特表 2024-510022 ピリミジン縮合環系化合物、その製造方法、及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】ピリミジン縮合環系化合物、その製造方法、及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/22 20060101AFI20240227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240227BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240227BHJP

【ＦＩ】

C07D498/22 CSP

A61P35/00

A61P11/00

A61P1/00

A61P1/18

C07D519/00 301

A61K31/553

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557251

(86)(22)【出願日】2022-03-17

(85)【翻訳文提出日】2023-09-15

(86)【国際出願番号】 CN2022081443

(87)【国際公開番号】W WO2022194245

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】202110285465.6

(32)【優先日】2021-03-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518444314

【氏名又は名称】▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】521438032

【氏名又は名称】浙江▲勁▼方▲薬▼▲業▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チアン、タオ

(72)【発明者】

【氏名】チョウ、フーション

(72)【発明者】

【氏名】チャン、レイタオ

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ、リーチエン

(72)【発明者】

【氏名】イェン、フォン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ、チーチェン

(72)【発明者】

【氏名】ラン、チオン

(72)【発明者】

【氏名】ルー、チアン

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072BB04

4C072CC05

4C072CC11

4C072EE09

4C072FF03

4C072GG08

4C072HH07

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB26

(57)【要約】

ＫＲＡＳ遺伝子突然変異に対して阻害作用を有するピリミジン縮合環系化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに、該化合物を含む医薬組成物、及び癌治療薬の製造におけるその使用を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化1】

（式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_１は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｌ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、各ｍ２は、それぞれ独立し、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
環Ｂは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４は、環Ｂのいずれかの位置の置換基であり、ｎ２は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^５は、環Ｃのいずれかの位置の置換基であり、ｎ３は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、以下のように定義され、
（ａ）各Ｒ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｂ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｃ）１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^５、各Ｒ^４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｄ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、残りのＲ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）
或いは、前記化合物は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）で示される化合物である：

【化2】

（式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）において、
ｑは、１又は２であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、前記Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、前記Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置における置換基であり、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルにおけるシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）
或いは、前記化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物である：

【化3】

（式（ＩＩＩ）において、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置における置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｅに接続されて－ＣＨＲ^３ｄ１－又は－ＣＨＲ^３ｄ２ＣＨＲ^３ｄ３－を形成し、Ｒ^３ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｄ１、Ｒ^３ｄ２、Ｒ^３ｄ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｆに接続されて－ＣＨＲ^３ｆ１－又は－ＣＨＲ^３ｆ２ＣＨＲ^３ｆ３－を形成し、Ｒ^３ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｆ１、Ｒ^３ｆ２、Ｒ^３ｆ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルを形成し、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基を形成し、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）

【請求項2】

前記化合物は式（ＩＩ－１Ｃ１）又は式（ＩＩ－１Ｃ２）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化4】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ１、Ｌ_３、環Ａのそれぞれの定義は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）と同様である。）

【請求項3】

前記化合物は式（ＩＩＩ－１ｃ１）又は式（ＩＩＩ－１ｃ２）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化5】

（各式において、Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置の置換基であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｘ、Ｙ、Ｗ、環Ａ、Ｒ^１、ｎ１、Ｌ_３、Ｒ^６の定義は式（ＩＩＩ）と同様である。）

【請求項4】

Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピル、メトキシ又はシクロプロポキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項5】

ＸはＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項6】

Ｙは－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項7】

Ｒ^２は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項8】

環Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル又はベンゾ［ｄ］［ｌ,３］ジオキソランであり、
及び／又は
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_４ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_３シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_４アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_４重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項9】

Ｌ_３は単結合又はＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項10】

各Ｒ^６は、それぞれ独立して、下記の基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ_２、環Ｂ、環Ｃ、ｎ２、ｎ３のそれぞれの定義は式（Ｉ）と同様である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化6】

【請求項11】

Ｒ^６は、下記の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化7】

【請求項12】

前記化合物は、下記の群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化8】

【請求項13】

治療有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、或いは、請求項１３に記載の医薬組成物の、疾患又は病症を予防及び／又は治療する薬物の製造における使用であって、前記疾患又は病症はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害である、使用。

【請求項15】

前記疾患又は病症は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌であり、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、直腸癌又は膵臓癌からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬分野に属し、具体的には、ピリミジン縮合環系化合物、その製造方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＫＲＡＳは、ＧＴＰアーゼタンパク質のＲａｓファミリーの２１ｋＤメンバーであり、細胞のシグナル伝達における必要構成要素である。悪性腫瘍におけるＫＲＡＳの役割、及び様々な種類の腫瘍における突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ突然変異、Ｇ１２Ｄ突然変異、Ｇ１２Ｖ突然変異など）が一般に知られているので、ＫＲＡＳは、癌治療のために製薬業界において非常に好適な標的となっている。ＫＲＡＳ活性を阻害する化合物は、当業者に非常に望まれており、研究が盛んに行われている。現在、本分野ではＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対する画期的な進展があり、例えば、ＡＭＧ、ＭＩＲＡＴＩ社のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、十分な安全性及び有効性を示しているが、ＫＲＡＳの阻害剤、特にＫＲＡＳ突然変異体を活性化する阻害剤、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの開発に対する関心及び努力が続いている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤として、活性が高く、選択性に優れ、しかも、毒性や副作用が低いなどの利点を有する、新規な構造のピリミジン縮合環系化合物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の第１態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩＩ）で示されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤としての有用な化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。

【0005】

一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。

【0006】

【化1】

【0007】

（式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置における置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_１は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｌ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換され、環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
環Ｂは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４は、環Ｂのいずれかの位置の置換基であり、ｎ２は、０、１、２又は３であり、
Ｒ^５は、環Ｃのいずれかの位置の置換基であり、ｎ３は、０、１、２又は３であり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、以下のように定義され、
（ａ）各Ｒ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｂ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｃ）１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^５、各Ｒ^４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｄ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、残りのＲ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルでありここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）

【0008】

一実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ－１）又は式（Ｉ－２）で示される。

【0009】

【化2】

【0010】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｌ_１、Ｌ_２、環Ａ、環Ｂ、環Ｃのそれぞれの定義は、式（Ｉ）と同様である。）

【0011】

一実施態様では、本発明は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。

【0012】

【化3】

【0013】

（式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）において、
ｑは、１又は２であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル、及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、前記Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－、又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置における置換基であり、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルにおけるシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）－３～６員ヘテロシクリル）又は－ＣＨ_２ヘテロシクリル（例えば、－ＣＨ_２－３～６員ヘテロシクリル）であり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）

【0014】

一実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩ－１Ａ）、式（ＩＩ－１Ｂ）、式（ＩＩ－２Ａ）、式（ＩＩ－２Ｂ）で示される。

【0015】

【化4】

【0016】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ１、Ｌ_３、ｑ、環Ａのそれぞれの定義は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）と同様である。）

【0017】

一実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩ－１Ａ１）、式（ＩＩ－１Ａ２）、式（ＩＩ－１Ｂ１）、式（ＩＩ－１Ｂ２）、式（ＩＩ－１Ｃ１）又は式（ＩＩ－１Ｃ２）で示される。

【0018】

【化5】

【0019】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ１、Ｌ_３、環Ａのそれぞれの定義は式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）と同様である。）

【0020】

一実施態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。

【0021】

【化6】

【0022】

（式（ＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置における置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選択され、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２又は３であり、
Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｅに接続されて－ＣＨＲ^３ｄ１－又は－ＣＨＲ^３ｄ２ＣＨＲ^３ｄ３－を形成し、Ｒ^３ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｄ１、Ｒ^３ｄ２、Ｒ^３ｄ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｆに接続されて－ＣＨＲ^３ｆ１－又は－ＣＨＲ^３ｆ２ＣＨＲ^３ｆ３－を形成し、Ｒ^３ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｆ１、Ｒ^３ｆ２、Ｒ^３ｆ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルを形成し、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基を形成し、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）－３～６員ヘテロシクリル）又は－ＣＨ_２ヘテロシクリル（例えば、－ＣＨ_２－３～６員ヘテロシクリル）であり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）

【0023】

一実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩＩ－１）又は式（ＩＩＩ－２）で示される。

【0024】

【化7】

【0025】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆ、Ｒ^６、ｎ１、Ｌ_３、環Ａのそれぞれの定義は、式（ＩＩＩ）と同様である。）

【0026】

一実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩＩ－１ａ）、式（ＩＩＩ－１ｂ）、式（ＩＩＩ－２ａ）又は式（ＩＩＩ－２ｂ）で示される。

【0027】

【化8】

【0028】

（各式において、ｑは、１又は２であり、Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置における置換基であり、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｘ、Ｙ、Ｗ、環Ａ、Ｒ^１、ｎ１、Ｌ_３、Ｒ^６の定義は式（ＩＩＩ）と同様である。）

【0029】

一実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩＩ－１ａ１）、式（ＩＩＩ－１ａ２）、式（ＩＩＩ－１ｂ１）、式（ＩＩＩ－１ｂ２）、式（ＩＩＩ－１ｃ１）又は式（ＩＩＩ－１ｃ２）で示される。

【0030】

【化9】

【0031】

（各式において、Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置の置換基であり、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｘ、Ｙ、Ｗ、環Ａ、Ｒ^１、ｎ１、Ｌ_３、Ｒ^６の定義は式（ＩＩＩ）と同様である。）

【0032】

一実施態様では、各式において、Ｒ^３は、水素である。

【0033】

一実施態様では、各式において、Ｙは、－ＣＨ_２－である。

【0034】

一実施態様では、各式において、前記シクロアルキルは、Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキルである。好ましくは、前記シクロアルキルは、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル（より好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_８単環式シクロアルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０スピロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０縮合シクロアルキル又はＣ_５～Ｃ_２０架橋シクロアルキルである。

【0035】

一実施態様では、各式において、前記ヘテロシクリルは、３～２０員ヘテロシクリルである。好ましくは、前記ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル（例えば、３～８員単環式ヘテロシクリル）、５～２０員スピロヘテロシクリル、５～２０員縮合ヘテロシクリル及び５～２０員架橋ヘテロシクリルである。

【0036】

一実施態様では、各式において、前記アリールは、Ｃ_６～Ｃ_１４アリールである。好ましくは、前記アリールは、単環式アリール、非縮合多環式アリール及び芳香族縮合多環である。

【0037】

一実施態様では、各式において、前記ヘテロアリールは、５～１４員ヘテロアリールである。好ましくは、前記ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール（例えば、５又は６員単環式ヘテロアリール）、縮合二環式ヘテロアリール（例えば、８～１０員二環式ヘテロアリール）又は縮合三環式ヘテロアリールである。

【0038】

一実施態様では、Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、水素、フッ素、メチル、メトキシ又はシクロプロポキシである。

【0039】

一実施態様では、Ｘは、Ｏである。

【0040】

一実施態様では、Ｙは、ＣＨ_２である。

【0041】

一実施態様では、Ｙは、下記の基からなる群から選ばれる。

【0042】

【化10】

【0043】

一実施態様では、Ｒ^２は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノである。

【0044】

一実施態様では、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、イソキノリニル、インダゾリル又はベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソランである。

【0045】

一実施態様では、環Ａは、下記の基からなる群から選ばれ、これらの基は任意の適切な環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0046】

【化11】

【0047】

一実施態様では、Ｒ^１は、環Ａの任意の位置における置換基であり、ｎ１は、０、１、２又は３であり、
各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_４ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_３シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_４アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_４重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。

【0048】

一実施態様では、Ｌ_２は、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0049】

一実施態様では、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル又はメトキシである。

【0050】

一実施態様では、下記の式で示されている基は、以下の群から選ばれる。

【0051】

【化12】

【0052】

【化13】

【0053】

（各式において、各Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ２、ｎ３は、それぞれ独立して、定義が式（Ｉ）の定義と同様である。）

【0054】

一実施態様では、下記の式で示されている基は、以下の群から選ばれる。

【0055】

【化14】

【0056】

【化15】

【0057】

一実施態様では、Ｒ^３は、水素、フッ素、メチル又はメトキシである。

【0058】

一実施態様では、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆは、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｅに接続されて－ＣＨＲ^３ｄ１－又は－ＣＨＲ^３ｄ２ＣＨＲ^３ｄ３を形成し、Ｒ^３ｆは、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、Ｒ^３ｄ１、Ｒ^３ｄ２、Ｒ^３ｄ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｆに接続されて－ＣＨＲ^３ｆ１－又は－ＣＨＲ^３ｆ２ＣＨＲ^３ｆ３を形成し、Ｒ^３ｅは、水素、フッ素、メチル又はメトキシであり、Ｒ^３ｆ１、Ｒ^３ｆ２、Ｒ^３ｆ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、メチル又はメトキシである。

【0059】

一実施態様では、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0060】

一実施態様では、Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、３～２０員ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－３～２０員ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｃ_６～Ｃ_１４アリール、－Ｌ－５～１４員ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）～Ｃ_６～Ｃ_１４アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記３～２０員ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）～Ｃ_６～Ｃ_１４アリールにおけるＣ_６～Ｃ_１４アリール、前記Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキルは、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、－Ｌ－Ｃ_６～Ｃ_１４アリールにおけるＣ_６～Ｃ_１４アリール又は－Ｌ－５～１４員ヘテロアリールにおける５～１４員ヘテロアリールは、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、Ｌ、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６のそれぞれの定義は前記と同様である。

【0061】

一実施態様では、Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、３～８員単環式ヘテロシクリル、５～２０員スピロヘテロシクリル、５～２０員縮合ヘテロシクリル、５～２０員架橋ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－３～８員単環式ヘテロシクリル、－Ｌ－５～２０員スピロヘテロシクリル、－Ｌ－５～２０員縮合ヘテロシクリル、－Ｌ－５～２０員架橋ヘテロシクリル、－Ｌ－フェニル、－Ｌ－ナフチル、－Ｌ－５～１４員ヘテロアリール、－Ｌ－Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、－Ｌ－Ｃ_５～Ｃ_２０スピロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０縮合シクロアルキル、－Ｌ－Ｃ_５～Ｃ_２０架橋シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－ナフチル、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記３～８員単環式ヘテロシクリル、５～２０員スピロヘテロシクリル、５～２０員縮合ヘテロシクリル、５～２０員架橋ヘテロシクリル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０スピロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０縮合シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０架橋シクロアルキル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－フェニルにおけるフェニル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－ナフチルにおけるナフチルは、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、－Ｌ－フェニルにおけるフェニル、－Ｌ－ナフチルにおけるナフチル、－Ｌ－５～１４員ヘテロアリールにおける５～１４員ヘテロアリールは、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、Ｌ、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６のそれぞれの定義は前記と同様である。

【0062】

一実施態様では、Ｒ^６は、水素又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２である。好ましくは、各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、或いは、１つのＲ^３４は水素であるとともに、もう一つのＲ^３４はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0063】

一実施態様では、Ｒ^３４は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３シアノアルキルである。

【0064】

一実施態様では、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル又はイソブチルである。

【0065】

一実施態様では、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0066】

一実施態様では、各Ｒ^６は、それぞれ独立して、下記の基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ_２、環Ｂ、環Ｃ、ｎ２、ｎ３の定義は、式（Ｉ）における各基の定義と同様である。

【0067】

【化16】

【0068】

一実施態様では、Ｒ^６における前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２,１－ｃ］［１,４］オキサジニル、オクタヒドロインドラジニル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、オキセタニル、ピペリジニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、チアピラニル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノニル、２′,３′－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１,１’－インデニル］、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル又はテトラヒドロフリルであり、前記の各基は、それぞれ独立して、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0069】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルである。

【0070】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つのＲ^３５で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルであり、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成されるヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルであり、ここで、Ｒ^３５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ピラゾリル又は－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２である。

【0071】

一実施態様では、前記ハロゲンは、フッ素である。

【0072】

一実施態様では、前記ヘテロシクリルは、さらに他の２つのＲ^３５で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルであり、前記他の２つのＲ^３５は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0073】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つのＲ^３５で置換されたアゼチジニルであり、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換され、シクロプロピル又はシクロブチルが形成されるアゼチジニルであり、前記Ｒ^３５は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0074】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つのＲ^３５で置換されたピロリジニルであり、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換され、シクロプロピル又はシクロブチルが形成されるピロリジニルであり、ここで、Ｒ^３５は、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、アルコキシ、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル、－フェニル、－Ｏ－フェニル及び－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルであり、ここで、前記アリールＣ_１～Ｃ_３アルキルにおけるアリール、前記フェニル、又は前記－Ｏ－フェニルにおけるフェニル又は－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルにおけるフェニルは、それぞれ独立して、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換されている。

【0075】

一実施態様では、前記フェニル、－Ｏ－フェニル又は－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルにおけるフェニルは、－ＳＯ_２Ｆで置換される。

【0076】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、２つのＲ^３５で置換されたピロリジニルであり、ここで、１つのＲ^３５はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、もう一つのＲ^３５はＣ_１～Ｃ_３アルコキシ又はハロゲンである。

【0077】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つのＲ^３５で置換されたピロリジン－２－オンであり、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換され、シクロプロピル又はシクロブチルが形成されるピロリジン－２－オンであり、ここで、Ｒ^３５は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0078】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つのＲ^３５で置換されたピペリジニルであり、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換され、シクロプロピル又はシクロブチルが形成されるピペリジニルであり、ここで、Ｒ^３５は、アセチル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌである。

【0079】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、モルホリニル又はオキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルである。

【0080】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換されている。

【0081】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４,５,６,７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１,２－ａ］ピリジル又はピリミジニルであり、上記の各基は、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換されている。

【0082】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記ヘテロアリールは、１つのＲ^３６で置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^３６は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２又はＣ_１～Ｃ_４アルコキシである。

【0083】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記ヘテロアリールは、１つのＲ^３６で置換されたピラゾリルであり、ここで、Ｒ^３６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２である。

【0084】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記ヘテロアリールは、１つのＲ^３６で置換されたイミダゾリルであり、ここで、Ｒ^３６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル又はＣ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。

【0085】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記ヘテロアリールは、１つのＲ^３６で置換されたトリアゾリルであり、ここで、Ｒ^３６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0086】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－アリールであり、前記アリールは、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換されている。

【0087】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、各Ｒ^３５のそれぞれの定義は前記と同様である。

【0088】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0089】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、ここで、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンにおける任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一の炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、各Ｒ^３４は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルから選ばれる。

【0090】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ＮＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２であり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0091】

一実施態様では、Ｌは、エチレン又はプロピレンである。

【0092】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0093】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ＯＲ^３４であり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0094】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４であり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0095】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールであり、ここで、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の炭素原子又は任意の同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0096】

一実施態様では、Ｒ^６は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0097】

一実施態様では、Ｌは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0098】

一実施態様では、Ｗは、ＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、シクロプロピル、シクロプロピル－Ｏ－、シクロブチル、シクロブチル－Ｏ－、シクロペンチル、シクロペンチル－Ｏ－、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラン－Ｏ－であり、ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリルは、それぞれ独立して、ハロゲンで置換される。

【0099】

一実施態様では、Ｗは、ＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル－Ｏ－、３～６員ヘテロシクリル又は３～６員ヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、前記３～６員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロゲンで置換される。

【0100】

一実施態様では、Ｒ^２０は、ハロゲン又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0101】

一実施態様では、Ｒ^２０は、フッ素である。

【0102】

一実施態様では、Ｒ^２０は、メチルである。

【0103】

一実施態様では、Ｌ_２又はＬは、メチレン、エチレン又はプロピレンであり、ここで、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、或いは、前記メチレン、エチレン又はプロピレンの任意の同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成される。

【0104】

一実施態様では、下記の基は、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、エチニル、メチル、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル－Ｏ－、アミノ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、前記シクロプロピルは、任意的にハロゲン又はメチルで置換される。

【0105】

【化17】

【0106】

一実施態様では、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたナフチルであり、ここで、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、エチニル、メチル、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル－Ｏ－、アミノ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、前記シクロプロピルは、任意的にハロゲン又はメチルで置換される。

【0107】

【化18】

【0108】

一実施態様では、下記の基は、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたナフチルであり、ここで、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、エチニル、メチル、エチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシで置換されたプロピルである。

【0109】

【化19】

【0110】

一実施態様では、下記の基は、任意的に１つ又は複数のＲ^１で置換されたヘテロアリールである。

【0111】

【化20】

【0112】

一実施態様では、下記の基は、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたピリジルであり、ここで、各Ｒ^８は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、エチニル、メチル、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル－Ｏ－、アミノ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、前記シクロプロピルは、任意的にハロゲン又はメチルで置換される。

【0113】

【化21】

【0114】

一実施態様では、下記の基は、任意的に１つ又は複数のＲ^１で置換されたイソキノリニル、インダゾリル又はベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソランである。

【0115】

【化22】

【0116】

一実施態様では、下記の基は、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたイソキノリニルであり、ここで、各Ｒ^８は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、エチニル、メチル、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル－Ｏ－、アミノ、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、前記シクロプロピルは、任意的にハロゲン又はメチルで置換される。

【0117】

【化23】

【0118】

一実施態様では、下記の基は、１つ、２つ又は３つのＲ^１で置換されたインダゾリルであり、ここで、各Ｒ^８は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0119】

【化24】

【0120】

一実施態様では、下記の基は、２つのＲ^１基で置換されたベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソランであり、ここで、各Ｒ^８は、それぞれ独立して、ハロゲンから選ばれる。

【0121】

【化25】

【0122】

一実施態様では、下記の基は、以下の群から選ばれる。

【0123】

【化26】

【0124】

【化27】

【0125】

一実施態様では、前記－Ｌ_３－Ｒ^６は、以下の群から選ばれる。

【0126】

【化28】

【0127】

（各式において、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^６１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ^３４、－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクリル、前記－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記シクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記アリール、前記ヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６のそれぞれの定義は前記と同様である。好ましくは、上記の各式において、Ｎ－Ｒ^３４におけるＲ^３４はＨである。）

【0128】

一実施態様では、前記－Ｌ_３－Ｒ^６は、以下の群から選ばれる。

【0129】

【化29】

（各式において、Ｒ^６１は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ^３４、－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－ＣＯＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ又は複数のＲ^３５で置換されなければならず、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記シクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記アリール、前記ヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６の定義は前記のそれぞれの定義と同様である。好ましくは、上記の各式において、Ｎ－Ｒ^３４におけるＲ^３４はＨである。）

【0130】

一実施態様では、Ｒ^６１は、以下の群から選ばれる。

【0131】

【化30】

【0132】

一実施態様では、Ｒ^６１は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルである。

【0133】

一実施態様では、Ｒ^６１は、１つのＲ^３５で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロラジニルであり、ここで、Ｒ^３５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ピラゾリル又は－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。

【0134】

一実施態様では、前記化合物は、表Ａにおける化合物から選ばれる。

【0135】

一実施態様では、前記化合物は、実施例７及び表Ｂにおける化合物から選ばれる。

【0136】

一実施態様では、前記化合物は、実施例１～６、８～１２及び表Ｃにおける化合物から選ばれる。

【0137】

一実施態様では、前記化合物は、表（Ｉ）における化合物から選ばれる。

【表1】

【0138】

本発明の第２態様は、上記の第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。

【0139】

本明細書で使用される「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を阻害せず、かつ、宿主又は被験体に対して毒性や副作用がない任意の製剤又は担体媒体の代表的な担体を意味し、担体として、水、油、野菜及び鉱物、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などを含む。これらの基材には、懸濁剤、粘着付与剤、経皮促進剤等が含まれる。これらの製剤は、化粧品分野又は局所医薬分野の技術者に周知である。

【0140】

本発明の一実施形態において、上記医薬組成物は、経口、噴霧吸入、直腸投与、経鼻投与、頬投与、口腔投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内及び頭蓋内注射又は注入等の任意の形態で投与してもよく、又は移植リザーバーを用いて投与してもよい。これらの中でも、経口投与、腹腔内投与、又は静脈内投与が好ましい。経口投与する場合、本発明の化合物は、任意の経口的に許容可能な剤形に製剤化することができる。剤形としては、錠剤、カプセル、水溶液、水性懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤に使用する担体としては、典型的には、乳糖やコーンスターチが挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加してもよい。カプセルに使用する希釈剤としては、典型的には、乳糖や乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液は、典型的には、有効成分を適切な乳化剤及び懸濁剤と混合することで製剤化する。必要に応じて、甘味料、香料、着色料を経口剤形に添加してもよい。局所投与する場合、特に目、皮膚、下部腸管神経障害等、局所使用により容易にアクセス可能な患部表面又は器官に投与する場合、本発明の化合物は、当該表面又は器官に応じて異なる局所投与形態に製剤化することができる。目に局所投与する場合、本発明の化合物は、特定ｐＨの等張滅菌生理食塩水を担体として、微粉末化した懸濁液又は溶液の剤形に製剤化でき、塩化ベンジルアルコキシド等の防腐剤を添加してもしなくてもよい。眼内に投与する場合は、上記化合物をワセリンクリーム等のクリーム状に製剤化することができる。皮膚に局所投与する場合、本発明の化合物は、有効成分を1つ以上の担体に懸濁又は溶解させた軟膏、ローション又はクリームの適切な剤形に製剤化することができる。軟膏製剤に有用な担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。ローション又はクリームに有用な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセニルアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、滅菌水性注射剤、オイル懸濁液又は滅菌注射液等の滅菌注射剤の剤形で投与することができる。有用な担体及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発油は、モノトリグリセリド又はジグリセリド等、溶媒又は懸濁媒体として使用することもできる。

【0141】

本発明の別の態様は、疾患又は病症を予防及び／又は治療する薬物の製造における、上記第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、又は上記第２態様に係る医薬組成物の使用であって、前記疾患又は病症は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害である使用を提供する。

【0142】

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ」とは、アミノ酸番号１２位にグリシンのアミノ酸がアスパラギン酸で置換された哺乳動物のＫＲＡＳタンパク質の突然変異体の形態を意味する。ヒトＫＲＡＳのアミノ酸コドン及び残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６： Ｖａｒｉａｎｔｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐによって同定されたアミノ酸配列に基づいている。

【0143】

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤」とは、本明細書に記載のように式（Ｉ）、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物を意味する。これらの化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの酵素活性の全部又は一部を負に調節する、或いは、阻害することができる。

【0144】

本明細書で使用される「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害」とは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異に関連し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を媒介する、或いは、有する疾患又は障害を意味する。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害の例は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌であるが、これに限定されるものではない。

【0145】

本発明の別の態様は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌を治療する方法であって、本発明の第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を、これを必要とする被験体に投与する、或いは、本発明の第２の態様に係る医薬組成物の治療有効量を、これを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。

【0146】

一実施態様では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌、その他の腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、星細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肉腫などを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、心臓の癌、例えば、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫など；肺の癌、例えば、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫;消化管の癌、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（乳管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド、ビポーマ)）、小腸（腺癌、カルチノイド）、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腺腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）;泌尿生殖管の癌、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス細胞腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児癌、胎児腫瘍）、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）;肝臓の癌、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌;骨の癌、例えば、悪性骨形成性腫瘍（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、良性軟骨腫及び巨細胞腫；神経系の癌、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫瘍（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、神経膠芽腫、先天性腫瘍）、脊髄の神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科癌、例えば、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液癌、例えば、血液（骨髄性白血病（急性）及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚の癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎の癌、例えば、神経芽腫細胞腫瘍などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0147】

一実施態様では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は肺癌である。

【0148】

一実施態様では、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、直腸癌又は膵臓癌からなる群から選ばれる。

【0149】

本発明の別の態様は、このような必要を有する被験体の癌を治療する方法であって、（ａ）前記癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異に関連している（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌）ことを判定するステップと、（ｂ）本発明の第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を前記被験体に投与する、或いは、本発明の第２態様に係る医薬組成物の治療有効量を前記被験体に投与するステップと、を含む、方法を提供する。

【0150】

一実施態様では、前記投与は、胃腸外、腹腔内、皮内、心内、心室内、頭蓋内、脳脊髄内、内腔内、滑膜内、鞘内、筋内注射、硝子体内注射、静脈内注射、動脈内注射、経口投与、頬、舌下、経皮、局所投与、気管内投与、直腸投与、皮下投与及び局所投与から選ばれる経路によって行われる。

【0151】

本発明の別の態様は、細胞におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ活性を阻害する方法であって、前記細胞を、本発明の第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグに接触させる、或いは、前記細胞を、本発明の第二態様に係る医薬組成物に接触させるステップを含む、方法を提供する。

【0152】

本発明の別の態様は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤の製造における、上記第１態様に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、或いは、上記第２態様に係る医薬組成物の使用を提供する。

【0153】

本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、特に哺乳類を意味する。好ましくは、ヒトである。

【0154】

本明細書に使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、毒性がないが、所望の効果を達成する可能な薬物又は薬剤の十分な使用量を指す。本発明の実施形態において、本発明により患者を治療する場合、所定の薬物の量は、多くの要因、例えば、具体的な投与方策、疾患又は病症タイプ及びその重症度、治療する必要がある治療者又は宿主の固有特性（例えば、体重）に決まり、しかしながら、例えば、採用された具体的な薬物、投与経路、治療された病症、及び治療された治療者又は宿主を含む、特定の周囲状況に応じて、投与量は、一般的に当分野の既知の方法により決定することができる。一般的に、成人治療に使用される投与量について、投与量は、典型的に０．０２－５０００ｍｇ／日、例えば、約１－１５００ｍｇ／日の範囲である。当該必要な用量は、一剤、又は同時に投与される（又は短時間）又は適当な間隔での投与量であり、例えば、１日あたり二、三、四剤又はより多くの剤である。当業者であれば理解されるように、上記用量範囲が与えられるが、具体的な有効量は、患者の状況に応じて、医師の診断に合わせて適切に調整することができる。

【0155】

本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容され、母体化合物の薬学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩は、無機酸又は有機酸と形成された酸付加塩であって、前記無機酸が、例えば、硝酸、リン酸、炭酸等であり、前記有機酸、例えば、プロピオン酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、グルコン酸、ステアリン酸、ムコン酸等である酸付加塩、或いは、母体化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンで置換されて形成した塩、或いは、エタノールアミンなどの有機塩基と形成された配位化合物が含まれる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、酸基又は塩基を含む母体化合物から合成することができる。一般的に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒、或いは、両者の混合物において、遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。塩の形態に加えて、本発明に提供の化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件で容易に化学的変化を起こし、本発明の化合物に変換し得る。さらに、プロドラッグは、生体内環境において、化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。

【0156】

本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、本発明に係る化合物が製薬上許容可能な溶媒と結合して形成された物質を指す。溶媒和物は、化学量論量の溶媒和物と、非化学量論量の溶媒和物を含む。本発明のいくつかの化合物は、非溶媒化又は溶媒化の形態で存在していてもよい。一般的には、溶媒化と非溶媒化は、区別せず、いずれも本発明の範囲に含まれると考える。

【0157】

本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、配座異性体及び配置異性体を含み、ここで、配置異性体は、主にシス－トランス異性体及び旋光異性体を含む。本発明の前記化合物は、立体異性体の形態で存在してもよく、そのため、シス－トランス異性体、互変異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体などを含むがこれらに限定されるものではない、あらゆる可能な立体異性体の形態を包含することができ、本発明の前記化合物は、上記の立体異性体の任意の組み合わせ又は任意の混合物、例えば、メソマー、ラセミ体、アトロプ異性体の等量混合物などの形態でも存在してもよい。例えば、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー又はそれ以上の混合物、単一のアトロプ異性体又はその混合物などが含まれる。本発明の前記化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に明記されていない限り、シス異性体及びトランス異性体、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。本発明のアトロプ異性体は、分子内の回転が制限されて軸方向キラル又は平面キラルを生じる立体異性体である。また、薬物としては、優れた活性を有する立体異性体が好ましい。本発明の化合物は、不斉炭素等に由来する光学異性体を有し、単一異性体は、必要に応じて、結晶化、カイラルクロマトグラフィー等の当業者の公知の方法により分割して得ることができる。分割して得られる異性体化合物は、個々の異性体の具体的な構造を任意的に特定することができる。

【0158】

本明細で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖状及び分岐状の脂肪族を意味する。Ｃ_１～Ｃ_４アルキル又はＣ_１～Ｃ_３アルキルが好ましい。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0159】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」という用語は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの１つ又は複数の水素がハロゲンで置換されたことを意味する。ここで、アルキル部分は前記のように定義される。Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル又はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルが好ましい。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びモノフルオロメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0160】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルキル」という用語は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの１つ又は複数の水素が重水素原子で置換されたことを意味する。ここで、アルキル部分は前記のように定義される。Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_４重水素化アルキルが好ましい。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びモノフルオロメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0161】

本明細書で使用されるように、「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」という用語は、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを意味する。Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ又はＣ_１～Ｃ_４アルコキシが好ましい。ここで、アルキル部分は前記のように定義される。

【0162】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ」という用語は、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルを意味する。Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルコキシ又はＣ_１～Ｃ_４ハロアルコキシが好ましい。ここで、ハロアルキル部分は前記のように定義される。

【0163】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ」という用語は、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルキルを意味する。Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルコキシ又はＣ_１～Ｃ_４重水素化アルコキシが好ましい。ここで、重水素化アルキル部分は前記のように定義される。

【0164】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル」という用語は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－シアノを意味する。Ｃ_１～Ｃ_３シアノアルキル又はＣ_１～Ｃ_４シアノアルキルが好ましい。ここで、アルキル部分は前記のように定義される。

【0165】

本明細書で使用されるように、「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子からなり、１つ又は２つの炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族を意味する。Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルが好ましい。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0166】

本明細書で使用される「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子からなり、１つ又は２つの炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族を意味する。Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルケニルが好ましい。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0167】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル」という用語は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ヒドロキシ（ＯＨ）を意味する。Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル（即ち、－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル－ヒドロキシ）又はＣ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル（即ち、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル－ヒドロキシ）が好ましい。ここで、アルキル部分は前記のように定義される。

【0168】

本明細書で使用されるように、「Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル」という用語は、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル－ＯＨを意味する。ここで、アルキニルは前記のように定義される。Ｃ_２～Ｃ_４ヒドロキシアルキニル又はＣ_２～Ｃ_３ヒドロキシアルキニルが好ましい。

【0169】

本明細書で使用される「Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルケニル」という用語は、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル－ＯＨを意味する。ここで、アルケニルは前記のように定義される。Ｃ_２～Ｃ_４ヒドロキシアルケニル又はＣ_２～Ｃ_３ヒドロキシアルケニルが好ましい。

【0170】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン」という用語は、前記で定義されたＣ_１～Ｃ_４アルキルを意味し、分子の他の２つの部分の間に位置し、それらを連結するために使用される。代表的なアルキレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0171】

本明細書で使用される「シクロアルキル」及び「シクロアルキル環」という用語は、互いに交換して使用することができ、例えば、単環式シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル及び架橋シクロアルキルを含む、飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素基を意味する。本発明の前記シクロアルキルの環炭素原子は、１つ、２つ又は３つのオキソで置換されて、環状ケトン構造を形成してもよい。例えば、「Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキル」という用語は、単環式シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル及び架橋シクロアルキルを含む、環式炭素数３～２０のシクロアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル（より好ましくはＣ_３～Ｃ_８単環式シクロアルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０スピロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０縮合シクロアルキル又はＣ_５～Ｃ_２０架橋シクロアルキルである。

【0172】

「Ｃ_３～Ｃ_８単環式シクロアルキル」という用語は、３～８個の環炭素原子を有する飽和の単環式環状炭化水素基を意味する。Ｃ_３～Ｃ_６単環式シクロアルキル又はＣ_４～Ｃ_６単環式シクロアルキルが好ましい。Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５又はＣ_６単環式シクロアルキルがより好ましい。単環式シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0173】

本明細書で使用される「スピロシクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル環」という用語は、２つ又は２つ以上の単環の間に、１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有して形成される多環環状炭化水素基を意味する。スピロシクロアルキルは、環と環との間に共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル及びポリスピロシクロアルキルに分けられる。「Ｃ_５～Ｃ_２０スピロシクロアルキル」という用語は、５～２０個の環炭素原子を有する多環式環状炭化水素基を意味し、スピロ原子を共有する単環はＣ_３～Ｃ_８単環式シクロアルキル環である。Ｃ_６～Ｃ_１４スピロシクロアルキルが好ましい。Ｃ_６～Ｃ_１４モノスピロシクロアルキルがより好ましい。Ｃ_７～Ｃ_１１スピロシクロアルキルがより好ましい。７～１１員モノスピロシクロアルキルがより好ましい。Ｃ_７（Ｃ_４単環式シクロアルキル環／Ｃ_４単環式シクロアルキル環）、Ｃ_８（Ｃ_４単環式シクロアルキル環／Ｃ_５単環式シクロアルキル環）、Ｃ_９（Ｃ_４単環式シクロアルキル環／Ｃ_６単環式シクロアルキル環、Ｃ_５単環式シクロアルキル環／Ｃ_５単環式シクロアルキル環）、Ｃ_１０（Ｃ_５単環式シクロアルキル環／Ｃ_６単環式シクロアルキル環）又はＣ_１１（Ｃ_６単環式シクロアルキル環／Ｃ_６単環式シクロアルキル環）モノスピロシクロアルキルが最も好ましい。スピロシクロアルキルの具体例としては、下記の構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0174】

【化31】

【0175】

これらのスピロアルキルは、任意の１つの環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0176】

本明細書で使用される「縮合シクロアルキル」及び「縮合シクロアルキル環」という用語は、隣接する一対の炭素原子を共有することで２つ又は２つ以上の単環が形成した多環環状炭化水素基を意味する。縮合シクロアルキルは、形成される環の数に応じて、二環、三環、四環、多環に分けることができる。「Ｃ_５～Ｃ_２０縮合シクロアルキル」という用語は、５～２０個の環炭素原子を有する多環式環状炭化水素基を意味し、隣接する一対の炭素原子を共有する単環はＣ_３～Ｃ_８単環式シクロアルキル環である。Ｃ_６～Ｃ_１４縮合シクロアルキルが好ましい。Ｃ_６～Ｃ_１４ビス縮合シクロアルキルがより好ましい。Ｃ_７～Ｃ_１０縮合シクロアルキルがより好ましい。Ｃ_７～Ｃ_１０ビス縮合シクロアルキルがより好ましい。Ｃ_８（Ｃ_５単環式シクロアルキル環とＣ_５単環式シクロアルキル環との縮合）、Ｃ_９（Ｃ_５単環式シクロアルキル環とＣ_６単環式シクロアルキル環との縮合）、Ｃ_１０（Ｃ_６単環式シクロアルキル環とＣ_６単環式シクロアルキル環との縮合）ビス縮合シクロアルキルが最も好ましい。縮合シクロアルキルの具体例としては、下記の構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0177】

【化32】

【0178】

これらの縮合シクロアルキルは、任意の１つの環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0179】

本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」及び「架橋シクロアルキル環」という用語は、直接連結していない２つの炭素原子を共有することで、２つ又は２つ以上の単環間に形成される多環環状炭化水素基を意味する。形成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分けることができる。「Ｃ_５～Ｃ_２０架橋シクロアルキル」という用語は、５個～２０個の環炭素原子を有する多環式環状炭化水素基を意味し、任意の２つの環は直接連結していない２つの炭素原子を共有している。Ｃ_６～Ｃ_１４架橋シクロアルキルが好ましい。Ｃ_７～Ｃ_１０架橋シクロアルキルがより好ましい。架橋シクロアルキルの具体例としては、下記の構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0180】

【化33】

【0181】

これらの架橋シクロアルキルは、任意の１つの環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0182】

例えば、本明細書におけるシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0183】

本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は－Ｏ－シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは前記のように定義される。

【0184】

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル環」という用語は、互いに交換して使用することができ、例えば、単環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル及び架橋ヘテロシクリルを含む、飽和又は部分不飽和の単環又は多環の環状炭化水素基を意味する。本発明の前記ヘテロシクリルの環炭素原子は、任意的に１つ、２つ又は３つのオキソで置換され、環状ケトン、環状ラクトン又は環状ラクタム構造が形成されてもよい。例えば、「３～２０員ヘテロシクリル」という用語は、３～２０個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環又は多環の環状炭化水素基を意味し、１つ又は複数（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の環原子が窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍ’は０～２の整数）から選ばれ、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部を除くヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ここで、環原子が窒素原子である場合、置換されてもよいし、置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは水素又は本明細書で定義された他の置換基である）。本発明の前記３～２０員ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル（例えば、３～８員単環式ヘテロシクリル）、５～２０員スピロヘテロシクリル、５～２０員縮合ヘテロシクリル及び５～２０員架橋ヘテロシクリルを含む。

【0185】

本明細書で使用される「３～２０員窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含み、３～２０個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式環状炭化水素基を意味し、ここで、この基は、前記窒素原子を介して分子の他の部分に連結され、また、任意的に窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ（但し、ｍ’は０～２の整数）から選ばれる追加の１つ又は２つのヘテロ原子を環原子として含んでいる。本発明に記載の３～２０員窒素含有ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル（例えば、３～８員単環式窒素含有ヘテロシクリル）、５～２０員窒素含有スピロヘテロシクリル、５～２０員窒素含有縮合ヘテロシクリル及び５～２０員窒素含有架橋ヘテロシクリルを含む。

【0186】

本明細書で使用される「３～８員単環式ヘテロシクリル」及び「３～８員単環式ヘテロシクリル環」という用語は、３～８個の環原子を有し、１つ、２つ又は３つの環原子が、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍ’は０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子である、飽和又は部分不飽和の単環式環状炭化水素基を意味する。好ましくは、３～６個の環原子を有し、１つ又は２つの環原子がヘテロ原子である、３～６員単環式ヘテロシクリルである。より好ましくは、４～６つの環原子を有し、１又は２つの環原子がヘテロ原子である、４～６員単環式ヘテロシクリルである。より好ましくは、５つ又は６つの環原子を有し、１つ又は２つの環原子がヘテロ原子である、５又は６員単環式ヘテロシクリルである。ヘテロ原子が窒素原子である場合、窒素原子は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは、水素又は本明細書で定義された他の置換基である）。ヘテロ原子が硫黄原子である場合、硫黄原子は任意的に酸化され得る（即ち、Ｓ（＝Ｏ）_ｍ’、ｍ’は０～２の整数）。前記単環式ヘテロシクリルの環炭素原子は、任意的に１つ、２つ、又は３つのオキソで置換されて環状ケトン、環状ラクトン又は環状ラクタム構造が形成されてもよい。単環式ヘテロシクリルの具体例としては、アジリジン、エチレンオキサイド、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２,５－ジオン、１,３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２,５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２,６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、１,３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン－１,１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１,１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１,２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１,２－ジヒドロオキサシクロブタジエン、２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２,５－ジヒドロフラン、２,３－ジヒドロフラン、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１,２,３,４－テトラヒドロピリジン、３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１,２,３,６－テトラヒドロピリジン、１,３－オキサジン、ヘキサヒドロピリミジン、１,４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－ケトン、１,４－ジオキサン－２－オン、５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５,６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３,４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５,６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５,６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２,３－ジヒドロオキサゾール、１,３－ジオキソール、２,３－ジヒドロチオフェン、２,５－ジヒドロチオフェン、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－１,４－オキサジン、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－１,４－チアジン１,１－ジオキシド、１,２,３,４－テトラヒドロピラジン、１,３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１,５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２,５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１,３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１,３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２,５－ジオン、３,６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２,６－（１Ｈ、３Ｈ）－ジオン、５,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－１、３－オキサジン、３,６－ジヒドロ－２Ｈ－１,３－オキサジン、１,２,３,４－テトラヒドロピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0187】

本明細書で使用されるよ「３～６員窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、環原子として少なくとも１つの窒素原子を含む、３～６個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式環状炭化水素基を意味し、ここで、前記基は、前記窒素原子を介して分子の他の部分に連結してもよく、前記基の他の環原子を介して分子の他の部分に連結してもよく、また、任意的に、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数)から選ばれる追加の１つ又は２つのヘテロ原子を環原子として含んでいる。具体例としては、テトラヒドロピロリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリン、アゼチジニルなどの類似基を含むがこれらに限定されるものではない、３～８員単環式ヘテロシクリルから選ばれ得る。

【0188】

本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」及び「スピロヘテロシクリル環」という用語は、２つ又は２つ以上の飽和又は部分不飽和の単環の間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有して形成される多環式ヘテロシクリルを意味し、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、又は３つ）の環原子は、窒素、酸素、又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロ原子が窒素原子である場合、窒素原子は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは、水素又は本明細書で定義された他の置換基である）。各単環には１つ又は複数の二重結合が含まれていてもよいが、完全に共役なπ電子系を有する環は１つもない。スピロヘテロシクリルは、環と環との間に共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロヘテロシクリル、ビススピロヘテロシクリル又はポリスピロヘテロシクリルに分けられる。「５～２０員スピロヘテロシクリル」という用語は、５～２０個の環原子を有するスピロヘテロシクリルを意味し、スピロ原子を共有する単環の１つは３～８員単環式ヘテロシクリル環であり、もう１つは３～８員単環式ヘテロシクリル環又は３～８員単環式シクロアルキル環である。好ましくは、６～１４個の環原子を有し、１～２個の環原子がヘテロ原子である、６～１４員スピロヘテロシクリルである。より好ましくは、７～１１個の環原子を有し、１又は２個の環原子がヘテロ原子である、７～１１員スピロヘテロシクリルである。７員（４員単環式ヘテロシクリル環／４員単環式ヘテロシクリル環、又は４員単環式ヘテロシクリル環／４員単環式シクロアルキル環、又は４員単環式シクロアルキル環／４員単環式ヘテロシクリル環）、８員（４員単環式ヘテロシクリル環／５員単環式ヘテロシクリル環）、９員（４員単環式ヘテロシクリル環／６員単環式ヘテロシクリル環、５員単環式ヘテロシクリル環／５員単環式ヘテロシクリル環）、１０員（５員単環式ヘテロシクリル環／６員単環式ヘテロシクリル環）又は１１員（６員単環式ヘテロシクリル環／６員単環式ヘテロシクリル環）モノスピロヘテロシクリルが最も好ましい。スピロヘテロシクリルの具体例としては、下記の基が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0189】

【化34】

【0190】

これらのスピロヘテロシクリルは、任意の適切な環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0191】

本明細書で使用される「５～２０員窒素含有スピロヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む、５～２０個の環原子を有するスピロヘテロシクリルを意味し、前記基は、前記窒素原子を介して分子の他の部分に連結され、また、任意的に、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれる追加の１つ又は２つ又は３つのヘテロ原子を環原子として含んでいる。

【0192】

本明細書で使用される「縮合ヘテロシクリル」及び「縮合ヘテロシクリル環」という用語は、隣接する一対の環原子を共有することで２つ又は２つ以上の飽和又は部分不飽和の単環が形成された多環式ヘテロシクリルを意味し、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ又は３つ）の環原子は、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロ原子が窒素原子である場合、窒素原子は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは、水素又は本明細書で定義された他の置換基である）。各単環には１つ又は複数の二重結合が含まれていてもよいが、完全に共役なπ電子系を有する環は１つもない。共有する隣接リング原子対は、Ｃ－Ｃ又はＮ－Ｃであってもよい。この縮合ヘテロシクリルは、構成環の数に応じて、二環、三環、四環又は多環に分けることができる。「５～２０員縮合ヘテロシクリル」という用語は、５～２０個の環原子を有する縮合ヘテロシクリルを意味し、隣接する環原子対を共有する単環は、３～８員単環式ヘテロシクリル環である。好ましくは、６～１４個の環原子を有し、１～２個の環原子がヘテロ原子である、６～１４員縮合ヘテロシクリルである。より好ましくは、６～１０個の環原子を有し、１又は２個の環原子がヘテロ原子である、６～１０員縮合ヘテロシクリルである。より好ましくは、８～１０個の環原子を有し、１又は２個の環原子がヘテロ原子である、８～１０員縮合ヘテロシクリルである。８員（５員単環式ヘテロシクリル環と５員単環式ヘテロシクリル環との縮合）、９員（５員単環式ヘテロシクリル環と６員単環式ヘテロシクリル環との縮合）又は１０員（６員単環式ヘテロシクリル環と６員単環式ヘテロシクリル環との縮合）の二環式縮合ヘテロシクリルが最も好ましい。縮合ヘテロシクリルの具体例としては、下記の基が含まれるが、これに限定されるものではない。

【0193】

【化35】

【0194】

これらの縮合ヘテロシクリルは、任意の適切な環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0195】

本明細書で使用される「５～２０員窒素含有縮合ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含み、５～２０個の環原子を有する縮合ヘテロシクリルを意味し、ここで、前記基は、前記窒素原子を介して分子の他の部分に連結され、また、任意的に、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれる追加の１つ又は２つ又は３つのヘテロ原子を環原子として含んでいる。

【0196】

本明細書で使用される「架橋ヘテロシクリル」及び「架橋ヘテロシクリル環」という用語は、直接連結していない２つの環原子を共有することで２つ又は２つ以上の飽和又は部分不飽和の単環が形成された多環式ヘテロシクリルを意味し、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ又は３つ）の環原子は、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。形成された環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分けられてもよい。「５～２０員架橋ヘテロシクリル」という用語は、５～２０個の環原子を有する飽和又は部分不飽和の多環式ヘテロシクリルを意味し、ここで、任意の２つの環は、直接連結していない２つの環原子を共有し、各単環には１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役なπ電子系を有する環は１つもない。好ましくは、６～１４員架橋ヘテロシクリルである。より好ましくは、７～１０員架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの具体例としては、下記の基が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0197】

【化36】

【0198】

これらの架橋ヘテロシクリルは、任意の適切な環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。

【0199】

本明細書で使用される「５～２０員窒素含有架橋ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含み、５～２０個の環原子を有する架橋ヘテロシクリルを意味し、ここで、前記基は、前記窒素原子を介して分子の他の部分に連結され、また、任意的に、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれる追加の１つ又は２つ又は３つのヘテロ原子を環原子として含んでいる。

【0200】

本発明において、上記の種々のヘテロシクリルは任意的に置換されてもよく、置換された場合、置換基は本出願に記載された１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

【0201】

具体的には、本発明の前記ヘテロシクリルの具体例としては、エポキシ、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン-ジオニル、デカヒドロキノリニル、ピペリジノニル、モルホリニル、アザビシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザビシクロデカニル、アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、アザスピロノニル、アザスピロシクロデシル、テトラヒドロスピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジニル］、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドラジニル、オキサスピロヘプチル、オキサスピロオクチル、オキサスピロシクロノニル、オキサスピロシクロデシル、ジアザスピロノニル、オキサビシクロヘキシル、オキサビシクロヘプチル、オキサビシクロオクチル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシドが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0202】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、全炭素単環、全炭素非縮合多環（環と環とが共有結合によって連結されるが、縮合しない）又は全炭素縮合多環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）のいずれかの基を意味し、基における少なくとも１つの環は芳香族であり、即ち、共役π電子系を有する。例えば、「Ｃ_６～Ｃ_１４アリール」という用語は、６～１４個の環原子を有するアリールを意味する。好ましくは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールである。本発明におけるＣ_６～Ｃ_１４アリールは、単環式アリール、非縮合多環式アリール及び芳香族縮合多環式アリールを含み、単環式アリールの例としては、フェニルが含まれ、非縮合多環式アリールの例としてはビフェニルなどが含まれる。

【0203】

本発明において、Ｃ_６～Ｃ_１４アリールが芳香族縮合多環である場合、前記芳香族縮合多環は、モノアリール環が１つ又は複数のモノアリール環と縮合して形成される多環式基であってもよく、例としては、ナフチル、アントラニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0204】

本発明のいくつかの実施態様では、Ｃ_６～Ｃ_１４アリールが芳香族縮合多環である場合、前記芳香族縮合多環は、モノアリール環（例えばフェニル）が１つ又は複数の非芳香族環と縮合して形成される多環式基であってもよく、ここで、母体構造に連結する環が芳香族環又は非芳香族環である。前記非芳香族環は、３～６員単環式ヘテロシクリル環（好ましくは、環炭素原子が１～２個のオキソで置換され、環状ラクタム又は環状ラクトン構造が形成された５又は６員単環式ヘテロシクリル環）、３～６員単環式シクロアルキル環（好ましくは、環炭素原子が１又は２個のオキソで置換され、環状ケトン構造が形成された５又は６員単環式シクロアルキル環）を含むが、これらに限定されるものではない。上記モノアリール環が１つ又は複数の非芳香族環と縮合した多環式基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の基又は母体構造に連結していてもよく、母体構造に連結した環はモノアリール環又は非芳香族環である。

【0205】

本発明において、上記の様々な種類のアリールは、置換又は非置換であってもよく、置換されている場合、置換基は本明細書に記載された１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

【0206】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、１～３個の芳香族環からなるＣ_６～Ｃ_１４芳香族基を意味する。任意的に１つ又は複数のＲ^６、或いは、１つ又は複数のＲ^７に置換されている。一実施例において、アリールはＣ_６～Ｃ_１０アリールである。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル及びジヒドロベンゾフリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アリール」は、さらに二環系又は三環系を意味し、ここで、前記アリールの１つの環又は２つの環は、それぞれ飽和又は部分的飽和であってもよい。前記アリールが２つの飽和環を含む場合、この２つの飽和環は縮合環系又はスピロシクロ系であってもよい。２つの飽和環（特に、スピロシクロ系）を含むアリールの例は、下記の構造を含む。

【0207】

【化37】

【0208】

本明細書で使用される「芳香族Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」又は「アラルキル」という用語は、１つのアリールと１つのアルキルとの共有結合を含むことを意味する。ここで、アリールは前記のように定義され、アルキルは前記のように定義され、アリール又はアルキルのいずれか一方又は全ては、独立して、選択的に置換されてもよいし、置換されなくてもよい。アラルキルの例としては、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル－が含まれる。具体的には、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチルが含まれる。置換芳香族Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの例としては、アルキルがヒドロキシアルキルで置換されたものである。

【0209】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環原子が窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子で置換された単環又は縮合多環（即ち、隣接する環原子対を共有する。共有の隣接する環原子対は、Ｃ－Ｃ又はＮ－Ｃであってもよい）基であり、ここで、窒素及び硫黄原子は任意的に酸化され、窒素原子は任意的にアンモニウム化される。前記ヘテロアリールは、６個、１０個又は１４個のπ電子を共有し、基における少なくとも１つの環が芳香族である。例えば、「５～１４員ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を有し、１つ、２つ、３つ又は４つの環原子が窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子であるヘテロアリールを意味する。好ましくは、５～１０個の環原子を有し、１つ、２つ、３つ又は４つの環原子がヘテロ原子である５～１０員ヘテロアリールである。本発明において、５～１４員ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール（例えば、５又は６員単環式ヘテロアリール）、縮合二環式ヘテロアリール（例えば、８～１０員二環式ヘテロアリール）又は縮合三環式ヘテロアリールであってもよい。

【0210】

本明細書で使用される「５又は６員単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６個の環原子を有し、１つ、２つ又は３つの環原子が窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子である単環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールの具体例としては、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１,２,３－トリアゾール、１,２,４－トリアゾール、１,２,５－トリアゾール、１,３,４－トリアゾール、テトラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、１,２,３－オキサジアゾール、１,２,４－オキサジアゾール、１,２,５－オキサジアゾール、１,３,４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0211】

本明細書で使用される「８～１０員二環式ヘテロアリール」という用語は、８～１０個の環原子を有し、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの環原子が、窒素、酸素又はＳ（＝Ｏ）_ｍ’（ただし、ｍは０～２の整数）から選ばれるヘテロ原子である縮合二環式ヘテロアリールを意味する。前記縮合二環式ヘテロアリールは、モノアリール環（例えば、フェニル）が単環式ヘテロアリール環（好ましくは、５又は６員単環式ヘテロアリール環）と縮合して形成された二環式基（好ましくは、９又は１０員二環式ヘテロアリール環）であってもよいし、単環式ヘテロアリール環（好ましくは、５又は６員単環式ヘテロアリール環）が単環式ヘテロアリール環（好ましくは、５又は６員単環式ヘテロアリール環）と縮合して形成された二環式基であってもよい。

【0212】

上記単環式ヘテロアリール環の任意的に連結された２つの環原子、例えば、Ｃ－Ｃ、Ｎ－Ｃ、Ｎ－Ｎは、いずれも、本発明で定義される単環式シクロアルキル環、単環式ヘテロシクリル環、モノアリール環、５又は６員単環式ヘテロアリール環などのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールと縮合して縮合多環が形成されることができる。他の環と縮合環を形成する単環式ヘテロアリール環に連結される２つの環原子は、Ｃ－Ｃが好ましく、下記の形態を含むが、これらに限定されるものではない。

【0213】

【化38】

【0214】

上基において、波線で標識された環原子は、分子の他の部分に連結している。

【0215】

８～１０員二環式ヘテロアリールの例として、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリド［３,２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２,３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３,４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン、１,８－ナフチリジン、１,７－ナフチリジン、１,６－ナフチリジン、１,５－ナフチリジン、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0216】

二環式ヘテロアリールの具体例としては、下記の基が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの基は、任意の適切な環原子を介して分子の残りの部分に連結してもよい。母体構造に連結する環は、単環式ヘテロアリール環又はベンゼン環であってもよい。

【0217】

【化39】

【0218】

本発明のいくつかの実施態様において、前記縮合二環式ヘテロアリール又は縮合三環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環（好ましくは、５又は６員単環式ヘテロアリール環）が１つ又は複数の非芳香族環と縮合して形成された多環式基であってもよく、ここで、母体構造に連結している環は、単環式ヘテロアリール環又は非芳香族環である。前記非芳香族環は、３～６員単環式ヘテロシクリル環（好ましくは、環炭素原子が１～２個のオキソで置換され、環状ラクタム又は環状ラクトン構造が形成される５又は６員単環式ヘテロシクリル環）、３～６員単環式シクロアルキル環（好ましくは、環炭素原子が１又は２個のオキソで置換され、環状ケトン構造が形成される５又は６員単環式シクロアルキル環）などを含むが、これらに限定されるものではない。上記単環式ヘテロアリール環が１つ又は複数の非芳香族環と縮合して形成される多環式基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の基又は母体構造に連結していてもよく、母体構造に連結している環は単環式ヘテロアリール環又は非芳香族環である。

【0219】

本発明において、上記の各種のヘテロアリールは、置換であっても非置換であってもよく、置換されている場合、置換基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基であることが好ましい。

【0220】

本明細書で使用される「アセチル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

【発明を実施するための形態】

【0221】

本発明に係る化合物は、当業者に周知の様々な合成方法により調製することができ、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学合成方法との組み合わせにより得られた実施形態、及び当業者に周知の同等置換方法を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。本明細書における中間体又は出発化合物の合成方法は、調製例として単独で実施例に記載され、残りの実施例では、同じ中間体又は出発化合物を使用する場合、この化合物の製造を繰り返して説明しない。

【実施例】

【0222】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明に対する任意の不利な制限を意味しない。本明細書は、本発明を詳しく説明したが、その具体的な実施例の形態が開示され、当業者であれば、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対して様々な変更及び改善を行うことは自明である。実施例において明記していない具体的な条件は、通常の条件又はメーカーに提示の条件で行う。使用された試薬又は装置は、製造業者を明記していない場合、いずれも市販から得られた一般的な製品である。

【0223】

以下の実施例に使用される分取ＨＰＬＣについては、特に断らない限り、下記の条件を採用することができる。

【0224】

分取ＨＰＬＣ（ギ酸法）：カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相系：Ａ：２０ ０．１％ギ酸； Ｂ：分取グレードのアセトニトリル；流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｂ％＝２０％～１００％；カラム温度：室温。

【0225】

分取ＨＰＬＣ（重炭酸アンモニウム法）：カラムタイプ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ； 移動相系：Ａ：０．１％重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：分取グレードのアセトニトリル；流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｂ％＝２０％～１００％；カラム温度：室温。

【0226】

調製例１：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１）の合成

【0227】

【化40】

【0228】

ステップ１：１Ｌ一口フラスコに、メチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（２００ｇ、１３９７ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１３４ｍＬ）を加えた。添加終了後、系を５６℃で１８ｈ反応させ、反応の終了までＴＬＣでモニターした。室温に冷却し、トリエチルアミン（２９２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。水４００ｍＬを加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濾液を回転蒸発し、黄色油状化合物としてメチル（Ｓ）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１５０ｇ、収率：６８．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］＋＝１５８．１。
ステップ２：１Ｌ一口フラスコに、メチル（Ｓ）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１５０ｇ、９５４．３ｍｍｏｌ）、ニトロ酢酸メチル（１２３．８ｇ、１０４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、系を６０℃で４０時間反応させると、反応の終了までＴＬＣでモニターした。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝５０／１）により精製し、黄色固体としてメチル（Ｓ,Ｚ）－５－（２－メトキシ－１－ニトロ－２－オキシエチレン）ピロリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｇ、収率：３４．２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝２４５．１。
ステップ３：１Ｌ一口フラスコに、メチル（Ｓ,Ｚ）－５－（２－メトキシ－１－ニトロ－２－オキシエチレン）ピロリジン－２－カルボキシレート（２０．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２．０ｇ）、メタノール（６００ｍＬ）を加えた。添加終了後、水素ガスで置換を３回行った。系を６０℃で５日間反応させると、反応の終了までＬＣ－ＭＳでモニターした。４バッチで投入した。ろ過し、濾液を濃縮し、メチル（１Ｒ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ１１、６０ｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝１８５．１
ステップ４：１Ｌ一口フラスコに、メチル（１Ｒ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ１１、６０．０ｇ、３２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５．９ｇ、６５１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、ジ－ｔeｒｔ－ブチルジカーボネート（１０６．６ｇ、４８８．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、系を室温で一晩反応させると、反応の終了までＬＣ－ＭＳでモニターした。水を加え（１Ｌ）、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機相を回転蒸発し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロヘキサン／メタノール＝２０：１）により精製し、黄色固体として８－（ｔeｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２,８－ジカルボキシレート（Ａ１２、７０．０ｇ、収率：７５．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋＝２８５．１。
ステップ５：５００ｍＬ三口フラスコに、８－（ｔeｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｒ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２,８－ジカルボキシレート（Ａ１２、２０．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、四水素リチウムアルミニウム（５．８７ｇ、１５４．７ｍｍｏｌ）（温度を５℃以下に制御して）をバッチ式で加えた。添加終了後。系を室温で一晩反応させると、反応の終了までＬＣ－ＭＳでモニターした。０℃に冷却し、水を加えて反応をクエンチングし、１ｈ撹拌し、ろ過し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でろ過ケーキをリンスした。濾液を濃縮して粗品を得た。粗品を逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１、５．８ｇ、収率：３２．２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋＝２４３．２。

【0229】

調製例２ 異性体（Ａ１－１）及び異性体（Ａ１－２）の合成

【0230】

【化41】

【0231】

文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４５（２００４）１４８１－１４８３に記載の分割方法を参照して中間体Ａ１１を分割し、メチル（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ１１－２）およびメチル（１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ１１－１）を得た。２つの異性体Ａ１１－１及びＡ１１－２をそれぞれ原料として、調製例１のステップ４及びステップ５をそれぞれ参照して、ｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１－２）およびｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１－１）を合成した。Ａ１－２の¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.17 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). ES-API:[M+1]⁺=243.2。A1-1の¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.28-4.02 (m, 2H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.75-2.43 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ES-API:[M+1]⁺=243.2。

【0232】

調製例３ 異性体（Ａ２－１）及び異性体（Ａ２－２）の合成

【0233】

【化42】

【0234】

ステップ１：メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（３９５．３ｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５００ｍＬに溶解し、５℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６１２．６９７ｇ、４．１４２ｍｏｌ、１．５ｅｑ）をバッチ式で加え、添加終了後、２５℃で２４ｈｒ反応させた。反応の終了までＴＬＣでモニターした。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液５０００ｍＬにゆっくりと仕込み、ｐＨ８～９にし、分液し、水相をジクロロメタン１５００ｍＬで抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、淡黄色油状液体として（Ｒ）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－メチルカルボキシレート（４０６．７ｇ、２．５８８ｍｏｌ、収率：９３．７０２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝１５８．１。
ステップ２：メチル（Ｒ）－５－メトキシ－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（４０６．７ｇ,２．５８８ｍｏｌ）をニトロ酢酸メチル（３０８．１３３ｇ、２．５８８ｍｏｌ、１ｅｑ）に加えた。６０℃で４８ｈｒ反応させると、反応の終了までＴＬＣでモニターした。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により黄色油状液体の粗品２５０．０ｇを得、ビーティングして精製し、ろ過し乾燥し、淡黄色固体としてメチル（Ｒ）－５－（２－メトキシ－１－ニトロ－２－オキシエチレン）ピロリジン－２－カルボキシレート（１４６．２ｇ、５９８．６８７ｍｍｏｌ、収率：２３．１３６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝２４５．１。
ステップ３：５Ｌオートクレーブにおいて、メチル（Ｒ）－５－（２－メトキシ－１－ニトロ－２－オキシエチレン）ピロリジン－２－カルボキシレート（１４６．２ｇ、５９８．６８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５．００ｇ、２０％純度）を加え、水素ガスで置換を３回行い、０．４ ＭＰａ、４０℃で７２ｈｒ反応させた。反応において水素ガスを複数回補充した。室温に降温して取り出した。反応液をろ過し回転蒸発し、黄色油状液体としてメチル（１Ｓ,５Ｒ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ２１、１１０．３ｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝１８５．１。
ステップ４：粗品メチル（１Ｓ,５Ｒ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシレート（Ａ２１、１０．００ｇ、５４．２９１ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．７５４ｇ、５４．２９１ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１．８４９ｇ、５４．２９１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、２０℃で１２ｈｒ反応させた。反応の終了までＴＬＣでモニターした。反応液をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、分液し、水相を酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、有機相を併せて、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）により白色固体として８－（ｔeｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｓ,５Ｒ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２,８－ジカルボキシレート（Ａ２２、３．６１ｇ、１２．６９８ｍｍｏｌ、収率：２３．３８８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋＝２８５．１。
ステップ５：８－（ｔeｒｔ－ブチル）２－メチル（１Ｓ,５Ｒ）－４－オキソ－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２,８－ジカルボキシレート（Ａ２２、２．００ｇ、７．０３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラヒドロリチウムアルミニウム（４００．４８９ｍｇ、１０．５５２ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）をバッチ式で加えて、添加終了後、２０℃で１２ｈｒ反応させた。反応の終了までＴＬＣでモニターした。０℃で、反応液に水０．４ｍＬ、１５％の水酸化ナトリウム溶液０．４ｍＬ及び水１．２ｍＬを順に滴下し、添加終了後、無水硫酸マグネシウムを加え、１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し濃縮し、粗品を得た。粗品を逆相分取クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２、０．６５ｇ、収率：３８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋＝２４３．２。
ステップ６：ｔeｒｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２、１００ｍｇ）をキラル分割［カラムタイプ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＹ、４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン）＝９５：５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度＝３７℃、検出波長２１０ｎｍ］によりｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－１、５８ｍｇ、ピーク２、保持時間 １０．３９１ｍｉｎ）およびｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－２、１２ｍｇ、ピーク１、保持時間 ９．３７４ｍｉｎ）を得た。Ａ２－１の¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ4.57 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.18 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.73 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 1.47-1.84 (m, 4H), 1.40 ppm (s, 9H). ES-API:[M+1]⁺=243.2。A2-2の¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.28-4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.76-2.43 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).ES-API:[M+1]⁺=243.2。

【0235】

実施例１ ５－エチル－４－（（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ１）の合成

【0236】

【化43】

【0237】

ステップ１：トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（５００ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（３．０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せて、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し回転蒸発し、２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（５５８ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．３。
ステップ２：２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（５５８ｍｇ、粗品）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０質量％のパラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え、水素ガス置換を４回行って、水素ガス保護下で、室温で２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶媒を減圧回転蒸発し、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（２８４ｍｇ、２工程通算収率：８２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３４３．３。
ステップ３：０℃の条件で、２,４,６－トリクロロニコチン酸（５．０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（６．０ｍＬ）を上記の系に滴下し、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを８滴加え、反応系を室温で撹拌しながら１時間反応させた。１時間後、溶媒を減圧回転蒸発し、乾燥テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液を加え、０～５℃に冷却し、該溶液をアンモニア水（３０．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）の混合溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し回転蒸発し、２,４,６－トリクロニコチンアミド（６．０ｇ,粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．９／２２６．９。
ステップ４：５００ｍＬ三口フラスコにおいて、（２,４－ジメトキシフェニル）メチルアミン（４．４５ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（９０．０ｍＬ）に溶解した。氷水浴で０～５℃に冷却し、窒素雰囲気で、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．６１ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）を加え、該温度で約１０～１５分間反応させ、２,４,６－トリクロニコチンアミド（６．０ｇ、粗品）を乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解したものを上記の溶液に滴下した。５０℃で反応を５時間持続した。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニターした。反応液を氷水（４００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、粗品をカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０,（ｖ／ｖ）］により精製し、２,６－ジクロロ－４－（（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチンアミド（４．１６ｇ、２工程通算収率：５２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ ３５６．１／３５８．１。
ステップ５：室温条件で、５００ｍＬ三口フラスコに２,６－ジクロロ－４－（（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチンアミド（３．７２３ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、氷水浴にて０～５℃に冷却し、水素化ナトリウム（８３８ｍｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、該温度で２０分間反応させた。Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５．０９ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、その後、上記の溶液に滴下し、添加終了後、該温度で０．５～１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニターした。反応液を氷水（３００ｍＬ）に注入し、氷水浴の条件で６Ｍ塩酸水溶液によりｐＨ７～８にし、ろ過し、５,７－ジクロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－２,４（１Ｈ,３Ｈ）－ジオン（３．７ｇ、収率：９２．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．０／３８４．０。
ステップ６：室温で２５０ｍＬ一口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、さらにｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ１、３５８．０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０～５℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．２０ｍｇ、２．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、１０～２０分間反応させ、５,７－ジクロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－２,４（１Ｈ,３Ｈ）－ジオン（５６５．０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、０～５℃で反応を２０～３０分間持続した。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニターした。反応液を氷水（３００ｍＬ）に入れ、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７～８にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、ｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,５Ｓ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５０ｍｇ、収率：９７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．３。
ステップ７：室温で２５０ｍＬ一口フラスコに乾燥Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及びｔeｒｔ－ブチル（１Ｒ,５Ｓ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。１－プロピルホスホン酸無水物（５．０ｇ、７．８５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間反応させ、１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１４ｇ、７．４８８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１～２時間反応させた。反応終了後、氷水１００ｍＬに上記の溶液をゆっくりと滴下し、固体を大量析出させ、ろ過し、減圧回転蒸発し、目的の化合物としてｔeｒｔ－ブチル（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１３－（３,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（６２０ｍｇ、収率：７５．２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．３。
ステップ８：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）にｔeｒｔ－ブチル（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１３－（３,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７３８０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発し、（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メトキシナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．１。
ステップ９：（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ、３．２８２ｍｍｏｌ）を加えて、氷水浴で冷却し、ベンジルオキシカルボニルコハク酸イミド（３５４ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５０％）により精製し、（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（４６０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．１。
ステップ１０：０℃で、（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（４６５ｍｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９２．０ｍｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）を順に加え、１２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧回転蒸発し、（６Ｒ,９Ｓ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（５２０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．２。
ステップ１１：（６Ｒ,９Ｓ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２４６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にフッ化カリウム（５００ｍｇ、８．４９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で、１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（５０ｍＬ×４）で洗浄した、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し回転蒸発し、（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１３０ｍｇ、収率：６７．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．１。
ステップ１２：（６Ｒ,９Ｓ）－２－クロロ－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、０．７３０９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４０．０ｍｇ、０．０５４９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス置換を４回行い、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－７０％）により精製し、生成物として（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１４４ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝６３６．３。
ステップ１３：氷水浴の条件で、（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（４３．０ｍｇ、０．２７１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１４５ｍｇ、０．１３５７ｍｍｏｌ）を上記の反応系に加え、室温で１～２時間反応させた。反応終了後、系に氷水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、ジクロロメタン相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速シリカカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－１０％）により精製し、（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１７０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝７７５．３。
ステップ１４：（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１７０ｍｇ、粗品）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０質量％のパラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素ガス置換を４回行い、水素雰囲気で、室温で２時間反応させ、（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１６２ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝７６４１．３。
ステップ１５：（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１６２ｍｇ、粗品）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴の条件でトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌しいた後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）及び水（５０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を分取ＨＰＬＣ（ギ酸法）により精製し、５－エチル－４－（（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｌ－４－（（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ１、ギ酸塩、４．６９ｍｇ、３工程通算収率：５％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=597.3。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-6.91 (m, 4H), 5.50-5.31 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.70-4.30 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.56-1.75 (m, 12H), 1.00-0.85 (m, 3H)．

【0238】

実施例２ ５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ２）の合成

【0239】

【化44】

【0240】

ステップ１：室温で２５０ｍＬ一口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、さらにｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－１、３５８．０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０～５℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１,２０ｍｇ、２．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、１０～２０分間反応後、５,７－ジクロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－２,４（１Ｈ,３Ｈ）－ジオン（５６５．０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、０～５℃の条件で２０～３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニターし、反応液を氷水（３００ｍＬ）に入れ、氷水浴の条件で６Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５０ｍｇ、収率：９７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．３。
ステップ２：室温で２５０ｍＬ一口フラスコに乾燥Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及びｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、１－プロピルホスホン酸無水物（５．０ｇ、７．８５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間反応させた後、１,８－ジアザビスピロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１４ｇ、７．４８８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１～２時間反応させた。反応終了後、氷水（１００ｍＬ）に上記の溶液をゆっくりと滴下し、固体を大量析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを減圧回転蒸発し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１３－（３,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（６２０ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．３。
ステップ３：トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）にｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１３－（２,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７３８０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発し、（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．１。
ステップ４：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ、３．２８２ｍｍｏｌ）を加え、系を氷水浴で冷却し、ベンジルオキシカルボニルコハク酸イミド（３５４ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－５０％）により精製し、（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（４６０ｍｇ、収率：９３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．１。
ステップ５：０℃で、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（４６５ｍｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９２．０ｍｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）を順に加え、１２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧回転蒸発し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（５２０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．２。
ステップ６：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２４６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にフッ化カリウム（５００ｍｇ、８．４９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気で、１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（５０ｍＬ×４）で洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率：６２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．１。
ステップ７：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３０７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（２５０ｍｇ、０．７３０９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（４０．０ｍｇ、０．０５４９４ｍｍｏｌ）を加えて、置換窒素ガスを４回行った後、８０℃でマイクロ波により１時間反応させた。反応液を室温に冷却して、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－７０％）により精製し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１４４ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝６３６．３。
ステップ８：氷水浴の条件で、（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（４３．０ｍｇ、０．２７１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間反応させた。０．５時間後、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．１３５７ｍｍｏｌ）を上記の反応系に加え、室温で１～２時間反応させた。反応終了後、系に氷水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、ジクロロメタン相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発した後、高速シリカカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－１０％）により精製し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ、６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ベンジルカルボキシレート（１７０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝７７５．３。
ステップ９：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、粗品）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０質量％のパラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素ガス置換を４回行い、水素雰囲気で、室温で２時間反応させ、（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１６２ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ／２＋１］^＋＝７６４１．３。
ステップ１０：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１６２ｍｇ、粗品）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴の条件でトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）及び水（５０ｍＬ×１）を加えて抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｌ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ２、４．６５ｍｇ、３工程通算収率：２．７３％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=597.3。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 3H), 7.06-6.90 (m, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 31.4, 13.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.01 (td, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.55-2.08 (m, 5H), 2.05-1.71 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H)．

【0241】

実施例３：４－（（６Ｒ、９Ｓ）－１２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール（Ｚ３０８）の合成

【0242】

【化45】

【0243】

ステップ１：氷水浴の条件で、Ｎ,Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３０ｍｇ、３．３２２ｍｍｏｌ）を加え、最後、ｔeｒｔ－ブチル（６Ｒ,９Ｓ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－フルオロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メトキシナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６６０ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で２時間反応させた。２時間後、系に氷水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、ジクロロメタン相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、高速シリカカラム（メタノール／ジクロロメタン：０－１０％）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率：９７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６８２．３。
ステップ２：ｔeｒｔ－ブチル（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴の条件でトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えて１回抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、４－（（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール（４－（（６Ｒ,９Ｓ）－１２－（３－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）－５－ｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ３０８、１４．９２ｍｇ、収率：１６．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝５３８．３。

【0244】

実施例４：５－エチル－４－（（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ１７０）の合成

【0245】

【化46】

【0246】

ステップ１：０℃で、２,４,６－トリクロロピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合物に２－クロロ－２－オキソ-アセチルクロリド（０．３７４ｍＬ、４．４１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応室温で１時間撹拌した。反応を濃縮し、黄色油状粗品として２,４,６－トリクロピリジン－３－塩化カルボニル（２１６ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、収率：９９．８７％）を得て、そのまま次のステップに用いた。
ステップ２：室温でアミノメチルイミドチオメチルエステル（６４５６．５０ｍｇ、３４．３０１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７２０４．０９ｍｇ、８５．７５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中で撹拌しながら１０分間反応させた。０℃に冷却し、２,４,６－トリクロピリジン－３－塩化カルボニル（２１００ｍｇ、８．５７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して濃縮し黄色固体状の（２,４,６－トリクロロニコチノイル）アミノメチルイミド硫酸メチル（２５００ｍｇ、８．３７３ｍｍｏｌ、収率：９７．６４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝２９７．３。
ステップ３：窒素雰囲気で、（２,４,６－トリクロロニコチノイル）アミノメチルイミド硫酸メチル（２０００ｍｇ、６．６９８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７７５ｍＬ、１６．７４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）で密閉し、１００℃に加熱して１６時間反応させた。反応液の体積を約５ｍＬまで濃縮した。残留物に水（１５ｍＬ）及び２Ｍ 塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。沈殿形成後、ろ過して水（１０ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄した。ろ過ケーキを減圧乾燥し、黄色固体として５,７－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１３００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．０。
ステップ４：０℃で水素化ナトリウム（４２７．２９ｍｇ、１０．６８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液にｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－２、８１３．５３ｍｇ、３．３５７ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌した。５,７－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８００ｍｇ、粗品）を加え、６０℃で加熱して１時間撹拌した。完全に反応した後、水で反応をクエンチングし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル］オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４００ｍｇ、２．９９２ｍｍｏｌ、収率：９８．０２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．１。
ステップ５：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル］オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４００ｍｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９５７ｍＬ、２９．９１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にプロピルホスホン酸無水物（５０％、酢酸エチル溶液）（１１４２２．３３ｍｇ、１７．９４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、室温で１０分間撹拌した。ろ過し、ろ過ケーキを収集し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（メチルチオ）５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ、収率：４４．５７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．１。
ステップ６：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（メチルチオ）５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（３２２．６１ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗品を得、高速シリカカラム（０－１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ、収率：８２．５２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６．１。
ステップ７：０℃で、水素化ナトリウム（４５．０７ｍｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（２３９．１６ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら１０分間反応させた。０℃に冷却し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌して１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗品を高速シリカカラム（０－５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率：３０．８５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．２。
ステップ８：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート、及びトリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シランのジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）にリン酸カリウム（１４７．５５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１．９５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、窒素バブリングしながら、８０℃でマイクロ波により４０分間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。粗品を高速シリカカラム（０～４％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率：７７．３１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８９３．５。
ステップ９：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１２７．５５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色油状粗品としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率：９６．９７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７３７．３。
ステップ１０：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（７４．１７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス置換を行い、水素雰囲気で、室温で１時間反応させた。ろ過し、濃縮した。粗品を高速シリカカラム（０－３％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率：３３．１５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７４１．４。
ステップ１１：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（０．５００ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）反応液を０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、白色固体として５－エチル－４－（（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｌ－４－（（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ －７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ１７０、１０．７ｍｇ、収率：４５％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=597.3。¹HNMR(500MHz, CD₃OD): 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31(m, 1 H), 7.20-7.13(m, 2 H), 7.05-6.92 (m, 1 H), 6.86-6.85(m, 1 H), 5.33-5.22 (m, 1 H), 4.80-4.77(m, 1 H), 4.57-4.46(m, 2 H), 4.28-4.20(m, 2 H), 3.88-3.84(m, 1 H), 3.78-3.77(m, 1 H), 3.74-3.67(m, 1 H), 3.51-3.44(m, 1 H), 3.30-3.18(m, 3 H), 3.02-2.97(m, 1 H), 2.52-2.01(m, 5 H), 1.98-1.84(m, 7 H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H)．

【0247】

実施例５：５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ１４０－１）の合成

【0248】

【化47】

【0249】

ステップ１：－７８℃の条件で、２,６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（８．０ｇ,３８．０９５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（４７．６ｍＬ、７６．１９ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を滴下し、滴下終了後、－２０℃でた２時間撹拌した。２時間後、さらに系を－７８℃に降温し、１,２－ジブロモ－１,１,２,２－テトラクロロエタン（１２．４０５ｇ,３８．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、添加終了後、０℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に仕込み、クロロホルム（１００ｍＬ×１）で洗浄し、水相を塩酸（３Ｍ）でｐＨ＝３程度に調整し、水相を減圧回転蒸発し、粗品をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０,（ｖ／ｖ）］により精製し、４－ブロモ－２,６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（７．６ｇ、収率：８８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．９。
ステップ２：室温条件で、４－ブロモ－２,６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（６．０ｇ,２０．９０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを上記の系に１６滴加えて、該反応系を１００℃で撹拌しながら１時間反応させた。１時間後、溶媒を減圧回転蒸発した。０℃で粗品をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）混合溶媒に加え、最後、アミノメチルイミドチオメチルエステル（１２．９１ｇ、６８．６０７ｍｍｏｌ）を加え、該温度で撹拌しながら３０分間反応させた。その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で反応液を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色固体状であるメチル（４－ブロモ－２,６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイル）アミノメチルイミドチオエステル（２．２３ｇ、収率：２９．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３５９．５。
ステップ３：窒素雰囲気で、メチル（４－ブロモ－２,６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイル）アミノメチルイミドチオエステル（８８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）中で密閉し、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応液の体積を約５ｍＬまで濃縮した。残留物に水（１５ｍＬ）及び２Ｍ 塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。沈殿形成後、ろ過し、水（１０ｍＬ）でろ過ケーキを洗浄した。ろ過ケーキを減圧乾燥し、黄色固体として５,７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．０。
ステップ４：０℃で水素化ナトリウム（４２７．２９ｍｇ、１０．６８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液にｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－１、８１３．５３ｍｇ、３．３５７ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌した。５,７－ジクロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８５４ｍｇ、３．０５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱し、１ｈ撹拌した。完全に反応した後、水で反応をクエンチングし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し濃縮し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４５１ｍｇ、２．９９２ｍｍｏｌ、収率：９８．０２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６．１。
ステップ５：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４５１ｍｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９５７ｍＬ、２９．９１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にプロピルホスホン酸無水物（５０％、酢酸エチル溶液）（１１４２２．３３ｍｇ、１７．９４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁させ、室温で撹拌１０分間した。ろ過し、ろ過ケーキを収集し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（６２３ｍｇ、収率：４５．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．１。
ステップ６：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（３２２．６１ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、粗品を得、高速シリカカラム（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４５２ｍｇ、収率：８１．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８４．１。
ステップ７：０℃で、水素化ナトリウム（４５．０７ｍｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（２３９．１６ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら１０分間反応させた。０℃に冷却し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３６３．５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌しながら１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗品を高速カラムクロマトグラフィー（０～５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１３４ｍｇ、収率３０．８５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７９．２。
ステップ８：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＲ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１３４．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（２３０．０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）にリン酸カリウム（１４７．５５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１．９５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、窒素バブリングしながら、８０℃でマイクロ波により４０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。粗品を高速シリカカラム（０～４％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１６４ｍｇ、収率：７７．３３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１１．５。
ステップ９：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１２７．５５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色油状粗品としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５５．３。
ステップ１０：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（７５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス置換を行い、水素雰囲気で、室温で１時間反応させた。ろ過し、濃縮した。粗品を高速シリカカラム（０～３％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率：７０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５９．４。
ステップ１１：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（０．５００ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）の反応液を０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、黄色固体として５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｌ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ） －１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ１４０－１、９．６５ｍｇ、収率：１４．９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝６１５．３。

【0250】

実施例６：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－アセチレンナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（Ｚ３５０）の合成

【0251】

【化48】

【0252】

ステップ１：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－８－フルオロ－（２－メチルチオ）－４－オキサ－３,４－ジヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピル（（８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（２２０．０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）にリン酸カリウム（３００ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素バブリングしながら、８０℃でマイクロ波により４０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－４％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２７２ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８００．４。
ステップ２：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２７２ｍｇ、粗品）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（６７．１２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、粗品を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－１０％）により精製し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２３０ｍｇ、２工程通算収率：９３．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５６．３。
ステップ３：０℃で、（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（１００．０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌した後、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（メチルスルフィニル）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌しながら１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－５％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８５１．５。
ステップ４：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗品）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１０００ｍｇ、６．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色油状粗品としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－アセチレンナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２工程通算収率：５７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９５．３。
ステップ５：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－アセチレンナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）の反応液を０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、黄色固体として（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－アセチレンナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－ｅｔｈｙｎｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）－１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－ １Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎｅ）（Ｚ３５０、３４ｍｇ、収率：３３％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=595.3。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 13.6, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.47 (m, 3H), 5.30 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 13.5, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 13.2, 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.2, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.02 (td, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 5H)。

【0253】

実施例７：４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル－メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－２－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール（Ｚ３８１）の合成

【0254】

【化49】

【0255】

ステップ１：０℃で水素化ナトリウム（６０％、オイルに分散したもの）（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液にｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－１、１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌した。７－ブロモ－２,６－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で加熱し１時間撹拌した。完全に反応した後、水で反応をクエンチングし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発し、ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２,６－ジクロロ－４－オキソ－３,４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率：５１．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３３．２。
ステップ２：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－ブロモ－２,６－ジクロロ－４－オキソ－３,４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の超乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた粗品を逆相分取クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）０－８０％、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－ブロモ－３,１３－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（６４ｍｇ、収率：６０．３ ％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１５．１。
ステップ３：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－ブロモ－３,１３－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の超乾燥Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブを加えた。窒素雰囲気で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、水で反応をクエンチングし、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。粗品を逆相分取クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）（０－５０％）、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１３－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（２２ｍｇ、収率：３８．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３８．２。
ステップ４：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－ブロモ－３－クロロ－１３－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）にリン酸カリウム（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気で、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。粗品を薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－３－クロロ－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１３－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリン－７ａ（５Ｈ）－イル－メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（１０ｍｇ、収率：４３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７４．１。
ステップ５：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－３－クロロ－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１３－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリン－７ａ（５Ｈ）－イルメトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－１５－カルボン酸塩（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）の反応液を０℃で１時間反応させた。反応液濃縮し、得られた粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（ギ酸法）により精製し、黄色固体として４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－３－クロロ－１３－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル－メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６,９－エピミノアゼピノ［２’,１’：３,４］［１,４］オキサゼピノ［５,６,７－デ］キナゾリン－２－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール（４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－３－ｃｈｌｏｒｏ－１３－（（（２Ｒ,７ａＳ） －２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－６,９－ｅｐｉｍｉｎｏａｚｅｐｉｎｏ［２’,１’：３,４］［１,４］ｏｘａｚｅｐｉｎｏ［５,６,７－ｄｅ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－２－ｙｌ）－５－ｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ３８１、ギ酸塩、５．０ｍｇ、収率：６１．１％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=630.3。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 8.51 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 29.8, 11.5 Hz, 3H), 4.66-4.44 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 5H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.63-2.31 (m, 5H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 30.6, 18.8 Hz, 5H), 0.91 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 3H).

【0256】

実施例８：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ１３１－１）の合成

【0257】

【化50】

【0258】

ステップ１：０℃で、（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（１００．０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌後、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌し１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１７０．０ｍｇ、収率：７２．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９２９．３。
ステップ２：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１０００ｍｇ、６．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色油状粗品として（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－ｔeｒｔ－ブチルカルボキシレート（２００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７３．３。
ステップ３：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗品）及びアセトニトリル（１０．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）の反応液を０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、黄色固体として５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｎｙｌ－６－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ ）（Ｚ１３１－１、８．９５ｍｇ、２工程通算収率：７．８％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=629.3。

【0259】

実施例９：５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ［６,９］メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ２６０－１）の合成

【0260】

【化51】

【0261】

ステップ１：トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（５００ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（３．０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（５５８ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．３。
ステップ２：２－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（５５８ｍｇ、粗品）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０質量％のパラジウム炭素を加え、水素ガス置換を４回行い、水素ガス雰囲気で、室温で２時間反応させた。反応終了後、ろ過し、溶媒を減圧回転蒸発し、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（２８４ｍｇ、２工程通算収率：８２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］^＋＝３４３．３。
ステップ３：１－ベンジル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－オン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素触媒（１５０ｍｇ）を加え、水素ガス置換を３回行い、常温で４時間反応させ、ろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－オン（８００ｍｇ、収率：８８．５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４０．１。
ステップ４：１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－オン（８００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、常温でトリエチルアミン（０．８６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びジーｔeｒｔ－ブチルジカーボネート（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳで反応終了をモニターし、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～８０％）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル６－オキソ－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、収率：６６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．１。
ステップ５：ｔeｒｔ－ブチル６－オキソ－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で水素化アルミニウムリチウム（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ、１Ｍ テトラヒドロフラン）を加え、６０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナ－６－オール（４５０ｍｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝１５６．１。
ステップ６：０℃でｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３,８－ジアザシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ａ２－１、２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気で、１０～２０分間反応後、５,７－ジクロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－２,４（１Ｈ,３Ｈ）－ジオン（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、０～５℃の条件で２０～３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニターした。反応液を氷水（約３００ｍＬ）に入れ、氷水浴の条件で６Ｍ 塩酸水溶液によりｐＨ７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を併せ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し回転蒸発し、目的の化合物である（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－ｔeｒｔ－ブチルカルボキシレート（５６０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．２。
ステップ７：室温で２５０ｍＬ一口フラスコに乾燥Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－１－（２,４－ジメトキシベンジル）－２,４－ジオキサ－１,２,３,４－テトラヒドロピリド［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。最後、ＢＯＰ剤（１．９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間反応させた後、１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１～２時間反応させた。反応終了後、氷水（１００ｍＬ）に前記の溶液をゆっくりと滴下し、固体を大量析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを減圧回転蒸発した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１３－（２,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト ［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８．２。
ステップ８：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）にｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１３－（２,４－ジメトキシベンジル）－１２－オキソ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発し、（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．１。
ステップ９：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１２（１３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、粗品）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、系を氷水浴で冷却し、ベンジルオキシカルボニルコハク酸イミド（１７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～５０％）により精製し、目的の生成物としてベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３９６ｍｇ、収率：９３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．１。
ステップ１０：０℃で、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－オキサ－５ａ,６,７,８,９,１０,１２,１３－オクタヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（３６５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順に加え、１０５℃で１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、溶媒を減圧回転蒸発した後、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率：１７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．１。
ステップ１１：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２,１２－ジクロロ－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）溶液にフッ化カリウム（２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチレンジアミン（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－オール（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブを加え、窒素雰囲気で、１１０℃で４時間反応させた。反応終了後、室温に冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル相を併せた後、飽和食塩水（５０ｍＬ×４）で洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し回転蒸発し、粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２８ｍｇ、収率：４４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．２。
ステップ１２：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ、６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス置換を４回行った後、６０℃で１時間反応させた。反応液室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～７０％）により精製し、ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロ［４．４］ノナ－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキシ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２６ｍｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７１．４。
ステップ１３：ベンジル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキシ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に１０質量％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素ガス置換を４回行い、水素雰囲気で、室温で２時間反応させた。ろ過し、粗品として目的の化合物である（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキシ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１７ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３７．３。
ステップ１４：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキシ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、氷浴で４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０．５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧回転蒸発した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、氷水浴の条件でトリエチルアミン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）及び水（５０ｍＬ×１）で抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧回転蒸発し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（ギ酸法）により精製し、５－エチル－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（１－メチル－１－アザスピロシクロ［４．４］ノナン－６－イル）オキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ［６,９］メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｌ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１２－（（１－ｍｅｔｈｙｌ－１－ａｚａｓｐｉｒｏ［４．４］ｎｏｎａｎ－６－ｙｌ）ｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ［６,９］ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ２６０－１、ギ酸塩、１．６ｍｇ、収率：１０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．３。

【0262】

実施例１０：（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン（Ｚ３８２）の合成

【0263】

【化52】

【0264】

ステップ１：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－８－フルオロ－（２－メチルチオ）－４－オキサ－３,４－ジヒドロピリジン［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及び（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ホウ酸（２３０．０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に炭酸セシウム（５６０ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素バブリングしながら、１１５℃で加熱し６時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－４％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６４．４。
ステップ２：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（８５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－１０％）により精製し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８０．３。
ステップ３：０℃で、（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（１１０．０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５５．０ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌後、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗品）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌しながら１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－５％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３工程通算収率：９４．５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７５．３。
ステップ４：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）反応液を加え、０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、黄色固体として（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－２－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１、８－ａｂ］ヘプタレン（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－２－（５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－４－ｙｌ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎｅ）（Ｚ３８２、３０ｍｇ、収率：１７．６％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=575.3。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δ 8.39 (s, 2H), 7.74 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.82-4.48 (m, 4H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20-3.67 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 23.7, 13.9 Hz, 2H), 2.73-1.87 (m, 12H)。

【0265】

実施例１１：５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９、１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（Ｚ３８３）の合成

【0266】

【化53】

【0267】

ステップ１：ｔeｒｔ－ブチル（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－（（（７－クロロ－８－フルオロ－（２－メチルチオ）－４－オキサ－３,４－ジヒドロピリジン［４,３－ｄ］ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（２００．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）にリン酸カリウム（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素バブリングしながら、８０℃でマイクロ波により４０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－４％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８１８．３。
ステップ２：０℃で、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、粗品）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（５５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウムで反応をクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－１０％）により精製し、白色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８３４．４。
ステップ３：０℃で、（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）－オール（９５．０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、該温度で１０分間撹拌した後、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（メチルスルフィニル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（２７０．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で撹拌しながら１時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０－５％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝９１１．５。
ステップ４：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－２－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗品）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１０００ｍｇ、６．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、黄色油状粗品としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３工程通算収率：６０．３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５５．３。
ステップ5：ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メトキシナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）及び４Ｍ 塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）の反応液を０℃で１時間反応させた。濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（ギ酸法）により精製し、黄色固体として５－エチニル－６－フルオロ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９、１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－２－オール（５－ｅｔｈｙｎｙｌ－６－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－ ５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｏｌ）（Ｚ３８３、ギ酸塩、４９．０ｍｇ、収率：４１％）を得た。ES-API:[M+1]⁺=611.3。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 3H), 5.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.86 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 3.66-3.40 (m, 3H), 2.47-1.66 (m, 13H)。

【0268】

実施例１２：１－（８－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパノール（Ｚ３８５）の合成

【0269】

【化54】

【0270】

ステップ１：窒素雰囲気で、フラスコに１,８－ジブロモナフタレン（４ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。－７０℃に冷却し、前記の溶液に２．５Ｍ ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（６．１５ｍＬ、１５．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了、反応を－７０℃で３０分間撹拌した。それに３Ｍ エチレンオキシドのテトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了、反応を０℃に昇温し、１時間撹拌した。それに氷水（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を得、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０～４０％）により精製し、黄色固体として２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（２ｇ、収率：５６．９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝２７３．１。
ステップ２：フラスコに２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（１．４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気で、０℃に冷却した。撹拌しながら前記の反応液にデス-マーチンペルヨージナン（３．５５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間撹拌した。上記の反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０～２０％）により精製し、黄色固体として２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）アセトアルデヒド（１．１ｇ、収率：７９．２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４９．１。
ステップ３：窒素雰囲気で、フラスコに２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）アセトアルデヒド（１．８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて、－３０℃に冷却した。撹拌しながら前記の反応液に３Ｍ臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．６５ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。－２０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。氷浴を取り外した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－３０％）により精製し、１－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパン－２－オール（１．４ｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．０。
ステップ４：フラスコに１－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパン－２－オール（１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．７１９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にｔeｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１．０３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０～１５％）により精製し、（（１－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔeｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．９ｇ、収率：９４．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［２Ｍ＋Ｎａ］^＋＝７７９．５。
ステップ５：フラスコに（（１－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔeｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（２．４１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（（３４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４０ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）及び１,４－ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気で、系を９５℃油浴で加熱し１２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０～１０％）により精製し、黄色油状粗品としてｔeｒｔ－ブチルジメチル（（１－（８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）シラン（１．３ｇ、粗品）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４４９．４。
ステップ６：フラスコにｔeｒｔ－ブチルジメチル（（１－（８－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）シラン（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－クロロ－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン］（２－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１２．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気で、系を８０℃マイクロ波反応器で４０分間加熱した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０－３０％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１００ｍｇ、収率：７９．９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７３２．３。
ステップ７：フラスコにｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（メチルチオ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、前記の反応液にｍ－クロロ過安息香酸（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を高速シリカカラム（酢酸エチル／石油エーテル：０～１００％）により精製し、黄色固体としてｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（メチルスルホキシド）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１００ｍｇ、収率：９７．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７４８．３。
ステップ８：フラスコに水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。それを０℃に冷却し、前記の反応液に（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）－オール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１０分間撹拌した。それにｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（メチルスルホキシド）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。滴下終了、反応を０℃で３０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗品を分取クロマトグラフィープレート（酢酸エチル）により精製し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（２０ｍｇ、収率：１７．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８４３．３。
ステップ９：フラスコにｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－２－（８－（２－（（ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ナフタレン－１－イル）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、ｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル－メトキシ）－２－（８－（２－ヒドロキシプロピル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１６ｍｇ、粗品）を得、そのまま次のステップの反応に用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２９．３。
ステップ１０：フラスコにｔeｒｔ－ブチル（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イルメトキシ）－２－（８－（２－ヒドロキシプロピル）ナフタレン－１－イル）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキシ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－１４－カルボン酸塩（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。それに４Ｍの塩化水素／ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応液を乾燥まで濃縮し、粗品を高速液体分取クロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム法）により精製し、白色固体として１－（８－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（２Ｒ,７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキソ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ペンタアザ－６,９－メタノナフト［１,８－ａｂ］ヘプタレン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパノール（１－（８－（（５ａＳ,６Ｓ,９Ｒ）－１－ｆｌｕｏｒｏ－１２－（（（２Ｒ,７ａＳ）－２－ ｆｌｕｏｒｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）－５ａ,６,７,８,９,１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－５Ｈ－４－ｏｘａ－３,１０ａ,１１,１３,１４－ｐｅｎｔａａｚａ－６,９－ｍｅｔｈａｎｏｎａｐｈｔｈｏ［１,８－ａｂ］ｈｅｐｔａｌｅｎ－２－ｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ－２－ｏｌ）（Ｚ３８５、６ｍｇ、収率：４３．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．３。

【0271】

表Ａ、表Ｂ又は表Ｃの化合物は、それぞれ、以上の実施例の製造方法を参照して、一部の原料を変更して製造された。

【0272】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【0273】

試験例１：細胞のｐ－ＥＲＫ検出実験
ＡＧＳは、ＡＴＣＣから購入、その品番がＣＲＬ－１７３９であり、Ｆ１２Ｋは、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が２１１２７－０２２であり、ＦＢＳは、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が１００９９－１４１Ｃであり、トリプシン（ＥＤＴＡ含有）は、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が２５２００－０７２であり、ＤＭＳＯは、ＶＷＲＡＭＲＥＳＣＯから購入、その品番が０２３１－５００ＭＬであり、９６ウェル細胞培養プレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、その品番が３５９９であり、乳白色の９６ウェル板はＣｉｓｂｉｏから購入、その品番が６６ＰＬ９６０２５であり、Ａｄｖａｎｃｅ ＥＲＫ ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔ２０２／Ｙ２０４ ｋｉｔは、Ｃｉｓｂｉｏから購入、その品番は６４ＡＥＲＰＥＨであり、細胞計数装置は、ＣＨＥＭＯＭＥＴＥＣから購入、その登録商標がＮＣ－２００であり、マイクロプレートリーダは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入、その登録商標がＥｎｖｉｓｏｎである。

【0274】

ＡＧＳは内因性でＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ突然変異を含有するヒト胃腺癌細胞株であり、Ｆ１２Ｋ＋１０％ＦＢＳ培地で培養された。実験初日には、対数成長期の細胞を取り、トリプシン（ＥＤＴＡ含有）で消化し、細胞を収集し、計数し、約２０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ_２インキュベーターに置いて一晩培養した。ＤＭＳＯで１０００Ｘの化合物３．１６倍勾配濃度のストック液を製造し、上記培地で２００倍希釈して５Ｘ化合物ストック液とし、細胞接種の翌日に、細胞培養ウェル毎に５Ｘ化合物ストック液を１Ｘの最終濃度になるように添加し、ＤＭＳＯ含有量を０．１％とした。実験コントロールとしてＤＭＳＯを用いた。化合物を加えて３時間培養を続けた後、培養ウェルのにおける培地を取り除き、各ウェルに細胞溶解液（Ａｄｖａｎｃｅ ＥＲＫ ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔ２０２／Ｙ２０４ ｋｉｔより由来、以下、同様である）５０μｌを加え、均一に混合して３０分インキュベートした後、混合液１６μｌを乳白色の９６ウェルプレートに移し、別のウェルに細胞溶解液１６μｌを加え、ブランクウェルとした。移した後、ｐ－ＥＲＫ ＨＴＲＦ抗体混合液（Ａｄｖａｎｃｅ ＥＲＫ ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔ２０２／Ｙ２０４ ｋｉｔより由来）を各ウェルに４μｌ加え、４時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダでＨＴＲＦ蛍光値（ＲＬＵ）を読み取り、化合物のｐ－ＥＲＫレベル阻害率ＩＲ（％）＝（ＲＬＵコントロール－ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵコントロール－ＲＬＵブランク）×１００％化という式により、化合物ののｐ－ＥＲＫレベル阻害率ＩＲ（％）を算出し、Ｐｒｉｓｍ８の４パラメータ法を用い、化合物の濃度と対応する細胞のｐ－ＥＲＫレベル阻害率とをフィッティングし、ＩＣ_５０を算出した。その結果、本発明の化合物はｐ－ＥＲＫに対する阻害活性が高いことが示された。いくつかの化合物の阻害ＩＣ_５０は、１μＭ未満、或いは、いくつかの化合物のＩＣ_５０は５００ｎＭ未満、ひいて１００ｎＭ又は５０ｎＭ未満であった。例示された化合物の結果を表１に示す。

【表12】

【0275】

試験例２：細胞増殖阻害実験
ＡｓＰＣ－１は、ＡＴＣＣから購入、その品番がＣＲＬ－１６８２であり、ＡＧＳは、ＡＴＣＣから購入し、その品番がＣＲＬ－１７３９であり、ＲＰＭＩ１６４０は、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が１１８７５－０９３ ２２３５１２３であり、Ｆ１２Ｋは、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が２１１２７－０２２であり、ＦＢＳは、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が１００９９－１４１Ｃであり、トリプシン（ＥＤＴＡ含有）は、Ｇｉｂｃｏから購入、その品番が２５２００－０７２であり、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ－３Ｄは、Ｐｒｏｇｅｍａから購入、その品番がＧ９６８３であり、３８４ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、その品番が３８３０であり、乳白色の３８４ウェルプレートはＣｏｒｎｉｎｇから購入、その品番が３５７０であり、細胞計数装置は、ＣＨＥＭＯＭＥＴＥＣから購入、その登録商標がＮＣ－２００であり、マイクロプレートリーダは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入、その登録商標がＥｎｖｉｓｏｎである。

【0276】

ＡｓＰＣ－１は、内因性でＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ突然変異を含有するヒト膵癌細胞であり、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地で培養され、ＡＧＳは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ突然変異を含有するヒト胃癌細胞株であり、１０％ＦＢＳを含むＦ－１２Ｋ培地で培養された。対数成長期の細胞を取り、トリプシン（ＥＤＴＡ含有）で消化し、細胞を収集、計数し、それぞれ８００個のＡｓＰＣ－１細胞／ウェル又は４００個のＡＧＳ細胞／ウェルのように３８４ウェルプレートに接種し、５％ＣＯ_２に置いて一晩培養して、３Ｄ細胞モデルを作成した。ＤＭＳＯで１０００Ｘの化合物３．１６倍勾配濃度のストック液を製造し、培地で１００倍希釈して１０Ｘ化合物ストック液とし、細胞接種の翌日、細胞培養ウェル毎に１０Ｘ化合物ストック液を１Ｘの最終濃度になるように添加し、ＤＭＳＯ含有量を０．１％とした。ＤＭＳＯを実験コントロール（ｃｏｎｔｒｏｌ）、培地をブランクコントロール（ｂｌａｎｋ）とした。化合物を添加した後、細胞を培養し続けて５日後、各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏワーキング液を３０μｌ加え、均一に混合し３０分インキュベートし、室温で３０分静止した後、混合液４０μｌを乳白色の３８４ウェルプレートに移し、マイクロプレートリーダでｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ化学発光値を読み取り、細胞増殖阻害率ＩＲ（％）＝（ＲＬＵコントロール－ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵコントロール－ＲＬＵブランク）×１００％という式により、細胞増殖阻害率ＩＲ（％）を算出し、ＸＬＦｉｔの４パラメーター法を用い、化合物勾配希釈濃度と対応する細胞増殖阻害率とをフィッティングし、ＩＣ_５０を算出した。その結果、本発明の化合物は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ突然変異を有する細胞に対して高い阻害活性を有し、いくつかの化合物のＩＣ_５０は、１０００ｎＭ未満又は５００ｎＭ未満、ひいて１００ｎＭ又は５０ｎＭ未満であった。例示された化合物の結果を表２に示す。

【表13】

【0277】

本発明の具体的な実施形態が詳細に説明されているが、開示されているすべての教示に基づいて、当業者は、本発明の技術的態様の詳細に様々な改変及び置換を行うことができ、これらの変更はすべて本発明の特許範囲内に該当する。本発明のすべての範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらのいずれかの均等物によって与えられる。

【手続補正書】

【提出日】2023-09-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で示される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化1】

（式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_１は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｌ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、各ｍ２は、それぞれ独立し、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
環Ｂは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
環Ｃは、３～６員窒素含有ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４は、環Ｂのいずれかの位置の置換基であり、ｎ２は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^５は、環Ｃのいずれかの位置の置換基であり、ｎ３は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、以下のように定義され、
（ａ）各Ｒ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｂ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、各Ｒ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｃ）１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^５、各Ｒ^４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、或いは、
（ｄ）１つのＲ^４は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、１つのＲ^５は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、それに連結する炭素原子とともにシクロプロピル又はシクロブチルを構成し、残りのＲ^４、残りのＲ^５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、ここで、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）
或いは、前記化合物は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）で示される化合物である：

【化2】

（式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）において、
ｑは、１又は２であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、前記Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、前記Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、前記Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６重水素化アルコキシ、ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル又はＣＨ_２ＯＲ^３３であり、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３は、それぞれ独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置における置換基であり、かつ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルにおけるシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルが形成され、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基が形成され、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）
或いは、前記化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物である：

【化3】

（式（ＩＩＩ）において、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ^１１であり、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選ばれ、
Ｙは、ＣＲ^１２Ｒ^１３、ＣＲ^１４Ｒ^１５ＣＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＲ^１８Ｒ^１９であり、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル及びＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルから選ばれ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル及びハロゲンから選ばれ、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル－Ｏ－、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル－Ｏ－であり、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、任意的にハロゲンで置換され、
環Ａは、アリール、ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置における置換基であり、各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_６重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル－又はシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｅに接続されて－ＣＨＲ^３ｄ１－又は－ＣＨＲ^３ｄ２ＣＨＲ^３ｄ３－を形成し、Ｒ^３ｆは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｄ１、Ｒ^３ｄ２、Ｒ^３ｄ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、
Ｒ^３ｄは、Ｒ^３ｆに接続されて－ＣＨＲ^３ｆ１－又は－ＣＨＲ^３ｆ２ＣＨＲ^３ｆ３－を形成し、Ｒ^３ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^３ｆ１、Ｒ^３ｆ２、Ｒ^３ｆ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｌ_３は、単結合、Ｏ又はＮＲ^３４であり、
Ｒ^６は、水素、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、ヘテロシクリル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－Ｌ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ^３４、－Ｌ－（ＣＨ_２ＯＲ^３４）（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３４、－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ又は－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、前記ヘテロシクリル、前記－Ｌ－ＮＲ^３４Ｃ（Ｏ）－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリル、前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキルは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３５で置換され、或いは、同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－ＣＨ_２ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で置換されてシクロプロピル又はシクロブチルを形成し、前記－Ｌ－アリールにおけるアリール、前記－Ｌ－ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、それぞれ、任意的に１つ又は複数のＲ^３６で置換され、
ここで、各Ｌは、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン又はヘテロアリールであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの炭素原子又はいずれかの同一炭素原子の１つ又は２つの水素原子が、それぞれ独立して、任意的に重水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで置換され、或いは、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンのいずれかの同一炭素原子上の２つの水素原子が同時に、任意的に－（ＣＨ_２）_ｍ３－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ２－、－（ＣＨ_２）_ｍ１－Ｎ－（ＣＨ_２）_ｍ２－で置換されて環状置換基を形成し、ｍ３は１又は２であり、ｍ１は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり、かつ、ｍ１、ｍ２は同時に０ではなく、
各Ｒ^３５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、シアノ、－フェニル、－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－フェニル－ＳＯ_２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル－ＳＯ_２Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで置換されたピラゾリル、アリールＣ_１～Ｃ_３アルキル－、ｔeｒｔ－ブチルジメチルシリルＣＨ_２－、－Ｎ（Ｒ^３４）_２、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２Ｆ、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２（ピラゾリル）、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３４）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニル、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル又は－ＣＨ_２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）フェニルにおけるフェニルは、任意的に－Ｃ（Ｏ）Ｈ又はＯＨで置換され、－ＣＨ_２ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、任意的にオキソで置換され、
各Ｒ^３６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル又は－Ｎ（Ｒ^３４）_２であり、
各Ｒ^３４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、２つのＲ^３４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている。）

【請求項2】

前記化合物は式（ＩＩ－１Ｃ１）又は式（ＩＩ－１Ｃ２）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化4】

（各式において、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ１、Ｌ_３、環Ａのそれぞれの定義は、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）と同様である。）

【請求項3】

前記化合物は式（ＩＩＩ－１ｃ１）又は式（ＩＩＩ－１ｃ２）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化5】

（各式において、Ｒ^３は、架橋環のいずれかの位置の置換基であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３重水素化アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｘ、Ｙ、Ｗ、環Ａ、Ｒ^１、ｎ１、Ｌ_３、Ｒ^６の定義は式（ＩＩＩ）と同様である。）

【請求項4】

Ｗは、Ｎ又はＣＲ^２０であり、Ｒ^２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、シクロプロピル、メトキシ又はシクロプロポキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項5】

ＸはＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項6】

Ｙは－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項7】

Ｒ^２は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項8】

環Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル又はベンゾ［ｄ］［ｌ,３］ジオキソランであり、
及び／又は
Ｒ^１は、環Ａの任意の位置の置換基であり、ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
各Ｒ^１は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＣＨ_２Ｒ^２５、Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２６、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_４ヒドロキシアルキニル、Ｃ_１～Ｃ_３シアノアルキル、トリアゾリル、－Ｓ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８、－Ｃ_２～Ｃ_４アルキニルＮＲ^２９Ｒ^３０、Ｃ_２～Ｃ_４重水素化アルキニル、（Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ）Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル－又はシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記シクロアルキルは、任意的にハロゲン又はＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換され、ここで、
Ｒ^２１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ（Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２１、Ｒ^２２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２３、Ｒ^２４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、ＮＲ^２５１Ｒ^２５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２５３Ｒ^２５４又はＳＯ_２Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり、ここで、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２５１、Ｒ^２５２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、Ｒ^２５３、Ｒ^２５４は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２６は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル又はＮＲ^２６１Ｒ^２６２であり、ここで、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、或いは、Ｒ^２６１、Ｒ^２６２は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２７、Ｒ^２８は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換され、
Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルであり、或いは、Ｒ^２９、Ｒ^３０は、それらに連結する窒素原子とともに３～６員窒素含有ヘテロシクリルを構成し、前記３～６員窒素含有ヘテロシクリルは、任意的にハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選ばれる１つ又は２つの基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項9】

Ｌ_３は単結合又はＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【請求項10】

各Ｒ^６は、それぞれ独立して、下記の基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ_２、環Ｂ、環Ｃ、ｎ２、ｎ３のそれぞれの定義は式（Ｉ）と同様である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化6】

【請求項11】

Ｒ^６は、下記の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化7】

【請求項12】

前記化合物は、下記の群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ。

【化8】

【請求項13】

治療有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項14】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連疾患又は障害への予防及び／又は治療に使用されるための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、或いは、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記疾患又は病症は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌であり、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ関連癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、直腸癌又は膵臓癌からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、或いは、医薬組成物。

【国際調査報告】