が（同じ又は）より高い用量で単独で使用される場合と比較して、より低い、より許容される用量で使用することができ、治療効果が維持されているか又はより大きい。
【0164】
「許容治療用量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）」とは、治療的に活性であると考えられる（すなわち、本明細書で定義される患者又は対象において望ましい治療効果を生じる）が、許容される（すなわち、患者において許容できないレベルの毒性又は副作用を生じない）と考えられる任意の用量を意味する。当業者は、選択される用量が、多くの場合、治療効果を達成することと、患者に許容できない毒性を引き起こさないこととの間の妥協点であることを理解するであろう。
【0165】
「治療的に活性な」とは、用量が、患者又は対象において所望の治療効果を生じる場合を含む。ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する第２の抗体分子の場合、そのような治療効果は、患者における腫瘍体積の低減であり得る。
【0166】
「治療効果」とは、当の治療の使用に直接的又は間接的に起因する全ての効果を含む。これは、腫瘍体積の低減又は腫瘍サイズの低減（例えば、ＣＴスキャンによって決定され得る）などの測定可能な治療効果であり得る。他の場合では、これは、患者によって報告される症状の重症度の低減などの、より主観的な効果であり得る。治療用抗体の投与に応答するがん患者における治療効果の測定は、当該技術分野でよく知られている。更に、所定の期間にわたる患者又は患者群の生存レベルは、治療効果の代替的な読み出しである。
【0167】
いくつかの場合では、許容治療用量よりも低い用量は、推奨される許容治療用量よりも低い。当業者は、承認された抗体療法のために、特定の用量（典型的には、ｍｇ／ｋｇで表される）は、特定の患者群又は特定のタイプのがんを有する患者における使用のために推奨されることを認識するであろう。多くの場合、推奨治療用量は、承認された抗体治療薬の標識又は処方情報に記載される。それ以外の場合、当業者には、当該技術分野で既知の技法を使用して推奨される許容治療用量を決定する方法が明らかであろう。
【0168】
いくつかの他の場合では、許容治療用量よりも低い用量は、計算された治療用量よりも低い。計算された治療用量は、特定の患者について、すなわち、がんのタイプ、がんの病期、患者の体重、肥満度指数（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ）及び他の要因に基づいて計算され得る。
【0169】
いくつかの他の場合では、許容治療用量よりも低い用量は、最大（又は最大承認）許容治療用量よりも低い。最大許容治療用量とは、許容できない副作用を引き起こさない最高用量を意味する。
【0170】
いくつかの他の場合では、許容治療用量りも低い用量は、最小治療用量（それ以外の場合、最小有効量としても知られている）よりも低い。最小治療用量とは、上で定義されたように、患者において測定可能な治療効果を生み出すと考えられる最低用量を意味する。
【0171】
いくつかの他の場合では、許容治療用量よりも低い用量は、推奨される許容治療用量よりも低い。いくつかの実施形態では、これは、医薬品表示（ｄｒｕｇ ｌａｂｅｌ）に含まれる適応症のための推奨用量を含み得る。
【0172】
当業者は、上で定義された許容治療用量の実際の投与量値が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体の同一性、及びその組み合わせが使用される又はそれにおける使用に好適な患者に応じて異なることを理解するであろう。
【0173】
推奨用量は、ＦＤＡ又はＥＭＥＡなどの規制当局によって承認された用量であることが理解されるであろう。この用量は、典型的には、異なる用量レベルを含み得る、多くの場合、後期プラセボ対照盲検試験及び無作為化臨床試験からの有効性及び許容性の両方のデータの審査後に特定される。がんにおいて、承認された用量は、治療上の利益を有し、許容される毒性を示すであろう。開発（初期段階から後期段階の臨床試験）を通して、より高い抗体用量がより有効であることが見出されることがあるが、許容できない毒性が伴うこともある。
【0174】
一般に、臨床試験中に用量漸増試験を使用して、特定の許容治療用量が任意の特定の抗体についてどのように定義されるかは、当業者には明らかであろう。例えば、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する例示的な抗体であるイピリムマブの許容治療用量は、薬物ラベルに記載されている（イピリムマブのＦＤＡラベルを参照されたい：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／１２５３７７ｓ０９４ｌｂｌ．ｐｄｆ）。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１８／１２５３７７ｓ０９４ｌｂｌ．ｐｄｆ）。
【0175】
本明細書で考察されるように、イピリムマブの許容治療用量は、以下のとおりであり得る：
・切除不能又は転移性黒色腫の場合：３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇを９０分間にわたって合計４回静脈内投与。
・アジュバント黒色腫の場合：３週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを９０分間にわたって４回静脈内投与、続いて、最大３年間又は疾患の再発又は許容できない毒性が確認されるまで、１２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与。
・進行腎細胞がんの場合：ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを３０分間にわたって静脈内投与、続いて、同日、イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇを３０分間にわたって静脈内投与、３週間ごとに最大４回の用量、次いで、２週間ごとにニボルマブ２４０ｍｇ又は４週間ごとに４８０ｍｇを３０分間にわたって静脈内投与。
・切除不能又は転移性黒色腫の場合：３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇを９０分間にわたって合計４回静脈内投与。
・アジュバント黒色腫の場合：３週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを９０分間にわたって４回静脈内投与、続いて、最大３年間又は疾患の再発又は許容できない毒性が確認されるまで、１２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与。
・進行腎細胞がんの場合：ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇを３０分間にわたって静脈内投与、続いて、同日、イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇを３０分間にわたって静脈内投与、３週間ごとに最大４回の用量、次いで、２週間ごとにニボルマブ２４０ｍｇ又は４週間ごとに４８０ｍｇを３０分間にわたって静脈内投与。
【0176】
したがって、イピリムマブの許容治療用量は、いくつかの実施形態では、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【0177】
まだ承認されていない抗体についての許容治療用量は、承認されているか又は広範な臨床試験を受けた類似の抗体の許容治療用量に基づいてもよい。
【0178】
第２の抗体が許容治療用量よりも低い用量で使用される先行する態様に記載される第１及び第２の抗体の組み合わせを提供することによって、本発明者らは、ＣＴＬＡ－４を標的とする同じ抗体をはるかに高い用量で単離に使用する場合と同様又は同等の治療効果を達成する方法を考案した。
【0179】
ＣＴＬＡ－４を標的とする高用量の抗体を使用することは、許容性の観点から一般的に望ましくない。ＣＴＬＡ－４は活性化Ｔ細胞によって発現し、抑制性シグナルをＴ細胞に伝達し、それによってＴ細胞応答を下方制御する。ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する治療用抗体を使用してＣＴＬＡ－４を遮断することは、この抑制性シグナルを防止し、それによって、がんを標的とすることができるＴ細胞をより多く活性化する。しかしながら、このメカニズムは無差別であり、腫瘍細胞には見られない自己特異的抗原を標的とするＴ細胞をより多く活性化することができ、すなわち、自己免疫応答を開始することができる。したがって、治療効果を生み出すために必要な抗ＣＴＬＡ－４抗体の用量を低減することによって、許容性に関連する問題を軽減することが可能である。
【0180】
より低い用量を使用し、同じ治療効果を達成することは、Ｆａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減した第１の抗体分子との組み合わせを使用して達成することができる。第１の抗体分子は、抑制性ＦｃｙＲｌｌｂへの結合を遮断し、これは次に、がん細胞を標的とすることができるエフェクター免疫細胞（例えば、ＣＤ８エフェクターＴ細胞）を活性化することができる。
【0181】
これは、特に、抗ＣＴＬＡ－４治療に耐性がある患者、又はそれに対して耐性を獲得した患者、又はそれに対して耐性を獲得し得る患者において、抗ＣＴＬＡ－４抗体の用量を減らすことが、はるかに高い用量の同じ抗体を使用するのと同等の治療効果をもたらすことは予想されないため、驚くべきことである。
【0182】
したがって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合するより低用量の抗体分子を使用することは、より低い用量を使用することによって、患者が許容性（すなわち、許容性が改善される）、毒性、及び不快な副作用に関連する問題を有する可能性が低減されるため、有利である。また、投与に必要とされる抗体が少ないため、治療の費用対効果も改善される。
【0183】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４を標的とするより低用量の抗体の継続的な使用は、対象が耐性になるリスクを低減することができる。理論に拘束されることなく、本発明者らは、例えば、腫瘍内Ｔｒｅｇ枯渇がより良好に達成され、治療上より有効な作用機序が低い（より低い）抗ＣＴＬＡ－４用量で生じる場合、エフェクターＴ細胞における抑制性シグナル伝達の低レベル遮断と（本明細書に記載の第１及び第２の抗体分子の組み合わせを使用して）増強されたＴｒｅｇ枯渇とを組み合わせることで、耐性を低減及び／又は防止することができると考えている。
【0184】
したがって、本発明は、ＣＴＬＡ－４に特異的な抗体の治療域を延長することを可能にする。「治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）」とは、毒性効果又は許容性の問題を有することなく疾患を効果的に治療することができる薬物用量の範囲を意味する。したがって、本発明は、より低用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を使用することを可能にし、より低い用量に起因する有害作用の可能性を低下させながら、同じ又は同様の治療効果を達成する。
【0185】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子の用量は、本明細書で定義される許容治療用量のパーセンテージとして表すことができる。いくつかの実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体分子の許容治療用量よりも少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、又は９０％低い。いくつかの好ましい実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体の許容治療用量よりも少なくとも５０％低い。いくつかの他の好ましい実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体の許容治療用量より少なくとも７０％低い。
【0186】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体の許容治療用量よりも少なくとも８０％低い（すなわち、８０％以下）。
【0187】
上で考察されたように、いくつかの実施形態では、第２の抗体分子を許容治療用量よりも低い用量で使用した結果は、第１の抗体分子及びより低い用量で使用した第２の抗体分子の治療効果が、第１の抗体分子の不在下の、第２の抗体分子の最大許容治療用量での第２の抗体分子の治療効果に匹敵する。この効果は、治療効果の意味に関して上で考察されたように、当業者によって容易に測定されるであろう。
【0188】
また、上で考察されたように、第２の抗体分子を、許容治療用量よりも低い用量で使用すると、いくつかの実施形態では、対象における第２の抗体分子の許容性を改善することができる。
【0189】
本明細書で使用される場合、「許容性」という用語は、治療剤の有害作用が対象によって許容され得る程度を指す。「有害作用」とは、直接的若しくは間接的に治療剤によって引き起こされる、所望の治療効果ではない任意の効果、又は直接的若しくは間接的に治療剤に起因する任意の他の有益な効果を含む。
【0190】
ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体の文脈において、これらの副作用には、注入関連反応（ＩＲＲ）、疲労、下痢、腸炎、悪心、嘔吐、掻痒、発疹、大腸炎、咳、頭痛、意図しない体重減少、食欲減退、不眠症、発熱、肝炎、皮膚炎、免疫介在性神経障害、及び免疫介在性内分泌障害のうちの１つ以上が含まれ得る。
【0191】
・許容性の問題は、それらを経験する患者に対して異なるグレード（すなわち、異なる重症度）であり得る。それらが患者に不快感をもたらす場合もあれば、治療用抗体分子による治療の継続を妨げる深刻な問題を引き起こす場合もある。重度の場合、毒性は以下のように現れる可能性がある：
・腸における断裂又は穴（穿孔）を引き起こし得る腸の障害（大腸炎）、
・肝不全につながり得る肝臓の障害（肝炎）、
・重度の皮膚反応を引き起こし得る皮膚の障害、
・麻痺につながり得る神経の障害、
・ホルモン腺の障害（特に、下垂体、副腎、及び甲状腺）、
・肺の障害（肺炎）、
・腎炎及び腎不全を含む腎臓の障害、
・脳の炎症（脳炎）、
・最悪の場合、許容性の問題は、患者の死亡につながる可能性さえある。
・腸における断裂又は穴（穿孔）を引き起こし得る腸の障害（大腸炎）、
・肝不全につながり得る肝臓の障害（肝炎）、
・重度の皮膚反応を引き起こし得る皮膚の障害、
・麻痺につながり得る神経の障害、
・ホルモン腺の障害（特に、下垂体、副腎、及び甲状腺）、
・肺の障害（肺炎）、
・腎炎及び腎不全を含む腎臓の障害、
・脳の炎症（脳炎）、
・最悪の場合、許容性の問題は、患者の死亡につながる可能性さえある。
【0192】
最も重篤なタイプの許容性の問題は、急性ではなく、むしろ現れるのに時間がかかり（数日～数週間）（特定のＴ細胞媒介性免疫応答を開始するのに最大２週間必要とする免疫系と一致する）、胃腸穿孔を含むことが理解されるであろう。
【0193】
本明細書に記載されるように改善され得る許容性の問題は、対象への治療用抗体分子の静脈内投与に関連して生じ得る有害事象である。
【0194】
いくつかの実施形態では、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量を使用することは、第２の抗体分子の使用に関連する対象における副作用を低減し、かつ／又は毒性を低減する。
【0195】
「副作用」には、治療剤によって引き起こされた、許容性に関連して上で考察された「有害作用」のいずれかが含まれる。治療用抗体の用量を減少させることは、関連する副作用を減少させることが知られているが、これが治療効果を減少させることも知られている（イピリムマブについて、Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，１１（２）：１５５－１６４を参照されたい）。
【0196】
「毒性」とは、治療物質が生物に損傷を与え得る程度を意味する。当業者は、毒性及び許容性は相互に関連しており、両方とも投与される用量に依存していることを理解するであろう。
【0197】
本明細書で考察される治療用抗体の場合、大量の治療用抗体が体内に蓄積すると、毒性が生じ得る。したがって、毒性に関連するいかなる問題も最小限に抑えるために、より低用量の抗体治療剤を投与することが有利である。
【0198】
いくつかの他の実施形態では、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量を使用することは、第２の抗体分子の使用に関連する対象における任意のオフターゲット効果及び／又は自己免疫反応を低減し得る。
【0199】
本明細書に記載されるように、第２の抗体分子は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する。ＣＴＬＡ－４は制御性Ｔ細胞において恒常的に発現されるが、活性化後に通常のＴ細胞でのみ増加する－特にがんにおいて注目すべき現象である。いくつかの実施形態では、第２の抗体分子は、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＹｅｒｖｏｙ（登録商標）など）である。いくつかの実施形態では、第２の抗体分子は、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、旧称チシリムマブ）であり、これはＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、これまでＰｆｉｚｅｒによる開発下にあり、現在はＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより臨床開発中である。
【0200】
したがって、いくつかの実施形態では、第２の抗体分子は、イピリムマブである。当業者は、イピリムマブの標準的な許容治療用量が、承認された薬物ラベルから決定され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、第２の抗体分子がイピリムマブである場合、許容治療用量は、１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、１０ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。この場合、治療は、アジュバント療法、すなわち、すでに１つ以上の一次治療（例えば、手術）で処置されたがんの治療のためのアジュバント療法であり得る。
【0201】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子がイピリムマブである場合、許容治療用量は、３ｍｇ／ｋｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、３ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、第２の抗体の用量は、約２ｍｇ／ｋｇであってもよく、又は２ｍｇ／ｋｇ未満であってもよく、例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、第２の抗体の用量は、２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体がイピリムマブである場合、１ｍｇ／ｋｇである。
【0202】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子の許容治療用量は、第２の抗体分子がイピリムマブである場合、１ｍｇ／ｋｇである。したがって、この実施形態では、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、１ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。この実施形態では、イピリムマブは、別の治療用抗体、例えば、ニボルマブと組み合わせて使用することが承認されている。
【0203】
したがって、いくつかの実施形態では、第８～第１４の態様に関して記載される使用又は方法は、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子の投与を伴わない、かつ／又は薬学的組成物若しくはキットは、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子も含まない。これらの実施形態では、イピリムマブの許容治療用量は、典型的には、３ｍｇ／ｋｇ以上である。
【0204】
第２の抗体分子がイピリムマブである実施形態では、第２の抗体分子は、承認されたラベルに提供される投与量スケジュールに従って投与されてもよく、又は代替的に、本明細書で企図されるより低い用量を使用して異なる投与量スケジュールが可能であってもよい。
【0205】
いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、第２の抗体分子は、トレメリムマブである。
【0206】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子がトレメリムマブである場合、許容治療用量は、７５０ｍｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、７５０ｍｇよりも低い任意の用量である。いくつかの他の実施形態では、許容治療用量は、３００ｍｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、３００ｍｇよりも低い任意の用量である。いくつかの他の実施形態では、許容治療用量は、７５ｍｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、７５ｍｇよりも低い任意の用量である。
【0207】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子がトレメリムマブである場合、許容治療用量は、１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、１０ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。
【0208】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子がトレメリムマブである場合、許容治療用量は、３ｍｇ／ｋｇである。したがって、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、３ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、第２の抗体の用量は、約２ｍｇ／ｋｇであってもよく、又は２ｍｇ／ｋｇ未満であってもよく、例えば、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、第２の抗体の用量は、２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、第２の抗体の用量は、第２の抗体がトレメリムマブである場合、１ｍｇ／ｋｇである。
【0209】
いくつかの実施形態では、第２の抗体分子の許容治療用量は、第２の抗体分子がトレメリムマブである場合、１ｍｇ／ｋｇである。したがって、この実施形態では、許容治療用量よりも低い第２の抗体の用量は、１ｍｇ／ｋｇよりも低い任意の用量である。
【0210】
第２の抗体分子がトレメリムマブである実施形態では、第２の抗体分子は、承認されたラベルに提供される投与量スケジュールに従って投与されてもよく、又は代替的に、本明細書で企図されるより低い用量を使用して異なる投与量スケジュールが可能であってもよい。
【0211】
当業者は、第２の抗体分子が、本明細書で考察されるＣＴＬＡ－４に特異的な抗体のうちのいずれかの組み合わせであってもよく、例えば、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子が、イピリムマブとトレメリムマブとの組み合わせであってもよいことを理解するであろう。
【0212】
また、ＣＴＬＡ－４に特異的な他の抗体も、具体的に考察されたものを除いて、本発明によって企図されることも理解されるであろう。
【0213】
上で考察されたように、第２の抗体分子は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することができる。
【0214】
いくつかの実施形態では、第８～第１４の実施形態に記載の本発明は、治療に耐性のがんを有する対象の治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、がんは、再発がん又は難治性がんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、免疫チェックポイント遮断を標的とする抗体（例えば、ＣＴＬＡ－４に特異的な抗体）による治療に耐性を有する可能性がある。
【0215】
「耐性である」、「耐性」、又は「治療に対して耐性である」とは、患者が、以前のレベルの応答性又は予想されるレベルの応答性と比較して、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対して低減したレベルの応答性を有することを意味する。これには、患者が以前に当該抗体分子で治療された（すなわち、患者が耐性を獲得した）状況が含まれ、患者が当該抗体分子で治療されたことがない（すなわち、患者が本質的に耐性である）状況も含まれる。いくつかの追加的又は代替的な実施形態では、患者は、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子に対して低減したレベルの応答性を有し得る。
【0216】
治療に対する抵抗性は、様々な方法で、例えば、患者をモニタリングして、がんが期待どおりに後退していることを確認し、治療に全く応答しない患者を特定することによって、測定することができる。
【0217】
「治療に対して耐性である」とは、例えば、これらの抗体（又は抗体の組み合わせ）が測定可能な治療効果を発揮しないことが以前に見出されていた場合、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体による治療がまだ示されていないがんのタイプも含まれる。
【0218】
また、腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）が低い可能性のあるがんも含まれる。「腫瘍変異負荷」とは、がん細胞内の遺伝子変異の数を意味する。そのような測定は、当該技術分野で既知の臨床検査によって決定することができる。高いＴＭＢを有する細胞は、異常であると認識される可能性が高く、免疫系によって攻撃されることが知られており、高いＴＭＢが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の応答バイオマーカーとして特定されている（Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，１６（１１）：２５９８－２６０８）。したがって、低いＴＭＢを有するがんは、本発明の組み合わせで首尾よく標的化され得、これは、上記のようなそのような免疫遮断抗体の効果を強化することができる。
【0219】
いくつかの実施形態では、治療に耐性のあるがんは、再発がん及び／又は難治性がんであり得ることが理解されるであろう。
【0220】
再発がんは、以前に治療されており、その治療の結果として、対象が完全に又は部分的に回復したが（すなわち、対象は寛解中であると言われる）、治療の中止後に、がんが復帰又は悪化したがんである。換言すると、再発がんは、それが有効であり、対象が完全に又は部分的に回復した期間の後に、治療に耐性を有するようになったがんである。
【0221】
難治性がんは、治療されているが、その治療に応答しておらず、かつ／又は治療されているが、治療中に進行したがんである。換言すると、難治性のがんは、治療に耐性のがんである。
【0222】
がんは、固有の耐性により難治性がんであり得ることが理解されるであろう。「固有の耐性」とは、がん、及び／又は対象、及び／又は標的細胞が、それが最初に投与されたときから、又はそれが投与される前から、特定の治療に耐性であるという意味を含む。
【0223】
がんは、獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）のために、再発したがん、又は再発がん及び難治性がんであり得ることが理解されるであろう。「獲得耐性」とは、がん及び／又は対象及び／又は標的細胞が、特定の治療に対して、最初に施される前は耐性でなかったが、治療が少なくとも最初に施された後（例えば、治療が２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回施された後）、又はその間に耐性になったことを含む。
【0224】
再発がん及び／又は難治性がんは、医学分野の当業者によって容易に診断されるであろう。
【0225】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である患者は、以前に、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で治療されており、任意選択的に、患者は、当該治療後に耐性になっている。
【0226】
この実施形態では、患者が以前にＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第１の抗体で治療されており、本発明の第２の抗体分子がＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体である（すなわち、本発明の第２の抗体分子は、患者を治療するために以前に使用された抗ＣＴＬＡ－４抗体とは異なる）状況も含まれる。いくつかの代替的な実施形態では、患者を治療するために以前に使用されたＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する本発明の第２の抗体分子と同じである。
【0227】
上で考察されたように、いくつかの代替的な実施形態では、患者は、以前に、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で治療されていない。この実施形態では、患者は、当該治療に対して本質的に耐性であり得る。
【0228】
いくつかの実施形態では、がんは、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである。「ＦｃｙＲｌｌｂ陽性がん」とは、レベルが異なっていても、ＦｃｙＲＩＩｂを発現する任意のがん。ＦｃγＲＩＩＢの発現は、慢性リンパ球性白血病及びマントル細胞リンパ腫で最も顕著であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫では中程度であり、濾胞性リンパ腫では最も顕著ではない。しかしながら、場合によっては、一般的に低レベルのＦｃγＲＩＩＢを発現するがん（例えば、濾胞性リンパ腫）を有する対象は、非常に高いレベルのＦｃγＲＩＩｂ発現を有し得る。異なるタイプのＢ細胞がんにおけるＦｃγＲＩＩＢの発現レベル（特に、上述のもの）は、抗体分子リツキシマブの内在化速度と相関する。したがって、ＦｃγＲＩＩＢの発現及び抗体分子の関連する内在化は、Ｂ細胞がんによって共有される共通のメカニズムであると考えられる（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。抗体分子のＦｃγＲＩＩＢ依存性初期化は、本明細書に開示されるＦｃγＲＩＩＢに対する抗体によって遮断することができる。
【0229】
したがって、本明細書に開示される組み合わせは、Ｂ細胞がん、特に、再発性マントル細胞リンパ腫及び／若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、並びに／又は再発性濾胞性リンパ腫及び／若しくは難治性濾胞性リンパ腫、並びに／又は再発性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び／又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用することができる。
【0230】
いくつかの他のより好ましい実施形態では、がんは、ＦｃγＲＩＩｂ陰性がんである。「ＦｃγＲＩＩｂ陰性がん」とは、いずれのＦｃγＲＩＩｂ受容体も提示しない任意のがんを含む。これは、抗ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体を使用して、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９５（１１） ５５０３－５５１６に示されているような免疫組織化学及びフローサイトメトリーを含む様々な方法で検査することができる。
【0231】
いくつかの好ましい実施形態では、がんは、がん腫、肉腫、及びリンパ腫からなる群から選択される。
【0232】
いくつかの実施形態では、がんは、腺がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん、低分化がん又は未分化がん、大細胞がん及び小細胞がんからなる群から選択されるがん腫である。
【0233】
いくつかの実施形態では、がんは、骨肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、及び平滑筋肉腫からなる群から選択される肉腫である。
【0234】
ＦｃγＲＩＩｂ陰性がんは、黒色腫、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、転移性ホルモン不応性前立腺がん、大腸がん、肺がん、小細胞肺がん腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、メルケル細胞がん、頭頸部がん、及び膵臓がんからなる群から選択される。
【0235】
上記のがんの各々はよく知られており、症状及びがん診断マーカーは、それらのがんを治療するのに使用される治療剤であるため、十分に説明されている。したがって、上述のタイプのがんを治療するために使用される症状、がん診断マーカー、及び治療剤は、本発明の第１～第７の態様に関して上で考察されたように、医薬当業者には既知であろう。
【0236】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する第１の抗体分子及びＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子は、同時に患者に投与される。すなわち、それらが一度に一緒に投与されるか、又は互いに非常に近い時間内に別々に投与されることを意味する。
【0237】
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子は、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子の投与前に、患者に投与される。
【0238】
このような連続投与は、抗体を時間的に分離することで達成され得る。代替的に、又は第１の選択肢と組み合わせて、連続投与は、抗体分子の空間的分離によっても達成され得る。ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子が、第２の抗体分子の前にがんに達するように、腫瘍内投与などの方法で投与され、次いで、抗体分子が、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の後にがんに達するように、全身投与などの方法で投与される。
【0239】
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子は、例えば、上記の空間モード又は時間モードを使用して、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の投与前に、患者に投与される。
【0240】
例えば、薬剤が身体に吸収される速度を変更するように、薬剤は、異なる添加物で改変することができ、例えば身体への特定の投与経路を可能にするように異なる形態で改変することができることは、医薬当業者には既知であろう。
【0241】
したがって、本明細書に記載の抗体及び組成物は、賦形剤、及び／又は薬学的に許容される担体、及び／又は薬学的に許容される希釈剤、及び／又はアジュバントと組み合わせ得る場合を含む。
【0242】
本発明の組み合わせ、及び／又は組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬物は、抗酸化剤、及び／若しくは緩衝剤、及び／若しくは静菌剤、及び／若しくは意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる、水性及び／又は非水性の無菌注射溶液、並びに／又は懸濁剤及び／若しくは増粘剤を含むことができる水性及び／又は非水性の無菌懸濁液を含む非経口投与に好適であり得る場合を含む。本発明の組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、単位用量又は複数回投与の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【0243】
即時注射液及び懸濁液剤は、前述の種類の滅菌散剤、及び／又は顆粒剤、及び／又は錠剤から調製され得る。
【0244】
ヒト患者への非経口投与の場合、別段の定義がない限り、本明細書で定義される、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子、及び／又は第２の抗体分子、及び／又は第３の抗体分子の１日投与量レベルは、通常、１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）であり、あるいは場合によっては、最大１００ｍｇ／ｋｇを単回用量又は分割用量で投与される。いくつかの好ましい実施形態では、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子の用量は、１０ｍｇ／ｋｇとなる。状況によっては、例えば、長期投与と組み合わせて、より低い用量を使用してもよい。いずれにしても、医師は個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を判定し、それは特定の患者の年齢、体重、及び反応によって変動するであろう。上述の投与量は平均的な場合の例示である。当然ながら、より高いか又はより低い投与量範囲が妥当である個々の症例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【0245】
典型的には、本発明の組成物及び／又は薬物は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子を、約２ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、又は約２ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有するであろう。好ましい実施形態では、本発明の薬物及び／又は組成物は、ＦｃγＲＩＩｂに特異的に結合する抗体分子を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有するであろう。
【0246】
一般に、ヒトでは、本発明の組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物の経口又は非経口投与が好ましい経路であり、最も便利である。獣医学的使用の場合、本発明の組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、通常の獣医学診療に従って好適に許容される製剤として投与され、獣医師は、ある特定の動物にとって最も適切であろう投与計画及び投与経路を判定するであろう。したがって、本発明は、（上記及び以下で更に説明する）様々な状態を治療するのに有効な量の、本発明の抗体及び／又は薬剤を含む薬学的製剤を提供する。好ましくは、組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物は、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、又は腫瘍内を含む群から選択される経路による送達に適合している。いくつかの好ましい実施形態では、投与は、静脈内投与である。
【0247】
いくつかの実施形態では、第１の抗体分子又は第２の抗体のいずれか若しくは両方は、プラスミド又はウイルスを用いて投与されてもよい。次いで、そのようなプラスミドは、第１の抗体分子又は第２の抗体のいずれか若しくは両方をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体分子又は第２の抗体のいずれか若しくはその両方の一部又は完全配列をコードするヌクレオチド配列は、細胞若しくはウイルスゲノム若しくはウイルスのビロームに組み込まれ、次いで、そのような細胞若しくはウイルスは、第１の抗体分子又は第２の抗体もいずれか、若しくはその両方の送達ビヒクル（あるいは第１の抗体分子又は第２の抗体のいずれか、若しくはその両方をコードするヌクレオチド配列の送達ビヒクル）として作用する。例えば、いくつかの実施形態では、そのようなウイルスは、本明細書に記載される抗体分子の少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を含む治療上の腫瘍溶解性ウイルスの形態であってよい。いくつかの実施形態では、そのような腫瘍溶解性ウイルスは、完全長ヒトＩｇＧ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。腫瘍溶解性ウイルスは、医薬及びウイルス学の当業者に既知である。
【0248】
本発明はまた、本発明のポリペプチド結合部分の薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩を含む組成物、及び／又は抗体、及び／又は薬剤、及び／又は薬物を含む。本発明で有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、とりわけ、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモエート［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。また、薬学的に許容可能な塩基付加塩を使用して、本発明に従った薬剤の、薬学的に許容可能な塩の形態を生成してもよい。本質的に酸性である本薬剤の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩基塩には、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩（例えば、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）及び低級アルカノールアンモニウム）、並びに他の薬学的に許容される有機アミンの塩基塩などのそのような薬理学的に許容されるカチオンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤及び／又はポリペプチド結合部分は、保存のために凍結乾燥され、使用前に好適な担体で再構成されてもよい。任意の好適な凍結乾燥法（例えば、噴霧乾燥、ケーキ乾燥）、及び／又は再構成技術を用いることができる。当業者は、凍結乾燥及び再構成が、様々な程度の抗体活性の損失につながる場合があり（例えば、従来の免疫グロブリンでは、ＩｇＭ抗体はＩｇＧ抗体よりも活性の損失が大きい傾向がある）、使用レベルを上方に調整して補う必要があり得ることを理解するであろう。一実施形態では、凍結乾燥（フリーズドライ）ポリペプチド結合部分は、再水和した場合、（凍結乾燥前の）その活性のうちの約２０％以下、又は約２５％以下、又は約３０％以下、又は約３５％以下、又は約４０％以下、又は約４５％以下、又は約５０％以下を損失する。
【0249】
第８～第１４の態様に関して本明細書で定義される第１の抗体は、先行する態様に関して本明細書で定義されるのと同じ抗体であってもよい。第１の抗体の同一性及び抗体配列に関する実施形態及び実施例の全ては、第８～第１４の態様に記載される本発明に等しく適用される。
【0250】
第８～第１４の態様に関して本明細書で定義される第２の抗体は、先行する第１～第７の態様に関して本明細書で定義される第３の抗体分子と同じ抗体であってもよい。ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第３の抗体の同一性に関する実施形態及び実施例の全ては、これらの態様の第２の抗体分子に関する限り、第８～第１４の態様に記載される本発明に等しく適用される。
【0251】
本明細書で言及される抗体分子（すなわち、第１の抗体分子、第２の抗体分子、及び第３の抗体分子）は、免疫学及び分子生物学の分野の当業者にはよく知られている。典型的には、抗体は、２つの重鎖（Ｈ）と、２つの軽鎖（Ｌ）と、を含む。本明細書では、時には、この完全な抗体分子を、フルサイズ抗体又は完全長抗体と称する。抗体の重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）と、３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）と、を含み、抗体分子の軽鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＬ）と、１つの定常ドメイン（ＣＬ）と、を含む。可変ドメイン（時には、ＦＶ領域と総称される）は、抗体の標的、又は抗原に結合する。各可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される３つのループを含み、これらは、標的の結合に関与する。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクター機能を呈する。それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体又は免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、ヒトでは、これらのうちのいくつかは、更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、並びにＩｇＡ１及びＩｇＡ２に分けられる。
【0252】
抗体の別の部分は、Ｆｃ領域（あるいは断片結晶化可能ドメインとしても知られている）であり、抗体の重鎖の各々の２つの定常ドメインを含む。上述されるように、Ｆｃ領域は抗体とＦｃ受容体との間の相互作用に関与する。
【0253】
本明細書で使用される場合、抗体分子という用語は、完全長抗体又はフルサイズ抗体、並びに完全長抗体の機能的断片及びかかる抗体分子の誘導体を包含する。
【0254】
フルサイズ抗体の機能的断片は、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有し、対応するフルサイズ抗体と同じ可変ドメイン（すなわち、ＶＨ配列及びＶＬ配列）並びに／又は同じＣＤＲ配列のいずれかを含む。機能的断片が、対応するフルサイズ抗体と同じ抗原結合特徴を有するということは、それがフルサイズ抗体と同じ標的上のエピトープに結合することを意味する。このような機能的断片は、フルサイズ抗体のＦｖ部分に対応し得る。代替的に、このような断片は、Ｆｃ部分を含まない一価の抗原結合断片であるＦａｂ（Ｆ（ａｂ）とも表される）、又はジスルフィド結合によって一緒に結合された２つの抗原結合Ｆａｂ部分を含む二価の抗原結合断片であるＦ（ａｂ’）２、又はＦ（ａｂ’）（すなわち、Ｆ（ａｂ’）２の一価のバリアント）であり得る。このような断片は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）でもあり得る。
【0255】
機能的断片には、対応するフルサイズ抗体の６つのＣＤＲ全てが常に含まれているわけではない。３つ以下のＣＤＲ領域（場合によっては、単一のＣＤＲだけ又はその一部）を含有する分子は、そのＣＤＲに由来する抗体の抗原結合活性を保持することが可能であることが理解される。例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：３２３８９－９３には、全ＶＬ鎖（３つのＣＤＲ全てを含む）がその基質に対して高い親和性を有することが記載されている。
【0256】
２つのＣＤＲ領域を含む分子については、例えば、Ｖａｕｇｈａｎ ＆ Ｓｏｌｌａｚｚｏ ２００１，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，４：４１７－４３０に記載されている。４１８頁に（右欄－３（設計のための本発明者らの戦略））、フレームワーク領域内に散在するＨ１及びＨ２ ＣＤＲ超可変領域のみを含むミニボディが記載されている。ミニボディは、標的に結合することが可能であると記載されている。Ｐｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：３６７－９ ａｎｄ Ｂｉａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３６：６４９－５９は、Ｖａｕｇｈａｎ ＆ Ｓｏｌｌａｚｚｏによって参照されており、Ｈ１及びＨ２ミニボディ、並びにその特性がより詳細に記載されている。Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５：９２１－９では、２つの結合されたＣＤＲからなる分子が抗原に結合することが可能であることが示されている。Ｑｕｉｏｃｈｏ １９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２９３－４は、「ミニボディ」技術の概要を提供している。Ｌａｄｎｅｒ ２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５：８７５－７は、２つのＣＤＲを含む分子が抗原結合活性を保持することが可能であるとコメントしている。
【0257】
単一のＣＤＲ領域を含む抗体分子は、例えば、Ｌａｕｎｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７，ＪＢＣ，２７２：３０９３７－４４に記載されている。ここでは、ＣＤＲに由来する様々なヘキサペプチドが抗原結合活性を示すことが実証されており、完全な単一のＣＤＲの合成ペプチドが強力な結合活性を示すことが指摘されている。Ｍｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９９，ＪＢＣ，２７４：３７８９－９６では、様々な１２－ｍｅｒペプチド及び関連するフレームワーク領域が抗原結合活性を有することが示されており、ＣＤＲ３様ペプチド単独で抗原に結合することが可能であるとコメントされている。Ｈｅａｐ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，８６：１７９１－１８００では、「マイクロ抗体」（単一のＣＤＲを含む分子）が抗原に結合することが可能であることが報告されており、抗ＨＩＶ抗体からの環状ペプチドが抗原結合活性及び機能を有することが示されている。Ｎｉｃａｉｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１３：１８８２－９１では、単一のＣＤＲが、そのリゾチーム抗原に対する抗原結合活性及び親和性を付与し得ることが示されている。
【0258】
したがって、５つ、４つ、３つ以下のＣＤＲを有する抗体分子は、それらが由来する完全長抗体の抗原結合特性を保持することが可能である。
【0259】
抗体分子は、完全長抗体の誘導体又はかかる抗体の断片であってもよい。誘導体が使用される場合、完全長抗体と同じ標的上のエピトープに結合するという意味で、対応する完全長抗体と同じ抗原結合特徴を有するべきである。
【0260】
したがって、本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、全てのタイプの抗体分子、並びにそれらの機能的断片及びそれらの誘導体を含み、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、組換え産生された抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト由来の抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖のホモ二量体、抗体軽鎖のホモ二量体、抗体重鎖のヘテロ二量体、抗体軽鎖のヘテロ二量体、そのようなホモ二量体及びヘテロ二量体の抗原結合機能的断片を含む。
【0261】
更に、本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、以下を含む、全てのクラスの抗体分子及び機能的断片を含む：（特に明記しない限り）ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ。
【0262】
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１である。当業者は、マウスＩｇＧ２ａ及びヒトＩｇＧ１が、活性化Ｆｃガンマ受容体と結合し、例えばＡＤＣＰ及びＡＤＣＣによる、活性化Ｆｃガンマ受容体を担持する免疫細胞の活性化により、標的細胞の欠失を活性化する能力を共有していることを認識する。このように、マウスＩｇＧ２ａがマウスにおける欠失に好ましいアイソタイプである実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、そのような実施形態においてヒトにおける欠失に好ましいアイソタイプである。
【0263】
上で概説したように、抗体分子の異なるタイプ及び形態は、本発明に包含され、免疫学分野の当業者には既知であろう。治療目的に使用される抗体は、多くの場合、抗体分子の特性を改変する追加の構成成分を用いて改変されることがよく知られている。
【0264】
したがって、本発明者らは、本発明の抗体分子又は本発明に従って使用される抗体分子（例えば、モノクローナル抗体分子、及び／又はポリクローナル抗体分子、及び／又は二重特異性抗体分子）が、検出可能な部分及び／又は細胞傷害性部分を含むことを含める。
【0265】
「検出可能な部分」とは、酵素、放射性原子、蛍光部分、化学発光部分、生物発光部分で構成される群からの１つ以上を含む。検出可能な部分は、抗体分子をインビトロ、及び／又はインビボ、及び／又はエクスビボで視覚化することを可能にする。
【0266】
「細胞傷害性部分」とは、放射性部分及び／又は酵素が挙げられ、酵素は、カスパーゼ及び／又は毒素であり、毒素は、細菌毒素又は毒液であり、細胞傷害性部分は、細胞溶解を誘導することが可能である。
【0267】
本発明者らは更に、抗体分子が、単離された形態及び／又は精製された形態であり得、かつ／又はＰＥＧ化され得ることを含める。ＰＥＧ化は、その挙動を改変する、例えば、その流体力学的サイズを増加させ、腎クリアランスを防止することでその半減期を延ばすように、ポリエチレングリコールポリマーを、抗体分子又は誘導体などの分子に付加する方法である。
【0268】
上で考察されたように、抗体のＣＤＲは、抗体標的に結合する。本明細書に記載の各ＣＤＲへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．１９９１，Ｉｎ”Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，ｐｐ ｘｖ－ｘｖｉｉによる定義に従う。
【0269】
当業者が認識するように、アミノ酸を各ＣＤＲに割り当てるための他の方法も存在する。例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（ＩＭＧＴ（登録商標））（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋ”ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００１）。
【0270】
更なる実施形態では、本発明の抗体分子、又は本発明に従って使用される抗体分子は、本明細書で提供される特定の抗体と競合することが可能である抗体分子であり、特定の標的に結合するため、例えば、配列番号１～１９４に提示されるアミノ酸配列のうちのいずれかを含む抗体分子である。
【0271】
「競合することが可能である」とは、競合抗体が、本明細書で定義される抗体分子の特定の標的への結合を少なくとも部分的に抑制又はその他の方法で干渉する能力があることを意味する。
【0272】
例えば、そのような競合抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子の結合を、少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、約１００％抑制する能力があり得、かつ／あるいは特定の標的への結合を防止若しくは低減する本明細書に記載の抗体の結合能力を少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は約１００％抑制することが可能であり得る。
【0273】
競合結合は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）等の当業者によく知られた方法によって判定することができる。
【0274】
ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、エピトープ改変抗体又は遮断抗体を評価することができる。競合抗体を特定するために好適な追加の方法は、参照により本明細書に組み込まれるＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅに開示されている（例えば、５６７～５６９頁、５７４～５７６頁、５８３頁、及び５９０～６１２頁、１９８８，ＣＳＨＬ，ＮＹ，ＩＳＢＮ０－８７９６９－３１４－２を参照されたい）。
【0275】
抗体が、定義された標的分子若しくは抗原に特異的に結合する、又はそれと相互作用することはよく知られている。つまり、抗体は、その標的に優先的かつ選択的に結合し、標的ではない分子には結合しない。
【0276】
タンパク質の結合を評価する方法は、生化学及び免疫学の当業者には既知である。当業者であれば、それらの方法を使用して、抗体の標的への結合及び／又は抗体のＦｃ領域のＦｃ受容体への結合、並びにそれらの相互作用の相対的な強度、若しくは特異性、若しくは抑制、若しくは防止、若しくは低減を評価することができることを理解するであろう。タンパク質の結合を評価するために使用され得る方法の例には、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）がある（抗体特異性に関する考察については、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの３３２～３３６頁（１９８９）を参照されたい）。
【0277】
したがって、「特異的に結合する抗体分子」とは、抗体分子が標的に特異的に結合するが、非標的には結合しないか、又は標的よりも非標的により弱く（例えば、より低い親和性で）結合することを含む。
【0278】
また、抗体が、非標的よりも標的に、少なくとも２倍強く、又は少なくとも５倍強く、又は少なくとも１０倍強く、又は少なくとも２０倍強く、又は少なくとも５０倍強く、又は少なくとも１００倍強く、又は少なくとも２００倍強く、又は少なくとも５００倍強く、又は少なくとも約１０００倍強く、特異的に結合するという意味を含む。
【0279】
加えて、抗体が標的に、少なくとも約１０－１Ｋｄ、又は少なくとも約１０－２Ｋｄ、又は少なくとも約１０－３Ｋｄ、又は少なくとも約１０－４Ｋｄ、又は少なくとも約１０－５Ｋｄ、又は少なくとも約１０－６Ｋｄ、又は少なくとも約１０－７Ｋｄ、又は少なくとも約１０－８Ｋｄ、又は少なくとも約１０－９Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１０Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１１Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１２Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１３Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１４Ｋｄ、又は少なくとも約１０－１５ＫｄのＫｄで結合する場合、抗体が標的に特異的に結合するという意味を含む。
【0280】
ここで、以下の図面及び実施例を参照して、本発明の特定の態様を具体化する、好ましい非限定的な実施例を説明する。
【図面の簡単な説明】
【0281】
【図1】Ｆｃ：ＦｃγＲ非結合性（ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｍｐａｉｒｅｄ）抗ＦｃγＲＩＩＢ（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ１ ＮＡ）ではなく、Ｆｃ：ＦｃγＲ結合性（ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）ＦｃγＲＩＩＢ（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ２ａ及びｍＩｇＧ１）が、抗ＰＤ－１抗体の治療有効性及びインビボでの生存を高める。ＭＣ３８腫瘍担持マウスを、２００μｇの抗ＰＤ－１（クローン２９Ｆ．１Ａ１２；Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）抗体単独で、又は２００μｇの示された抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体バリアント若しくはアイソタイプ対照（ＷＲ１７）との組み合わせで３回（１００μｌのＰＢＳ中の５×１０５腫瘍細胞を皮下接種した後、８日目、１２日目、及び１５日目）処置した。最初の処置では、抗ＰＤ１抗体の６時間前にＡＴ１３０－２を投与した。その後の処置のために、両方の抗体を一緒に投与した。全ての注射は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内に注射した。腫瘍は、ＭＣ３８について、２２５ｍｍ２の面積に達したときに末期であるとみなした。グラフは、動物の腫瘍増殖及び生存を示す。（＊＊Ｐ＜０．０１；ログランク検定）。実験は８～１４週齢の雌マウスで行われた。
【図2】Ｆｃ：ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢ（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ１ ＮＡ）ではなく、Ｆｃ：ＦｃγＲ結合性抗ＦｃγＲＩＩＢ（ＡＴ－１３０－２ ｍＩｇＧ２ａ及びｍＩｇＧ１）が、抗ＰＤ－１抗体の治療有効性及びインビボでの生存を高める。ＣＴ２６腫瘍担持マウスを、２００μｇの抗ＰＤ－１（クローン２９Ｆ．１Ａ１２；Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）抗体単独で、又は２００μｇの示された抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体バリアント若しくはアイソタイプ対照（ＷＲ１７）との組み合わせで３回（１００μｌのＰＢＳ中の５×１０５腫瘍細胞を皮下接種した後、８日目、１２日目、及び１５日目）処置した。最初の処置では、抗ＰＤ１抗体の６時間前にＡＴ１３０－２を投与した。その後の処置のために、両方の抗体を一緒に投与した。全ての注射は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内に注射した。腫瘍は、ＣＴ２６について、４００ｍｍ２の面積に達したときに末期であるとみなした。グラフは、動物の腫瘍増殖及び生存を示す。（＊＊Ｐ＜０．０１；ログランク検定）。実験は８～１４週齢の雌マウスで行われた。
【図3】α－ＣＴＬＡ－４とＢＩ－１６０７サロゲートＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａとの併用処置は、ＭＣ３８腫瘍モデルにおいて、生存率の向上をもたらす。１×１０６個のＭＣ３８細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下（ｓ．ｃ．）注射し、確立させた。腫瘍が直径６ｍｍに達したら、マウスを処置した。マウスを、ｍＩｇＧ２ａとしての２００μｇの抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体（クローンＡＴ１３０－２）、又は４００μｇのｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ及び／又は２００μｇの抗ＣＴＬＡ－４抗体（クローン９Ｈ１０）で処置した。その後、マウスを、最初の投与の３日後及び７日後、単一のｍＡｂ又は組み合わせたｍＡｂで処置した。全ての抗体は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。腫瘍を、週３回測定し、サイズを各処置群の個々のマウスの腫瘍体積（幅２×長さ×０．５２）として提示した。１群当たりＮ＝Ｘである。この図は、Ｘ回の異なる実験の要約である。
【図4】抗ＣＴＬＡ－４及びＦｃγＲＩＩＢ遮断による併用療法を示す。５×１０５のＣＴ２６細胞を雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに皮下注射した。腫瘍の幅×長さが約１００ｍｍ２になったときに、マウスを無作為に処置群に分けた。処置は、０、２、４及び１１日目に行われた。９Ｈ１０（ハムスター抗マウスＣＴＬＡ４）のみのマウスに、２００μｌのＰＢＳ中２００μｇの抗体を毎日腹腔内投与した。０日目に、併用マウスに２００μｌのＰＢＳ中１００μｇのＡＴ１３０－２Ｎ２９７Ａ（抗マウスＣＤ３２）を腹腔内投与し、６時間後に２００μｌのＰＢＳ中２００μｇの９Ｈ１０を腹腔内投与した。２、４、及び１１日目に、併用マウスに、両抗体（２００μｇの９Ｈ１０及び１００μｇのＡＴ１３０－２ＮＡ）を２００μｌの単回腹腔内注射で投与した。腫瘍の幅及び長さを測定し、腫瘍の長さ×幅が４００ｍｍ２を超えたときにマウスを殺処分した。図Ａ）処置スケジュールを表す。群１：抗体なし、群２：抗ｍＣＤ３２（ＡＴ１３０－２ＮＡ；１００μｇ）、群３：抗ＣＴＬＡ－４（９Ｈ１０；２００μｇ）、群４：ＡＴ１３０－２の６時間後に（ＰＣ６１）の組み合わせ。腫瘍を確立させ、１００ｍｍ２において処置した。１２日目に追加の用量を投与した。図Ｂ）個々の腫瘍の増殖を示す。図Ｃ）平均腫瘍面積＋／－ＳＤ又はＳＥＭを表す。図Ｄ）動物の生存を表す。図Ｅ）生存を示す２つの別個の実験（ｎ＝１０／群）からの複合。９Ｈ１０とＡＴ１３０－２ＮＡとの組み合わせ（ＮＡコンボ）は、９Ｈ１０単独よりも生存期間の延長において有意により強力であることを示した（ｐ＝０．０１７９）。
【図5】マウスにＭＣ３８腫瘍細胞を接種し、腫瘍が約７×７ｍｍのサイズに達したら、抗体を注射した。３回の抗体の注射の２４時間後、処置開始後７～８日目にマウスを犠牲にし、腫瘍を採取した。腫瘍単一細胞懸濁液をＦＡＣＳによって免疫細胞含有量について分析した。図５Ａ～Ｃは、腫瘍における異なる細胞集団のパーセンテージを示し、図５Ｄは、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を示す。抗ＣＴＬＡ４とＢＩ－１６０７サロゲート（ＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）との併用処置は、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋細胞の数の減少及びＣＤ８／Ｔｒｅｇ比の改善をもたらす。
【図6】１０～１２日後、マウスから脾臓を取り出し、単一細胞懸濁液を調製し、次いで、ＳＣＩＤマウスに腹腔内注射した（１０～１５×１０６／マウス）。１時間後、ＳＣＩＤマウスを、１０ｍｇ／ｋｇのＹｅｒｖｏｙ、抗ＣＤ２５（バシリキシマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ＋ＢＩ－１６０７サロゲート（ＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）、又はアイソタイプ対照ｍＡｂのいずれかで腹腔内処置した。抗体の腹腔内注射の２４時間後、マウスから液を採取し、液中の細胞を、ＦＡＣＳを使用して分析した。図６Ａは、ヒトＣＤ４５＋細胞の総数のうちのＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７低／陰性として定義された染色Ｔｒｅｇのパーセンテージを示す。図６Ｂは、ヒトＣＤ４５＋細胞の総数のうちのエフェクターＴ細胞（ＣＤ８＋）のパーセンテージを示す。図６Ｃは、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を示す。ＹｅｒｖｏｙをＢＩ－１６０７サロゲート（ＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）と組み合わせると、Ｙｅｒｖｏｙ単独と比較して、Ｔｒｅｇｓのパーセンテージは減少し、ＣＤ８＋の割合は増加し、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比は改善した。１群当たりｎ＝４～５。
【図7】野生型又はＮＡ変異型ｍＡｂを用いた抗ＩＬ２Ｒ ｍＡｂ＋／－ＦｃγＲＩＩＢ遮断によるＴｒｅｇ欠失の評価。野生型ＡＴ１３０－２は、欠失のいかなる向上も見られないが、一方ＮＡバリアントは、向上が見られる。１００μｇのＡＴ１３０－２ＮＡ又はｍＩｇＧ１野生型ＡＴ１３０－２を、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに腹腔内投与した。６時間後、１００μｇのＰＣ６１を腹腔内投与した。４日後、脾臓中のＴｒｅｇ（ＦｏｘＰ３＋）をＦＡＣにより判定した。マウスを殺処分し、脾臓から得られた単細胞懸濁液をＦＡＣ ｃａｎｔｏで分析する前に、細胞内ＦｏｘＰ３染色に先立ってＣＤ４、ＣＤ８及びＢ２２０に対する抗体で染色した。各組織の白血球数を判定した。Ｔｒｅｇは、ＣＤ８－ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋と定義し、Ｔｒｅｇの数は白血球数を使用して算出した。野生型ｍＩｇＧ１ ＡＴ１３０－２と比較して、Ｎ２９７Ａ抗体をＰＣ６１と組み合わせて４日間投与したマウスの脾臓では、Ｔｒｅｇの数が有意に少なかった（対応のないＴ検定、Ｐ＝０．０４４）。
【図8】α－ＣＴＬＡ－４とＢＩ－１６０７サロゲートＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａとの併用処置は、抗ＣＴＬＡ－４のより低い用量により、増強された有効性及び保持された生存をもたらす。１×１０６個のＭＣ３８細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射し、確立した。腫瘍が６ｍｍの直径に達したら、マウスを処置した。マウスを、２又は０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４（クローン９Ｈ１０）単独で、又は２０ｍｇ／ｋｇのｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａとしての抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体（クローンＡＴ１３０－２）を、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４、２０ｍｇ／ｋｇのｍＩｇＧ１ Ｎ２９７ＡとしてのＡＴ１３０－２と組み合わせて、又はアイソタイプ対照で処置した。その後、マウスを、最初の投与の３日後及び７日後、単一のｍＡｂ又は組み合わせたｍＡｂで処置した。全ての抗体は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内投与した。図８Ａ）腫瘍を、週３回測定し、サイズを各処置群の個々のマウスの腫瘍体積（幅２×長さ×０．５２）として提示した。１群当たりＮ＝１０。図８Ｂ）異なるグループのマウスの生存（全てのグループが示されているわけではない）。
【図9】ＢＩ－１６０７サロゲートＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａを併用ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置に加えると、処置耐性Ｂ１６モデルにおいて治療有効性が向上する。１×１０６個のＢ１６細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。腫瘍接種の４日後、マウスを処置した。マウスを、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１＋２又は０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４（クローン９Ｈ１０）単独で、又は２０ｍｇ／ｋｇのｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａとしての抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体（クローンＡＴ１３０－２）と組み合わせて処置した。更に、対照群を、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１＋２０ｍｇ／ｋｇのＡＴ１３０－２－Ｎ２９７Ａで、又はアイソタイプ対照で処置した。その後、マウスを、最初の投与の３日後及び７日後、単一のｍＡｂ又は組み合わせたｍＡｂで処置した。全ての抗体は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内投与した。腫瘍を、週３回測定し、サイズを各処置群の個々のマウスの腫瘍体積（幅２×長さ×０．５２）として提示した。１群当たりＮ＝４～１０。
【図10】ＢＩ－１６０７サロゲートＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａを併用ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１処置に加えると、処置耐性Ｂ１６モデルにおいて生存率が向上する。１×１０６個のＢ１６細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射した。腫瘍接種の４日後、マウスを処置した。マウスを、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１＋２又は０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４（クローン９Ｈ１０）単独で、又は２０ｍｇ／ｋｇのｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａとしての抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体（クローンＡＴ１３０－２）と組み合わせて処置した。更に、対照群を、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１＋２０ｍｇ／ｋｇのＡＴ１３０－２－Ｎ２９７Ａで、又はアイソタイプ対照で処置した。その後、マウスを、最初の投与の３日後及び７日後、単一のｍＡｂ又は組み合わせたｍＡｂで処置した。全ての抗体は、２００μｌのＰＢＳ中で腹腔内投与した。腫瘍は、倫理的エンドポイントであると予め定められたサイズに達するまで、週に３回測定した。１群当たりＮ＝４～１０。
【実施例】
【0282】
背景
ｍＦｃγＲＩＩＢ遮断サロゲートｍＡｂの生成
本発明者らは、抑制性ＦｃγＲＩＩＢを効果的に遮断することができるヒト抗体を以前に生成している。ｈＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体６Ｇ１１に由来する２つの抗体バリアント、活性化ＦｃγＲ及び抑制性ＦｃγＲの両方に結合する能力がある野生型Ｆｃドメインを有するｈＩｇＧ１、並びに全てのＦｃγＲへのＦｃ結合能が著しく損なわれたｈＩｇＧ１Ｎ２９７Ａが生成された［２４］。
ｍＦｃγＲＩＩＢ遮断サロゲートｍＡｂの生成
本発明者らは、抑制性ＦｃγＲＩＩＢを効果的に遮断することができるヒト抗体を以前に生成している。ｈＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体６Ｇ１１に由来する２つの抗体バリアント、活性化ＦｃγＲ及び抑制性ＦｃγＲの両方に結合する能力がある野生型Ｆｃドメインを有するｈＩｇＧ１、並びに全てのＦｃγＲへのＦｃ結合能が著しく損なわれたｈＩｇＧ１Ｎ２９７Ａが生成された［２４］。
【0283】
固形がんにおける免疫調節性抗体（例えば、抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４抗体）の活性を増強するためのＦｃγＲを遮断する治療可能性を評価するために、本発明者らは、免疫能のある（ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）同系マウス腫瘍モデルにおける研究に好適なサロゲートマウスＦｃγＲＩＩＢ遮断抗体を以前に生成した。
【0284】
ヒトリード臨床候補抗体をＦｃγＲＩＩＢに一致させるＦｃ：ＦｃγＲ結合性（ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）抗体及びＦｃ：ＦｃγＲ非結合性（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）抗体は、マウスＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体であるＡＴ－１３０のＦｖ配列を、それぞれマウスＩｇＧ２ａ（Ｆｃ：ＦｃγＲ結合性）及びマウスＩｇＧ１Ｎ２９７Ａ（Ｆｃ：ＦｃγＲ非結合性）定常ドメインに融合させることによって構築した。更に、活性化ＦｃγＲ（ｍＦｃγＲＩＩＩ）及び抑制性ｍＦｃγＲＩＩのうちの１つにのみ結合し、したがって、「中程度」のＦｃ：ＦｃγＲ結合能力を示す、抗ＦｃγＲ ｍＩｇＧ１アイソタイプ抗体を生成した。生成された全ての抗体は、組換えタンパク質、インビトロ細胞結合、及び遮断アッセイを用いたＥＬＩＳＡで評価した場合、マウスＦｃγＲＩＩＢへの非常に特異的で高い親和性のＦｖ媒介性の結合を示した［２５］。
【0285】
材料及び方法
細胞
ＭＣ３８及びＣＴ２６マウス結腸がん細胞株、並びにＢ１６マウス黒色腫細胞株は、ＡＴＣＣから入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。移植用の細胞を採取する前、細胞の対数成長期を確保した。
細胞
ＭＣ３８及びＣＴ２６マウス結腸がん細胞株、並びにＢ１６マウス黒色腫細胞株は、ＡＴＣＣから入手した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。移植用の細胞を採取する前、細胞の対数成長期を確保した。
【0286】
ヒトＰＢＭＣ（Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈａｌｍｓｔａｄ）を、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳを使用して単離し、洗浄した後、細胞を、７５×１０６細胞／ｍｌで滅菌ＰＢＳに再懸濁した。
【0287】
試験物質及び対照物質
抗マウスＣＴＬＡ－４クローン９Ｈ１０及び抗マウスＰＤ－１クローン２９Ｆ．１Ａ１２は、Ｂｉｏｘｃｅｌｌから購入し、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）及びバシリキシマブは、Ａｐｏｔｅｋｅｔから購入した。ＡＴ１３０－２（抗ＦｃγＲＩＩＢ）抗体を、ハイブリドーマから精製した。ＡＴ１３０－２及びアイソタイプ対照抗体のアイソタイプバリアントは、ＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現された。
抗マウスＣＴＬＡ－４クローン９Ｈ１０及び抗マウスＰＤ－１クローン２９Ｆ．１Ａ１２は、Ｂｉｏｘｃｅｌｌから購入し、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）及びバシリキシマブは、Ａｐｏｔｅｋｅｔから購入した。ＡＴ１３０－２（抗ＦｃγＲＩＩＢ）抗体を、ハイブリドーマから精製した。ＡＴ１３０－２及びアイソタイプ対照抗体のアイソタイプバリアントは、ＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現された。
【0288】
精製された研究バッチの特異性は、発光に基づくＥＬＩＳＡ又はＦＡＣＳ分析で実証された。抗体のエンドトキシンのレベルは、ＬＡＬ－アメーボサイト試験によって決定されるように、＜０．１ＩＵ／ｍＬであることがわかった。
【0289】
マウスモデル
皮下ＭＣ３８腫瘍モデル
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウス（ｎ＝１０）（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｄｅｎｍａｒｋで繁殖）。１００μＬのＰＢＳ中１００万（１×１０６）個のＭＣ３８腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、腫瘍が直径６×６～８×８ｍｍ（ノギスで測定）に達したときに開始した（１日目）。以下の処置スケジュールに従って処置を開始した（１日目）。
皮下ＭＣ３８腫瘍モデル
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウス（ｎ＝１０）（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｄｅｎｍａｒｋで繁殖）。１００μＬのＰＢＳ中１００万（１×１０６）個のＭＣ３８腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、腫瘍が直径６×６～８×８ｍｍ（ノギスで測定）に達したときに開始した（１日目）。以下の処置スケジュールに従って処置を開始した（１日目）。
【0290】
皮下ＣＴ２６腫瘍モデル
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝１０）（Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで繁殖、元のブリーダーはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）。１００μＬのＰＢＳ中５×１０５個のＣＴ２６腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、腫瘍が直径ｘｍｍ（ノギスで測定）に達したときに開始した（１日目）。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝１０）（Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで繁殖、元のブリーダーはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）。１００μＬのＰＢＳ中５×１０５個のＣＴ２６腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、腫瘍が直径ｘｍｍ（ノギスで測定）に達したときに開始した（１日目）。
【0291】
皮下Ｂ１６腫瘍モデル
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウス（ｎ＝１０）は、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。１００μＬのＰＢＳ中１００万（１×１０６）個のＢ１６腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、以下の処置スケジュールに従って、腫瘍細胞の接種（１日目）の４日後に開始した。
６～８週齢（１７～２０ｇ）の雌Ｃ５７／ＢＬ６マウス（ｎ＝１０）は、Ｔａｃｏｎｉｃから入手した。１００μＬのＰＢＳ中１００万（１×１０６）個のＢ１６腫瘍細胞を、脇腹に皮下注射した。処置は、以下の処置スケジュールに従って、腫瘍細胞の接種（１日目）の４日後に開始した。
【0292】
ＮＯＧ－ＰＢＭＣ－ＳＣＩＤマウスモデル
ＮＯＧマウスに、１５～２０×１０６個のＰＢＭＣ細胞を静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。注射の２週間後、脾臓を単離し、単一細胞懸濁液にした。細胞は、５０×１０６細胞／ｍｌで滅菌ＰＢＳに再懸濁した。ＳＣＩＤマウスに、（５０～６０％のヒトＴ細胞を含む）１０×１０６細胞／マウスに相当する２００μｌの懸濁液を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。１時間後、マウスを、（以下の第２の処置スケジュールに従って）１０ｍｇ／ｋｇのＹｅｒｖｏｙ、バシリキシマブ、ＢＩ－１６０７サロゲート（ＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）又はアイソタイプ対照ｍＡｂで処置した。２４時間後、マウスの腹腔内液を採取した。ヒトＴ細胞のサブセットを、以下のマーカー：ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ１２７（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を使用して、ＦＡＣＳによって同定及び定量化した。
ＮＯＧマウスに、１５～２０×１０６個のＰＢＭＣ細胞を静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。注射の２週間後、脾臓を単離し、単一細胞懸濁液にした。細胞は、５０×１０６細胞／ｍｌで滅菌ＰＢＳに再懸濁した。ＳＣＩＤマウスに、（５０～６０％のヒトＴ細胞を含む）１０×１０６細胞／マウスに相当する２００μｌの懸濁液を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。１時間後、マウスを、（以下の第２の処置スケジュールに従って）１０ｍｇ／ｋｇのＹｅｒｖｏｙ、バシリキシマブ、ＢＩ－１６０７サロゲート（ＡＴ１３０－２ ｍＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ）又はアイソタイプ対照ｍＡｂで処置した。２４時間後、マウスの腹腔内液を採取した。ヒトＴ細胞のサブセットを、以下のマーカー：ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ１２７（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を使用して、ＦＡＣＳによって同定及び定量化した。
【0293】
処置スケジュール
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0294】
動物のモニタリング
腫瘍のサイズを、ノギスで週２回測定し、腫瘍面積（幅×長さ）又は腫瘍体積（幅２×長さ×０．５２）を計算した。
腫瘍のサイズを、ノギスで週２回測定し、腫瘍面積（幅×長さ）又は腫瘍体積（幅２×長さ×０．５２）を計算した。
【0295】
腫瘍が倫理的エンドポイントに達したとき、又は以下のいずれかが発生した場合、動物をＣＯ２又は頸部脱臼によって安楽死させた。
・ハンチング
・汚れた毛皮
・可動性の低下
・ハンチング
・汚れた毛皮
・可動性の低下
【0296】
腫瘍免疫浸潤物の分析
腫瘍を、小片に切断し、３７℃でＤＮＡｓｅ及びＬｉｂｅｒａｓｅの混合物で酵素的に消化した。更に、腫瘍溶液をセルストレーナーを通して濾過して、単一細胞溶液を得た。細胞溶液を、ＩＶＩＧでブロッキングした後、染色した。免疫細胞を、以下のマーカー：ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を使用して、ＦＡＣＳによって同定及び定量化した。
腫瘍を、小片に切断し、３７℃でＤＮＡｓｅ及びＬｉｂｅｒａｓｅの混合物で酵素的に消化した。更に、腫瘍溶液をセルストレーナーを通して濾過して、単一細胞溶液を得た。細胞溶液を、ＩＶＩＧでブロッキングした後、染色した。免疫細胞を、以下のマーカー：ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５（全てＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を使用して、ＦＡＣＳによって同定及び定量化した。
【0297】
統計解析
抗体媒介性マウス生存の統計解析は、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して計算した。統計的有意性は、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１について考慮された。
抗体媒介性マウス生存の統計解析は、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して計算した。統計的有意性は、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１について考慮された。
【0298】
実施例１－ＦｃγＲＩＩＢ遮断ｍＡｂは、インビボで抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４抗腫瘍活性を差次的に調節する
本発明者らはまた、以前に、同系ＭＣ３８腫瘍を移植した免疫能のあるＣ５７ＢＬ／６マウス、又は同系ＣＴ２６腫瘍を移植したＢａｌｂ／Ｃマウスにおける抗ＰＤ－１の治療活性を向上させるためのＦｃ：ＦｃγＲ結合性及びＦｃ：ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢの能力も評価した。両方の腫瘍モデルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、及びマクロファージを含む免疫細胞によって浸潤され、部分的に応答する（ＭＣ３８）か又は応答しない（ＣＴ２６）、及び抗ＰＤ－１抗体療法であることが知られており、ヒトのがんで観察された部分的な応答性を反映し、有効性を改善する余地を残している。驚くべきことに、ＦｃγＲ結合性抗ＦｃγＲＩＩＢによる併用処置は、応答性ＭＣ３８モデル（図１Ａ～Ｆ）において、抗腫瘍活性及び抗ＰＤ－１処置動物の生存を有意に向上させ、抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６腫瘍モデル（図２）において、抗腫瘍活性及び生存を誘導した。逆に、Ｆｃ：ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢと抗ＰＤ－１との併用処置は、抗ＰＤ－１治療活性を向上させることができなかったか、又は更には損なわれた。
本発明者らはまた、以前に、同系ＭＣ３８腫瘍を移植した免疫能のあるＣ５７ＢＬ／６マウス、又は同系ＣＴ２６腫瘍を移植したＢａｌｂ／Ｃマウスにおける抗ＰＤ－１の治療活性を向上させるためのＦｃ：ＦｃγＲ結合性及びＦｃ：ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢの能力も評価した。両方の腫瘍モデルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、及びマクロファージを含む免疫細胞によって浸潤され、部分的に応答する（ＭＣ３８）か又は応答しない（ＣＴ２６）、及び抗ＰＤ－１抗体療法であることが知られており、ヒトのがんで観察された部分的な応答性を反映し、有効性を改善する余地を残している。驚くべきことに、ＦｃγＲ結合性抗ＦｃγＲＩＩＢによる併用処置は、応答性ＭＣ３８モデル（図１Ａ～Ｆ）において、抗腫瘍活性及び抗ＰＤ－１処置動物の生存を有意に向上させ、抗ＰＤ－１耐性ＣＴ２６腫瘍モデル（図２）において、抗腫瘍活性及び生存を誘導した。逆に、Ｆｃ：ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢと抗ＰＤ－１との併用処置は、抗ＰＤ－１治療活性を向上させることができなかったか、又は更には損なわれた。
【0299】
逆に、抗ＰＤ－１について見出されたものとは全く対照的に、本発明者らは、ＭＣ３８腫瘍担持動物における腫瘍増殖の減少及び生存期間の延長によって実証されるように、ＦｃγＲ結合性ではなく、ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢとの併用療法が、抗ＣＴＬＡ－４の有効性を向上させたと判定した（図３）。ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢの同様の抗ＣＴＬＡ－４増強効果は、ＣＴ２６腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて以前に観察された（図４）。
【0300】
まとめて、これらの知見は、抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体の異なるバリアントが、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１に対する免疫チェックポイント遮断抗体のインビボ治療活性を増強するために必要であり、有用であることを実証した。
【0301】
実施例２－抗ＣＴＬＡ－４抗腫瘍活性のＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢ増強はインビボでのＴｒｅｇの枯渇と相関する
本発明者らは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の抗体調節を評価することによって、抗ＣＴＬＡ－４抗腫瘍活性のＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢ増強の基礎となる細胞メカニズムを評価することにした。以前の研究では、抗ＣＴＬＡ－４抗体療法が、活性化Ｆｃガンマ受容体［２１］との抗体Ｆｃ相互作用に依存すること、並びにＦｃガンマ受容体結合に対して最適化された抗体定常ドメインの改善された療法が、増強されたＴｒｅｇ枯渇及びそれに伴うより高い比率の腫瘍内ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比［１８］と相関することが確立されていた。
本発明者らは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の抗体調節を評価することによって、抗ＣＴＬＡ－４抗腫瘍活性のＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢ増強の基礎となる細胞メカニズムを評価することにした。以前の研究では、抗ＣＴＬＡ－４抗体療法が、活性化Ｆｃガンマ受容体［２１］との抗体Ｆｃ相互作用に依存すること、並びにＦｃガンマ受容体結合に対して最適化された抗体定常ドメインの改善された療法が、増強されたＴｒｅｇ枯渇及びそれに伴うより高い比率の腫瘍内ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比［１８］と相関することが確立されていた。
【0302】
更に、以前の研究では、抗体でコーティングされた標的細胞の枯渇が、それぞれ枯渇を促進及び相殺する活性化及び抑制性（ＦｃγＲＩＩＢ）ＦｃｇＲへの結合に対する抗体Ｆｃの競合によって調節されることが確立されていた。
【0303】
これらの観察と一致して、抗ＣＴＬＡ－４単独での処置は、腫瘍内Ｔｒｅｇの数を減少させ、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比を改善した（図５）。ＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢ単独での処置は、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はＴｒｅｇの数に影響を与えなかったが、抗ＣＴＬＡ－４とＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢとの併用処置は、腫瘍内Ｔｒｅｇの数を更に減少させ、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比を改善した（図５）。
【0304】
Ｔｒｅｇ枯渇のＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢ増強を含むインビボの作用機序を更に支持するように、ＰＢＭＣヒト化マウスのＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢ（６Ｇ１１Ｎ２９７Ｑ）及び抗ヒトＣＴＬＡ－４（イピリムマブ）による併用処置は、イピリムマブ単独と比較して、より強いヒトＴｒｅｇ枯渇をもたらし、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ比の改善をもたらした（図６）。
【0305】
重要なことに、このモデルは、Ｔｒｅｇ及びＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞の両方でのヒト腫瘍内関連ＣＴＬＡ－４の発現を特徴とする（図６）。最後に、以前に示されたように、ＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢは、ＦｃγＲＩＩＢの遺伝子欠失後に観察されたのと同様に、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＴｒｅｇ細胞の抗ＩＬ－２抗体の枯渇を増強した（図７）［２６］。
【0306】
まとめて、これらのデータは、ＦｃγＲサイレンシング抗ＦｃγＲＩＩＢが、抑制性ＦｃγＲＩＩＢの選択的遮断を通して、抗ＣＴＬＡ－４抗体の抗腫瘍活性を増強するように作用し、ＦｃγＲ依存性抗ＣＴＬＡ－４Ｔｒｅｇ枯渇の活性化を改善し、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比の改善をもたらすことを示唆した。したがって、発明者らは、この知見を利用して、これがＣＴＬＡ－４の治療域を改善するかどうかを決定しようとした。
【0307】
実施例３－ＦｃγＲＩＩＢ遮断は、インビボでの抗ＣＴＬＡ－４治療域を改善する
ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１と並んで、ＣＴＬＡ－４は、免疫チェックポイント遮断のための数少ない臨床的に検証された標的の１つであり、イピリムマブは、がん免疫療法のための唯一承認された抗ＣＴＬＡ－４抗体である。黒色腫を含む進行期のがん患者では、抗ＣＴＬＡ－４抗体が長期間持続する応答を誘導し、治癒するように見える能力があるもかかわらず、重篤で自己免疫性である可能性のある許容性の懸念により、広範囲の使用が制限され、より低い最大以下の有効用量を含む療法の開発がもたらされた。新たなデータは、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、エフェクターＴ細胞とＴｒｅｇ細胞の両方に作用して、抗腫瘍活性を発揮し得ることを示す。具体的には、ＣＴＬＡ－４：Ｂ７ファミリー相互作用の遮断及び中央区画内のＣＤ４＋及びＣＤ８＋エフェクターＴ細胞における免疫抑制性シグナル伝達の遮断は、抗ＣＴＬＡ－４誘導性適応抗腫瘍免疫の開始に寄与するが、更に、非腫瘍、自己免疫応答、及び自己免疫症状の誘導に寄与し得ると考えられている［２７、２８］。腫瘍において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、（腫瘍内）エフェクターＴ細胞及び末梢性Ｔｒｅｇ細胞と比較して、ＣＴＬＡ－４を過剰発現する、高免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞のＦｃガンマ受容体依存性枯渇をもたらすことが示されている［１８］。
ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１と並んで、ＣＴＬＡ－４は、免疫チェックポイント遮断のための数少ない臨床的に検証された標的の１つであり、イピリムマブは、がん免疫療法のための唯一承認された抗ＣＴＬＡ－４抗体である。黒色腫を含む進行期のがん患者では、抗ＣＴＬＡ－４抗体が長期間持続する応答を誘導し、治癒するように見える能力があるもかかわらず、重篤で自己免疫性である可能性のある許容性の懸念により、広範囲の使用が制限され、より低い最大以下の有効用量を含む療法の開発がもたらされた。新たなデータは、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、エフェクターＴ細胞とＴｒｅｇ細胞の両方に作用して、抗腫瘍活性を発揮し得ることを示す。具体的には、ＣＴＬＡ－４：Ｂ７ファミリー相互作用の遮断及び中央区画内のＣＤ４＋及びＣＤ８＋エフェクターＴ細胞における免疫抑制性シグナル伝達の遮断は、抗ＣＴＬＡ－４誘導性適応抗腫瘍免疫の開始に寄与するが、更に、非腫瘍、自己免疫応答、及び自己免疫症状の誘導に寄与し得ると考えられている［２７、２８］。腫瘍において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、（腫瘍内）エフェクターＴ細胞及び末梢性Ｔｒｅｇ細胞と比較して、ＣＴＬＡ－４を過剰発現する、高免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞のＦｃガンマ受容体依存性枯渇をもたらすことが示されている［１８］。
【0308】
したがって、より低いより良好な許容性の抗ＣＴＬＡ－４用量のＦｃガンマ受容体依存性Ｔｒｅｇ枯渇を増強することは、強力でありながら安全な抗ＣＴＬＡ－４抗体免疫療法を達成するための魅力的な戦略であり得る。
【0309】
イピリムマブの治療活性及び毒性は関連しており、用量依存的であることが十分に確立されている［２９］。したがって、がんの種類及び単剤に応じて、又は抗ＰＤ－１承認イピリムマブとの併用に応じて、用量は１～１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ。
【0310】
安全に投与することができる有効なイピリムマブ用量に対するＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢの免疫増強効果の可能性を調べるために、本発明者らは、ＭＣ３８腫瘍担持マウスを２又は０．４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体単独で、又は１０ｍｇ／ｋｇのＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢの全治療用量と組み合わせて処置し、抗腫瘍効果を腫瘍増殖及び生存の障害として記録した。対照ＩｇＧでの処置、又は１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４の最大有効用量での処置は、陰性対照及び陽性対照として機能した。驚くべきことに、ＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢ（ＢＩ－１６０７サロゲート）と組み合わせた場合、５倍低用量のイピリムマブ（ｍｇ）は、腫瘍増殖の抑制及び付与された生存の両方によって評価されるように、１０ｍｇ／ｋｇの最大有効用量のイピリムマブに対して同等に有効であった（図８Ａ及び８Ｂ）。ＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢを用いた単剤療法は、対照抗体処置と比較して、腫瘍増殖又は生存に影響を及ぼさなかった。
【0311】
これらの知見は、ＦｃγＲ非結合性抗ヒトＦｃγＲＩＩＢが、実際にインビボで抗ＣＴＬＡ－４の治療域を改善することができることを実証した。
【0312】
実施例４－ＦｃγＲＩＩＢ遮断は、インビボで抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１の両方による免疫チェックポイント阻害に対する耐性を克服する。
患者の生存に対するＩＣＢの全体的な貢献は誇張することはできないが、多くの患者は治療中に応答しないか、又は抵抗性を獲得しない。ＩＣＢに対する応答性又は耐性を決定するものについてはまだ多くのことがわかっていないが、免疫炎症性の腫瘍を有する患者は、免疫浸潤が不十分な腫瘍を有する患者よりも応答する可能性が高いことが広く受け入れられている。免疫除外又は「非浸潤性」腫瘍を有する患者は、ＩＣＢに反応する可能性は低い。メカニズムにかかわらず、抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の両方に耐性の患者は、特に重篤な予後を有する。
患者の生存に対するＩＣＢの全体的な貢献は誇張することはできないが、多くの患者は治療中に応答しないか、又は抵抗性を獲得しない。ＩＣＢに対する応答性又は耐性を決定するものについてはまだ多くのことがわかっていないが、免疫炎症性の腫瘍を有する患者は、免疫浸潤が不十分な腫瘍を有する患者よりも応答する可能性が高いことが広く受け入れられている。免疫除外又は「非浸潤性」腫瘍を有する患者は、ＩＣＢに反応する可能性は低い。メカニズムにかかわらず、抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の両方に耐性の患者は、特に重篤な予後を有する。
【0313】
これらの観察に照らして、ＩＣＢに対する耐性は、満たされていない重要な医療ニーズを構成し、耐性の克服に役立つ可能性のある薬物は、治療上非常に有望である。上記の研究は、抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１自体を増強するために異なる種類の抗ＦｃγＲＩＩＢ抗体が必要であることを明確に示したが、本発明者らは、抗ＣＴＬＡ－４と抗ＰＤ－１との組み合わせに対するＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢの潜在的な抗腫瘍免疫増強効果を評価した。この目的のために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、同系Ｂ１６腫瘍細胞（免疫浸潤が不十分であり、抗ＣＴＬＡ－４及び抗ＰＤ－１ ＩＣＢの両方に耐性があることが知られている「非浸潤性腫瘍」タイプのモデル）を移植した。このモデルの非常に耐性な性質と一致して、全治療用量の抗ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での処置も、臨床的に適切な用量の２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４と１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１との併用処置も、この設定において生存上の利点をもたらさなかった（図９及び１０）。１０ｍｇ／ｋｇの最大有効用量のＣＴＬＡ－４と１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１との組み合わせのみが、非常に耐性な腫瘍微小環境のこのモデルにおいて抗腫瘍活性を示した。
【0314】
次いで、驚くべきことに、ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢとの併用処置は、非有効用量の２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１を、３０％の動物で耐性を克服し、治癒を誘発した非常に有効な用量に変換し（図９及び１０Ａ）、高い（１０＋１０ｍｇ／ｋｇ）抗ＣＴＬＡ－４／抗ＰＤ－１投薬レジメンの生存期間を約２倍にした（図９及び１０Ｂ）。
【0315】
マウス腫瘍モデルにおけるマウスサロゲート抗体の用量は、がん対象において承認されたヒト抗体に直接推定することはできないが、Ｂ１６／Ｃ５７ＢＬ６マウス腫瘍モデルにおける合計データは、以下のことを実証する。第一に、独立した研究者による独立した報告（Ｊｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，（２０２０）２１，７７３：ｄｏｉ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２１０３０７７３）と一致して、Ｂ１６モデルは、抗ＣＴＬＡ－４又は抗ＰＤ－１の全治療最大有効用量に耐性であり、抗ＣＴＬＡ－４（例えば、２ｍｇ／ｋｇ）及び（全治療用量の）抗ＰＤ－１のヒトの治療上適切な併用用量（最大未満の有効用量）に耐性である。第二に、低用量（２ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＴＬＡ－４及びＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢとの併用処置は、最大有効用量（１０ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＴＬＡ－４単独と比較して同等に有効であった。これは、ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢが、抗ＣＴＬＡ－４の治療域を改善し、ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢが、（毒性の）抗ＣＴＬＡ－４単剤治療と比較して、十分に許容される用量の抗ＣＴＬＡ－４を最大未満から全治療活性当量に変換することができることを示している。第三に、そして最も重要なことに、これらのデータは、ＦｃγＲ非結合性抗ＦｃγＲＩＩＢと抗ＣＴＬＡ－４／抗ＰＤ－１との併用治療が、免疫チェックポイント遮断に対する「非浸潤性腫瘍」の耐性を克服することを実証する。
【0316】
参考文献
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２５． Ｔｕｔｔ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ Ｍｏｕｓｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｃｇａｍｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５．１９５（１１）： ｐ．５５０３－１６．
２６． Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｃ－Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－ＣＤ２５ Ｄｅｐｌｅｔｅｓ Ｔｕｍｏｒ－Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ＰＤ－１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｔｏ Ｅｒａｄｉｃａｔｅ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１７．４６（４）： ｐ．５７７－５８６．
２７． Ｔｉｖｏｌ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｓｓ ｏｆ ＣＴＬＡ－４ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｍａｓｓｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆａｔａｌ ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＴＬＡ－４．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５．３（５）： ｐ．５４１－７．
２８． Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ Ｃｔｌａ－４．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５．２７０（５２３８）： ｐ．９８５－８．
２９． Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＢＭＣ Ｍｅｄ，２０１５．１３： ｐ．２１１．
【0317】
本発明の実施形態はまた、以下の番号付き段落に記載される。
１． 患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、組み合わせ。
２． 患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の使用であって、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、使用。
３． 患者におけるがんを治療するための方法であって、方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を投与することを含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、方法。
４． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子、及び
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、第１の抗体分子。
５． 患者におけるがんの治療に使用するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
第１の抗体分子が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、第１の抗体分子。
６． 薬学的組成物であって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、薬学的組成物。
７． キットであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、キット。
８． 第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠く、段落１～７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
９． 第１の抗体分子が、そのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、段落１～７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１０． 第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落１～９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１１． 第１の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落１～１０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１２． 第１の抗体分子が、全長抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片からなる群から選択される、段落１～１１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１３． 第１の抗体分子が、非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒトｌｇＧ抗体分子又は非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒト由来のｌｇＧ抗体分子である、段落１～１２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１４． ｌｇＧ抗体分子が、ｌｇＧ１又はｌｇＧ２抗体分子である、段落１３に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１５． ｌｇＧ抗体分子が、非グリコシル化ヒトｌｇＧ１、又は非グリコシル化ヒト化マウス抗体、又は非グリコシル化ヒト化ラマｈｃｌｇＧ抗体、又は非グリコシル化キメラ化マウスｌｇＧである、段落１４に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１６． 第１の抗体が、２９７位のアミノ酸置換により非グリコシル化されている、段落１５に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１７． 第１の抗体が、Ｎ２９７Ｑ置換により非グリコシル化されている、段落１６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１８． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含む、段落１～１７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
１９． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、段落１～１８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
２０． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む、段落１～１９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
２１． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む、段落１～２０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
２２． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む、段落１～２１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
２３． 第１の抗体分子が、以下のアミノ酸配列を含む、段落１～２２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
２４． 第１の抗体分子が、ＦｃｙＲｌｌｂへの結合に対して段落１８～２３のいずれか１つに記載の抗体分子と競合することができる抗体分子である、段落１～１７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
２５． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである、段落１～５及び８～２４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２６． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんである、段落１～５及び８～２４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２７． ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんが、固形がんである、段落２６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２８． 固形がんが、がん腫、肉腫、及びリンパ腫を含む群から選択される、段落２７に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２９． 固形がんが、黒色腫、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、子宮頸がん、メルケル細胞がん、若しくは卵巣がんを含む群から選択され、かつ／又は固形がんが、免疫放棄腫瘍、若しくは免疫除外腫瘍、若しくは免疫浸潤が不十分な腫瘍である、段落２７又は２８に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３０． ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性であるがんが、再発がん及び／又は難治性がんである、段落１～４及び８～２９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３１． 患者が、以前に、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で治療されており、任意選択的に、患者が、当該治療後に耐性になっている、段落１～５及び８～３０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３２． 患者が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で以前に治療されておらず、任意選択的に、患者が、当該治療に本質的に耐性である、段落１～５及び８～３０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３３． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落１～３２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３４． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落１～３３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３５． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体に結合する能力を保持する、フルサイズ抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、及びそれらの抗原結合断片からなる群から選択される、段落１～３４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３６． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、ヒトＩｇＧ抗体、ヒト化ＩｇＧ抗体分子、又はヒト由来のＩｇＧ抗体分子である、段落１～３５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３７． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つの活性化Ｆｃγ受容体に結合する、段落１～３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３８． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、活性化Ｆｃガンマ受容体への結合を改善するように操作されている、段落１～３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３９． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子の使用であって、第１の抗体分子が、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
第１の抗体分子が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、使用。
４０． 第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で投与される、段落３９に記載の使用。
４１． 患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含み、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、組み合わせ。
４２． 患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、の使用であって、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、使用。
４３． 個体におけるがんを治療するための方法であって、方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を投与することを含み、
投与される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、方法。
４４． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
使用される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、第１の抗体分子。
４５． 薬学的組成物であって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、薬学的組成物。
４６． キットであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、キット。
４７． 第２の抗体分子の用量が、最大許容治療用量よりも低い、段落４０～４６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
４８． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも５０％低い、段落４０～４７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
４９． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも７０％低い、段落４０～４８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５０． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも８０％低い、段落４０～４９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５１． 第２の抗体分子の用量が、最小有効治療用量よりも低い、段落４０～５０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５２． より低用量で使用される第１の抗体分子及び第２の抗体分子の治療効果が、第１の抗体分子の不在下の、第２の抗体分子の最大許容治療用量での第２の抗体分子の治療効果に匹敵する、段落４０～５１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５３． より低用量での第２の抗体分子の使用が、第２の抗体分子の許容性を改善する、段落４０～５２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５４． より低用量での第２の抗体分子の使用が、第２の抗体分子の使用に関連する対象における副作用を低減し、かつ／又は毒性を低減する、段落４０～５３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５５． 第２の抗体分子が、イピリムマブ及び／又はトレメリムマブである、段落３９～５４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５６． 第２の抗体分子の用量が、１０ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５７． 第２の抗体分子の用量が、３ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体、薬学的組成物、又はキット。
５８． 第２の抗体分子の用量が、２ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５９． 第２の抗体分子の用量が、１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６０． 使用又は方法がまた、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子の投与を伴わない、かつ／又は薬学的組成物又はキットがまた、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子を含まない、段落３９～５９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６１． 第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠く、段落３９～６０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６２． 第１の抗体分子が、そのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、段落３９～６０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６３． 第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落３９～６２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６４． 第１の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落３９～６３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６５． 第１の抗体分子が、全長抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片からなる群から選択される、段落３９～６４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６６． 第１の抗体分子が、非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒトｌｇＧ抗体分子又は非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒト由来のｌｇＧ抗体分子である、段落３９～６５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６７． ｌｇＧ抗体分子が、ｌｇＧ１又はｌｇＧ２抗体分子である、段落６６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、使用のための薬学的組成物、又は使用のためのキット。
６８． ｌｇＧ抗体分子が、非グリコシル化ヒトｌｇＧ１、又は非グリコシル化ヒト化マウス抗体、又は非グリコシル化ヒト化ラマｈｃｌｇＧ抗体、又は非グリコシル化キメラ化マウスｌｇＧである、段落６７に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６９． 第１の抗体分子が、２９７位のアミノ酸置換により非グリコシル化されている、段落６８に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７０． 第１の抗体分子が、Ｎ２９７Ｑ置換により非グリコシル化されている、段落６９に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７１． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含む、段落３９～７０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
７２． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、段落３９～７１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
７３． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む、段落３９～７２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
７４． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む、段落３９～７３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
７５． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む、段落３９～７４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
７６． 第１の抗体分子が、以下のアミノ酸配列を含む、段落３９～７５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
７７． 第１の抗体分子が、ＦｃｙＲｌｌｂへの結合に対して段落７１～７６のいずれか１つに記載の抗体分子と競合することができる抗体分子である、段落３９～７０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７８． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである、段落３９～４４及び４７～７７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
７９． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんである、段落３９～４４又は４７～７７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８０． ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんが、固形がんである、段落７９に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８１． 固形がんが、がん腫、肉腫、及びリンパ腫を含む群から選択される、段落８０に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８２． 固形がんが、黒色腫、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、メルケル細胞がん、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び頭頸部がんを含む群から選択される、段落８０又は８１に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８３． 添付の番号付き段落、特許請求の範囲、明細書、実施例、及び図面を参照して、実質的に本明細書で特許請求される使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１． 患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、組み合わせ。
２． 患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、の使用であって、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、使用。
３． 患者におけるがんを治療するための方法であって、方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を投与することを含み、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、方法。
４． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子、及び
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
がんが、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性である、第１の抗体分子。
５． 患者におけるがんの治療に使用するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
第１の抗体分子が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、第１の抗体分子。
６． 薬学的組成物であって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、薬学的組成物。
７． キットであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、第２の抗体分子と、
－第３の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第３の抗体分子と、を含む、キット。
８． 第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠く、段落１～７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
９． 第１の抗体分子が、そのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、段落１～７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１０． 第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落１～９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１１． 第１の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落１～１０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１２． 第１の抗体分子が、全長抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片からなる群から選択される、段落１～１１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１３． 第１の抗体分子が、非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒトｌｇＧ抗体分子又は非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒト由来のｌｇＧ抗体分子である、段落１～１２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１４． ｌｇＧ抗体分子が、ｌｇＧ１又はｌｇＧ２抗体分子である、段落１３に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１５． ｌｇＧ抗体分子が、非グリコシル化ヒトｌｇＧ１、又は非グリコシル化ヒト化マウス抗体、又は非グリコシル化ヒト化ラマｈｃｌｇＧ抗体、又は非グリコシル化キメラ化マウスｌｇＧである、段落１４に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１６． 第１の抗体が、２９７位のアミノ酸置換により非グリコシル化されている、段落１５に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１７． 第１の抗体が、Ｎ２９７Ｑ置換により非グリコシル化されている、段落１６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
１８． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含む、段落１～１７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
１９． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、段落１～１８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
２０． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む、段落１～１９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
２１． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む、段落１～２０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
２２． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む、段落１～２１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
２３． 第１の抗体分子が、以下のアミノ酸配列を含む、段落１～２２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
２４． 第１の抗体分子が、ＦｃｙＲｌｌｂへの結合に対して段落１８～２３のいずれか１つに記載の抗体分子と競合することができる抗体分子である、段落１～１７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
２５． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである、段落１～５及び８～２４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２６． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんである、段落１～５及び８～２４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２７． ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんが、固形がんである、段落２６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２８． 固形がんが、がん腫、肉腫、及びリンパ腫を含む群から選択される、段落２７に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
２９． 固形がんが、黒色腫、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、子宮頸がん、メルケル細胞がん、若しくは卵巣がんを含む群から選択され、かつ／又は固形がんが、免疫放棄腫瘍、若しくは免疫除外腫瘍、若しくは免疫浸潤が不十分な腫瘍である、段落２７又は２８に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３０． ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子による治療に耐性であるがんが、再発がん及び／又は難治性がんである、段落１～４及び８～２９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３１． 患者が、以前に、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で治療されており、任意選択的に、患者が、当該治療後に耐性になっている、段落１～５及び８～３０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３２． 患者が、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子、及び／又はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体分子で以前に治療されておらず、任意選択的に、患者が、当該治療に本質的に耐性である、段落１～５及び８～３０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
３３． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落１～３２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３４． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落１～３３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３５． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、そのＦｃ領域を介してＦｃγ受容体に結合する能力を保持する、フルサイズ抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、及びそれらの抗原結合断片からなる群から選択される、段落１～３４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３６． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、ヒトＩｇＧ抗体、ヒト化ＩｇＧ抗体分子、又はヒト由来のＩｇＧ抗体分子である、段落１～３５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３７． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つの活性化Ｆｃγ受容体に結合する、段落１～３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３８． 第２の抗体分子及び／又は第３の抗体分子が、活性化Ｆｃガンマ受容体への結合を改善するように操作されている、段落１～３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
３９． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子の使用であって、第１の抗体分子が、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
第１の抗体分子が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する第２の抗体分子による治療に対するがんにおける耐性を低減及び／又は防止することを特徴とする、使用。
４０． 第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で投与される、段落３９に記載の使用。
４１． 患者におけるがんの治療に使用するための組み合わせであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、を含み、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、組み合わせ。
４２． 患者におけるがんを治療するための薬物の製造における、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子と、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子と、の使用であって、
組み合わせが、許容治療用量よりも低い第２の抗体分子の用量を含むことを特徴とする、使用。
４３． 個体におけるがんを治療するための方法であって、方法が、患者に、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を投与することを含み、
投与される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、方法。
４４． 患者におけるがんを治療するための第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子との組み合わせで使用するためのものであり、
使用される第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも低いことを特徴とする、第１の抗体分子。
４５． 薬学的組成物であって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、薬学的組成物。
４６． キットであって、
－第１の抗体分子であって、そのＦａｂ領域を介してＦｃｙＲｌｌｂに特異的に結合し、Ｆｃ領域を欠くか又はそのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減された、第１の抗体分子、
－第２の抗体分子であって、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、そのＦｃ領域を介して少なくとも１つのＦｃγ受容体に結合する、第２の抗体分子、を含み、
第２の抗体分子が、許容治療用量よりも低い用量で存在することを特徴とする、キット。
４７． 第２の抗体分子の用量が、最大許容治療用量よりも低い、段落４０～４６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
４８． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも５０％低い、段落４０～４７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
４９． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも７０％低い、段落４０～４８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５０． 第２の抗体分子の用量が、許容治療用量よりも少なくとも８０％低い、段落４０～４９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５１． 第２の抗体分子の用量が、最小有効治療用量よりも低い、段落４０～５０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５２． より低用量で使用される第１の抗体分子及び第２の抗体分子の治療効果が、第１の抗体分子の不在下の、第２の抗体分子の最大許容治療用量での第２の抗体分子の治療効果に匹敵する、段落４０～５１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５３． より低用量での第２の抗体分子の使用が、第２の抗体分子の許容性を改善する、段落４０～５２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５４． より低用量での第２の抗体分子の使用が、第２の抗体分子の使用に関連する対象における副作用を低減し、かつ／又は毒性を低減する、段落４０～５３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５５． 第２の抗体分子が、イピリムマブ及び／又はトレメリムマブである、段落３９～５４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５６． 第２の抗体分子の用量が、１０ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５７． 第２の抗体分子の用量が、３ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体、薬学的組成物、又はキット。
５８． 第２の抗体分子の用量が、２ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
５９． 第２の抗体分子の用量が、１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇよりも低い、段落３９～５８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６０． 使用又は方法がまた、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子の投与を伴わない、かつ／又は薬学的組成物又はキットがまた、ＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体分子を含まない、段落３９～５９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６１． 第１の抗体分子が、Ｆｃ領域を欠く、段落３９～６０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６２． 第１の抗体分子が、そのＦｃ領域を介したＦｃγ受容体への結合が低減され、非グリコシル化Ｆｃ領域を有する、段落３９～６０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６３． 第１の抗体分子が、ヒト抗体分子、ヒト化抗体分子、及びヒト由来の抗体分子からなる群から選択される、段落３９～６２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６４． 第１の抗体分子が、モノクローナル抗体分子又はモノクローナル由来の抗体分子である、段落３９～６３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６５． 第１の抗体分子が、全長抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片からなる群から選択される、段落３９～６４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６６． 第１の抗体分子が、非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒトｌｇＧ抗体分子又は非グリコシル化Ｆｃ領域を有するヒト由来のｌｇＧ抗体分子である、段落３９～６５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６７． ｌｇＧ抗体分子が、ｌｇＧ１又はｌｇＧ２抗体分子である、段落６６に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、使用のための薬学的組成物、又は使用のためのキット。
６８． ｌｇＧ抗体分子が、非グリコシル化ヒトｌｇＧ１、又は非グリコシル化ヒト化マウス抗体、又は非グリコシル化ヒト化ラマｈｃｌｇＧ抗体、又は非グリコシル化キメラ化マウスｌｇＧである、段落６７に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
６９． 第１の抗体分子が、２９７位のアミノ酸置換により非グリコシル化されている、段落６８に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７０． 第１の抗体分子が、Ｎ２９７Ｑ置換により非グリコシル化されている、段落６９に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７１． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変重鎖（ＶＨ）を含む、段落３９～７０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１。
７２． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲを含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、段落３９～７１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
７３． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変重鎖（ＶＨ）アミノ酸配列を含む、段落３９～７２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、及び配列番号２６。
７４． 第１の抗体分子が、以下からなる群から選択される可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸配列を含む、段落３９～７３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、及び配列番号５０。
７５． 第１の抗体分子が、以下のＣＤＲアミノ酸配列を含む、段落３９～７４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号５１及び配列番号５２及び配列番号５３及び配列番号５４及び配列番号５５及び配列番号５６、又は
（ｉｉ）配列番号５７及び配列番号５８及び配列番号５９及び配列番号６０及び配列番号６１及び配列番号６２、又は
（ｉｉｉ）配列番号６３及び配列番号６４及び配列番号６５及び配列番号６６及び配列番号６７及び配列番号６８、又は
（ｉｖ）配列番号６９及び配列番号７０及び配列番号７１及び配列番号７２及び配列番号７３及び配列番号７４、又は
（ｖ）配列番号７５及び配列番号７６及び配列番号７７及び配列番号７８及び配列番号７９及び配列番号８０、又は
（ｖｉ）配列番号８１及び配列番号８２及び配列番号８３及び配列番号８４及び配列番号８５及び配列番号８６、又は
（ｖｉｉ）配列番号８７及び配列番号８８及び配列番号８９及び配列番号９０及び配列番号９１及び配列番号９２、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号９３及び配列番号９４及び配列番号９５及び配列番号９６及び配列番号９７及び配列番号９８、又は
（ｉｘ）配列番号９９及び配列番号１００及び配列番号１０１及び配列番号１０２及び配列番号１０３及び配列番号１０４、又は
（ｘ）配列番号１０５及び配列番号１０６及び配列番号１０７及び配列番号１０８及び配列番号１０９及び配列番号１１０、又は
（ｘｉ）配列番号１１１及び配列番号１１２及び配列番号１１３及び配列番号１１４及び配列番号１１５及び配列番号１１６、又は
（ｘｉｉ）配列番号１１７及び配列番号１１８及び配列番号１１９及び配列番号１２０及び配列番号１２１及び配列番号１２２、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１２３及び配列番号１２４及び配列番号１２５及び配列番号１２６及び配列番号１２７及び配列番号１２８、又は
（ｘｉｖ）配列番号１２９及び配列番号１３０及び配列番号１３１及び配列番号１３２及び配列番号１３３及び配列番号１３４、又は
（ｘｖ）配列番号１３５及び配列番号１３６及び配列番号１３７及び配列番号１３８及び配列番号１３９及び配列番号１４０、又は
（ｘｖｉ）配列番号１４１及び配列番号１４２及び配列番号１４３及び配列番号１４４及び配列番号１４５及び配列番号１４６、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１４７及び配列番号１４８及び配列番号１４９及び配列番号１５０及び配列番号１５１及び配列番号１５２、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号１５３及び配列番号１５４及び配列番号１５５及び配列番号１５６及び配列番号１５７及び配列番号１５８、又は
（ｘｉｘ）配列番号１５９及び配列番号１６０及び配列番号１６１及び配列番号１６２及び配列番号１６３及び配列番号１６４、又は
（ｘｘ）配列番号１６５及び配列番号１６６及び配列番号１６７及び配列番号１６８及び配列番号１６９及び配列番号１７０、又は
（ｘｘｉ）配列番号１７１及び配列番号１７２及び配列番号１７３及び配列番号１７４及び配列番号１７５及び配列番号１７６、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号１７７及び配列番号１７８及び配列番号１７９及び配列番号１８０及び配列番号１８１及び配列番号１８２、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号１８３及び配列番号１８４及び配列番号１８５及び配列番号１８６及び配列番号１８７及び配列番号１８８、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号１８９及び配列番号１９０及び配列番号１９１及び配列番号１９２及び配列番号１９３及び配列番号１９４。
７６． 第１の抗体分子が、以下のアミノ酸配列を含む、段落３９～７５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット：
（ｉ）配列番号３及び配列番号２７、又は
（ｉｉ）配列番号４及び配列番号２８、又は
（ｉｉｉ）配列番号５及び配列番号２９、又は
（ｉｖ）配列番号６及び配列番号３０、又は
（ｖ）配列番号７及び配列番号３１、又は
（ｖｉ）配列番号８及び配列番号３２、又は
（ｖｉｉ）配列番号９及び配列番号３３、又は
（ｖｉｉｉ）配列番号１０及び配列番号３４、又は
（ｉｘ）配列番号１１及び配列番号３５、又は
（ｘ）配列番号１２及び配列番号３６、又は
（ｘｉ）配列番号１３及び配列番号３７、又は
（ｘｉｉ）配列番号１４及び配列番号３８、又は
（ｘｉｉｉ）配列番号１５及び配列番号３９、又は
（ｘｉｖ）配列番号１６及び配列番号４０、又は
（ｘｖ）配列番号１７及び配列番号４１、又は
（ｘｖｉ）配列番号１８及び配列番号４２、又は
（ｘｖｉｉ）配列番号１９及び配列番号４３、又は
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び配列番号４４、又は
（ｘｉｘ）配列番号２１及び配列番号４５、又は
（ｘｘ）配列番号２２及び配列番号４６、又は
（ｘｘｉ）配列番号２３及び配列番号４７、又は
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び配列番号４８、又は
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び配列番号４９、又は
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び配列番号５０。
７７． 第１の抗体分子が、ＦｃｙＲｌｌｂへの結合に対して段落７１～７６のいずれか１つに記載の抗体分子と競合することができる抗体分子である、段落３９～７０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
７８． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陽性Ｂ細胞がんである、段落３９～４４及び４７～７７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
７９． がんが、ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんである、段落３９～４４又は４７～７７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８０． ＦｃｙＲｌｌｂ陰性がんが、固形がんである、段落７９に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８１． 固形がんが、がん腫、肉腫、及びリンパ腫を含む群から選択される、段落８０に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８２． 固形がんが、黒色腫、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん、肺がん、膀胱がん、腎臓がん、中皮腫、メルケル細胞がん、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、及び頭頸部がんを含む群から選択される、段落８０又は８１に記載の使用のための組み合わせ、使用、方法、又は使用のための第１の抗体分子。
８３． 添付の番号付き段落、特許請求の範囲、明細書、実施例、及び図面を参照して、実質的に本明細書で特許請求される使用のための組み合わせ、使用、方法、使用のための第１の抗体分子、薬学的組成物、又はキット。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5-1】
【図5-2】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8-1】
【図8-2】
【図9-1】
【図9-2】
【図9-3】
【図10-1】
【図10-2】
【配列表】
【国際調査報告】