特表 2024-510274 アミノヘテロアリール化合物および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-06

(54)【発明の名称】アミノヘテロアリール化合物および組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/82 20060101AFI20240228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240228BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240228BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240228BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20240228BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240228BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240228BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240228BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240228BHJP

【ＦＩ】

C07D213/82 CSP

A61P43/00 111

A61P37/06

A61P29/00

A61P35/00

A61P3/00

A61P15/00

A61P3/10

A61P25/00

A61P25/28

A61P19/08

A61P17/06

A61P37/02

A61P1/04

A61P29/00 101

A61P11/06

A61P11/00

A61P35/02

A61K31/444

C07D401/12

A61K31/506

C07D403/12

A61K31/501

A61K31/4439

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557092

(86)(22)【出願日】2021-07-13

(85)【翻訳文提出日】2023-11-09

(86)【国際出願番号】 CN2021106028

(87)【国際公開番号】W WO2022193499

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/081177

(32)【優先日】2021-03-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523192093

【氏名又は名称】アンルイ バイオメディカル テクノロジー （グァンヂョウ） カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ダイ

(72)【発明者】

【氏名】ディン、チァン

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA53

4C055BB03

4C055BB04

4C055CA58

4C055CB06

4C055CB08

4C055DA52

4C055DB08

4C055EA01

4C055FA11

4C055FA15

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC28

4C063CC29

4C063CC41

4C063CC42

4C063DD12

4C063DD25

4C063DD28

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC38

4C086BC41

4C086BC42

4C086BC60

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA68

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB05

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC21

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書で提供されるのは、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）に関連する新規の化合物（たとえば、式ＩまたはＩＩ）、医薬組成物、および使用方法である。本明細書の化合物は、典型的にはＴＹＫ２阻害剤であり、自己免疫障害または炎症性障害等の様々な疾患または障害、たとえば、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および／または全身性エリテマトーデスを、治療するために使用され得る。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、０～７個の重水素原子で置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、出現毎に独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであり、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^４は、１～３個のＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^Ｂ、またはＯＲ^Ｃで任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｃは、水素、または１～３個のＲ^Ａ２で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮであり、
Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立して、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ^５は、

【化2】

、または－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇであり、
Ｒ^１０は、出現毎に独立して、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１０Ｂは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｌ^１は、Ｏ、Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ、または空値であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、または空値であり、
Ｑは、任意に置換されたヘテロ環、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇは、ＣＮ、

【化3】

、またはマイケルアクセプターであり、
Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

ＸはＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ＸはＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＤ_３、またはＣＤ_２ＣＤ_３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル等の３～６員のシクロアルキルであり、当該シクロアルキルは、ＣＮ、ハロゲン（たとえばＦ）、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロプロピルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２はシクロプロピルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

ｊは１である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

ｊは０である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４はＯＭｅである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^５は、

【化4】

であり、Ｒ^１０は任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^１０Ｂは任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^１０は、

【化5】

であり、Ｒ^１０Ｂはメチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^５は、－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｌ^１はＯである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｌ^１は空値である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｌ^１はＣ＝（Ｏ）ＮＨである

【化6】

、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｌ^２は空値である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、たとえばＣＨ_２である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロ環であり、当該単環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｑは、

【化7】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｑは、

【化8】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する６～１２員の二環式ヘテロ環であり、当該二環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシであり、前記二環式ヘテロ環は、縮合、スピロ、または架橋二環式であり、環の１つは任意に芳香環またはヘテロ芳香環である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｑは、

【化9】

から選択される６～１０員二単環式ヘテロ環であって、これらの各々は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｑは、

【化10】

から選択される６～１０員の二環式ヘテロ環である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｑは、ピリジンまたはピリミジンであり、当該ピリジンまたはピリミジンは、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｑは、

【化11】

である、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

ＧはＣＮである、請求項１４～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｇは、

【化12】

であり、Ｒ^１１は、水素、またはメチルなどのハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４アルキルである、請求項１４～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｇは、マイケルアクセプターである、請求項１４～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｇは、

【化13】

である、請求項１４～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｒ^５は、

【化14】

から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｒ^５は、

【化15】

から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｒ^５は、

【化16】

から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

本明細書の表１の化合物、もしくは例１～１５の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【請求項38】

対象または生体サンプルを、有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、対象または生体サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法。

【請求項39】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２媒介疾患または障害を治療または予防する方法。

【請求項40】

ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害（たとえば、多嚢胞性卵巣症候群、クルーゾン症候群、または１型糖尿病）、神経疾患または障害（たとえば、アルツハイマー病）、および／または移植に関連する疾患もしくは障害（たとえば、移植拒絶反応または移植片対宿主病）である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、およびそれらの組み合わせから選択される、自己免疫疾患または障害である、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびそれらの組み合わせから選択される、炎症性疾患または障害である、請求項３９に記載の方法。

【請求項43】

ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、血液癌（たとえば、Ｔ細胞白血病、たとえばＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）等の白血病）等の増殖性疾患または障害である、請求項３９に記載の方法。

【請求項44】

ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、請求項３９に記載の方法。

【請求項45】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬を治療する方法。

【請求項46】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法。

【請求項47】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における全身性エリテマトーデスを治療する方法。

【請求項48】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法。

【請求項49】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における潰瘍性大腸炎を治療する方法。

【請求項50】

治療有効量の請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における炎症性腸疾患を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この出願は、２０２１年３月１６日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０８１１７７号に基づき優先権を主張し、その内容全体が参照により明確に援用される。

【0002】

様々な実施形態において、本開示は一般的に、新規のヘテロアリール化合物、それを含む組成物、製造方法、およびそれを使用する方法、たとえば、チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を阻害するため、および／または本明細書に記載される様々な疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーである。ＴＹＫ２は、マウスとヒトとの両方において、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロン（たとえば、ＩＦＮ－アルファまたはＩＦＮ－ベータ）の受容体の下流のシグナル伝達カスケードの調節に重要であることが示されてきた。ＴＹＫ２は、転写因子のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーの受容体誘導性リン酸化を仲介するが、これは、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性の炎症遺伝子の転写をもたらす重要なシグナルである。

【0004】

自己免疫疾患、炎症性疾患等の様々な疾患および障害が、ＴＹＫに関連する／仲介されることが知られている。臨床的に、ＴＹＫ２阻害剤であるＢＭＳ－９８６１５が、現在、乾癬治療のための第ＩＩＩ相試験が行われている。ＢＭＳ－９８６１５は、クローン病、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患等の他の疾患を治療するための様々な試験も行われている。治療を必要とする多様な患者に治療効果を提供するために、新規のＴＹＫ２阻害剤が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

様々な実施形態において、本開示は、新規に設計されたＴＹＫ２阻害剤としてのヘテロアリール化合物に部分的に基づき、偽キナーゼドメインまたはＪＨ２ドメインに結合することができる。本明細書の化合物および組成物は、自己免疫疾患または炎症性障害等の様々な疾患または障害、たとえば、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および／または全身性エリテマトーデスの治療のために有用である。

【0006】

本開示のいくつかの実施形態は、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に向けられている。

【化1】

式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｊ、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれの式について本明細書で定義する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書で定義されたＩ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３の下位式を有し得る。また、いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書の表１に示される化合物から選択される特定の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上の本開示の化合物および任意に薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、典型的には経口投与のために製剤化され得る。

【0008】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、対象または生体サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、対象または生体サンプルを、有効量の１種以上の本開示の化合物、たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物と、接触させることを含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２が仲介する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の本開示の１種以上の化合物または本明細書の医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害、神経疾患または障害、および／または移植に関連する疾患もしくは障害である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および／または全身性エリテマトーデスである。いくつかの実施形態では、投与は経口投与である。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、さらなる治療剤を対象に投与することをさらに含む。

【0010】

上述の概要と以下の詳細な説明との両方は、代表的および説明的なもののみであり、本明細書の発明を限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】マウスにおいて、実施例４の化合物を２．５ｍｐｋ、５ｍｐｋ、７．５ｍｐｋ、または１０ｍｐｋで経口投与した後の、ＩＬ－１２／ＩＬ－１８により誘導されるインターフェロンガンマの生成の減少をを示す棒グラフである。５ｍｐｋのＢＭＳ９８６１６５は陽性対照として使用された。

【図2】マウスにおいて、２．５ｍｐｋ、５ｍｐｋ、または１０ｍｐｋで実施例５の化合物を経口投与した後の、ＩＬ－１２／ＩＬ－１８により誘導されるインターフェロンガンマの生成の減少をを示す棒グラフである。５ｍｐｋのＢＭＳ９８６１６５は陽性対照として使用された。

【発明を実施するための形態】

【0012】

様々な実施形態において、本開示はＴＹＫ２の阻害、および／または本明細書に記載される様々な疾患または障害の治療または予防のために有用な化合物または組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、以下のような様々な目的に向けられている。たとえば、本開示の１つの目的は、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ法で試験した場合に、ＢＭＳ９８６１６５と比較した場合に同様の効能を有するようなＴＹＫ２阻害剤を提供することである。本開示の１つの目的は、本明細書に記載される方法で試験した場合に、ＢＭＳ９８６１６５と比較した場合に同様またはそれ以上の選択性を有するＴＹＫ２阻害剤等の、他のＪＡＫキナーゼよりもより選択的なＴＹＫ２阻害剤を提供することである。本開示の１つの目的は、マウス、ラット、イヌ、もしくは他の動物種、またはヒトにおいてＢＭＳ９８６１６５と比較した場合に同様またはそれ以上の薬物動態プロファイルを有するもの等の、経口で生物学的に利用可能なＴＹＫ２阻害剤を提供することである。本開示の１つの目的は、本明細書に記載されるＴＹＫ２阻害剤の合成方法、該ＴＹＫ２阻害剤を含む医薬組成物、本明細書に記載されるＴＹＫ２阻害剤またはそれらの組成物の、本明細書に記載される様々な疾患または障害の治療または予防のための使用等である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２阻害剤は本明細書で定義される式ＩまたはＩＩの化合物である。本明細書に記載される様々な実施形態は、本開示のこれらの非限定的な目的の１つ以上を達成することができる。

【0013】

（化合物）
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【化2】

式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、０～７個の重水素原子で置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、出現毎に独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであり、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^４は、１～３個のＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^Ｂ、またはＯＲ^Ｃで任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｃは、水素、または１～３個のＲ^Ａ２で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮであり、
Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立して、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ^５は、

【化3】

等の、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲ^５は、Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇであり、
Ｒ^１０は、出現毎に独立して、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１０Ｂは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｌ^１は、Ｏ、Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ、または空値であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、または空値であり、
Ｑは、任意に置換されたヘテロ環または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇは、ＣＮ、

【化4】

、またはマイケルアクセプターであり、
Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。

【0014】

いくつかの実施形態では、式ＩのＸはＣＨであってもよく、式Ｉの化合物は式Ｉ－１を有するものとして特徴付けられ得る。

【化5】

【0015】

いくつかの実施形態では、式ＩのＸはＮであってもよく、式Ｉの化合物は式Ｉ－２を有するものとして特徴付けられ得る。

【化6】

【0016】

式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^１は、典型的には、重水素原子で任意に置換されたメチル基またはエチル基である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＤ_３、またはＣＤ_２ＣＤ_３である。いくつかの好適な実施形態では、Ｒ^１はＣＤ_３である。

【0017】

Ｒ^２には様々な基が適している。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、任意に置換されたメチル、エチル、またはイソプロピル等の任意に置換されたＣ_１－６アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）であってもよい。シクロアルキルは、典型的には、３～８個の環炭素、より典型的には３～６個の環炭素を有する単環または二環式（縮合、スピロ、または架橋二環式を含む）であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であってもよい。ヘテロシクリルは、典型的には、４～１０個の環原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する単環または二環式（縮合、スピロ、または架橋二環式を含む）であってもよい。より典型的には、ヘテロシクリルは、４～８個の環原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、任意に置換されたヘテロアリールであってもよい。ヘテロアリールは、典型的には、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。置換される場合、Ｃ_１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１個以上、典型的には１～５個の独立して選択される置換基で置換されてもよく、置換基には本明細書に記載される任意の置換基が含まれる。

【0018】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、シクロプロピル、シクロブチル等の、任意に置換された３～６員のシクロアルキルであってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、Ｃ_３－６シクロアルキルであってもよく、ＣＮ、ハロゲン（たとえばＦ）、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個（たとえば、１、２、または３個）の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、Ｃ_３－６シクロアルキルであってもよく、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、および任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルから独立して選択される１～４個（たとえば、１、２、または３個）の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0019】

いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロプロピルであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、および任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルから独立して選択される１～４個（たとえば、１、２、または３個）の置換基で任意に置換されたシクロプロピルであってもよい。

【0020】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^２は、シクロっプロピルであってもよい。

【0021】

式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）中に描かれているフェニル基は、独立して選択される１～３個のＲ^３基で任意にさらに置換されていてもよく、たとえば、ｊは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｊは０である。いくつかの実施形態では、ｊは１である。いくつかの実施形態では、ｊは２である。いくつかの実施形態では、１個のＲ^３基は、Ｒ^４に対してパラ位の位置で置換されている。存在する場合、Ｒ^３は、出現毎に独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ｊは１であり、Ｒ^３はＦ等のハロゲンであってもよい。いくつかの実施形態では、ｊは１であり、Ｒ^３は任意にＦで置換されたメチルまたはエチル等の任意に置換されたＣ_１－４アルキルであってもよい。

【0022】

式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４には様々な基が適している。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～３個のＲ^Ａで任意に置換されたＣ_１－６アルキルであって、Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、任意に１～３個のＲ^Ａ１で置換されたＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮである。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ^４は１～３個のＲ^Ａで任意に置換されたＣ_１－４アルキルであって、Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、Ｆ、ＯＨ、または任意に１～３個のＦで置換されたＣ_１－４アルキルである。

【0023】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＳ（Ｏ）_ｐＲ^Ｂであって、ｐは０、１、または２であり、Ｒ^Ｂは１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｂであって、Ｒ^Ｂは１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、Ｆ、ＯＨ、またはＣＮである。

【0024】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＲ^Ｃであって、Ｒ^Ｃは、水素、または任意に１～３個のＲ^Ａ２で置換されたＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立してＦまたはＯＨである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＲ^Ｃであって、Ｒ^Ｃは、１～３個のＲ^Ａ２で任意に置換されたＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立してＦまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＲ^Ｃであって、Ｒ^Ｃは、メチル等のＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＲ^Ｃであって、Ｒ^Ｃは、１～３個のＦで任意に置換されたＣ_１－４アルキルである。

【0025】

いくつかの好適な実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２）のＲ^４はＯＭｅである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、またはＩ－２－Ａ－４を有するものとして特徴付けられ得る。

【化7-1】

【化7-2】

式中、ｊ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書に記載されるもののいずれかを任意の組み合わせで含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員の置換されたヘテロアリール等の、任意に置換されたヘテロアリールであってもよく、たとえば、置換されたピリジル、置換されたピリミジニル、置換されたトリアゾリル等である。置換される場合、ヘテロアリールは、典型的には、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－６ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、および任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）から独立して選択される１～２個の置換基で置換される。たとえば、典型的には、ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、任意に１～３個のＳ^Ａで置換されたＣ_１－４アルキル、任意に１～３個のＳ^Ａで置換されたＣ_１－４アルコキシル、任意に１～３個のＳ^Ｂで置換されたＣ_３－６シクロアルキル、および任意に１～３個のＳ^Ｂで置換された４～８員のヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、Ｓ^Ａは出現毎に独立してＦ、ＯＨ、またはＣ_１－４アルコキシであり、Ｓ^Ｂは出現毎に独立してオキソ、Ｆ、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、ＯＨ、または任意にＦで置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルである。Ｒ^５として任意に置換されたヘテロアリールの例には、本明細書で例示されるものが含まれる。

【0027】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、ヘテロシクリルで任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換された単環式（たとえば単環式４～８員）ヘテロシクリル基であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換されたヘテロシクリル基であってもよく、６～１０員のスピロ、架橋、または縮合二環式ヘテロシクリル等のスピロ、架橋、または架橋環系を含む。置換される場合、ヘテロシクリルは、典型的には、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－６ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、および任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）から独立して選択される。たとえば、典型的には、ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、任意に１～３個のＳ^Ａで置換されたＣ_１－４アルキル、任意に１～３個のＳ^Ａで置換されたＣ_１－４アルコキシル、任意に１～３個のＳ^Ｂで置換されたＣ_３－６シクロアルキル、および任意に１～３個のＳ^Ｂで置換された４～８員のヘテロシクリルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されてもよく、Ｓ^Ａは出現毎に独立してＦ、ＯＨ、またはＣ_１－４アルコキシであり、Ｓ^Ｂは出現毎に独立してオキソ、Ｆ、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、ＯＨ、または任意にＦで置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルである。Ｒ^５として任意に置換されたヘテロシクリルの例には、本明細書で例示されるものが含まれる。

【0028】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、置換されたピリミジンであり、たとえば、式Ｉのフェニル基のパラ位に１個の置換基を有し、１個以上のさらなる置換基で任意に置換される。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化8】

であってもよく、Ｒ^１０は、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル等の任意に置換されたシクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０は、

【化9】

であってもよい。

【0029】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換されたピリジンであり、たとえば、式Ｉのフェニル基のパラ位に１個の置換基を有し、１個以上のさらなる置換基で任意に置換される。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化10】

であってもよく、Ｒ^１０は、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル等の任意に置換されたシクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０は、

【化11】

であってもよい。

【0030】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、置換されたピリミジノンであり、たとえば、式Ｉのフェニル基のパラ位に１個の置換基を有し、１個以上のさらなる置換基で任意に置換される。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化12】

であってもよく、Ｒ^１０は、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル等の任意に置換されたシクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０は、

【化13】

であってもよい。

【0031】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換された、１，２，３－トリアゾールまたは１，２，４－トリアゾール等のトリアゾールである。典型的には、トリアゾールは環窒素原子を通じて式Ｉのフェニル基と接続する。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化14】

等の置換された１，２，４－トリアゾールであってもよく、Ｒ^１０Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0032】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化15】

等の置換された１，２，３－トリアゾールであってもよく、Ｒ^１０Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0033】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化16】

等の置換された１，２，３－トリアゾールであってもよく、Ｒ^１０Ｂは、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0034】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換されたイミダゾロンである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、３，５－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾール－４－オンであってもよく、５位は

【化17】

等の四級中心である。

【0035】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換されたピラゾロンである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化18】

等の置換された２，４－ジヒドロ－^３Ｈ－ピラゾール－３－オンであって、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0036】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換されたオキサジアゾロンである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化19】

等の置換された１，３，４－オキサジアゾール－２（^３Ｈ）－オンであって、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0037】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、任意に置換されたトリアゾロンである。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化20】

等の置換された１，２－ジヒドロ－^３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンであって、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ^１０Ｂは、メチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルであってもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１、Ｉ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、本明細書で定義される－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇに従った式を有するものとして特徴付けられ得る。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１－ＢまたはＩ－２－Ｂを有するものとして特徴づけられ得る。

【化21】

式中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｇ、ｊ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書に記載されるもののいずれかを任意の組み合わせで含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１はＯである。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、

【化22】

等のＣ＝（Ｏ）ＮＨである（Ｇ、Ｑ、およびＬ^２は、分子の残りの部分との接続方向を示すために示されている）。

【0041】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は空値である。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は、メチレン等のＣ_１－４アルキレンである。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は空値である。

【0044】

Ｑは、典型的には、置換されたヘテロ環である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロ環であり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、置換される場合、４～７員の単環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換されてもよく、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｑは、

【化23】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環であってもよい。いくつかの好適な実施形態では、Ｑは、

【化24】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環であってもよい。

【0045】

また、いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する６～１２員の二環式ヘテロ環であり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、置換される場合、６～１２員の二環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換されてもよく、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである。６～１２員の二環式ヘテロ環は、縮合、スピロ、または架橋二環式であってもよく、環の１つは任意に芳香環またはヘテロ芳香環である。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｑは、

【化25】

から選択される６～１０員二単環式ヘテロ環であってもよく、これらの各々は、たとえば、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｑは、

【化26】

から選択される６～１０員の二環式ヘテロ環であってもよい。

【0046】

また、いくつかの実施形態では、Ｑは置換されたヘテロアリールであってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、たとえば１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ピリジンまたはピリミジンであって、たとえば１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｑは、

【化27】

である。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＧはＣＮである。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｇは

【化28】

であって、Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、水素、または、ＦもしくはＣｌ等のハロゲンで任意に置換された、メチル等のＣ_１－４アルキルである。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｇは

【化29】

であって、Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、水素、または、ＦもしくはＣｌ等のハロゲンで任意に置換された、メチル等のＣ_１－４アルキルである。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｇはマイケルアクセプターである。典型的には、Ｇはマイケルアクセプターであり、α，β－不飽和カルボニル基を含む。たとえば、いくつかの実施形態では、Ｇは、

【化30】

であってもよい。

【0051】

Ｌ^１、Ｌ^２、ＱおよびＧの組み合わせは特に限定されない。たとえば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３を有するものとして特徴付けられ得る。

【化31】

式中、Ｑ、Ｇ、ｊ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、本明細書に記載されるもののいずれかを任意の組み合わせで含む。また、Ｌ^１、Ｌ^２、ＱおよびＧの例示的な組み合わせは、表１の化合物等のように本明細書に示される。

【0052】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化32】

であってもよい。

【0053】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化33】

から選択され得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、式Ｉ（たとえば、式Ｉ－１またはＩ－２、または本明細書に記載される適切な下位式のいずれか）のＲ^５は、

【化34】

から選択され得る。

【0055】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、表１に示される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0056】

表１ 化合物のリスト

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0057】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、例１～１５から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0058】

【化35-1】

【化35-2】

【0059】

本明細書の化合物は、本開示を考慮して、当業者により調製され得る。例示的な手順は、例１～１５の調製についての実施例の項に示される。

【0060】

また、いくつかの実施形態では、本開示は式ＩＩの化合物を提供する。

【化36】

式中、式ＩＩの変数は、式ＩＩのｊが０、１または２のみであり得ることを除き、式Ｉまたはその下位式に関連して本明細書に記載されているもののいずれかであることができる、化合物を提供する。

【0061】

たとえば、いくつかの例示的な実施形態では、本開示は以下のものを提供する。

【0062】

［１］ 式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化37】

式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、０～７個の重水素原子で置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、出現毎に独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであり、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ^４は、１～３個のＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^Ｂ、またはＯＲ^Ｃで任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｃは、水素、または１～３個のＲ^Ａ２で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮであり、
Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立して、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ^５は、

【化38】

、またはＬ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇであり、
Ｒ^１０は、出現毎に独立して、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１０Ｂは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｌ^１は、Ｏ、Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ、または空値であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、または空値であり、
Ｑは、任意に置換されたヘテロ環であり、
Ｇは、ＣＮ、

【化39】

、またはマイケルアクセプターであり、
Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。

【0063】

［２］ ＸはＣＨである、［１］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0064】

［３］ ＸはＮである、［１］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0065】

［４］ Ｒ^１はＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＤ_３、またはＣＤ_２ＣＤ_３である、［１］～［３］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0066】

［５］ Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル等の３～６員のシクロアルキルであり、ＣＮ、ハロゲン（たとえばＦ）、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている、［１］～［４］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0067】

［６］ Ｒ^２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロプロピルである、［１］～［４］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0068】

［７］ Ｒ^２はシクロプロピルである、［１］～［４］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0069】

［８］ ｊは１である、［１］～［７］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0070】

［９］ Ｒ^３は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルである、［１］～［８］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0071】

［１０］ ｊは０である、［１］～［７］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0072】

［１１］ Ｒ^４はＯＭｅである、［１］～［１０］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0073】

［１２］ Ｒ^５は、

【化40】

であり、Ｒ^１０は任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^１０Ｂは任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである、［１］～［１１］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0074】

［１３］ Ｒ^１０は、

【化41】

であり、Ｒ^１０Ｂはメチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルである、［１２］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0075】

［１４］ Ｒ^５は、－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇである、［１］～［１１］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0076】

［１５］ Ｌ^１はＯである、［１４］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0077】

［１６］ Ｌ^１は空値である、［１４］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0078】

［１７］ Ｌ^１はＣ＝（Ｏ）ＮＨである、［１４］の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化42】

【0079】

［１８］ Ｌ^２は空値である、［１４］～［１７］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0080】

［１９］ Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、たとえばＣＨ_２である、［１４］～［１７］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0081】

［２０］ Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロ環であり、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、
Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、
［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0082】

［２１］ Ｑは、

【化43】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0083】

［２２］ Ｑは、

【化44】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0084】

［２３］ Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する６～１２員の二環式ヘテロ環であり、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、
Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシであり、
二環式ヘテロ環は、縮合、スピロ、または架橋二環式であり、環の１つは任意に芳香環またはヘテロ芳香環である、
［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0085】

［２４］ Ｑは、

【化45】

から選択される６～１０員二単環式ヘテロ環であって、これらの各々は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0086】

［２５］ Ｑは、

【化46】

から選択される６～１０員の二環式ヘテロ環である、［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0087】

［２６］ Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、
Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、
［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0088】

［２７］ Ｑは、ピリジンまたはピリミジンであり、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、
Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、
［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0089】

［２８］ Ｑは、

【化47】

である、［１４］～［１９］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0090】

［２９］ ＧはＣＮである、［１４］～［２８］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0091】

［３０］ Ｇは、

【化48】

であり、Ｒ^１１は、水素、またはメチルなどの任意にハロゲンで置換されたＣ_１－４アルキルである、［１４］～［２８］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0092】

［３１］ Ｇは、マイケルアクセプターである、［１４］～［２８］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0093】

［３２］ Ｇは、

【化49】

である、［１４］～［２８］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0094】

［３３］ Ｒ^５は、

【化50】

から選択される、［１］～［１１］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0095】

［３４］ Ｒ^５は、

【化51】

から選択される、［１］～［１１］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0096】

［３５］ Ｒ^５は、

【化52】

から選択される、［１］～［１１］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0097】

［３６］ ［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【0098】

［３７］ 対象または生体サンプルを、有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物と接触させることを含む、対象または生体サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法。

【0099】

［３８］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２が仲介する疾患または障害を治療または予防する方法。

【0100】

［３９］ ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害（たとえば、多嚢胞性卵巣症候群、クルーゾン症候群、または１型糖尿病）、神経疾患または障害（たとえば、アルツハイマー病）、および／または移植に関連する疾患もしくは障害（たとえば、移植拒絶反応または移植片対宿主病）である、［３８］の方法。

【0101】

［４０］ ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、およびそれらの組み合わせから選択される、自己免疫疾患または障害である、［３８］の方法。

【0102】

［４１］ ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびそれらの組み合わせから選択される、炎症性疾患または障害である、［３８］の方法。

【0103】

［４２］ ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、血液癌（たとえば、Ｔ細胞白血病、たとえばＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）等の白血病）等の増殖性疾患または障害である、［３８］の方法。

【0104】

［４３］ ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、［３８］の方法。

【0105】

［４４］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬を治療する方法。

【0106】

［４５］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法。

【0107】

［４６］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における全身性エリテマトーデスを治療する方法。

【0108】

［４７］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法。

【0109】

［４８］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における潰瘍性大腸炎を治療する方法。

【0110】

［４９］ 治療有効量の［１］～［３５］のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または［３６］の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における炎症性腸疾患を治療する方法。

【0111】

（医薬組成物）
ある実施形態は、本開示の１種以上の化合物を含む医薬組成物に向けられている。

【0112】

医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を任意に含み得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩ、もしくは本明細書の表１に示される化合物のいずれか、もしくは例１～１５の化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩）、および薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤は、本分野で知られている。非限定的な適切な添加剤には、たとえば、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、推進剤、離型剤、殺菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、およびそれらの混合物等の、カプセル化材料または添加物が含まれる。医薬組成物の製剤化において使用される様々な添加剤、およびその調製のための既知の技術を開示する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社、ボルチモア、Ｍｄ、２００５年；参照により本明細書に援用される）を参照されたい。

【0113】

医薬組成物は、1種以上の本開示の化合物を含み得る。たとえば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物のいずれか、もしくは本明細書の表１に示される化合物、もしくは例１～１５の化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩を、たとえば、治療有効量で含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、治療有効量の、本明細書の表１に示される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、

【化53-1】

【化53-2】

から選択される化合物、その許容される塩を含むことができ、典型的には、化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される疾患または障害のために治療有効量で存在する。

【0114】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化され得る。経口製剤は、カプセル、ピル、カシェ剤、トローチ、錠剤等の、それぞれが所定量の活性化合物を含有する個別の単位で；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中の溶液または分散液として；または、水中油型もしくは油中水型のエマルションとして、提示され得る。経口投与のための医薬組成物の調製のための添加剤は、当該分野において知られている。非限定的な適切な添加剤には、たとえば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、およびそれらの混合物が含まれる。

【0115】

本開示の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または１種以上のさらなる治療剤、たとえばさらなるＴＹＫ２阻害剤、ＮＳＡＩＤ等のさらなる抗炎症剤と組み合わせて、使用され得る。これらのさらなる治療剤には、それらのＴＹＫ２阻害剤、および、たとえば、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に援用される、国際公開第２０１４／０７４６６１号、国際公開第２０１５／０６９３１０号、国際公開第２０１５／０８９１４３号、国際公開第２０１７／０８７５９０号、国際公開第２０１８／０６７４３２号、国際公開第２０１８／０７１７９４号、国際公開第２０１８／０７５９３７号、国際公開第２０１８／０９３９６８号、国際公開第２０１９／０２３４６８号、国際公開第２０１９／１０３９５２号、国際公開第２０１９／１８３１８６号、国際公開第２０２０／０５５６３６号、国際公開第２０２０／０８１５０８号、国際公開第２０２０／０８６６１６号、国際公開第２０２０／０９２１９６号、国際公開第２０２０／１１２９３７号、国際公開第２０２０／１２３２２５号、および国際公開第２０２０／１５６３１１号等のＰＣＴ公開文献、ＣＮ１１１９０９１４０、米国特許第９，５０５，７４８号明細書、米国特許第１０，０００，４８０号明細書、および米国特許第１０，２９４，２５６号明細書に開示されたＴＹＫ２阻害剤との併用に適したさらなる薬剤等の、当該分野で知られる薬剤が含まれる。

【0116】

１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用する場合、本開示の化合物または本明細書の医薬組成物は、そのようなさらなる治療剤と同時に、または任意の順序で連続的に、対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１種以上の本開示の化合物と、１種以上のさらなる治療剤とを、単一の組成剤中に含み得る。いくつかの実施形態では、１種以上の本開示の化合物を含む医薬組成物は、１種以上のさらなる治療剤を含む悦の医薬組成物も含むキット中に含まれ得る。

【0117】

医薬組成物は、使用目的、化合物の効力および選択性等の様々な要因に基づき、様々な量の本開示の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む。本明細書で使用される場合、治療有効量の本開示の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および/または全身性エリテマトーデス等の本明細書に記載される疾患または障害の治療に有効な量であり、治療の受容者、治療される障害、疾患の状態およびその重度、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の効能、クリアランス速度、および他の薬剤が共投与されるか否かに依拠し得る。

【0118】

（治療の方法／使用）
本開示の化合物は、様々な有用性がある。たとえば、本開示の化合物は、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害の治療および／または予防のための医薬活性物質として使用することができる。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、治療を必要とする対象における乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および/または全身性エリテマトーデス等の、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２が仲介する疾患または障害を治療または予防するために、１種以上の本開示の化合物または本明細書の医薬組成物を使用する方法にも向けられている。

【0119】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象または生体サンプルを、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載された医薬組成物と、接触させることを含む、対象または生体サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法を提供する。

【0120】

いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２が仲介する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、３および／またはＩＦＮαに関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、ＩＬ－１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、ＩＬ－１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、ＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害（たとえば、多嚢胞性卵巣症候群、クルーゾン症候群、または１型糖尿病）、神経疾患または障害（たとえば、アルツハイマー病）、および／または移植に関連する疾患もしくは障害（たとえば、移植拒絶反応または移植片対宿主病）である。いくつかの実施形態では、内分泌疾患または障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルーゾン症候群、または１型糖尿病である。いくつかの実施形態では、神経疾患または障害は、アルツハイマー病である。

【0121】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における自己免疫疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0122】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における炎症性疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびそれらの組み合わせから選択される。

【0123】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、血液癌（たとえば、Ｔ細胞白血病、たとえばＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）等の白血病）等の増殖性疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、増殖性疾患または障害は、真性多血症、骨髄線維症、または本態性血小板増加症である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患または障害は、血液癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患または障害は、白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患または障害は、ＴＹＫ２の１つ以上の活性化変異と関連する。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２の活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインの変異である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２の活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ^４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、および／またはＲ１０２７Ｈから選択される。

【0124】

また、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における皮膚の炎症またはアレルギー症状を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、皮膚の炎症またはアレルギー症状は、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、他の皮膚の炎症またはアレルギー症状、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0125】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬を治療する方法を提供する。

【0126】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法を提供する。

【0127】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における全身性エリテマトーデスを治療する方法を提供する。

【0128】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法を提供する。

【0129】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における潰瘍性大腸炎を治療する方法を提供する。

【0130】

また、いくつかの特定の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物（たとえば、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩの化合物、もしくは本明細書の表１に示されるいずれかの化合物、もしくは実施例１～１５のいずれかの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における炎症性腸疾患を治療する方法を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患；バセドウ病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬等の自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スティル、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎等の自己炎症性疾患；２型糖尿病、動脈硬化、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫に関する疾患または障害等の破壊性骨疾患または障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病等の増殖性疾患または障害；固形腫瘍、眼血管新生、および乳児血管腫を含む血管新生疾患または障害等の血管新生疾患または障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢等の感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷による脳虚血または神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫等の神経変性疾患；ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ等の腫瘍性およびウイルス性疾患を含む、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαに関連する、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害の治療に使用することができる。

【0132】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または本明細書に記載される医薬組成物は、非限定的に、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞病；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎、脳性マラリア、慢性肺炎性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次性悪液質、、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、化膿症、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷による神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生、および小児血管腫を含む血管新生疾患または障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症［これは低酸素症であるべきである］、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビンによる血小板凝集、内毒素血症および／または中毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する症状、および尋常性天疱瘡を含む、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαに関連する、ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または本明細書に記載される医薬組成物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および／または尋常性天疱瘡の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または本明細書に記載される医薬組成物は、脳卒中に起因する脳虚血再灌流傷害および／または心筋梗塞に起因する心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、または本明細書に記載される医薬組成物は、多発性骨髄腫の治療に使用することができる。

【0133】

本明細書で開示される化合物、組成物、および／または方法で適切に治療することができる疾患または障害には、たとえば、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に援用される、国際公開第２０１４／０７４６６１号、国際公開第２０１５／０６９３１０号、国際公開第２０１５／０８９１４３号、国際公開第２０１７／０８７５９０号、国際公開第２０１８／０６７４３２号、国際公開第２０１８／０７１７９４号、国際公開第２０１８／０７５９３７号、国際公開第２０１８／０９３９６８号、国際公開第２０１９／０２３４６８号、国際公開第２０１９／１０３９５２号、国際公開第２０１９／１８３１８６号、国際公開第２０２０／０５５６３６号、国際公開第２０２０／０８１５０８号、国際公開第２０２０／０８６６１６号、国際公開第２０２０／０９２１９６号、国際公開第２０２０／１１２９３７号、国際公開第２０２０／１２３２２５号、および国際公開第２０２０／１５６３１１号等のＰＣＴ公開文献、ＣＮ１１１９０９１４０、米国特許第９，５０５，７４８号明細書、米国特許第１０，０００，４８０号明細書、および米国特許第１０，２９４，２５６号明細書に開示されたような、ＴＹＫ２により仲介される任意の既知の疾患または障害が含まれる。

【0134】

本開示の化合物は、既知のＴＹＫ２阻害剤よりも有利であり得る。本明細書でｉｎ ｖｉｖｏモデルで試験された代表的な化合物は、試験された陽性対照と比較して同様の有効性を有することが示された。たとえば、本明細書の生物学的実施例５に従って試験される場合、化合物例５は、１０ｍｐｋでＩＬ－１２／ＩＬ－１８誘導ＩＦＮ－γ産生を有意に阻害し、ビヒクル投与群と比較して９３％以上減少し、試験された陽性対照（例えばＢＭＳ９８６１６５）と同様の有効性であった。図２も参照されたい。また、本明細書の生物学的実施例５に従って試験される場合、化合物例４は、２．５、５、７．５および１０ｍｐｋの用量で、それぞれ５２．７％、７６．０％、８８．６％および９３．３％ＩＦＮ－γ産生を用量依存的に阻害した。図１も参照されたい。本明細書でヒトＩＬ－２３を導入したマウス乾癬モデルにおいて（生物学的実施例６）、化合物例４および５は、試験された陽性対照（ＢＭＳ９８６１６５）に匹敵する有効性で、用量依存的にＩＬ－２３誘導性乾癬からマウスを保護することがわかった。

【0135】

さらに、機能細胞ベースのアッセイの結果は、ほんｋ愛児の化合物は、他のＪＡＫキナーゼよりもより選択的であり得ることを示唆している。生物学的実施例４の表３を参照されたい。たとえば、化合物例４は、ＩＦＮ－ガンマレポーターアッセイ（ＪＡＫ１／２）において、１０μＭ超のＩＣ５０を有することが見出され、化合物例４および５は、ＩＬ－２レポーターアッセイ（ＪＡＫ１／３）において、１０μＭ超のＩＣ５０を有することが見出された。実施例の項に示されるように、本明細書で示されるＩＬ－２３レポーターアッセイにおいて、化合物例４は約１８ｎＭのＩＣ５０を示し、化合物５は約６ｎＭのＩＣ５０を示した。また、化合物例４および５は、ＩＦＮアルファ／ベータレポーターアッセイ（ＪＡＫ１／ＴＹＫ２）で試験され、それぞれ４ｎＭおよび５ｎＭのＩＣ５０を有することがわかった。同様のアッセイ条件下で試験した場合、ＢＭＳ９８６１６５は、ＩＦＮ－ガンマレポーターアッセイ（ＪＡＫ１／２）で１０８７ｎＭ、ＩＬ－２レポーターアッセイ（ＪＡＫ１／３）で２２１ｎＭ、ＩＬ－２３レポーターアッセイ（ＪＡＫ２／ＴＹＫ２）で３．５ｎＭ、ＩＦＮアルファ／ベータレポーターアッセイ（ＪＡＫ１／ＴＹＫ２）で１．３ｎＭのＩＣ５０値を有することがわかった。したがって、これらの結果は、本開示の代表的な化合物は、文献化合物（たとえば、Ｗｒｏｂｌｅｓｋｉ，Ｓ．Ｔ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，６２：８９７３－８９９５（２０１９）を参照）と比較して、より選択的であり得る。

【0136】

生物学的実施例７にさらに示されるように、選択された化合物例５は、研究により対応するマウスのＰＫプロファイルがＢＭＳ９８６１６５とほぼ同じであることが示されたが、イヌにおいて、ＢＭＳ９８６１６５と比較してＡＵＣおよびＣｍａｘがより高く、優れた薬物動態を有することがわかった。他のＪＡＫキナーゼよりもより良好な選択性と併せて、このより良好なＰＫプロファイルは、イヌまたはヒト等の大型の動物におけるより良好なｉｎ ｖｉｖｏプロファイルと、より良好な安全性プロファイルにつながり得る。

【0137】

本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「ＴＹＫ２が仲介する」疾患、障害、および／または症状という用語は、ＴＹＫ２またはその変異体が関与することが知られている疾患または他の有害な症状を意味する。そのようなＴＹＫ２が仲介する疾患または障害には、限定されないが、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害、神経疾患または障害、および移植に関連する疾患または障害が含まれる。

【0138】

本明細書の方法における投与は限定されない。たとえば、いくつかの実施形態では、投与は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、くも膜下腔内、および非経口であり得る。いくつかの実施形態では、投与は経口である。

【0139】

本開示の化合物は、単剤療法または併用療法で使用することができる。本明細書に記載される方法に従ったいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、唯一の活性成分として投与され得る。また、本明細書に記載される方法に従ったいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、さらなる治療剤と、同時にまたは任意の順序で連続的に、治療を必用とする対象に共投与され得る。

【0140】

本明細書に記載される方法のための用量を含む投薬レジメンは、変更および調整することができ、治療の受容者、治療される障害、疾患の状態およびその重度、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の効能、クリアランス速度、および他の薬剤が共投与されるか否かに依拠し得る。

【0141】

（定義）
すべての部分およびそれらの組み合わせについて、適切な原子価が維持されることが理解されるべきである。

【0142】

また、本明細書における可変部位の特定の実施形態は、同じ識別子を有する別の特定の実施形態と同じであっても異なっていてもよいことが理解されるべきである。

【0143】

式Ｉ、または場合によりその下位式の化合物中の変数に適切な基は、独立して選択される。式Ｉ、または場合によりその下位式の化合物中の変数に有用な非限定的な基には、本明細書の表1または例１～１５に記載される特定の化合物に示されるように、それぞれの基のいずれかが、個々に、または任意の組み合わせで含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、式ＩのＲ^１として適切な基には、特定の化合物に示された他の変数に関係なく、本明細書の表１または例１～１５に記載される特定の化合物に示されるＲ^１基のいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書の表1または例１～１５に記載される特定の化合物にしたがって少なくとも１つの変数（たとえば、Ｌ^１）と組み合わせて、本明細書の表1または例１～１５に記載される特定の化合物に示されるＲ^１基のいずれかにしたがってＲ^１基を含み、Ｒ^１および少なくとも１つの変数は、同じ化合物または異なる化合物に由来することができる。そのような組み合わせはいずれも企図され、本開示の範囲内にある。

【0144】

記載された本開示の実施形態は、組み合わせることができる。そのような組み合わせは、企図され、本開示の範囲内にある。たとえば、式Ｉのｊ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のいずれか１つ以上の定義が、場合によりｊ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の他の１つ以上の定義と組み合わせることができることが企図されており、組み合わせから得られる化合物は本開示の範囲内にある。

【0145】

記号

【化54】

は、結合として使用されるか、結合に垂直に（または交差して）表示されるかにかかわらず、表示された部分が分子の残りの部分に付着している点を示す。当業者に理解されるであろうように、連結性を示すために、記号

【化55】

の先にすぐ連結基または基が示され得ることに注意すべきである。

【0146】

特定の官能基の定義および化学用語は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ式、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、中表紙により、特定の官能基は、一般的に、そこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的な原則、特定の官能基、および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，ソーサリト，１９９９年；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，２００１年；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ケンブリッジ，１９８７年に記載されている。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示列挙により、如何様にも限定されることを意図されない。

【0147】

本明細書に記載される化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって様々な立体異性型、たとえば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができる。たとえば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の型であり得るか、または、ラセミ混合物および１種以上の立体異性体濃縮混合物を含む立体異性体の混合物の型であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびに、キラル塩の形成および結晶化当業者に知られる方法により混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、不斉合成により調製することができる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２年）を参照されたい。本開示は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体として、あるいはラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物を包含する。立体異性体が特に描かれる場合、文脈から明らかでない限り、特定の不正中心および軸不斉に関して理解されるべきであり、化合物は、重量で、ＨＰＬＣ面積で、もしくはその療法で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満である、または検出されない量の他の立体異性体等、描かれたままの立体異性体として優勢に存在し得る。立体異性体の存在および／または量は、キラルＨＰＬＣの使用を含み、本開示の観点で当業者が決定することができる。

【0148】

数値範囲が羅列される場合、各数値、および範囲の中の部分範囲が包含されることが意図される。たとえば、「Ｃ_１－６」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、およびＣ_５－６を包含することが意図される。

【0149】

本明細書で使用される場合、「本開示の化合物（単数または複数）」という用語は、式Ｉ（たとえば、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－１－Ａ－１、Ｉ－１－Ａ－２、Ｉ－１－Ａ－３、Ｉ－１－Ａ－４、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－２－Ａ－１、Ｉ－２－Ａ－２、Ｉ－２－Ａ－３、Ｉ－２－Ａ－４、Ｉ－１－Ｂ、Ｉ－１－Ｂ－１、Ｉ－１－Ｂ－２、Ｉ－１－Ｂ－３、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｂ－１、Ｉ－２－Ｂ－２、またはＩ－２－Ｂ－３）、式ＩＩに従って本明細書に記載される化合物、もしくは例１～１５の化合物、それらの同位体化合物（単数または複数）（１個以上の水素原子が天然存在量以上の重水素原子で置換された重水素化類似体等、たとえば、化合物がＣＨ_３基を有する場合のＣＤ_３類似体）、それらの可能な位置異性体、可能な機械生体、可能な立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、およびラセミ混合物を含む）、それらの互変異性体、それらの配座異性体、薬学的に許容されるそれらのエステル、および／または可能な薬学的に許容されるそれらの塩（たとえば、ＨＣｌ塩等の酸付加塩、またはＮａ塩等の塩基付加塩）をいう。例１～１５の化合物は、例１、例２、～例１５として標識された本明細書の化合物として理解されるべきであり；実施例の項で示されるように、別に標識された化合物と混同されるべきではない。本開示の化合物の水和物および溶媒和物は、本開示の組成物とみなされ、化合物（単数または複数）はそれぞれ、水または溶媒と会合している。

【0150】

本開示の化合物は、天最も多く存在する原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する１種以上の原子を含む、同位体標識または同位体濃縮型で存在し得る。同位体は、放射性または非放射性の同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、および要素等の原子の同位体には、限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが含まれる。これらの他の同位体および／または他の原子を含む化合物は、この発明の範囲内にある。

【0151】

本明細書で使用される場合、化合物の「投与」、化合物を「投与する」という言い回し、またはこれらの他の変形は、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味する。

【0152】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素をいう。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１２個の炭素原子（たとえば、Ｃ_１－１２アルキル）、または示された数の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、単鎖Ｃ_１－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ_３－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、単鎖Ｃ_１－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ_３－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、単鎖Ｃ_１－４アルキル基である。たとえば、Ｃ_１－４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル）、イソプロピル、ブチル（ｎ－ブチル、）、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびイソブチルが含まれる。本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アルキレン」という用語は、アルキル基に由来する二価のラジカルをいう。たとえば、非限定的な短鎖アルキレン基には、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等が含まれる。

【0153】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、１個以上、たとえば、１、２、または３個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素をいう。ある実施形態では、アルケニル基は、Ｃ_２－６アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ_２－４アルケニル基である。非限定的な例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが含まれる。

【0154】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、１個以上、たとえば、１～３個の炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素をいう。ある実施形態では、アルキニルは、１個の炭素－炭素三重結合を有する。ある実施形態では、アルキニル基は、Ｃ_２－６アルキニル基である。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ_２－４アルキニル基である。非限定的な例示的なアルケニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が含まれる。

【0155】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、式ＯＲ^ａ１のラジカルをいい、Ｒ^Ａ１はアルキルである。

【0156】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「シクロアルコキシ」という用語は、式ＯＲ^ａ１のラジカルをいい、Ｒ^Ａ１はシクロアルキルである。

【0157】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されたアルキルをいう。好適な実施形態では、ハロアルキルは、１、２、または３個のフッ素原子で置換されたアルキル基である。ある実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－１０ハロアルキル基である。ある実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－６ハロアルキル基である。ある実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１－４ハロアルキル基である。

【0158】

本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の用語との組み合わせで使用される「ヘテロアルキル」という用語は、別段の言及がない限り、たとえば、鎖中に２～１０個の炭素等の２～１４個の炭素を有する安定的な直鎖または分岐鎖アルキルであり、１個以上の炭素が、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（単数または複数）のＳ、Ｏ、ＰおよびＮは、ヘテロアルキル基の内部の任意位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると言及される場合、置換基（単数または複数）は、炭素原子（単数または複数）に付着した１個以上の水素原子、および／またはヘテロアルキルのヘテロ原子（単数または複数）を置換することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ_１－４ヘテロアルキルであり、１～４個の炭素原子を有する本明細書で定義されるヘテロアルキルをいう。Ｃ_１－４ヘテロアルキルの例には、限定されないが、ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３等のＣ_４ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３等のＣ_３ヘテロアルキル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３等のＣ_２ヘテロアルキル、および－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－Ｏ－ＣＨ_３等のＣ_１ヘテロアルキルが含まれる。同様に、それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、限定されないが、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－および－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－に代表される、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の端のいずれか、または両方を占めることもできる（たとえば、オルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基では、連結基の式が書かれている方向によって連結基の方向が暗示されることはない。「ヘテロアルキル」が記載され、続いて－ＮＲ’Ｒ’’等の特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキルという用語および－ＮＲ’Ｒ’’は重複でも相互排他的でもないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、－ＮＲ’Ｒ’’等の特定のヘテロアルキル基を除くものとして本明細書で解釈されるべきではない。

【0159】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「カルボシクリル」という用語は、非芳香環系に少なくとも３個の炭素原子、たとえば、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ_３－１０カルボシクリル」）、および０個のヘテロ原子を有する、非芳香環炭化水素のラジカルをいう。カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、または、二環式（「二環式カルボシクリル」）等の縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれであってもよく、飽和であってもよいし、部分的に不飽和であってもよい。誤解を避けるために、本明細書のカルボシクリル基には、カルボシクリル環が全体として芳香族ではない場合は、１個以上の環がアリール環である環系も含まれ、付着点が任意の環上にあってもよい。非限定的な例示的なカルボシクリル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「カルボシクリレン」という用語は、本明細書で定義されるカルボシクリル基に由来する二価のラジカルをいう。

【0160】

いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は完全に飽和しており、シクロアルキルとしても言及される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３～１０個の環炭素原子を有し得る（「Ｃ_３－１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、縮合、架橋、またはスピロ二環式Ｃ_５－１０シクロアルキルである。

【0161】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、環炭素原子と、１～４個の環ヘテロ原子等の少なくとも１個の環ヘテロ原子とを有する、３～１４員等の３員以上の非芳香環系をいい、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、付着点は、結合価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または、縮合、架橋、もしくはスピロ二環式（「二環式ヘテロシクリル」）等の縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれであってもよく、飽和であってもよいし、部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環系は、１個または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができ、付着点は任意の環上にあってもよい。誤解を避けるために、本明細書のヘテロシクリル基には、１個以上の環が本明細書で定義される炭素環である環系も含まれ、付着点が任意の環上にあってもよい。さらに、本明細書のヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル環が全体としてヘテロアリール環ではない場合は、１個以上の環がアリールまたはヘテロアリール環である環系も含まれ、付着点が任意の環上にあってもよい。本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で定義されるヘテロシクリル基に由来する二価のラジカルをいう。ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンは、炭素または窒素原子を介して、分子の残りの部分と任意に連結され得る。

【0162】

例示的な非限定的なヘテロシクリル基には、アジルジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル－２，５－ジオン、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、オキサゾリジン－２－オン、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、チオカニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。

【0163】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「アリール」という用語は、芳香環系中に６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（たとえば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環アレイ中に６、１０、または１４個のパイ電子が共有される）のラジカルをいう（Ｃ_６－１４アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（Ｃ_６アリール；たとえばフェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（Ｃ_１０アリール；たとえばｍ１－ナフチルおよび２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（Ｃ_１４アリール；たとえばアントラシル）。本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「アリーレン」という用語は、本明細書に記載されるアリール基に由来する二価のラジカルをいう。

【0164】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、１個以上のアリール基で置換、好ましくは１個のアリール基で置換されたアルキルをいう。アラルキルの例には、ベンジル、フェネチル等が含まれる。アラルキルが任意に置換されると言及される場合、アラルキルのアルキル部分またはアリール部分のいずれかが任意に置換され得る。

【0165】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香環系中に環炭素原子、および少なくとも１個、好ましくは１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１４員の単環式または多環式（たとえば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香環系（たとえば、環アレイ中に６～１０個のパイ電子が共有される）のラジカルをいい、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環系は、１個または両方の環に、１または２個のヘテロ原子を含むことができる。１個の環がヘテロ原子を含まない二環ヘテロアリール基（たとえば、インドリル、キノリニル等）において、付着点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（たとえば２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（たとえば５－インドリル）のいずれかであり得る。本明細書で使用される場合、それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロアリーレン」という本明細書に記載されるヘテロアリール基に由来する二価のラジカルをいう。

【0166】

例示的な非限定的なヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが含まれる。

【0167】

それ自体で、または他の基の一部として使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、１個以上のヘテロアリール基で置換、好ましくは１個のヘテロアリール基で置換されたアルキルをいう。ヘテロアルキルが任意に置換されると言及される場合、ヘテロアラルキルのアルキル部分またはヘテロアリール部分のいずれかが任意に置換され得る。

【0168】

任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール基等の「任意に置換された」基は、置換されていないまたは置換されたそれぞれの基をいう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かに関わらず、基（たとえば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が許容される置換基、たとえば置換により安定的な化合物、たとえば転位、環化、脱離、または他の反応等により自発的な変換を受けない化合物になる置換基で置換されることをいう。特に言及しない限り、「置換された」基は、基の１個以上の置換され得る位置に置換基を有し、一定の構造中に２個以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じでも異なってもよい。典型的には、置換される場合、本明細書の任意に置換された基は１～５個の置換基で置換され得る。置換基は、適用できる場合、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基、または硫黄原子置換基であり得る。２個の任意の置換基が連結して任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール間を形成してもよい。置換基は、利用可能な炭素、酸素、または窒素原子のいずれかで起こり得、スピロ環を形成することができる。典型的には、本明細書での置換は、Ｏ－ＳＯ_２－Ｏ、Ｏ－ＳＯ_２－Ｎ、およびＮ－ＳＯ_２－Ｎを除いて、Ｏ－Ｏ、Ｏ－Ｎ、Ｓ－Ｓ、Ｓ－Ｎ（ＳＯ_２－Ｎ結合を除く）、ヘテロ原子－ハロゲン、または－Ｃ（Ｏ）－Ｓ結合、または３つ以上の連続するヘテロ原子をもたらさないが、但し、安定的な芳香系での場合、そのような結合または接続の一部が許され得る。

【0169】

広い観点では、本明細書で許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１個以上であり得、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の許容されるいずれかの置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載されるいずれかの置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート等）、アルコキシ、シクロアルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、適切な場合はそれぞれ置換され得る。

【0170】

例示的な置換基には、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、－アルキレン－アリール、－アリーレン－アルキル、－アルキレン－ヘテロアリール、－アルケニレン－ヘテロアリール、－アルキニレン－ヘテロアリール、－ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ハロアルキル、－アルキレン－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－アルキレン－アリール、アシル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、ハロ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキレン－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）_２－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_２－ヘテロアリール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－アルキレン－アリール、－Ｓ－アルキレン－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキレン－アリール、－Ｓ（Ｏ）_２－アルキレン－ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、－アルキレン－Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）および－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）が含まれ、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および－アルキレン－アリールから独立して選択される。

【0171】

適切な置換基のいくつかの例には、限定されないが、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_２－Ｃ_８）アルケニル基、（Ｃ_２－Ｃ_８）アルキニル基、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化された（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（限定されないがたとえば、－ＣＦ_３）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＳＨ、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３－Ｃ_８）ｃｙｃｌｏアルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）_２基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２基、－ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基、－Ｏ－ハロゲン化された（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（限定されないがたとえば、－ＯＣＦ_３）、－Ｓ（Ｏ）_２－ハロゲン化された（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（限定されないがたとえば、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３）、－Ｓ－ハロゲン化された（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル基（限定されないがたとえば、－ＳＣＦ_３）、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロ環（限定されないがたとえば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラノルモルフォリン）、－（Ｃ_１－Ｃ_６）ヘテロアリール（限定されないがたとえば、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジネオルピラゾール）、フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｃ（＝ＮＯＨ）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、または－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基が含まれる。

【0172】

例示的な炭素原子置換基には、限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、チオール、アシル、カルボン酸、エステル、スルホン、スルホキシド、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール等が含まれる。たとえば、例示的な炭素原子置換基には、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２，－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル、－ＳＯＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、Ｃ_６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールが含まれてもよく；または２つのジェミナル置換基が結合して＝Ｏを形成することができる。

【0173】

窒素原子は、結合価が許す限り、置換されても置換されなくてもよく、第１、第２、第３、および第４の窒素原子が含まれ得る。例示的な窒素原子置換基には、限定されないが、アシル基、エステル、スルホン、スルホキシド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが含まれ、または窒素原子に付着した２個の置換基が結合して３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール間を形成し、各アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、本明細書で定義されるようにさらに置換され得る。ある実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基ともいう）である。窒素保護基は当該分野でよく知られており、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９年に詳述されるものが含まれる。例示的な窒素保護基には、限定されないが、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、Ｔｒｏｃ、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のカルバメートを形成するもの、アセチル、ベンジル等のアミンを形成するもの、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル等のベンジリックアミンを形成するもの、トシル、ノシル等のスルホンアミドを形成するもの、ｐ－メトキシフェニル等のその他のものが含まれる。

【0174】

例示的な酸素原子置換基には、限定されないが、アシル基、エステル、スルホン酸塩、スルホキシド、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが含まれ、各アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、本明細書で定義されるようにさらに置換され得る。ある実施形態では、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基ともいう）である。酸素保護基は当該分野でよく知られており、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９年に詳述されるものが含まれる。例示的な酸素保護基には、限定されないが、メチル、アリル、ベンジル、４－メトキシベンジル、メトキシルメチル （ＭＯＭ）、メトキシルメチル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）等の置換ベンジル等のアルキルエーテルまたは置換アルキルエーテルを形成するもの、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等のシリルエーテルを形成するもの、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等のアセタールまたはケタールを形成するもの、ギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩等のエステルを形成するもの、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート（Ｔｓ）等の炭酸塩またはスルホン酸塩を形成するものが含まれる。

【0175】

特に反対の記載がない限り、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に許容され、かつ安定的な化合物となる場合にのみ許容される。「安定的な」化合物は、調製および単離をすることができ、かつその構造および特性が、化合物を本明細書に記載された目的（たとえば、対象への治療投与）のために使用するを可能にするのに十分な期間にわたって本質的に変化しない、または変化しないようにすることができる化合物である。

【0176】

いくつかの実施形態では、本明細書の「任意に置換された」アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルキニル、炭素環、カルボシクリレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリレンは、それぞれ、独立して、Ｆ、ＯＨ、保護されたヒドロキシル、オキソ（可能な場合）、ＮＨ_２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）またはその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ_１－４ルキル（（Ｃ_１－４アルキル）、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む３～７員のヘテロシクリルから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されないか、または置換されることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、独立してＦ、－ＯＨ、オキソ（可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ置換されたＣ_１－４アルキル（たとえばＣＦ_３）、Ｃ_１－４アルコキシ、およびフルオロ置換されたＣ_１－４アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、本明細書の「任意に置換された」アリール、アリーレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリーレン基は、それぞれ、独立して、Ｆ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＨ_２、保護されたアミノ、ＮＨ（Ｃ_１－４アルキル）またはその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ_１－４ルキル（（Ｃ_１－４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ_１－４アルキル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１－４アルキル）、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルコキシ、フェニル、独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む３～７員のヘテロシクリルから選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されないか、または置換されることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、独立してＦ、－ＯＨ、オキソ（可能な場合）、Ｃ_１－４アルキル、フルオロ置換されたＣ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、およびフルオロ置換されたＣ_１－４アルコキシから選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。

【0177】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、ヨウ素（ヨード、－Ｉ）をいう。

【0178】

「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、かつ、妥当なベネフィット／リスク比に見合ったものである塩をいう。薬学的に許容される塩は当該分野で良く知られている。

【0179】

「互変異性体」または「互変異性の」という用語は、互変異性により相互転換できる２種以上の化合物をいう。互変異性体の正確な比率は、たとえば温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性は当業者に知られている。例示的な互変異性には、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン、およびエナミン－（異なるエナミン）互変異性が含まれる。

【0180】

本明細書で使用される場合、「対象」（あるいは本明細書で「患者」ともいう）は、治療、観察、実験の対象となった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。

【0181】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、疾患もしくは状態、および／またはそれらに関連する症状を除去する、軽減させる、または改善することをいう。除外されるわけではないが、疾患またはは状態の治療は、疾患もしくは状態、またはそれらに関連する症状が完全に除去されることを要求しない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語には、「予防処置」が含まれてもよく、これは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の罹患、または疾患もしくは状態の再発の危険がある、またはしやすい対象における、疾患もしくは状態の罹患、または以前にコントロールされていた疾患もしくは状態の再発の可能性を低減することをいう。「治療する」という用語および同義語は、本明細書に記載される化合物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを想定している。

【0182】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定されないが疾患の予防または治療を含む、意図された用途を達成するのに十分な量の、本明細書に記載される化合物、または化合物の組み合わせをいう。治療有効量は、意図された用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または治療される対象および疾患状態（たとえば、対象の体重、年齢、性別）、疾患状態の重度、投与方法等に基づいて変わり得、当業者により容易に決定され得る。また、この用語は、標的細胞および/または組織において特定の反応を誘導するであろう用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、化合物が他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が運ばれる物理的な送達システムによって異なる。

【0183】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、明示的に記載されているか、または文脈からそのようなことが意図されていないことが明らかでない限り、複数形の参照が含まれる。

【0184】

本明細書の「Ａおよび／またはＢ」等の句において使用される「および／または」という用語は、ＡおよびＢ；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；およびＢ（単独）の両方を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」等の句において使用される「および／または」という用語は、以下の実施形態の各々を包含することが意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0185】

見出しおよび小見出しは、利便性および／または形式的遵守のみのために使用され、主題の技術を限定するものではなく、主題の技術の記載の解釈に関連して参照されない。主題の開示の１つの見出しまたは１つの小見出しの下に記載された特徴は、様々な実施形態において、他の見出しまたは小見出しの下に記載された特徴と組み合わせてもよい。さらに、１つの見出しまたは１つの小見出しの下にあるすべての特徴が、実施形態において併用されるとは限らない。

【0186】

（実施例）
本明細書の実施形態の様々な出発物質、中間体、化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィー等の従来技術を使用して単離および精製することができる。これらの化合物の特性評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、その他様々な分光分析等による従来技術方法を用いて行うことができる。本明細書に記載される生成物の合成を行うステップの例示的な実施形態は、以下でより詳細に説明する。

【0187】

（化合物例１． ４－（（３－（（（５－アクリルアミドピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド）

【化56】

【0188】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－シアノピリジン－３－イル）カルバメートの合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（１．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＢｏＣ_２Ｏ（２．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を６０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。溶液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル中の３０～５０％酢酸エチル）により精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－シアノピリジン－３－イル）カルバメート（１．４ｇ、７６．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成。ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－シアノピリジン－３－イル）カルバメート（１．４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を加えた。溶液を、Ｈ２下、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の５０～１００％酢酸エチル）により精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．０ｇ、７０．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝２２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

ステップ３：（Ｅ）－４－（４－メトキシフェニル）－２－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－８－（（２－メチルプロピリデン）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オンの合成。室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４，６－ジクロロニコチン酸（５ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ、 １．０当量）のスラリーに、塩化オキサリル（２．９６ｍＬ、３３．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、次いでＤＭＦを１０滴滴下し、若干の沸騰による泡立ちを起こした。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ほぼ透明な溶液を形成した。反応物を濃縮し、残渣をジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、再濃縮し、これを繰り返して過剰な塩化オキサリルの完全な除去を確実にした。得られた粗酸塩化物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、塩化メチル－ｄ３－アンモニウム（２．３９ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、混合物を氷浴で冷却し、すぐにジイソプロピルエチルアミン（１３．６５ｍＬ、７８．１７ｍｍｏｌ、２．３当量）をシリンジで滴下した。添加完了後、氷浴を除去して得られた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）と、その後のブラインで洗浄し、その後無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、デカンテーションして真空下で濃縮した。これにより２．７ｇのオフホワイトの固体が得られ、これをフラッシュカラム（石油エーテル中の３０～５０％酢酸エチル）により精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４．０ｇ、７４．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ： ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

ステップ４：３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸の合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（９００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノ－２－メトキシ安息香酸（９００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で滴下して加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。溶液をＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル中の５０～１００％酢酸エチル）により精製し、黄色の固体として３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸（６５０ｍｇ、収率４０．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

ステップ５：tｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５３９ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えて反応させた。溶液を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。溶液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル中の５０～７０％酢酸エチル）により精製し、黄色の固体としてtｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（９００ｍｇ、９３．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメートの合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中のtｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－クロロ－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロパンカルボキサミド（１４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）、キサントホス（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。溶液をＮ_２下、１２０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。溶液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル中の７０～１００％酢酸エチル）により精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３６０ｍｇ、７３．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

ステップ７：４－（（３－（（（５－アミノピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミドの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド）－５－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシベンズアミド）メチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ／Ｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ．）}（１０ｍＬ、２Ｎ）で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中の５～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、黄色の固体として４－（（３－（（（５－アミノピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、８３．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

ステップ８：例１、４－（（３－（（（５－アクリルアミドピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチルｄ３）ニコチンアミドの合成。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（３－（（（５－アミノピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。混合物をＮａＨＣＯ_{３（ａｑ．）}（１０ｍＬ、２Ｎ）で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として４－（（３－（（（５－アクリルアミドピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチルｄ３）ニコチンアミド（３０ｍｇ、５４．１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ－Ｈ］－，^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）．

【0196】

（化合物例２． ４－（（３－（（（５－（２－クロロアセトアミド）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド）

【化57】

【0197】

ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（３－（（（５－アミノピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－クロロアセチルクロリド（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳで全部検出した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、２Ｎ）で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をＰｒｅ－ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として４－（（３－（（（５－（２－クロロアセトアミド）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキサミド）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド（４０ｍｇ、３４．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ－Ｈ］^－，^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，^２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，^２Ｈ），４．３０（ｓ，^２Ｈ），３．７３（ｓ，^３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）．

【0198】

（化合物例３． ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミド）

【化58】

【0199】

ステップ１：化合物１２の合成。トルエン（３０ｍL）中の６－クロロピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．３２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）、ｏ－フェナントロリン（１８０．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１８１．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｏ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、７０℃で１７時間撹拌した。反応完了後、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した後に濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過後に真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製して、白色の固体として化合物１２（４６４ｍｇ、３５．５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0200】

ステップ２：化合物１４の合成。ジオキサン（２４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物１２（１００．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）溶液に、化合物１３（１４６．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６２３．５ｍｇ、２．９３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１００：５）により精製して、黄色の油として化合物１４（１２４ｍｇ、８２．２２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0201】

ステップ３：化合物１５の合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）の化合物１４（１２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．４５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後水（５ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。得られた混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ９～１０に調整し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１００：５）により精製して、白色の固体として化合物１５（６７．０ｍｇ、３２．４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0202】

ステップ４：例３の合成。ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１５（６７．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、１６（３９．８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０１．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１８．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で濃縮乾固した。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ_１８ ２５０＊２０ｍｍ Ｉ．Ｄ，５ｕｍ、流量：１４ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：Ｈ_２Ｏ中の０％～５５％アセトニトリルおよびＨ_２Ｏ中の０．１％ＦＡ）により精製して、白色の固体として６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ニコチンアミドである例３（１３ｍｇ、１７．４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，^３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，^２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，^２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，^２Ｈ），０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．９，３．９Ｈｚ，^２Ｈ）．

【0203】

（化合物例４． ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（３－（１－シクロプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド）

【化59】

【0204】

ステップＡ：ＳＭ１の合成。１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシアニリンＡ１（６．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロレン）（１１．２ｇ、４４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８．７ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧瓶中で、１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却直後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％、酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、白色の固体としてＳＭ１（５．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

ステップＢ：Ｂ２の合成。ＬｉＢｒ（９．２３ｇ、１０６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、水（８ｍＬ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）をガラス瓶に入れ、室温で撹拌した。メチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシレート Ｂ１（２０ｇ、９６．６１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いでＤＩＥＡ（１４．９８ｇ、１１５．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を３時間撹拌し、沈殿物を濾過し、アセトニトリル（４ｍＬ）で洗浄し、残渣を真空で乾燥して、白色の固体としてＢ２（１４．９ｇ、７９．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９１，１９３［Ｍ－Ｈ］^－。

【0206】

ステップＣ：Ｂ３の合成。Ｂ２（１５ｇ、７７．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（５６８ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加えた。その後、塩化オキサリル（１１．８４ｇ、９３．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で混合物に滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、その後ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。ＤＣＭを除去して、４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボニルクロリド（１５．４、９３．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ］^＋。

【0207】

ステップＤ：ＳＭ２の合成。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボニルクロリド（１５．４ｇ、７２．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＩＥＡ（８．５６ｇ、６６．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液。塩酸メタン－ｄ３－アミン（４．６７ｇ、６６．２２ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を０．５ＮＨＣｌにゆっくりと加え、有機層を水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、４，６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドＳＭ２（８．６ｇ、６２．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0208】

ステップＥ：１７の合成。トルエン（３００ｍＬ）中の１６（１０．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１３．２ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．２ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）、ｏ－フェナントロリン（１．８０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（１．８２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｏ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、７０℃で１７時間撹拌した。反応完了後、得られた混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した後に濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製して、白色の固体として１７（３．０３ｇ、２３．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

ステップＦ：１８の合成。ジオキサン（３２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の１７（２．４０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＭ１（３．８６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４．９３ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１００：５）により精製して、黄色の油として１８（３．１０ｇ、８５．６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

ステップＧ：１９の合成。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１８（３．１０ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびＳＭ２（２．５２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（３６．１５ｍＬ、２５０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。得られた混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ９～１０に調整し、その後酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１００：５）により精製して、黄色の固体として１９（４．２８ｇ、８２．６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

ステップＨ：例４の合成。ジオキサン（７０ｍＬ）中の１９（４．２０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド２０（９１４．６ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．３７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８９４．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＣＥＭマイクロ波反応装置でのマイクロ波照射（１００Ｗ）下で、混合物を１４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後に真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１００：５）により精製して、黄色の固体として粗固体（２．４ｇ）を得た。残渣にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、得られたスラリーを濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて純粋な例４（１．７４ｇ、３７．２２％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，^３Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0212】

（化合物例５． ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミド）

【化60】

【0213】

ステップ１：化合物２２の合成。３００ｍＬのＨＣｌ（１８％、水性）の溶液に、２１（６５ｇ、３２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、４００ｍＬのＨ_２Ｏに溶解したＮａＮＯ_２（３３．５ｇ、４８５ｍｍｏｌ）を混合物中に０℃で滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、１２０ｍＬの濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ_２（１２３ｇ、６４７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物中に０℃で滴下して加えた（反応が発熱しないように注意）。完了後、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を少量の水で洗浄した。固体を３００ｍＬの飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液および４００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１～１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２２（４０ｇ、５７．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７、２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

ステップ２：２３の合成。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２２（４０．０ｇ、１８４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３７．３ｇ、３６８．５ｍｍｏｌ）、ＡＣ_２Ｏ（２８．２ｇ、２７６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。その後、得られた混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１）により精製して、白色の固体として純粋な２３（２２ｇ、４６．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９，２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

ステップ３：２４の合成。Ｔｏｌ（１５０ｍＬ）中の２３（８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４．９７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。シールチューブ中で、混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製して、黄色の油として化合物２４（５．８ｇ、６７．７％）を得た。

【0216】

ステップ４：２６の合成。ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中の２４（５．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１５時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（８．１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（９０ｍＬ）を加え、１００℃でさらに１５時間撹拌した。その後、得られた混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、茶色の油として２６（２．１ｇ、３７．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８，２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

ステップ５：２７の合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中の２６（２．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＰｈ_２Ｃ＝ＮＨ（１．７２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３００、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。その後残渣を２０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＨＣｌ（１８％、水性）の溶液中に加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を１５ｍＬの飽和Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１～２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２７（１．１ｇ、６８．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

ステップ６：化合物２９の合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２７（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２８（１．３５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、得られた混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）により精製して、白色の固体として２９（１．８ｇ、８８．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

ステップ７：例５の合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中の２９（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキサミド３０（４０８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２０１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３００、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４：１～２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な例５（０．９ｇ、５３．０％）．を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｓ，^３Ｈ），２．３８（ｓ，^３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0220】

（化合物例６～１５）
以下の例は、上記の例１～５に示されるのと同様の手順に従って調製された。代表的な特性データを以下の表に示す。

【0221】

【表1a-1】

【表1a-2】

【表1a-3】

【0222】

（生物学的実施例１．ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ）
アッセイは、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｇｍｌ－１ＢＳＡ、５％ＤＭＳＯ）中に８０ｇ／ｍｌの銅－ポリビニルトルエンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＲＰＮＱ００９５）、Ｈ３プローブ（２０ｎＭ）、Ｎ末端Ｈｉｓタグ化ＴＹＫ２偽キナーゼドメイン（２．５ｎＭ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎにより精製）、および試験化合物を含む最終アッセイ容量２０μＬで、３８４穴プレートで行った。室温で３０分間インキュベートした後、シンチレーションカウントにより決定された［^３Ｈ］３結合の置換により、阻害を計算した。用量－応答曲線を作成し、Ｈ３プローブ結合を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。

【0223】

（生物学的実施例２．ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ２３細胞におけるＩＬ－２３誘導ＳＴＡＴ３ ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ）
ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２３細胞を２×１０^５細胞／ｍｌに調製し、５０００細胞／ウェルを加え、化合物＋細胞を含むプレートを３７℃で１時間インキュベートする。インキュベート中にＩＬ－２３を調製し（最終濃度０．１ｎｇ／ｍＬ）、培地中に調製したサイトカインを適切なウェルに、１ウェルあたり２μｌ添加する。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。翌日、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液を調製した。透明な平底の新しい３８４穴プレートに１８μｌのＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液を加え、次いで、一晩経ったプレートから、誘導および処理をしたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ細胞上清を２μｌ加えた。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、ＳＥＡＰレベルを決定した。

【0224】

生物学的実施例１および２に記載された手順に従って試験された本発明の代表的な化合物（上述の化合物例１～１５）の生物学的活性データを、以下の表２で提供する。また、対照化合物ＢＭＳ－９８６１６５（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，６２，２０，８９７３－８９９５）も、生物学的実施例１および２に従って試験された。ＢＭＳ９８６１６５は以下のような構造を有するとされている。

【化61】

【0225】

【表2】

【0226】

（生物学的実施例３．ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘導ｐＳＴＡＴ４）
凍結したヒトＰＢＭＣを融かし、血清を含む完全培地に再懸濁し、次いで細胞を１．６×１０^６細胞／ｍｌに希釈した。２．５μＬの化合物またはＤＭＳＯを、所望の濃度でウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートする。２．５μＬの刺激物質（終濃度１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１２）を３０分間かけて加え、次いで調製した細胞ライセートを用いてｐＳＴＡＴ４解析を行い、製造元のプロトコールに従ってＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイにより解析する。アッセイでの化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。

【0227】

（生物学的実施例４．他のＪＡＫキナーゼより高い選択性）
この実施例は、本開示の例示された化合物（化合物例４および５）とＢＭＳ９８６１６５との選択性特性を比較する。結果を以下の表３に示す。

【0228】

【表3】

【0229】

本実施例の表３で参照したアッセイにおいて、本開示の選択された化合物およびＢＭＳ９８６１６１５の活性を試験するために、以下の手順に従った。

【0230】

Ｔｙｋ２およびＪａｋ１ ＪＨ２ ＨＴＲＦの結合は、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６２（２０）：８９７３－８９９５（２０１９）に記載された手順に従って試験した。

【0231】

ＩＦＮ－アルファ／ベータレポーターアッセイ。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＦＮ－ａ／ｂ細胞（１～３×１０^４細胞／ウェル／１００ｍｌ）を、ＤＭＥＭ（１０％ＨＦＢＳ＋１％ＰＳ）とともに９６穴プレートに播種、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＤＭＳＯ中の希釈化合物。３倍希釈で１０用量。化合物を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で１時間インキュベート。ＩＦＮ－アルファ／ベータ（５Ｕ／ｍｌ）を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液の準備：１００μｌのＱＢ試薬および１００μｌのＱＢバッファーを９８００μｌの滅菌水に添加。細胞上清とＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液を１対１０の比率で使用、３７℃で２時間インキュベート。ＯＤ６３０を読み取り。

【0232】

ＩＬ－２レポーターアッセイ。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ－２細胞（１～３×１０^４細胞／ウェル／１００ｍｌ）を、ＤＭＥＭ（１０％ＨＦＢＳ＋１％ＰＳ）とともに９６穴プレートに播種、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＤＭＳＯ中の希釈化合物。３倍希釈で１０用量。化合物を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で１時間インキュベート。ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍＬ）を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液の準備：１００μｌのＱＢ試薬および１００μｌのＱＢバッファーを９８００μｌの滅菌水に添加。細胞上清とＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液を１対１０の比率で使用、３７℃で２時間インキュベート。ＯＤ６３０を読み取り。

【0233】

ＩＦＮ－γレポーターアッセイ。ＨＥＫ－Ｄｕａｌ（商標）ＩＦＮ－γ細胞（１～３×１０^４細胞／ウェル／１００ｍｌ）を、ＤＭＥＭ（１０％ＨＦＢＳ＋１％ＰＳ）とともに９６穴プレートに播種、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＤＭＳＯ中の希釈化合物。３倍希釈で１０用量。化合物を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で１時間インキュベート。ＩＦＮ－γ（０．１ｎｇ／ｍＬ）を細胞プレートに添加、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩インキュベート。ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液の準備：１００μｌのＱＢ試薬および１００μｌのＱＢバッファーを９８００μｌの滅菌水に添加。細胞上清とＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ溶液を１対１０の比率で使用、３７℃で２時間インキュベート。ＯＤ６３０を読み取り。

【0234】

上の表３からわかるように、本開示の選択された化合物は、ＢＭＳ９８６１６５と比較した場合に、少なくともｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでの試験において、他のＪＡＫキナーゼに対してよりも選択的であることがわかった。

【0235】

（生物学的実施例５．ＩＬ－１２／ＩＬ－１８誘導性ＩＦＮ－ガンマのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害）
本開示の選択された例示的な化合物（化合物例４および５）、およびＢＭＳ９８６１６５を、メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に経口投与した。１時間後、０．０５μｇの組換えラットＩＬ－１２をＩＶ投与した。ＩＬ－１２投与のさらに１時間後、１μｇの組換えラットＩＬ－１８をＩＶ投与した。３時間後、ＥＬＩＳＡによるＩＦＮγの解析のために、血液を採取し、遠心分離により血清を得た。結果は、本明細書の代表的な試験化合物が、用量依存的にＩＦＮ産生を阻害し得ることを示す。図１（化合物例４）および２（化合物例５）を参照されたい。

【0236】

（生物学的実施例６．ｉｎ ｖｉｖｏマウス乾癬モデル）
また、本開示の選択された例示的な化合物を、ヒトＩＬ－２３により誘導されたマウス乾癬モデルで試験した。乾癬は、組換えヒトＩＬ－２３の左耳への皮内注射により、６～８週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に誘導された。ＩＬ－２３注射は、研究の１日目から９日目まで、１日おきに行われた。７．５、１５、３０ｍｇ／ｋｇの選択された化合物と、陽性対照としての１５ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ９８６１６５は、経口経管栄養によりＢＩＤで投与し、最初の用量は最初のＩＬ－２３注射の前の晩に投与された。耳への注射の前に、耳の厚さを１日おきに測定した。結果は、本明細書の代表的な試験化合物は、用量依存的に、ＩＬ－２３誘導性乾癬からマウスを守ることを示す。

【0237】

（生物学的実施例７．イヌのＰＫ）
また、薬物動態の研究のために、本開示の選択された例示的な化合物をイヌで試験した。ビーグル犬は、治療前に水を自由に摂取できる状態で一晩絶食させた。用量投与の前に、すべての用量溶液を新たに調製した。静脈内投与の動物群は、１ｍｇ・ｋｇ－１の化合物の単回用量を投与された。血清サンプル用の、投与前、投与後５、１５、３０分間、１、２、４、８、１２、および２４時間で、静脈を通じて、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固剤処置をしたチューブに血液を採取した。胃内投与の動物群は、５ｍｇ・ｋｇ－１の化合物の単回用量を投与された。投与前、５、１５、３０分間、１、２、４、８、１２、および２４時間で、静脈を通じて、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固剤処置をしたチューブに血清サンプル（～０．５ｍＬ）用の血液を採取した。血液サンプルを数回転倒混和し、遠心分離するまで氷水上に置いた。４℃にセットした遠心分離機で、１５００～１６００ｇで１０分間サンプルを遠心分離し（採取の２０分以内）、血清を得た。分離後、即座に血清サンプルを移して冷凍し、解析前に－７０℃未満にセットした冷凍庫で保存した。

【0238】

選択されたＰＫの結果を以下の表４に示す。

【表4】

【0239】

まとめおよび要約のセクションは、本発明者によって企図された本発明の例示的な実施形態の１つ以上を説明し得るが、全てではなく、したがって、本発明および添付の特許請求の範囲を如何様にも限定することは意図されない。

【0240】

本発明は、特定の機能の実装とその関係を示す機能的ビルディングブロックの助けにより上記で説明してきた。これらの機能的ビルディングブロックの境界は、記載の便宜上、本明細書では任意に定義されている。規定された機能およびその関係が適切に実行される限り、代替的な境界が定義され得る。

【0241】

属として記載された本発明の態様に関して、すべての個々の種が、個別に本発明の別の態様とみなされる。本発明の態様がある特徴を「含む」と記載される場合、実施形態は、当該特徴「からなる」または「から本質的になる」も考えられる。

【0242】

具体的な実施形態の上記記載は、本発明の一般的な性質を完全に明らかにするものであり、他者は、当業者の知識を適用することにより、過度な実験を行うことなく、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような具体的な実施形態を様々な用途に容易に変更および／または適合させることができる。したがって、そのような適合および変更は、本明細書で提示される教示および指針に基づき、開示された実施形態の意味および均等物の範囲内であることを意図している。本明細書の用語または語法が、教示および指針に照らして当業者に解釈されるべきであるように、本明細書の語法または用語は、説明の目的のためであり限定ではないことが理解されるべきである。

【0243】

本発明の広さおよび範囲は、上述の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではない。

【0244】

本明細書に記載される様々な態様、実施形態、および選択肢のすべては、いずれかの、および全ての変形において組み合わせることができる。

【0245】

本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個別に示されているのと同様の程度で、参照により本明細書に援用される。この文書中の用語の意味または定義のいずれかが、参照により援用される文書中の同一の用語の意味または定義のいずれかと矛盾する場合、本文書においてその用語に割り当てられた意味または定義が適用されるものとする。

【0246】

（付記）
（付記１）
式Ｉ

【化62】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、０～７個の重水素原子で置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、出現毎に独立して、ハロゲン、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_１－４ヘテロアルキルであり、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^４は、１～３個のＲ^Ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^Ｂ、またはＯＲ^Ｃで任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
ｐは０、１、または２であり、
Ｒ^Ａは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、１～３個のＲ^Ａ１で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ｃは、水素、または１～３個のＲ^Ａ２で任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^Ａ１は、出現毎に独立して、ハロゲン、ＯＨ、またはＣＮであり、
Ｒ^Ａ２は、出現毎に独立して、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ^５は、

【化63】

、または－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇであり、
Ｒ^１０は、出現毎に独立して、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ^１０Ｂは、出現毎に独立して、ハロゲン、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル（たとえばＣ_３－６シクロアルキル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（たとえば４～８員ヘテロシクリル）であり、
Ｌ^１は、Ｏ、Ｃ＝（Ｏ）ＮＨ、または空値であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、または空値であり、
Ｑは、任意に置換されたヘテロ環、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｇは、ＣＮ、

【化64】

、またはマイケルアクセプターであり、
Ｒ^１１は、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0247】

（付記２）
ＸはＣＨである、付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0248】

（付記３）
ＸはＮである、付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0249】

（付記４）
Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＤ_３、またはＣＤ_２ＣＤ_３である、付記１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0250】

（付記５）
Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル等の３～６員のシクロアルキルであり、当該シクロアルキルは、ＣＮ、ハロゲン（たとえばＦ）、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されている、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0251】

（付記６）
Ｒ^２は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルから独立して選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロプロピルである、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0252】

（付記７）
Ｒ^２はシクロプロピルである、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0253】

（付記８）
ｊは１である、付記１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0254】

（付記９）
Ｒ^３は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキルである、付記１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0255】

（付記１０）
ｊは０である、付記１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0256】

（付記１１）
Ｒ^４はＯＭｅである、付記１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0257】

（付記１２）
Ｒ^５は、

【化65】

であり、Ｒ^１０は任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^１０Ｂは任意に置換されたＣ_１－４アルキル、または任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである、付記１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0258】

（付記１３）
Ｒ^１０は、

【化66】

であり、Ｒ^１０Ｂはメチル、ＣＦ_３、またはシクロプロピルである、付記１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0259】

（付記１４）
Ｒ^５は、－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｑ－Ｇである、付記１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0260】

（付記１５）
Ｌ^１はＯである、付記１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0261】

（付記１６）
Ｌ^１は空値である、付記１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0262】

（付記１７）
Ｌ^１はＣ＝（Ｏ）ＮＨである

【化67】

、付記１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0263】

（付記１８）
Ｌ^２は空値である、付記１４～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0264】

（付記１９）
Ｌ^２は、Ｃ_１－４アルキレン、たとえばＣＨ_２である、付記１４～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0265】

（付記２０）
Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロ環であり、当該単環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0266】

（付記２１）
Ｑは、

【化68】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0267】

（付記２２）
Ｑは、

【化69】

から選択される４～７員の単環式ヘテロ環である、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0268】

（付記２３）
Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する６～１２員の二環式ヘテロ環であり、当該二環式ヘテロ環は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシであり、前記二環式ヘテロ環は、縮合、スピロ、または架橋二環式であり、環の１つは任意に芳香環またはヘテロ芳香環である、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0269】

（付記２４）
Ｑは、

【化70】

から選択される６～１０員二単環式ヘテロ環であって、これらの各々は、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換され、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0270】

（付記２５）
Ｑは、

【化71】

から選択される６～１０員の二環式ヘテロ環である、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0271】

（付記２６）
Ｑは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0272】

（付記２７）
Ｑは、ピリジンまたはピリミジンであり、当該ピリジンまたはピリミジンは、１個以上（たとえば、１、２、または３個）のＲ^ｓ１で任意に置換されており、Ｒ^ｓ１は、出現毎に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ（結合価が許す限り）、任意にＦで置換されたＣ_１－４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、または任意にＦで置換されたＣ_１－４アルコキシである、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0273】

（付記２８）
Ｑは、

【化72】

である、付記１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0274】

（付記２９）
ＧはＣＮである、付記１４～２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0275】

（付記３０）
Ｇは、

【化73】

であり、Ｒ^１１は、水素、またはメチルなどのハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４アルキルである、付記１４～２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0276】

（付記３１）
Ｇは、マイケルアクセプターである、付記１４～２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0277】

（付記３２）
Ｇは、

【化74】

である、付記１４～２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0278】

（付記３３）
Ｒ^５は、

【化75】

から選択される、付記１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0279】

（付記３４）
Ｒ^５は、

【化76】

から選択される、付記１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0280】

（付記３５）
Ｒ^５は、

【化77】

から選択される、付記１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0281】

（付記３６）
本明細書の表１の化合物、もしくは例１～１５の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0282】

（付記３７）
付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【0283】

（付記３８）
対象または生体サンプルを、有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、対象または生体サンプルにおいてＴＹＫ２を阻害する方法。

【0284】

（付記３９）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるＴＹＫ２媒介疾患または障害を治療または予防する方法。

【0285】

（付記４０）
ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、増殖性疾患または障害、内分泌疾患または障害（たとえば、多嚢胞性卵巣症候群、クルーゾン症候群、または１型糖尿病）、神経疾患または障害（たとえば、アルツハイマー病）、および／または移植に関連する疾患もしくは障害（たとえば、移植拒絶反応または移植片対宿主病）である、付記３９に記載の方法。

【0286】

（付記４１）
ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、およびそれらの組み合わせから選択される、自己免疫疾患または障害である、付記３９に記載の方法。

【0287】

（付記４２）
ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患およびそれらの組み合わせから選択される、炎症性疾患または障害である、付記３９に記載の方法。

【0288】

（付記４３）
ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、血液癌（たとえば、Ｔ細胞白血病、たとえばＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）等の白血病）等の増殖性疾患または障害である、付記３９に記載の方法。

【0289】

（付記４４）
ＴＹＫ２が仲介する疾患または障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、および／またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する、付記３９に記載の方法。

【0290】

（付記４５）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬を治療する方法。

【0291】

（付記４６）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法。

【0292】

（付記４７）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における全身性エリテマトーデスを治療する方法。

【0293】

（付記４８）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法。

【0294】

（付記４９）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における潰瘍性大腸炎を治療する方法。

【0295】

（付記５０）
治療有効量の付記１～３６のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または付記３７に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における炎症性腸疾患を治療する方法。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】