特表 2024-510142 甲状腺眼症の処置のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-06

(54)【発明の名称】甲状腺眼症の処置のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240228BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20240228BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240228BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240228BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240228BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240228BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

A61K9/08

A61P27/02

A61P5/14

A61K39/395 D

A61K39/395 M

A61K39/395 N

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N5/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553957

(86)(22)【出願日】2022-03-03

(85)【翻訳文提出日】2023-11-06

(86)【国際出願番号】 US2022018737

(87)【国際公開番号】W WO2022187510

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】63/156,320

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522074970

【氏名又は名称】ホライゾン セラピューティクス アイルランド デジグネイテッド アクティビティ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＩＺＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＲＥＬＡＮＤ ＤＡＣ

【住所又は居所原語表記】７０ Ｓｔ Ｓｔｅｐｈｅｎ’ｓ Ｇｒｅｅｎ， Ｓａｉｎｔ Ｋｅｖｉｎ’ｓ， Ｄｕｂｌｉｎ ２， Ｄ０２ Ｅ２Ｘ４， Ｉｒｅｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シャーマン，ジェフリー ダブリュー．

【テーマコード（参考）】

4B065

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA90X

4B065AA90Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA25

4B065CA44

4C076AA11

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC10

4C076CC30

4C076FF11

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB33

4C085BB34

4C085BB35

4C085BB36

4C085BB42

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）またはグレーブス眼症もしくはグレーブス眼窩症（ＧＯ）としても知られている、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法、ならびに上記方法に有用な抗体またはその抗原結合フラグメントおよびそれらを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域
のいずれかを含む、抗体。

【請求項2】

前記抗体は、ＩＧＦ－１Ｒに結合し、かつＩＧＦ－１Ｒを阻害する、請求項１に記載の抗体。

【請求項3】

前記抗体またはその抗原結合部分は、前記ＩＧＦ－１Ｒへの結合のために、参照抗体またはその参照抗原結合部分と交差競合する、請求項１または２に記載の抗体。

【請求項4】

前記参照抗体は、αＩＲ３、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ（ｃｉｔｕｘｕｍｕｍａｂ）、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される、請求項３に記載の抗体。

【請求項5】

前記抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＧから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項6】

前記抗体はＩｇＧである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択される、請求項６に記載の抗体。

【請求項8】

前記抗体はＩｇＧ１である、請求項７に記載の抗体。

【請求項9】

前記抗体は、
インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）シグナル伝達を減少させることができ、
甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）／ＩＧＦ－１Ｒクロストーク（すなわち、ＴＳＨＲ／ＩＧＦ－１Ｒシグナロソームの形成）を阻害することができ、
眼窩繊維芽細胞中のヒアルロナン（ＨＡ）分泌を減少させることができ、
Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間持続でき（すなわち、半減期がより長い）、かつ／あるいは
Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、より少ない頻度で、もしくは投薬ごとにより少ない量で投薬できる、
請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項10】

前記抗体は、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される抗体に由来した相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項11】

前記抗体は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、あるいは
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項12】

前記抗体は、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される抗体に由来した、重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）ならびに軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項13】

配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、あるいは
配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項14】

配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項15】

配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項16】

配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、あるいは
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項17】

前記抗体は、配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項18】

前記抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１７に記載の抗体。

【請求項19】

前記抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１８に記載の抗体。

【請求項20】

前記抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体。

【請求項21】

前記抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体。

【請求項22】

前記抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１９に記載の抗体。

【請求項23】

前記抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１８に記載の抗体。

【請求項24】

前記抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２３に記載の抗体。

【請求項25】

前記抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２３に記載の抗体。

【請求項26】

前記抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２３に記載の抗体。

【請求項27】

前記抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項２３に記載の抗体。

【請求項28】

配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項29】

前記抗体は、配列番号９０を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９１を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項30】

前記抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項31】

前記抗体は、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項32】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【請求項33】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【請求項34】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、もしくは
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【請求項35】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、抗体。

【請求項36】

前記抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３５に記載の抗体。

【請求項37】

前記抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３６に記載の抗体。

【請求項38】

前記抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３６に記載の抗体。

【請求項39】

前記抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３６に記載の抗体。

【請求項40】

前記抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３６に記載の抗体。

【請求項41】

前記抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３５に記載の抗体。

【請求項42】

前記抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４１に記載の抗体。

【請求項43】

前記抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４１に記載の抗体。

【請求項44】

前記抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４１に記載の抗体。

【請求項45】

前記抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項４１に記載の抗体。

【請求項46】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【請求項47】

インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号７を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付が、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、抗体。

【請求項48】

前記抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、請求項３２～４７のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項49】

前記抗体は、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、請求項３２～４７のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項50】

請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体のポリペプチド配列をコードする、ヌクレオチド配列。

【請求項51】

請求項５０に記載のヌクレオチド配列を含む発現ベクター。

【請求項52】

請求項５１に記載のベクターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株。

【請求項53】

治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載される抗体、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項54】

前記治療有効量は、１～１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。

【請求項55】

前記治療有効量は、１～５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項５４に記載の医薬組成物。

【請求項56】

前記治療有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。

【請求項57】

前記治療有効量は、１、２、３、４、または５週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ５Ｗ）の投与のために製剤化される、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項58】

前記薬学的に許容可能な担体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与に好適である、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項59】

治療有効量の請求項１４～２７および請求項３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
の投与量を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。

【請求項60】

ＩＶ投与のために製剤化される、請求項５９に記載の医薬組成物。

【請求項61】

４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、請求項６０に記載の医薬組成物。

【請求項62】

治療有効量の請求項１４～２７および請求項３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
１～３０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～２２５０ｍｇ、
０．６～２０ｍｇ／ｋｇもしくは１５００ｍｇ、
０．３～１０ｍｇ／ｋｇもしくは７５０ｍｇ
の投与量を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。

【請求項63】

治療有効量の請求項１４～２７および請求項３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
１～２０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～１５００ｍｇ、
０．６～１３．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ、
０．３～７ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ
の投与量を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。

【請求項64】

皮下投与のために製剤化される、請求項６２～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項65】

４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、請求項６４に記載の医薬組成物。

【請求項66】

請求項６４に記載される医薬製剤を含む自動注射器。

【請求項67】

甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤを処置する方法であって、前記対象に請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【請求項68】

甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を減少させる方法であって、前記対象に請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【請求項69】

前記突出症は少なくとも２ｍｍ減少する、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記突出症は少なくとも３ｍｍ減少する、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記突出症は少なくとも４ｍｍ減少する、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記方法は、前記ＴＥＤを有する対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる工程をさらに含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項73】

突出症は少なくとも２ｍｍ減少し、前記ＣＡＳは少なくとも２ポイント減少する、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

突出症は少なくとも３ｍｍ減少し、前記ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法であって、前記対象に請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【請求項77】

前記複視は持続性複視である、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記複視は間欠性複視である、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記複視は非持続性複視である、請求項７６に記載の方法。

【請求項80】

前記複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも２０週間維持される、請求項７６に記載の方法。

【請求項81】

前記複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも５０週間維持される、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、投与を必要とする対象に請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【請求項83】

前記ＣＡＳは少なくとも２ポイント減少する、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

ＴＥＤを有する対象において、
インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）シグナル伝達を減少させる、
甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）／ＩＧＦ－１Ｒクロストーク（すなわち、ＴＳＨＲ／ＩＧＦ－１Ｒシグナロソームの形成）を阻害する、および／または
眼窩繊維芽細胞中のヒアルロナン（ＨＡ）分泌を減少させる方法であって、前記方法は、投与を必要とする対象に、請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含み、
前記抗体は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間持続し（すなわち、半減期がより長い）、および／あるいは
前記抗体または医薬組成物は、前記Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、より少ない頻度で、または投薬ごとにより少ない量で投与される、方法。

【請求項86】

前記治療有効量は、１～１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項６７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記治療有効量は、１～５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記治療有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記治療有効量は、１、２、３、４、または５週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ５Ｗ）に投与される、請求項６７～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記治療有効量は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、請求項６７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

治療有効量の請求項１４～２７および３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
Ｑ３ＷでＩＶの１～５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３７５ｍｇ、または
Ｑ２ＷでＩＶの０．６～４ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３００ｍｇ、または
ＱＷでＩＶの０．３～３ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２２５ｍｇ
の投与量を含む、請求項６７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

ＩＶ投与のために製剤化される、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

治療有効量の請求項１４～２７および請求項３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
１～３０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～２２５０ｍｇ、
０．６～２０ｍｇ／ｋｇもしくは１５００ｍｇ、
０．３～１０ｍｇ／ｋｇもしくは７５０ｍｇ
の投与量を含む、請求項６７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

治療有効量の請求項１４～２７および請求項３２～４５のいずれか一項に記載される抗体を含み、前記治療有効量が、
１～２０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～１５００ｍｇ、
０．６～１３．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ、
０．３～７ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ
の投与量を含む、請求項６７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

皮下投与のために製剤化される、請求項９４または９５のいずれかに一項に記載の方法。

【請求項97】

４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

皮下投与が自動注射器を使用して行われる、請求項９５に記載の方法。

【請求項99】

請求項６７～９９のいずれか一項に記載される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの処置、ＴＥＤを有する対象の突出症の減少、ＴＥＤを有する対象の複視の重症度の低下、もしくはＴＥＤを有する対象のＣＡＳの減少のための、請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体、または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項６６に記載の自動注射器の使用。

【請求項100】

請求項６７～９９のいずれか一項に記載される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの処置、ＴＥＤを有する対象の突出症の減少、ＴＥＤを有する対象の複視の重症度の低下、もしくはＴＥＤを有する対象のＣＡＳの減少のための薬剤の製造における、請求項１～４９のいずれか一項に記載の抗体、または請求項５３～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項６６に記載の自動注射器の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／１５６，３２０号の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書に記載されるように、参照によって本明細書に援用される。

【0002】

甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）、グレーブス眼症もしくはグレーブス眼窩症（ＧＯ）、甲状腺中毒性眼球突出症、甲状腺不全性眼症、および他のいくつかの用語としても知られている甲状腺眼症（ＴＥＤ）は、甲状腺機能不全に関連した眼窩疾患である。ＴＡＯは２種類に分類される。典型的には１～３年続く活動性ＴＥＤは、眼窩の軟組織における進行中の自己免疫／炎症反応を特徴とする。活動性ＴＥＤは、眼の軟組織の腫大およびリモデリングの原因である。活動性または急性のＴＥＤの自己免疫／炎症反応は、自然に消散し、症状は非活動性ＴＥＤへと移行する。非活動性または慢性のＴＥＤとは、活動性ＴＥＤの長期的な／永続的な後遺症を述べるために使用される用語である。

【背景技術】

【0003】

ＴＥＤの原因は不明である。ＴＥＤは典型的にはグレーブス甲状腺機能亢進症に関連しているが、甲状腺に影響して眼窩および眼窩周囲組織、ならびに稀に前脛骨皮膚（前脛骨粘液水腫）または指（甲状腺ばち指）において病態を引き起こす他の自己免疫性疾病の一部としても生じることがある。ＴＥＤは、眼と視力に対する二次的影響を伴って、眼窩および眼周囲の軟組織が主として影響される自己免疫性眼窩疾患である。ＴＥＤでは、眼窩軟組織、主に眼筋、および脂肪の炎症と腫大の結果、眼球が眼窩から前に押し出される（突出する）、すなわち突出症（ｐｒｏｐｔｏｓｉｓ）または眼球突出症（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｏｓ）と称される現象である。

【0004】

大部分が郊外であるミネソタコミュニティーを拠点とする試験から、ＴＥＤの年間罹患率は、女性１００，０００人当たり１６件、および男性１００，０００人当たり２．９件と推定された。女性が男性よりも２．５～６倍高頻度で影響されるという女性優勢であることが分かったが、しかしながら、重度の症例は、女性よりも男性においてより頻繁に生じる。さらに、ほとんどの患者は３０～５０歳だが、重度の症例は、５０歳より年上の患者においてより頻繁に現れるようである。ＴＥＤの症例のほとんどは視力の喪失をもたらすことはないが、この疾病は、視力を脅かす露出性角膜症、厄介な複視（複視（ｄｏｕｂｌｅ ｖｉｓｉｏｎ））、および圧迫性甲状腺視神経症を引き起こす可能性がある。

【0005】

ＴＥＤは、甲状腺機能異常の全身的合併症に先立つか、同時であるか、またはそれに続くことがある。ＴＥＤの眼症状としては、上眼瞼後退、眼瞼遅滞、腫脹、発赤（紅斑）、結膜炎、および眼球膨張（眼球突出症または突出症）、結膜浮腫、眼窩周囲浮腫、および眼球運動の変化が挙げられ、これらは著しい機能的、社会的、および美容的な結果を伴う。

【0006】

突出症および眼の鬱血を含むＴＥＤの徴候と症状の多くは、眼窩脂肪組織および眼周囲筋肉の腫大によって起こる。眼窩脂肪内の新たな脂肪細胞の発達（脂肪生成）に一部起因して、脂肪組織体積が増加する。眼窩脂肪組織および外眼筋繊維間の筋周膜結合組織内の親水性グリコサミノグリカン、主にヒアルロン酸の蓄積は、さらに脂肪コンパートメントを膨張させ、外眼筋体を肥大化させる。ヒアルロン酸は、眼窩脂肪および外眼筋内に存在する線維芽細胞によって生産され、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成は、ＩＬ－１β、インターフェロン－γ、血小板由来成長因子、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、およびインスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）を含むいくつかのサイトカインならびに成長因子によって刺激される。

【0007】

ＴＥＤは、グレーブス病（ＧＤ）の自己免疫性眼窩症状であると一般に考えられる。しかしながら、グレーブス甲状腺機能亢進症の患者のおよそ３０％のみが臨床的に関連性のある眼の病態を示し、このことは、これらの疾病の間に機構的な異質性および区別があることを示している。ＴＥＤの根底にある分子機構は不明瞭なままである。甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）に対してアゴニストとして作用する自己抗体の生成が、グレーブス甲状腺機能亢進症の原因であることが認められている。ＴＳＨＲが病原性の過剰刺激を受けると、甲状腺ホルモン（Ｔ３およびＴ４）が過剰産生され、多くの組織の新陳代謝が促進されることになる。

【0008】

活動性ＴＥＤでは、自己抗体は、部分的にはヒアルロナンの過剰合成の刺激から、結合組織および脂肪の膨張を引き起こす。膨張した組織にＴ細胞およびＢ細胞が浸潤し、炎症が生じて、広範囲にリモデリングされる。ＴＳＨＲが、活動性ＴＥＤの発症においてある程度の病原的役割を有し得ることが示唆されている。実際に、抗ＴＳＨＲ抗体とＴＥＤの活動性の程度との間で正の相関が見出されている。しかしながら、決定的な関係性は確立されておらず、一部のＴＥＤ患者はそれらの疾患の経過を通じて甲状腺機能正常のままである。

【0009】

また、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－ＩＲ）を活性化する抗体が発見され、活動性ＴＥＤに関わっている。いかなる理論にも束縛されないが、ＴＳＨＲおよびＩＧＦ－ＩＲは眼窩線維芽細胞中に物理的および機能的な複合体を形成し、ＩＧＦ－ＩＲの遮断によって、ＩＧＦ－ＩおよびＴＳＨ依存性シグナル伝達の両方が減衰するようであると考えられている。抗体アンタゴニストを使用するＩＧＦ－ＩＲの遮断が、ＴＳＨＲおよびＩＧＦ－Ｉ依存性シグナル伝達の両方を減少させ、それにより一方の受容体に対してアゴニストとして作用する自己抗体の病理学的活性を妨げる可能性があることが示唆されている。

【0010】

ＩＧＦ－ＩＲは、多くの細胞型の増殖および代謝機能の調節に関与している、広範に発現されるヘテロテトラマータンパク質である。ＩＧＦ－ＩＲは、２つのサブユニットを含むチロシンキナーゼ受容体である。ＩＧＦ－ＩＲαがリガンド結合ドメインを含む一方で、ＩＧＦ－ＩＲβはシグナル伝達に関与しており、チロシンリン酸化部位を含んでいる。ＩＧＦ－ＩＲに対するモノクローナル抗体は、いくつかのタイプの固形腫瘍およびリンパ腫に対する治療方針として開発および評価されている。

【0011】

グレーブス病に起因する甲状腺機能亢進症の取扱いは、その疾患の特定の根底にある病原性の自己免疫機構を標的とする治療法がないので、不完全である。さらに複雑なのは中等度～重度の活動性ＴＥＤの処置である。近年はその発症機序についてよりよく理解されているが、ＴＥＤは治療の問題および困難を抱えたままである。活動性ＴＥＤを処置するための承認薬は存在していない。静脈内グルココルチコイド（ｉｖＧＣ）および経口グルココルチコイドは、中等度～重度の活動性ＴＥＤを有する患者を処置するために使用されるが、満足する結果となることはめったにない。部分奏功が頻繁に見られ、休薬の後の再発（反跳）は珍しくない。有害事象が生じ、最終的には多くの患者が、症状が非活動性ＴＥＤへと移行した時に行われるリハビリ手術が必要となる。

【0012】

最近では、ＴＥＤの病原性機構に特異的に介在し得る生物学的製剤の使用に注目が集められている。２０１５年には、２つの小規模単施設ランダム化臨床試験（ＲＣＴ）により、対プラセボまたはｉｖＧＣそれぞれでの、ＣＤ２０＋Ｂ細胞枯渇剤であるリツキシマブの効果が調査された。２つの試験の結果は矛盾しており、一つ目の試験では陰性（プラセボとの違いなし）だったが、２つ目の試験では陽性（ｉｖＧＣに匹敵する有益な効果）であった。したがって、中等度～重度の活動性ＴＥＤに対するリツキシマブの効力は依然として決定されていない。欧州甲状腺学会／欧州グレーブス病眼症グループ（ＥＵＧＯＧＯ）によって公表された最近のガイドラインには、ｉｖＧＣの最初の経過に対する応答が不十分な患者のセカンドライン処置の可能性として、リツキシマブが示されている。リツキシマブと同様に、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、またはモノクローナルもしくは小分子などの他の潜在的な治療剤がＴＳＨ受容体を遮断することに関する信頼できるエビデンスはない。進行中のＲＣＴに基づいたインターロイキン６受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブの使用も、依然として決定されていない。

【0013】

上記で述べたように、十分な検出力での前向きのプラセボ対照試験において有効かつ安全であると証明された、中等度～重度のＴＥＤのための薬物療法は存在していない。ほとんどがプラセボ対照でなかった以前の臨床試験によって、高用量のグルココルチコイドを単独でまたは放射線療法との併用により、活動性眼疾患を有する患者の炎症に関連した徴候および症状を減少させ得ることを示唆しているが、突出症に最低限の影響のみを与え、用量制限的な有害反応が引き起こされる可能性がある。

【0014】

ＩＧＦ－ＩＲシグナル伝達を活性化する免疫グロブリンは、ＧＤおよびＴＥＤを有する患者で検出されている。さらに、ＩＧＦ－Ｉは、チロトロピンの作用を相乗的に増強する。発症および代謝において役割を有する膜貫通チロシンキナーゼ受容体であるＩＧＦ－ＩＲは、また免疫機能を刺激するため、自己免疫疾患における治療上の標的となり得る。ＩＧＦ－ＩＲは、眼窩繊維芽細胞と、ＧＤならびにＴＥＤを有する人のＴ細胞およびＢ細胞とによって過剰発現される。ＩＧＦ－ＩＲは、トランス活性化することによってＴＳＨＲとのシグナル伝達複合体を形成する。眼窩線維芽細胞および線維細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ＩＧＦ－ＩＲ阻害抗体は、ＩＧＦ－Ｉ、チロトロピン、甲状腺刺激免疫グロブリン、ならびにＧＤおよびＴＥＤを有する患者から単離された免疫グロブリンの活性を減衰できることが示されている。これらの観測結果により、活動性の中等度～重度のＴＥＤを有する患者における完全ヒト型ＩＧＦ－ＩＲ阻害モノクローナル抗体であるテプロツムマブの試験が促進された。テプロツムマブは、現在ＴＥＤの処置のために承認された唯一の薬理学的療法である。延長された半減期を有する抗体を含めて、追加のヒトＩＧＦ－ＩＲ阻害モノクローナル抗体は依然として必要である。そのような半減期延長抗体は、より便利な投薬であり得、例えば、より少ない体積でおよび／もしくはより少ない量でならびに／またはより低い頻度での投薬であり得、静脈内または皮下のいずれかで投与可能であり得る。

【発明の概要】

【0015】

甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置またはその重症度を低下させる方法と、突出症、複視、ＴＥＤの臨床活動性スコア、ならびにそれらのサブセットおよび個々の測定値を減少させることといったＴＥＤの処置において特定の処置評価項目を達成する方法と、ＴＥＤを有する対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、ＴＥＤ患者の生活の質を改善する方法とが本明細書に提供される。

【0016】

特定のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、眼窩線維芽細胞および繊維細胞によるＴＳＨＲおよびＩＧＦ－ＩＲの提示を減少させ、ＩＧＦ－Ｉ、ＴＳＨ、甲状腺刺激免疫グロブリン、およびＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を有する患者から単離された免疫グロブリンの活性を減衰させることができる。

【0017】

上記に記載されるように、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の処置は不十分なままである。テプロツムマブ（ＴＥＰＥＺＺＡ（商標））の承認前は、主にグルココルチコイドからなる薬物療法は有効性が制限され、安全性の懸念が示されていた。ＥＤに対する広範な免疫抑制処置、例えば、グルココルチコイドおよびリツキシマブが眼球突出症の限定的な減少を引き起こすことは周知である。３つの異なる蓄積量のｉｖＧＣ（２．２５ｇ、４．９８ｇ、７．４７ｇのメチルプレドニソロン）を使用した最大規模のＲＣＴでは、突出症の平均減少は、最高用量を使用しても０．６ｍｍであった。リツキシマブを使用しても、結果に違いはなかった。さらに、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の進行した症例は、大抵は眼窩減圧術などのより侵襲的な外科処置を必要としていた。上記で述べたように、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の処置のための以前の治療は、有効性が制限されていただけでなく、安全性の懸念も存在していた。ＩＧＦ－１Ｒ阻害モノクローナル抗体であるテプロツムマブは、ＴＥＤの処置に有効であると判明している。

【0018】

当業者によって述べられているように、「テプロツムマブの最も顕著かつ予期せぬ効果は、眼球突出症［すなわち突出症］における処置に関連する減少である」。ＧＯに対する免疫抑制処置が、眼球突出症の限定的な減少を引き起こすことは周知であるが、本明細書に開示される方法を用いて眼球突出症を平均２．４６ｍｍ（プラセボ群の０．１５ｍｍに対して）減少させた・・・いかなる薬物処置でも達成されなかったこれらの結果は、眼窩減圧術によって得られる結果に匹敵する」（Ｐｉａｎｔａｎｉｄａ，Ｅ．ａｎｄ Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１７，４０，８８５－８８７）。

【0019】

テプロツムマブは様々な理由からＴＥＤの処置に有効であるが、患者すべてがテプロツムマブを用いた処置から利益を得るとは限らない。ＴＥＤに対する代替治療法、例えば、代替様式を介して、および代替スケジュールで投与され得る異なる薬物についての満たされていない医療的なニーズが依然として存在する。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下の実施形態によって例示されるように、甲状腺眼症および関連する疾病の処置のための方法ならびに組成物が本明細書に提供される。

【0021】

実施形態
以下のものが本明細書に提供される。

【0022】

実施形態１：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置する方法。

【0023】

実施形態２：対象に有効量のＩＧＦ－ＩＲ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させる方法。

【0024】

実施形態３：突出症は少なくとも３ｍｍ減少する、実施形態２に記載の方法。

【0025】

実施形態４：突出症は少なくとも４ｍｍ減少する、実施形態３に記載の方法。

【0026】

実施形態５：上記方法は、ＴＥＤを有する対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる工程をさらに含む、実施形態２に記載の方法。

【0027】

実施形態６：ＣＡＳは少なくとも２ポイント減少する、実施形態５に記載の方法。

【0028】

実施形態７：ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、実施形態６に記載の方法。

【0029】

実施形態８：突出症は少なくとも３ｍｍ減少し、ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、実施形態７に記載の方法。

【0030】

実施形態９：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法。

【0031】

実施形態１０：複視は持続性複視である、実施形態９に記載の方法。

【0032】

実施形態１１：複視は間欠性複視である、実施形態９に記載の方法。

【0033】

実施形態１２：複視は非持続性複視である、実施形態９に記載の方法。

【0034】

実施形態１３：複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも２０週間維持される、実施形態９～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0035】

実施形態１４：複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも５０週間維持される、実施形態９～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0036】

実施形態１５：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤもしくはその症状を処置するか、またはその重症度を低下させる方法。

【0037】

実施形態１６：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法。

【0038】

実施形態１７：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法。

【0039】

実施形態１８：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のａ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、かつｂ）臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法。

【0040】

実施形態１９：突出症は少なくとも２ｍｍ減少する、実施形態１５、１６、および１８のいずれか１つに記載の方法。

【0041】

実施形態２０：突出症は少なくとも３ｍｍ減少する、実施形態１９に記載の方法。

【0042】

実施形態２１：突出症は少なくとも４ｍｍ減少する、実施形態２０に記載の方法。

【0043】

実施形態２２：対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は少なくとも２ポイント減少する、実施形態１５～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0044】

実施形態２３：対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は１に減少する、実施形態２２に記載の方法。

【0045】

実施形態２４：対象の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）は０に減少する、実施形態２３に記載の方法。

【0046】

実施形態２５：対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の生活の質を改善する方法。

【0047】

実施形態２６：生活の質は、グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）評価またはその視覚機能サブスケールもしくは外見サブスケールのいずれかによって測定される、実施形態２５に記載の方法。

【0048】

実施形態２７：処置は、ＧＯ－ＱｏＬにおける≧８ポイントの改善をもたらす、実施形態２６に記載の方法。

【0049】

実施形態２８：処置は、ＧＯ－ＱｏＬの機能サブスケールにおける改善をもたらす、実施形態２６に記載の方法。

【0050】

実施形態２９：処置は、ＧＯ－ＱｏＬの外見サブスケールにおける改善をもたらす、実施形態２６に記載の方法。

【0051】

実施形態３０：ＴＥＤは中等度～重度のＴＥＤである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0052】

実施形態３１：ＴＥＤは活動性／急性のＴＥＤである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0053】

実施形態３２：ＴＥＤは非活動性／慢性のＴＥＤである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0054】

実施形態３３：対象は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置の後に再発したかのいずれかである対象である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0055】

実施形態３４：処置は、最後に投与された用量以降少なくとも２０週間効果的である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0056】

実施形態３５：処置は、最後に投与された用量以降少なくとも５０週間効果的である、実施形態３４に記載の方法。

【0057】

実施形態３６：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、抗体がテプロツムマブではないという条件で、抗体または小分子である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0058】

実施形態３７：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、イスチラツマブ（ｉｓｔｉｒａｔｕｍａｂ）、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、実施形態３６に記載の方法。

【0059】

実施形態３８：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は抗体である、実施形態３６に記載の方法。

【0060】

実施形態３９：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ヒトの治療に好適なヒト、キメラヒト、またはヒト化のモノクローナル抗体である、実施形態３７に記載の方法。

【0061】

実施形態４０：抗体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、実施形態３８に記載の方法。

【0062】

実施形態４１：抗体はＩＶ投与される、実施形態３９に記載の方法。

【0063】

実施形態４２：上述の抗体は、ガニツマブ、フィギツムマブ、ＭＥＤＩ－５７３、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、キセンツズマブ、およびイスチラツマブから選択される、実施形態４０に記載の方法。

【0064】

実施形態４３：抗体はガニツマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0065】

実施形態４４：ガニツマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
で投薬される、実施形態４３に記載の方法。

【0066】

実施形態４５：抗体はフィギツムマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0067】

実施形態４６：フィギツムマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
で投薬される、実施形態４５に記載の方法。

【0068】

実施形態４７：抗体はシクスツムマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0069】

実施形態４８：シクスツムマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～４５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～３０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～２３００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～１５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１２００ｍｇ
で投薬される、実施形態４７に記載の方法。

【0070】

実施形態４９：抗体はダロツズマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0071】

実施形態５０：ダロツズマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～９０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～６８００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～６０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～４５００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２３００ｍｇ
で投薬される、実施形態４９に記載の方法。

【0072】

実施形態５１：抗体はロバツムマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0073】

実施形態５２：ロバツムマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇ
で投薬される、実施形態５１に記載の方法。

【0074】

実施形態５３：抗体はキセンツズマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0075】

実施形態５４：キセンツズマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇ
で投薬される、実施形態５３に記載の方法。

【0076】

実施形態５５：抗体はイスチラツマブである、実施形態４２に記載の方法。

【0077】

実施形態５６：イスチラツマブは、
ａ）３週間毎にＩＶの１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇ
で投薬される、実施形態５５に記載の方法。

【0078】

実施形態５７：抗体はＡＶＥ１６４２である、実施形態４２に記載の方法。

【0079】

実施形態５８：ＡＶＥ１６４２は、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
で投薬される、実施形態５７に記載の方法。

【0080】

実施形態５９：抗体はＢＩＩＢ０２２である、実施形態４２に記載の方法。

【0081】

実施形態６０：ＢＩＩＢ０２２は、
ａ）３週間毎にＩＶの１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇ
で投薬される、実施形態５９に記載の方法。

【0082】

実施形態６１：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体は、
ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｄ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｅ）配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｆ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｇ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｈ）配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｉ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖、ならびに
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖
からなる群から選択される少なくとも１つの重鎖と少なくとも１つの軽鎖とを含む、実施形態４８に記載の方法。

【0083】

実施形態６２：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は小分子である、実施形態３６に記載の方法。

【0084】

実施形態６３：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は経口投薬される、実施形態６１に記載の方法。

【0085】

実施形態６４：上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＫＷ－２４５０、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択される、実施形態６３に記載の方法。

【0086】

実施形態６５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はリンシチニブである、実施形態６４に記載の方法。

【0087】

実施形態６６：リンシチニブは、
ａ）経口で１日１回１０～７５０ｍｇの継続投薬もしくは１日１回１０～１５００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）、または
ｂ）経口で１日２回６～５００ｍｇの継続投薬もしくは１日２回６～１０００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）、または
ｃ）経口で１日３回３～２５０ｍｇの継続投薬もしくは１日３回３～５００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）
で投薬される、実施形態６５に記載の方法。

【0088】

実施形態６７：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はピクロポドフィリンである、実施形態６４に記載の方法。

【0089】

実施形態６８：ピクロポドフィリンは、
ａ）経口で１日１回２０～２０００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回１３～１４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回６～７００ｍｇ
で投薬される、実施形態６７に記載の方法。

【0090】

実施形態６９：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＢＭＳ－７５４８０７である、実施形態６４に記載の方法。

【0091】

実施形態７０：ＢＭＳ－７５４８０７は、
ａ）経口で１日１回５～６００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回３～４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回１～２００ｍｇ
で投薬される、実施形態６９に記載の方法。

【0092】

実施形態７１：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＢＭＳ－５３６９２４である、実施形態６４に記載の方法。

【0093】

実施形態７２：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＢＭＳ－５５４４１７である、実施形態６４に記載の方法。

【0094】

実施形態７３：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＧＳＫ１８３８７０５Ａである、実施形態６４に記載の方法。

【0095】

実施形態７４：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＧＳＫ１９０４５２９Ａである、実施形態６４に記載の方法。

【0096】

実施形態７５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態６４に記載の方法。

【0097】

実施形態７６：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＮＶＰ－ＡＤＷ７４２である、実施形態６４に記載の方法。

【0098】

実施形態７７：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＧＴｘ－１３４である、実施形態６４に記載の方法。

【0099】

実施形態７８：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＡＧ１０２４である、実施形態６４に記載の方法。

【0100】

実施形態７９：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＰＬ－２２５８である、実施形態６４に記載の方法。

【0101】

実施形態８０：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＮＶＰ－ＡＥＷ５４１である、実施形態６４に記載の方法。

【0102】

実施形態８１：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＮＳＭ－１８である、実施形態６４に記載の方法。

【0103】

実施形態８２：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＡＺＤ３４６３である、実施形態６４に記載の方法。

【0104】

実施形態８３：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＡＺＤ９３６２である、実施形態６４に記載の方法。

【0105】

実施形態８４：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＢＩ８８５５７８である、実施形態６４に記載の方法。

【0106】

実施形態８５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＢＩ８９３９２３である、実施形態６４に記載の方法。

【0107】

実施形態８６：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＴＴ－１００である、実施形態６４に記載の方法。

【0108】

実施形態８７：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＸＬ－２２８である、実施形態６４に記載の方法。

【0109】

実施形態８０：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＡ－９２８６０５である、実施形態６４に記載の方法。

【0110】

実施形態８８：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、
ａ）経口で１日１回１～２０００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回０．６～１４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回０．３～７００ｍｇ
で投薬される、実施形態７１～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0111】

実施形態８９：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はＫＷ－２４５０である、実施形態６４に記載の方法。

【0112】

実施形態９０：ＫＷ－２４５０は、
ａ）経口で１日１回１～１００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回０．６～７０ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回０．３～３０ｍｇ
で投薬される、実施形態９０に記載の方法。

【0113】

実施形態９１：ＴＥＤは非活動性／慢性のＴＥＤであり、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤はテプロツムマブである、実施形態１～３０および３３～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0114】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を含む、ＴＥＤの処置のための医薬品組成物も、本明細書に提供される。

【0115】

実施形態９２：
－甲状腺眼症（ＴＥＤ）もしくはその症状を処置するか、またはその重症度を低下させ、
－甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、
－甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させ、
－甲状腺眼症（ＴＥＤ）の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させ、
－甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のａ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、ｂ）臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させ、かつ／または
－グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）評価またはその視覚機能サブスケールもしくは外見サブスケールのいずれかによって測定される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の生活の質を改善するための、
治療有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を含む医薬組成物。

【0116】

実施形態９３：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ガニツマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0117】

実施形態９４：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、フィギツムマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0118】

実施形態９５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、シクスツムマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～４５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～３０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～２３００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～１５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１２００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0119】

実施形態９６：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ダロツズマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～９０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～６８００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～６０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～４５００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２３００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0120】

実施形態９７：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ロバツムマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0121】

実施形態９８：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、キセンツズマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0122】

実施形態９９：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、イスチラツマブであり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～１１２ｍｇ／ｋｇもしくは７５～８４００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0123】

実施形態１００：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＡＶＥ１６４２であり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0124】

実施形態１０１：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＩＩＢ０２２であり、
ａ）３週間毎にＩＶの１～７５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～５７００ｍｇ、または
ｂ）２週間毎にＩＶの０．６～５０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３８００ｍｇ、または
ｃ）毎週ＩＶの０．３～２５ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１９００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0125】

実施形態１０２：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブであり、
ａ）経口で１日１回１０～７５０ｍｇの継続投薬もしくは１日１回１０～１５００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）、または
ｂ）経口で１日２回６～５００ｍｇの継続投薬もしくは１日２回の６～１０００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）、または
ｃ）経口で１日３回３～２５０ｍｇの継続投薬もしくは１日３回３～５００ｍｇ／日の間欠投薬（１４日間毎の最大７日間）
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0126】

実施形態１０３：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ピクロポドフィリンであり、
ａ）経口で１日１回２０～２０００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回１３～１４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回６～７００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0127】

実施形態１０４：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－７５４８０７であり、
ａ）経口で１日１回５～６００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回３～４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回１～２００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0128】

実施形態１０５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＧＳＫ１９０４５２９Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、ＧＴｘ－１３４、ＡＧ１０２４、ＰＬ－２２５８、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＮＳＭ－１８、ＡＺＤ３４６３、ＡＺＤ９３６２、ＢＩ８８５５７８、ＢＩ８９３９２３、ＴＴ－１００、ＸＬ－２２８、およびＡ－９２８６０５から選択され、
ａ）経口で１日１回１～２０００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回０．６～１４００ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回０．３～７００ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0129】

実施形態１０６：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、ＫＷ－２４５０であり、
ａ）経口で１日１回１～１００ｍｇ、または
ｂ）経口で１日２回０．６～７０ｍｇ、または
ｃ）経口で１日３回０．３～３０ｍｇ
の投与のために製剤化される、実施形態９２に記載の医薬品組成物。

【0130】

実施形態１０７：ＡＶＥ１６４２抗体は、配列番号２５のアミノ酸配列をＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態５７に記載の方法。

【0131】

実施形態１０８：抗体は、配列番号３１、７８、または７９を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０７に記載の方法。

【0132】

実施形態１０９：抗体は、配列番号７８を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０８に記載の方法。

【0133】

実施形態１１０：抗体は、配列番号８０を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0134】

実施形態１１１：抗体は、配列番号８１を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0135】

実施形態１１２：抗体は、配列番号８２を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0136】

実施形態１１３：抗体は、配列番号８３を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０９に記載の方法。

【0137】

実施形態１１４：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、Ｑ３ＷでＩＶの１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、またはＱ２ＷでＩＶの０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、またはＱＷでＩＶの０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇの投与量を含む、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

実施形態１１５：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、１～１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

実施形態１１６：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、１～５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態１１５に記載の方法。

【0140】

実施形態１１７：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態１１６に記載の方法。

【0141】

実施形態１１８：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、１、２、３、４、または５週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ５Ｗ）に投与される、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

実施形態１１９：ＡＶＥ１６４２抗体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、実施形態１１８に記載の方法。

【0143】

実施形態１２０：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、Ｑ３ＷでＩＶの１～５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３７５ｍｇ、またはＱ２ＷでＩＶの０．６～４ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３００ｍｇ、またはＱＷでＩＶの０．３～３ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２２５ｍｇの投与量を含む、実施形態１０７～１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

実施形態１２１：ＡＶＥ１６４２抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含む、実施形態１０７～１２０のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

実施形態１２２：ＡＶＥ１６４２抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含む、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。

【0146】

実施形態１２３：治療有効量のＡＶＥ１６４２抗体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、Ｑ７Ｗ、Ｑ８Ｗ、Ｑ９Ｗ、Ｑ１０Ｗ、Ｑ１１Ｗ、またはＱ１２Ｗ）に投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0147】

実施形態１２４：ＡＶＥ１６４２抗体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、実施形態１２３に記載の方法。

【0148】

実施形態１２５：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含むテプロツムマブ抗体である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0149】

実施形態１２６：ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、２５２位でメチオニンをチロシンで置換する変異（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、２５４位でセリンをトレオニンで置換する変異（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）および２５６位でトレオニンをグルタミン酸で置換する変異（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含むテプロツムマブ抗体である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0150】

実施形態１２７～２００は意図的に省略される。

【0151】

実施形態２０１：
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域
のいずれかを含む、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体。

【0152】

実施形態２０２：抗体は、ＩＧＦ－１Ｒに結合し、かつＩＧＦ－１Ｒを阻害する、実施形態２０１に記載の抗体。

【0153】

実施形態２０３：抗体またはその抗原結合部分は、ＩＧＦ－１Ｒへの結合のために、参照抗体またはその参照抗原結合部分と交差競合する、実施形態２０１または２０２のいずれか１つに記載の抗体。

【0154】

実施形態２０４：参照抗体は、αＩＲ３、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される、実施形態２０３に記載の抗体。

【0155】

実施形態２０５：抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＧから選択される、実施形態２０１～２０４のいずれか１つに記載の抗体。

【0156】

実施形態２０６：抗体はＩｇＧである、実施形態２０５に記載の抗体。

【0157】

実施形態２０７：抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択される、実施形態２０６に記載の抗体。

【0158】

実施形態２０８：抗体はＩｇＧ１である、実施形態２０７に記載の抗体。

【0159】

実施形態２０９：抗体は、
インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）シグナル伝達を減少させることができ、
甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）／ＩＧＦ－１Ｒクロストーク（すなわち、ＴＳＨＲ／ＩＧＦ－１Ｒシグナロソームの形成）を阻害することができる、
眼窩の繊維芽細胞中のヒアルロナン（ＨＡ）分泌を減少させることができ、
Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間持続でき（すなわち、半減期がより長い）、かつ／あるいは
Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、より少ない頻度で、または投薬ごとにより少ない量で投薬できる、
実施形態２０１～２０８のいずれか１つに記載の抗体。

【0160】

実施形態２１０：抗体は、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される抗体に由来した相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0161】

実施形態２１１：抗体は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号２２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、あるいは
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、実施形態２０１～２１０のいずれか１つに記載の抗体。

【0162】

実施形態２１２：抗体は、ダロツズマブ、ガニツマブ、キセンツズマブ、ＡＶＥ１６４２、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ＢＩＩＢ０２２、ロバツムマブ、テプロツムマブ、および抗体２から選択される抗体に由来した重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）ならびに軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0163】

実施形態２１３：
配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号３９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、あるいは
配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号９０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
配列番号９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0164】

実施形態２１４：配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態２０１～２１０のいずれか１つに記載の抗体。

【0165】

実施形態２１５：配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の抗体。

【0166】

実施形態２１６：
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0167】

実施形態２１７：抗体は、配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0168】

実施形態２１８：抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１７に記載の抗体。

【0169】

実施形態２１９：抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１８に記載の抗体。

【0170】

実施形態２２０：抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１９に記載の抗体。

【0171】

実施形態２２１：抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１９に記載の抗体。

【0172】

実施形態２２２：抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１９に記載の抗体。

【0173】

実施形態２２３：抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２１８に記載の抗体。

【0174】

実施形態２２４：抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２２３に記載の抗体。

【0175】

実施形態２２５：抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２２３に記載の抗体。

【0176】

実施形態２２６：抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２２３に記載の抗体。

【0177】

実施形態２２７：抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２２３に記載の抗体。

【0178】

実施形態２２８：配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0179】

実施形態２２９：抗体は、配列番号９０を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９１を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２０１～２０９のいずれか１つに記載の抗体。

【0180】

実施形態２３０：抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、実施形態２０１～２２９のいずれか１つに記載の抗体。

【0181】

実施形態２３１：抗体は、２５２位でのチロシンである第１の変異（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、２５４位でのトレオニンである第２の変異（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および２５６位でのグルタミン酸である第３の変異（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、実施形態２０１～２２９のいずれか１つに記載の抗体。

【0182】

実施形態２３２：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号２５または配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６、配列番号７６、または配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【0183】

実施形態２３３：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【0184】

実施形態２３４：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、または
配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号３０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【0185】

実施形態２３５：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号３１、７８、または７９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３２、８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けはＫａｂａｔにあるようなＥＵによるものである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む。

【0186】

実施形態２３６：抗体は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３５に記載の抗体。

【0187】

実施形態２３７：抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３６に記載の抗体。

【0188】

実施形態２３８：抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３６に記載の抗体。

【0189】

実施形態２３９：抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３６に記載の抗体。

【0190】

実施形態２４０：抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３６に記載の抗体。

【0191】

実施形態２４１：抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８０、８１、８２、または８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２３５に記載の抗体。

【0192】

実施形態２４２：抗体は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２４１に記載の抗体。

【0193】

実施形態２４３：抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２４１に記載の抗体。

【0194】

実施形態２４４：抗体は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２４１に記載の抗体。

【0195】

実施形態２４５：抗体は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、実施形態２４１に記載の抗体。

【0196】

実施形態２４６：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、第３の変異すなわちおよび２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ならびにＨＣＤＲ３のドメインを含む重鎖可変領域と、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ３のドメインを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体。

【0197】

実施形態２４７：インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）に結合する抗体であって、抗体は、
配列番号７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８を含む軽鎖可変ドメイン、ならびに
４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域、または
第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域のいずれか
を含む。

【0198】

実施形態２４８：抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、実施形態２３２～２４７のいずれか１つに記載の抗体。

【0199】

実施形態２４９：抗体は、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域を含む、実施形態２３２～２４７のいずれか１つに記載の抗体。

【0200】

実施形態２５０：実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体のポリペプチド配列をコードする、ヌクレオチド配列。

【0201】

実施形態２５１：実施形態２５０に記載のヌクレオチド配列を含む発現ベクター。

【0202】

実施形態２５２：実施形態２５１に記載のベクターを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株。

【0203】

実施形態２５３：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【0204】

実施形態２５４：治療有効量は、１～１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２５３に記載の医薬組成物。

【0205】

実施形態２５５：治療有効量は、１～５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２５４に記載の医薬組成物。

【0206】

実施形態２５６：治療有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２５５に記載の医薬組成物。

【0207】

実施形態２５７：治療有効量は、１、２、３、４、または５週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ５Ｗ）の投与のために製剤化される、実施形態２５３～２５６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0208】

実施形態２５８：薬学的に許容可能な担体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与に好適である、実施形態２５３～２５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0209】

実施形態２５９：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
１～６０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～４５００ｍｇ、または
０．６～４０ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３０００ｍｇ、または
０．３～２０ｍｇ／ｋｇもしくは２２～１５００ｍｇ
の投与量を含む、実施形態２５３に記載の医薬組成物。

【0210】

実施形態２６０：ＩＶ投与のために製剤化される、実施形態２５９に記載の医薬組成物。

【0211】

実施形態２６１：４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、実施形態２６０に記載の医薬品組成物。

【0212】

実施形態２６２：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
１～３０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～２２５０ｍｇ、
０．６～２０ｍｇ／ｋｇもしくは１５００ｍｇ、
０．３～１０ｍｇ／ｋｇもしくは７５０ｍｇ
の投与量を含む、実施形態２５３に記載の医薬組成物。

【0213】

実施形態２６３：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
１～２０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～１５００ｍｇ、
０．６～１３．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ、
０．３～７ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ
の投与量を含む、実施形態２５３に記載の医薬組成物。

【0214】

実施形態２６４：皮下投与のために製剤化される、実施形態２６２～２６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0215】

実施形態２６５：４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、実施形態２６４に記載の医薬品組成物。

【0216】

実施形態２６６：実施形態２６４に記載される医薬製剤を含む自動注射器。

【0217】

実施形態２６７：甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤを処置する方法であって、対象に実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【0218】

実施形態２６８：甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を減少させる方法であって、対象に実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【0219】

実施形態２６９：突出症は少なくとも２ｍｍ減少する、実施形態２６８に記載の方法。

【0220】

実施形態２７０：突出症は少なくとも３ｍｍ減少する、実施形態２６９に記載の方法。

【0221】

実施形態２７１：突出症は少なくとも４ｍｍ減少する、実施形態２７０に記載の方法。

【0222】

実施形態２７２：上記方法は、ＴＥＤを有する対象において臨床活動性スコア（ＣＡＳ）減少させる工程をさらに含む、実施形態２６８に記載の方法。

【0223】

実施形態２７３：突出症は少なくとも２ｍｍ減少し、ＣＡＳは少なくとも２ポイント減少する、実施形態２７２に記載の方法。

【0224】

実施形態２７４：ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、実施形態２７３に記載の方法。

【0225】

実施形態２７５：突出症は少なくとも３ｍｍ減少し、ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、実施形態２７４に記載の方法。

【0226】

実施形態２７６：甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法であって、対象に実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【0227】

実施形態２７７：複視は持続性複視である、実施形態２７６に記載の方法。

【0228】

実施形態２７８：複視は間欠性複視である、実施形態２７６に記載の方法。

【0229】

実施形態２７９：複視は非持続性複視である、実施形態２７６に記載の方法。

【0230】

実施形態２８０：複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも２０週間維持される、実施形態２７６に記載の方法。

【0231】

実施形態２８１：複視の重症度における改善または低下は、阻害剤投与の中止後少なくとも５０週間維持される、実施形態２８０に記載の方法。

【0232】

実施形態２８２：甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法であって、投与を必要とする対象に実施形態２０１～４９のいずれか１つに記載の抗体または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含む、方法。

【0233】

実施形態２８３：ＣＡＳは少なくとも２ポイント減少する、実施形態２８２に記載の方法。

【0234】

実施形態２８４：ＣＡＳは少なくとも３ポイント減少する、実施形態２８３に記載の方法。

【0235】

実施形態２８５：ＴＥＤを有する対象において、
インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）シグナル伝達を減少させる、
甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）／ＩＧＦ－１Ｒクロストーク（すなわち、ＴＳＨＲ／ＩＧＦ－１Ｒシグナロソームの形成）を阻害する、かつ／または
眼窩の繊維芽細胞中のヒアルロナン（ＨＡ）分泌を減少させる方法であって、
投与を必要とする対象に、請求項５３～６５のいずれか一項に記載の抗体または請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で投与する工程を含み、
上述の抗体は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏで長期間持続し（すなわち、半減期がより長い）、かつ／あるいは
上述の抗体または医薬組成物は、上述のＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４ＳまたはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの置換を含まない抗体と比較して、より少ない頻度で、または投薬ごとにより少ない量で投与される、方法。

【0236】

実施形態２８６：治療有効量は、１～１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２６７～２８５のいずれか１つに記載の方法。

【0237】

実施形態２８７：治療有効量は、１～５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２８６に記載の方法。

【0238】

実施形態２８８：治療有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む、実施形態２８７に記載の方法。

【0239】

実施形態２８９：治療有効量は、１、２、３、４、または５週間毎（すなわち、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ５Ｗ）に投与される、実施形態２６７～２８８のいずれか１つに記載の方法。

【0240】

実施形態２９０：治療有効量は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与される、実施形態２６７～２８９のいずれか１つに記載の方法。

【0241】

実施形態２９１：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
Ｑ３ＷでＩＶの１～５ｍｇ／ｋｇもしくは７５～３７５ｍｇ、または
Ｑ２ＷでＩＶの０．６～４ｍｇ／ｋｇもしくは４５～３００ｍｇ、または
ＱＷでＩＶの０．３～３ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２２５ｍｇ
を含む、実施形態２６７～２８５のいずれか１つに記載の方法。

【0242】

実施形態２９２：ＩＶ投与のために製剤化される、実施形態２９１に記載の方法。

【0243】

実施形態２９３：４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、実施形態２９２に記載の方法。

【0244】

実施形態２９４：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
１～３０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～２２５０ｍｇ、
０．６～２０ｍｇ／ｋｇもしくは１５００ｍｇ、
０．３～１０ｍｇ／ｋｇもしくは７５０ｍｇ
の投与量を含む、実施形態２６７～２８５のいずれか１つに記載の方法。

【0245】

実施形態２９５：治療有効量の実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載される抗体を含み、治療有効量は、
１～２０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～１５００ｍｇ、
０．６～１３．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ、
０．３～７ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ
の投与量を含む、実施形態２６７～２８５のいずれか１つに記載の方法。

【0246】

実施形態２９６：皮下投与のために製剤化される、実施形態２９４～２９５のいずれか１つに記載の方法。

【0247】

実施形態２９７：４、３、２、または１週間毎に投薬するために製剤化される、実施形態２９６に記載の方法。

【0248】

実施形態２９８：皮下投与は自動注射器を使用して行われる、実施形態２９６に記載の方法。

【0249】

実施形態２９９：実施形態２６７～２９８のいずれか１つに記載される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの処置、ＴＥＤを有する対象の複視の減少、ＴＥＤを有する対象の複視の重症度の低下、もしくはＴＥＤを有する対象におけるＣＡＳの減少のための、実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体、または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態２６６に記載の自動注射器の使用。

【0250】

実施形態３００：実施形態２６７～２９８のいずれか１つに記載される、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象のＴＥＤの処置、ＴＥＤを有する対象の複視の減少、ＴＥＤを有する対象の複視の重症度の低下、もしくはＴＥＤを有する対象におけるＣＡＳの減少のための薬剤の製造における、実施形態２０１～２４９のいずれか１つに記載の抗体、または実施形態２５３～２６５のいずれか１つに記載の医薬組成物、または実施形態２６６に記載の自動注射器の使用。

【0251】

また、以下の実施形態が本明細書に提供される。

【0252】

対象に有効量のインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0253】

いくつかの実施形態では、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は抗体である。

【0254】

いくつかの実施形態では、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体は、ガニツマブ、フィギツムマブ、デュシギツマブ、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＡＶＥ１６４２、ＢＩＩＢ０２２、およびキセンツズマブから選択される。

【0255】

いくつかの実施形態では、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は小分子である。

【0256】

いくつかの実施形態では、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子は、リンシチニブ、ピクロポドフィリン、ＢＭＳ－７５４８０７、ＢＭＳ－５３６９２４、ＢＭＳ－５５４４１７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ＧＴｘ－１３４、およびＡＧ１０２４から選択される。

【0257】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺関連眼症、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を減少させる（例えば、少なくとも２ｍｍ）方法が本明細書に提供される。

【0258】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺関連眼症、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を減少させ（例えば、少なくとも２ｍｍ）、臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法が本明細書に提供される。

【0259】

また、投与を必要とする対象に、治療有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、かつ（ｉｉ）対象におけるＣＡＳを少なくとも２ポイント（下記に記載されるように、７ポイントのバージョンでのスケールで）減少させる。

【0260】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる方法が本明細書に提供される。

【0261】

また、投与を必要とする対象に、治療有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。

【0262】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0263】

また、投与を必要とする対象に、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤または担体を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0264】

したがって、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させる方法が本明細書に提供される。上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0265】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法が本明細書に提供される。

【0266】

また、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。上記方法は、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、（ｉｉ）対象におけるＣＡＳを少なくとも２ポイント（７ポイントのバージョンでのスケールで）減少させる。

【0267】

いくつかの実施形態では、突出症または眼球突出症における減少は、２ｍｍより大きい、例えば、２．２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．８ｍｍ、３ｍｍ、３．２ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．８ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、５ｍｍ、または５ｍｍを超える可能性がある。

【0268】

いくつかの実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上、例えば３、４、５、６、または７ポイントである。一実施形態では、ＣＡＳの減少は２ポイント以上である。別の実施形態では、減少は３ポイント以上である。さらに別の実施形態では、ＣＡＳの減少は４ポイント以上である。

【0269】

また、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる方法が本明細書に提供される。上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0270】

また、ＴＥＤを処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。上記方法は、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症または眼球突出症を少なくとも３ｍｍ減少させる。また、ＴＥＤを処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。上記方法は、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、突出症または眼球突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。

【0271】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、（ＴＥＤおよび複視を有する対象の）ＴＥＤと関連した複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0272】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0273】

ＴＥＤが重度である場合、ＴＳＨおよびＩＧＦ－１受容体の活性化から眼窩組織をリモデリングすることを特徴とするこの活動性の自己免疫疾患は、ＴＥＤ患者に主な生活の質（ＱｏＬ）の問題である過剰な細胞外マトリックスおよび突出症／複視をもたらす。

【0274】

また、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象の持続性複視（ＣＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。さらに、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、その結果プラセボと比較して複視の改善をもたらす、複視の処置方法が本明細書に提供される。

【0275】

すべての対象が同じようにＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の投与に応答するとは限らないことに留意されたい。患者集団に投与した場合、患者の約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％は、少なくとも２ｍｍの突出症または眼球突出症の減少、および少なくとも２ポイントのＣＡＳの減少を伴って応答し得る。いくつかの実施形態では、応答は、患者の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％で認められる。

【0276】

いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％において突出症を少なくとも３ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％において突出症を少なくとも３．５ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％において突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、対象の約４０％において突出症を少なくとも４ｍｍ減少させる。

【0277】

さらに、過去にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ）、甲状腺関連眼症（ＴＡＯ）、またはグレーブス眠症（ＧＯ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法が本明細書に提供され、上記方法は上述の対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0278】

また、ＴＥＤを有する対象の眼球の突出症を、他眼（または僚眼）が２ｍｍ以上悪化することなく、少なくとも２ｍｍ減少させる方法も本明細書に提供され、上記方法は、上述の対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。対象は、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置の後に再発したかのいずれかである。

【0279】

いくつかの実施形態では、突出症または眼球突出症における減少は、２ｍｍより大きい、例えば、２．２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．８ｍｍ、３ｍｍ、３．２ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．８ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、５ｍｍ、または５ｍｍを超える可能性がある。

【0280】

また、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置の後に再発したかのいずれかである対象の甲状腺眼症（ＴＥＤ）の臨床活動性スコア（ＣＡＳ）を減少させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0281】

いくつかの実施形態では、上述の対象において、ＣＡＳは、１または０のいずれか（下記に記載されるように、７ポイントのバージョンでのスケールで）に減少する。

【0282】

いくつかの実施形態では、ＣＡＳの減少は、２ポイント以上、例えば３、４、５、６、または７ポイントである。一実施形態では、ＣＡＳの減少は２ポイント以上である。別の実施形態では、減少は３ポイント以上である。さらに別の実施形態では、ＣＡＳの減少は４ポイント以上である。さらに別の実施形態では、ＣＡＳの減少は５ポイント以上である。

【0283】

一実施形態では、処置の結果、ＣＡＳは１に減少する。別の実施形態では、処置の結果、ＣＡＳは０に減少する。

【0284】

また、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである対象に、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0285】

さらに、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置の後に再発したかのいずれかである対象の甲状腺眼症（ＴＥＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、（ｉ）眼球の突出症を少なくとも２ｍｍ減少させ、（ｉｉ）他眼（または僚眼）の２ｍｍ以上の悪化を伴わず、かつ（ｉｉｉ）上述の対象のＣＡＳを、１または０のいずれか（下記に記載されるように、７ポイントのバージョンでのスケールで）に減少させる。

【0286】

また、投与を必要とする対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上述の抗体は、ＣＡＳを１または０のいずれかに減少させるだけでなく突出を少なくとも２ｍｍ減少させる。上記で述べたように、対象は、上述のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置の後に再発したかのいずれかである。

【0287】

さらに、過去にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象のＴＥＤを処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、投与を必要とする対象にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤および薬学的に許容可能な賦形剤または希釈剤または担体を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。

【0288】

さらに、過去にＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の眼球の突出症を減少させる方法が本明細書に提供され、上記方法は上述の対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0289】

また、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである対象に、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供される。

【0290】

さらに、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の生活の質を改善する方法が本明細書に提供され、上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0291】

さらに、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の複視を処置するもしくは減少させるまたは複視の重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。

【0292】

いくつかの実施形態では、複視は持続性複視である。いくつかの実施形態では、複視は非持続性複視である。いくつかの実施形態では、複視は間欠性複視である。

【0293】

いくつかの実施形態では、複視の重症度における改善または低下は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中止後少なくとも２０、３０、４０、または５０週間維持される。いくつかの実施形態では、複視の重症度における改善または低下は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中止後少なくとも、２０～３０、３０～４０、４０～５０、または５０～６０週間維持される。いくつかの実施形態では、複視の重症度における改善または低下は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中止後少なくとも２０週間維持される。いくつかの実施形態では、複視の重症度における改善または低下は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤投与の中止後少なくとも５０週間維持される。

【0294】

さらに、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の持続性複視（ＣＤ）を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた処置は、重度のＴＥＤを有する患者のＣＤのＱｏＬを改善する。

【0295】

さらに、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を用いた前処置を受けており、上述の前処置に応答しなかったか、または上述の前処置に応答したが後に再発したかのいずれかである、甲状腺眼症（ＴＥＤ；ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の複視を処置するか、またはその重症度を低下させる方法が本明細書に提供され、上記方法は、対象に有効量のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤を投与する工程を含み、その結果、プラセボと比較して薬物中止後５１週間まで複視の改善が維持される。

【0296】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、単回用量または複数回用量で投与することができる。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は単回用量で対象に投与される。別の実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数回用量で対象に投与され、数日間、数週間、または数か月間にわたって分けられる。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、毎月、２か月毎、または３か月毎に投与される。

【0297】

いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数回用量で投与され、投与量は毎回同一である。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数回用量で投与され、１回目の投与時の投与量はその後の投与時の投与量と異なる（より高くまたはより低くなり得る）。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、複数回用量で投与され、投与量は、治療に対する対象の応答に基づいて各投与で調整される。

【0298】

投与量は、各患者の年齢、性別、人種、および体重などの異なる要因に応じて患者間でさらに変化する場合がある。一実施形態では、投与量は患者の体重によって変化する。投与量は、体重１キログラム当たりＩＧＦ－１Ｒ阻害剤約１ｍｇ～体重１キログラム当たりＩＧＦ－１Ｒ阻害剤約１００ｍｇの範囲であり得る。投与量は、例えば、体重１キログラム当たり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０
ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤であり得る。

【0299】

いくつかの実施形態では、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。

【0300】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤が複数回用量で投与され、１回目の投与時の投与量がその後の投与時の投与量とは異なるいくつかの実施形態では、１回目の投与時の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。その後の用量は初回用量より高くまたは低くなり得る。いくつかの実施形態では、その後の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。

【0301】

処置期間は、対象の治療に対する応答に依存し、約１か月または４週間～約２年または１００週間の範囲であり得る。異なる実施形態では、処置は、約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２年の全期間にわたって提供される可能性がある。他の実施形態では、処置は、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２週間の全期間にわたって提供されるか、または５６、６４、７２、８０、８８、９６、もしくは１０４週間まで延長される可能性がある。

【0302】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、局所、皮下、鼻腔内、腸内、舌下、膣内、または直腸の経路を含むがこれらに限定されない任意の好適な経路で投与されてもよい。ハイポスプレーも、本明細書に開示される医薬組成物を投与するのに使用されても良い。また、注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適している固体形態が使用されてもよい。

【0303】

上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のいずれか１つ以上と組み合わされ得る実施形態も提供されるが、その組合せは相互排他的ではない。本明細書で使用されるとき、一方が他方と異なるものであると定義される場合、２つの実施形態は「相互排他的」である。

【0304】

定義
本開示についての理解を容易にするために、本明細書に使用されるような多くの用語および略語は以下のように定義される。

【0305】

本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、全抗体、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および遺伝子操作された抗体を含むがこれらに限定されない様々な形態の抗体を、特異性およびＩＧＦ－ＩＲ阻害性などの特有の性質を維持する限り包含する。

【0306】

本明細書で使用されるとき、「抗原結合フラグメント」、「フラグメント」、および「抗体フラグメント」という用語は、完全長の抗体の一部、一般的には少なくともその抗原結合部分または可変領域を含む、あらゆるフラグメントに言及するために交換可能に使用される。抗体フラグメントの例としては、ダイアボディ、単鎖抗体分子、多重特異的性抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、本明細書に使用される用語「抗体」は、抗体およびその抗原結合フラグメントの両方を含む。加えて、抗体フラグメントは、ＶＨ鎖の特性を有する、すなわちＶＬ鎖と一体に集合することができる一本鎖ポリペプチドを含むか、またはＩＧＦ－ＩＲに結合するＶＬ鎖の特性を有する、すなわちＶＨ鎖と一体に機能的抗原結合ポケットに集合することができる一本鎖ポリペプチドを含み、それによりＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害する特性が提供される。

【0307】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一のアミノ酸組成物の抗体分子の調製物を指す。したがって、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来した可変領域および定常領域を有している、単一の結合特異性を呈する抗体を指す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入遺伝子とを含むゲノムを有するトランスジェニックの非ヒト動物（例えばトランスジェニックマウス）から得たＢ細胞を含む、ハイブリドーマによって産生される。

【0308】

本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来した可変領域および定常領域を有する抗体を含むように意図される。本明細書に使用される用語「ヒト化抗体」は、親免疫グロブリンの特異性と比較して、フレームワークまたは「相補性決定領域」（ＣＤＲ）が、異なる特異性の免疫グロブリンのＣＤＲを含むように修飾された抗体を指す。好ましい実施形態では、「ヒト化抗体」を調製するために、マウスＣＤＲがヒト抗体のフレームワーク領域にグラフト化される。

【0309】

用語「組み換えヒト抗体」は、本明細書で使用されるとき、ＳＰ２－０、ＮＳ０、もしくはＣＨＯ細胞などの宿主細胞またはヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体あるいは宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体などの組換え手段によって調製、発現、作製、または単離されたあらゆるヒト抗体を含むように意図される。そのような組換えヒト化抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来した可変領域および定常領域を再構成された形態で有する。

【0310】

本明細書に使用される用語「可変領域」（軽鎖の可変領域（ＶＬ）、重鎖の可変領域（ＶＨ））は、抗体を抗原に結合するのに直接関与する軽鎖および重鎖の対のそれぞれを示す。可変のヒト軽鎖および重鎖のドメインは、同一の一般的構造を有しており、各ドメインは、その配列が広く保存され、３つの「超可変領域」（または相補性決定領域、ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。フレームワーク領域は、βシート立体構造をとり、ＣＤＲは、このβシート構造を接続するループを形成し得る。各鎖のＣＤＲは、フレームワーク領域によりそれらの三次元構造内で保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に抗原結合部位を形成する。抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３領域は、抗体の結合特異性／親和性において重要な役割を果たす。

【0311】

「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」、「超可変領域」、または「抗体の抗原結合部分」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、抗原結合に関与している抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、相補性決定領域またはＣＤＲのアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」領域は、本明細書で定義されるような超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン領域である。したがって、抗体の軽鎖および重鎖は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４のドメインをＮ末端からＣ末端まで含む。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与する領域である。ＣＤＲ領域およびＦＲ領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））の標準定義および／または「超可変ループ」からのそれらの残基に従って決定される。

【0312】

「ＩＧＦ－ＩＲへの結合」、「ＩＧＦ－ＩＲへの特異的結合」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、好ましくは、抗体が表面に結合し、ＩＧＦ－ＩＲの結合は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定される結合アッセイにおけるＩＧＦ－ＩＲへの抗体の結合を意味する。結合性は、１０～８Ｍ以下、好ましくは１０^－１３～１０^－９Ｍの結合親和性（ＫＤ）を意味する。ＩＧＦ－ＩＲへの結合性は、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、ウプサラ、スウェーデン）によって調査することができる。結合の親和性は、ｋａ（抗体／抗原複合体からの抗体の会合の速度定数）、ｋｄ（解離定数）、およびＫ_Ｄ（ｋｄ／ｋａ）という用語によって定義される。本明細書で開示される方法において使用される抗体は、典型的には約１０^－９Ｍ以下のＫ_Ｄを示す。

【0313】

本明細書で開示される方法において使用される抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩがＩＧＦ－ＩＲに結合することを阻害する。阻害は、細胞上のＩＧＦ－ＩＲへのＩＧＦ－Ｉ／ＩＧＦ－ＩＩの結合についてのアッセイ中でＩＣ_５０として測定される。そのようなアッセイは当業者に公知であり、例えば、米国特許第７，５７９，１５７号に記載され、その全体は本明細書に援用される。ＩＧＦ－ＩＲへのＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩの結合性に関する、本明細書で開示される方法で使用される抗体のＩＣ_５０値は、典型的には２ｎＭ以下である。ＩＣ_５０値は、少なくとも３つの独立した測定値の平均値または中央値として測定される。単一のＩＣ_５０値は範囲から除外されてもよい。

【0314】

用語「ＩＧＦ－ＩＲへのＩＧＦ－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩの結合を阻害する」は、本明細書で使用されるとき、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて細胞表の面に存在するＩＧＦ－ＩＲへのＩ^１２５で標識されたＩＧＦ－ＩまたはＩＧＦ－ＩＩの結合を阻害することを指す。阻害することとは、２ｎＭ以下のＩＣ_５０値であることを意味する。

【0315】

語句「治療有効の」は、疾患もしくは障害の処置または臨床評価項目を達成することに使用される活性成分の量を定量化するように意図される。

【0316】

用語「治療上許容可能な」は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしで患者の組織に接触させて使用することに適し、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合い、かつそれらの意図された使用に有効である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオンの形態など）を指す。

【0317】

本明細書で使用されるとき、対象または患者の「処置」についての言及は、予防、予防治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、減弱、改善、および療法を含むように意図される。処置は、疾患の予防をさらに含んでもよい。例えば、病原体による感染の予防の場合のように、疾病予防は、疾患からの完全な防御を含んでもよく、または疾患進行の予防を含んでもよい。例えば、疾病予防は、任意のレベルでの疾患と関係する任意の影響の完全な除去（ｆｏｒｅｃｌｏｓｕｒｅ）を意味しなくてもよいが、代わりに、臨床的に有意または検出可能なレベルでの疾患の症状の予防を意味し得る。また、疾患の予防は、後期の疾患への疾患の進行の予防を意味し得る。

【0318】

「対象」および「患者」という用語は、ヒトを含む哺乳動物すべてを意味するように本明細書で交換可能に使用される。対象の例としては、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、対象または患者はヒトである。

【0319】

「疾患または障害に罹患した」、「疾患または障害を患った」、または「疾患または障害を有する」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、任意の疾患、障害、症候群、もしくは症状を有する対象または患者を指す。障害の重症度のレベルの上昇または低下が、他の用語と比較して一方の用語の使用によって暗示されることはない。

【0320】

本明細書に使用される用語「疾患」は、「障害」、「症候群」、および（内科疾患におけるような）「疾病」といった用語と一般に同意語になるように意図され、ならびに交換可能に使用され、それらすべては、正常な機能を害する、ヒトまたは動物の身体あるいはその一部分の異常状態を表し、兆候および症状を見分けることによって、典型的に明らかにされ、ヒトまたは動物の寿命が短くなる、あるいは生活の質が落ちる原因である。

【0321】

用語「併用療法」は、本開示に記載される治療上の疾病または障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、有効成分の固定比率を有する単一のカプセル、または各有効成分のための多数の別個のカプセルなどにおいて、実質的に同時の形でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。加えて、そのような投与は、各種の治療剤の連続的な使用も包含する。いずれの場合にも、処置レジメンは、本明細書に記載の疾病または障害の処置において、複合薬の有益な効果をもたらすこととなる。

【0322】

本開示またはその好ましい実施形態の要素を説明する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」、および「前記」は、１つ以上の要素が存在していることを意味するように意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有している」という用語は、包括的になるように意図され、列挙された要素以外に追加の要素が存在し得ることを意味する。

【0323】

「および／または」という用語は、２つ以上の項目の列挙に使用される場合、それ自体で使用できる列挙された項目の任意の１つであるか、または列挙された項目の任意の１つ以上と組み合わせて使用できることを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡとＢのいずれかまたはその両方、つまり、Ａ単独で、Ｂ単独で、またはＡおよびＢの組合せを意味するように意図される。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａ単独で、Ｂ単独で、Ｃ単独で、ＡおよびＢの組合せ、ＡおよびＣの組合せ、ＢおよびＣの組合せ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組合せを意味するように意図される。

【0324】

値の範囲が開示され、ｎ１およびｎ２が数字である、表記法「ｎ１・・・からｎ２まで」または「ｎ１・・・からｎ２の間」が使用されるとき、その後、特に指定のない限り、この表記法は、数字自体およびそれらの間の範囲を含むように意図される。この範囲は、終値の間にあり終値を含む整数であるか、または連続していてもよい。一例として、「２～６個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位で生じるため、２、３、４、５、および６個の炭素を含むように意図される。一例として、「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲を例えると、１μＭ、３μＭ、およびそれらの間にあるすべての数字から有効数字のあらゆる数（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）までを含むように意図される。

【0325】

本明細書で数値ｘに関連して使用される用語「約」は、ｘ±１０％を意味する。

【0326】

用語「含む」は、「含む」および「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、排他的にＸからなり得るか、または追加の何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含み得る。

【0327】

単語「実質的に」は、「完全に」を除外せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、本明細書に使用されるとき、単語「実質的に」は任意選択で省略されてもよい。

【0328】

「治療企図」集団は、ランダム化処置割り付けに従ってランダム化された臨床試験対象すべてを含む。ランダム化比較試験には、２つの主要な厄介な事態、すなわちノンコンプライアンスおよび結果欠損がたびたび生じる。この問題に対する可能性のある１つの解決策は、治療企図（ＩＴＴ）解析と称される統計概念である。ＩＴＴ解析は、ノンコンプライアンス、プロトコル逸脱、中止、およびランダム化の後に起こるものすべてを考慮しない。ＩＴＴ解析は、当初のランダム化処置割付けから生成された予後のバランスを維持する。ＩＴＴ解析では、処置効果の評価は一般に保存的である。完全な結果データがすべてのランダム化された対象に利用可能な場合、ＩＴＴアプローチのよりよい適用が可能となる。プロトコルごとの集団は、任意の主要なプロトコル違反なしで研究を終了したＩＴＴ集団のサブセットとして定義される。例えば、Ｇｕｐｔａ ＳＫ，Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ ｃｏｎｃｅｐｔ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ．２０１１ Ｊｕｌ－Ｓｅｐ；２（３）：１０９－１１２を参照されたい。

【0329】

本明細書で使用されるとき、「甲状腺眼症」（ＴＥＤ）、「甲状腺関連眼症」（ＴＡＯ）、「甲状腺炎症性眼疾患（ＴＩＥＤ）」、「グレーブス眠症」（ＧＯ）、または「グレーブス眼窩症」（ＧＯ）は、同じ障害もしくは疾病を指し、交換可能に使用される。それらはすべて、いくつかの自己免疫性甲状腺障害に関連した炎症性の眼窩病状、最も一般的には「グレーブス病」（ＧＤ）を指すが、時には他の疾患、例えば、橋本甲状腺炎を指す。

【0330】

「突出症」および「眼球突出症」という用語（眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｕｓ）、眼球突出（ｅｘｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、または眼球突出（ｅｘｏｒｂｉｔｉｓｍ）としても知られている）は、器官の前方への突起、変位、隆起、または突出を指す。本明細書に使用されるとき、該用語は、眼球の眼窩から前方への突起、前側への変位、隆起、または突出を指す。突出症および眼球突出症は同じ意味を有すると当業者の一部によって見なされ、しばしば交換可能に使用される一方で、それらの意味に微妙な違いがあると考える者もいる。眼球突出症は、一部では重度の突出症を指すため、または内分泌腺関連の突出症を指すために使用される。さらに、例えば、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）を有する対象の眼に関連した突出症を説明する場合、眼球突出症という用語を使用する者もいる。

【0331】

本明細書で使用されるとき、「突出症」および「眼球突出症」という用語は、交換可能に使用され、眼球の眼窩から前方への突起、前側への変位、隆起、または突出を指す。前方にのみ膨張するための開口部を有する、眼窩の硬い骨構造により、側面または背面からの眼窩軟組織の内容物の任意の増加が起こると、眼球が前方に変位することになる。突出症または眼球突出症は、感染症、炎症、腫瘍、外傷、転移、内分泌病変、血管疾患、および眼窩外病変を含むいくつかの疾患プロセスの結果であり得る。ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）は、成人の突出症の最も一般的な原因として現在認識されている。眼球突出症は、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）においてしばしば見られるような両側性または（眼窩腫瘍においてしばしば見られるような）片側性のいずれかであり得る。

【0332】

眼球突出症の程度の測定は、眼球の前方への変位の程度の測定に使用される器具である眼球突出測定計を使用することで実施可能である。デバイスにより、眼窩外側縁から角膜の前部までの前方距離の測定も可能である。

【0333】

また、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンおよび磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）も、眼球突出症または突出症の程度を評価するのに使用されてもよい。ＣＴスキャンは、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の診断のための優れた画像診断法である。肥大化した外眼筋の可視化ができることに加えて、ＣＴスキャンは、眼窩減圧術が必要な場合、外科医または臨床医に眼窩の骨の解剖学的構造の描写を提供する。ＭＲＩは、その多断面および固有のコントラスト性能により、ＣＴスキャン試験に関連する放射線被曝なしで眼窩内容の優れた画像化を提供する。ＭＲＩは、視神経、眼窩脂肪、および外眼筋のよりよい画像化を提供するが、ＣＴスキャンでは、眼窩の骨の構造がより良好に見える。

【0334】

また、眼窩の超音波検査も、迅速かつ高い信頼度で実施できるので、ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の診断および評価に使用され得る。外眼筋の高反射率および肥大化は容易に評価され、連続超音波検査も眼病の進行または安定性を評価するために使用され得る。

【0335】

現在利用可能な技術または今後利用可能になる技術に基づいて、当業者は突出症または眼球突出症の程度の診断および評価のための最良の形式を決定することができる。

【0336】

突出症の正常範囲は１２～２１ｍｍであることが一般的に認められているが、正常な人の値は、年齢、性別、および人種によって異なることに留意しなければならない。例えば、正常な成人白人男性では、眼球突出の平均距離は１６．５ｍｍであり、正常の上限は２１．７ｍｍである。成人のアフリカ系アメリカ人では、平均は１８．２ｍｍであり、正常の上限は男性では２４．１ｍｍ、女性では２２．７ｍｍである。成人のメキシコ人では、男性は平均１５．２ｍｍ、女性は平均１４．８ｍｍとなり、イランでは、２０～７０歳の年齢群については、平均は１４．７ｍｍであった。成人の台湾人では、正常な対象とグレーブス眼症を有する対象とを比較すると、正常群の平均測定値は、ＴＥＤ群の１８．３ｍｍに対して１３．９ｍｍであった。

【0337】

１つの群内でも変動性が存在し得る。タイ南部の４つの民族集団の眼球突出度測定の平均値は、１５．４ｍｍ～１６．６ｍｍの範囲であった。トルコ人患者２４７７名では、測定中央値は１３ｍｍ、上限は１７ｍｍであり、オランダの研究では、上限は、男性では２０ｍｍ、女性では１６ｍｍであった。

【0338】

眼球突出症または突出症の平均および上限は大きく異なるが、眼球間で２ｍｍを超える差は有意であり、かつ正常ではないことが当該分野で受け入れられている。

【0339】

当業者、例えば、眼障害についての知識および処置に熟練している眼科医、外科医、または他の臨床医は、対象の年齢、性別、および人種に基づいて突出症の正常値がどういったものであるか知っており、および突出症の有無を診断または評価するだけでなく、その進行を追跡する能力を有している。

【0340】

活動性の測定または評価
ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の臨床症状を評価するためのいくつかの分類システムが考えられている。１９６９年には、ＷｅｒｎｅｒによってＮＯＳＰＥＣＳ分類（身体的徴候または症状なし、徴候のみ、軟組織病変、突出症、外眼筋徴候、角膜病変、および失明）が報告された（Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９６９，６８，ｎｏ．４，６４６－６４８）。

【0341】

また、１９７７年には、改訂されたＮＯＳＰＥＣＳもＷｅｒｎｅｒによって公表され、その時以来広く使用されている（Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９７７，８３，ｎｏ．５，７２５－７２７）。この分類は、臨床的重症度を等級ごとに分けるものであり、活動性ＴＥＤ（炎症性進行性）と非活動性ＴＥＤ（非炎症性定常性）とを区別する手段を提供しない。したがって、処置の指標は、疾患が活動性であるかまたは非活動性であるかどうかを考慮せずに、もっぱら症状の重症度に基づいていた。１９８９年には、Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．によって臨床活動性スコア（ＣＡＳ）（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１９８９，７３，ｎｏ．８，６３９－６４４）が活動性疾患の程度を評価する方法として記載された。急性炎症の古典的な徴候（疼痛、発赤、腫脹、および機能障害）に基づいたこのスコアは、活動性疾患と非活動性疾患とを容易に見分けるための臨床的分類として提案され、１９９７年に改訂された（Ｍｏｕｒｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７．４７，ｎｏ．１，９－１４）。このプロトコルはさらに以下に述べられる。

【0342】

本明細書で使用されるとき、ＣＡＳという用語は、以下に開示されるように記載かつスコア化されたプロトコルを指す。このプロトコルによれば、以下のリストで評価されるパラメータの各々の存在について１ポイントが与えられる。全ポイントの合計は臨床的活動性を定義し、ＣＡＳを提供する。初めて評価される患者については、項目１～７のみがスコア化される。ＣＡＳ≧３／７は、活動性ＧＯを示す。２回目以降（典型的には１～３か月後）に評価される患者については、項目８～１０もスコア化され、ＣＡＳ≧４／１０が活動性疾患を示す。１０項目のＣＡＳスケールも同様に存在するが、臨床試験では、多数の評価を含む縦断的研究により適している７項目のスケールが一般的に使用される。

【0343】

ＣＡＳは、以下の７つの構成要素からなる。
１．自発的な球後痛、
２．意図した眼球運動（上方注視、横向きの注視、および下方注視）による疼痛、
３．結膜の発赤、
４．眼瞼の発赤、
５．結膜浮腫（結膜腫脹／浮腫）、
６．涙丘／皺襞の腫脹、および
７．眼瞼の腫脹。
各構成要素は、存在する（１ポイント）または存在していない（０ポイント）としてスコア化される。各有効性評価のスコアは存在している項目すべての合計であり、０～７の範囲で付与され、０または１は非活動性疾患を構成し、７は重度の活動性眼病を構成する。＞２ポイントの変化は、臨床的に意味があると見なされる。

【0344】

項目１の自発的な眼窩痛は、眼球上もしくは眼球の裏側に疼痛または圧迫感を感じる可能性がある。細胞外マトリックスの過剰合成、体液貯留、ならびに細胞の浸潤および増大を通じて眼窩組織体積が増加する場合、この疼痛は眼窩内圧の上昇によって引き起こされ得る。項目２の注視により惹起される眼窩痛は、上、下、または横を見るときまたは見ようとしたときの眼球内の疼痛、すなわち、上方、下方、または側方の眼球運動あるいは上方、下方、または側方を注視しようとする際に伴う疼痛である可能性がある。この種の疼痛は、炎症を起こした筋肉の伸長、特に上方注視をしようとするときに生じる可能性がある。「伸長痛」は、眼窩内圧の上昇の症状である場合に予想されるように、眼球を指で押圧することによって引き起こされることはない。いずれの種類の疼痛も、抗炎症処置後に軽減することができる。したがって、これらの種類の疼痛は、眼窩内の自己免疫性炎症と直接関係があり、したがって、ＴＥＤの活動性を評価するのに有用であると見なされる。

【0345】

ＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）における腫脹は、結膜浮腫（結膜の浮腫）ならびに涙丘および／または半月襞の腫脹として見られる。両方ともＴＥＤの活動性の徴候である。腫脹した眼瞼は、浮腫、眼窩隔膜からの脂肪の脱出、または線維性の変性症によって引き起こされる場合がある。腫脹に加えて、活動性ＴＥＤを示す他の徴候としては、発赤ならびに／または結膜、眼瞼、涙丘および／もしくは半月襞の疼痛が挙げられる。

【0346】

また、他の等級付けシステムもＴＥＤ（ＴＡＯまたはＧＯ）の評価のために開発されている。そのような例の２つは、ＶＩＳＡ分類（視力、炎症、斜視、および外観）（Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ Ｒｏｏｔｍａｎ，Ｊ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｄ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００６，２２，ｎｏ．５，３１９－３２４ ａｎｄ Ｄｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，２６，ｎｏ．３，２２９－２４８）、および欧州グレーブス病眼症グループ（ＥＵＧＯＧＯ）分類（Ｂａｒｔａｌｅｎａ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１５８，ｎｏ．３，２７３－２８５）である。両方のシステムはＮＯＳＰＥＣＳ分類およびＣＡＳ分類に基づいており、活動性の徴候および重症度の程度を評価するための指標を使用している。より重要なことには、それらにより、臨床医がＧＯを有する患者の処置を指導することが可能になる。ＶＩＳＡが北米とカナダでより一般的に使用される一方で、ＥＵＧＯＧＯは欧州で使用されている。ＶＩＳＡおよびＥＵＧＯＧＯのプロトコルは互換性がないので、それらの１つだけが特定の患者における参照として利用されるべきである。

【0347】

グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）
突出症（または眼球突出症）およびＣＡＳに加えて、生活の質（ＱｏＬ）も、グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）質問表を使用して評価された。この質問表は、処置後の生活の質の改善を判定するために設計されている。いくつかの実施形態では、質問表は、本明細書に開示される方法に従って抗体またはその抗原結合フラグメントで処置された後の副作用が、グルココルチコイドを用いた処置と比較して、減少するかまたは存在しないことを判定し得る。

【0348】

ＧＯ－ＱｏＬ質問表には２つの自己評価サブスケールがある。１つ目は日常活動に対する視覚機能の影響に関する一方で、２つ目は自己認識される外見の影響に関する。各サブスケールには８つの質問があり、以下の（ｉ）はい－非常に当てはまる、（ｉｉ）はい－少し当てはまる、または（ｉｉｉ）いいえ－全く当てはまらないで回答される。各質問はそれぞれ０～２でスコア化され、素点の合計は次に０～１００スケールに数学的に変換され、ここで、０は生活の質への最も悪い影響を表し、１００は影響がないことを表す。０～１００スケールでの＞８ポイントの変化は、臨床的に意味があると見なされる。組み合わさったスコアは、両方のサブスケールから素点を取り入れ、再びそれらを単一の０～１００スケールに変換したものである。

【0349】

重症度の測定
眼瞼裂については、患者がリラックスして座りながら、遠方を固視して第一眼位で見ている状態で、眼瞼縁間の距離（ｍｍ）が測定される。眼瞼の腫脹については、測定／評価は、「存在しない／不確か」、「中等度」、「重度」のいずれかである。眼瞼の発赤は、存在しないかまたは存在するかのいずれかである。結膜の発赤は、存在しないかまたは存在するかのいずれかである。

【0350】

結膜の浮腫は、存在しないかまたは存在するかのいずれかである。涙丘または皺襞の炎症は、存在しないかまたは存在するかのいずれかである。眼球突出症は、個々の患者に対してＨｅｒｔｅｌ社の同じ眼球突出測定計を用いて同じ内眼角間距離でミリメートル単位で測定された。主観的な複視は、０～３（０＝複視ではない、１＝間欠性、すなわち疲労時または起床時の注視の第一眼位における複視、２＝非持続性、すなわち注視の極限における複視、３＝持続性、すなわち第一眼位または読書眼位における継続的な複視）でスコア化される。眼筋病変については、ひき運動は度数で測定される。角膜病変は、存在しない／点状または角膜症／潰瘍のいずれかである。視神経病変については、すなわち、最高矯正視力、色覚、視神経乳頭、相対的求心性瞳孔障害に対する症状は、存在するかまたは存在しないかのいずれかである。さらに、視神経圧迫が疑われる場合、視野がチェックされる。

【0351】

重症度の分類
視力を脅かす甲状腺眼症：甲状腺性視神経症（ＤＯＮ）および／または角膜障害を有する患者。このカテゴリーは、即時の介入が認められている。

【0352】

中等度～重度の甲状腺眼症：眼疾患が、免疫抑制（活動性の場合に）または外科的介入（非活動性の場合に）のリスクを正当化するのに十分な影響を日常生活に及ぼしている、視力を脅かす疾患のない患者。中等度～重度の甲状腺眼症を有する患者は、≧２ｍｍの眼瞼後退、中等度または重度の軟組織病変、人種および性別に対する正常値の≧３ｍｍの眼球突出症、非持続性複視、または持続性複視のうちのいずれか１つ以上を通常有していた。

【0353】

軽度の甲状腺眼症：甲状腺眼症の特徴が、免疫抑制療法または外科処置を正当化するには不十分な、小さな影響のみ日常生活に及ぼしている患者。患者は、軽微な眼瞼後退（＜２ｍｍ）、軽度の軟組織病変、人種および性別に対する正常値の＜３ｍｍの眼球突出症、一時的な複視または複視ではない、および潤滑剤に応答した角膜の露出のうちのいずれか１つのみ、または１つ以上を通常有している。

【0354】

複視のＧｏｒｍａｎ等級付けによる評価
主観的な複視のＧｏｒｍａｎ評価は、複視ではない（存在していない）、患者が疲労時または起床時の複視（間欠性）、注視の極限における複視（非持続性）、および第一眼位または読書眼位における継続的な複視（持続性）の４つのカテゴリーを含んでいる。患者は、経験している複視の等級に応じてスコア化される。≧１グレードの改善は、臨床的に意味があると見なされる。

【0355】

ＴＥＤの処置の有効性を決定するために実施可能である、臨床試験のプロトコルおよび基準を含む追加の試験ならびに導入試験は、米国特許出願公開第２０１９０２２５６９６Ａ１号に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0356】

さらに、本明細書に記載されるＩＧＲ－１Ｒ阻害剤は、導入試験における突出症の非応答者（試験眼の突出症が＜２ｍｍ減少した）であるか、または導入試験では突出症の応答者であったが、再発による再処置の基準を満たしているかのいずれかの患者におけるＴＥＤの処置に有用であり得る。

【0357】

抗体
本明細書に開示される方法において使用され得る抗体の例の重鎖および軽鎖の配列は、それぞれ重鎖上に３つのＣＤＲおよび軽鎖上に３つのＣＤＲを含んでおり、以下に提供される。ＣＤＲ、重鎖、軽鎖の配列ならびに抗体のＣＤＲ、重鎖、および軽鎖をコードする核酸分子の配列は、配列表中で開示される。抗体重鎖のＣＤＲは、ＣＤＲＨ１（またはＨＣＤＲ１）、ＣＤＲＨ２（またはＨＣＤＲ２）、およびＣＤＲＨ３（またはＨＣＤＲ３）とそれぞれ称される。同様に、抗体軽鎖のＣＤＲは、ＣＤＲＬ１（またはＬＣＤＲ１）、ＣＤＲＬ２（またはＬＣＤＲ２）、およびＣＤＲＬ３（またはＬＣＤＲ３）とそれぞれ称される。

【0358】

また、バリアント抗体も本開示の範囲内に含まれている。したがって、本願に記載される配列のバリアントも本開示の範囲内に含まれている。そのようなバリアントは、免疫反応中にｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異、または不死化したＢ細胞クローンの培養の際のｉｎ ｖｉｔｒｏでの体細胞変異によって生成された天然バリアントを含んでいる。あるいは、バリアントは、遺伝暗号の縮重に起因して生じ得るか、または転写もしくは翻訳におけるエラーに起因して産生され得る。

【0359】

改善された親和性および／または効力を有する抗体配列のさらなるバリアントは、当該分野で公知の方法を使用して得ることができ、本開示の範囲内に含まれている。例えば、さらに改善された親和性を有する抗体を得るためにアミノ酸置換が使用されてもよい。あるいは、抗体の産生のための発現系における翻訳の効率を改善するために、ヌクレオチド配列のコドン最適化を使用してもよい。さらに、本明細書に開示される核酸配列のいずれかへの定向進化法の適用によって抗体特異性または中和活性のために最適化された配列を含むポリヌクレオチドもまた、本開示の範囲内である。

【0360】

一実施形態では、バリアント抗体配列は、本願に記載される配列に対して７０％以上（すなわち、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％以上）のアミノ酸配列同一性を共有し得る。いくつかの実施形態では、そのような配列同一性は、完全長の参照配列（すなわち、本願に記載される配列）に対して計算される。いくつかのさらなる実施形態では、本明細書に参照されるように、百分率同一性は、ＮＣＢＩ（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）によって指定されたデフォルトパラメータを用いたＢＬＡＳＴバージョン２．１．３を使用して決定される［Ｂｌｏｓｕｍ ６２マトリックス；ギャップオープンペナルティ＝１１、およびギャップ伸長ペナルティ＝１］。

【0361】

本明細書に開示される方法と共に使用される抗体またはその抗原結合フラグメントは、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ；すなわち、α、γ、またはμ重鎖）のものであり得る。一実施形態では、抗体はＩｇＧである。ＩｇＧアイソタイプ内では、抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブクラスであり得る。抗体は、κ軽鎖またはλ軽鎖を有し得る。

【0362】

本明細書に開示される方法と共に使用される抗体またはその抗原結合フラグメントは、当業者に公知の任意の経路により投与可能である。

【0363】

抗体Ｆｃバリアントおよび半減期
ＩｇＧなどの免疫グロブリンでは、重鎖のＦｃ領域内の部位は、新生児受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を媒介する。ＦｃＲｎへの結合は、エンドソームからエンドサイトーシスされた抗体を血流に戻して再利用し、抗体の輸送において重要な役割を果たす。完全長分子のサイズが大きいことによる腎臓濾過の阻止に伴い、このプロセスは、ｉｎ ｖｉｖｏでの１～３週間の範囲の好都合な抗体血清半減期をもたらす。したがって、Ｆｃ上のこの領域の忠実度は、抗体の臨床的特性にとって重要である。

【0364】

抗体の他の特性は、ｉｎ ｖｉｖｏでのそのクリアランス速度（例えば、安定性および半減期）を決定し得る。ＦｃＲｎ受容体への抗体結合に加えて、クリアランスおよび半減期に寄与する他の要因は、血清凝集、血清中の酵素分解、免疫系による除去をもたらす抗体の固有の免疫原性、抗原媒介性取り込み、ＦｃＲ（非ＦｃＲｎ）媒介性取込み、および（例えば、異なる組織コンパートメントにおける）非血清分布である。

【0365】

したがって、治療用抗体の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を変化させることができる１つの手段は、Ｆｃ内の重鎖定常ドメインを改変することによって抗体の血清半減期を増大させることによるものである。加えて、本明細書に概説される方法論に起因して、ＦｃＲｎバリアントから生じる免疫原性の可能性は、著しい免疫原性を導入することなく血清半減期が増大するように、異なるＩｇＧアイソタイプからのバリアントを取り込むことによって有意に低減される。

【0366】

Ｆｃドメインにおける置換は、得られるタンパク質が、野生型タンパク質と比較して改善されたｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期を示すように選択される。ｉｎ ｖｉｖｏでのＦｃタンパク質の保持を増加させるために、結合親和性の増加は、ｐＨ約７．４でより低い親和性を維持しながら、ｐＨ約６でなければならない。理論に限定されないが、エンドソーム中のｐＨ６でのＦｃＲｎへの結合はＦｃを隔離するので、Ｆｃ領域はｉｎ ｖｉｖｏでの半減期がより長いと考えられる。次いで、エンドソームコンパートメントは、Ｆｃを細胞表面に再利用する。コンパートメントが細胞外空間に開くと、より高いｐＨ（約７．４）によりＦｃの血液中への再放出が誘導される。ｐＨ７．４でのＦｃＲｎに対するＦｃの親和性の増加は、Ｆｃの血液中への再放出を妨げると考えられる。結果として、ｉｎ ｖｉｖｏでのＦｃの半減期を増加させるＦｃ変異は、一般的に、より高いｐＨでのＦｃの放出を依然として可能にしながら、より低いｐＨでのＦｃＲｎ結合を増加させる。アミノ酸ヒスチジンは、６．０～７．４のｐＨ範囲でその荷電状態を変化させる。したがって、Ｆｃ／ＦｃＲｎ複合体中の重要な位置でヒスチジン残基を見出すことは驚くべきではない。

【0367】

いくつかの実施形態では、特に低いｐＨ（約６．０）での野生型を超えるＦｃＲｎ結合の増加は、エンドソームにおけるＦｃ／ＦｃＲｎ結合を促進する。いくつかの実施形態では、改変されたＦｃＲｎ結合を有するＦｃバリアントは、別のクラスのＦｃ受容体に対する改変された結合、ＦｃγＲ（ＦｃガンマＲ）をＦｃγＲ５に対する差次的結合として有することができ、特にＦｃγＲＩＩＩｂに対する結合の増加およびＦｃγＲＩＩｂに対する結合の減少が、有効性の増加をもたらすことが示されている。

【0368】

いくつかの実施形態では、特定の位置での１つのＩｇＧアイソタイプから別のアイソタイプへの置換の移入を達成することにより、不要な免疫原性がバリアントに導入される可能性を減少させるかまたは排除することができる。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む様々な理由により、治療用抗体の共通のアイソタイプである。特定の位置のＩｇＧ２残基は、より長い血清半減期を示すタンパク質をもたらすようにＩｇＧ１骨格に導入され得る。

【0369】

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎへの結合を改善するため、および／またはｉｎ ｖｉｖｏの血清半減期を増大させるため、および／または安定性のための構造の適応を可能にするなどのために、非アイソタイプのアミノ酸変化が行われる。

【0370】

当業者によって認識され、かつ以下に記載されるように、いくつかの因子が、血清中の抗体のｉｎ ｖｉｖｏクリアランス、したがって半減期に寄与する。１つの要因は、抗体が結合する抗原に関与しており、すなわち、同一の定常領域を有するが異なる可変領域（例えば、Ｆｖドメイン）を有する抗体は、異なるリガンド結合効果のために異なる半減期を有し得る。しかしながら、本開示は、２つの異なる抗体の絶対半減期がこれらの抗原特異性効果に起因して異なり得るが、本明細書に記載されるＦｃＲｎバリアントは、異なるリガンドに転移して、半減期を増大させる同じ傾向を与えることができることを実証する。すなわち、一般に、ＦｃＲｎ結合／半減期の増大の相対的な「順序」は、本明細書で論じられるように、異なるＦｖを有する抗体の同じバリアントを有する抗体に追従する。

【0371】

治療用抗体内のＦｃバリアントは、親分子にアミノ酸変異を導入することにより作製される。この文脈における「変異」は、通常、アミノ酸置換であるが、本明細書に示されるように、アミノ酸の欠失および挿入を行うこともでき、したがって、これらも変異として定義される。

【0372】

本開示のＦｃバリアント抗体は、ＦｃＲｎへの増加した結合および／または増加したｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期を示す。本明細書で使用される「ＦｃＲｎ」または「新生児Ｆｃ受容体」とは、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、ＦｃＲｎ遺伝子によって少なくとも部分的にコードされるタンパク質を意味する。ＦｃＲｎは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルを含むがこれらに限定されない任意の生物からであり得る。当該技術分野で知られるように、機能的ＦｃＲｎタンパク質は、重鎖と軽鎖と称されることが多い２つのポリペプチドを含む。軽鎖はベータ－２－ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書で別段の定めのない限り、ＦｃＲｎまたはＦｃＲｎタンパク質は、ベータ－２－ミクログロブリンとＦｃＲｎ重鎖との複合体を指す。場合によっては、ＦｃＲｎバリアントはヒトＦｃＲｎ受容体に結合するか、または臨床試験を容易にするために、げっ歯類もしくは霊長類の受容体に結合するバリアントをさらに設計することが望ましい場合がある。

【0373】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物と対象に抗体を投与する方法とを提供し、上記抗体は、親Ｆｃ領域と比較して、第１の変異すなわち４２８位でのロイシン、および第２の変異すなわち４３４位でのセリンを含むバリアントＦｃ領域を含み、上記抗体は、親Ｆｃ領域を含む抗体と比較して、増大した血清半減期を有しており、番号付けはＥＵインデックスに従っている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域を含む。番号付けはＫａｂａｔにおけるようなＥＵであり、置換は出発分子に対して非天然であることが理解される。以前に示されているように、これらのＦｃＲｎ置換は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ１／Ｇ２のハイブリッド骨格において機能し、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の骨格ならびに任意のＩｇＧアイソフォームの誘導体にも具体的に含まれる。

【0374】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物と対象に抗体を投与する方法とを提供し、上記抗体は、親Ｆｃ領域と比較して、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸を含むバリアントＦｃ領域を含み、上記抗体は、親Ｆｃ領域を含む抗体と比較して、増大した血清半減期を有しており、番号付けはＥＵインデックスに従っている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体は、２５２位でメチオニンをチロシンで置換する変異（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、２５４位でセリンをトレオニンで置換する変異（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および２５６位でトレオニンをグルタミン酸で置換する変異（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を含むバリアントＦｃ領域を含む。番号付けはＫａｂａｔにおけるようなＥＵであり、置換は出発分子に対して非天然であることが理解される。以前に示されているように、これらのＦｃＲｎ置換は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ１／Ｇ２のハイブリッド骨格において機能し、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の骨格ならびに任意のＩｇＧアイソフォームの誘導体にも具体的に含まれる。

【0375】

本開示は、抗体、Ｆｃ融合、および免疫接着に見出されるものを含む、ＦｃＲｎ受容体への結合が増加したＦｃドメインのバリアントを含む。本明細書に記載されるように、ＦｃＲｎへの結合は、ｉｎ ｖｉｖｏでのより長い血清保持をもたらす。Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓに関連する置換を含む、種々のこのような置換が公知であるとともに、米国特許第７，３１７，０９１号、第８，０８４，５８２号、および第８，１０１，７２０号、第８，１８８，２３１号、第８，３６７，８０５号、および第８，５４６，５４３号に記載されており、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。同様に、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅに関連するものを含む追加の置換が公知であるとともに、国際特許出願ＷＯ／２００２／０６０９１９号および米国特許第７，０８３，７８４号に記載されており、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0376】

投薬および投与
化合物、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、単回用量または複数回用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療用抗体は、複数回用量で対象に投与され、数日間、数週間、または数か月間にわたって分けられる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、毎月、２か月毎、または３か月毎に投与される。

【0377】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、複数回用量で投与され、投与量は毎回同一である。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、複数回用量で投与され、１回目の投与時の投与量はその後の投与時の投与量と異なる（より高くまたはより低くなり得る）。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、複数回用量で投与され、投与量は、治療に対する対象の応答に基づいて各投与で調整される。

【0378】

投与量は、各患者の年齢、性別、人種、および体重などの異なる要因に応じて患者間でさらに変化する場合がある。いくつかの実施形態では、投与量は患者の体重によって変化する。投与量は、体重１キログラム当たり約１ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメント～体重１キログラム当たり約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントの範囲であり得る。投与量とは、例えば、体重１キログラム当たり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。

【0379】

いくつかの実施形態では、用量とは、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。投与量とは、例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または前述のｍｇ／ｋｇの値の間にあるいずれかの数の１０分の１の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、用量は毎週投与される。

【0380】

いくつかの実施形態では、用量とは、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。投与量とは、例えば、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ、または前述のｍｇ／ｋｇの値の間にあるいずれかの数の１０分の１の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、用量は２週間毎に投与される。

【0381】

いくつかの実施形態では、用量とは、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。投与量とは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ、または前述のｍｇ／ｋｇの値の間にあるいずれかの整数および／または数の１０分の１の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、用量は３週間毎に投与される。

【0382】

いくつかの実施形態では、用量とは、約１．２ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、用量とは、約２５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。投与量とは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ、または前述の間にあるｍｇ／ｋｇのいずれかの整数および／または１０分の１の数の抗体またはその抗原結合フラグメントであり得る。いくつかの実施形態では、用量は４週間毎に投与される。

【0383】

いくつかの実施形態では、投与量とは、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。

【0384】

いくつかの実施形態では、投与量とは、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、投与量とは、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗体またはその抗原結合フラグメントである。

【0385】

抗体またはその抗原結合フラグメントが複数回用量で投与され、１回目の投与時の投与量がその後の投与時の投与量とは異なるいくつかの実施形態では、１回目の投与時の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。その後の用量は初回用量より高くまたは低くなり得る。いくつかの実施形態では、その後の用量とは、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの抗体もしくはその抗原結合フラグメントである。

【0386】

小分子化合物は、１日当たり０．０１～５００ｍｇ／ｋｇおよび／または１日当たり０．１ｍｇ～５ｇの用量で注射などを介して、経口投与されてもよい。ヒト成人に対する用量範囲は、一般に５ｍｇ／日～２ｇ／日である。不連続単位で提供される錠剤または他の提示形態は、そのような投与量でまたはその倍数として有効である１つ以上の化合物の量を、例えば、５ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する単位を好都合に含有し得る。

【0387】

単一の剤形をもたらすために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当する医師に委ねられる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、複合薬、処置されている正確な障害、および処置されている適応症または疾病の重症度を含む、様々な要因に依存する。また、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変化し得る。

【0388】

付加的な投与量範囲が、本開示の全体にわたって提供される。

【0389】

処置の期間は、対象の治療に対する応答に依存し、約１か月または４週間～約２年または１００週間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、約１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、または２年の全期間にわたって提供される可能性がある。いくつかの実施形態では、処置は、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２週間の全期間にわたって提供されるか、または５６、６４、７２、８０、８８、９６、もしくは１０４週間まで延長される可能性がある。

【0390】

いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重１キログラム当たり１０ｍｇの初回用量で開始し、３週間の間隔をあけて２４週間の期間にわたり投与され、その後７回の追加の処置について１キログラム当たり２０ｍｇを投与される。いくつかの実施形態では、分子化合物は、適切な持続時間（例えば２４週間）の間、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与される。

【0391】

化合物、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、局所、皮下、鼻腔内、腸内、舌下、膣内、または直腸の経路を含むがこれらに限定されない任意の好適な経路で投与されてもよい。ハイポスプレーも、本明細書に開示される医薬組成物を投与するのに使用されてよい。典型的には、治療用抗体は、冷凍乾燥された（凍結乾燥された）粉末として、または溶液もしくは懸濁液のいずれかの注射物質として調製されてもよい。また、注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適している固体形態が使用されてもよい。

【0392】

医薬組成物
本明細書に開示される方法において使用される医薬組成物は、上記で記載された抗体または抗体フラグメント、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤のうち１つ以上を含む。担体または賦形剤は投与を容易にするかもしれないが、それ自体が組成物を受ける対象または個体に有害な抗体の産生を誘導するべきではなく、また毒性を有するものであってもならない。好適な担体は、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子などの大きくゆっくりと代謝される巨大分子であってもよく、当業者には公知である。

【0393】

本明細書に開示される方法と共に使用される抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、局所、皮下、鼻腔内、腸内、舌下、膣内、または直腸の経路を含むがこれらに限定されない任意の数の経路で投与されてもよい。ハイポスプレーも、本明細書に開示される医薬組成物を投与するのに使用されてよい。典型的には、治療用組成物は、溶液または懸濁液のいずれかの注射物質として調製されてもよい。また、注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適している固体形態が調製されてもよい。

【0394】

一実施形態では、抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは医薬品組成物は、静脈内に投与される。別の実施形態では、抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは医薬品組成物は、静脈内注射により投与される。

【0395】

組成物の直接送達は、一般的に皮下、腹腔内、静脈内、または筋肉内の注射によって達成されるか、または組織の間質腔に送達される。また、組成物は病変にも投与可能である。投与量の処置は、単回投薬スケジュールまたは複数回投薬スケジュールであってもよい。公知である抗体ベースの医薬品は、例えば、医薬品を毎日、毎週、毎月送達すべきかどうかなど投与の頻度に関係のあるガイダンスを提供する。また、頻度および投与量は、症状の重症度に依存し得る。

【0396】

組成物中の有効成分が、抗体分子、またはその抗体フラグメントもしくはバリアントおよび誘導体であることが認識されるであろう。そのため、これは胃腸管中で分解されやすい。したがって、胃腸管を使用した経路によって組成物が投与される場合、組成物は、抗体を分解から保護するが、胃腸管から吸収されると抗体を放出する薬剤を含有する必要がある。

【0397】

ｍＡｂ（約１５０ｋＤａ）などのより大きな分子量の部分については、ＳＣ毛血管は受動的透過性が低く、ｍＡｂの全身循環への吸収は、間質腔からのリンパ取込みを介して、ならびに毛細血管内皮にわたる新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）による能動輸送を介して生じる。また、皮下組織の細胞外マトリックスは、より大きな体積（＞１～２ｍＬ）でのＳＣ注射を一般的に制限し、組換えヒアルロニダーゼまたはその可溶性フラグメント、例えばｒＨｕＰＨ２０との共製剤化は、より高いバイオアベイラビリティを可能にすることができる。さらに、電荷、疎水性、および安定性を含むｍＡｂの生理化学的特性は、それらのＳＣ吸収の速度および範囲に影響を及ぼし、例えば、高い正電荷と疎水的相互作用との組合せにより吸収速度を低下させることができる。

【0398】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法での使用に好適な医薬品組成物は、皮下投与のために製剤化される。皮下投与に好適な製剤の例としては、注射用の薬学的に許容可能な担体に溶解または懸濁させることができる溶液、懸濁液、エマルジョン、および乾燥生成物が挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、当該技術分野で公知の方法を使用して、皮下投与のために製剤化されており、また、製剤化されてもよい。

【0399】

本明細書に開示される方法での使用に好適な医薬組成物は、製薬、特に抗体薬物の製造の分野で広範に利用されるものなど、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む。特に薬学的に許容可能な担体は非毒性であり、有効成分の有効性に干渉すべきではない。担体は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または抗体が投与されるビヒクルであってもよい。そのようなビヒクルは、液体、油、およびエマルジョンなどの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水および０．３％グリシンが使用されてもよい。それら溶液は無菌であり、一般的に粒子状物質を含まない。それらは、従来かつ周知の滅菌技術（例えば濾過）によって滅菌され得る。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤などの生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容可能な補助物質を含有し得る。そのような医薬製剤中の抗体の濃度は、選択された投与の特定の様式、およびタンパク質凝集などの他の懸念に応じて、変動し得、主に必要とされる用量、液量、粘度などに基づいて選択される。

【0400】

薬学的に許容可能な担体の例は、塩、緩衝剤、抗酸化剤、糖類、水性もしくは非水性の担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤もしくは乳化剤、透過促進剤、またはそれらの組合せなどの、生理学的に適合性のある溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などである。

【0401】

使用され得る緩衝液の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ、およびＨＥＰＥＳである。

【0402】

使用され得る抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、メチオニン、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、および酒石酸である。

【0403】

使用され得るアミノ酸の例は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リジン、Ｌ－ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ－トレオニン、および２－フェニルアミンである。

【0404】

使用され得る界面活性剤の例は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート－２０またはポリソルベート８０）、ポロキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒｓ）（例えば、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８）、トリトン、オクチルグリコシドナトリウム、ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、もしくはステアリル－スルホベタイン、ラウリル－サルコシン、ミリスチル－サルコシン、リノレイル－サルコシン、もしくはステアリル－サルコシン、リノレイル－ベタイン、ミリスチル－ベタイン、もしくはセチル－ベタイン、ラウラミドプロピル（ｌａｕｒｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノールアミドプロピル－ベタイン、ミリスタミドプロピル－ベタイン、パルミドプロピル－ベタイン、もしくはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウラミドプロピル（ｌａｕｒｏａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ））、ミリストアミドプロピル－ジメチルアミン、パルミドプロピル－ジメチルアミン、もしくはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン、ココイルメチルタウリンナトリウムもしくはメチルオレイルタウリン二ナトリウム、ならびにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、エチレンのコポリマー、およびプロピレングリコール（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ＰＦ６８など）である。

【0405】

使用され得る防腐剤の例は、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ｎｉｔｒｉｔｅ）、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびチメロサール、またはそれらの混合物である。

【0406】

使用され得る糖類の例は、単糖、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトーゼ、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセリン、アラビトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフモース（ｒａｆｆｍｏｓｅ）、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、またはイソ－マルツロースである。

【0407】

使用され得る透過促進剤の例としては、ｒＨｕＰＨ２０（Ｈａｌｏｚｙｍｅ）などの組換えヒアルロニダーゼまたはその可溶性フラグメントが挙げられる。皮下投与のための液体製剤は、ｒＨｕＰＨ２０または別の可溶性ヒトヒアルロニダーゼ酵素を含み得る。ｒＨｕＰＨ２０は、同じ液体製剤に含まれていた抗体の分散が、皮下投与の間に増大するのに十分な量で存在し得る。

【0408】

医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体の量は、担体の活性と、安定性、バイオアベイラビリティ、および／または最小限の酸化などの製剤の所望の特徴とに試験的に基づいて決定され得る。

【0409】

上記に記載されるように、上記に開示されたものなどの疾病を処置するために、本開示の方法は、抗体またはその抗原結合フラグメントを単独であるいは他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。付加的な薬学的に活性な化合物は、同時に（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）または連続で投与することができる。したがって、一実施形態では、本開示は、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントと、１つ以上の付加的な薬学的に活性な化合物とを治療有効量で対象に投与することによって疾病を処置する方法を含む。

【0410】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド、リツキシマブおよび他の抗ＣＤ２０抗体、トシリズマブおよび他の抗ＩＬ－６抗体、またはセレン、インフリキシマブ、および他の抗ＴＮＦα抗体を含むがこれらに限定されないに既存の治療と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＴＳＨＲ阻害剤と組み合わせて使用される。

【実施例】

【0411】

典型的な実施形態は、以下の実施例１～１０で提供される。以下の実施例は例示としてのみ提示され、当業者が本発明を使用する際に支援するために提示される。実施例は、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限することを意図しない。いくつかの実施形態では、上記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、以下の実施例から選択される抗体または抗体のサブセットである。いくつかの実施形態では、上記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、以下の実施例から選択される小分子または小分子のサブセットである。

【0412】

実施例Ａ
テプロツムマブ
最初に、ＴＥＤの処置用に承認されたＩＧＦ－１Ｒ阻害剤であるテプロツムマブ（ＴＥＰＥＺＺＡ）が提供される。テプロツムマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ７，５７２，８９７、ＵＳ２０１９０２２５６９６、およびＵＳ２０１９０２７０８２０で見出すことができ、これらはその全体が参照によって本明細書に援用される。特定の実施形態では、テプロツムマブは、例えば実施例３１におけるように、他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の臨床試験において実対照薬として使用され得る。

【0413】

【表1-1】

【0414】

【表1-2】

【0415】

実施例１
ダロツズマブ
ダロツズマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ２００５／０５８９６７で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0416】

【表2】

【0417】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を含むか、または配列番号１、配列番号２、および配列番号３との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0418】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列含むか、または配列番号４、配列番号５、および配列番号６との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0419】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号７の重鎖アミノ酸配列または少なくとも配列番号７との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号８との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0420】

実施例２
ガニツマブ
ガニツマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ２００６／０６９２０２で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0421】

【表3】

【0422】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号９のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号１０のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号１１のアミノ酸配列を含むか、または配列番号９、配列番号１０、および配列番号１１との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0423】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号１４のアミノ酸配列含むか、または配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0424】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列または配列番号１５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号１６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0425】

実施例３
キセンツズマブ
キセンツズマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ２０１４／１３５６１１で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0426】

【表4】

【0427】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号１７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号１８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号１９のアミノ酸配列を含むか、または配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0428】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２２のアミノ酸配列含むか、または配列番号２０、配列番号２１、および配列番号２２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0429】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号２３の重鎖アミノ酸配列または配列番号２３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号２４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0430】

実施例４
ＡＶＥ１６４２
ＡＶＥ１６４２および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ２００３／１０６６２１で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0431】

【表5-1】

【0432】

【表5-2】

【0433】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号２５のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号２６のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号２７のアミノ酸配列を含むか、または配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0434】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２９のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号３０のアミノ酸配列含むか、または配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0435】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号３１の重鎖アミノ酸配列または配列番号３１、７９、もしくは７９との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号３２、８０、８１、８２、もしくは８３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0436】

実施例５
フィギツムマブ
フィギツムマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、米国特許第７，０３７，４９８号で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0437】

【表6】

【0438】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号３３のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号３４のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、または配列番号３３、配列番号３４、および配列番号３５との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0439】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号３８のアミノ酸配列含むか、または配列番号３６、配列番号３７、および配列番号３８との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0440】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列または配列番号３９との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号４０との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0441】

実施例６
デュシギツマブ
デュシギツマブ（ＭＥＤＩ－５７３）および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、米国特許第７，９３９，６３７号で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0442】

【表7】

【0443】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号４１のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号４２のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、または配列番号４１、配列番号４２、および配列番号４３との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0444】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号４４のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号４５のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号４６のアミノ酸配列含むか、または配列番号４４、配列番号４５、および配列番号４６との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0445】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号３９の重鎖アミノ酸配列または配列番号４７との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号４８との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0446】

実施例７
シクスツムマブ
シクスツムマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、米国特許第７，６３８，６０５号で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0447】

【表8】

【0448】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号４９のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号５０のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号５１のアミノ酸配列を含むか、または配列番号４９、配列番号５０、および配列番号５１との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0449】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号５２のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号５３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号５４のアミノ酸配列含むか、または配列番号５２、配列番号５３、および配列番号５４との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0450】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号５５の重鎖アミノ酸配列または配列番号５５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号５６のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号５６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0451】

実施例８
ＢＩＩＢ０２２
ＢＩＩＢ０２２および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、米国特許第７，６１２，１７８号で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0452】

【表9】

【0453】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号５７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号５８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号５９のアミノ酸配列を含むか、または配列番号５７、配列番号５８、および配列番号５９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0454】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号６０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号６１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号６２のアミノ酸配列含むか、または配列番号６０、配列番号６１、および配列番号６２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0455】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号６３の重鎖アミノ酸配列または配列番号６３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号６４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0456】

実施例９
ロバツムマブ

【0457】

【表10】

【0458】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号６５の重鎖アミノ酸配列または配列番号６５との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号６６との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0459】

いくつかの実施形態では、上記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は小分子である。

【0460】

実施例１０
リンシチニブ

【0461】

【化1】

【0462】

リンシチニブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ８１０１６１３で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるリンシチニブおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0463】

実施例１１
ピクロポドフィリン

【0464】

【化2】

【0465】

ピクロポドフィリン（ＡＸＬ１７１７）および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ４５６７２５３で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるピクロポドフィリンおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0466】

実施例１２
ＧＴＸ－１３４

【0467】

【化3】

【0468】

ＧＴＸ－１３４および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ８０６３２２５で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＧＴＸ－１３４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0469】

実施例１３
ＡＧ１０２４

【0470】

【化4】

【0471】

ＡＧ１０２４および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ１９９５０２４１９０で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＡＧ１０２４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0472】

実施例１４
ＢＭＳ－５３６９２４

【0473】

【化5】

【0474】

ＢＭＳ－５３６９２４および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ７０８１４５４で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＢＭＳ－５３６９２４および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0475】

実施例１５
ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１

【0476】

【化6】

【0477】

ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ７３２６６９９で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＮＶＰ－ＡＥＷ５４１および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0478】

実施例１６
ＢＭＳ－７５４８０７

【0479】

【化7】

【0480】

ＢＭＳ－７５４８０７および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ７５３４７９２で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＢＭＳ－７５４８０７および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0481】

実施例１７
ＧＳＫ１８３８７０５Ａ

【0482】

【化8】

【0483】

ＧＳＫ１８３８７０５Ａおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ７９８１９０３で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＧＳＫ１８３８７０５Ａおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0484】

実施例１８
ＢＭＳ－５５４４１７

【0485】

【化9】

【0486】

ＢＭＳ－５５４４１７および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ７０８１４５４で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＢＭＳ－５５４４１７および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0487】

実施例１９
ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２

【0488】

【化10】

【0489】

ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ７，３２６，６９９で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＮＶＰ－ＡＤＷ７４２および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0490】

実施例２０
ＧＳＫ１９０４５２９Ａ

【0491】

【化11】

【0492】

ＧＳＫ１９０４５２９Ａおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ８，０９３，２３９で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。その中に記載されるＧＳＫ１９０４５２９Ａおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0493】

実施例２１
ＫＷ－２４５０

【0494】

【化12】

【0495】

トシル酸塩として上記に示されるがこれに限定されないＫＷ－２４５０、および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＷＯ２００６０８０４５０、ＵＳ７６０５２７２、およびＷＯ２０１１１５８９３１で見出すことができ、これらはその全体が参照によって本明細書に援用される。本明細書に記載されるＫＷ－２４５０および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0496】

実施例２２
ＰＬ－２２５Ｂ

【0497】

【化13】

【0498】

ＰＬ－２２５Ｂおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＷＯ２０１２１４５４７１およびＷＯ２０１２００７９２６で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＰＬ－２２５Ｂは、ＩＧＦ－１Ｒを選択的に阻害し、腫瘍細胞の増殖の阻害および腫瘍細胞を過剰発現させるＩＧＦ－１Ｒの腫瘍細胞のアポトーシスの誘導をもたらす。本明細書に記載されるＰＬ－２２５Ｂおよび他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0499】

実施例２３
ＩＮＳＭ－１８、ノルジヒドログアヤレチン酸（ＮＤＧＡ）／マソプロコール、アクチネックス

【0500】

【化14】

【0501】

ＩＮＳＭ－１８、本実施例においてＩＮＳＭ－１８と称されるノルジヒドログアヤレチン酸（ＮＤＧＡ）（相対立体化学によって上記に示されており、この場合、マソプロコールまたはアクチネックスとも称されるがこれらに限定されない）および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ２，３７３，１９２で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＩＮＳＭ－１８は、ＩＧＦ－１Ｒおよびｃ－ｅｒｂＢ２／ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の活性化を阻害し、感受性腫瘍細胞集団の増殖の減少をもたらす。本明細書に記載されるＩＮＳＭ－１８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0502】

実施例２４
ＡＺＤ３４６３

【0503】

【化15】

【0504】

ＡＺＤ３４６３および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ８，４６１，１７０で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＡＺＤ３４６３は、クリゾチニブ耐性を克服しアポトーシスを誘導することにより神経芽細胞腫の増殖の阻害をもたらす、強力なＡＬＫ／ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。本明細書に記載されるＡＺＤ３４６３および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0505】

実施例２５
ＡＺＤ９３６２

【0506】

【化16】

【0507】

ＡＺＤ９３６２および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、Ｄｅｇｏｒｃｅ，ＳＬ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ Ｎｏｖｅｌ ２－（Ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ－１Ｒ），”Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１６），５９（１０），４８５９－４８６６で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＡＺＤ９３６２はＩＧＦ－１Ｒ／ＩｎｓＲの二重阻害剤である。本明細書に記載されるＡＺＤ９３６２および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0508】

実施例２６
ＢＩ８８５５７８

【0509】

【化17】

【0510】

ＢＩ８８５５７８および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ１０４１４７６９、ＵＳ９１５０５７８、およびＳａｎｄｅｒｓｏｎ ＭＰ ｅｔ ａｌ．，“ＢＩ ８８５５７８，ａ Ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２０１５ Ｄｅｃ；１４（１２）：２７６２－７２で見出すことができ、それらはその全体が参照によって本明細書に援用される。ＢＩ８８５５７８は、速やかな腸管吸収および速やかな代謝クリアランスの結果としての短いインビボ半減期によって区別されるＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖の阻害および腫瘍におけるアポトーシスの誘導をもたらすものである。本明細書に記載されるＢＩ８８５５７８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0511】

実施例２７
ＢＩ８９３９２３
ＢＩ８９３９２３および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ８５４６４４３およびＴｉｔｚｅ ＭＩ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＢＩ ８９３９２３，ａ ｎｏｖｅｌ ＩＧＦ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７ Ｍａｒ；７９（３）：５４５－５５８で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＢＩ８９３９２３は、抗腫瘍有効性および良好な忍容性を実証するＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載されるＢＩ８９３９２３および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0512】

実施例２８
ＸＬ－２２８

【0513】

【化18】

【0514】

ＸＬ－２２８および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法は、ＵＳ２００９０２３２８２８で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。ＸＬ－２２８は、細胞増殖、細胞生存、および細胞毒性薬剤に対する抵抗性に寄与する広範囲のプロテインキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載されるＸＬ－２２８および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0515】

実施例２９
Ａ－９２８６０５

【0516】

【化19】

【0517】

Ａ－９２８６０５および他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤小分子ならびにそれらの調製方法はＵＳ７７７２２３１およびＷＯ２００７０７９１６４で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。Ａ－９２８６０５は、精製酵素および細胞内のＩＧＦ－ＩＲリン酸化の両方に対するＩＧＦ－ＩＲの強力な阻害剤である。本明細書に記載されるＡ－９２８６０５および他のＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、本明細書に記載されるＴＥＤを処置するための活性測定または活性評価において活性を有すると予測される。

【0518】

実施例３０
イスチラツマブ（ＭＭ－１４１）

【0519】

イスチラツマブおよび他の関連するＩＧＦ－１Ｒ阻害剤抗体ならびにそれらの調製方法は、米国特許第８，４７６，４０９号で見出すことができ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0520】

【表11】

【0521】

本開示のいくつかの実施形態は、可変重鎖ＣＤＲ１、可変重鎖ＣＤＲ２、および可変重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖を含む抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントであり、可変重鎖ＣＤＲ１は配列番号６７のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ２は配列番号６８のアミノ酸配列を含み、可変重鎖ＣＤＲ３は配列番号６９のアミノ酸配列を含むか、または配列番号６７、配列番号６８、および配列番号６９との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0522】

抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたは抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントは、重鎖と対合して抗原結合ドメインを形成する軽鎖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、軽鎖は可変軽鎖ＣＤＲ１、可変軽鎖ＣＤＲ２、および可変軽鎖ＣＤＲ３を含み、可変軽鎖ＣＤＲ１は配列番号７０のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ２は配列番号７１のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖ＣＤＲ３は配列番号７２のアミノ酸配列含むか、または配列番号７０、配列番号７１、および配列番号７２との最適アラインメント後に少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを少なくとも含む。

【0523】

いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号７３の重鎖アミノ酸配列または配列番号７３との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含む。あるいは、またはそれに加えて、抗ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤ｍＡｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する軽鎖または配列番号７４との最適アラインメント後に少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する重鎖を少なくとも含み得る。

【0524】

実施例３１
慢性／非活動性甲状腺眼症（ＴＥＤ）を有する対象におけるＩＧＦ－１Ｒ阻害を評価する、ランダム化、二重盲検、プラセボ、および／または実対照並行群多施設試験についての説明
概略。本明細書で開示される任意の治験薬について、活動性／急性または非活動性／慢性のいずれかである、中等度～重度のＴＥＤ患者における有効性および安全性を判断するために、多施設、任意選択で二重盲検、ランダム化、並行群、プラセボ、および／または実対照（例えばテプロツムマブ）臨床試験を実施することができる。試験は、年齢が、両端を含めて１８～８０歳の男性患者および妊娠していない女性患者で実施することができる。１日目に、患者を適切な比率（例えば、１：１、２：１、または３：１）で登録して無作為に割り付けし、プラセボまたは実対照薬または本明細書で記載されるような治験薬の投与を受けさせる。ベースライン（１日目）来院前の４週間以内に対象を試験についてスクリーニングする。≦２年または＞２年という疾患の期間によって対象を層別化することができる。

【0525】

患者集団。試験は、１）中等度～重度の活動性／急性ＴＥＤ、または２）中等度～重度の非活動性／慢性ＴＥＤのいずれかの患者における活性および安全性を評価するために設計することができる。中等度～重度の急性疾患は、ｉ）人種／性別基準を超えたまたは患者がＴＥＤにかかる前を超えた≧３ｍｍの突出症、ｉｉ）臨床活動性スコアが少なくとも３であること、およびｉｉｉ）症状の発症から１５か月以内であるものとして定義することができる。中等度～重度の慢性疾患は、ｉ）人種／性別基準を超えたまたは患者がＴＥＤにかかる前を超えた≧３ｍｍの突出症、ｉｉ）臨床活動性スコアが０または１であること、およびｉｉｉ）１年以内の著しい進行または炎症症状がないものとして定義することができる。

【0526】

処置期間。処置期間の計画された期間は、任意選択の非盲検継続試験期間を含む、例えば、１２、２４、または４８週間（３、６、または１２か月間）であり得る。処置期間終了時、すなわち、必要に応じて１２週目、２４週目、または４８週目に、主要評価項目の応答者ならびに非盲検継続試験の登録を選択しない非応答者を安全性追跡期間に組み入れる。処置期間終了時に非応答者であると見なされる対象を非盲検継続試験に登録することができる。

【0527】

すべての対象を、例えば、１２週間、２４週間、または４８週間の処置期間に組み入れる。全ての治験薬の投与または初回の治験薬の投与は、クリニックのスタッフの監督下においてクリニックで実施する。各投与日に、治験薬の投与前に予定された評価（来診の全体を通して経過観察されるＡＥおよび併用薬を使用した経過観察を除く）を完了する。薬物に関連する有害事象を示す任意の対象には、追加の電話／電子メールによる連絡および来診を行い得る。

【0528】

試験評価項目。主要評価項目は、例えば、試験眼の突出症または複視のいずれかであり得る。突出症は、応答者（応答者とは、僚眼の突出症が悪化（≧２ｍｍの増加）することなく、試験眼がベースラインから≧２ｍｍ減少したことを示す患者として定義される）の割合として評価し得るか、または連続変数（すなわち、ベースラインからの平均または中央値の変化）として評価し得、標準化された眼球突出計（例えばＨｅｒｔｅｌ社製）を用いて測定する。複視は、対象すべてに同一の評価を使用する限り、主観的なＧｏｒｍａｎスケール、ゴールドマン視野計、または頸部可動域による方法のいずれかを用いて評価され得る。

【0529】

連続変数として測定される副次的評価項目としては、突出症、複視、眼窩痛、下直筋上直筋、内側直筋、外側直筋、および眼窩脂肪のＭＤＩおよびＰＶＲ、臨床活動性スコア（ＣＡＳ）、ふくらはぎの周辺および病変領域、炎症性および線維性のバイオマーカー、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関係するトランスクリプトミクス、ならびにグレーブス眼症に特有の生活の質質問表（ＧＯ－ＱｏＬ）に対する結果またはその外見サブスケールおよび機能サブスケールが挙げられ得る。有害事象も評価する。

【0530】

途中で治験薬の投与を中断した対象をクリニックに再度来院させ、予定される処置期間終了評価を受けさせて、試験に残って追跡期間に参加することを勧める。

【0531】

包含基準。主な包含基準は、以下を含む。
－書面によるインフォームドコンセント。
－スクリーニング時に、両端値を含めて１８～８０歳の男性または女性の対象。
－慢性／非活動性ＴＥＤの場合：
・通常、眼瞼後退が＞２ｍｍであること、中等度もしくは重度の軟組織病変、および／または非持続性もしくは持続性の複視のうちの１つ以上と関連している中等度～重度の慢性／非活動性ＴＥＤ（視力を脅かすことはないが、日常生活にかなりの影響を及ぼす）であること。
・ＴＥＤの初期診断がスクリーニングの＞２年前であること。患者の診療記録によって判断される、安定的で慢性／非活動性ＴＥＤの臨床診断が、スクリーニング前の少なくとも１年間の両眼がＣＡＳ≦１であることを示すか、または（ａ）スクリーニング前の少なくとも１年間は突出症の進行がないこと、（ｂ）対象がＴＥＤによる複視の病歴があり、スクリーニング前の少なくとも１年間は複視の進行がないこと、（ｃ）スクリーニング前の少なくとも１年間は炎症性症状がないこと、およびスクリーニング前の少なくとも１年間は新しいＴＥＤ症状がないことの全てを示すこと。
・スクリーニング時およびベースライン来院時のＣＡＳが≦１であること。
－急性／活動性ＴＥＤの場合：
・通常、眼瞼後退が≧２ｍｍであること、中等度もしくは重度の軟組織病変、および／または非持続性もしくは持続性の複視のうちの１つ以上と関連している中等度～重度の活動性ＴＥＤ（視力を脅かすことはないが、日常生活にかなりの影響を及ぼす）であること。
・ベースライン前の９か月以内における活動性ＴＥＤ症状の発症（患者記録によって判断する）。
・スクリーニング時およびベースライン時に最も重度に発症した眼が、（７項目スケールで）ＣＡＳ≧３または≧４であること。
・任意選択で、活動性ＴＥＤに関連したグレーブス病の臨床診断。
－治験責任医師の見解で（例えば、未発症の患者の写真によって）、眼球突出が人種および性別に対する正常値を≧３ｍｍ超えるか、または患者がＴＥＤにかかる前の状態と比較して≧３ｍｍ超えること。
－対象は、制御下のベースライン疾患によって甲状腺機能正常性である必要があるか、またはスクリーニング時に軽度の甲状腺機能低下症もしくは甲状線機能亢進症（遊離サイロキシン［ＦＴ４］および遊離トリヨードサイロニン［ＦＴ３］レベルが正常範囲の上下＜５０％であることによって定義される）である必要がある。臨床試験の全期間にわたり、軽度の甲状腺機能低下症または甲状線機能亢進症を速やかに是正し、甲状腺機能正常性状態を維持するために、あらゆる努力をしなければならない。
－早急な外科的な眼科的介入を必要とせず、試験期間中に矯正手術／放射線照射を予定していない。
－糖尿病の対象は、ＨｂＡ１ｃ≦８．０％でなければならない。

【0532】

除外基準。患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、試験に参加するのに適格でない可能性がある。
－過去６か月以内の視神経病変に続発する、スネレン視標における２ラインの視力低下、新たな視野欠損または異常色覚によって定義される、視神経症に起因する最高矯正視力の低下。
－医学的処置に応答しない角膜代償不全。
－スクリーニングおよびベースライン間において、いずれかの眼でＣＡＳが≧１ポイント（慢性／非活動性ＴＥＤの場合）または試験眼で≧２ポイント（急性／活動性ＴＥＤの場合）低下すること。
－スクリーニングおよびベースライン間において、突出症が試験眼で≧２ｍｍ低下すること。
－眼窩放射線照射、眼窩減圧、または斜視手術の既往がある。
－スクリーニング前の６か月以内に、ＴＥＤの処置のための静脈内（ＩＶ）もしくは経口のステロイドまたはＴＥＤの処置のためのステロイド点眼薬を使用すること。
－スクリーニング前の４週間以内に、ＴＥＤ以外の症状にコルチコステロイドを使用すること（皮膚病変のための局所用ステロイドおよび吸入ステロイドは認められる）。
－リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）またはＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））による前処置。
－テプロツムマブによる前処置。
－トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）またはＲｏａｃｔｅｍｒａ（登録商標）またはスクリーニング前の６か月以内の任意の他の非ステロイド系免疫抑制剤による前処置。
－スクリーニング前の６０日以内に、任意の症状のために治験薬を使用することまたは試験期間中の使用が予想されること。
－治験責任医師の判断で、試験の参加を妨げるか、または試験結果の解釈を複雑にする既存の眼疾患が特定されること。
－過去１２か月における悪性疾患（処置に成功した皮膚の基底／扁平上皮細胞癌を除く）
－妊娠中または授乳中の女性。
－治験責任医師の見解または対象による報告により、現在薬物またはアルコール中毒であること、あるいは過去２年以内にいずれかの病歴があること。
－生検診断によるまたは臨床的に疑わしい炎症性腸疾患（例えば、腹痛もしくは筋痙攣／仙痛を伴う出血もしくは直腸出血の有無に関わらない下痢、確立された代替診断のない４週間超の尿意切迫感、しぶり腹、もしくは失禁、または確立された代替診断のない腸炎／大腸炎の内視鏡的もしくは放射線学的エビデンス）。
－治験薬の構成成分のいずれかに対する公知の過敏症［またはｍＡｂに対する過敏症反応の既往］。
－治験責任医師の見解により、試験の組み入れを妨げる任意の他の症状。
－以前本試験に登録されたか、またはこれまでに治験薬の臨床試験に参加したことがある。
－ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎、またはＢ型肝炎感染症であること。
－スクリーニング時、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値上限（ＵＬＮ）の＞３倍であること、または糸球体濾過率の推定値が＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であること。

【0533】

研究の目的

【0534】

本試験の全体的な目的は、急性または慢性のＴＥＤを有する対象を処置する際の、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）または小分子阻害剤の有効性、安全性、および忍容性を調査することである。

【0535】

主目標は、慢性／非活動性ＴＥＤを有する対象の試験眼における、ベースラインから処置期間終了（１２週目、２４週目、または４８週目）までの突出症の測定または複視の平均変化量（主観的なＧｏｒｍａｎスケール、ゴールドマン視野計、または頸部可動域による方法の改善によって測定する）により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価することである。

【0536】

他の目的としては、以下が挙げられる。

【0537】

ベースラインから１２週目、２４週目、および／または４８週目までのグレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）質問表の外見および視覚機能サブスケールの平均変化量により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0538】

１２週目、２４週目、および／または４８週目の突出症の応答者の割合（すなわち、僚眼の突出症が悪化［≧２ｍｍの増加］することなく、試験眼がベースラインから≧２ｍｍ減少した対象の割合）により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0539】

１２週目、２４週目、および／または４８週目の両眼複視の応答者の割合（すなわち、ベースラインの複視が＞０である、≧１グレード減少した対象の割合）により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0540】

ベースラインから１２週目、２４週目、および／または４８週目までの眼窩痛の平均変化量（視覚的アナログスケール［ＶＡＳ］で測定する）によりプラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0541】

ベースラインから１２週目、２４週目、および／または４８週目までのＭＲＩを取得した対象の下直筋、上直筋、内直筋、外直筋、および眼窩脂肪の筋肉径指標（ＭＤＩ）および画素値比（ＰＶＲ）（磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって測定する）の平均変化量により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0542】

１２週目、２４週目、および／または４８週目の試験眼において臨床活動性スコア（ＣＡＳ）が≧３である対象の割合により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0543】

ベースラインで前脛骨粘液水腫（ＰＴＭ）を有する対象における、ベースラインから１２週目、２４週目、および／または４８週目までのふくらはぎの周辺および病変領域（病変の最大長および最大幅）の平均変化量により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0544】

３、１２、２４、および／または４８週目の炎症性および線維性バイオマーカーのベースラインからの変化量により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0545】

３、１２、２４、および／または４８週目のＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクスのベースラインからの変化量により、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の効果を評価する。

【0546】

薬物動態および抗薬物抗体（ＡＤＡ）の目的としては、以下が挙げられる。

【0547】

曝露を推定するために治験薬の薬物動態（ＰＫ）を評価する。

【0548】

治験薬の免疫原性を評価する。

【0549】

安全性および忍容性の目的としては、以下が挙げられる。

【0550】

有害事象（ＡＥ）の報告、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ；高血糖症、難聴、および腓腹筋痙攣）、併用薬の使用、眼科検査、生命徴候、臨床上の安全性検査評価、心電図（ＥＣＧ）、および免疫原性に基づき、プラセボまたはテプロツムマブと比較した治験薬の安全性および忍容性を評価する。

【0551】

試験中の制限

【0552】

試験は、スクリーニング（１日目より前の２８日間）、処置または介入期間（１日目～１２週目、２４週目、および／または４８週目）、ならびに処置期間終了後、例えば６週間以上の追跡の３つの段階を含む。スクリーニングは１～３回の来院を含んでいる。処置期間の間、患者を１日目／ベースライン時および３週間毎に１２、２４、または４８週間評価する。有効性は処置期間を通じて、例えば、
－処置期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースラインならびに１２週目および２４週目のＣＡＳまたは１２週間もしくは４８週間の処置期間に調整した同様のスケジュールにおけるＣＡＳ、
－処置期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースラインならびに３、６、１２、１８、および２４週目の突出症および複視または１２週間もしくは４８週間の処置期間に調整した同様のスケジュールにおける突出症および複視、
－処置期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースラインならびに１２週目および２４週目のＰＴＭまたは１２週間もしくは４８週間の処置期間に調整した同様のスケジュールにおけるＰＴＭ、および
－処置期間が２４週間の試験の場合、１日目／ベースラインならびに３、６、１２、１８、および２４週目の眼窩痛または１２週間もしくは４８週間の処置期間に調整した同様のスケジュールにおける眼窩痛
のように評価され得る。

【0553】

処置期間、すなわち１２、２４、または４８週目の終了後のデータを使用して、主要評価項目および副次的評価項目を評価する。急性／活動性ＴＥＤ患者において０または１のＣＡＳを達成することと同様に、７つの構成要素のＣＡＳにおける２ポイントの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。突出症は、Ｈｅｒｔｅｌの眼球突出計を用いて評価する。２ｍｍの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。生活の質は、別々にまたは組み合わせて評価される、２つのサブスケールを含む、グレーブス眼症に特有の生活の質の質問表（ＧＯ－ＱｏＬ）を用いて評価し、各サブスケールのスコアならびに全体的なＧＯ－ＱｏＬスケールのスコアは０～１００ポイントの範囲であり、８ポイントの変化は、臨床的に関連するものと見なされる。主観的な複視は、主観的なＧｏｒｍａｎスケールまたはゴールドマン視野計または頸部可動域による方法の改善によって評価する。

【0554】

参加する施設の施設内審査委員会および倫理委員会ならびに治験責任医師は、研究プロトコルを承認する。全ての患者から、立ち会いの書面によるインフォームドコンセントを取得する。治験責任医師およびそのスタッフがデータを取得する。

【0555】

試験に使用される部分／介入
本試験でＴＥＤにおける評価を受ける薬物は、実施例１～２２に列挙されている生物学的薬物または小分子薬物のいずれかを含み得る。テプロツムマブはその市販されている製剤に従って提供され得る。下記に与えられるように、または必要に応じて他の治験薬が提供される。プラセボは、所与の治験薬に適切なもの、例えばＩＶの生理食塩水もしくは緩衝液であるか、または対応するプラセボ錠剤／カプセル剤である。表１に列挙した治験薬またはテプロツムマブもしくはプラセボのいずれかを同じ種類および投与回数で患者に投与する。投与量を下記に提供する。例えば、テプロツムマブ群に割り付けられた対象の場合、薬物を体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの初回投与から開始して３週間毎に投与し、続いて残りの注入を１ｋｇ当たり２０ｍｇで投与し得る。投与量または投与頻度は、臨床医または試験コーディネーターが適切であると見なす場合に変更可能である。

【0556】

表１に列挙した抗ＩＧＦ－Ｒ１抗体薬物について本明細書で開示するように、当技術分野において開示されているｉｎ ｖｉｔｒｏのＩＣ_５０を達成する最低濃度（Ｃ_ｍｉｎ）から、ＴＥＤでの使用に好適な用量範囲の下限を推定した。ＴＥＤでの使用に好適な用量範囲の上限は、最大耐量（ＭＴＤ）でない場合には第２相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）の３倍、ＭＴＤである場合にはＲＰ２Ｄの２．５倍として推定した。

【0557】

表１に列挙した抗ＩＧＦ－Ｒ１小分子薬物について本明細書で開示するように、当技術分野において開示されているｉｎ ｖｉｔｒｏのＩＣ_５０を達成する最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）から、ＴＥＤでの使用に好適な用量範囲の下限を推定した。ＴＥＤでの使用に好適な用量範囲の上限は、最大耐量（ＭＴＤ）でない場合には第２相試験推奨用量（ＲＰ２Ｄ）の３倍、ＭＴＤである場合にはＲＰ２Ｄの２．５倍として推定した。

【0558】

表１の用量範囲を、別途明記しない限り、３週間間隔（抗体）または毎日（小分子）の総投与量として示す。

【0559】

【表12-1】

【0560】

【表12-2】

【0561】

【表12-3】

【0562】

【表12-4】

【0563】

上記の表１では、^＊はＲＰ２Ｄが当該技術分野において判明していることを示し、^＊＊は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤による臨床経験がこれまでに公開されていることが不明であることを示す。

【0564】

いくつかの実施形態では、他のＩＧＦ－１Ｒ抗体は、本明細書に記載されるように有用であり得、本開示内に包含されている。いくつかの実施形態では、抗ＩＧＦ－Ｒ１抗体による先の臨床経験が公開されない場合、本開示で使用するのに適切な投与量は、３週間毎（Ｑ３Ｗ）に１～１１２ｍｇ／ｋｇまたは７５～８４００ｍｇ、または２週間毎（Ｑ２Ｗ）に０．６～７５ｍｇ／ｋｇもしくは４５～５７００ｍｇ、または毎週（ＱＷ）０．３～３８ｍｇ／ｋｇもしくは２２～２９００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、Ｑ４Ｗで投与する場合も、用量は有用である。

【0565】

いくつかの実施形態では、使用に適切な本明細書に開示される抗体の追加の投与量は、
１～３０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～２２５０ｍｇ（例えば、Ｑ３ＷでＳＣ）、
０．６～２０ｍｇ／ｋｇもしくは１５００ｍｇ（例えば、Ｑ２ＷでＳＣ）、
０．３～１０ｍｇ／ｋｇもしくは７５０ｍｇ（例えば、ＱＷでＳＣ）、および／または
１～２０ｍｇ／ｋｇもしくは７５～１５００ｍｇ（例えば、Ｑ３ＷでＳＣ）、
０．６～１３．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０００ｍｇ（例えば、Ｑ２ＷでＳＣ）、
０．３～７ｍｇ／ｋｇもしくは５００ｍｇ（例えば、ＱＷでＳＣ）
を含む。いくつかの実施形態では、上記の投与量は、１、２、３、もしくは４週間間隔で投薬する場合、および／またはＩＶもしくＳＣで投薬する場合も適切であり得る。

【0566】

いくつかの実施形態では、他のＩＧＦ－１Ｒ小分子薬物は、本明細書に記載されるように有用であり得、本開示内に包含されている。いくつかの実施形態では、小分子ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤薬物による先の臨床経験が公表されていない場合、本開示で使用するのに適切な投与量は、１日１日の投与（ＱＤ）では１～２０００ｍｇ、または１日２回の投与（ＢＩＤ）では０．６～１４００ｍｇ、または１日３回の投与（ＴＩＤ）では０．３～７００ｍｇであり得る。

【0567】

処置期間の１日目に、対象を適切に治験薬にランダム化する（例えば、２：１または１：１の割合であり、疾患期間によって任意に層別化する）。活性対照薬の投与スケジュールおよび／または投与方法が異なるため、プラセボ投与（ＩＶの生理食塩水または緩衝液または対応するプラセボ錠剤／カプセル剤）を使用して盲検性を維持する。

【0568】

詳細な試験手順
ベースライン（１日目）来院時では、より重大な突出症を有する眼を「試験眼」と定義し得る。両眼が等しく発症している場合、治験責任医師は「試験眼」を選択してもよい。有効性について両眼を評価するが、主要評価項目を評価するために試験眼を使用してもよい。

【0569】

有効性は、突出症（重症度の臨床測定の眼球突出評価として、測定値の一貫性のため、治験依頼者によって提供されるＨｅｒｔｅｌ社製機器を用いて測定する）、生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ質問表を用いる）、複視（重症度の臨床測定の一部として測定するか、またはゴールドマン視野計もしくは頸部可動域による方法を用いる）、ＣＡＳ（７項目または１０項目のスケール）、眼窩痛（１０ｃｍのＶＡＳを用いる）、眼窩ＭＲＩおよび／またはＰＴＭ（ふくらはぎの周囲および病変領域）によって評価する。

【0570】

試験薬のＰＫを評価するための血液試料は、１日目の投与前および処置期間終了時、例えば１２週目、２４週目、または４８週目に採取する。血液試料を採取して炎症性および線維性バイオマーカーを分析し、１日目の処置前および試験全体にわたる処置期間後、例えば２４週間の処置期間にわたり、３、１２、および２４週目に、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクスについて評価し得る。

【0571】

安全性は、ＡＥおよび併用薬の使用の経過観察、免疫原性試験、眼科検査、生命徴候、臨床上の安全性検査評価、（全血球数および化学特性（甲状腺パネルおよびＨｂＡ１ｃを含む））、妊娠検査（適用可能である場合）、およびＥＣＧによって評価する。

【0572】

それぞれのタイミングを含む試験の手順の概要を評価スケジュール（表２）に示す。

【0573】

インフォームドコンセント：スクリーニング中に各対象からインフォームドコンセントを得る。

【0574】

包含／除外基準：スクリーニング時および１日目／ベースライン来院時、各対象で包含／除外基準を再確認する。

【0575】

人口統計：スクリーニング中に各対象から人口統計データを得てもよい。

【0576】

病歴：スクリーニング時および１日目／ベースライン来院時、各対象から甲状腺疾患歴および治療歴、ＴＥＤの病歴および治療歴、ならびに喫煙歴を含む病歴を取得する。ＴＥＤは、ｉ）急性／活動性ＴＥＤ（ベースライン前の９か月以内の症状の発症）、またはｉｉ）スクリーニング前の＞２年、ただし、７年以上で診断された安定的な慢性／非活動性（進行性でなく、視力を脅かすものではないが、明らかに日常生活に影響を及ぼす）ＴＥＤのいずれかである必要がある。

【0577】

体重：スクリーニング時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、１２週目／３か月目および２４週目／６か月目に体重を記録してもよい。処置期間の間に体重に変化がある場合、投薬は調節され得る。試験中に取得した体重は、その後の投与のための投与計算に使用することができる。

【0578】

ランダム化：１日目（ベースライン）に対象をランダム化し、治験薬の初回投与を受けさせる。投薬前にベースライン評価を実施する。

【0579】

対象を本明細書で記載されるようにランダム化し、（ａ）治験薬、または（ｂ）プラセボ、または（ｃ）テプロツムマブを受けさせる、すなわち、治験薬とプラセボもしくはテプロツムマブとを比較するために２つのアームで試験を設計し得るか、または治験薬、プラセボ、およびテプロツムマブを比較するために３つのアームで試験を設計し得る。治験薬を、本明細書に記載されるように与える。テプロツムマブ注入：１日目（ベースライン）に注入を行い、それ以降、市販の投与に従う。プラセボの投与は、必要に応じて治験薬またはテプロツムマブの投与に合わせる。

【0580】

安全性に関する電話（電子メール）による連絡－注入の翌日：初回および２回目の注入（１日目／ベースラインおよび３日目）の場合、ならびに注入した翌日およびそれ以降に適切であると見なされた場合、研究スタッフが安全性および忍容性の観点に着目して電話（または電子メール）で連絡する。加えて、その後の任意の注入後に注入に関連する事象を示す対象にも、注入した翌日およびそれ以降に適切であると見なされた場合、研究スタッフが電話（または電子メール）で連絡する。

【0581】

有効性評価
臨床活動性スコア（ＣＡＳ）：スクリーニング時、１日目／ベースライン、および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、１２週目／３か月目および２４週目／６か月目に、各対象からＣＡＳを取得してもよい。患者が慢性／非活動性試験に組み入れられる場合、ＣＡＳは、スクリーニングおよびベースライン来院時に両眼で≦１である必要がある。

【0582】

突出症および複視を含む、重症度の臨床測定：重症度の臨床測定は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時、および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、および２４週目／６か月目、ならびに追跡期間の３０週目に入手する。

【0583】

突出症が試験眼でスクリーニングから≧２ｍｍ低下した対象は、ランダム化に適格ではない。

【0584】

前脛骨粘液水腫（ＰＴＭ）評価：１日目／ベースライン時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、１２週目／３か月目および２４週目／６か月目に、任意選択でＰＴＭ評価を実施してもよい。

【0585】

１０ｃｍの視覚的アナログスケールによる眼窩痛：１日目／ベースライン時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、および２４週目／６か月目に眼窩痛を評価してもよい。

【0586】

安全性評価
妊娠検査：妊娠検査は全来院時に実施する。スクリーニング時および４８週目（または処置を早期に中止した場合、最後に注入してから６か月後）に血清妊娠検査を行う。適用可能であれば投薬前に尿妊娠検査を行う。妊娠可能な女性の対象（閉経の開始がスクリーニング前の＜２年であり、処置によって誘発される無月経症がスクリーニング前に＜１２か月間ないか、または避妊手術［卵巣および／または子宮がない］を受けていない対象を含む）に実施する。

【0587】

眼科検査：眼科検査は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、および２４週目／６か月目に実施する。

【0588】

最高矯正視力、瞳孔検査、色覚評価、石原式色覚検査表（もしくはそれに相当するもの）、または関連する赤の不飽和化、眼圧および細隙灯検査。視力の２ライン以上の低下、求心性瞳孔傷害を含む瞳孔異常の発症、眼圧の上昇、角膜浸潤の発症、ここには明記しないが、眼科医にとって懸念となる他の異常を含む、前回の来院と比較して著しい異常が認められる場合、眼科医の判断に従ってさらなる視力機能検査を実施する。

【0589】

視神経症に起因する最高矯正視力の低下（直近の６か月以内の視神経病変に続発する、スネレン視標における２ラインの視力低下、新たな視野欠損または異常色覚によって定義される）がある対象は、ランダム化に適格ではない。

【0590】

生命徴候：クリニックの全来院時に生命徴候（血圧、心拍数、呼吸数、体温）を測定する。生命徴候は、１日目の投与前および投与後に、ならびに他の投与日／注入日の投与前に測定する。注入に関連するＡＥが生じた場合、さらに生命徴候を経過観察する。

【0591】

１２－誘導ＥＣＣ：心電図（ＥＣＣ）は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時およびＥＣＧの全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、および２４週目／６か月目に実施する。

【0592】

臨床検査
化学的性質：化学的性質は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時、および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、２４週目／６か月目、３０週目、および３６週目に眼窩を評価してもよい。

【0593】

甲状腺（ＦＴ３、ＦＴ４、ＴＨＳ）：甲状腺レベルは、スクリーニング時、１日目／ベースライン時、および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、２４週目／６か月目、３０週目、および３６週目に眼窩を評価してもよい。対象は、制御下のベースライン疾患によって甲状腺機能正常性である必要があるか、または軽度の甲状腺機能低下症もしくは甲状線機能亢進症（ＦＴ４およびＦＴ３レベルが正常範囲の＜５０％以上または以下であるものとして定義される）である必要がある。臨床試験の全期間にわたり、軽度の甲状腺機能低下症または甲状線機能亢進症を速やかに是正し、甲状腺機能正常性状態を維持するために、あらゆる努力をしなければならない。

【0594】

血液学的検査：血液学的検査は、スクリーニング時、１日目／ベースライン時、および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、２４週目／６か月目、３０週目、および３６週目に血液学的検査を評価してもよい。

【0595】

ＨｂＡ１ｃ：ＨｂＡ１ｃレベルは、スクリーニング時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、１２週目／３か月目および２４週目／６か月目に評価してもよい。ＨｂＡ１ｃは、ランダム化のために≦８．０％である必要がある。スクリーニング後の任意の時点でＨｂＡ１ｃが上昇し、臨床的に重大であると見なされる場合、正常値またはベースライン値に戻るまでおよそ９０日毎に繰り返す。

【0596】

ＡＤＡ／Ｎａｂ試料：抗薬物抗体（ＡＤＡ）／中和抗体（Ｎａｂ）レベルは、１日目／ベースライン時および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、１２週目／３か月目、および２４週目／６か月目に取得してもよい。ＡＤＡ試験で試料が陽性である場合、確認検査および反応性力価検査を行った後、次に試料をＮＡｂについて検査する。対象がＮＡｂ陽性であると検証された場合、レベルがベースラインに戻るか、または対象の値が低下もしくは安定するまで対象を追跡し得る。処置期間終了時（またはＰＷ）にＮＡｂ検査が陽性の任意の対象について、対象の値が低下もしくは安定するまで追跡を継続し得る。

【0597】

ＡＥ／ＳＡＥ評価：ＡＥ／ＳＡＥは、最大で来院毎を含み定期的に評価される。１日目の前の２週間以内および１日目の投与前に発生したＡＥは、ベースラインの徴候／症状であると見なされる。１日目の投与後の処置期間終了にわたって発生または悪化したＡＥは、処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）であると見なされる。追跡期間中に発生または悪化したＡＥは、投与後ＡＥと見なされるインフォームドコンセントに署名してから試験中断後の３０日にわたって発生した全てのＳＡＥを記録する。

【0598】

併用薬：併用薬は、最大で来院毎を含み定期的に評価される。

【0599】

グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）質問表：ＧＯ－ＱｏＬは、１日目／ベースライン時および試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、６週目、１２週目／３か月目、および２４週目／６か月目に評価してもよい。

【0600】

ＰＫ試料：ＰＫ試料は、１日目の投与または注入の前およびその終了時ならびに試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の３週目および１２週目／３か月目に採取し得、処置期間終了時に単一試料が採取され得る。処置期間を途中で中断した対象のＰＫ試料は、採取しない。

【0601】

バイオマーカー試料：バイオマーカー試料は、１日目および試験の全体、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の３週目および１２週目／３か月目に採取し得、処置期間終了時に単一試料が採取され得る。

【0602】

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）：対象は、１日目および処置期間終了時の来院時にＭＲＩを受ける場合がある。

【0603】

試験のランダム化およびマスキング
ランダム化試験を設計して、有効性および安全性を評価する。慢性／非活動性ＴＥＤの試験の場合、（任意選択の）二重盲検処置期間中、例えば２つのブロック内で１：１、２：１、または３：１の比率で３つの処置群の１つに患者を無作為に割り付け、慢性／非活動性疾患の期間が≦２年であるかまたは＞２年であるかによって層別化した。

【0604】

必要に応じて、試験群の割り付けについて認識している試験薬剤師は、マスキングされた用量および／または注入を用意し得る。緊急事態の場合にのみ、現場の首席臨床試験医師により、患者の介入または処置群（治験薬、実対照薬、またはプラセボ）が特定される。

【0605】

臨床活動性スコア（ＣＡＳ）の計算
臨床活動性スコアは、自発的な球後痛、意図した眼球運動（上方注視、横向きの注視、および下方注視）による疼痛、結膜の発赤、眼瞼の発赤、結膜浮腫、涙丘／皺襞の腫脹、および眼瞼の腫脹の７つの構成要素からなる。各構成要素を、存在するかまたは存在しないかで、１または０でスコア化する。それぞれの有効性評価におけるスコアは、存在する全ての項目の合計であり、０～７の範囲で付与され、０または１は非活動性疾患となり、７は、重度の活動性眼疾患となる。急性／活動性患者では０または１のＣＡＳスコアが達成されるため、≧２ポイントの変化は、臨床的に意味があると見なされる。

【0606】

グレーブス眼症の生活の質（ＧＯ－ＱｏＬ）の評価
生活の質を、ＧＯの生活の質質問表を使用することで評価する。質問表には２つの自己評価サブスケールがあり、一方は、視覚機能の日々の活動に及ぼす影響を網羅しており、他方は、自己認知される外見の影響を評価する。視覚機能サブスケールは、運転、野外歩行、読書、テレビ鑑賞などの活動を網羅するものである。外見サブスケールは、眼病によって対象の外見が変化したか、対象に対して他人が否定的な反応をしたか、社会的孤立が生じたか、および対象が外見を隠そうとするようになったかなどの質問を対象に尋ねる。各サブスケールには８つの質問があり、はい－非常に当てはまる、はい－少し当てはまる、またはいいえ－全く当てはまらないで回答する。各質問をそれぞれ０～２でスコア化し、素点の合計は次に０～１００スケールに数学的に変換し、ここで、０は生活の質への最も悪い影響を表し、１００は影響がないことを表す。０～１００スケールでの≧８ポイントの変化は、臨床的に意味があると示されている。組み合わさったスコアは、両方のサブスケールから素点を取り入れ、再びそれらを単一の０～１００スケールに変換したものである。

【0607】

複視のＧｏｒｍａｎ等級付けによる評価
主観的な複視のＧｏｒｍａｎ評価は、複視ではない（存在していない）、患者が疲労時または起床時の複視（間欠性）、注視の極限における複視（非持続性）、および第一眼位または読書眼位における継続的な複視（持続性）の４つのカテゴリーを含んでいる。患者を、経験している複視の等級に応じてスコア化する。≧１グレードの改善は、臨床的に意味があると見なされる。

【0608】

心電図
１２誘導ＥＣＧは、イベントスケジュール（表２）に記載する通り、対象全員に対してまたは治験責任医師の裁量により実施され得る。対象がＩＲの疑いがあるＡＥを示す場合、１２誘導ＥＣＧを実施する場合がある。

【0609】

スクリーニング時、ベースライン時（１日目）および試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、３週目、６週目、１２週目／３か月目、および２４週目／６か月目に、少なくとも対象を５分間仰臥位にした後に単回の１２誘導ＥＣＧの記録を行い得る。適格性判断のために、スクリーニング時に単回の反復測定を行うことができる。以下の間隔の測定値：ＲＲ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ幅、ＱＴ間隔、およびＱＴｃＦを記録かつ報告し得る。評価には、臨床的重大性、トレースが正常であるかもしくは異常であるか、調律、不整脈もしくは伝導欠損の存在、形態、あらゆる心筋梗塞のエビデンスまたはＳＴセグメント、Ｔ波およびＵ波の異常についてのコメントが含まれていなければならない。

【0610】

臨床検査の安全性試験
スクリーニング時、１日目、および試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の３週目、６週目、１２週目／３か月目、１８週目、および２４週目／６か月目、ならびに追跡期間の３０週目および３６週目に血液（血液学的検査、臨床化学、甲状腺測定用）を採取し得る。

【0611】

ＨｂＡ１ｃは、スクリーニング時および試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の１２週目／３か月目および追跡期間の２４週目／６か月目に評価され得る。ＨｂＡ１ｃは、ランダム化のために≦８．０％である必要がある。スクリーニング後の任意の時点でＨｂＡ１ｃが上昇し、臨床的に重大であると見なされる場合、正常値またはベースライン値に戻るまでおよそ９０日毎に繰り返す。

【0612】

抗薬物抗体（ＡＤＡ）／中和抗体（Ｎａｂ）は、１日目および試験の全体で定期的に、例えば、２４週間の処置期間で、処置期間の３週目、１２週目／３か月目、および２４週目／６か月目に評価され得る。ＡＤＡ試験で試料が陽性である場合、確認検査および反応性力価検査を行った後、次に試料をＮＡｂについて検査する。対象がＮＡｂ陽性であると検証された場合、レベルがベースラインに戻るか、または対象の値が低下もしくは安定するまで対象を追跡し得る。処置期間終了時（またはＰＷ）にＮＡｂ検査が陽性の任意の対象について、対象の値が低下もしくは安定するまで追跡を継続し得る。

【0613】

安全性検査評価として、以下が挙げられ得る。

【0614】

妊娠検査：スクリーニング時および４８週目（または最後に投薬もしくは注入してから６か月後）に血清妊娠検査を行う。適用可能であれば投薬前に尿妊娠検査を行う。妊娠可能な女性の対象（閉経の開始がスクリーニング前の＜２年であり、処置によって誘発される無月経症がスクリーニング前に＜１２か月間ないか、または避妊手術［卵巣および／または子宮がない］を受けていない対象を含む）に実施する。

【0615】

眼科検査：最高矯正視力、瞳孔検査、色覚評価、石原式色覚検査表（もしくはそれに相当するもの）、または関連する赤の不飽和化、眼圧、および細隙灯検査。視力の２ライン以上の低下、求心性瞳孔傷害を含む瞳孔異常の発症、眼圧の上昇、角膜浸潤の発症、ここには明記しないが、眼科医にとって懸念となる他の異常を含む、前回の来院と比較して著しい異常が認められる場合、眼科医の判断に従ってさらなる視力機能検査を実施する。

【0616】

生命徴候：クリニックの全来院時に血圧、心拍数、呼吸数、および体温を測定する。生命徴候は、１日目および３週目の注入の前後ならびに全ての他の注入日で投与前に測定する。注入に関連するＡＥが生じた場合、さらに生命徴候を経過観察する。

【0617】

試験の転帰
応答のあった患者は、２４週目に主要評価項目を満たすものとして定義することができる。この評価項目は、試験眼でない方の眼に対応する量の悪化がない状態で、試験眼の突出症が２ｍｍ以上減少すること、または突出症の平均もしくは中央値がベースラインから変化すること、またはベースラインの複視が＞０の対象の複視が≧１グレード減少することが含まれ得る。副次的評価項目としては、突出症、複視、およびＣＡＳ（いずれも経時的な連続変数として測定される）、眼窩痛、下直筋、上直筋、内側直筋、外側直筋、および眼窩脂肪のＭＤＩおよびＰＶＲ、ベースラインでＰＴＭを有する対象のふくらはぎの周辺および病変領域、炎症性および線維性バイオマーカー、ＩＧＦ－１Ｒ阻害に関連するトランスクリプトミクス、ならびにＧＯ－ＱｏＬ尺度を用いた患者の生活の質の評価（容貌が変化した結果としての視覚機能および心理社会的機能における制限を測定する２つのサブスケールを含む）を挙げることができる。患者を、応答のレベルによっても分類することができる。安全性は、有害事象、重篤な有害事象、および有害事象に起因する中止の発生率によって評価する。

【0618】

結果
本明細書に記載されるＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、急性／活動性のＴＥＤまたは慢性／非活動性のＴＥＤのいずれかの本明細書で開示されるような臨床試験で治験薬として試験した場合、本明細書に記載されるかまたは当業者によって変更されるようなＴＥＤの評価項目に有効であることが予期される。

【0619】

下記の表２では、２４週間の処置期間を想定し、実対照薬としてテプロツムマブを用いるかまたはそれを模倣した、すなわち注入によって３週間のサイクルで投与する評価スケジュールの一例が記載されている。この表は、説明の目的のために一例として示すものであり、下記のガイダンスと矛盾することを意味しない。当業者であれば、例えば、ＱＷまたはＱ２Ｗスケジュールで自動注射器を介して投与される皮下送達産物の試験、あるいは実対照薬のテプロツムマブとは対照的に、プラセボと比較した、ＱＤで投与される経口の生体利用可能な小分子薬物の試験など、異なる投与スケジュールまたは投与経路が予期され得る場合、このようなスケジュールをどのように変更し得るかを理解するであろう。

【0620】

【表13-1】

【0621】

【表13-2】

【0622】

脚注：
１．スクリーニングの手順は、提供される同意書を最初に取得し、すべての評価を指定のウィンドウ内で終えるのであれば１日／クリニック来院以上にわたって行うことができる。
２．二重盲検処置期間。２４週目で突出症の非応答者である対象は、対象すべてが治験薬（初回注入で１０ｍｇ／ｋｇ、および残りの７回の注入では２０ｍｇ／ｋｇ）を受ける非盲検継続試験に登録するのに適格性がある。
３．突出症の応答者および非盲検継続試験に登録しないことを選んだ応答者は、１２週間の追跡期間に参加する。
４．対象が処置期間中に治験薬を早期中止する場合、再度クリニックに来院させ、ＰＫおよびＡＤＡの評価のための血液試料の採取を除いた２４週間の評価を受けさせる。対象に、追跡期間の試験の参加を継続するように勧める。
５．対象が、追跡期間の２４週目～３０週目の間に試験を早期中止する場合、再度クリニックに来院させ、退院前に３０週間の評価を受けさせる。
６．３０週目の来院時に進行中のＳＡＥまたはＡＥＳＩを有している対象を除いて、３６週目に、対象すべてに電話または電子メールを介して連絡する。３０週目の来院時に進行中のＳＡＥまたはＡＥＳＩを有している対象は、３６週目にクリニックに再度来院させる。
７．妊娠可能な女性に、４８週目に電話または電子メールを介して連絡し、月経周期がないかどうか尋ねて、必要に応じて再度クリニックに来院させ、血清妊娠検査を受けさせる。
８．１日目（ベースライン）に、対象をランダム化して初回用量の治験薬を受けさせるが、ベースライン評価は投薬前に行う。
９．甲状腺疾患歴および処置歴、ＴＥＤ歴および処置歴、ならびに喫煙歴を含む病歴。
１０．ＴＥＤは、スクリーニング前の＞２年、ただし、７年以上で診断された安定的な慢性／非活動性（進行性でなく、視力を脅かすものではないが、日常生活にかなりの影響を及ぼす）ＴＥＤである必要がある。
１１．処置期間の間に体重に変化がある場合、投薬を調節する。１２週目で計測した体重は、１２週目または１５週目に開始する投与の計算に使用することができる。
１２．対象を、１：１の比率（慢性／非活動性の疾患の期間により層別化する）でランダム化して、ａ）治験薬（１日目に１０ｍｇ／ｋｇ、その後残りの７回の注入にはｑ３Ｗで２０ｍｇ／ｋｇ）、またはｂ）プラセボもしくはテプロツムマブ（全８回の注入でｑ３Ｗ）のいずれかを受けさせる。
１３．初回および２回目の注入の翌日に、およびそれ以降に適切であると見なされた場合、安全性および忍容性の観点に着目して研究スタッフが電話（または電子メール）連絡を行う。加えて、その後の任意の注入後に注入に関連する事象を示す対象にも、注入した翌日およびそれ以降に適切であると見なされた場合、研究スタッフが電話（または電子メール）で連絡する。
１４．ＣＡＳは、スクリーニングおよびベースライン来院時に両眼で≦１である必要がある。
１５．突出症が試験眼でスクリーニングから≧２ｍｍ減少した対象は、ランダム化に適格ではない。
１６．１日目、１２週目、および２４週目のＰＴＭの有無について評価する。存在する場合、ふくらはぎおよび病変の測定を行う。
１７．スクリーニング時および４８週目（または処置を早期に中止した場合、最後に注入してから６か月後）に血清妊娠検査を行う。適用可能であれば投薬前に尿妊娠検査を行う。妊娠可能な女性の対象（閉経の開始がスクリーニング前の＜２年であり、処置によって誘発される無月経症がスクリーニング前に＜１２か月間ないか、または避妊手術［卵巣および／または子宮がない］を受けていない対象を含む）に実施する。
１８．眼科検査：最高矯正視力、瞳孔検査、色覚評価、石原式色覚検査表（もしくはそれに相当するもの）、または関連する赤の不飽和化、眼圧、および細隙灯検査。視力の２ライン以上の低下、求心性瞳孔傷害を含む瞳孔異常の発症、眼圧の上昇、角膜浸潤の発症、ここには明記しないが、眼科医にとって懸念となる他の異常を含む、前回の来院と比較して著しい異常が認められる場合、眼科医の判断に従ってさらなる視力機能検査を実施する。
１９．視神経症に起因する最高矯正視力の低下（直近の６か月以内の視神経病変に続発する、スネレン視標における２ラインの視力低下、新たな視野欠損または異常色覚によって定義される）がある対象は、ランダム化に適格ではない。
２０．クリニックの全来院時に生命徴候（血圧、心拍数、呼吸数、体温）を測定する。生命徴候は、１日目および３週目の注入の前後ならびに全ての他の注入日で投与前に測定する。注入に関連するＡＥが生じた場合、さらに生命徴候を経過観察する。
２１．対象は、制御下のベースライン疾患によって甲状腺機能正常性である必要があるか、または軽度の甲状腺機能低下症もしくは甲状線機能亢進症（ＦＴ４およびＦＴ３レベルが正常範囲の＜５０％以上または以下であるものとして定義される）である必要がある。臨床試験の全期間にわたり、軽度の甲状腺機能低下症または甲状線機能亢進症を速やかに是正し、甲状腺機能正常性状態を維持するために、あらゆる努力をしなければならない。
２２．ＨｂＡ１ｃは、ランダム化のために≦８．０％である必要がある。スクリーニング後の任意の時点でＨｂＡ１ｃが上昇し、臨床的に重大であると見なされる場合、正常値またはベースライン値に戻るまでおよそ９０日毎に繰り返す。
２３．ＡＤＡ試験で試料が陽性である場合、確認検査および反応性力価検査を行った後、次に試料をＮＡｂについて検査する。対象がＮＡｂ陽性であると検証された場合、レベルがベースラインに戻るか、または対象の値が低下もしくは安定するまで対象を追跡し得る。２４週目（またはＰＷ）にＮＡｂ検査が陽性の任意の対象について、対象の値が低下または安定するまで追跡を継続し得る。
２４．処置期間を早期に中止した対象からは採取しない。
２５．１日目の２週間前以内および１日目の投薬前に発生したＡＥは、ベースラインの徴候／症状であると見なされる。１日目の投薬後の処置期間終了にわたって発生または悪化したＡＥは、処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）であると見なされる。追跡期間中に発生または悪化したＡＥは、投薬後ＡＥと見なされる。インフォームドコンセントに署名してから試験中止後の３０日にわたって発生した全てのＳＡＥを記録する。
２６．ＰＫ試料を、処置期間の１日目、３週目、および１２週目の注入の前もしくはその終了時に採取し、単一の試料を２４週目に採取する。
２７．１つの臨床試験場にいる対象は、１日目および２４週目の来院時にＭＲＩを経験する。

【0623】

実施例３２
半減期延長ＡＶＥ１６４２
ＡＶＥ１６４２モノクローナル抗体（ネズミ抗体ＥＭ１６４のヒト化形態）は、実施例４に記載されている。抗体（すなわちＦｃバリアント）のＦｃ部分におけるアミノ酸置換を使用する半減期延長バージョンも、実施例３１に記載されるようにＴＥＤの処置に使用することができる。

【0624】

例えば、ＳＹＷＭＨ（配列番号２５）を含むＨＣＤＲ１、ＥＩＮＰＳＮＧＲＴＮ（配列番号７６）を含むＨＣＤＲ２、ＧＲＰＤＹＹＧＳＳＫＷＹＦＤＶ（配列番号２７）を含むＨＣＤＲ３、ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＶＮＴＹＬＥ（配列番号２８）を含むＬＣＤＲ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２９）を含むＬＣＤＲ２、およびＦＱＧＳＨＶＰＰＴ（配列番号３０）を含むＬＣＤＲ３、または実施例４で開示される代替の配列を有するＡＶＥ１６４２ヒト化モノクローナル抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含み得る。

【0625】

同様に、ＳＹＷＭＨ（配列番号２５）を含むＨＣＤＲ１、ＥＩＮＰＳＮＧＲＴＮ（配列番号７６）を含むＨＣＤＲ２、ＧＲＰＤＹＹＧＳＳＫＷＹＦＤＶ（配列番号２７）を含むＨＣＤＲ３、ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＶＮＴＹＬＥ（配列番号２８）を含むＬＣＤＲ１、ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２９）を含むＬＣＤＲ２、およびＦＱＧＳＨＶＰＰＴ（配列番号３０）を含むＬＣＤＲ３、または実施例４で開示される代替の配列を有するＡＶＥ１６４２ヒト化モノクローナル抗体は、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニン（Ｓｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含み得る。

【0626】

Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ置換を含む、またはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ置換を含むそのような半減期延長ＡＶＥ１６４２抗体は、実施例４にのみ記載される同様の抗体よりも減少した用量および／または頻度でも効果的であると予想される。例えば、ＴＥＤならびに／または突出症および／もしくは複視の症状を有する対象の処置には、約１～５ｍｇ／ｋｇ、約１～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～２０ｍｇ／ｋｇ、または約１～５０ｍｇ／ｋｇの用量で処置することが予想される。いくつかの実施形態では、この半減期延長抗体を用いたＴＥＤの処置は、本明細書に記載されるように、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で行うことが予想される。

【0627】

同様に、上記のＣＤＲおよびＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ Ｆｃバリアントを含むＡＶＥ１６４２半減期延長抗体は、静脈内（ＩＶ）だけでなく皮下（ＳＣ）の注射を介した投与に好適であると予想される。

【0628】

実施例３３
半減期延長テプロツムマブ
テプロツムマブモノクローナル抗体を、実施例Ａに記載する。本明細書に記述されるような抗体（すなわちＦｃバリアント）のＦｃ部分におけるアミノ酸置換を使用する半減期延長バージョンも、実施例３１に記載されるようにＴＥＤの処置に使用することができる。

【0629】

例えば、配列番号８４を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９を含むＬＣＤＲ３を有するテプロツムマブモノクローナル抗体は、４２８位でメチオニンをロイシンで置換する変異（Ｍｅｔ４２８Ｌｅｕ）、および４３４位でアスパラギンをセリンで置換する変異（Ａｓｎ４３４Ｓｅｒ）を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含み得る。

【0630】

同様に、配列番号８４を含むＨＣＤＲ１、配列番号８５を含むＨＣＤＲ２、配列番号８６を含むＨＣＤＲ３、配列番号８７を含むＬＣＤＲ１、配列番号８８を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８９を含むＬＣＤＲ３を有するテプロツムマブモノクローナル抗体は、第１の変異すなわち２５２位でのチロシン（Ｍｅｔ２５２Ｔｙｒ）、第２の変異すなわち２５４位でのトレオニンＳｅｒ２５４Ｔｈｒ）、および第３の変異すなわち２５６位でのグルタミン酸（Ｔｈｒ２５６Ｇｌｕ）を置換する変異を含むバリアントＦｃ領域であって、アミノ酸置換の番号付けが、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵである、バリアントＦｃ領域をさらに含み得る。

【0631】

Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ置換またはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ置換のいずれかを含むそのような半減期延長テプロツムマブ抗体は、ＴＥＤの処置に効果的であると予想される。さらに、そのようなＦｃバリアントのないテプロツムマブ抗体と比較して、そのような半減期拡延長抗体は、より少ない頻度の投薬レジメンを必要とすることが予想される。

【0632】

実施例３４
半減期延長抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体
ＩＧＦ－１Ｒに結合かつ／またはＩＧＦ－１Ｒを阻害する本明細書に開示される他の抗体は、実施例１～３および５～１０において開示されるものなどの適切な結合配列を使用して作ってもよく、Ｆｃ領域のＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ置換またはＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ置換のいずれかを含む抗体は、ＴＥＤの処置に効果的であると予想される。さらに、そのようなＦｃバリアントのない抗体（例えばテプロツムマブ）と比較して、そのような半減期拡延長抗体は、より少ない頻度の投薬レジメンを必要とすることが予想される。

【0633】

他の実施形態
上記に述べられた詳細な記載は、当業者が本開示を実行するのを補助するために提供される。しかしながら、本明細書に記載され特許請求される開示は、これらの実施形態が本開示のいくつかの態様の例示として意図されるので、本明細書に開示された特定の実施形態によって範囲に限定されるものではない。あらゆる同等の実施形態は、本開示の範囲内にあるよう意図されている。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて本開示の様々な変形は、本発明の発見の精神または範囲から逸脱することなく、前述の記載から当業者にとって明らかとなる。そのような変形も、添付の特許請求の範囲内にあるように意図される。

【配列表】

2024510142000001.app

【国際調査報告】