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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-05
(54)【発明の名称】抗菌化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20240227BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240227BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20240227BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240227BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240227BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 111
A61P31/04
A61P31/06
A61K45/00
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/4985
A61K31/519
C07D519/00 301
A61K31/5383
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023556984
(86)(22)【出願日】2022-03-16
(85)【翻訳文提出日】2023-10-11
(86)【国際出願番号】 EP2022056774
(87)【国際公開番号】W WO2022194906
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】21163042.1
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510020022
【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100194423
【弁理士】
【氏名又は名称】植竹 友紀子
(72)【発明者】
【氏名】ギーユモン，ジェローム エミール ジョルジュ
(72)【発明者】
【氏名】モッテ，マガリ マドレーヌ シモン
(72)【発明者】
【氏名】ランプレヒト，ダーク アントニー
(72)【発明者】
【氏名】バルトロメ－ネブレダ，ホセ マニュエル
【テーマコード（参考）】
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE07
4C072FF05
4C072GG01
4C072GG09
4C072HH02
4C072MM01
4C072MM02
4C072MM10
4C072UU01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB35
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB22
4C086CB27
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、以下の化合物（Ｉ）（式中、整数は明細書に定義されるとおりである）に関し、化合物は、例えば結核の治療における使用のための医薬として有用であり得る。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ａは、芳香族又は非芳香族であってもよく、窒素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる、５又は６員環であり、
Ｂは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つが窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子を表す５員ヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ａ）－を表し、
Ｘ２は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｂ）－を表し、
Ｘ３は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｃ）－を表し、
Ｘ４は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｄ）－を表し、
Ｘ５は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｅ）－を表し、
Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ４ａ、－Ｏ－Ｒ４ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ４ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－ＣＮ及び－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂから独立して選択される１つ又は２つ以上（例えば、１つ、２つ又は３つ）の任意選択的な置換基を表すか、又は、任意の２つのＲ１基が一緒になって（前記Ａの環の隣接原子に結合している場合）、１つ若しくは２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５若しくは６員環を形成してもよく、前記環は、１つ又は２つのＣ１－３アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、ハロ、及び－ＯＣ１－３アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ、－ＳＯ２－Ｒ８又はＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、又は、ハロ（例えば、Ｆ）、－Ｏ－ＣＨ３及びフェニルから選択される１つ若しくは２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキル（本明細書において言及されているような直鎖、分岐又は環式アルキルであってもよい）を表し、
Ｒ４ｃは、－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び－Ｃ１－３アルキルから選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが、一緒に連結されて、３～６員環を形成し、
Ｒ７ａは、ハロ、－ＯＣ１－３アルキル及びＨｅｔ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ｂは、水素、又は、（１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈｅｔ３、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ、又はハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又は、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄが、一緒に連結されて、３～６員環を形成し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｅは、独立して、Ｈ、ハロ、（それ自体、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ｂ、－Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１０ｆから選択される１つ又は２つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換された）Ｃ１－４アルキル、又は、（それ自体、フルオロ、－Ｒ１０ｇ、－ＯＲ１０ｈ及び／又は－Ｎ（Ｒ１０ｉ）Ｒ１０ｊから選択される１つ又は２つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換された）－Ｏ－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊは、独立して、水素、又は、（１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、ハロ及び（それ自体、１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）Ｃ１－３アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された、５又は６員芳香環を表す］
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
【請求項2】
環Ａが、以下のように表され、【化2】
【請求項3】
環Ｂが、以下のように表され、【化3】
【請求項4】
環Ｃが、以下：【化4】
【請求項5】
環Ａ及びＣが、以下のとおりであり、【化5】
【請求項6】
環Ａ、Ｂ及びＣが、以下のとおりであり、【化6】
【化7】
【請求項7】
医薬品として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項9】
マイコバクテリア感染（例えば、結核）の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
マイコバクテリア感染（例えば、結核）の治療のための医薬の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項11】
マイコバクテリア感染（例えば、結核）の治療方法であって、治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項12】
（ａ）請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）剤との組み合わせ。
【請求項13】
（ａ）請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗マイコバクテリア（例えば、抗結核）剤とを、細菌感染の治療において同時に、別々に又は連続して使用するための組み合わせ製剤として含有する製品。
【請求項14】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、（ｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物：
【化8】
【化9】
（ｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物：
【化10】
【化11】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な化合物に関する。本発明はまた、医薬品として使用するための、更にはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患を含む細菌性疾患の治療において使用するための、かかる化合物に関する。かかる化合物は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいて、シトクロームｂｃ１活性の阻害を主要な作用様式として、ＡＴＰシンターゼを阻害することによって作用し得る。したがって、主として、かかる化合物は抗結核剤である。
【背景技術】
【0002】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、世界中に分布する重篤で潜在的に致死的な感染症である結核（tuberculosis、ＴＢ）の原因病原体である。世界保健機関からの推定では、毎年８００万人以上がＴＢに罹患し、毎年２００万人が結核で死亡することが示されている。過去１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加し、最貧地域で最も負担が大きかった。これらの傾向が続く場合、ＴＢ発症率は、次の２０年で４１％増加するであろう。有効な化学療法の導入から５０年経ち、ＴＢは、世界における成人死亡率の主要な感染原因であるＡＩＤＳに次ぐ地位を維持している。ＴＢの流行を複雑にしているのは、多剤耐性株の出現増加の傾向、及びＨＩＶとの致命的な共生である。ＨＩＶ陽性であり、かつＴＢに感染している人々は、ＨＩＶ陰性である人々よりも活性のＴＢを発症する可能性が３０倍高く、ＴＢは、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する３人に１人の死亡原因である。
【0003】
結核の治療に対する既存のアプローチはいずれも、複数の薬剤の組み合わせを含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）によって推奨されるレジメンは、２ヶ月間のイソニアジド、リファンピシン及びピラジナミドの組み合わせ、続いて更に４ヶ月間のイソニアジド及びリファンピシンのみ、である。これらの薬物は、ＨＩＶに感染した患者においては更に７ヶ月間継続される。多剤耐性のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株に感染した患者については、例えば、エタムブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、シクロセリン、シプロフロキサシン及びオフロキサシンなどの薬剤が併用療法に加えられる。結核の臨床治療において有効である単一の薬剤も、６ヶ月未満の期間の治療の可能性を提供する薬剤の任意の組み合わせも存在しない。
【0004】
患者及び提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることによって現在の治療を改善する新しい薬物に対する高い医学的ニーズが存在する。より短いレジメン及びより少ない監督しか必要としないそれらが、これを達成するための最良の方法である。治療からの利益のほとんどは、４種の薬物が一緒に与えられる場合、最初の２ヶ月、集中期又は殺菌期の間に得られ、細菌負荷が大幅に減少し、患者は感染性ではなくなる。４～６ヶ月の、継続的又は滅菌的な段階が、残存する桿菌を排除し、再発のリスクを最小限にするために必要である。治療を２ヶ月以下に短縮する強力な滅菌薬であれば、非常に有益である。それほど集中的でない監督を必要とすることによってコンプライアンスを促進する薬物も必要とされている。明らかに、治療の全期間及び薬物投与の頻度の両方を減少させる化合物は、最大の利益を提供する。
【0005】
ＴＢ流行を複雑にしているのは、多剤耐性株又はＭＤＲ－ＴＢの発生率の増加である。世界中の全症例の最大４％が、ＭＤＲ－ＴＢ－４薬物標準の最も有効な薬物であるイソニアジド及びリファンピンに耐性であると考えられている。ＭＤＲ－ＴＢは、処置されない場合には致死的となり、また標準的な治療を通じて適切に治療され得ないため、その治療では、２年までの「第二選択」の薬物が必要となる。これらの薬物は、しばしば毒性であり、高価であり、また有効性も限られている。有効な治療がない場合、感染性ＭＤＲ－ＴＢ患者は疾患を拡散し続け、ＭＤＲ－ＴＢ株による新たな感染を生じさせる。薬物耐性、特にＭＤＲ株に対する活性を示す可能性が高い、新しい作用機序を有する新しい薬物に対する高い医学的なニーズが存在する。
【0006】
上記又は下記で使用される「薬物耐性」という用語は、微生物学の当業者によって十分に理解されている用語である。薬物耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種の以前に有効であった薬物にもはや感受性でないマイコバクテリウムである。これは、少なくとも１種の以前に有効であった薬物による抗生剤の攻撃に耐える能力を発達させたものである。薬物耐性株は、その子孫にも抵抗能を承継し得る。当該耐性は、細菌細胞において単一の薬物又は異なる薬物に対する感受性を変化させるランダムな遺伝子変異に起因し得る。
【0007】
ＭＤＲの結核は、（他の薬剤に対する耐性を有するか又は有さないかを問わず）現在２つの最も強力な抗ＴＢ薬である少なくともイソニアジド及びリファンピシンに対して耐性の細菌に起因する、薬物耐性結核の特異的な形態である。したがって、上記又は下記で使用されるときはいつでも、「薬物耐性」は多剤耐性を含む。
【0008】
ＴＢ流行の制御における別の要因は、潜伏ＴＢの問題である。ここ数十年の結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人がＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染しているが、無症候性である。これらの個体の約１０％は、その寿命の間に活性なＴＢを発症するリスクがある。ＴＢの世界的流行は、ＨＩＶ患者のＴＢへの感染及び多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ－ＴＢ）の増加によって促進される。潜伏ＴＢの再度の活性化は、病気発症のリスクを高める要因であり、ＨＩＶ感染個体における死亡の３２％を占める。ＴＢ流行を制御するために、休眠又は潜伏する桿菌を死滅させることができる新しい薬物を発見する必要がある。休眠ＴＢは、腫瘍壊死因子α又はインターフェロン－γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用による宿主免疫の抑制のようないくつかの因子によって再活性化されて疾患を引き起こすことができる。ＨＩＶ検査陽性患者の場合、潜在性ＴＢに利用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの２、３ヶ月レジメンである。治療レジメンの有効性はまだ明らかではなく、更に、治療の期間は、資源が限られた環境において重要な制約となる。したがって、潜伏ＴＢ桿菌を保有する個体のための化学予防剤として作用し得る新規薬物を同定することが非常に必要とされている。
【0009】
結核菌は、吸入によって健康な個体に入る。これらは、肺の肺胞マクロファージによって貪食される。これは、強力な免疫応答、及びＴ細胞によって取り囲まれたＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染したマクロファージからなる肉芽腫の形成をもたらす。６～８週間後、宿主免疫反応は、壊死による感染細胞の死と、マクロファージ、類上皮細胞及び末梢のリンパ組織の層に囲まれたある種の細胞外桿菌を有する乾酪性物質の蓄積とを引き起こす。健康な個体の場合、マイコバクテリアの大部分はこれらの環境で死滅するが、少量の桿菌は依然として生存し、非複製性代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による死滅に対して耐性を有する。これらの桿菌は、疾患のいかなる臨床症状も示すことなく、個体の生涯にわたってさえ、変化した生理学的環境に留まることができる。しかしながら、症例の１０％において、これらの潜伏性桿菌は再活性化して疾患を引き起こす可能性がある。これらの持続的な細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的環境、すなわち、酸素分圧の低下、栄養制限、及び酸性ｐＨである。これらの因子は、これらの細菌を主要な抗マイコバクテリア薬に耐性を有する表現型的にすると仮定されている。
【0010】
ＴＢ流行の管理に加えて、第一選択の抗生剤に対する耐性の新たな問題が存在する。いくつかの重要な例としては、ペニシリン耐性（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、多剤耐性ｓａｌｍｏｎｅｌｌａが挙げられる。
【0011】
抗生剤に対する耐性の結果は深刻である。耐性微生物によって引き起こされる感染は、治療により対応することができず、長期の病気及びより大きな死亡の危険性をもたらす。治療の失敗はまた、感染期間の長期化をもたらし、これは、地域社会に移動する感染者の数を増加させ、したがって、一般集団を耐性株感染に罹患するリスクにさらす。
【0012】
病院は、世界中の抗菌剤耐性の問題の重要な要因である。高度に感受性の患者、集中的かつ長期的な抗菌剤の使用、及び交差感染の組み合わせは、高度に耐性の細菌性病原体による感染をもたらしてきた。
【0013】
抗微生物薬による自己治療も、耐性に寄与する別の主要な要因である。抗菌剤の自己服用は、不必要である場合があり、しばしば不適切に投与されるか、又は適切な量の活性薬物を含有しない場合がある。
【0014】
推奨される治療に対する患者のコンプライアンスも、別の主要な問題である。患者は、薬剤を服用することを忘れるか、気分が良くなり始めたときに治療を中断するか、又は完全な経過を得ることができない場合があり、それによって、微生物が死滅させられるのではなく適応するための理想的な環境が作り出される。
【0015】
複数の抗生剤に対する耐性が出現しているため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。かかる感染症の罹患率、死亡率、及び金銭的コストは、世界中の医療制度にますます負担をかけている。
【0016】
したがって、細菌感染、特に、薬物耐性及び潜在性マイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、並びに他の細菌感染、特に、耐性細菌株によって引き起こされるものを治療するための新規化合物が強く求められている。
【0017】
結核を治療するための抗感染化合物は、例えば、国際特許出願公開第２０１１／１１３６０６号に開示されている。かかる文献は、宿主マクロファージ内でのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの複製を妨害する、例えば、任意選択的に置換されたベンジル基に（例えば、アミド部分を介して）結合している二環式コア、イミダゾピリジンを有する化合物に関する。
【0018】
国際特許出願公開第２０１４／０１５１６７号パフレットもまた、結核の治療において潜在的に有用であるとして開示されている化合物を開示している。本明細書に開示されるかかる化合物は、それ自体が別の二環基又は芳香族基に結合され得るリンカー基（例えば、アミド基）によって置換されている二環（５，５－縮合二環）を必須エレメントとして有する。この文献におけるかかる化合物は、３つより多い一連の環を含有しない。
【0019】
Ｐｅｔｈｅらによる論文、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７－１１６０（２０１３）「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｑ２０３，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ」は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対して試験された特定の化合物を同定している。この化合物Ｑ２０３を以下に示す。
【0020】
【化1】
【0021】
この臨床候補は、論文Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（１２），ｐｐ５２９３－５３０５でも論じられている。それは、ＭＤＲ結核に対して活性を有し、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖ株に対してマクロファージ内で０．２８ｎＭのＭＩＣ５０活性を有すると述べられている。陽性対照データ（既知の抗ＴＢ化合物ベダキリン、イソニアジド及びモキシフロキサシンを使用）も報告されている。この文献はまた、変異体を用いた研究に基づく作用様式を示唆している。それは、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいてＡＴＰシンターゼに干渉することによって作用し、シトクロームｂｃ１の阻害活性が主要な作用様式であると仮定している。シトクロームｂｃ１は、ＡＴＰ合成に必要な電子伝達鎖の必須コンポーネントである。Ｑ２０３は、複製中細菌及び非複製中細菌の両方に対して高度に活性であると考えられた。
【0022】
国際特許出願公開第２０１５／０１４９９３号もまた、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する活性を有するとされる化合物を開示し、これは、同第２０１４／４０１５１６７号、同第２０１７／００１６６０号、同第２０１７／００１６６１号、同第２０１７／２１６２８１号及び同第２０１７／２１６２８３号と同様である。国際特許出願公開第２０１３／０３３０７０号及び同第２０１３／０３３１６７号は、キナーゼモジュレーターとして様々な化合物を開示している。
【0023】
本発明の目的は、細菌性疾患、特にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性細菌によって引き起こされる疾患（潜伏性の疾患及び薬物耐性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株を含む）の治療に使用するための化合物を提供することである。かかる化合物は新規であり得、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいて、シトクロームｂｃ１活性の阻害を主要な作用様式として、ＡＴＰシンターゼを阻害することによって作用し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0024】
ここで、式（Ｉ）：
【0025】
【化2】
Ａは、芳香族又は非芳香族であってもよく、窒素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる、５又は６員環であり、
Ｂは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの少なくとも１つが窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子を表す５員ヘテロアリール基であり、
Ｘ１は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ａ）－を表し、
Ｘ２は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｂ）－を表し、
Ｘ３は、＝Ｎ－、－Ｓ－、－Ｏ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｃ）－を表し、
Ｘ４は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｄ）－を表し、
Ｘ５は、＝Ｎ－又は＝Ｃ（Ｒ９ｅ）－を表し、
Ｒ１は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、－Ｒ４ａ、－Ｏ－Ｒ４ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ４ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、－ＣＮ及び－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂから独立して選択される１つ又は２つ以上（例えば、１つ、２つ又は３つ）の任意選択的な置換基を表すか、又は、任意の２つのＲ１基が一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）、１つ若しくは２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５若しくは６員環を形成してもよく、当該環は、１つ若しくは２つのＣ１－３アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、ハロ、及び－ＯＣ１－３アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ、－ＳＯ２－Ｒ８又はＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、又は、ハロ（例えば、Ｆ）、－Ｏ－ＣＨ３及びフェニルから選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキル（本明細書において言及されているような直鎖、分岐又は環式アルキルであってもよい）を表し、
Ｒ４ｃは、－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び－Ｃ１－３アルキルから選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、一緒に連結されて、３～６員環を形成し、
Ｒ７ａは、ハロ、－ＯＣ１－３アルキル及びＨｅｔ２から選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ｂは、水素、又は、（１つ又は２つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換された）－Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈｅｔ３、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ、又は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又は、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、一緒に連結されて、３～６員環を形成し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｅは、独立して、Ｈ、ハロ、（それ自体、フルオロ、－ＣＮ、－Ｒ１０ａ、－ＯＲ１０ｂ、－Ｎ（Ｒ１０ｃ）Ｒ１０ｄ及び／又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｅ）Ｒ１０ｆから選択される１つ又は２つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換された）Ｃ１－４アルキル、又は、（それ自体、フルオロ、－Ｒ１０ｇ、－ＯＲ１０ｈ及び／又は－Ｎ（Ｒ１０ｉ）Ｒ１０ｊから選択される１つ又は２つ以上、例えば１つの置換基で任意選択的に置換された）－Ｏ－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊは、独立して、水素、又は、（１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、独立して、好ましくは窒素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有し、ハロ及び（それ自体、１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）Ｃ１－３アルキルから選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された、５又は６員芳香族環を表す］の化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供され、
当該化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。
【0026】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。かかる塩は、従来の手段によって、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の１つ又は２つ以上の当量物と、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
【0027】
上で言及される薬学的に許容される酸付加塩は、式Ｉの化合物により形成可能な、治療的に活性な非毒性酸の付加塩形態を含むことが意図される。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をかかる適切な酸で処理することによって好適に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。
【0028】
本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－オキシド及び立体異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【0029】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口投与又は非経口投与の後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、かつ所定の時間内に（例えば、６時間～２４時間の投与間隔内（すなわち、１日１～４回））以内にその化合物を形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は、経口投与以外の全ての投与形態を含む。
【0030】
本発明の化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、修飾がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。
【0031】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
【0032】
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよく、したがって、それぞれの個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲内に含まれてもよい）。
【0033】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。価数互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
【0034】
本発明の化合物はまた、１つ又は２つ以上の不斉原子を含有してもよく、したがって、光学及び／又はジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用して、ラセミ混合物又は化合物の他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発物質と、その後好適な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒との全て当業者に公知の条件下での反応によって作製することができる。
【0035】
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。
【0036】
本明細書に示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび形又は破線によって特定される場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
【0037】
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【0038】
本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。本明細書で指定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－ｌ４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、以下の説明／実施例に開示されているものと類似の手順に従って調製することができる。
【0039】
別段の指定がない限り、本明細書で定義されるＣ１－ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２つ又は３つ）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖、及び／又は環式（すなわちＣ３－ｑ－シクロアルキル基を形成）であってもよい。かかるシクロアルキル基は、単環式又は二環式であってもよく、更に架橋されていてもよい。更に、十分な数（すなわち、最低４つ）の炭素原子が存在する場合、かかる基は部分的に環式であってもよい。かかるアルキル基はまた、飽和であってもよく、又は十分な数（すなわち、最低２つ）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２－ｑアルケニル又はＣ２－ｑアルキニル基を形成してもよい）。同様に、Ｃ１－ｑアルキレン基は、炭素原子の数「ｑ」に従って、Ｃ１－ｑアルキルリンカー基、すなわち－ＣＨ－２－（Ｃ１アルキレン又はメチレン）、－ＣＨ２ＣＨ２－などを表す。
【0040】
具体的に挙げることができるＣ３－ｑシクロアルキル基（式中、ｑは範囲の上限である）は、単環式又は二環式アルキル基であってもよく、シクロアルキル基は更に架橋されていてもよい（したがって、例えば、３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成してもよい）。かかるシクロアルキル基は、飽和であっても、１つ又は２つ以上の二重結合を含有する不飽和であってもよい（例えば、シクロアルケニル基を形成してもよい）。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点に結合していてもよい。更に、十分な数（すなわち、最低４つ）が存在する場合、かかるシクロアルキル基は部分的に環式であってもよい。
【0041】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【0042】
複素環基は、本明細書中で言及される場合、芳香族又は非芳香族複素環基を含み得、したがって、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを包含する。同様に、「芳香族又は非芳香族の５又は６員環」は、環中に５又は６員を有する複素環式基（並びに炭素環式基）であってもよい。
【0043】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子の少なくとも１つ（例えば１～４つ）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、環系中の原子の総数が３～２０個（例えば３～１０個、例えば、３～８つ、例えば５～８つ）である、非芳香族単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基が含まれる。かかるヘテロシクロアルキル基は、架橋されていてもよい。更に、かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても、１つ又は２つ以上の二重結合及び／又は三重結合を含有する不飽和であってもよく、例えば、Ｃ２－ｑ－ヘテロシクロアルケニル基（ｑは範囲の上限である）を形成する。言及され得るＣ２～ｑヘテロシクロアルキル基としては、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ－［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ－又はＳ－オキシド形態であってもよい。本明細書で言及されるヘテロシクロアルキルは、具体的には単環式又は二環式であると述べられ得る。
【0044】
芳香族基は、アリール又はヘテロアリールであり得る。言及され得るアリール基としては、Ｃ６－２０、例えばＣ６－１２、（例えばＣ６－１０）アリール基が挙げられる。そのような基は単環式、二環式又は三環式であってもよく、６～１２個（例えば６～１０個）の環状炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である。Ｃ６－１０アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチルが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介していてもよい。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む原子を介していてもよい。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香族環を介して分子の残りに連結される。本明細書で言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル」である。
【0045】
特に断りのない限り、「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子（例えば、１～４つのヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５～２０員環（例えば、５～１０員環）を有し、単環式、二環式又は三環式であってもよいものが含まれるが、但し、環のうちの少なくとも１つは芳香族（したがって、例えば、単環式、二環式又は三環式のヘテロ芳香族基を形成する）であることを条件とする。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介していてもよい。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは好ましくは芳香族環を介して分子の残りの部分に連結される。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち、非芳香族環を介して連結されたヘテロアリール基）、又は好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル又は好ましくは１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラ－ヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合には）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介していてもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であってもよい。本明細書で言及されるヘテロアリール基は、具体的には単環式又は二環式であると述べられ得る。ヘテロアリール基が、非芳香族環が存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１つ又は２つ以上の＝Ｏ基によって置換されていてもよい。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２又は３つのヘテロ原子（例えば、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される）を含有する５又は６員の芳香族基である。
【0046】
ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であると具体的に述べられ得る。ヘテロアリールが二環式であると特定される場合、それは、別の５、６又は７員の環（例えば、単環式アリール又はヘテロアリール環）と縮合した５、６又は７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
【0047】
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。
【0048】
「芳香族」基が本明細書中で言及される場合、それらはアリール又はヘテロアリールであり得る。「芳香族リンカー基」が本明細書で言及される場合、それらは、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリールであってもよく、好ましくは単環式であり（しかし多環式であってもよい）、分子の残部にリンカー基の任意の可能な原子を介して結合していてもよい。しかしながら、特に炭素環式芳香族リンカー基が言及される場合、かかる芳香族基はヘテロ原子を含有しなくてもよく、すなわちそれらはアリールであってもよい（しかしヘテロアリールではない）。
【0049】
誤解を避けるために、基が１つ又は２つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－６アルキルから選択される）によって置換され得ると本明細書で述べられる場合、それらの置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、このような基は、同じ置換基（例えば、同じアルキル置換基）又は異なる（例えば、アルキル）置換基で置換されていてもよい。
【0050】
本明細書で言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらとは独立して採用され得る）。
【0051】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定な化合物を含むことを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えるのに十分に頑強なものを含む。
【発明を実施するための形態】
【0052】
本発明は、以下のような本発明のいくつかの実施形態において説明され得る。
Ｒ２は、ハロから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ又は－ＳＯ２－Ｒ８であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、又は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ａは、ハロ、－ＯＣ１－３アルキル及び－ＣＮから選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ｂは、（１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）－Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ、又はハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又はＲ５ｃ及びＲ５ｄは、一緒に連結されて３～６員環を形成し、かつ／又は
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｅは、独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１－４アルキルを表す。
Ｒ２は、ハロから選択される１つ又は２つ以上の置換基で任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ又は－ＳＯ２－Ｒ８であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、又は、ハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ａは、ハロ、－ＯＣ１－３アルキル及び－ＣＮから選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ７ｂは、（１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換された）－Ｃ１－３アルキルを表し、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ、又はハロ（例えば、Ｆ）及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される１つ若しくは２つ以上の置換基によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルを表すか、又はＲ５ｃ及びＲ５ｄは、一緒に連結されて３～６員環を形成し、かつ／又は
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｅは、独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１－４アルキルを表す。
【0053】
一実施形態では、環Ａは、以下のように表され、
【0054】
【化3】
【0055】
別の実施形態では、環Ａは、以下のように表される。
【0056】
【化4】
【0057】
一実施形態では、組み合わされた環系、すなわち、２つの窒素原子を含有する５員環に縮合した環Ａは、以下のように表されてもよく、
【0058】
【化5】
【0059】
【化6】
【0060】
一実施形態では、環Ｂは、以下のように表され、
【0061】
【化7】
【0062】
一実施形態では、環Ｃは、以下のように表される。
【0063】
【化8】
【0064】
一実施形態では、環Ａ及びＣは、次のような一般式で表されてもよく、
【0065】
【化9】
【0066】
一実施形態では、環Ａ、Ｂ及びＣは、以下のように表されてもよく、
【0067】
【化10】
【0068】
【化11】
【0069】
一実施形態では、本発明の化合物には、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ１－４アルキル、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂから選択される１つ若しくは２つ以上の置換基であるか、又は、任意の２つのＲ１基が一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）、１つ若しくは２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５若しくは６員環を形成してもよく、当該環は、１つ若しくは２つのＣ１－３アルキル置換基で任意選択的に置換されており、かつ／又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、水素若しくはＣ１－３アルキルを表すものが含まれる。
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＣ１－４アルキル、－Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂから選択される１つ若しくは２つ以上の置換基であるか、又は、任意の２つのＲ１基が一緒になって（Ａ環の隣接原子に結合している場合）、１つ若しくは２つのヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５若しくは６員環を形成してもよく、当該環は、１つ若しくは２つのＣ１－３アルキル置換基で任意選択的に置換されており、かつ／又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、水素若しくはＣ１－３アルキルを表すものが含まれる。
【0070】
別の実施形態では、本発明の化合物には、
Ｒ１が、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）、Ｃ－１－４アルキル（直鎖のそのように形成される、例えばメチル若しくはイソプロピル、又は環式のそのように形成される、例えばシクロプロピルであってもよい）、－ＯＣ１－２アルキル（そのように形成される、例えば－ＯＣＨ３基）、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－２アルキル）（そのように形成される、例えばＮＨＣＨ３基）から選択される１つ又は２つ以上の置換基を表すか、又は、２つのＲ１基が、互いに隣接していてもよく、結合して、１つ又は２つ（例えば１つ）のヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５員環又は６員環を形成（例えばシクロペンチル部分又はテトラヒドロピラニル部分を形成）してもよいものが含まれる。
Ｒ１が、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）、Ｃ－１－４アルキル（直鎖のそのように形成される、例えばメチル若しくはイソプロピル、又は環式のそのように形成される、例えばシクロプロピルであってもよい）、－ＯＣ１－２アルキル（そのように形成される、例えば－ＯＣＨ３基）、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－２アルキル）（そのように形成される、例えばＮＨＣＨ３基）から選択される１つ又は２つ以上の置換基を表すか、又は、２つのＲ１基が、互いに隣接していてもよく、結合して、１つ又は２つ（例えば１つ）のヘテロ原子を任意選択的に含んでいる５員環又は６員環を形成（例えばシクロペンチル部分又はテトラヒドロピラニル部分を形成）してもよいものが含まれる。
【0071】
一実施形態では、本発明の化合物には、
Ｒ２が、１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されたＣ１－３アルキルを表し、例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＨＦ２又はＣＦ３を形成するものが含まれる。
Ｒ２が、１つ又は２つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されたＣ１－３アルキルを表し、例えば、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＨＦ２又はＣＦ３を形成するものが含まれる。
【0072】
一実施形態では、又はいくつかの実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ又は－ＳＯ２－Ｒ８を表し、
Ｒ７ａは、－ＯＣ１－２アルキル及び－ＣＮから選択される１つ又は２つ（例えば、１つ）の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－３アルキルを表し（したがって、例えば、非置換メチル又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ基を形成し）、
Ｒ７ｂは、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ又は１つ若しくは２つ以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、かつ／又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）を表すか、又は一緒に結合して、３～６員環（例えば、５員ピロリジニル環）を形成する。
Ｒ３は、Ｈ、－Ｒ７ａ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ７ｂ又は－ＳＯ２－Ｒ８を表し、
Ｒ７ａは、－ＯＣ１－２アルキル及び－ＣＮから選択される１つ又は２つ（例えば、１つ）の置換基で任意選択的に置換されたＣ１－３アルキルを表し（したがって、例えば、非置換メチル又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ基を形成し）、
Ｒ７ｂは、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）を表し、
Ｒ８は、－Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｒ５ｄ又は１つ若しくは２つ以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換された－Ｃ１－４アルキルを表し、かつ／又は
Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、独立して、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）を表すか、又は一緒に結合して、３～６員環（例えば、５員ピロリジニル環）を形成する。
【0073】
特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ２－Ｒ８を表す。更なる実施形態では、Ｒ３が－ＳＯ２－Ｒ８を表す場合、Ｒ８は、１つ又は２つ以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換されたＣ１－２アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ２ＣＦ３を表す。
【0074】
薬理学
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染を含む細菌感染、特にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患の治療に好適であることが示された。したがって、本発明はまた、医薬として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための医薬として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染を含む細菌感染、特にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどの病原性マイコバクテリアによって引き起こされる疾患の治療に好適であることが示された。したがって、本発明はまた、医薬として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための医薬として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【0075】
かかる化合物は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいて、シトクロームｂｃ１活性の阻害を主要な作用様式として、ＡＴＰシンターゼを阻害することによって作用し得る。シトクロームｂｃ１は、ＡＴＰ合成に必要な電子伝達鎖の必須コンポーネントである。
【0076】
更に、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物、並びに以下に記載されるその医薬組成物のいずれかの使用に関する。
【0077】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているか、又はそのリスクがある患者を治療する方法であって、患者に治療有効量の本発明による化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【0078】
本発明の化合物はまた、耐性細菌株対しても活性を示す。
【0079】
上記又は下記で使用されるときはいつでも、化合物が細菌感染を治療することができるということは、化合物が１つ又は２つ以上の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【0080】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、活性成分として治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的で、様々な薬学的形態に製剤化され得る。適切な組成物としては、薬物を全身投与するために通常使用される全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての、任意選択的に付加塩形態の有効量の化合物は、薬学的に許容される担体と加え合わせてよく混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態とすることができる。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な単位剤形とすることが望ましい。例えば、経口剤形として阻害剤を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール；又は粉末、ピル、カプセル、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体など、通常の薬学的媒体のうちのいずれが用いられてもよい。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いてもよい。使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。
【0081】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、更により好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、更により好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含み、全てのパーセンテージは組成物の全重量に基づく。
【0082】
医薬組成物は、当技術分野で公知の様々な他の成分、例えば、潤滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味剤又は着色剤を更に含有してもよい。
【0083】
上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、単一の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁液など、及びそれらの複数分割量である。本発明による化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用される化合物、投与様式、所望の治療及び適応されるマイコバクテリア疾患によって変化する。しかしながら、一般に、本発明による化合物を１グラムを超えない１日投与量、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すると、満足のいく結果が得られる。
【0084】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であるという事実を考慮すると、本発明の化合物は、細菌感染と効果的に戦うために他の抗菌剤と組み合わせることができる。
【0085】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗菌剤と、の組み合わせに関する。
【0086】
本発明はまた、医薬として使用するための、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗菌剤と、の組み合わせに関する。
【0087】
本発明はまた、細菌感染の治療のための、上記で定義された組み合わせ又は医薬組成物の使用に関する。
【0088】
薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の（ａ）本発明による化合物及び（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗菌剤と、を含む医薬組成物も、本発明に含まれる。
【0089】
組み合わせとして投与される場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の抗菌剤との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに投与の厳密な投与量及び投与の頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物及び使用される他の抗菌剤、治療される特定の病状、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身的な健康状態、投与様式、並びに個体が服用し得る他の薬物による。更に、有効１日量は、治療される被験体の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減されてよいことは明白である。本発明の化合物と別の抗菌剤との特定の重量比は、１／１０～１０／１、より具体的には１／５～５／１、更により具体的には１／３～３／１の範囲であってもよい。
【0090】
本発明による化合物及び１つ又は２つ以上の他の抗菌剤は、単一の製剤中で組み合わせられてもよく、又はそれらは、同時に、別々に、若しくは連続して投与することができるように、別々の製剤中で製剤化されてもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療において同時に、別々に又は連続して使用するための組み合わせ製剤として、（ａ）本発明による化合物と、（ｂ）１つ又は２つ以上の他の抗菌剤と、を含有する製品に関する。
【0091】
本発明の化合物と組み合わされ得る他の抗菌剤は、例えば、当技術分野で公知の抗菌剤である。例えば、本発明の化合物は、例えば、ＡＴＰシンターゼの直接阻害剤（例えば、ベダキリン、ベダキリンフマル酸塩又は先行技術において開示されている可能性がある任意の他の化合物、例えば、国際公開第２００４／０１１４３６号において開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えば、クロファジミン）及びシトクロームｂｄの阻害剤を含む、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌剤と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わされ得る他の抗菌剤は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）、イソニアジド、ピラジナミド、アミカシン、エチオナミド、エタンブトール；ストレプトマイシン、パラ－アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、カナマイシン、チオアセタゾン、ＰＡ－８２４、デラマニド、キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど、マクロライド類、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリンとクラブラン酸、リファマイシン類、リファブチン、リファペンチン、並びに、現在開発中である（が、まだ市販されていない可能性があるもの例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐ、を参照）である。
【0092】
本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、上記の適応症での使用であるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であり、毒性が低く、長時間作用し、作用が強く、副作用が少なく、容易に吸収され、かつ／又は薬物動態プロファイルがより良好（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）であってもよく、かつ／又は他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的特性を有するという利点を有し得る。例えば、本発明の化合物は、心臓毒性が低いこと、（例えば、毒性問題、例えば遺伝毒性を引き起こし得る）反応性代謝産物形成がないこと、分解物（例えば、望ましくない、又は望ましくない副作用を誘発し得るもの）が形成されないこと、及び／又はより速い経口吸収及び改善された生物学的利用能、に関連する利点を有し得る。
【0093】
一般的な調製
本発明による化合物は、一般に、一連の工程によって調製することができ、その各々は、当業者に公知であるか、又は本明細書に記載され得る。
本発明による化合物は、一般に、一連の工程によって調製することができ、その各々は、当業者に公知であるか、又は本明細書に記載され得る。
【0094】
実験部分
式Ｉの化合物は、以下の実施例で使用される技術（及び当業者に公知の方法）に従って、例えば以下の技術を使用することによって、調製され得る。
式Ｉの化合物は、以下の実施例で使用される技術（及び当業者に公知の方法）に従って、例えば以下の技術を使用することによって、調製され得る。
【0095】
式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物：
（ｉ）式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物：
【0096】
【化12】
【0097】
【化13】
（ｉｉ）式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物：
【0098】
【化14】
【0099】
【化15】
【0100】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換され得ることが、当業者によって理解される。
【0101】
上記及び下記の反応では、反応生成物を反応媒体から単離し、必要に応じて、抽出、結晶化及びクロマトグラフィなどの当技術分野で一般に知られている方法に従って更に精製することができることは明らかである。更に、２つ以上のエナンチオマー形態で存在する反応生成物は、公知の技術、特に分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィなどの分取クロマトグラフィによってそれらの混合物から単離することができることは明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々のエナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィ（Supercritical Fluid Chromatography、ＳＣＦ）によっても得ることができる。
【0102】
出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当技術分野で一般に知られている従来の反応手順に従って調製することができる化合物である。
【実施例】
【0103】
１．一般的情報
融点
融点は、示差走査熱量計ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏを用いて記録した。融点は、２５℃～３５０℃まで１０℃／分の温度勾配で測定した。値は、ピーク値である。示されない限り、この方法が使用される。
融点
融点は、示差走査熱量計ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏを用いて記録した。融点は、２５℃～３５０℃まで１０℃／分の温度勾配で測定した。値は、ピーク値である。示されない限り、この方法が使用される。
【0104】
別の方法は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０（「ＭＴ」で示すことができる）上の開放毛細管を用いるものである。この方法では、融点は、１０℃／分の温度勾配により測定する。最高温度は３００℃である。融点データをデジタルディスプレイから読み取り、ビデオ記録システムからチェックする。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ，１３Ｃ，ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに対して４００ＭＨｚ及び炭素に対して１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに対して５００ＭＨｚ及び炭素に対して１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ，１３Ｃ，ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに対して４００ＭＨｚ及び炭素に対して１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに対して５００ＭＨｚ及び炭素に対して１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。
【0106】
特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは周囲温度で記録した。
【0107】
データを以下のように報告する：スケール上のＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（parts per million、ｐｐｍ）での化学シフト、積分、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｓｅｘ＝六重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広幅、又はこれらの組み合わせ）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数Ｊ。
【0108】
ＨＰＬＣ－ＬＣＭＳ
分析方法
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）で記録した。用いた方法について以下に記載する。
分析方法
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）で記録した。用いた方法について以下に記載する。
【0109】
一般手順ＬＣＭＳ方法Ａ及びＢ
高速液体クロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
高速液体クロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
【0110】
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類が特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。
【0111】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」は高強度シリカを、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味する。
【0112】
【表1】
【0113】
化合物が、ＬＣＭＳ法において異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
【0114】
【表2-1】
【0115】
【表2-2】
【0116】
化合物１の合成
【0117】
【化16】
【0118】
化合物Ａ－１の調製
酢酸（６．３ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（ＣＡＳ［８８００２－３３－９］、１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に、水中４８％臭化水素酸（４．１９ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）及び水（５．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６１３ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で連続的に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５１１ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）の水（４．４ｍＬ）溶液を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５５分間かけて１００／０～５０／５０）によって精製して、白色の固体を得て、これをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で摩砕して、中間体Ａ－１を白色の固体０．６３ｇ（４３％）として得た。
酢酸（６．３ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－アミン（ＣＡＳ［８８００２－３３－９］、１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に、水中４８％臭化水素酸（４．１９ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）及び水（５．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６１３ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で連続的に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５１１ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）の水（４．４ｍＬ）溶液を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５５分間かけて１００／０～５０／５０）によって精製して、白色の固体を得て、これをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で摩砕して、中間体Ａ－１を白色の固体０．６３ｇ（４３％）として得た。
【0119】
中間体Ａ－２の調製
エタノール（２２ｍＬ）中のＡ－１（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に、水素化ホウ素リチウム（２１９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨ約１、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ａ－２を白色の固体として０．３６ｇ得た（７１％、粗製物を次の工程などで使用した）。
エタノール（２２ｍＬ）中のＡ－１（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に、水素化ホウ素リチウム（２１９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨ約１、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ａ－２を白色の固体として０．３６ｇ得た（７１％、粗製物を次の工程などで使用した）。
【0120】
中間体Ａ－３の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－２（３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７００ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）中の１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色のガム状物を得た。これをＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で摩砕して、中間体Ａ－３を茶色の固体として０．５０６ｇ（９０％）得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－２（３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７００ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）中の１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色のガム状物を得た。これをＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で摩砕して、中間体Ａ－３を茶色の固体として０．５０６ｇ（９０％）得た。
【0121】
中間体Ａ－４の調製
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＡ－３（５０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（６０４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム一水和物（１．０４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、茶色のガム状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０分間かけて１００／０～５０／５０）により精製を行って、黄色がかった固体として中間体Ａ－４、０．５１ｇ（７３％）を得た。
１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のＡ－３（５０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（６０４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム一水和物（１．０４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１１１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、茶色のガム状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０分間かけて１００／０～５０／５０）により精製を行って、黄色がかった固体として中間体Ａ－４、０．５１ｇ（７３％）を得た。
【0122】
中間体Ａ－５の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡ－４（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした混合物に、１，４－ジオキサン（２．７１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ａ－５を白色の固体０．４２ｇ（９７％）として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＡ－４（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした混合物に、１，４－ジオキサン（２．７１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ａ－５を白色の固体０．４２ｇ（９７％）として得た。
【0123】
化合物１の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、９９．８ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした混合物に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、Ａ－５（２１２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物をガラスフリット上で濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて、茶色の固体を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４５分間かけて１００／０～９５／５）により精製を行って、茶色がかった固体を得た。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、６０℃で４８時間真空乾燥させて、化合物１をベージュ色の固体０．１２ｇ（４８％）として得た。
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、９９．８ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のアルゴンパージした混合物に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、Ａ－５（２１２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物をガラスフリット上で濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて、茶色の固体を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４５分間かけて１００／０～９５／５）により精製を行って、茶色がかった固体を得た。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、６０℃で４８時間真空乾燥させて、化合物１をベージュ色の固体０．１２ｇ（４８％）として得た。
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0125】
化合物２の合成
【0126】
【化17】
【0127】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0128】
化合物４の合成
【0129】
【化18】
【0130】
中間体Ｂ－１の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１３３０５９－４４－６］、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ）（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油状物２．５１ｇ（定量的）を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１３３０５９－４４－６］、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ）（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油状物２．５１ｇ（定量的）を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
【0131】
中間体Ｂ－２の調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢ－１（２．４０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の油状物（３．７ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不定形ＳｉＯＨ、溶離液：シクロヘキサン中４～３６％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０℃で１７時間真空乾燥した後、中間体Ｂ－２を白色の固体２．１７ｇ（７５％）として得た。
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＢ－１（２．４０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の油状物（３．７ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（不定形ＳｉＯＨ、溶離液：シクロヘキサン中４～３６％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０℃で１７時間真空乾燥した後、中間体Ｂ－２を白色の固体２．１７ｇ（７５％）として得た。
【0132】
中間体Ｂ－３の調製
１，４－ジオキサン（３１ｍＬ）中のＢ－２（１．９２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＮ２パージ溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）でリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン中３～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体Ｂ－３を無色の油として得て、それは静置して時間が経つと白色の固体１．３ｇ（６０％）として結晶化した。
１，４－ジオキサン（３１ｍＬ）中のＢ－２（１．９２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＮ２パージ溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）でリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン中３～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体Ｂ－３を無色の油として得て、それは静置して時間が経つと白色の固体１．３ｇ（６０％）として結晶化した。
【0133】
中間体Ｂ－４の調製
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中の中間体Ａ－３（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、Ｂ－３（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性一水和物（６１８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＮ２パージ混合物を、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて９４／６～５０／５０）によって精製して、中間体Ｂ－４を白色の固体０．２８ｇ（６５％）として得た。
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中の中間体Ａ－３（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、Ｂ－３（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性一水和物（６１８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＮ２パージ混合物を、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて９４／６～５０／５０）によって精製して、中間体Ｂ－４を白色の固体０．２８ｇ（６５％）として得た。
【0134】
中間体Ｂ－５の調製
無水ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のＢ－４（２８０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の窒素パージ混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１．４６ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｂ－５を白色の固体０．２４３ｇ（定量）として得た。
無水ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のＢ－４（２８０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の窒素パージ混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１．４６ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｂ－５を白色の固体０．２４３ｇ（定量）として得た。
【0135】
化合物４の調製
同様に、化合物４を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］（０．４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ－５（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１３ｇ（５７％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物４を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］（０．４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ－５（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１３ｇ（５７％）を白色の粉末として得た。
【0136】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0137】
化合物７の合成
【0138】
【化19】
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２２－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0140】
化合物８の合成
【0141】
【化20】
【0142】
中間体ＡＴ－１の調製
０℃のＭｅ－ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の５－クロロ－４－メチルピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０４３９－７６－７］、１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（２．２４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（１．６６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（９１．３μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を５℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ、液体ローディング（ＤＣＭ）移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０：２０～０：１００まで１０ＣＶにわたって）によって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させて、３６７ｍｇの中間体ＡＴ－１を得た。
０℃のＭｅ－ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の５－クロロ－４－メチルピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［４０４３９－７６－７］、１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（２．２４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（１．６６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（９１．３μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を５℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ、液体ローディング（ＤＣＭ）移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０：２０～０：１００まで１０ＣＶにわたって）によって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させて、３６７ｍｇの中間体ＡＴ－１を得た。
【0143】
中間体ＡＴ－２の調製
ＡＴ－１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を蒸発させて、１６４ｍｇの中間体ＡＴ－２を得た（純度は定量的収率を与えると推定された）。
ＡＴ－１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を蒸発させて、１６４ｍｇの中間体ＡＴ－２を得た（純度は定量的収率を与えると推定された）。
【0144】
化合物８の調製
同様に、化合物８を、中間体ＡＴ－２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０９ｇ（４０％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物８を、中間体ＡＴ－２（０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０９ｇ（４０％）を白色の粉末として得た。
【0145】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0146】
化合物２１の合成
【0147】
【化21】
【0148】
中間体ＡＬ－１の調製
２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロピリジン（ＣＡＳ［２０７１２－１６－７］、２．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、５℃でＮ２下、プロピオニル酢酸エチル（２．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（５．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０５μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。追加量のプロピオニル酢酸エチル（１．２５ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（２．７５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０５μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８．４０ｇを茶色の粘性の油状物として得た。これを分取ＬＣ（ＳｉＯＨ、１２０ｇ、５０μｍ、溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：００～５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、５２０ｍｇの中間体ＡＪ－１を橙色のペースト状物として得た（１１％）。
２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロピリジン（ＣＡＳ［２０７１２－１６－７］、２．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、５℃でＮ２下、プロピオニル酢酸エチル（２．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（５．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０５μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。追加量のプロピオニル酢酸エチル（１．２５ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（２．７５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０５μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８．４０ｇを茶色の粘性の油状物として得た。これを分取ＬＣ（ＳｉＯＨ、１２０ｇ、５０μｍ、溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：００～５０：５０）により精製し、生成物を含有する画分を回収し、蒸発させて、５２０ｍｇの中間体ＡＪ－１を橙色のペースト状物として得た（１１％）。
【0149】
中間体ＡＬ－２の調製
水（９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のＡＬ－１（４８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。粗製物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をｐＨ＝２になるまでＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２６０ｍｇの中間体ＡＬ－２を淡桃色の固体として得た（６０％）。
水（９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のＡＬ－１（４８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。粗製物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をｐＨ＝２になるまでＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２６０ｍｇの中間体ＡＬ－２を淡桃色の固体として得た（６０％）。
【0150】
化合物２１の調製
同様に、化合物２１を、中間体ＡＬ－２（０．７２ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．４５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０８４ｇ（３２％）を白色の固体として得た。
同様に、化合物２１を、中間体ＡＬ－２（０．７２ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．４５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０８４ｇ（３２％）を白色の固体として得た。
【0151】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２２－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0152】
化合物２２の合成
【0153】
【化22】
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0155】
化合物２３の合成
【0156】
【化23】
【0157】
中間体ＡＰ－１の調製
同様に、中間体ＡＰ－１を、４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［５７９６３－１１－８］、４．０９ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＬ－１と同じ方法で調製し、０．７３ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
同様に、中間体ＡＰ－１を、４，５－ジメチルピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［５７９６３－１１－８］、４．０９ｍｍｏｌ）及びエチル３－オキソバレレート（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］）から出発して、ＡＬ－１と同じ方法で調製し、０．７３ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
【0158】
中間体ＡＰ－２の調製
同様に、中間体ＡＰ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＰ－１（０．８１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．３ｇ（定量的）を得た。
同様に、中間体ＡＰ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＰ－１（０．８１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．３ｇ（定量的）を得た。
【0159】
化合物２３の調製
同様に、化合物２３を、中間体ＡＰ－２（０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３６ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１１０ｇ（５４％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物２３を、中間体ＡＰ－２（０．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３６ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１１０ｇ（５４％）を白色の粉末として得た。
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0161】
化合物２４の合成
【0162】
【化24】
【0163】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0164】
化合物３６の合成
【0165】
【化25】
【0166】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0167】
化合物２８の合成
【0168】
【化26】
【0169】
中間体ＡＢ－１の調製
エチル６－ブロモ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４２４７４－３１－９］のトルエン（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２をバブリングしながら、スクリュートップバイアル内で、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ；ヘプタン中の酢酸エチル、０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＢ－１（０．３５ｇ、７６％）を得た。
エチル６－ブロモ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４２４７４－３１－９］のトルエン（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２をバブリングしながら、スクリュートップバイアル内で、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ；ヘプタン中の酢酸エチル、０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＢ－１（０．３５ｇ、７６％）を得た。
【0170】
化合物ＡＢ－２の調製
同様に、中間体ＡＢ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＢ－１（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１７ｇ（定量的）を得た。
同様に、中間体ＡＢ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＢ－１（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１７ｇ（定量的）を得た。
【0171】
化合物２８の調製
同様に、化合物２８を、中間体ＡＢ－２（０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１７ｇ（７７％）を白色の固体として得た。
同様に、化合物２８を、中間体ＡＢ－２（０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３７ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１７ｇ（７７％）を白色の固体として得た。
【0172】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【0173】
化合物２９の合成
【0174】
【化27】
【0175】
中間体ＡＣ－１の調製
ヘプタン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（２．５４ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、冷却器を入れた丸底２口フラスコ中の、エチル６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２０９１０２７－３４－６］、０．４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈した。次いで、１０ｍｌの水を滴下した。次いでＭｇＳＯ４の粉末を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、２５ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色の固体として中間体ＡＣ－１（０．１９ｇ、５９％）を得た。
ヘプタン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（２．５４ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、冷却器を入れた丸底２口フラスコ中の、エチル６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２０９１０２７－３４－６］、０．４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈した。次いで、１０ｍｌの水を滴下した。次いでＭｇＳＯ４の粉末を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、２５ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色の固体として中間体ＡＣ－１（０．１９ｇ、５９％）を得た。
【0176】
中間体ＡＣ－２の調製
同様に、中間体ＡＣ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＣ－１（０．６８ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１４ｇ（定量的）を得た。
同様に、中間体ＡＣ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＣ－１（０．６８ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１４ｇ（定量的）を得た。
【0177】
化合物２９の調製
同様に、化合物２９を、中間体ＡＣ－２（０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６６％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物２９を、中間体ＡＣ－２（０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６６％）を白色の粉末として得た。
【0178】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【0179】
化合物３０の合成
【0180】
【化28】
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【0182】
化合物３１の合成
【0183】
【化29】
【0184】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0185】
化合物３３の合成
【0186】
【化30】
【0187】
化合物ＡＦ－１の調製
重炭酸カリウム（１当量）及びアセト酢酸エチル（１．５当量）を、スクリュートップバイアル中の４，５－ジメチル－２－ピリミジンアミン（１当量、制限試薬）の乾燥アセトニトリル（４０当量）溶液に室温で添加した。次に、臭化トリクロロメタン（３当量）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物及び出発物質を示した。追加量のアセト酢酸エチル（０．５当量）及び臭化トリクロロメタン（１当量）を添加し、当該反応混合物を８０℃で更に１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＦ－１（収率：２６％）を得た。
重炭酸カリウム（１当量）及びアセト酢酸エチル（１．５当量）を、スクリュートップバイアル中の４，５－ジメチル－２－ピリミジンアミン（１当量、制限試薬）の乾燥アセトニトリル（４０当量）溶液に室温で添加した。次に、臭化トリクロロメタン（３当量）を室温で添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物及び出発物質を示した。追加量のアセト酢酸エチル（０．５当量）及び臭化トリクロロメタン（１当量）を添加し、当該反応混合物を８０℃で更に１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体ＡＦ－１（収率：２６％）を得た。
【0188】
中間体ＡＦ－２の調製
同様に、中間体ＡＦ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＦ－１（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１３ｇ（８６％）を得た。
同様に、中間体ＡＦ－２を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＦ－１（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１３ｇ（８６％）を得た。
【0189】
化合物３３の調製
同様に、化合物３３を、中間体ＡＦ－２（０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
同様に、化合物３３を、中間体ＡＦ－２（０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
【0190】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。－ＣＨ３はＤＭＳＯピークと重複した。
【0191】
化合物３４の合成
【0192】
【化31】
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0194】
化合物４２の合成
【0195】
【化32】
【0196】
中間体ＡＴ－１の調製
スクリュートップバイアルにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－５－ブロモピリミジン（ＣＡＳ［７７５２－８２－１］、１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、エチル－３－シクロプロピル－３－オキソプロピオナート（１．２７ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ乾燥（２５ｍＬ）溶液に窒素下、室温で滴下添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、８０ｇ；酢酸エチル／ヘプタン０／１００～２５／７５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮して、中間体ＡＴ－１（０．６６ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
スクリュートップバイアルにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．０７１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－５－ブロモピリミジン（ＣＡＳ［７７５２－８２－１］、１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、エチル－３－シクロプロピル－３－オキソプロピオナート（１．２７ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２．８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ乾燥（２５ｍＬ）溶液に窒素下、室温で滴下添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、８０ｇ；酢酸エチル／ヘプタン０／１００～２５／７５）によって精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮して、中間体ＡＴ－１（０．６６ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
【0197】
中間体ＡＴ－２の調製
同様に、中間体ＡＴ－２を、中間体ＡＣ－１と同じ方法で、中間体ＡＴ－１（３．６４ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．７３ｇ（８１％）を得た。
同様に、中間体ＡＴ－２を、中間体ＡＣ－１と同じ方法で、中間体ＡＴ－１（３．６４ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．７３ｇ（８１％）を得た。
【0198】
中間体ＡＴ－３の調製
同様に、中間体ＡＴ－３を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＴ－２（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１３ｇ（９９％）を得た。
同様に、中間体ＡＴ－３を、中間体ＡＬ－２と同じ方法で、中間体ＡＴ－２（０．６１ｍｍｏｌ）から出発して調製し、０．１３ｇ（９９％）を得た。
【0199】
化合物４２の調製
同様に、化合物４２を、中間体ＡＴ－３（０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
同様に、化合物４２を、中間体ＡＴ－３（０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．１２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
【0200】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【0201】
化合物４４の合成
【0202】
【化33】
【0203】
中間体ＡＧ－１の調製
同様に、中間体ＡＧ－１を、ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ［１８２３８３５－３４－２］、０．７３ｍｍｏｌ）及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（ＣＡＳ［１６２８５９４－７６－２］、０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＥ－１と同じ方法で調製して、０．１３ｇ（３５％）を白色の固体として得た。
同様に、中間体ＡＧ－１を、ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ［１８２３８３５－３４－２］、０．７３ｍｍｏｌ）及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（ＣＡＳ［１６２８５９４－７６－２］、０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、中間体ＡＥ－１と同じ方法で調製して、０．１３ｇ（３５％）を白色の固体として得た。
【0204】
中間体ＡＧ－２の調製
同様に、中間体ＡＧ－２を、ＡＧ－１（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－６と同じ方法で調製して、０．１１ｇ（１００％）を橙色の粉末として得た。
同様に、中間体ＡＧ－２を、ＡＧ－１（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－６と同じ方法で調製して、０．１１ｇ（１００％）を橙色の粉末として得た。
【0205】
中間体ＡＧ－３の調製
同様に、中間体ＡＧ－３を、ＡＧ－２（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ａ－３と同じ方法で調製して、０．０６ｇ（４５％）を白色の粉末として得た。
同様に、中間体ＡＧ－３を、ＡＧ－２（０．２７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ａ－３と同じ方法で調製して、０．０６ｇ（４５％）を白色の粉末として得た。
【0206】
中間体ＡＧ－４の調製
同様に、中間体ＡＧ－４を、ＡＧ－３（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－２と同じ方法で調製して、０．０４５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
同様に、中間体ＡＧ－４を、ＡＧ－３（０．１３ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－２と同じ方法で調製して、０．０４５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【0207】
化合物４４の調製
同様に、化合物４４を、中間体ＡＧ－４（０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０２７ｇ（３４％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物４４を、中間体ＡＧ－４（０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．１４ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０２７ｇ（３４％）を白色の粉末として得た。
【0208】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0209】
化合物４５の合成
【0210】
【化34】
【0211】
中間体ＡＤ－１の調製
同様に、６，７－ジヒドロ－５ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０８９９０－７２－３］、７．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物ＡＬ－１と同じ方法で化合物ＡＤ－１を調製し、０．７２６ｇ（３８％）を得た。
同様に、６，７－ジヒドロ－５ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－アミン（ＣＡＳ［１０８９９０－７２－３］、７．４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物ＡＬ－１と同じ方法で化合物ＡＤ－１を調製し、０．７２６ｇ（３８％）を得た。
【0212】
中間体ＡＤ－２の調製
同様に、化合物ＡＤ－２を、ＡＤ－１（０．７７ｍｍｏｌ）から出発して化合物ＡＬ－２と同じ方法で調製して、０．４４６ｇ（４４％）を得た。
同様に、化合物ＡＤ－２を、ＡＤ－１（０．７７ｍｍｏｌ）から出発して化合物ＡＬ－２と同じ方法で調製して、０．４４６ｇ（４４％）を得た。
【0213】
化合物４５の調製
同様に、化合物４５を、中間体ＡＤ－２（０．６０ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３８ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０３６ｇ（１６％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物４５を、中間体ＡＤ－２（０．６０ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ－５（０．３８ｍｍｏｌ）から出発して化合物７と同じ方法で調製して、０．０３６ｇ（１６％）を白色の粉末として得た。
【0214】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0215】
化合物４７、４８及び５１の合成
中間体ＡＩ－３の調製
中間体ＡＩ－３の調製
【0216】
【化35】
【0217】
中間体ＡＩ－１の調製
２－アミノ－５－ブロモピリミジン（１０．０ｇ；５７．５ｍｍｏｌ）を、乾燥２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。エチル３－オキソバレレート（８．２ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼンジアセテート（１８．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を滴下添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。追加量のエチルエチル３－オキソバレレート（４．１０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）、ヨードベンゼンジアセテート（９．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）及び三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し（２回）、次いでブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物として１９．７ｇを得た。粗製物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、乾燥ローディング（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ８５％、ＥｔＯＡｃ１５％）により精製して、中間体ＡＩ－１、９．０３ｇを黄色の結晶として得た（５３％）。
２－アミノ－５－ブロモピリミジン（１０．０ｇ；５７．５ｍｍｏｌ）を、乾燥２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。エチル３－オキソバレレート（８．２ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼンジアセテート（１８．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を滴下添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。追加量のエチルエチル３－オキソバレレート（４．１０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）、ヨードベンゼンジアセテート（９．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．５当量）及び三フッ化ホウ素エーテレート（０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し（２回）、次いでブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の油状物として１９．７ｇを得た。粗製物を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ、乾燥ローディング（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％～ＤＣＭ８５％、ＥｔＯＡｃ１５％）により精製して、中間体ＡＩ－１、９．０３ｇを黄色の結晶として得た（５３％）。
【0218】
中間体ＡＩ－２の調製
Ｎ２下の密封チューブ内で、Ｎ２下で脱気したＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体ＡＩ－１（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２ｍトリメチルアルミニウム（２当量、１．６８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再びＮ２でパージし、６５℃で１時間加熱した。追加量のヘキサン中２ｍトリメチルアルミニウム（１当量、０．８３９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、１ｍＬの水を注意深く添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＭｇＳＯ４を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、蒸発させて、４１２ｍｇの橙色のガム状物として得た。粗製物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、４０ｇドライローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％～ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、中間体ＡＩ－２、３５４ｍｇを黄色のガム状物として得た（９０％）。
Ｎ２下の密封チューブ内で、Ｎ２下で脱気したＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体ＡＩ－１（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２ｍトリメチルアルミニウム（２当量、１．６８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再びＮ２でパージし、６５℃で１時間加熱した。追加量のヘキサン中２ｍトリメチルアルミニウム（１当量、０．８３９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、１ｍＬの水を注意深く添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＭｇＳＯ４を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、蒸発させて、４１２ｍｇの橙色のガム状物として得た。粗製物を、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ３０μｍ、４０ｇドライローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ５％～ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、中間体ＡＩ－２、３５４ｍｇを黄色のガム状物として得た（９０％）。
【0219】
中間体ＡＩ－３の調製
中間体ＡＩ－２（１２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＨと共蒸発させて、中間体ＡＩ－３（１９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。次の工程で粗生成物をそのまま使用した。
中間体ＡＩ－２（１２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＨと共蒸発させて、中間体ＡＩ－３（１９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。次の工程で粗生成物をそのまま使用した。
【0220】
【化36】
【0221】
中間体ＡＥ－１の調製
ガラス製耐圧ボトル中で、ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ［１５７５６１３－０２－３］、１．０２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（ＣＡＳ［１６２８５９４－７６－２］、１．７３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素をバブリングしながら加えた。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～６０／４０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色の固体として中間体ＡＥ－１（１．３４ｇ、８５％）を得た。
ガラス製耐圧ボトル中で、ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ［１５７５６１３－０２－３］、１．０２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（ＣＡＳ［１６２８５９４－７６－２］、１．７３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素をバブリングしながら加えた。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～６０／４０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色の固体として中間体ＡＥ－１（１．３４ｇ、８５％）を得た。
【0222】
中間体ＡＥ－２の調製
ＡＥ－１（１．３４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化パラジウム炭素（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。次に、窒素雰囲気をＨ２（Ｐａｔｍ）で置き換え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、ＡＥ－２を白色の固体として得た（０．８５ｇ、８４％）。
ＡＥ－１（１．３４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化パラジウム炭素（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。次に、窒素雰囲気をＨ２（Ｐａｔｍ）で置き換え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、ＡＥ－２を白色の固体として得た（０．８５ｇ、８４％）。
【0223】
中間体ＡＥ－４の調製
中間体ＡＥ－２（０．８５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の乾燥ＤＭＦ中のＡＩ－３（１．０８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、２５ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ＡＥ－４（１．３２ｇ、９５％）を透明な茶色の固体として得た。
中間体ＡＥ－２（０．８５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の乾燥ＤＭＦ中のＡＩ－３（１．０８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、２５ｇ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ＡＥ－４（１．３２ｇ、９５％）を透明な茶色の固体として得た。
【0224】
中間体ＡＥ－３の調製
同様に、中間体ＡＥ－３を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］）から出発して、中間体ＡＥ－４と同じ方法で調製した。
同様に、中間体ＡＥ－３を、２－エチル－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］）から出発して、中間体ＡＥ－４と同じ方法で調製した。
【0225】
中間体ＡＥ－６の調製
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（３．８３ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＡＥ－４及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体をＤＩＰＥでトリチュレートして、ＡＥ－６（１．２５ｇ、ｑｔｖｅ）をベージュ色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。次の工程で粗生成物をそのまま使用した。
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（３．８３ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＡＥ－４及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体をＤＩＰＥでトリチュレートして、ＡＥ－６（１．２５ｇ、ｑｔｖｅ）をベージュ色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。次の工程で粗生成物をそのまま使用した。
【0226】
中間体ＡＥ－５の調製
同様に、中間体ＡＥ－５を、中間体ＡＥ－３から出発して中間体ＡＥ－６と同じ方法で調製される。
同様に、中間体ＡＥ－５を、中間体ＡＥ－３から出発して中間体ＡＥ－６と同じ方法で調製される。
【0227】
【化37】
【0228】
化合物４７の調製
ピロリジン－１－スルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中、窒素下、室温で、ＡＥ－６（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；（ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥで摩砕し、固体を濾過して、０．０５７ｇの化合物４７を淡ベージュ色の固体として得た（４２％）。
ピロリジン－１－スルホニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中、窒素下、室温で、ＡＥ－６（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯＨ、１２ｇ；（ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥで摩砕し、固体を濾過して、０．０５７ｇの化合物４７を淡ベージュ色の固体として得た（４２％）。
【0229】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【0230】
化合物４８の調製
同様に、化合物４８を、ＡＥ－５（０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４７と同じ方法で調製し、０．１２ｇ（６４％）を得た。
同様に、化合物４８を、ＡＥ－５（０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、化合物４７と同じ方法で調製し、０．１２ｇ（６４％）を得た。
【0231】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0232】
化合物５１の調製
【0233】
【化38】
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0235】
化合物５５の合成
【0236】
【化39】
【0237】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【0238】
化合物５６の合成
【0239】
【化40】
【0240】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0241】
化合物６５の合成
【0242】
【化41】
【0243】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0244】
化合物６６の合成
【0245】
【化42】
【0246】
中間体Ｃ－１の調製
１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバメート（ＣＡＳ［１２０１５７－９７－３］０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＮ２パージ溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０／１００～４／９６）によって精製して、中間体Ｃ－１をベージュ色の固体０．７ｇ（６４％）として得た。
１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバメート（ＣＡＳ［１２０１５７－９７－３］０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＮ２パージ溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０／１００～４／９６）によって精製して、中間体Ｃ－１をベージュ色の固体０．７ｇ（６４％）として得た。
【0247】
中間体Ｃ－２の調製
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中の中間体Ｃ－１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＮ２パージ混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２５／７５）により精製して、中間体Ｃ－２を白色の固体０．２５６ｇ（８１％）として得た。
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中の中間体Ｃ－１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＮ２パージ混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２５／７５）により精製して、中間体Ｃ－２を白色の固体０．２５６ｇ（８１％）として得た。
【0248】
中間体Ｃ－３の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ－２（２５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の窒素パージ混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．８１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｃ－３を白色の固体０．２１６ｇ（８９％）として得た。
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ－２（２５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の窒素パージ混合物に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．８１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｃ－３を白色の固体０．２１６ｇ（８９％）として得た。
【0249】
化合物６６の調製
同様に、化合物６６を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１７１ｇ（６１％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物６６を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３（０．４８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１７１ｇ（６１％）を白色の粉末として得た。
【0250】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0251】
化合物６７の合成
【0252】
【化43】
【0253】
中間体Ｃ－４の調製
同様に、中間体Ｃ－４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（ＣＡＳ［８３２１１４－０５－３］、２７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－２とで調製して、中間体Ｃ－４を白色の固体として得た（０．１６９ｇ（４７％））。
同様に、中間体Ｃ－４を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（ＣＡＳ［８３２１１４－０５－３］、２７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－２とで調製して、中間体Ｃ－４を白色の固体として得た（０．１６９ｇ（４７％））。
【0254】
中間体Ｃ－５の調製
同様に、中間体Ｃ－５を、中間体Ｃ－４（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－５を白色の固体として得た（０．１５４ｇ（９８％））。
同様に、中間体Ｃ－５を、中間体Ｃ－４（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－５を白色の固体として得た（０．１５４ｇ（９８％））。
【0255】
化合物６７の調製
同様に、化合物６７を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０６７ｇ（３４％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物６７を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－５（０．３５ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０６７ｇ（３４％）を白色の粉末として得た。
【0256】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【0257】
化合物６８の合成
【0258】
【化44】
【0259】
中間体Ｃ－６の調製
同様に、中間体Ｃ－６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］カルバメート（ＣＡＳ［１３１３４４１－８８－１］、４８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－２とで調製して、中間体Ｃ－６を白色の固体として得た（０．３３７ｇ（５６％））。
同様に、中間体Ｃ－６を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロプロピル］カルバメート（ＣＡＳ［１３１３４４１－８８－１］、４８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－２とで調製して、中間体Ｃ－６を白色の固体として得た（０．３３７ｇ（５６％））。
【0260】
中間体Ｃ－７の調製
同様に、中間体Ｃ－７を、中間体Ｃ－６（３２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－７を白色の固体として得た（０．３３１ｇ（９９％））。
同様に、中間体Ｃ－７を、中間体Ｃ－６（３２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－７を白色の固体として得た（０．３３１ｇ（９９％））。
【0261】
化合物６８の調製
同様に、化合物６８を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－７（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１７０ｇ（９２％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物６８を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－７（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１７０ｇ（９２％）を白色の粉末として得た。
【0262】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物６９の合成
化合物６９の合成
【0263】
【化45】
【0264】
中間体Ｃ－８の調製
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の４－ピロリジン－３－イルベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２０３７９８－７１－３］、１５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ２パージした混合物を１００℃で１６時間撹拌した。
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の４－ピロリジン－３－イルベンゾニトリル（ＣＡＳ［１２０３７９８－７１－３］、１５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ２パージした混合物を１００℃で１６時間撹拌した。
【0265】
反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ中の乾燥ローディング、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～７５／２５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して中間体Ｃ－８を黄色の油状物として０．１４５ｇ（４０％）得た。
【0266】
中間体Ｃ－９の調製
中間体Ｃ－８（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（２１１ｍｇ、０．９７）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の窒素パージ混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、１．９４）、ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体Ｃ－９を茶色の固体（０．０９２ｇ（４３％））として得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
中間体Ｃ－８（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（２１１ｍｇ、０．９７）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の窒素パージ混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、１．９４）、ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で３２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体Ｃ－９を茶色の固体（０．０９２ｇ（４３％））として得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【0267】
中間体Ｃ－１０の調製
同様に、中間体Ｃ－１０を、中間体Ｃ－９（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１０を紫色の固体として得た（０．０８０ｇ（７９％））。
同様に、中間体Ｃ－１０を、中間体Ｃ－９（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１０を紫色の固体として得た（０．０８０ｇ（７９％））。
【0268】
化合物６９の調製
同様に、化合物６９を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１０（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、４０ｍｇ（３９％）を白色の粉末として得た。
同様に、化合物６９を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１０（０．１６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、４０ｍｇ（３９％）を白色の粉末として得た。
【0269】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２５℃）δ９．２４－９．２０（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0270】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ９．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＣＨ２がなく、水シグナル内のＣＨ２。
【0271】
化合物７０の合成
【0272】
【化46】
【0273】
中間体Ｃ－１１の調製
同様に、中間体Ｃ－１１を、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体４－ピペラジン－１－イルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６８１０４－６３－２］、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－８と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１１を黄色の固体として得た、０．１３４ｇ（３９％）。
同様に、中間体Ｃ－１１を、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体４－ピペラジン－１－イルベンゾニトリル（ＣＡＳ［６８１０４－６３－２］、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ－３（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－８と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１１を黄色の固体として得た、０．１３４ｇ（３９％）。
【0274】
中間体Ｃ－１２の調製
同様に、中間体Ｃ－１２を、中間体Ｃ－１１（３６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１２を黄色の固体として得た（０．４５０ｇ（９０％））。
同様に、中間体Ｃ－１２を、中間体Ｃ－１１（３６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１２を黄色の固体として得た（０．４５０ｇ（９０％））。
【0275】
中間体Ｃ－１３の調製
同様に、中間体Ｃ－１３を、中間体Ｃ－１２（４４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１３を黄色の固体として得た（０．３８４ｇ（８５％））。
同様に、中間体Ｃ－１３を、中間体Ｃ－１２（４４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１３を黄色の固体として得た（０．３８４ｇ（８５％））。
【0276】
化合物７０の調製
同様に、化合物７０を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．８２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１３（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、１３６ｍｇ（３４％）をベージュ色の固体として得た。
同様に、化合物７０を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．８２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１３（０．６３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、１３６ｍｇ（３４％）をベージュ色の固体として得た。
【0277】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0278】
化合物７１の合成
【0279】
【化47】
【0280】
中間体Ｃ－１４の調製
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン－イルベンゾニトリルとの錯体（ＣＡＳ［９５４６４－０５－４］、４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、窒素をバブリングしながら、室温で、冷却器を備えた丸底フラスコ２つ口中のＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体Ａ－３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次に、（３－シアノベンジル）ジンクブロマイド（ＣＡＳ［１１７２６９－７２－４］、６２４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２４Ｍ溶液）を、窒素下で撹拌懸濁液にスリンジを介して添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－１４（０．０８０ｇ、３６％）を得た。
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン－イルベンゾニトリルとの錯体（ＣＡＳ［９５４６４－０５－４］、４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、窒素をバブリングしながら、室温で、冷却器を備えた丸底フラスコ２つ口中のＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体Ａ－３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次に、（３－シアノベンジル）ジンクブロマイド（ＣＡＳ［１１７２６９－７２－４］、６２４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．２４Ｍ溶液）を、窒素下で撹拌懸濁液にスリンジを介して添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－１４（０．０８０ｇ、３６％）を得た。
【0281】
中間体Ｃ－１５の調製
同様に、中間体Ｃ－１５を、中間体Ｃ－１４（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１５を茶色の油状物として得た（０．０９５ｇ（８３％））。
同様に、中間体Ｃ－１５を、中間体Ｃ－１４（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１５を茶色の油状物として得た（０．０９５ｇ（８３％））。
【0282】
中間体Ｃ－１６の調製
同様に、中間体Ｃ－１６を、中間体Ｃ－１５（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１６を黄色の固体として得た（０．０９０ｇ（９０％））。
同様に、中間体Ｃ－１６を、中間体Ｃ－１５（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１６を黄色の固体として得た（０．０９０ｇ（９０％））。
【0283】
化合物７１の調製
同様に、化合物７１を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１６（０．２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、５５ｍｇ（４７％）を茶色の固体として得た。
同様に、化合物７１を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１６（０．２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、５５ｍｇ（４７％）を茶色の固体として得た。
【0284】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【0285】
化合物７２の合成
【0286】
【化48】
【0287】
中間体Ｃ－１７の調製
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ３（４８４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（ＣＡＳ［６６１－６９－８］、０．３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５８ｇ／ｍＬ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。次に、２－ブロモオキサゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ［１２４０６０８－８２－５］、３７５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１１０℃で更に１６時間撹拌した。反応が完了していないときは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｃ－１７を黄色の固体３６２ｍｇ（５０％）として得た。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ３（４８４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（ＣＡＳ［６６１－６９－８］、０．３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５８ｇ／ｍＬ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。次に、２－ブロモオキサゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ［１２４０６０８－８２－５］、３７５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１１０℃で更に１６時間撹拌した。反応が完了していないときは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ［１４２２１－０１－３］、３３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｃ－１７を黄色の固体３６２ｍｇ（５０％）として得た。
【0288】
中間体Ｃ－１８の調製
同様に、中間体Ｃ－１８を、中間体Ｃ－１７（３１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１８を茶色の油状物として得た（０．４３４ｇ（９５％））。
同様に、中間体Ｃ－１８を、中間体Ｃ－１７（３１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１８を茶色の油状物として得た（０．４３４ｇ（９５％））。
【0289】
中間体Ｃ－１９の調製
同様に、中間体Ｃ－１９を、中間体Ｃ－１８（４３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１９を黄色の固体として得た（０．３７２ｇ（１００％））。
同様に、中間体Ｃ－１９を、中間体Ｃ－１８（４３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－１９を黄色の固体として得た（０．３７２ｇ（１００％））。
【0290】
化合物７２の調製
同様に、化合物７２を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１９（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、５５ｍｇ（１８％）をベージュ色の固体として得た。
同様に、化合物７２を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－１９（０．５８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、５５ｍｇ（１８％）をベージュ色の固体として得た。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0292】
化合物７３の合成
【0293】
【化49】
【0294】
中間体Ｃ－２０の調製
同様に、中間体Ｃ－２０は、２－ブロモチアゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ［８４８５０１－９０－６］、２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ［１５７５６１３－０２－３］、３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２０を淡黄色の固体として得た、０．１６５ｇ（５０％）。
同様に、中間体Ｃ－２０は、２－ブロモチアゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ［８４８５０１－９０－６］、２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ［１５７５６１３－０２－３］、３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２０を淡黄色の固体として得た、０．１６５ｇ（５０％）。
【0295】
中間体Ｃ－２１の調製
同様に、中間体Ｃ－２１を、中間体Ｃ－２０（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２１を白色の固体として得た（０．１４５ｇ（１００％））。
同様に、中間体Ｃ－２１を、中間体Ｃ－２０（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２１を白色の固体として得た（０．１４５ｇ（１００％））。
【0296】
中間体Ｃ－２２の調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ［３５８－２３－６］、０．１００ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の中間体Ｃ－２１（１４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－２２（０．０７７ｇ、３９％）を白色の固体として得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ［３５８－２３－６］、０．１００ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の中間体Ｃ－２１（１４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中の酢酸エチル０／１００～３０／７０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－２２（０．０７７ｇ、３９％）を白色の固体として得た。
【0297】
中間体Ｃ－２３の調製
同様に、中間体Ｃ－２３を、中間体Ｃ－２２（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２３を茶色の固体として得た（８３ｍｇ（８６％））。
同様に、中間体Ｃ－２３を、中間体Ｃ－２２（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２３を茶色の固体として得た（８３ｍｇ（８６％））。
【0298】
中間体Ｃ－２４の調製
同様に、中間体Ｃ－２４を、中間体Ｃ－２３（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２４を黄色の固体として得た（８７ｍｇ（９９％））。
同様に、中間体Ｃ－２４を、中間体Ｃ－２３（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２４を黄色の固体として得た（８７ｍｇ（９９％））。
【0299】
化合物７３の調製
同様に、化合物７３を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２４（０．１８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、１５ｍｇ（１０％）を黄色の固体として得た。
同様に、化合物７３を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２４（０．１８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、１５ｍｇ（１０％）を黄色の固体として得た。
【0300】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１８－９．１５（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0301】
化合物７４の合成
【0302】
【化50】
【0303】
中間体Ｃ－２５の調製
同様に、中間体Ｃ－２５を、２－ブロモチアゾール－５－カルボニトリル（ＣＡＳ［４４０１００－９４－７］、５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（５６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２５を淡茶色の固体として得た、０．１８０ｇ（２６％）。
同様に、中間体Ｃ－２５を、２－ブロモチアゾール－５－カルボニトリル（ＣＡＳ［４４０１００－９４－７］、５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（５６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２５を淡茶色の固体として得た、０．１８０ｇ（２６％）。
【0304】
中間体Ｃ－２６の調製
同様に、中間体Ｃ－２６を、中間体Ｃ－２５（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２６を茶色の油状物として得た（０．２９９ｇ（８５％））。
同様に、中間体Ｃ－２６を、中間体Ｃ－２５（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２６を茶色の油状物として得た（０．２９９ｇ（８５％））。
【0305】
中間体Ｃ－２７の調製
同様に、中間体Ｃ－２７を、中間体Ｃ－２６（２９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２７を黄色の固体として得た（０．２８０ｇ（５８％））。
同様に、中間体Ｃ－２７を、中間体Ｃ－２６（２９９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２７を黄色の固体として得た（０．２８０ｇ（５８％））。
【0306】
化合物７４の調製
同様に、化合物７４を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２７（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、３８ｍｇ（２１％）を茶色の固体として得た。
同様に、化合物７４を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２７（０．３２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、３８ｍｇ（２１％）を茶色の固体として得た。
【0307】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0308】
化合物７５の合成
【0309】
【化51】
【0310】
中間体Ｃ－２８の調製
同様に、中間体Ｃ－２８を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（ＣＡＳ［６９７２９９－８７－９］、７５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（５７１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２８を黄色の油状物、０．４０３ｇ（２９％）として得た。
同様に、中間体Ｃ－２８を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（ＣＡＳ［６９７２９９－８７－９］、７５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（５７１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２８を黄色の油状物、０．４０３ｇ（２９％）として得た。
【0311】
中間体Ｃ－２９の調製
同様に、中間体Ｃ－２９を、中間体Ｃ－２８（４０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２９を黄色の固体として得た（０．３６０ｇ（１００％））。
同様に、中間体Ｃ－２９を、中間体Ｃ－２８（４０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－２９を黄色の固体として得た（０．３６０ｇ（１００％））。
【0312】
化合物７５の調製
同様に、化合物７５を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２９（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、３２ｍｇ（１２％）をベージュ色の固体として得た。
同様に、化合物７５を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－２９（０．４９ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、３２ｍｇ（１２％）をベージュ色の固体として得た。
【0313】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0314】
化合物７６の合成
【0315】
【化52】
【0316】
中間体Ｃ－３０の調製
同様に、中間体Ｃ－３０を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１５８ｍｇ ０．７７ｍｍｏｌ）及び（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ［１８２３９２８－１７－１］、１８７ｍｇ ０．７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製し、２６０ｍｇ（６８％）を茶色の固体として得た。
同様に、中間体Ｃ－３０を、中間体ＡＩ－３ ２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１５８ｍｇ ０．７７ｍｍｏｌ）及び（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ［１８２３９２８－１７－１］、１８７ｍｇ ０．７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製し、２６０ｍｇ（６８％）を茶色の固体として得た。
【0317】
化合物７６の調製
同様に、化合物７６を、中間体Ｃ－３０（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（２２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製し、３８ｍｇ（２０％）をベージュ色の固体として得た。
同様に、化合物７６を、中間体Ｃ－３０（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（２２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製し、３８ｍｇ（２０％）をベージュ色の固体として得た。
【0318】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0319】
化合物７７の合成
【0320】
【化53】
【0321】
中間体Ｃ－３１の調製
同様に、中間体Ｃ－３１を、６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（ＣＡＳ［１０２０２５３－１４－８］、１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（７１３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３１を黄色の油状物として、０．２３４ｇ（１２％）得た。
同様に、中間体Ｃ－３１を、６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（ＣＡＳ［１０２０２５３－１４－８］、１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ３（７１３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－１７と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３１を黄色の油状物として、０．２３４ｇ（１２％）得た。
【0322】
中間体Ｃ－３２の調製
同様に、中間体Ｃ－３２を、中間体Ｃ－３１（２５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３２を茶色の固体として得た（０．２７６ｇ（５４％））。
同様に、中間体Ｃ－３２を、中間体Ｃ－３１（２５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－９と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３２を茶色の固体として得た（０．２７６ｇ（５４％））。
【0323】
中間体Ｃ－３３の調製
同様に、中間体Ｃ－３３を、中間体Ｃ－３２（２７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３３を黄色の固体として得た（０．２８５ｇ（９９％））。
同様に、中間体Ｃ－３３を、中間体Ｃ－３２（２７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－３３を黄色の固体として得た（０．２８５ｇ（９９％））。
【0324】
化合物７７の調製
同様に、化合物７７を、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３３（０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製し、３８ｍｇ（１２％）を茶色の固体として得た。
同様に、化合物７７を、６－クロロ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［２０５９１４０－６８－８］、０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３３（０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製し、３８ｍｇ（１２％）を茶色の固体として得た。
【0325】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0326】
化合物７８の合成
【0327】
【化54】
【0328】
中間体Ｃ－３４の調製
プロピオニル酢酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、０．１００ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１２６０６６７－６５－９］、３．６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（３．１ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（ＣＡＳ［７５－６２－７］、５．５ｇ、５６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２５／７５）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体Ｃ－３４（１．１３ｇ、２０％）を黄色の粉末として得た。
プロピオニル酢酸エチル（ＣＡＳ［４９４９－４４－４］、０．１００ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［１２６０６６７－６５－９］、３．６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（３．１ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）、ブロモトリクロロメタン（ＣＡＳ［７５－６２－７］、５．５ｇ、５６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２５／７５）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体Ｃ－３４（１．１３ｇ、２０％）を黄色の粉末として得た。
【0329】
中間体Ｃ－３５の調製
スクリュートップバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＣＡＳ［２９０４６－７８－４］、１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、中間体Ｃ－３４、２，４－ジメトキシベンジルアミン（０．７ｍＬ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ［８７０９８７－６３－６］、５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中混合物に窒素下室温で添加した。混合物を窒素で脱気し、バイアルを閉じ、混合物を室温で撹拌し、青色光ＬＥＤで３２時間照射した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
スクリュートップバイアル中、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＣＡＳ［２９０４６－７８－４］、１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、中間体Ｃ－３４、２，４－ジメトキシベンジルアミン（０．７ｍＬ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ［８７０９８７－６３－６］、５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）中混合物に窒素下室温で添加した。混合物を窒素で脱気し、バイアルを閉じ、混合物を室温で撹拌し、青色光ＬＥＤで３２時間照射した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【0330】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体Ｃ－３５（０．２５０ｇ、２４％）を黄色の固体として得た。
【0331】
中間体Ｃ－３６の調製
丸底フラスコ中、中間体Ｃ－３５（０．２４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．５８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔブチル脱炭酸塩（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジオキサンを添加した（２ｍＬ）。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。
丸底フラスコ中、中間体Ｃ－３５（０．２４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．５８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔブチル脱炭酸塩（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジオキサンを添加した（２ｍＬ）。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。
【0332】
反応混合物を水及びブライン溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中のＡｃＯＥｔ０／１００～４０／６０）によって精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、中間体Ｃ－３６を白色の固体として０．２７０ｇ（８８％）得た。
【0333】
中間体Ｃ－３７の調製
中間体Ｃ－３６（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いでｐＨ７までＨＣｌ１Ｍ水溶液を添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体Ｃ－３７を橙色の固体として０．２８０ｇ（１００％）得た。この反応混合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体Ｃ－３６（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いでｐＨ７までＨＣｌ１Ｍ水溶液を添加し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体Ｃ－３７を橙色の固体として０．２８０ｇ（１００％）得た。この反応混合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【0334】
中間体Ｃ－３８の調製
同様に、中間体Ｃ－３８を、中間体Ｃ－３７（２７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３３（４７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製して、１１３ｍｇ（１２％）を黄色の泡状物として得た。
同様に、中間体Ｃ－３８を、中間体Ｃ－３７（２７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－３３（４７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１と同じ方法で調製して、１１３ｍｇ（１２％）を黄色の泡状物として得た。
【0335】
化合物７８の調製
中間体Ｃ－３８（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に０℃でＴＦＡ（１．１３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～６０／４０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空で蒸発させた。ジエチルエーテル及びペンタンを添加し、真空下で乾燥させて、化合物７８、２６ｍｇ（３７％）を白色の固体として得た。
中間体Ｃ－３８（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に０℃でＴＦＡ（１．１３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ；ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～６０／４０）によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空で蒸発させた。ジエチルエーテル及びペンタンを添加し、真空下で乾燥させて、化合物７８、２６ｍｇ（３７％）を白色の固体として得た。
【0336】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0337】
化合物７９及び８０の合成
【0338】
【化55】
【0339】
中間体Ｃ－３９の調製
同様に、中間体Ｃ－３９では、中間体２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（ＣＡＳ［１５２３００６－９４－１］、８２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａ－３と同じ方法で調製し、黄色の固体として中間体Ｃ－３９、０．６０６ｇ（４４％）を得た。
同様に、中間体Ｃ－３９では、中間体２－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（ＣＡＳ［１５２３００６－９４－１］、８２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ａ－３と同じ方法で調製し、黄色の固体として中間体Ｃ－３９、０．６０６ｇ（４４％）を得た。
【0340】
中間体Ｃ－４０の調製
同様に、中間体Ｃ－４０を、中間体Ｃ－３９（１．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（ＣＡＳ［３３０７９４－３５－９］、２．６２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－２と同じ方法で調製して、０．６０７ｇ（６３％）を黄色の固体として得た。
同様に、中間体Ｃ－４０を、中間体Ｃ－３９（１．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（ＣＡＳ［３３０７９４－３５－９］、２．６２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－２と同じ方法で調製して、０．６０７ｇ（６３％）を黄色の固体として得た。
【0341】
中間体Ｃ－４１の調製
同様に、中間体Ｃ－４１を、中間体Ｃ－３９（０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ－３（０．５２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－４０と同じ方法で調製して、１３３ｍｇ（７４％）をベージュ色の固体として得た。
同様に、中間体Ｃ－４１を、中間体Ｃ－３９（０．３７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ－３（０．５２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－４０と同じ方法で調製して、１３３ｍｇ（７４％）をベージュ色の固体として得た。
【0342】
中間体Ｃ－４２の調製
同様に、中間体Ｃ－４２では、中間体Ｃ－４０（６０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４２を白色の固体として得た（０．５８０ｇ（９１％））。
同様に、中間体Ｃ－４２では、中間体Ｃ－４０（６０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４２を白色の固体として得た（０．５８０ｇ（９１％））。
【0343】
中間体Ｃ－４３の調製
同様に、中間体Ｃ－４３では、中間体Ｃ－４１（１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－４２と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４３を白色の固体として得た（０．１１６ｇ（９９％））。
同様に、中間体Ｃ－４３では、中間体Ｃ－４１（１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－４２と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４３を白色の固体として得た（０．１１６ｇ（９９％））。
【0344】
化合物７９の調製
同様に、化合物７９を、２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４２（０．３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０５０ｇ（２９％）を黄色の粉末として得た。
同様に、化合物７９を、２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４２（０．３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０５０ｇ（２９％）を黄色の粉末として得た。
【0345】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【0346】
化合物８０の調製
同様に、化合物８０を、中間体ＡＩ－３（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４３（０．２８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０４３ｇ（２７％）を茶色の固体として得た。
同様に、化合物８０を、中間体ＡＩ－３（０．４４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４３（０．２８ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．０４３ｇ（２７％）を茶色の固体として得た。
【0347】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0348】
化合物８１の合成
【0349】
【化56】
【0350】
化合物８１の調製
同様に、化合物８１を、中間体ＡＧ－４（０．３５ｍｍｏｌ）及び２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製し、０．０３４ｇ（１８％）を白色の泡状物として得た。
同様に、化合物８１を、中間体ＡＧ－４（０．３５ｍｍｏｌ）及び２－エチル－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６０３６－３６－０］、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製し、０．０３４ｇ（１８％）を白色の泡状物として得た。
【0351】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0352】
化合物８２の合成
【0353】
【化57】
【0354】
中間体Ｃ－４４の調製
ＤＭＡＰ（ＣＡＳ［１１２２－５８－３］、２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ［７０８７－６８－５］、１．４５ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＤＣＭ（２１ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ［１２１４３４２－５３－６］、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。次いで、クロロギ酸ベンジル（ＣＡＳ［５０１－５３－１］、０．４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．２ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－４４（６２５ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ＤＭＡＰ（ＣＡＳ［１１２２－５８－３］、２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ［７０８７－６８－５］、１．４５ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のＤＣＭ（２１ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ［１２１４３４２－５３－６］、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。次いで、クロロギ酸ベンジル（ＣＡＳ［５０１－５３－１］、０．４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．２ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ０／１００～２０／８０）によって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、中間体Ｃ－４４（６２５ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【0355】
中間体Ｃ－４５の調製
同様に、中間体Ｃ－４５では、中間体Ｃ－４４（１．６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－１と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４５を黄色の固体として得た、１．６ｇ（８２％）。
同様に、中間体Ｃ－４５では、中間体Ｃ－４４（１．６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－１と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４５を黄色の固体として得た、１．６ｇ（８２％）。
【0356】
中間体Ｃ－４６の調製
同様に、中間体Ｃ－４６では、中間体Ｃ－４５（０．６７５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（ＣＡＳ［１８２３８３５－３４－２］、５１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－４１と同じ方法で調製し、中間体Ｃ－４６を白色の固体として得た、０．４２８ｇ（６１％）。
同様に、中間体Ｃ－４６では、中間体Ｃ－４５（０．６７５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（ＣＡＳ［１８２３８３５－３４－２］、５１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｃ－４１と同じ方法で調製し、中間体Ｃ－４６を白色の固体として得た、０．４２８ｇ（６１％）。
【0357】
中間体Ｃ－４７の調製
同様に、中間体Ｃ－４７では、中間体Ｃ－４６（４２８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４７を橙色の固体として得た（０．３７０ｇ（９９％））。
同様に、中間体Ｃ－４７では、中間体Ｃ－４６（４２８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｃ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４７を橙色の固体として得た（０．３７０ｇ（９９％））。
【0358】
中間体Ｃ－４８の調製
同様に、中間体Ｃ－４８では、中間体Ｃ－４７（３７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ａ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４８を白色の固体として得た（０．２４３ｇ（５３％））。
同様に、中間体Ｃ－４８では、中間体Ｃ－４７（３７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ａ－３と同じ方法で調製して、中間体Ｃ－４８を白色の固体として得た（０．２４３ｇ（５３％））。
【0359】
中間体Ｃ－４９の調製
同様に、中間体Ｃ－４９を、Ｃ－４８（２４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－２と同じ方法で調製して、０．１９０ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
同様に、中間体Ｃ－４９を、Ｃ－４８（２４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して中間体ＡＥ－２と同じ方法で調製して、０．１９０ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【0360】
化合物８２の調製
同様に、化合物８２を、中間体ＡＩ－３（０．７３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４９（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１８９ｇ（７２％）を茶色の固体として得た。
同様に、化合物８２を、中間体ＡＩ－３（０．７３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ－４９（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１と同じ方法で調製して、０．１８９ｇ（７２％）を茶色の固体として得た。
【0361】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0362】
２．特徴付けデータテーブル
上記に具体的に記載されていない様々な他の化合物もまた、本明細書に記載される方法に従って（以下に示されるように）調製し、以下の表に示すように特徴付けた。
上記に具体的に記載されていない様々な他の化合物もまた、本明細書に記載される方法に従って（以下に示されるように）調製し、以下の表に示すように特徴付けた。
【0363】
化合物３
【0364】
【化58】
【0365】
化合物５
【0366】
【化59】
【0367】
化合物６
【0368】
【化60】
【0369】
化合物９～２０
【0370】
【化61】
【0371】
化合物２５～２７、３２、３５、３７
【0372】
【化62】
【0373】
化合物３８～４１、４３、４６
【0374】
【化63】
【0375】
化合物４９、５０、５２～５４、５７
【0376】
【化64】
【0377】
化合物５８～６２
【0378】
【化65】
【0379】
化合物６３及び６４
【0380】
【化66】
【0381】
以下の化合物もまた、本明細書に記載の手順に従って調製した。
【0382】
【化67】
【0383】
【表3-1】
【0384】
【表3-2】
【0385】
【表3-3】
【0386】
１．生物学的アッセイ／薬理学的実施例
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する試験化合物のＭＩＣ測定。
試験１
試験化合物及び参照化合物をＤＭＳＯに溶解させ、９６ウェルプレートのウェル当たり１μｌの溶液を２００×最終濃度でスポットした。カラム１及びカラム１２は化合物を含まないままにし、カラム２～１１の化合物濃度を３倍に希釈した。緑色蛍光タンパク質（green-fluorescent protein、ＧＦＰ）を発現するＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株（この場合ＥＨ４．０；他の株、例えば、Ｈ３７Ｒを使用してもよい）の凍結ストックを予め調製し、滴定した。接種材料を調製するために、１バイアルの凍結細菌ストックを室温に解凍し、７Ｈ９ブロス中で１ｍｌ当たり５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に希釈した。ウェル当たり１×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に相当する２００μｌの接種材料を、カラム１２を除いてプレート全体に移した。２００μｌの７Ｈ９ブロスをカラム１２のウェルに移した。プレートを、蒸発を防ぐためにプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で測定し、ＩＣ５０及び／又はｐＩＣ５０値（又はその他、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０など）を計算した（又は計算し得る）。
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する試験化合物のＭＩＣ測定。
試験１
試験化合物及び参照化合物をＤＭＳＯに溶解させ、９６ウェルプレートのウェル当たり１μｌの溶液を２００×最終濃度でスポットした。カラム１及びカラム１２は化合物を含まないままにし、カラム２～１１の化合物濃度を３倍に希釈した。緑色蛍光タンパク質（green-fluorescent protein、ＧＦＰ）を発現するＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株（この場合ＥＨ４．０；他の株、例えば、Ｈ３７Ｒを使用してもよい）の凍結ストックを予め調製し、滴定した。接種材料を調製するために、１バイアルの凍結細菌ストックを室温に解凍し、７Ｈ９ブロス中で１ｍｌ当たり５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に希釈した。ウェル当たり１×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位に相当する２００μｌの接種材料を、カラム１２を除いてプレート全体に移した。２００μｌの７Ｈ９ブロスをカラム１２のウェルに移した。プレートを、蒸発を防ぐためにプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で測定し、ＩＣ５０及び／又はｐＩＣ５０値（又はその他、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０など）を計算した（又は計算し得る）。
【0387】
試験２
実験／試験化合物及び参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を含む９６ウェルプレート中で作製した。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株Ｈ３７Ｒｖの試料を、対数増殖期の培養物から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍ波長で０．３の光学密度を得て、次に１／１００に希釈して、約５ｘ１０ｅｘｐ５コロニー形成単位／ｍｌの接種物を得た。５ｘ１０ｅｘｐ４コロニー形成単位に相当する１００μｌの接種材料を、カラム１２を除くプレート全体にウェルごとに移した。プレートを、蒸発を防ぐためにプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で、励起波長５４３ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍ並びにＭＩＣ５０及び／又はｐＩＣ５０値（ほか、例えばＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０など）を計算した（又は計算し得る）。
実験／試験化合物及び参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を含む９６ウェルプレート中で作製した。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株Ｈ３７Ｒｖの試料を、対数増殖期の培養物から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍ波長で０．３の光学密度を得て、次に１／１００に希釈して、約５ｘ１０ｅｘｐ５コロニー形成単位／ｍｌの接種物を得た。５ｘ１０ｅｘｐ４コロニー形成単位に相当する１００μｌの接種材料を、カラム１２を除くプレート全体にウェルごとに移した。プレートを、蒸発を防ぐためにプラスチックバッグ中で３７℃でインキュベートした。７日後、レサズリンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光を、Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で、励起波長５４３ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍ並びにＭＩＣ５０及び／又はｐＩＣ５０値（ほか、例えばＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０など）を計算した（又は計算し得る）。
【0388】
試験３：時間死滅アッセイ
化合物の殺菌活性又は静菌活性は、ブロス希釈法を使用する時間死滅動態アッセイにおいて決定することができる。このアッセイでは、出発接種は、１０６ＣＦＵ／ｍｌの、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス中のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（株Ｈ３７Ｒｖ及びＨ３７Ｒａ）とした。試験化合物を、それぞれ１０～３０μＭから０．９～０．３μＭの範囲の濃度で、単独で、又は別の化合物（例えば、シトクロームｂｄ阻害剤などの異なる作用機序を有する化合物）と組み合わせて試験する。抗菌剤を受けていない試験管は、培養増殖対照を構成する。微生物及び試験化合物を含有する試験管を３７℃でインキュベートする。インキュベーションの０、１、４、７、１４及び２１日後に、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地中での連続希釈（１００～１０－６）及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天上へのプレーティング（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を採取する。プレートを３７℃で２１日間インキュベートし、コロニー数を決定する。死滅曲線は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ対時間をプロットすることによって構築することができる。試験化合物（単独又は組み合わせのいずれか）の殺菌効果は、一般に、０日目と比較した２－ｌｏｇ１０減少（１ｍｌ当たりのＣＦＵの減少）として定義される。薬物の潜在的なキャリーオーバー効果は、寒天プレート中に０．４％木炭を使用することによって、及び連続希釈及びプレーティングのために使用される可能な最高希釈でのコロニーを計数することによって制限される。
化合物の殺菌活性又は静菌活性は、ブロス希釈法を使用する時間死滅動態アッセイにおいて決定することができる。このアッセイでは、出発接種は、１０６ＣＦＵ／ｍｌの、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス中のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（株Ｈ３７Ｒｖ及びＨ３７Ｒａ）とした。試験化合物を、それぞれ１０～３０μＭから０．９～０．３μＭの範囲の濃度で、単独で、又は別の化合物（例えば、シトクロームｂｄ阻害剤などの異なる作用機序を有する化合物）と組み合わせて試験する。抗菌剤を受けていない試験管は、培養増殖対照を構成する。微生物及び試験化合物を含有する試験管を３７℃でインキュベートする。インキュベーションの０、１、４、７、１４及び２１日後に、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地中での連続希釈（１００～１０－６）及びＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天上へのプレーティング（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を採取する。プレートを３７℃で２１日間インキュベートし、コロニー数を決定する。死滅曲線は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌ対時間をプロットすることによって構築することができる。試験化合物（単独又は組み合わせのいずれか）の殺菌効果は、一般に、０日目と比較した２－ｌｏｇ１０減少（１ｍｌ当たりのＣＦＵの減少）として定義される。薬物の潜在的なキャリーオーバー効果は、寒天プレート中に０．４％木炭を使用することによって、及び連続希釈及びプレーティングのために使用される可能な最高希釈でのコロニーを計数することによって制限される。
【0389】
結果
本発明／実施例の化合物は、例えば、上記の試験１（及び／又は試験２）で試験した場合、典型的には、３～１０のｐＩＣ５０を有することができる（例えば、４．０～９．０、例えば５．０～８．０など）。
本発明／実施例の化合物は、例えば、上記の試験１（及び／又は試験２）で試験した場合、典型的には、３～１０のｐＩＣ５０を有することができる（例えば、４．０～９．０、例えば５．０～８．０など）。
【0390】
２．生物学的結果
実施例の化合物を上記（「薬理学的実施例」の項）の試験１（及び／又は試験２）で試験し、以下の結果を得た。
実施例の化合物を上記（「薬理学的実施例」の項）の試験１（及び／又は試験２）で試験し、以下の結果を得た。
【0391】
【表4-1】
【0392】
【表4-2】
【0393】
３．本発明／実施例の代表的な化合物に関する更なるデータ
本発明／実施例の化合物は、インビトロ効力、インビトロ死滅動態（すなわち、殺菌効果）、ＰＫ特性、食物効果、安全性／毒性（肝臓毒性、凝固、５－ＬＯオキシゲナーゼを含む）、代謝安定性、Ａｍｅｓ ＩＩ陰性、ＭＮＴ陰性、水性溶解性（及び製剤化能力）及び／又は例えば動物（例えば、麻酔モルモット）に対する心血管効果に関連する利点を有し得る。生成／計算されたデータは、例えば、文献において利用可能であるか、又は供給業者によって行われ得る標準的な方法／アッセイ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ（Ｇｌｕ／Ｇａｌ）ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、並びに文献ＣＹＰカクテル阻害アッセイ）を使用して得られ得る。ジヒドロジオールがＬＣＭＳ（フラグメンテーションイオン）によって観察されるか否かは、ＧＳＨを測定して（反応性代謝産物、グルクロン酸抱合）観察することができ、これはコア複素環上のジヒドロキシル化に対応する。
本発明／実施例の化合物は、インビトロ効力、インビトロ死滅動態（すなわち、殺菌効果）、ＰＫ特性、食物効果、安全性／毒性（肝臓毒性、凝固、５－ＬＯオキシゲナーゼを含む）、代謝安定性、Ａｍｅｓ ＩＩ陰性、ＭＮＴ陰性、水性溶解性（及び製剤化能力）及び／又は例えば動物（例えば、麻酔モルモット）に対する心血管効果に関連する利点を有し得る。生成／計算されたデータは、例えば、文献において利用可能であるか、又は供給業者によって行われ得る標準的な方法／アッセイ（例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ（Ｇｌｕ／Ｇａｌ）ａｓｓａｙ－Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、並びに文献ＣＹＰカクテル阻害アッセイ）を使用して得られ得る。ジヒドロジオールがＬＣＭＳ（フラグメンテーションイオン）によって観察されるか否かは、ＧＳＨを測定して（反応性代謝産物、グルクロン酸抱合）観察することができ、これはコア複素環上のジヒドロキシル化に対応する。
【0394】
以下のデータを生成した。
【0395】
化合物２
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ／ｒ／ｄ＝９．３＜７．７／＜７．７／＜７．７
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ：３２．５
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ：１２．６
ＰＰＢ ｈ／ｍ ％フリー：１．１７／０．５４
Ｅｑ ｓｏｌ ｐＨ２／７（μＭ）：０．９９ａｍ／＜０．１３ａｍ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ（μＭ）：＜５／２４．４
ＣＹＰＳ ＩＣ５０μＭ：全て＞２０
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０μＭ）＞３０／＞１０／＞１０
ＣＴＣＭ：１０μＭまで洗浄
ＨＣＳ：３２．７μＭ ＮＣ
ＡＭＥＳ ＩＩ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞１００／＞１００
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ／ｒ／ｄ＝９．３＜７．７／＜７．７／＜７．７
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ：３２．５
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ：１２．６
ＰＰＢ ｈ／ｍ ％フリー：１．１７／０．５４
Ｅｑ ｓｏｌ ｐＨ２／７（μＭ）：０．９９ａｍ／＜０．１３ａｍ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ（μＭ）：＜５／２４．４
ＣＹＰＳ ＩＣ５０μＭ：全て＞２０
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０μＭ）＞３０／＞１０／＞１０
ＣＴＣＭ：１０μＭまで洗浄
ＨＣＳ：３２．７μＭ ＮＣ
ＡＭＥＳ ＩＩ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞１００／＞１００
【0396】
化合物７
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝２２．６／＜７，７
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ：２１．４
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ：６１．７
Ｅｑ ｓｏｌ ｐＨ２／７（μＭ）：１２５ｃ／１．６２ｃ
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０μＭ）＞３０／＞１０／＞１０
ＣＴＣＭ：１０μＭまで洗浄
ＣＹＰＳ ＩＣ５０μＭ：２Ｃ９ １５．５；その他＞２０
ＨＣＳ：＞２１μＭ
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２００／＞２００
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝２２．６／＜７，７
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ：２１．４
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ：６１．７
Ｅｑ ｓｏｌ ｐＨ２／７（μＭ）：１２５ｃ／１．６２ｃ
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０μＭ）＞３０／＞１０／＞１０
ＣＴＣＭ：１０μＭまで洗浄
ＣＹＰＳ ＩＣ５０μＭ：２Ｃ９ １５．５；その他＞２０
ＨＣＳ：＞２１μＭ
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２００／＞２００
【0397】
化合物７９
ＬＭ ＣＬｉｎｔ ｕＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝３９．８／１３．２
Ｈｅｐ ｔ１／２ ｍｉｎ ｈ／ｍ＝－／４３．３
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ＝４２．７
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ＝－－
Ｓｏｌ ｐＨ２／４ｕＭ：５７４ａｍ／０．０６２ａｍ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ ｕＭ：５．６／２９．３
ＣＹＰＳ ＩＣ５０ｕＭ：２Ｃ１９ １４．４；２Ｃ９ １７．７、その他＞２０
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０ｕＭ）３０．２／＞１０／＞１０
ＡＭＥＳ ＩＩ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２００／＞２００
ＬＭ ＣＬｉｎｔ ｕＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝３９．８／１３．２
Ｈｅｐ ｔ１／２ ｍｉｎ ｈ／ｍ＝－／４３．３
ＭＤＣＫ ＡＢ＋ｉｎｈ＝４２．７
ＭＤＣＫ ＢＡ／ＡＢ＝－－
Ｓｏｌ ｐＨ２／４ｕＭ：５７４ａｍ／０．０６２ａｍ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ ｕＭ：５．６／２９．３
ＣＹＰＳ ＩＣ５０ｕＭ：２Ｃ１９ １４．４；２Ｃ９ １７．７、その他＞２０
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０ｕＭ）３０．２／＞１０／＞１０
ＡＭＥＳ ＩＩ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２００／＞２００
【0398】
化合物８２
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ ｕＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝２３１／２８
Ｈｅｐ ｔ１／２ ｍｉｎ ｈ／ｍ＝－／１６．５
ＭＤＣＫ ＡＢ ＋ｉｎｈ＝１６．２
ＭＤＣＫ ＡＢ／ＢＡ＝－－
Ｓｏｌ ｐＨ２／４ｕＭ：１２．３ｃ／＜０．０２ｃ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ ｕＭ：２４．５／８．８
ＣＹＰＳ ＩＣ５０ｕＭ：２Ｃ８ １０．６、その他＞１９．５
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０ｕＭ）２０．４／＞１０／＞１０
ＡＭＥＳ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２５／＞２５
ＬＭ Ｃｌｉｎｔ ｕＬ／ｍｉｎ／ｍｇ ｈ／ｍ＝２３１／２８
Ｈｅｐ ｔ１／２ ｍｉｎ ｈ／ｍ＝－／１６．５
ＭＤＣＫ ＡＢ ＋ｉｎｈ＝１６．２
ＭＤＣＫ ＡＢ／ＢＡ＝－－
Ｓｏｌ ｐＨ２／４ｕＭ：１２．３ｃ／＜０．０２ｃ
Ｆａｓｓｉｆ／Ｆｅｓｓｉｆ ｕＭ：２４．５／８．８
ＣＹＰＳ ＩＣ５０ｕＭ：２Ｃ８ １０．６、その他＞１９．５
ｓｙｎｃ ｈＥＲＧ／Ｎａ／Ｃａ（ＩＣ５０ｕＭ）２０．４／＞１０／＞１０
ＡＭＥＳ：１
Ｇｌｕ／Ｇａｌ：＞２５／＞２５
【0399】
以下の更なるデータ／結果が得られた。
化合物２及び化合物７では、
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜２）を有することが見出され、ゆえに、ミトコンドリア毒性アラートはなかった。
化合物２及び化合物７では、
－低いミトコンドリア毒性（Ｇｌｕ／Ｇａｌアッセイにおいて＜２）を有することが見出され、ゆえに、ミトコンドリア毒性アラートはなかった。
【0400】
本明細書に開示される化合物は、以下の利点を有し得る：
－インビトロ心毒性が観察されないこと（例えば、ＣＶＳ結果又はＧｌｕ／Ｇａｌアッセイ結果のいずれかによる）
－例えば、望ましくない反応性代謝産物が形成されない、及び／又は反応性代謝産物の形成が遮断されたため、反応性代謝産物（例えば、ＧＳＨ）；の形成が観察されない、及び／又は
－比較的高い未結合画分が存在する
（例えば、他の化合物、例えば先行技術の化合物と比較して）。
－インビトロ心毒性が観察されないこと（例えば、ＣＶＳ結果又はＧｌｕ／Ｇａｌアッセイ結果のいずれかによる）
－例えば、望ましくない反応性代謝産物が形成されない、及び／又は反応性代謝産物の形成が遮断されたため、反応性代謝産物（例えば、ＧＳＨ）；の形成が観察されない、及び／又は
－比較的高い未結合画分が存在する
（例えば、他の化合物、例えば先行技術の化合物と比較して）。
【0401】
ある特定の化合物はまた、分解物（例えば、望ましくない分解物、又は望ましくない副作用を誘発し得る分解物）を形成しないという追加の利点を有し得る。
【0402】
化合物は、より速い経口吸収及び改善された生物学的利用能が示されるという利点を有し得る。
【0403】
化学的安定性試験］
本明細書に開示される化合物は、例えば、以下に記載される化学的安定性アッセイにおいて試験されるように、他の化合物よりも（例えば、他の公知の化合物よりも）化学的により安定であるという利点を有し得る。
本明細書に開示される化合物は、例えば、以下に記載される化学的安定性アッセイにおいて試験されるように、他の化合物よりも（例えば、他の公知の化合物よりも）化学的により安定であるという利点を有し得る。
【0404】
予備プロトコル
－３μｌの１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を、１．５ｍＬ ＨＰＬＣバイアル中の１ｍＬの以下の溶媒に添加する。
ＤＭＳＯ（基準溶液）
Ｈ２Ｏ／アセトニトリル １／１（アッセイ溶液）
０．１Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル １／１（アッセイ溶液）
－よく混合し、それらをベンチ上で７２時間保存する
－ＬＣＭＳで試料を分析する
－２つのアッセイ溶液のクロマトグラムを参照溶液と比較し、更なるピークを分解ピークとして報告する。
－３μｌの１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を、１．５ｍＬ ＨＰＬＣバイアル中の１ｍＬの以下の溶媒に添加する。
ＤＭＳＯ（基準溶液）
Ｈ２Ｏ／アセトニトリル １／１（アッセイ溶液）
０．１Ｎ ＨＣｌ／アセトニトリル １／１（アッセイ溶液）
－よく混合し、それらをベンチ上で７２時間保存する
－ＬＣＭＳで試料を分析する
－２つのアッセイ溶液のクロマトグラムを参照溶液と比較し、更なるピークを分解ピークとして報告する。
【0405】
例えば、以下の化学的安定性の結果（ＬＣＭＳによる％）が観察された：
化合物２：条件－２０％ＡＣＮを含むＳＧＦ中０．０６５ｍｇ／ｍＬ－結果－純度＝９９．５６％（０時間で）、９９．３８％（０．２５時間で）、９９．２１％（０．５時間で）、９８．８９％（１時間で）、９８．２８％（２時間で）、９７．１％（４時間で）（ｔ１／２＝１１２．８１）
化合物６：条件－３３．３％ＡＣＮを含むＳＧＦ中０．０５２ｍｇ／ｍＬ－結果－純度＝９９．８８（４時間までそのままであった）。
化合物２：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９０．５２％
化合物１０：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９７．０３％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物７：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物１４：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物１５：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９７．０３％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９７．４９％
化合物１２：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９６．１４％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９７．０６％
化合物６：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４７：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４２：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物６６：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９１％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝９８％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝９８％
化合物２４：ＤＭＳＯ（０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ９～１０）；０時間及び４８時間、室温）＝８９．４６％及び４３．８％。
化合物８０：ＤＭＳＯ（０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ９～１０）；０時間及び４８時間、室温）＝７６．８％及び１６．８％。
化合物７９：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４４：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物８２：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物８１：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９５％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物２：条件－２０％ＡＣＮを含むＳＧＦ中０．０６５ｍｇ／ｍＬ－結果－純度＝９９．５６％（０時間で）、９９．３８％（０．２５時間で）、９９．２１％（０．５時間で）、９８．８９％（１時間で）、９８．２８％（２時間で）、９７．１％（４時間で）（ｔ１／２＝１１２．８１）
化合物６：条件－３３．３％ＡＣＮを含むＳＧＦ中０．０５２ｍｇ／ｍＬ－結果－純度＝９９．８８（４時間までそのままであった）。
化合物２：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９０．５２％
化合物１０：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９７．０３％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物７：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物１４：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝１００％
化合物１５：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９７．０３％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９７．４９％
化合物１２：ＤＭＳＯ（７２時間、室温）＝９６．１４％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；７２ｈｒ、室温）＝９７．０６％
化合物６：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４７：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝９９％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４２：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物６６：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９１％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝９８％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝９８％
化合物２４：ＤＭＳＯ（０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ９～１０）；０時間及び４８時間、室温）＝８９．４６％及び４３．８％。
化合物８０：ＤＭＳＯ（０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；０時間及び４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ９～１０）；０時間及び４８時間、室温）＝７６．８％及び１６．８％。
化合物７９：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物４４：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物８２：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
化合物８１：ＤＭＳＯ（０時間、室温）＝９５％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４８時間、室温）＝１００％；ＡＣＮ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．６；４８ｈｒ、室温）＝１００％
【0406】
これは、試験条件下で、化合物が安定であり、酸性媒体（又は場合によってはアルカリ性媒体）中で望ましくない分解をほとんど受けないことを示した。
【国際調査報告】