特表 2024-509956 抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20240227BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240227BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P39/02

A61P25/28

C07K16/18 ZNA

C12N15/13

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555533

(86)(22)【出願日】2022-03-11

(85)【翻訳文提出日】2023-10-27

(86)【国際出願番号】 US2022019903

(87)【国際公開番号】W WO2022192639

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/160,490

(32)【優先日】2021-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/192,288

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】ミンタン，マーク

(72)【発明者】

【氏名】シムズ，ジョン ランドール，ザ セカンド

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC21

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA21

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

本発明は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、アルツハイマー病、ダウン症候群、及び脳アミロイドアンギオパチーを含む、脳におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を有するヒト対象において、認知低下を治療する、予防する、及び／又はその進行を遅延させる方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｉ）高い神経学的タウ負荷、あるいはｉｉ）高い神経学的タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療し、又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与するよう用いられることを特徴とする、方法。

【請求項2】

ｉ）後外側側頭葉のタウ負荷、あるいはｉｉ）後外側側頭葉のタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療し、又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与するよう用いられることを特徴とする、方法。

【請求項3】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ヒト対象が、神経学的ＰＥＴイメージングにより、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上を有すると判定されている、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上が、１．４６ＳＵＶｒを超える神経学的タウ負荷に対応する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ｉ）緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下、あるいはｉｉ）緩徐進行性ＡＤ認知機能低下及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象においてＡＤを治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与するよう用いられることを特徴とする、方法。

【請求項9】

前記ヒト対象が、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ヒト対象が、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピング、タウレベル、Ｐ－タウレベル、及び／又はｉＡＤＲＳのうちの１つ以上により、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ヒト対象が、ｉＡＤＲＳにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ｉＡＤＲＳが、２０未満まで減少している、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ｉＡＤＲＳが、６ヶ月間にわたって２０未満まで減少している、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

ｉＡＤＲＳが、１２ヶ月間にわたって２０未満まで減少している、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

ｉＡＤＲＳが、１８ヶ月間にわたって２０未満まで減少している、請求項１５に記載の方法。

【請求項20】

ｉＡＤＲＳが、２４ヶ月間にわたって２０未満まで減少している、請求項１５に記載の方法。

【請求項21】

前記ヒト対象が、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピングにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項１４に記載の方法。

【請求項22】

前記ヒト対象が、ＡＰＯＥ－４ヘテロ接合性であると判定されている、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ヒト対象が、ＡＰＯＥ－４ホモ接合性陰性であると判定されている、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

前記ヒト対象が、ＭＭＳＥにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項１４に記載の方法。

【請求項25】

前記ヒト対象が、２７を上回るＭＭＳＥを有すると判定されている、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ＭＭＳＥが、３未満まで減少している、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

ＭＭＳＥが、６ヶ月間にわたって３未満まで減少している、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

ＭＭＳＥが、１２ヶ月間にわたって３未満まで減少している、請求項２４に記載の方法。

【請求項29】

ＭＭＳＥが、１８ヶ月間にわたって３未満まで減少している、請求項２４に記載の方法。

【請求項30】

ＭＭＳＥが、２４ヶ月間にわたって３未満まで減少している、請求項２４に記載の方法。

【請求項31】

前記ヒト対象が、神経学的ＰＥＴイメージングにより、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項１又は９に記載の方法。

【請求項32】

前記ヒト対象が、神経学的ＰＥＴイメージングにより、１．４６ＳＵＶｒを上回る高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項３１に記載の方法

【請求項33】

前記ヒト対象が、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウ（「ｈＴａｕ－ｐＴ２１７」）の定量化により、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項１又は９に記載の方法。

【請求項34】

ｈＴａｕ－ｐＴ２１７が、前記ヒト対象の生体試料において定量化される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記生体試料が、脳脊髄液である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記生体試料が、血液、血漿、又は血清のうちの１つである、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記抗Ａβ抗体が、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含み、前記ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、又は
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＶＲから選択される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記投与するステップが、
ｉ）前記ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与されることと、
ｉｉ）前記１回以上の第１の用量を投与した約４週間後に、１回以上の７００ｍｇ～約１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を前記ヒト対象に投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与されることを含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ヒト対象が、前記第２の用量を投与する前に前記第１の用量で１回、２回、又は３回投与される、請求項３９に記載の方法

【請求項41】

前記ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量で投与される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量で投与される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量で投与される、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の期間、前記ヒト対象に投与される、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ及び／又はＡＤによる軽度の認知症を有する、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを含む、ｉ）高い神経学的タウ負荷、あるいはｉｉ）高い神経学的タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防に使用するための、抗Ａβ抗体。

【請求項49】

ｉ）後外側側頭葉タウ負荷、あるいはｉｉ）後外側側頭葉タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防に使用するための、抗Ａβ抗体。

【請求項50】

ｉ）緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下、あるいはｉｉ）緩徐進行性ＡＤ認知機能低下及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象におけるＡＤの治療、予防、又はその進行の遅延に使用するための、抗Ａβ抗体。

【請求項51】

ｉ）高い神経学的タウ負荷、又はｉｉ）高い神経学的タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用。

【請求項52】

ｉ）後外側側頭葉タウ負荷、あるいはｉｉ）後外側側頭葉タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用。

【請求項53】

ｉ）緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下、あるいはｉｉ）緩徐進行性ＡＤ認知機能低下及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象におけるＡＤの治療、予防、又はその進行の遅延のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease、ＡＤ）、ダウン症候群、及び脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy、ＣＡＡ）を含む、ヒト対象におけるアミロイドベータ（Amyloid Beta、Ａβ）の沈着を特徴とする疾患の予防又は治療に関する。本発明のいくつかの態様は、Ａβの沈着を特徴とする疾患の治療又は予防のための、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含む抗Ａβ抗体の使用に関する。更なる態様では、本発明は、ヒト対象におけるＡβの沈着を特徴とする疾患の治療又は予防に関し、ヒト対象は、その神経学的タウ（tau）レベル／負荷及び／若しくはその認知低下率に基づいて治療又は予防のために選択される。いくつかの態様では、本発明は、ＡＤの疾患進行を遅らせることに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体を使用する、ＡＤ神経病理及びＡＤの軽度認知障害（mild cognitive impairment、ＭＣＩ）又は軽度認知症段階のいずれかの証拠を有する患者における治療／予防／疾患進行の遅延に関する。

【背景技術】

【0002】

脳アミロイド沈着物の形態でのアミロイド－β（Ａβ）ペプチドの蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）における初期の必須事象であり、神経変性をもたらし、その結果、臨床症状：認知及び機能障害の発症をもたらす（Ｓｅｌｋｏｅ，「Ｔｈｅ Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｉｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ，」ＪＡＭＡ ２８３：１６１５－７（２０００）；Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｏａｄ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７：３５３－６（２００２）；Ｍａｓｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍｅｒｓ １：１５０５６（２０１５）；及びＳｅｌｋｏｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｔ ２５ ｙｅａｒｓ，」ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：５９５－６０８（２０１６））。疾患の進行の誘起におけるアミロイド沈着物の役目は、Ａβ沈着を増加又は減少させる珍しい遺伝的変異体の研究によって裏付けられている（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ Ｅ２８０Ａ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｉｎｄｒｅｄ：Ａ Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７２：３１６－２４（２０１５）；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＰＰ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ，」Ｎａｔｕｒｅ ４８８：９６－９（２０１２））。更に、疾患の初期におけるアミロイド沈着物の存在は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からＡＤ型認知症への進行の可能性を増加させる（Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．，「Ａｍｙｌｏｉｄ－β Ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ Ｆ１８ ＰＥＴ ａｎｄ １８－ｍｏｎｔｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ：Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ，」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７９：１６３６－４４（２０１２））。Ａβ沈着物（アミロイドプラークを含む）の除去を目的とする介入は、ＡＤの臨床的進行を遅らせると仮定される。

【0003】

いくつかの既知の抗Ａβ抗体には、ドナネマブ、バピヌズマブ、ガンテネルマブ、アデュカヌマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ソラネズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、及びレカネマブ（ＢＡＮ２４０１）が挙げられる。Ａβを標的とする抗体は、前臨床試験及び臨床試験の両方においてアルツハイマー病の治療薬として有望であることが示されている。この将来性にもかかわらず、アミロイドを標的とするいくつかの抗体は、複数の臨床試験において治療エンドポイントを満たすことができなかった。抗アミロイド臨床試験の歴史はほぼ２０年にわたり、大部分は、ＡＤを効果的に治療するためのそのような療法の可能性に疑問を投げかけている（Ａｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｔｉ－ａｍｙｌｏｉｄ Ｔｒｉａｌｓ，」Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ７：１４６－１５１（２０２０））。今日まで、ほんの一握りのＡＤ治療しか承認されていない。そのような治療の有用性は、それらが部分的な症状軽減を提供するだけであり、ＡＤ進行の過程を変えることができないので、限定されている。Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４（４）：２５５－２６３（２０１７）及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ－β Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ＰＥＴ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ Ｉｎｔｅｒｉｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ，」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １１．１：１－１２（２０１９）も参照されたい。

【0004】

ヒト患者において見出されるアミロイド沈着物は、Ａβペプチドの不均一混合物を含む。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ（Ｎ３ｐＧ Ａβ、Ｎ３ｐＥ Ａβ、Ａβ ｐＥ３－４２、又はＡβｐ３－４２とも呼ばれる）は、Ａβペプチドの短縮型であり、アミロイド沈着物中にのみ認められる。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβは、ヒトＡβのＮ末端における最初の２つのアミノ酸残基を欠失しており、Ａβの第３のアミノ酸位置におけるグルタミン酸に由来したピログルタミン酸塩を有する。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドは、脳の中に沈着したＡβの微量構成要素であるが、複数の研究は、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドが積極的な凝集特性を有し、沈着カスケードにおいて早期に蓄積することを示唆している。

【0005】

Ａβペプチドに対する抗体は、米国特許第７，１９５，７６１号、同第８，５９１，８９４号、及び同第８，０６６，９９９号）に関して当該分野において既知である。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗Ａβ抗体は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第８，６７９，４９８号（その中に開示された抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、及びアルツハイマー病などの疾患を抗体で治療する方法を開示している。沈着物に見られる、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを含むＡβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫は、様々な動物モデルにおける脳内のＡβ凝集体を破壊し、プラークのクリアランスを促進することが示されている。ドナネマブ（米国特許第８，６７９，４９８号に開示されている）は、脳内のアミロイドプラークにのみ存在するアミロイドベータ（Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ）エピトープの３番目のアミノ酸のピログルタミン酸改変に対する抗体である。ドナネマブの作用機序は、ＡＤの重要な病理学的特徴である既存のアミロイドプラークの標的化及び除去である。

【0006】

今日まで、ドナネマブによる治療の臨床的焦点は、既存の脳アミロイド負荷を伴う早期症候性ＡＤ患者に限定されてきた。しかしながら、ＡＤの第２の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化の存在である。現在の疾患モデルは、Ａβがタウの病理を引き起こし、Ａβとタウの間のより複雑で相乗的な相互作用が後期段階で現れ、疾患の進行を促進することを示唆している（Ｂｕｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄ Ｔａｕ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２３：１１８３－９３（２０２０））。

【0007】

現在、ＡＤのための疾患修飾治療はない。したがって、ヒト対象におけるＡβの沈着を特徴とする、ＡＤを含む疾患を治療する改善された方法に対する必要性が存在する。そのような方法は、そのような患者がそのような治療から治療的有用性を有し得るかどうかに基づいて患者を特定するのに役立つはずである。更に、そのような治療及び方法は、細胞傷害性の増加又は他の既知の有害事象が伴ってはならない。本発明は、これらの必要性のうちの１つ以上を満たす。

【0008】

Ｄｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｍｉｌｄ－ｔｏ－Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」ＮＥＪＭ，３７０；４，３１１－３２１（２０１４）は、「ＡＰＯＥ ε４キャリアとノンキャリアとの間で有効性尺度に対する明確な治療効果の違いは観察されなかった」ことを示している。ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するヒト対象（例えば、ＡＰＯＥ ｅ４のキャリア）に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することは、これらの対立遺伝子のうちの１つ以上のノンキャリアと比較した場合に、予想外かつ驚くべき有効性を提供することがここで見出された。したがって、本実施形態は、患者の認知低下を遅延させる手段として、その対立遺伝子を有する患者に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量を投与することを含む。具体的には、患者に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与した場合、ＡＰＯＥ ｅ４のノンキャリアよりもキャリアにおいてより大きな効果があることが見出されている。これは、ＡＰＯＥ ｅ４を有する患者が、様々な臨床測定を用いて様々なエンドポイントで測定した場合に、ノンキャリアよりも認知低下が少ないことを意味する。

【発明の概要】

【0009】

実施形態によれば、本発明は、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。追加的に、特定の実施形態によれば、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

特定の実施形態によれば、本発明は、高い神経学的タウ負荷を有し、かつアポリポタンパク質Ｅのイプシロン４対立遺伝子（本明細書ではＡＰＯＥ ｅ４又はＡＰＯＥ４と称する）の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを含む、方法を提供する。追加的に、特定の実施形態によれば、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療し、又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを特徴とする、方法を提供する。

【0011】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療し、又は予防する方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、高い神経学的タウ負荷を有し、同様にＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子も有すると判定されている。

【0012】

いくつかの実施形態では、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防に使用するための抗Ａβ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有し、同様にＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子も有すると判定されている。

【0013】

追加的に、いくつかの実施形態では、本発明は、緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下を有すると判定されているヒト対象におけるＡＤの治療、予防、又はその進行の遅延に使用するための抗Ａβ抗体を提供する。本発明のいくつかの実施形態は、緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象におけるＡＤの治療、予防、又はその進行の遅延に使用するための抗Ａβ抗体を提供する。

【0014】

更に、いくつかの実施形態によれば、本発明は、ｉ）高い神経学的タウ負荷、又はｉｉ）高い神経学的タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ｉ）後外側側頭葉タウ負荷、又はｉｉ）後外側側頭葉タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用を提供する。そして更なる実施形態では、本開示は、ｉ）緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知機能低下、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子及び緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されているヒト対象におけるＡＤの治療、予防、又はその進行の遅延のための薬剤の製造における、抗Ａβ抗体の使用を提供する。

【0015】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、神経学的ＰＥＴイメージングによって、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上は、１．４６ＳＵＶｒを超える神経学的タウ負荷に対応する。

【0016】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉タウ負荷のうちの１つ以上を、神経学的ＰＥＴイメージングによって、並びにＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上は、１．４６ＳＵＶｒを超える神経学的タウ負荷に対応する。

【0017】

追加的な実施形態によれば、本発明は、緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知低下を有すると判定されているヒト対象においてＡＤを治療し、予防し、又はその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の抗Ａβ抗体を投与することを特徴とする、方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。

【0018】

本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピング、タウレベル、Ｐ－タウレベル、及び／又はｉＡＤＲＳのうちの１つ以上により、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉＡＤＲＳによって、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、２０未満まで減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、６ヶ月間にわたって２０未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１２ヶ月間にわたって２０未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１８ヶ月間にわたって２０未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、２４ヶ月間にわたって２０未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピングによって、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ヘテロ接合体であると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ホモ接合体陰性であると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＭＭＳＥによってＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、２７を超えるＭＭＳＥを有することが判定されている。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、３未満まで減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、６ヶ月間にわたって３未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１２ヶ月間にわたって３未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１８ヶ月間にわたって３未満まで減少している。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、２４ヶ月間にわたって３未満まで減少している。

【0019】

本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、神経学的ＰＥＴイメージングによって高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、神経学的ＰＥＴイメージングによって、１．４６ＳＵＶｒを超える高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウ（「ｈＴａｕ－ｐＴ２１７」）の定量化によって、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ｈＴａｕ－ｐＴ２１７は、ヒト対象の生物学的試料において定量化される。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、脳脊髄液である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿又は血清のうちの１つである。

【0020】

本明細書に提供される本発明の実施形態によれば、抗Ａβ抗体は、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧ抗体は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＨＣＶＲ）を含み、当該ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲは、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、又は（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＶＲから選択される。

【0021】

本明細書に提供される本発明のいくつかの実施形態によれば、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することは、ｉ）約１００ｍｇ～約７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の１回以上の第１の用量をヒト対象に投与することであって、各第１の用量が約４週間毎に１回投与され、次いでｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、７００ｍｇ～約１４００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の１回以上の第２の用量をヒト対象に投与することであって、各第２の用量が約４週間毎に１回投与されることを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、第２の用量を投与する前に第１の用量を１回、２回、又は３回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、約７００ｍｇの第１の用量が投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの１回以上の第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象には、約１４００ｍｇの１回以上の第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、最大７２週間の期間にわたってヒト対象に投与される。

【0022】

本明細書に提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患は、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、初期症候性ＡＤ患者である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、前駆期ＡＤ及び／又はＡＤによる軽度の認知症を有する。

【0023】

本発明の目的のために、ヒト対象のタウレベル又は負荷（本明細書において互換的に使用される）は、例えば、ｉ）神経学的若しくは脳のタウ沈着、ｉｉ）血液、血清及び／若しくは血漿中のタウ、又はｉｉｉ）脳脊髄液中のタウを検出又は定量化する技術若しくは方法を使用して判定することができる。いくつかの実施形態では、神経学的タウ負荷（ＰＥＴを介して、又は血液、血清、血漿又は脳脊髄液アッセイを介して判定されるかどうかにかかわらず）を使用して、神経学的タウ負荷（例えば、低い、中等度、又は高い神経学的タウ負荷）に基づいて対象を層別化することができる。

【0024】

神経学的タウ負荷は、ＰＥＴリガンドである［^１８Ｆ］－フロルタウシピルを含む放射線標識ＰＥＴ化合物を用いたタウイメージング（Ｌｅｕｚｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ＲＯ９４８ Ｆ１８ Ｔａｕ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７．８：９５５－９６５（２０２０）；Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｖｓ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，」ＪＡＭＡ ３２０，１１５１－１１６２，ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１８．１２９１７（２０１８）、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）などの方法を使用して判定することができる。ＰＥＴタウ画像は、例えば、公開された方法によってＳＵＶｒ（標準化取り込み値比）を推定するために定量的に評価することができる（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ，Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，」Ｂｒａｉｎ １４２：１７２３－３５（２０１９）；Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５９：９３７－４３（２０１８）；Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－５１（２０１８）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は患者を視覚的に評価するため、例えば、患者がＡＤパターンを有するかどうかを判定するため定量的に評価することができる（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｗｉｔｈ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ ａｎｄ Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７：８２９－３９（２０２０）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。実施形態では、ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒスキャンによる定量的評価は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）に記載される自動画像処理パイプラインによって達成される。いくつかの実施形態では、脳内の特定の標的領域内のカウント（例えば、マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）を参照領域と比較し、参照領域は、例えば、小脳全体（ｗｈｏｌｅＣｅｒｅ）、小脳ＧＭ（ｃｅｒｅＣｒｕｓ）、アトラス－ベースの白質（ａｔｌａｓＷＭ）、対象固有のＷＭ（ｓｓＷＭ、例えば、参照シグナル強度のパラメトリック推定（ＰＥＲＳＩ）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８））である。タウ負荷を判定する例示的な方法は、標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）として報告される定量分析である。これは、参照領域（例えば、ＰＥＲＳＩを使用）と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウント（例えば、ＭＵＢＡＤＡ）を表す。

【0025】

いくつかの実施形態では、リン酸化タウ（Ｐ－タウ；スレオニン１８１若しくは２１７で、又はそれらの組み合わせのいずれかでリン酸化）を用いて本発明の目的のためにタウロード／負荷を測定することができる（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔａｕ Ｔ２１７ Ｏｕｔｐｅｒｆｏｒｍｓ Ｔ１８１ ａｓ ａ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ＰＥＴ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２，２６，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１９５－０２０－００５９６－４（２０２０）；Ｍａｔｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａβ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ ｔｈａｔ Ｐｒｅｃｅｄｅ ａ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｔａｕ ＰＥＴ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ６，ｅａａｚ２３８７（２０２０）、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウに対する抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することができる（参照によりその全体が組み込まれる国際特許出願公開第２０２０／２４２９６３号を参照されたい）。本発明は、いくつかの実施形態では、国際公開第２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することを含む。国際公開第２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体は、ＣＮＳにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対して作成される（例えば、ＣＮＳにおいて発現されるアイソフォームを認識し、もっぱらＣＮＳの外側で発現されるヒトタウのアイソフォームを認識しない）。

【0026】

放射性標識ＰＥＴ化合物を用いたアミロイドイメージング、又はＡβ若しくはＡβのバイオマーカーを検出する診断法を使用するなどの方法によって脳内でアミロイドが検出された場合、対象はアミロイド沈着物が陽性である。脳ロード／負荷を測定するために使用することができる例示的な方法としては、例えば、フロルベタピア（Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ＩＮＤ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ^１８Ｆ－ＰＥＴ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ’ｓ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，」Ｔｈｅ Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ５３．４：３８７（２００９），ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｈｅｒｅｂｙ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｉｔｓ ｅｎｔｉｒｅｔｙ）、フロルベタベン（Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｙｅｄ ｅｔ ａｌ．，「［^１８Ｆ］Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ β－Ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，」ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２９，６０５－６１３（２０１５））、及びフルテメタモル（Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｅｕｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｍａｇｉｎｇ β－ａｍｙｌｏｉｄ Ｕｓｉｎｇ ［^１８Ｆ］ Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｆｒｏｍ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ４３．２：３６２－３７３（２０１６））が挙げられる。［^１８Ｆ］－フロルベタピルは、前駆期ＡＤ又は軽度ＡＤ認知症の患者を含む患者の脳プラーク負荷の定性的及び定量的測定を提供し、脳からのアミロイドプラークの低減を評価するためにも使用できる。

【0027】

追加的に、β－アミロイドの脳脊髄液又は血漿ベースの分析を使用して、アミロイドロード／負荷を測定することもできる。例えば、Ａβ４２を使用して脳のアミロイドを測定することができる（Ｐａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ４２：ａ Ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７１，１２８２－１２８９（２０１４））。いくつかの実施形態では、Ａβ４２／Ａβ４０又はＡβ４２／Ａβ３８の比は、アミロイドベータのバイオマーカーとして使用することができる（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｅｌｉｄｚｅ ｅｔ ａｌ．，「ＣＳＦ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ４０ ａｎｄ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ３８ Ｒａｔｉｏｓ：Ｂｅｔｔｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ３，１５４－１６５（２０１６））。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ又は血漿中に沈着した脳アミロイドプラーク又はＡβを使用して、アミロイドロード／負荷に基づいて対象をグループに層別化することができる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、「抗Ｎ３ｐＧ抗体」、又は「抗Ｎ３ｐＥ抗体」は、互換的に使用され、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２よりもＮ３ｐＧｌｕ Ａβに優先的に結合する抗体を指す。当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」を含むいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び使用方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。例えば、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号の表１を参照されたい。「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」抗体を含む、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号に開示されている抗体の各々を、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用することができる。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の他の代表的な種としては、米国特許第８，９６１，９７２号、米国特許第１０，６４７，７５９号、米国特許第９，９４４，６９６号、国際公開第２０１０／００９９８７（Ａ２）号、国際公開第２０１１／１５１０７６（Ａ２）号、国際公開第２０１２／１３６５５２（Ａ１）号及びその等価物（例えば３５Ｕ．Ｓ．Ｃ１１２（ｆ）の下で）に開示されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、及びいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，９６１，９７２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、米国特許第１０，６４７，７５９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び米国特許第９，９４４，６９６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び使用方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。米国特許第８，９６１，９７２号、同第９，９４４，６９６号、及び同第１０，６４７，７５９号に開示されている抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のいずれかが、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0030】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの４つの抗体（例えば、「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」）のそれぞれを、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用することができる。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、本発明の様々な態様に記載されている。

【0031】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、国際公開第２０１１／１５１０７６（Ａ２）号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0032】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、国際公開第２０１２／１３６５５２（Ａ１）号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において特定され、開示されている（当該抗体を作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」）の各々は、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0033】

本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つのＨＣ及び２つのＬＣを含む免疫グロブリン分子である。各ＬＣ及びＨＣのアミノ末端部分は、そこに含まれる相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）を介した抗原認識に関与する可変領域を含む。ＣＤＲには、フレームワーク領域と呼ばれる、より保存された領域が局在している。本発明の抗体のＬＣＶＲ及びＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインへのアミノ酸の割り当ては、次のようなＫａｂａｔ番号付け規則（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：３８２－９３（１９７１）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１））、及びＮｏｒｔｈ番号付け法（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６：２２８－２５６（２０１１））に基づく。上記の方法に従って、本発明の抗体のＣＤＲを決定した。

【0034】

本発明の抗体は、モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）である。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えばＣＤＲ移植、又はそのような技術又は当該技術分野で既知の他の技術の組み合わせにより産生することができる。本発明のモノクローナル抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体である。ヒト化抗体は、非ヒト抗体に由来するＣＤＲを取り囲む１つ以上のヒトフレームワーク領域（又は実質的にヒトフレームワーク領域）を含有するように操作することができる。ヒトフレームワーク生殖細胞系配列は、ＩｍｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＮＧＴ）からそのウェブサイトｈｔｔｐ：／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ、又はＭａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ及びＧｅｒａｒｄ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ａｃａｄｅｍｉｃ ２５ Ｐｒｅｓｓ，２００１，ＩＳＢＮ ０１２４４１３５１．ＴｅｃｈｉｎｑｕｅｓによるＴｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋから得ることができる。ヒト抗体又はヒト化抗体を生成するための技法は、当技術分野において周知である。本発明の別の実施形態では、抗体又は抗体をコードする核酸は単離形態で提供される。本明細書で使用する場合、「単離」という用語は、細胞環境に見出される任意の他の高分子種を含まないか、又は実質的に含まない、タンパク質、ペプチド、又は核酸を指す。「実質的に含まない」とは、本明細書中で使用する場合、目的のタンパク質、ペプチド、又は核酸が存在する高分子種の８０％超（モル基準で）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超の含むことを意味する。

【0035】

本発明の抗体は、薬学的組成物として投与される。本発明の抗体を含む薬学的組成物は、親経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内）により、本明細書に記載の疾患又は障害のリスクがある、又は示す対象に投与することができる。皮下及び静脈内経路が好ましい。

【0036】

「治療」、「治療すること」又は「治療する」などの用語には、対象の既存の症状、状態、疾患、又は障害の進行又は重症度の抑制、遅延、又は停止が含まれる。「対象」という用語は、ヒトを指す。

【0037】

「予防」という用語は、アルツハイマー病の発症又は進行を予防するために、無症候性対象又は前臨床期アルツハイマー病に罹患している対象への本発明の抗体の予防上の投与を意味する。

【0038】

本明細書で使用される「進行を遅らせる」という用語は、対象における疾患又はその症状の進行を遅らせる又は抑えることを意味する。

【0039】

「Ａβの沈着を特徴とする疾患」又は「Ａβ沈着物を特徴とする疾患」という用語は、脳内又は脳脈管構造内のＡβ沈着物を病理学的に特徴とする疾患である。これには、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害などの疾患が含まれる。アルツハイマー病の臨床診断、病期分類又は進行は、既知の技術を使用し、結果を観察することにより、当業者のような担当診断医又は医療専門家によって容易に判定され得る。これは、一般に、脳のプラークイメージング、精神若しくは認知評価（例えば、臨床的認知症評定－ボックスの要約（Clinical Dementia Rating-summary of box、ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Exam、ＭＭＳＥ）若しくはアルツハイマー病評価スケール－認知（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cog、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ））、又は機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究－日常生活の活動（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を含む。認知及び機能評価を使用して、患者の認知（例えば、認知低下）及び機能（例えば、機能低下）の変化を判定することができる。したがって、対象は、本明細書に記載の技術に従って、「緩徐進行性」認知機能低下を有すると判定され得る。例示的な実施形態において、「緩徐進行性」認知機能低下は、ｉＡＤＲＳによって特定することができ、ここで、対象のｉＡＤＲは、例えば所定の期間（例えば、６、１２、１８又は２４ヶ月）にわたって約２０未満低下している。別の例示的な実施形態では、「緩徐進行性」認知機能低下は、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピングによって特定することができ、ここで、対象は、ＡＰＯＥ－４ホモ接合型陰性又はＡＰＯＥ－４ヘテロ接合型である。別の例示的な実施形態では、「緩徐進行性」認知機能低下は、ＭＭＳＥによって特定することができ、ここで、対象は、約２７のＭＭＳＥ、又は所与の期間（例えば、６、１２、１８又は２４ヶ月）にわたって約３未満のＭＭＳＥ低下を有すると判定されている。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」は、アルツハイマー病の診断された段階である。これには、前駆期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病及び重度アルツハイマー病と診断された状態が含まれる。「前臨床的アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先行する段階であり、バイオマーカーの測定可能な変化（ＣＳＦＡβ４２レベル又はアミロイドＰＥＴによる沈着した脳プラーク負荷など）は、臨床的アルツハイマー病に進行する、アルツハイマー病の患者の最も初期の兆候を示す。これは通常、記憶喪失及び混乱のような症状が顕著となる前である。前臨床期アルツハイマー病には、１つ又は２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を保持するためにＡＤを発症するリスクが高い患者だけでなく、発症前の常染色体優性保因者も含まれる。

【0040】

認知機能低下の低減又は緩徐化は、臨床認知症評価－ボックスの要約、ミニメンタルステート検査、又はアルツハイマー病評価スケール－認知などの認知評価によって測定できる。機能低下の低減又は緩徐化は、ＡＤＣＳ－ＡＤＬなどの機能評価によって測定することができる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」とは、キログラム単位の体重に基づいて、対象に投与される抗体又は薬物のミリグラム単位の量を意味する。用量は、一度に与えられる。例えば、体重７０ｋｇの対象に対する抗体の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、単回投与で投与される抗体の単回７００ｍｇ用量である。同様に、体重７０ｋｇの対象に対する２０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体は、単回投与で投与される抗体の１４００ｍｇ用量となる。

【0042】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ（＜１．１０ＳＵＶｒ）未満である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（参照シグナル強度又はＰＥＲＳＩのパラメトリック推定値、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。本明細書で使用される場合、１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ（すなわち、≦１．４６ＳＵＶｒ）以下である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウから中程度のタウ」負荷」を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0043】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．１０以上から１．４６以下（すなわち、≦１．１０ＳＵＶｒ～≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「低いタウから中程度のタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。「低いタウから中等度のタウ」負荷を有するヒト対象は、「中間」タウ負荷を有することが呼ぶこともできる。

【0044】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ超（すなわち、＞１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「高いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0045】

本明細書で使用される「約」という用語は、最長±１０％を意味する。

【0046】

「ヒト対象」及び「患者」という用語は、本開示において互換的に使用される。

【0047】

本明細書で使用される場合、「治療方法」とは、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための組成物の使用、及び／又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における使用及び／又は使用のための組成物の使用に等しく適用可能である。

【0048】

以下の実施例は、本発明を更に説明するものである。しかしながら、実施例は、限定ではなく例示のために記載され、当業者により様々な変更が行われ得ることを理解すべきである。

【実施例】

【0049】

実施例１：操作されたＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の発現及び精製
Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗体は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号及び米国特許第８，９６１，９７２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、抗体を作製する方法、抗体製剤、及びそのような抗体を用いてアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示している。

【0050】

本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を発現及び精製する例示的な方法は、以下のとおりである。適切な宿主細胞、例えば、ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ又はＣＨＯは、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比を用いて抗体を分泌するための発現系、又はＨＣとＬＣの両方をコードする単一のベクター系で、一過性に、又は安定的に、のいずれかでトランスフェクトされる。抗体が分泌された、清澄化した培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを使用して精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）等で平衡化したプロテインＡ又はＧのセファロースＦＦカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄して、非特異的結合構成成分を除去する。結合した抗体を、例えば、ｐＨ勾配（例えば、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）から０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．５）へ）によって、溶出される。抗体断片をＳＤＳ－ＰＡＧＥなどにより検出し、次いでプールする。意図する使用に応じて、更なる精製は任意選択的である。抗体を、一般的な技術を使用して濃縮及び／又は滅菌濾過し得る。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％を上回る。生成物は、－７０℃で直ちに凍結させてもよく、又は凍結乾燥させてもよい。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のアミノ酸配列は、配列表に提供される。

【0051】

実施例２：神経学的タウ負荷と認知変化との比較
認知変化と比較した、全脳葉及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷の評価は、実質的に以下に記載されるように測定される。対象は、ベースラインにおいて、本明細書に記載されるようにフロルタウシピルによって、全脳葉及び前頭葉の両方の神経学的タウ負荷について評価される。更に、ベースラインにおいて、対象は、当技術分野において既知であるように、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢのうちの１つの下で認知評価される。対象は、例えば、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢのうちの１つの下で、その後の所与の時点で、例えば、２６週目、５２週目、７８週目、又は１０４週目に、認知的に再評価され得る。神経学的タウ負荷に対する認知評価の変化は、図１、図２及び図３に示すようにプロットすることができる。

【0052】

図１、図２及び図３は、ベースラインにおけるより低いタウ負荷に関連するより低い認知低下を示す。更に、図１、図２及び図３は、ベースラインにおいてより高いタウ負荷（例えば、約１．４のＳＵＶＲより大きい）を有すると判定された患者間の認知低下における不均一性を実証する。図１は、ベースラインにおける全体的なタウ負荷対１８ヶ月にわたるｉＡＤＲＳ変化を示す。図２は、ベースラインにおける前頭葉タウ負荷対１８ヶ月にわたるｉＡＤＲＳ変化を示す。図３は、ベースラインにおける前頭葉タウ負荷対７６週間にわたるＣＤＲ－ＳＢ変化を示す。

【0053】

実施例３：高い神経学的タウ負荷を有すると特定された対象の治療
対象は、フロルタウシピルの使用を含むＰＥＴイメージング、並びにヒトｐＴａｕ２１７評価を含む、本明細書に記載される方法に従って、ベースラインにおいて、高い神経学的タウ負荷を有すると判定され得る。神経学的タウ負荷は、全体的に評価されてもよく、又は局所的な脳葉負荷、例えば後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／若しくは前頭葉に基づいて評価されてもよい。高い神経学的タウ負荷を有すると判定された患者は、本明細書に記載のＮ３ｐＧ抗体を用いて、本明細書に記載の用量レジメンに従って治療され得る。

【0054】

加えて、対象は、ベースラインにおいて、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピング及び／又はｉＡＤＲＳのうちの１つ以上によるものを含む、本明細書に記載されるような様式によって認知的に評価され得る。本明細書に記載のＮ３ｐＧＡｂによる治療後、本明細書に記載の用量レジメンに従って、対象は、例えば、２６週目、５２週目、７８週目、又は１０４週目に、認知的に再評価され得る。高い神経学的タウ負荷を有すると判定された患者を含む、遅い、又は急速でない認知低下を示す患者は、本明細書に記載されるＮ３ｐＧ抗体で処置され続けることができる。

【0055】

配列（下線部分はＣＤＲを示す）
配列番号１；軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）

【表1】

【0056】

配列番号２；重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）

【表2】

【0057】

配列番号３；軽鎖（Light Chain、ＬＣ）

【表3】

【0058】

配列番号４；重鎖（Heavy Chain、ＨＣ）

【表4】

【0059】

配列番号５；軽鎖相補性決定領域１（Light Chain Complementarity Determining Region 1、ＬＣＤＲ１）

【表5】

【0060】

配列番号６；軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）

【表6】

【0061】

配列番号７；軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）

【表7】

【0062】

配列番号８；重鎖相補性決定領域１（Heavy Chain Complementarity Determining Region 1、ＨＣＤＲ１）

【表8】

【0063】

配列番号９；重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）

【表9】

【0064】

配列番号１０；重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）

【表10】

【0065】

配列番号１１；配列番号１のヌクレオチド配列；軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）

【表11】

【0066】

配列番号１２；配列番号２のヌクレオチド配列；重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）

【表12】

【0067】

配列番号１３；配列番号３のヌクレオチド配列；軽鎖（ＬＣ）

【表13】

【0068】

配列番号１４；配列番号４のヌクレオチド配列重鎖（ＨＣ）

【表14】

【0069】

配列番号１５；ソラネズマブの軽鎖のアミノ酸

【表15】

【0070】

配列番号１６；ソラネズマブの重鎖のアミノ酸

【表16】

【図面の簡単な説明】

【0071】

原文に記載なし

【図1】

【図2】

【図3】

【配列表】

2024509956000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-10-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗Ａβ抗体を含む、緩徐進行性アルツハイマー病（ＡＤ）認知低下を有すると判定されているヒト対象においてＡＤを治療し、予防し、又はその進行を遅延させるための医薬組成物であって、前記抗Ａβ抗体を前記ヒト対象に投与するよう用いられることを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記ヒト対象が、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉又は後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ヒト対象が、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ヒト対象が、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピング、タウレベル、Ｐ－タウレベル、及び／又はｉＡＤＲＳのうちの１つ以上により、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ヒト対象が、ｉＡＤＲＳにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ｉＡＤＲＳが、２０未満まで減少している、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ｉＡＤＲＳが、ｉ）６ヶ月間にわたって２０未満、ｉｉ）１２ヶ月間にわたって２０未満、ｉｉｉ）１８ヶ月間にわたって２０未満、又はｉｖ）２４ヶ月間にわたって２０未満まで減少している、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ヒト対象が、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピングにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ヒト対象が、ｉ）ＡＰＯＥ－４ヘテロ接合性であるか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ－４ホモ接合性陰性であると判定されている、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ヒト対象が、ＭＭＳＥにより、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記ヒト対象が、２７を上回るＭＭＳＥを有すると判定されている、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

ＭＭＳＥが、ｉ）３未満、ｉｉ）６ヶ月間にわたって３未満、ｉｉｉ）１２ヶ月間にわたって３未満、ｉｖ）１８ヶ月間にわたって３未満、又はｖ）２４ヶ月間にわたって３未満まで減少している、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記ヒト対象が、神経学的ＰＥＴイメージングにより、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記ヒト対象が、神経学的ＰＥＴイメージングにより、１．４６ＳＵＶｒを上回る高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記ヒト対象が、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウ（「ｈＴａｕ－ｐＴ２１７」）の定量化により、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項18】

ｈＴａｕ－ｐＴ２１７が、前記ヒト対象の生体試料において定量化される、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記生体試料が、脳脊髄液、血液、血漿、又は血清である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記抗Ａβ抗体が、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）とを含み、前記ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、又は
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＶＲから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記投与するステップが、
ｉ）前記ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、次いで
ｉｉ）前記１回以上の第１の用量を投与した約４週間後に、１回以上の７００ｍｇ～約１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を前記ヒト対象に投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与されるよう用いられることを特徴とする、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ヒト対象が、前記第２の用量が投与される前に前記第１の用量で１回、２回、又は３回投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量で投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量で投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の期間、前記ヒト対象に投与される、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】