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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-07
(54)【発明の名称】新規の抗菌かつ抗血栓性の医療機器
(51)【国際特許分類】
A61L 29/06 20060101AFI20240229BHJP
A61L 27/18 20060101ALI20240229BHJP
A61L 29/16 20060101ALI20240229BHJP
【ＦＩ】
A61L29/06
A61L27/18
A61L29/16
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535497
(86)(22)【出願日】2022-02-25
(85)【翻訳文提出日】2023-06-09
(86)【国際出願番号】 EP2022054854
(87)【国際公開番号】W WO2022180235
(87)【国際公開日】2022-09-01
(31)【優先権主張番号】21159597.0
(32)【優先日】2021-02-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500029925
【氏名又は名称】ユニベルシテ・ド・リエージュ
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＤＥ ＬＩＥＧＥ
【住所又は居所原語表記】Ｐｌａｃｅ ｄｕ ＸＸ Ａｏｕｔ， ７， ４０００ Ｌｉｅｇｅ， Ｂｅｌｇｉｕｍ
(71)【出願人】
【識別番号】505006194
【氏名又は名称】サントル・オスピタリエ・ユニベルシテーレ・ド・リエージュ
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＨＯＳＰＩＴＡＬＩＥＲ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＩＲＥ ＤＥ ＬＩＥＧＥ
【住所又は居所原語表記】Ａｖｅｎｕｅ ｄｅ ｌ’Ｈｏｐｉｔａｌ １３（Ｂａｔ． Ｂ３５）， ４０００ Ｌｉｅｇｅ， Ｂｅｌｇｕｍ
(74)【代理人】
【識別番号】100110423
【弁理士】
【氏名又は名称】曾我 道治
(74)【代理人】
【識別番号】100111648
【弁理士】
【氏名又は名称】梶並 順
(74)【代理人】
【識別番号】100122437
【弁理士】
【氏名又は名称】大宅 一宏
(74)【代理人】
【識別番号】100209495
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 さおり
(72)【発明者】
【氏名】ランセロッティ、パトリツィオ
(72)【発明者】
【氏名】オウリー、セシル
(72)【発明者】
【氏名】ジェローム、クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】デトレンブル、クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】アキル、アブデルハフィド
(72)【発明者】
【氏名】メロ、ソフィア
(72)【発明者】
【氏名】ピエラルド、アナ
【テーマコード（参考）】
4C081
【Ｆターム（参考）】
4C081AB11
4C081AB35
4C081AC03
4C081AC06
4C081AC08
4C081BA15
4C081CA211
4C081CA212
4C081CE01
4C081CE03
(57)【要約】
１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器、及びその製造方法。生理活性分子、特に抗菌分子、抗血栓性分子、及び抗石灰化分子を、搭載及び放出又はグラフト結合させるための医療機器の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）１を含む埋め込み型医療機器であって、前記１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、式（１）又は式（９）【化1】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ２は、アルキレンであり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０であり、
ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
【化2】
並びに、ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
【化3】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である）に基づくことを特徴とする、医療機器。
【請求項2】
Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の医療機器。
【請求項3】
式（１）に基づくポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含み、式中、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、Ｒ２は、アルキレンである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項4】
式（１）に基づく前記ポリヒドロキシウレタンは、式（２）のポリシクロカーボネート
【化4】
式中、ｘは、１～４の整数であり、
式中、ｙは、２以上の整数である）と、
式（３）のポリアミン
【化5】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ２は、アルキレンであり、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、
ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素の場合、Ｒ２は、
【化6】
ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素原子の場合、Ｒ１は、
【化7】
【請求項5】
式（２）の前記ポリシクロカーボネートは、式（５）のポリ（プロピレングリコール）－ビス－シクロカーボネート（ＰＰＧｂｉｓＣＣ）であり、式中、ｍは、≧１の整数であり、好ましくは１～１００、最も好ましくは１～１０であり、【化8】
【化9】
【請求項6】
前記ポリアミンは、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）に式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）【化10】
【請求項7】
前記ポリシクロカーボネートは、式（８）のポリテトラヒドロフランビスシクロカーボネートであり、式中、ｐは、≧１の整数、好ましくは１～１００、最も好ましくは１～１０であり、【化11】
【化12】
【請求項8】
前記ポリアミンは、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）に式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）を組み合わせたものであることを特徴とする、請求項７に記載の医療機器。【化13】
【請求項9】
式（９）に基づく前記ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、式（２）のポリカーボネート
【化14】
式中、ｙは、２以上の整数であり、
式中、Ｘは、１～４の整数である）と、
式（１５）のポリアミン
【化15】
式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルであり、並びに、
式中、ｚは、≧１の整数であり、好ましくは１～６である）と、
の熱付加により、光応答性基を有するポリカルバメートヒドロキシ誘導体を得て、
光応答性基を有する前記ポリカルバメートヒドロキシ誘導体を、
式（１６）のチオール、好ましくは、式（１１）のジチオール及び光重合開始剤
Ｒ８－（ＳＨ）ｋ （１６）
【化16】
式中、ｋは、２以上の整数、好ましくは２～６である）を用いて、ＵＶ重付加により、更に反応させることにより得られる、請求項１に記載の医療機器。
【請求項10】
Ｒ５及びＲ６は、水素である、請求項９に記載の医療機器。
【請求項11】
前記光応答性基は、アリル基であり、光応答性基を有する前記ポリカルバメートヒドロキシ誘導体は、式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体であり、
【化17】
並びに前記チオールは、式（１１）のジチオールであり、
【化18】
【請求項12】
前記ポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体は、式（１４）のポリアリルカルバメートヒドロキシプロピレンオキシドであり、【化19】
【請求項13】
カテーテル又は人工心臓弁である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリヒドロキシウレタンを含む埋め込み型医療機器を製造する方法であって、それぞれ熱重合若しくはＵＶ重合に相当する工程（ａ）若しくは工程（ｂ）：
ａ）式（２）のポリシクロカーボネートと、式（３）のポリアミンと、任意に触媒とを混合して、熱重合により、式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化20】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素の場合、Ｒ２は、
【化21】
並びに、ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素の場合、Ｒ１は、
【化22】
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくはｎは、１～１００、より好ましくは１～２０であり、
ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
【化23】
ｂ）光応答性基を有するポリビニルカルバメートヒドロキシ誘導体、好ましくは式（１０）のものと、式（１６）のチオール、好ましくは式（１１）のものと、光重合開始剤とを混合して、ＵＶ重合により式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化24】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｋは、≧２の整数、好ましくは２～６であり、
式中、ｕは、≧１の整数、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である）、
又は両者の組合せを含むことを特徴とする、方法。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか一項に記載のポリヒドロキシウレタンを含む埋め込み型医療機器をコーティングする方法であって、前記医療機器の表面に、式（１）及び／又は式（９）に基づくポリヒドロキシウレタン
【化25】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
【化26】
並びに、ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
【化27】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、前記炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５であり、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である）の層を少なくとも１層沈着させることを含む、方法。
【請求項16】
更に、生理活性分子、好ましくは抗細菌剤又は抗血栓剤を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ポリヒドロキシウレタンを含む新規医療機器、特に、カテーテル又は人工心臓弁、及びそれらの製造方法に関する。
【0002】
本発明は、生理活性分子、特に抗細菌性又は抗血栓性分子を搭載及び放出するための医療機器の使用にも関する。
【背景技術】
【0003】
患者の体内に埋め込む又は挿入する医療機器は、医療分野で一般的に使用される。カテーテル及び留置管又は人工弁は、重要な市場規模の医療機器となっている。
【0004】
留置用具等の医療機器は、患者の治療に必要なものであるが、そのような留置用具の使用又は留置用具を体内に設置する手技のために、微生物による炎症又は感染症のリスクが生じる可能性がある。
【0005】
患者の体内に埋め込む又は挿入する医療機器は、ｉｎ ｖｉｖｏで、石灰化、分解、及び血栓形成を生じる可能性もある。
【0006】
留置用具の炎症又は感染症は、留置用具表面若しくはその周辺範囲に細菌がコロニー形成する、又は留置用具表面にバイオフィルムが形成されることで始まる。
【0007】
炎症又は感染症のリスクを最小限にするため、医療機器が抗細菌性コーティングを有することが一般的になりつつある。
【0008】
カテーテルに微生物がコロニー形成するのを防ぐために複数の方法が用いられてきた。最も一般的な方法は、抗菌剤搭載又は抗菌剤コーティングしたカテーテルの使用を含む。
【0009】
しかしながら、コーティング戦略は、抗菌剤の迅速な放出を招くことが多い。他のコーティングは、従来の抗生物質を使用するが、それだと長期使用になるにつれて耐性の懸念が起こる。
【0010】
非特許文献１は、オーラノフィンを放出する抗細菌性かつ抗バイオフィルムのポリウレタン（ＰＵ）を血管内カテーテルのコーティングに使用する方法を記載している。ＰＵ＋オーラノフィンでコーティングされたカテーテルは、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）のバイオフィルム形成を阻害することができる。
【0011】
しかしながら、ポリウレタン化合物には、深刻な問題がいくつかある。ポリウレタンは、ジオールとイソシアネートが反応して直鎖ポリウレタンを形成することを含む、イソシアネート化学反応に基づく。
【0012】
イソシアネート系材料は、毒性で有害なホスゲンから合成されるため、それらは毒性である。また、ポリウレタン系イソシアネートは、水分に敏感であり、水分により不安定な一置換カルバミン酸を形成する可能性がある。一置換カルバミン酸は、強力な発熱反応で分解して、尿素及び二酸化炭素を生成する。
【0013】
そのうえさらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのポリウレタン（ＰＵ）留置用具の評価から、長期留置術に関連した問題が明らかとなった。すなわち、ＰＵの表面構造に影響を及ぼす分解が観察されるのである。石灰化した宿主材料がＰＵに浸透することによる石灰化加速が、留置用具の早期失敗の原因となる可能性が高い。
【0014】
それゆえに、新規の手頃で安全かつ有効な医療機器、特にカテーテル及び人工弁が、必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0015】
【非特許文献1】Frontiers in Cellular and infection microbiology 9, art 37 of February 2019
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0016】
本発明者らは、今回、新規医療機器の製造に使用するための又は医療機器をコーティングするための、非イソシアネートポリウレタン（ＮＩＰＵ）、別称ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を見出した。１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む新規医療機器は、生理活性分子、特に、抗細菌性分子、抗血栓性分子、又は抗石灰化剤を、搭載及び放出する、又はそのような分子をグラフト結合させることが可能である。
【0017】
非イソシアネートポリウレタンの使用には、バイオメディカル用途向きの魅力的な特長が多数あり、そのような特長として、低コスト、優れた生体適合性、低毒性、及び各種機械的特性が挙げられ、これらの機械的特性により、複数の製造方法、例えば、押出法、共押出法、鋳造法、又は３Ｄプリンティング法等でのそれらの使用が可能になる。
【0018】
本発明の目的は、非イソシアネートポリウレタン、すなわちポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む新規医療機器の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0019】
埋め込み型医療機器という用語は、本明細書中使用される場合、宿主哺乳類における臨床用途の全ての埋め込み型外来材料、例えば、人工関節、ペースメーカー、埋め込み型電気除細動器－除細動器、カテーテル、例えば、血管内カテーテル又は尿路カテーテル、冠動脈ステントをはじめとするステント、人工心臓弁、眼内レンズ、歯科インプラント、乳房インプラント、気管内チューブ、胃瘻造設チューブ等を指す。
【0020】
特には、ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む埋め込み型医療機器は、流体を送達するために宿主哺乳類に導入することが可能なカテーテルであり、流体は、例えば、血液製剤、ブドウ糖液、薬物、診断薬等である。カテーテルは、例えば、血液を処理する目的で脈管構造から血液を抜き出す、又は膀胱から尿を排出させる、又は試料を集めるために、使用することもできる。
【0021】
「カテーテル」という用語は、本発明に従って、尿路カテーテル、中心静脈カテーテル、心血管カテーテル、神経血管カテーテル、静脈内カテーテル、及び特殊カテーテルを指すが、気管内チューブ、カニューレ、眼部カテーテル等も指す。
【0022】
本発明によるカテーテルは、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む。本発明によるカテーテルは、部分的に又は全体が、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）製であることが可能である。
【0023】
これに加えて又はこれに代えて、本発明によるカテーテルは、部分的に又は全体が、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でコーティングされていることが可能である。
【0024】
特には、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器は、人工心臓弁、例えば、重合体弁、機械弁、又は生体弁である。
【0025】
１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む人工心臓弁は、部分的に又は全体が、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）製であることが可能である。
【0026】
あるいは、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む人工心臓弁は、部分的に又は全体が、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でコーティングされていることが可能である。
【0027】
特定の実施の形態において、弁は、機械弁である。機械弁は、熱分解性炭素製又は熱分解性炭素でコーティングされたチタン製のいずれかである、一葉心臓弁又は二葉心臓弁であることが可能であり、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）で更にコーティングされていることが可能である。
【0028】
特定の実施の形態において、弁は、生体弁である。生体弁は、組織弁とも呼ばれるが、これは、ドナー動物から提供された組織成分を有する、二葉心臓弁又は三葉心臓弁であることが可能であり、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）で更にコーティングされていることが可能である。
【0029】
特定の実施の形態において、弁は、重合体弁である。重合体弁は、全体が又は部分的に、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）から作られた二葉心臓弁又は三葉心臓弁であることが可能である。重合体弁は、別の重合体組成物から作られている場合に、全体が又は部分的に、その表面をＰＨＵでコーティングされていることも可能である。
【0030】
「宿主哺乳類」という用語は、本明細書中使用される場合、ヒトを指すが、動物も指すことができる。
【0031】
当該一種以上の非イソシアネートポリウレタン、すなわちポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を、表面のコーティングとして及び／又は医療機器のバルク組成の主成分として含む、新規医療機器は、有利なことに、イソシアネート系ポリウレタンを含む医療機器よりも血液適合性が高く、より低い凝固性及びより少ない血小板付着を誘導する。
【0032】
当該一種以上の非イソシアネートポリウレタン、すなわちポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む新規医療機器は、有利なことに、局所治療処置用の１種以上の生理活性分子を搭載及び放出することができる。
【0033】
第一の態様において、本発明は、式（１）に基づく１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器を提供し、このポリヒドロキシウレタンは、任意に、熱重合により得られ、式中、ｎは、１以上の整数であり（ｎ≧１）、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である。熱重合により得られるポリヒドロキシウレタンは、直鎖構造又はネットワーク構造いずれかであり、
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ２は、好ましくは、アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、メチレンビス－シクロヘキシル、ヘプタメチレン等であり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、水素原子（Ｈ）、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル等；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキル、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を表し、
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、同一であって、水素原子に等しく、
ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
ではなく、
並びに、ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
ではない。
【化1】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ２は、好ましくは、アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、メチレンビス－シクロヘキシル、ヘプタメチレン等であり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、水素原子（Ｈ）、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル等；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキル、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を表し、
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、同一であって、水素原子に等しく、
ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
【化2】
並びに、ただし例外として、Ｒ３及び／又はＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
【化3】
【0034】
いくつかの実施の形態において、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ１は、
ではなく、
Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
ではない。
【化4】
Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ２は、
【化5】
【0035】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）が、式（１）に基づくことを特徴とし、
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ２は、アルキレンであり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは、１～２０である。
【化6】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ２は、アルキレンであり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは、１～２０である。
【0036】
本発明による医療機器のいくつかの実施の形態においては、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、Ｒ２は、アルキレンである。
【0037】
本発明による医療機器のいくつかの実施の形態においては、式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンは、
式（２）のポリシクロカーボネート
（式中、Ｒ１は、環状カーボネート環の間の炭素結合、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～４０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である）と、
式（３）のポリアミン
（式中、ｚは、２～６の整数であり、
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素である）との熱重付加により得られる。
式（２）のポリシクロカーボネート
【化7】
式（３）のポリアミン
【化8】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素である）との熱重付加により得られる。
【0038】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、式（２）のポリシクロカーボネートが、式（５）のポリ（プロピレングリコール）－ビス－シクロカーボネート（ＰＰＧｂｉｓＣＣ）であり、式中、ｍは、≧１の整数であり、好ましくは１～１００、最も好ましくは１～１０であり、
ポリアミンが、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）
であることを特徴とする。
【化9】
【化10】
【0039】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、ポリアミンが、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）に式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）
を組み合わせたものであることを特徴とする。
【化11】
【0040】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、ポリシクロカーボネートが、式（８）のポリテトラヒドロフランビスシクロカーボネートであり、式中、ｐは、≧１の整数、好ましくは１～１００、最も好ましくは１～１０であり、
ポリアミンが、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）
であることを特徴とする。
【化12】
【化13】
【0041】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、ポリアミンが、式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）に式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）を組み合わせたものであることを特徴とする。
【化14】
【0042】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、式（９）に基づくものであり：
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である。
【化15】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である。
【0043】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、式（９）に基づくものであって、式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体に式（１１）のジチオール及び光重合開始剤を用いてＵＶ重付加させることにより得られ、
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンである。
【化16】
【化17】
【0044】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、ポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体が式（１４）のポリアリルカルバメートヒドロキシプロピレンオキシドであることを特徴とし、
式中、ｔ≧１であり、好ましくは、ｔは、１～１０００、最も好ましくは１～２０である。
【化18】
【0045】
いくつかの実施の形態において、本発明の医療機器は、カテーテル又は人工心臓弁である。
【0046】
本発明は、本明細書中記載されるとおりのポリヒドロキシウレタンを含む医療機器を製造する方法も包含し、本方法は、混合工程（ａ）又は混合工程（ｂ）を含むことを特徴とし、工程（ａ）又は工程（ｂ）は、それぞれ、熱重合又はＵＶ重合に対応する：
ａ）式（２）のポリシクロカーボネートと式（３）のポリアミン、任意に触媒を混合し、熱重合により式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
（式中、Ｒ１は、環状カーボネート環の間の炭素結合、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～４０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である）、
ｂ）式（１０）のポリビニルカルバメートヒドロキシ誘導体と式（１１）のジチオール、及び光重合開始剤を混合し、ＵＶ重合により式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である）。
ａ）式（２）のポリシクロカーボネートと式（３）のポリアミン、任意に触媒を混合し、熱重合により式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化19】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルを表し、好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である）、
ｂ）式（１０）のポリビニルカルバメートヒドロキシ誘導体と式（１１）のジチオール、及び光重合開始剤を混合し、ＵＶ重合により式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化20】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、並びに、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５である）。
【0047】
本発明は、本明細書中記載されるとおりのポリヒドロキシウレタンを含む医療機器をコーティングする方法も包含し、本方法は、医療機器の表面に、式（１）又は式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンの層を少なくとも１層沈着させることを含み、
式中、Ｒ１は、環状カーボネート環の間の炭素結合であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～４０個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これらは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５であり、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である。
【化21】
式中、Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、
式中、Ｒ３及びＲ４は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル；１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルコキシアルキルを表し、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これらは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、好ましくは、Ｒ８は、アルキレンであり、
式中、ｕは、≧１の整数であり、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５であり、
並びに式中、ｎは、≧１の整数であり、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０である。
【0048】
いくつかの実施の形態において、本発明による医療機器は、更に、生理活性分子、好ましくは、抗細菌剤又は抗血栓剤を含む。
【0049】
直鎖構造を持つ式（１）に基づくＰＨＵ、例えば、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す場合のものは、有利なことに、溶融フィラメント製造（ＦＦＦ）又は熱溶解積層法（ＦＤＭ）、別称３Ｄプリンティングに使用することができる。
【0050】
いくつかの実施の形態において、式（１）のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、式（３）のポリアミンと式（２）のポリシクロカーボネートの熱重付加により得られ、
式中、Ｒ１は、環状カーボネート環の間の炭素結合であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、ｙは、２以上の整数であり、好ましくは、２～６であり、より好ましくは、２又は３であり、並びに
式中、ｘは、１～４の整数であり、これは、メチレン基の個数を表す。本発明に従って、ｘが１～４の値であることが想定される場合、得られる環状カーボネート基は、５個、６個、７個、及び／又は８個の原子でできており、
好ましくは、整数ｘは、１であり、五員環カーボネート基になる。
【化22】
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、ｙは、２以上の整数であり、好ましくは、２～６であり、より好ましくは、２又は３であり、並びに
式中、ｘは、１～４の整数であり、これは、メチレン基の個数を表す。本発明に従って、ｘが１～４の値であることが想定される場合、得られる環状カーボネート基は、５個、６個、７個、及び／又は８個の原子でできており、
好ましくは、整数ｘは、１であり、五員環カーボネート基になる。
【0051】
本発明で使用されるポリシクロカーボネートの例は、以下のものであり：
式中、Ｘは、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）であり、
式中、Ｒは、以下から選択される基の１つである：
【化23】
式中、Ｒは、以下から選択される基の１つである：
【化24】
【0052】
ポリシクロカーボネートは、当該技術分野で既知の任意の方法により調製することができ、例えば、欧州特許出願公開第３１９９５６９号に記載のとおり、ポリオールから、そのポリオールのアルコール官能基の全て又は一部をグリシジルエーテル官能基に変換し、続いてそのグリシジルエーテル官能基を炭酸化するか、又は以下に記載のとおり、少なくとも２つの外側二重結合を有する分子をエポキシ化し、続いて（有機）触媒を用いた二酸化炭素カップリング反応を行うことによる等である：L.-N. He & al., "One-pot stepwise synthesis of cyclic carbonates directly from olefins with CO2 promoted by K2S2O8/NaBr", J. CO2 Util., 2016, 16, 313-317、及びR. Wang & al., "Direct Synthetic Processes for Cyclic Carbonates from Olefins and CO2", Catal. Surv. from Asia, 2011, 15, 49-54、及びC. Detrembleur & al., "Organocatalyzed coupling of carbon dioxide with epoxides for the synthesis of cyclic carbonates: catalyst design and mechanistic studies", Catal. Sci. Technol., 2017, 7, 2651。
【0053】
式（３）のポリアミンにおいて、
ｚは、２以上の整数であり、好ましくは、２～６、最も好ましくは、２又は３に等しく、
Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ２は、アルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、メチレン－ビス－シクロヘキシル、ヘプタメチレン等、分子量が好ましくは、３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエーテル、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエステル、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリシロキサン、又はそれらの混合物であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル等、又はＣ３－８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル等を表し、
Ｒ５及びＲ６は、好ましくは水素であり、ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素の場合、Ｒ２は、
ではない。
【化25】
Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２個～６０個の炭素原子、より好ましくは２個～２０個の炭素原子、更により好ましくは２個～１５個の炭素原子を有し、好ましくは、Ｒ２は、アルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、メチレン－ビス－シクロヘキシル、ヘプタメチレン等、分子量が好ましくは、３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエーテル、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリエステル、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲のポリシロキサン、又はそれらの混合物であり、
Ｒ５及びＲ６は、同一であるか異なっていて、Ｈ、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル等、又はＣ３－８シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル等を表し、
Ｒ５及びＲ６は、好ましくは水素であり、ただし例外として、Ｒ５及び／又はＲ６が水素の場合、Ｒ２は、
【化26】
【0054】
式（３）のポリアミンは、第一級ポリアミン、第二級ポリアミン、又は第三級ポリアミンであることが可能である。
【0055】
式（３）のポリアミンは、例えば、ジアミン、特には、直鎖脂肪族ジアミン、例えば、１，２－ジアミノエタン、１，３－ジアミノプロパン、ブタン－１，４－ジアミン、ペンタン－１，５－ジアミン、１，６－ジアミノヘキサン、若しくは１，１２－ジアミノドデカン、ヘキサメチレンジアミン、４，９－ジオキサ－１，１２－ドデカンジアミン、２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン等、又は環状脂肪族ジアミン、例えば、イソホロンジアミン（ＩＰＤＡ）等、トリアミン、例えば、トリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）等、又は任意の他のポリアミン、例えば、ポリエチレンイミン若しくは二量体脂肪酸ジアミン等、又は芳香族ジアミン、例えば、ｏ－キシリレンジアミン、ｍ－キシリレンジアミン、ｐ－キシリレンジアミン、若しくは１，２－ジフェニルエチレンジアミン等である。長鎖部分を持つ及び／又は－ＮＨ２官能基数の少ない多官能アミンの使用は、直鎖の柔軟な構造体をもたらすことができ、一方、短鎖部分を持ち、－ＮＨ２官能基数の多いポリアミンの使用は、架橋したより剛直なネットワーク構造体をもたらすことができる。
【0056】
好ましくは、式（３）のポリアミンは、第一級ポリジアミン、最も好ましくは、式（４）の４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）であり、
これにより、式中、Ｒ２がメチレンビス（シクロヘキシル）基である、式（１）のポリヒドロキシウレタンＰＨＵがもたされる。
【化27】
【0057】
代替的に、第一級ポリアミンを、別の第一級ポリアミンと組み合わせて、又は第二級ポリアミン若しくは第三級ポリアミンと組み合わせて、使用することができる。
【0058】
「第一級ポリアミン」という用語は、本明細書中使用される場合、式中、Ｒ５及びＲ６が水素である、式（３）のポリアミンを指す。
【0059】
「第二級ポリアミン」という用語は、本明細書中使用される場合、式中、Ｒ５又はＲ６いずれかが水素である、式（３）のポリアミンを指す。
【0060】
「第三級ポリアミン」という用語は、本明細書中使用される場合、式中、Ｒ５及びＲ６が両方とも、水素ではない、式（３）のポリアミンを指す。
【0061】
熱重付加は、１０℃～１００℃、好ましくは６５℃～８０℃の温度で、式（３）のポリアミンを用いて式（２）のポリシクロカーボネートを開環する反応である。
【0062】
式（２）のポリシクロカーボネートは、求核試薬（Ｎｕ）として用いられるポリアミンと反応する。
【0063】
熱重付加は、好ましくは、カーボネート／アミン反応の速度を上昇させ、環状カーボネートの脱カルボキシル化を可能にするために用いられる触媒を用いて実行される。広範囲の触媒が、使用可能である（例えば、Blain et al., Green Chemistry 2014, 16, 4286を参照）。適切な触媒の選択は、使用する具体的な配合に依存するが、ポリヒドロキシウレタンを形成するのに用いる温度にも依存する。限定ではない例として、触媒は、アミン触媒、例えば、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、又は他のグアニジン及びアミジン、トリメチルヒドロキシエチルエチレンジアミン、トリメチルアミノプロピルエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、ビス（２－ジメチルアミノエチル）エーテル、トリエチレンジアミン、ジメチルアミノシクロヘキサン、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリメチルアミン（ＮＥｔ３）、トリメチルアミン、ホスファゼン、ホスフィン（トリアリールホスフィン及びトリアルキルホスフィン）から選択することができる。
【0064】
触媒は、カチオンとアニオンの組合せで構成されるイオン塩又はイオン性液体から選択することもできる。カチオンは、国際公開第２０２１／００４９９３号に記載のとおり、アルカリ金属、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋等、又は他の金属、例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等、又はアンモニウム、ホスホニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、トリアゾリウム、テトラゾリウム、ピリジニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウム、グアニジニウム、若しくはアミジニウムを含む他の有機カチオンから選択することができる。
【0065】
「ポリエーテル」という用語は、本明細書中使用される場合、直鎖又は分岐鎖の、脂肪族又は芳香族の、重合体鎖であって、２つ以上のエーテル（－Ｏ－）結合を有するものを指す。
【0066】
ポリエーテルという用語は、特に、ポリアルキレンオキシドＣ２ｎＨ４ｎＯｎ＋１、例えば、ポリプロピレンオキシド、別称ポリプロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、別称ポリエチレングリコール、ポリブチレンオキシド、別称ポリブチレングリコール、又はそれらの混合物を指す。
【0067】
ポリエチレンオキシドという用語は、以下を指し：
式中、ｎは、分子量約３００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌを有するのに十分な大きさの整数である。
【化28】
【0068】
ポリプロピレンオキシドという用語は、以下を指し：
式中、ｎは、分子量約３００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌを有するのに十分な大きさの整数である。
【化29】
【0069】
ポリブチレンオキシドという用語は、以下を指し：
式中、ｎは、分子量約３００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌを有するのに十分な大きさの整数である。
【化30】
【0070】
「ポリエステル」という用語は、本明細書中使用される場合、直鎖又は分岐鎖の、脂肪族又は芳香族の、重合体鎖であって、２つ以上のカルボキシル（－ＣＯＯ－）結合を有するものを指す。
【0071】
「ポリオール」という用語は、本明細書中使用される場合、直鎖又は分岐鎖の、脂肪族又は芳香族の、重合体鎖であって、２つ以上のアルコール基を有するものを指す。
【0072】
「ポリシロキサン」という用語、すなわちシリコーンは、本明細書中使用される場合、式（１８）のケイ素酸素骨格からなる重合体を指し、
式中、ｎは、分子量約３００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌを有するのに十分な大きさの整数である。
【化31】
【0073】
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、単独でも組合せでも、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖であって、１個～６個の炭素原子を有するもの、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、及び１，２，２－トリメチルプロピル等を指す。
【0074】
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、本明細書中使用される場合、単独でも組合せでも、直鎖又は分岐鎖の一価置換基であって、エーテル酸素を通じて結合するＣ１～６アルキル基を含み、このエーテル酸素に由来する自由原子価結合を有し、１個～６個の炭素原子を有するもの、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを指す。
【0075】
「ケトン」という用語は、本明細書中使用される場合、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【0076】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書中使用される場合、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）、ＳｉＯから選択される原子を指す。
【0077】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、一価又は二価の三員～八員の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを指す。
【0078】
「複素環」という用語は、本明細書中使用される場合、一価又は二価の非芳香族の単環又は二環ラジカルで環原子を４個～９個持ち、そのうち１個～３個の環原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０、１、又は２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであるものを指す。特には、ピペリジル又は環状カーボネートである。
【0079】
「アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、一価又は二価の芳香族炭素環式基であって、６個～１４個、特には６個～１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香環又は複数の縮合した環を有し、複数の縮合した環のうち少なくとも１つの環は芳香族であるものを指す。例として、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニル、又はインダニルが挙げられる。
【0080】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中使用される場合、一価又は二価の環状芳香族基であって、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、少なくとも１つの芳香環又は複数の縮合した環を有し、複数の縮合した環のうち少なくとも１つの環は芳香族であるものを指す。芳香環は、六員環、例えばピリジニル等、又は五員環、例えば、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、若しくはチアジアゾリル等が可能である。
【0081】
「アリル」という用語は、本明細書中使用される場合、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－基を指す。
【0082】
１つの特定の実施の形態において、本発明は、式（７）に基づく１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器を提供し、
式中、ｒは、１以上の整数であり（ｒ≧１）、ｓは、１以上の整数である（ｓ≧１）。好ましくは、ｒは、１～１００、より好ましくは、１～１０である。好ましくは、ｓは、１～５００、より好ましくは、１～２０、最も好ましくは、１～６である。
【化32】
【0083】
式（７）に基づくポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）、別称ポリプロピレングリコール系ＰＨＵは、式（５）のポリプロピレングリコールビス（シクロカーボネート）（ＰＰＧ ｂｉｓｃｃ）
（式中、ｍは、１以上の整数であり（ｍ≧１）、好ましくは、ｍは、１～１０００、より好ましくは１～２０である）と、
式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）
の間の熱重付加により得ることができる。
【化33】
式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）
【化34】
【0084】
本明細書中記載されるとおりのポリプロピレングリコール系ＰＨＵが有する利点は、式（１７）の相当するポリウレタン（ＰＵ）又はポリプロピレングリコール系ＰＵよりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導すること、並びに細菌感染のしやすさがより低いということである。式（１７）の相当するポリウレタン（ＰＵ）又はポリプロピレングリコール系ＰＵは、図１に示す反応により得られ、式中、ｍ及びｑは、１以上である（ｍ≧１）及び（ｑ≧１）。
（ＰＰＧ系ＰＵ）（１７）
【化35】
【0085】
好適な実施の形態において、本発明は、式（５）のポリプロピレングリコールビス（シクロカーボネート）（ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ）と、ジアミン、好ましくは式（４）の４，４’－メチレン－ビス－（シクロヘキシルアミン）（ＭＢＣＨＡ）との、及びトリアミン、好ましくは式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）との間の重付加により得られる１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む、医療機器を提供する。
【化36】
【0086】
トリアミンを添加するおかげで、得られるＰＨＵは、より良好な機械的特性を持つ相互接続３Ｄネットワークになる。
【0087】
別の特定の実施の形態において、本発明は、式（８）のポリテトラヒドロフランビスシクロカーボネート（ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ）
（式中、ｐは、１以上の整数であり（≧１）、好ましくは、ｐは、１～１００、最も好ましくは、ｐは、１～１０である）と、
ジアミン、好ましくは、式（４）の４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルアミン）：
との熱重付加により得られる１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む、医療機器を提供する。
【化37】
ジアミン、好ましくは、式（４）の４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルアミン）：
【化38】
【0088】
熱重付加により得られるポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵが有する利点は、相当するポリウレタン（ＰＴＨＦ系ＰＵ）よりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導すること、並びに細菌感染のしやすさがより低いということである。
【0089】
別の好適な実施の形態において、本発明は、式（８）のポリテトラヒドロフランビスシクロカーボネートと、ジアミン、好ましくは式（４）の４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルアミン）との、及びトリアミン、好ましくは式（６）のトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）との熱重付加により得られる１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む、医療機器を提供する：
【化39】
【0090】
第二の態様において、本発明は、式（９）に基づき、ＵＶ重合により得られる１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む、医療機器を提供する。
【0091】
ＵＶ重合を用いる場合、得られる式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンは、ネットワーク構造体であり、
式中、ｕは、１以上の整数であり（ｎ≧１）、好ましくは、ｎは、１～１００、より好ましくは１～２０であり、
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ８は、好ましくは、アルキレンである。
【化40】
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ８は、好ましくは、アルキレンである。
【0092】
式（９）に基づくポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、ＵＶ重合により、２工程反応で得られる。
【0093】
第一工程は、式（２）のポリカーボネート
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、ｘは、１～４の整数であり、好ましくは、１に等しく、ｙは、２以上の整数であり、好ましくは、２～６であり）を、
式（１５）のポリアミン
（式中、Ｒ２は、２個～４０個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素鎖であり、当該直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素鎖は、少なくとも光応答性基を有し、
式中、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルであり、並びに、
式中、ｚは、≧１の整数であり、好ましくは１～６である）でアミノ分解して、光応答性基を有するポリカルバメートヒドロキシ誘導体を得ることであり、
好ましくは、１つ以上のオレフィンを有するアミン、例えば、アリルアミンを用いて、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖に、特には主鎖の末端に、光応答性基を有するポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体を得ることである。
【化41】
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物であり、
式中、ｘは、１～４の整数であり、好ましくは、１に等しく、ｙは、２以上の整数であり、好ましくは、２～６であり）を、
式（１５）のポリアミン
【化42】
式中、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖の１個～６個の炭素原子を有するＣ１～６アルキルであり、並びに、
式中、ｚは、≧１の整数であり、好ましくは１～６である）でアミノ分解して、光応答性基を有するポリカルバメートヒドロキシ誘導体を得ることであり、
好ましくは、１つ以上のオレフィンを有するアミン、例えば、アリルアミンを用いて、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖に、特には主鎖の末端に、光応答性基を有するポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体を得ることである。
【0094】
好適な実施の形態において、式（２）のポリカーボネートをアミノ分解する第一工程は、アリルアミンを用いて行われて、式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体が得られ、
式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であり、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ以上の炭化水素基は、ヘテロ原子、ケトン、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールで置き換えることができ、これらはそれぞれ、置換されることも無置換でも可能であり、当該炭化水素鎖は、２個～６０個の炭素原子を有し、
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。
【化43】
好ましくは、Ｒ１は、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンオキシド、ポリテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。
【0095】
式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体は、主たる直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖の末端にビニル光応答性基を有するが、主鎖中にもビニル光応答性基を有することができる。
【0096】
アミノ分解は、２０℃～１００℃、好ましくは４０℃～６０℃、最も好ましくは４０℃の温度で行うことができる。
【0097】
アミノ分解は、本明細書中以下で例示するとおりのＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、ＴＢＤ、ＭＴＢＤ、及びＤＢＮを触媒として用いることができる：
【化44】
【0098】
アミノ分解は、好ましくは、ＤＢＵ触媒、すなわち２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（ＤＢＵ）を用いて行われる。
【0099】
第二工程において、得られる式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体は、次いで、架橋剤としての式（１６）のチオール、好ましくは式（１１）のチオール及び光重合開始剤の存在下で、ＵＶ重合され、
Ｒ８－（ＳＨ）ｋ （１６）
式中、ｋは、≧２の整数であり、好ましくは、２～６であり、
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ８は、好ましくは、アルキレンである。
Ｒ８－（ＳＨ）ｋ （１６）
【化45】
式中、Ｒ８は、アリール若しくはヘテロアリールであって、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素鎖であって、これは、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖の１つ又はいくつかの炭化水素基は、ヘテロ原子、シクロアルキル、又は複素環で置き換えることができ、これらはそれぞれ、無置換でも置換されることも可能であり、当該炭化水素鎖は、少なくとも２個の炭素原子、特別には２個～６０個の炭素原子、より特別には２個～２０個の炭素原子、更により特別には２個～１５個の炭素原子を有し、又はそれらの混合物であり、
Ｒ８は、好ましくは、アルキレンである。
【0100】
チオールという用語は、本明細書中使用される場合、ビチオール、トリチオール、テトラチオール、又はヘキサチオール、好ましくは、ペンタエリスリチルテトラチオール、チオールトリメチロールプロパン、ペンタエリスリトールテトラ（３－メルカプトプロピオネート）、トリメチロールプロパントリ（３－メルカプトプロピオネート）、ペンタエリスリトールテトラチオグリコレート、及び／又はトリメチロールプロパンチオグリコレート、トリス［２－（３－メルカプトプロピオニルオキシ）エチル］イソシアヌレートを指す。この用語は、各鎖末端にチオール基を有する、テレケリックポリマー、分岐ポリマー、若しくは多腕ポリマー（例えば、ポリエチレングリコールジチオール又はポリプロピレングリコールジチオール）、又はポリマー骨格に沿って、ペンダント基としてチオール基を有するポリマー、又は少なくとも２つのチオールを有するペプチド若しくはタンパク質も指す。
【0101】
好適なジチオール及びトリチオールは、例えば、式（１２）の２，２’－（エチレンジオキシ）ジエタンチオール及び式（１３）の２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル－スルファニルプロパノエートである。
【化46】
【0102】
「光重合開始剤」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－フェニルホスフィンオキシド、別称Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９；ビス－（４－メトキシベンゾイル）ジエチルゲルマニウム、別称Ｉｖｏｃｅｒｉｎ；２，３－ボルナンジオン、別称カンファーキノン；リチウムフェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィネート、別称ＬＡＰ、リボフラビン－５－ホスフェートを指す。好ましくは、光重合開始剤は、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ８１９である。
【0103】
光重合開始剤は、０％～０．１％、好ましくは０．１％未満の低濃度で使用することができる。
【0104】
いくつかの実施の形態に従って、ＵＶ重合は、３００ｎｍ～４００ｎｍ、好ましくは３６５ｎｍの波長で起こる。任意に、ＵＶ重合を、更に加熱と組み合わせて、架橋を増大させ、痕跡量の溶媒を蒸発させることができる。そのような追加の加熱は、４０℃～１００℃、好ましくは７０℃で行うことができる。
【0105】
得られる式（９）のポリヒドロキシウレタンは、ヒドロキシル基と、局所医薬治療用の生理活性分子を搭載及び放出するのに有利に使用することができる他の基とを含む。
【0106】
１つの特定の実施の形態において、第一工程は、式（５）のポリプロピレンオキシドビシクロカーボネート、別称ＰＰＧｂｉｓＣＣのアミノ分解であり、
式中、ｍは、１以上の整数であり、好ましくは、ｍは、１～１０００、より好ましくは１～２０である。
【化47】
【0107】
いくつかの実施の形態において、式（５）のビシクロカーボネートを、最初に、アリルアミンと反応させて、式（１４）のポリアリルカルバメートヒドロキシプロピレンオキシド、別称ＰＰＧ－アリルを得て、
式中、ｔは、１以上の整数であり、好ましくは、ｔは、１～１０００、より好ましくは１～２０である。
【化48】
【0108】
第二工程において、式（１４）のポリアリルカルバメートヒドロキシプロピレンオキシドを、次いで、光重合開始剤、例えば、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－フェニルホスフィンオキシドの存在下、好ましくは３００ｎｍ～４００ｎｍ、最も好ましくは３６５ｎｍのＵＶ照射下で、式（１３）のジチオールと架橋させる。
【化49】
【0109】
特定の態様において、医療機器は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）、特には式（１）に基づくＰＨＵ又は式（９）に基づくＰＨＵでできている又は部分的にできている。ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でできている又は部分的にできている医療機器は、任意に、高表面積粒子又は繊維で補強して、機械的特性を改善することができ、そのような機械的特性とは、例えば、引張強度、破断伸び、弾性率、及び剪断弾性率である。
【0110】
式（１）に基づくポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）の構造体は、任意に、高表面積粒子又は繊維の添加により補強することができ、そのような高表面積粒子又は繊維とは、例えば、シリカ、機能性シリカ、ポリプロピレンテレフタレートメッシュ、若しくはポリエチレンメッシュ、又はそれらの混合物である。高表面積粒子又は繊維の添加は、熱重合前に、式（２）のポリカーボネートと式（３）のポリアミンの混合物でなされる。
【0111】
式（９）に基づくポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）の構造体は、任意に、高表面積粒子又は繊維の添加により補強することができ、そのような高表面積粒子又は繊維とは、例えば、シリカ、機能性シリカ、ポリプロピレンテレフタレートメッシュ、若しくはポリエチレンメッシュ、又はそれらの混合物である。高表面積粒子又は繊維の添加は、ＵＶ重合前に、式（１０）のポリアリルカルバメートヒドロキシ誘導体と式（１１）のチオールの混合物でなされる。
【0112】
１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でできている又は部分的にできており、任意に、高表面積粒子を有する医療機器は、鋳造、射出成形、押出し、共押出し、噴射、３Ｄプリンティング、コーティング、又は追加の製造工程に供して本発明による医療機器を生成することにより得ることができる。
【0113】
１種以上のＰＨＵで部分的に又は全部できている医療機器は、有利なことに、ポリウレタン（ＰＵ）を含む相当する医療機器よりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導し、並びに細菌感染のしやすさがより低い。
【0114】
１種以上のＰＨＵで部分的に又は全部できている医療機器は、有利なことに、生理活性分子を搭載及び放出することができ、それにより局所医薬治療をもたらすことができる。
【0115】
本発明の別の特定の態様において、医療機器は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）、特に式（１）に基づくＰＨＵ又は式（９）に基づくＰＨＵを含み、このＰＨＵは、医療機器の表面、例えば、カテーテル又は人工心臓弁の表面を、少なくとも部分的に又は全体的にコーティングしている。
【0116】
医療機器の表面を少なくとも部分的に又は全体的にコーティングするために使用されるポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、さまざまな物理的又は化学的方法を用いて、医療機器の表面に係留させる又は付着させることができ、そのような方法として、例えば、表面照射、交互積層（ＬｂＬ）法、スピンコーティング、プラズマ堆積法等がある。
【0117】
１種以上のＰＨＵで部分的に又は全体的にコーティングされた医療機器は、有利なことに、ポリウレタン（ＰＵ）でコーティングされた相当する医療機器よりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導し、並びに細菌感染のしやすさがより低い。
【0118】
少なくとも部分的に又は全体的にＰＨＵコーティングされた医療機器は、有利なことに、生理活性分子を搭載及び放出することができ、又はこの医療機器に生理活性分子をグラフト結合させることができ、それにより局所医薬治療をもたらすことができる。
【0119】
特定の実施の形態において、医療機器は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でできたシャフトを有するカテーテルであるか、又は１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でコーティングされたカテーテルである。シャフトは、シングルルーメンシャフト、マルチルーメンシャフト、例えば、２つ、３つ、４つ、又はそれより多いルーメンを持つシャフトが可能である。シャフトは、当該技術分野で既知である方法に従って、単層又は多層共押出しプロセスの間、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）の押出しにより調製される。
【0120】
別の特定の実施の形態において、医療機器は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でできている又は部分的にできている人工弁である。ＰＨＵは、図２に再現されるとおりの対称三葉設計を有する自然弁を模倣するように設計された金型中で直接合成することができる。
【0121】
自然弁の性質に合わせる目的で、ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、十分に強い機械的特性、例えば、２ＭＰａ～３ＭＰａ前後のヤング率、１．５ＭＰａ超の引張強度、及び３５％超の弾性変形を有していなければならない。
【0122】
そのような特性は、ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）で満たされるが、シリカ等の補強粒子が組み込まれた後に架橋の節が形成され、そこにポリヒドロキシウレタンが自身のＯＨ基で付加することにより、又は補強ポリエステルメッシュが組み込まれた後に引張強度が改善されることで、改善することができる。補強メッシュの例としては、ポリエチレン又はポリプロピレンテレフタレートメッシュがある。
【0123】
人工心臓弁は、数値流体力学を満たすように弁設計用に最適化されたコンピュータープログラムを用いて、３Ｄプリンティングにより作ることができる。
【0124】
実際、人工材料の選択だけが重要なのではなく、設計も、可能な限り層状であり乱流を減少させる流れをもたらすものでなければならず、また微小血栓を最小限にするため弁要素の十分な拡張期洗浄（diastolic washing）を組み込まなければならないことが、経験を通じて習得されてきている。
【0125】
１種以上のＰＨＵでできている又はコーティングされている新規医療機器は、有利なことに、生理活性分子を含むことができ、この生理活性分子は、更に、時間とともに漸進的に放出され、それにより、医薬治療、例えば、抗感染性効果又は抗血栓性効果の改善をもたらす。特定の実施の形態において、ＰＨＵは、１種以上の生理活性分子で含浸されている。したがって、特定の実施の形態において、医療機器は、生理活性分子を含浸させた１種以上のＰＨＵを含む。他の特定の実施の形態において、医療機器は、生理活性分子をグラフト結合させた１種以上のＰＨＵを含む。そのうえさらに、生理活性分子を含浸させた１種以上のＰＨＵを含む新規医療機器は、有利なことに、局所送達をもたらして、オフサイト毒性を最小限に抑え、耐性に対する感受性を低下させつつ、迅速な治療活性を提供する。
【0126】
実際、本発明によるポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、生理活性分子を含有する溶媒中に浸漬することにより、生理活性分子を搭載することができる。
【0127】
本発明によるポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、溶媒と接触した際に膨潤し、これにより生理活性分子を搭載することが可能になる。浸漬溶媒は、アルコール、水、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、若しくはそれらの混合物、又は生理活性分子を溶解させ、ＰＨＵを膨潤させることができる任意の他の混合溶媒が可能である。生理活性分子の搭載は、ＰＨＵのＯＨ基によるＨ結合を通じて起こる。
【0128】
溶媒の除去後、本発明のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、ヒトの体内に実装した際、時間とともに生理活性分子を放出することができる。
【0129】
あるいは、本発明のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）は、当該技術分野で既知である方法により、生理活性分子とグラフト結合させることができる。
【0130】
「生理活性分子」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、抗細菌剤、バイオフィルム形成抑制剤（anti-biofilm formation agent）、抗血小板剤、抗凝血剤、抗血栓剤、及び抗石灰化剤を指す。生理活性分子は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）でできた医療機器のバルク内に、又は１種以上のポリヒドロキシウレタンでコーティングされた医療機器の表面に組み込むことができる。
【0131】
生理活性分子は、治療効果を目的とするものを含めて、細胞機能を調節する、又はいずれにしろ修飾するため、細胞、組織、又は臓器に送達されることが望まれる任意の作用剤を含むことができる。生理活性分子として、医薬活性化合物又は診断用化合物が挙げられるが、これらに限定されない。生理活性分子として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヌクレオチド（アプタマー、ＲＮＡｉ、アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、アポタンパク質、糖タンパク質、抗原及び抗体又はそれらの抗体断片、受容体及び他の膜タンパク質、レトロインベルソ（retro-inverso）オリゴペプチド、少なくとも１つの非ペプチド結合によりペプチド結合が置き換えられているタンパク質類似体、酵素、補酵素、酵素阻害剤、アミノ酸及びそれらの誘導体、ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム、リシン又はリシン断片；毒素、例えば、アフラトキシン、ジゴキシン、キサントトキシン、ルブラトキシン等；鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、及びアセトアミノフェン等；気管支拡張薬、例えば、テオフィリン及びアルブテロール等；ベータ遮断薬、例えば、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、ラベタロール、チモロール、ペンブトロール、及びピンドロール等；抗菌剤、例えば、上記に記載したもの、並びにシプロフロキサシン、シノキサシン、及びノルフロキサシン等；降圧剤、例えば、クロニジン、メチルドパ、プラゾシン、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、及びエナラプリル等；心血管作用薬、これには、抗不整脈薬、強心配糖体、抗狭心症薬、及び血管拡張剤が含まれる；中枢神経系作用薬、これには、覚醒剤、向精神薬、抗躁薬、及び抑制剤が含まれる；抗ウイルス剤；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミン及びブロムフェニラミン等；化学療法薬を含む癌治療薬、例えば、クロラムブシル、カルボプラチン、ブスルファン誘導体、ドキソルビシン、エトポシド、トポテカン（ＴＰＴ）等；精神安定剤、例えば、ジアゼパム、クロル（ｃｈｏｒ）ジアゼポキシド、オキサゼパム、アルプラゾラム、及びトリアゾラム等；抗鬱薬、例えば、フルオキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、及びイミプラミン等；Ｈ－２アンタゴニスト、例えば、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン、及びラニチジン等；抗痙攣薬；鎮吐薬；プロスタグランジン；筋弛緩薬；抗炎症物質；刺激薬；鬱血除去薬；制吐薬；利尿薬；鎮痙薬；抗喘息薬；抗パーキンソン病薬；去痰薬；鎮咳薬；粘液溶解薬；ビタミン；並びにミネラル及び栄養添加剤。他の分子として、以下が挙げられる：ヌクレオチド；オリゴヌクレオチド；ポリヌクレオチド；並びにそれらの当該技術分野で認められた生物学的に機能性の類似体及び誘導体、これには、例えば、メチル化ポリヌクレオチド及びホスホロチオエート結合を有するヌクレオチド類似体が含まれる；プラスミド、コスミド、人工染色体、他の核酸ベクター；アンチセンスポリヌクレオチド、これには、少なくとも１つの内在性核酸に対し実質的に相補的なもの、又は選択されたウイルス若しくはレトロウイルスゲノムの少なくとも一部分に対して対立するセンスを持つ配列を有するものが含まれる；プロモーター；エンハンサー；阻害剤；遺伝子の転写及び翻訳を調節する他のリガンド。
【0132】
生理活性分子は、抗感染薬であることが可能である。抗感染薬として、抗生物質、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン、フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルフイソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、スルファミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、リファンピシン、リファブチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、メトロニダゾール、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリムが挙げられるが、これらに限定されず、抗細菌性活性を有し、抗細菌剤とも称する、国際公開第２０１９／１５８６５５号に定義されるとおりのピリミジン誘導体又は欧州特許第３２９２８６７号に定義されるとおりのトリアゾロ（４，５－ｄ）ピリミジン誘導体も挙げられる。
【0133】
バイオフィルム形成抑制剤として、天然に生じるペプチド、例えば、ヒトカテリシジンＬＬ－３７若しくはウシペプチドインドリシジン等、又は合成ペプチド、例えば、１０１８等、２－アミノイミダゾール部分を持つ天然化合物、２－アミノイミダゾール系阻害剤、ベンズイミダゾール類似体、インドール－トリアゾ－アミド類似体、植物由来バイオフィルム阻害剤、例えば、エモジン、フロレチン、カスバンジテルペン（casbane diterpene）、レスベラトロール及びそのオリゴマー、硫黄誘導体、臭素付加フラノン類似体、ブロモピロールアルカロイド、スキラマイシン（skyllamycin）及び（－）－アゲロキシム（ageloxime）Ｄ構造体、センブラノイド、Ｎ－アシルホモセリンラクトン類似体、カプロラクトン、アミロイド様繊維の形成に干渉する分子、脂肪酸、一酸化窒素ドナー、イオン性液体、例えば、１－アルキル－３－メチルイミダゾリウムクロリド、１－アルキルキノリニウムブロミド等が挙げられるが、これらに限定されず、これらの作用剤は全て、従来の抗生物質と、又は抗細菌性活性を有し、抗細菌剤とも称する、国際公開第２０１９／１５８６５５号に定義されるとおりのピリミジン誘導体、若しくは欧州特許第３２９２８６７号に定義されるとおりのトリアゾロ（４，５－ｄ）ピリミジン誘導体と組み合わせて使用することができる。
【0134】
抗血小板剤として、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリン及びトリフルサル（Ｄｉｓｇｒｅｎ）等、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、例えば、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）、チカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）等、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ）等、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ－１）アンタゴニスト、例えば、ボラパクサール（Ｚｏｎｔｉｖｉｔｙ）等、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（静脈内使用のみ）、例えば、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）等、アデノシン再取込み阻害剤、例えば、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）等、トロンボキサン阻害剤、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、及びトロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、テルトロバン等、糖タンパク質ＶＩ阻害剤、例えば、レバセプト（Revacept）等、糖タンパク質Ｉｂ阻害剤、及びフォンビルブランド因子阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0135】
抗凝血剤として、アセノクマロール、クマテトラリル、ジクマロール、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクーモン、ワルファリン、クロリンジオン、ジフェナジオン、フェニンジオン、チオクロマロール、ベミパリン、セルトパリン、アルデパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダビガトラン、アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン、エドキサバン、オタミキサバン、リバーロキサバン、アルテプラーゼ、ダナパロイド、チンザパリン、及びフォンダパリヌクスが挙げられるが、これらに限定されない。
【0136】
血栓溶解剤として、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、サルプラーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アンクロッド、ブリナーゼ、及びフィブリノリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0137】
抗血栓剤は、抗凝血剤及び抗血小板剤を含む。
【0138】
抗石灰化剤として、ビスホスホネート製剤、アルミニウム塩、グルタルアルデヒド、アミノオレイン酸、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0139】
本発明の別の目的は、１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器を製造する方法を提供することであり、本方法は、熱重合若しくはＵＶ重合にそれぞれ対応する工程（ａ）若しくは工程（ｂ）又はその組合せを含む：
ａ）式（２）のポリシクロカーボネートと式（３）のポリアミンと、任意に触媒とを混合し、熱重合により式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２は、上記で定義したとおりである）、又は、
ｂ）２つ以上の光応答性基を末端に若しくはペンダント基として主たる炭化水素鎖に有するポリカルバメートヒドロキシル誘導体と、架橋剤としてのジチオールと、光重合開始剤とを混合し、ＵＶ重合により式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
（式中、ｕ及びＲ８は、上記で定義したとおりである）。
ａ）式（２）のポリシクロカーボネートと式（３）のポリアミンと、任意に触媒とを混合し、熱重合により式（１）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化50】
ｂ）２つ以上の光応答性基を末端に若しくはペンダント基として主たる炭化水素鎖に有するポリカルバメートヒドロキシル誘導体と、架橋剤としてのジチオールと、光重合開始剤とを混合し、ＵＶ重合により式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを得る工程
【化51】
【0140】
１種以上のポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）を含む医療機器を製造する方法は、任意に、更に、混合工程（ａ）又は混合工程（ｂ）において補強粒子又は繊維の添加を含むことができる。
【0141】
次いで、工程（ａ）又は工程（ｂ）で得られる混合物を、更に、鋳造、押出し、共押出し、又は３Ｄプリンティングのいずれかにより処理して、それぞれ熱重合又はＵＶ重合により、それぞれ式（１）又は式（９）に基づくポリヒドロキシウレタンを含む医療機器を得ることができる。
【0142】
「光応答性基」という用語は、本明細書中使用される場合、１つ以上のビニル基又はアリル基を指す。
【0143】
ここで、本発明を、以下の図面を参照して解説する。図面は、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【0144】
【図1】ポリプロピレングリコール系ポリウレタンの合成を示す図である。
【図2】実施例２２によるポリヒドロキシウレタンの鋳造により作られた三葉弁を示す図である。
【図3a】実施例１のポリ（エチレングリコール）ビシクロカーボネート（ＰＥＧｂｉｓＣＣ）の合成を示す図である。
【図3b】実施例２によるＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８又はＰＨＵ１の熱重合を示す図である。
【図4】実施例５によるポリヒドロキシウレタンのＵＶ合成を示す図である。
【図5】
１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルによるＰＨＵ特性決定を示す図である。
【図5a】ＰＰＧＤＥ及びＰＰＧ ｂｉｓＣＣの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図5b】ＰＰＧＤＥ及びｂｉｓＣＣ ＰＰＧのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図5c】ｂｉｓＣＣ ＰＰＧ及ＰＨＵのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図5d】ＰＴＨＦＤＥ及びＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図5e】ＰＴＨＦ及びＰＴＨＦＤＥのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図5f】ＰＴＨＦＤＥ及びＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図5g】ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ及びＰＨＵのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図5h】ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ及びＰＰＧ－アリルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図5i】ＰＰＧ－アリル及びＰＨＵ Ａ６ｂのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示す図である。
【図6】ＰＴＨＦ ＰＨＵ、ＰＰＧ ＰＨＵと、ＰＴＨＦ－ＰＵ及びＰＰＧ－ＰＵとの経時的ミノサイクリン放出の比較を示す図である。
【図7】ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵの溶血％の比較を示す図である：ＰＰＧ－ＰＨＵ及びＰＴＦＨ－ＰＨＵは、溶血を引き起こさない。医療グレードのＰＵを、基準の対照として使用した。２％未満の溶血率は、非溶血性と見なす（破線）。
【図8】補体活性化試験におけるＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵの比較を示す図である：ＰＰＧ－ＰＨＵは、ヒト全血において補体カスケードを活性化しない。医療グレードのＰＵを、基準の対照として使用し、ザイモサンを陽性対照として使用した。
【図9】接触相での凝固活性化試験におけるＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵ、及びＰＴＨＦ－ＰＨＵの比較を示す図である：ＰＰＧ－ＰＨＵ及びＰＴＨＦ－ＰＨＵは、医療グレードのＰＵに比べて誘導する接触相での凝固活性化が少ない。カオリンを陽性対照として使用した。
【図10】ヒト血小板付着（ＵＶ吸収試験）におけるＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵの比較を示す図である：ヒト血小板は、ＰＰＧ－ＰＨＵに付着しない。医療グレードのＰＵを、基準の対照として使用し、フィブリノーゲンコーティングポリスチレンを陽性対照として使用した。
【図11】ヒト血漿タンパク質吸着におけるＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵの比較を示す図である：ＰＰＧ－ＰＨＵへの血漿タンパク質の吸着は、医療グレードのＰＵよりも少ない。
【図12】動的レオロジーを示す図である：ＵＶ硬化させたＰＨＵ１（ｂｉｓ ＣＣ ＰＰＧ４６８）及びＰＨＵ２（ｂｉｓＣＣ ＰＰＧ７２８）の貯蔵弾性率及び損失弾性率。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【0145】
実施例１：ポリ（エチレングリコール）ビシクロカーボネート（ＰＥＧｂｉｓＣＣ）、５８８ｇ／モルの合成
機械撹拌器を備えた８０ｍｌ高圧セル（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ、Top Industrie）中、触媒としてテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．０３ｍｏｌ、０．０５当量）（Sigma Aldrich）を組み合わせた二成分有機触媒を用いて、ＣＯ２とＰＥＧジグリシジルエーテル５００ｇ／ｍｏｌ（０．０６ｍｏｌ、３０ｇ、１当量）（Sigma Aldrich）をカップリングさせることにより、ポリ（エチレングリコール）ビスシクロカーボネートを合成した。図３に示すカップリング反応を、５モル％の触媒（［ＴＢＡＩ］）を用いて、８０℃及び１００ｂａｒで行った。これらの条件により、２４時間で、末端エポキシ環が対応する環状カーボネートへと完全に変換されることを確実にした。
機械撹拌器を備えた８０ｍｌ高圧セル（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ、Top Industrie）中、触媒としてテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．０３ｍｏｌ、０．０５当量）（Sigma Aldrich）を組み合わせた二成分有機触媒を用いて、ＣＯ２とＰＥＧジグリシジルエーテル５００ｇ／ｍｏｌ（０．０６ｍｏｌ、３０ｇ、１当量）（Sigma Aldrich）をカップリングさせることにより、ポリ（エチレングリコール）ビスシクロカーボネートを合成した。図３に示すカップリング反応を、５モル％の触媒（［ＴＢＡＩ］）を用いて、８０℃及び１００ｂａｒで行った。これらの条件により、２４時間で、末端エポキシ環が対応する環状カーボネートへと完全に変換されることを確実にした。
【0146】
反応器の除圧後、液液抽出により、ポリ（エチレングリコール）ビスシクロカーボネートを収集してＴＢＡＩを除去した。最初に、ポリ（エチレングリコール）ビスシクロカーボネートを、クロロホルム４００ｍｌに溶解させ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで４回洗い、最後に硫酸アンモニウム（１０ｇ／ｌ）を加えたＭｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで洗った。有機画分を収集し、ロータリーエバポレートした（rotavaped）。
【0147】
同じ手順を使用して、ＰＰＧジグリシジルエーテル３８０ｇ／ｍｏｌ（０．０７９モル）（Sigma Aldrich）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（Sigma Aldrich）０．００４モルを用いて、ポリ（プロピレングリコール）ビスシクロカーボネートを調製することができる。
【0148】
実施例２：ポリプロピレングリコールビスシクロカーボネートＰＰＧ ｂｉｓＣＣ（７２８及び４６８）からのポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ７２８及びＰＨＵ４６８）の熱合成。ＡＮＰＩＡ１ｂＬ６及びＡＮＰＩＡ１ｂＬ７
ＡＮＰＩＡ１ｂＬ６：ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８ｇ／ｍｏｌ（１．９２ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、１当量、ＰＰＧＤＥ ６４０ｇ／ｍｏｌから調製（実施例１を参照））、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０８ｇ、０．２当量）（Sigma Aldrich）、及びトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．５３当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。得られる混合物を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置した。
ＡＮＰＩＡ１ｂＬ６：ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８ｇ／ｍｏｌ（１．９２ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、１当量、ＰＰＧＤＥ ６４０ｇ／ｍｏｌから調製（実施例１を参照））、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０８ｇ、０．２当量）（Sigma Aldrich）、及びトリス（２－アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．５３当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。得られる混合物を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置した。
【0149】
ＡＮＰＩＡ１ｂＬ７：ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８ｇ／ｍｏｌ（ＰＰＧＤＥ ３８０ｇ／ｍｏｌから調製）を用い、他の試薬の量を調節して同じモル比（ＰＰＧＤＥ／ＭＢＣＨＡ／ＴＡＥＡ：１／０．２／０．５３）に維持することにより、同じ手順を使用した。
【0150】
実施例３：ポリプロピレングリコール系ポリウレタンＰＵ（Ｌ２５Ｃ）の熱合成。
乾燥Ｎ２パージを備えた丸底フラスコに、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、トリエタノールアミン（０．１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びポリプロピレングリコール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）を投入し、撹拌して均一溶液を形成させた。１０分後、ジラウリン酸ジブチルスズ（５ｍｇ）を加え、丸底フラスコを真空下３０℃で油浴に入れた。反応を５分間進行させ、得られる溶融物を、Ｋａｐｔｏｎ油紙上に注ぎ、１ｍｍスペーサーを備えた２枚のアルミニウム板の間で８０℃及び５ｐｓｉで３時間プレスした。鋳型を外した後、試料を、１００℃で２４時間、後硬化させた。
乾燥Ｎ２パージを備えた丸底フラスコに、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、トリエタノールアミン（０．１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びポリプロピレングリコール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）を投入し、撹拌して均一溶液を形成させた。１０分後、ジラウリン酸ジブチルスズ（５ｍｇ）を加え、丸底フラスコを真空下３０℃で油浴に入れた。反応を５分間進行させ、得られる溶融物を、Ｋａｐｔｏｎ油紙上に注ぎ、１ｍｍスペーサーを備えた２枚のアルミニウム板の間で８０℃及び５ｐｓｉで３時間プレスした。鋳型を外した後、試料を、１００℃で２４時間、後硬化させた。
【0151】
実施例４：ポリプロピレングリコール系ポリウレタンＰＵ（Ｌ２５Ｄ）、別称ＰＰＧ系ＰＵの熱合成。
実施例３のＬ２５Ｃの合成と同じ手順に従ったが、ただし、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）／ＰＰＧ間の比は異なるもの（１／０．８）を用い、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（０．８２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、トリエタノールアミン（０．０６２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、及びポリプロピレングリコール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）を混合して、ＰＰＧ系ＰＵ（Ｌ２５Ｄ）を調製した。
実施例３のＬ２５Ｃの合成と同じ手順に従ったが、ただし、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）／ＰＰＧ間の比は異なるもの（１／０．８）を用い、４，４’－メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（０．８２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、トリエタノールアミン（０．０６２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）、及びポリプロピレングリコール（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Sigma Aldrich）を混合して、ＰＰＧ系ＰＵ（Ｌ２５Ｄ）を調製した。
【0152】
実施例５：ＰＨＵのＵＶ合成。
ＰＨＵネットワークを得る第二の経路は、ＵＶ架橋である。この実施例では、図４に示す化学反応スキームに従って、２工程でＵＶ－ＰＨＵを合成した。
ＰＨＵネットワークを得る第二の経路は、ＵＶ架橋である。この実施例では、図４に示す化学反応スキームに従って、２工程でＵＶ－ＰＨＵを合成した。
【0153】
第一工程は、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ鎖の末端にアリル官能基をグラフト結合させることである。定量的官能基導入を得る目的から、したがって、アリルアミンは過剰に添加され、２，３，４，７，８，９－オクタヒドロピリミド（１，２－ａ）アゼピン（ＤＢＵ）を用いて反応を触媒させた。第一工程については、実施例１６でも、より詳細に記載する。ＰＰＧ ｂｉｓＣＣからＰＰＧ－アリルへの変換は、１Ｈ ＮＭＲ分光測定によりチェックした（図５ｈ）。ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８のシクロカーボネートに帰属される４．８ｐｐｍ及び４．５ｐｐｍのピークの消失が視認され、同様にＰＰＧ－アリルに相当するピーク（５．９ｐｐｍ～５．８ｐｐｍ及び５．２ｐｐｍ～５．１ｐｐｍ）の出現が視認される。
【0154】
第二工程では、第一工程で得られたＰＰＧ－アリルが、ＵＶ照射（３６５ｎｍ）下、架橋剤としての２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエートのチオール基及び光重合開始剤としてのＩｒｇａｃｕｒｅ ８１９（BASF）と、反応する。したがって、この工程は、ＰＨＵネットワークをもたらした。第二工程については、実施例１７でも、より詳細に記載する。
【0155】
各ＰＨＵ溶液を調製し、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型に注ぎ入れ、ＵＶランプ下に１５分間置いてから、オーブン中７０℃で一晩静置した。鋳型を外した後、生成物を、ＦＴＩＰ－ＡＴＲ分光測定により、図５ｉに示すとおり、－ＯＨ基及び－ＮＨ基（３２００ｃｍ－１～３５００ｃｍ－１）、並びにウレタン基のＣＯ（１７１１ｃｍ－１）、ＮＨ（１５３５ｃｍ－１）、Ｎ－ＣＯ－Ｏ及びＣ－Ｏ－Ｃ（１２５６ｃｍ－１）で特性決定した。
【0156】
実施例６：機械的特性－ポリプロピレングリコール系ＰＵとポリプロピレングリコール系ＰＨＵの比較
機械的特性を、ＡＳＴＭＤ６３８に従って、乾燥条件下、室温で測定した。試験装置（Instron ５５６６、USA）で、速度１０ｍｍ／分、圧２．７ｂａｒ、及び静的試験用ロードセル１０Ｎ号を用いて、ＨＰＵフィルムの引張強度及び伸びを測定し、ＰＵフィルムと比較した。試験には、幅１ｃｍ及び長さ３ｃｍの試料を２つのクランプ間に置き、フィルムが破断するまで伸ばすことが含まれる。
機械的特性を、ＡＳＴＭＤ６３８に従って、乾燥条件下、室温で測定した。試験装置（Instron ５５６６、USA）で、速度１０ｍｍ／分、圧２．７ｂａｒ、及び静的試験用ロードセル１０Ｎ号を用いて、ＨＰＵフィルムの引張強度及び伸びを測定し、ＰＵフィルムと比較した。試験には、幅１ｃｍ及び長さ３ｃｍの試料を２つのクランプ間に置き、フィルムが破断するまで伸ばすことが含まれる。
【0157】
結果を表１に示す。他の機械的試験、例えば、膨潤及び接触角についても行った。
【0158】
乾燥ネットワークの膨潤比は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．２）に２４時間浸漬した後に測定した。この溶液は、そのｐＨ（＝７．２）が生理的ｐＨに近いことを理由に選択した。膨潤比は、以下の式を用いて特定した：膨潤＝（Ｗｓ，ｗ－Ｗｉ）／Ｗｉ×１００％
式中、Ｗｓ，ｗは、ＰＢＳで膨潤した試料の重量であり、Ｗｉは、乾燥した試料の重量である。
式中、Ｗｓ，ｗは、ＰＢＳで膨潤した試料の重量であり、Ｗｉは、乾燥した試料の重量である。
【0159】
接触角は、接触角メーターＤＧＤ Ｆａｓｔ／６０及びソフトウェアＷＩＮＤＲＯＰ（GBX Instruments）を表面エネルギーモードで使用して測定した。各測定について、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水１５μｌの液滴を、材料の表面に載せた。次いで、１８０秒後に接触角を特定した。測定は、異なる３箇所で３回繰り返した。
【0160】
結果を、表１にも記載する。
【0161】
【表1】
【0162】
実施例７：架橋したネットワークとしてのポリヒドロキシウレタンの合成
第一工程：ビス（シクロカーボネート）ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ）７２８ｇ／ｍｏｌの合成：
８０ｍｌ高圧オートクレーブ（Top Industrie）に、ポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＰＧＤＥ）６４０ｇ／ｍｏｌ（０．０４７ｍｏｌ、３０ｇ、１当量）（Sigma Aldrich）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．０４７ｍｏｌ、１．７３ｇ、０．０５当量）（Sigma Aldrich）を入れた。次いで、ステンレス鋼反応器を、１００ｂａｒのＣＯ２（Air Liquide）で満たし、２４時間、８０℃まで加熱した。反応器の除圧後、液液抽出により、得られる生成物を収集してＴＢＡＩを除去した。最初に、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣを、クロロホルム４００ｍｌに溶解させ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで４回洗い、最後に硫酸アンモニウム（１０ｇ／ｌ）（Sigma Aldrich）を加えたＭｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで洗った。有機画分を収集し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。同じ手順を、ＰＰＧＤＥ ３８０ｇ／ｍｏｌ（０．０７９ｍｏｌ）（Sigma Aldrich）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（Sigma Aldrich）０．０７９モルで用いた。
第一工程：ビス（シクロカーボネート）ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ）７２８ｇ／ｍｏｌの合成：
８０ｍｌ高圧オートクレーブ（Top Industrie）に、ポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＰＧＤＥ）６４０ｇ／ｍｏｌ（０．０４７ｍｏｌ、３０ｇ、１当量）（Sigma Aldrich）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．０４７ｍｏｌ、１．７３ｇ、０．０５当量）（Sigma Aldrich）を入れた。次いで、ステンレス鋼反応器を、１００ｂａｒのＣＯ２（Air Liquide）で満たし、２４時間、８０℃まで加熱した。反応器の除圧後、液液抽出により、得られる生成物を収集してＴＢＡＩを除去した。最初に、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣを、クロロホルム４００ｍｌに溶解させ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで４回洗い、最後に硫酸アンモニウム（１０ｇ／ｌ）（Sigma Aldrich）を加えたＭｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで洗った。有機画分を収集し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。同じ手順を、ＰＰＧＤＥ ３８０ｇ／ｍｏｌ（０．０７９ｍｏｌ）（Sigma Aldrich）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（Sigma Aldrich）０．０７９モルで用いた。
【0163】
図５ａは、ＰＰＧＤＥ ６４０ｇ／ｍｏｌ及び触媒精製後のＰＰＧ ｂｉｓＣＣの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。ＰＰＧＤＥからＰＰＧ ｂｉｓＣＣへの変換は、２．６ｐｐｍ～３．２ｐｐｍの範囲のエポキシ基に相当するピークがＰＧＧ ｂｉｓＣＣスペクトルでは完全に消失し、一方でＰＰＧ ｂｉｓＣＣのシクロカーボネートに帰属されるピークが４．５ｐｐｍ及び４．８ｐｐｍに出現することから明白に示される。変換の更なる証拠として、ＰＰＧＤＥ及びＰＰＧ ｂｉｓＣＣのＦＴＲ－ＡＴＲスペクトルも、図５ｂに示す。ＰＰＧＤＥのエポキシ基に帰属される１２５０ｃｍ－１及び９０７ｃｍ－１のピークの総合的な消失が視認される。シクロカーボネートのＣ＝Ｏに帰属されるピークも、１７９７ｃｍ－１及び１１６２ｃｍ－１に視認される。
【0164】
第二工程：架橋したポリ（ヒドロキシウレタン）ネットワークの合成：
ビス（シクロカーボネート）ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ）７２８ｇ／ｍｏｌ（１．９２ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、１当量、ＰＰＧＤＥ ６４０ｇ／ｍｏｌから調製）、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０８ｇ、０．２当量）、及びＮ’，Ｎ’－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（ＴＡＥＡ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．５３当量）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、この溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置してから、ＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルにより特性決定した。
ビス（シクロカーボネート）ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ）７２８ｇ／ｍｏｌ（１．９２ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、１当量、ＰＰＧＤＥ ６４０ｇ／ｍｏｌから調製）、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０８ｇ、０．２当量）、及びＮ’，Ｎ’－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（ＴＡＥＡ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．５３当量）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、この溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置してから、ＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルにより特性決定した。
【0165】
シクロカーボネートからＰＨＵへの変換は、ＩＲ分光測定によりチェック及び確認した。図５ｃは、ｂｉｓＣＣ ＰＰＧ及びＰＨＵのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示し、スペクトル中、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのシクロカーボネート官能基に相当する１７９７ｃｍ－１及び１１６６ｃｍ－１のピークは、完全に消失してしまい、－ＯＨ基及び－ＮＨ基（３３４０ｃｍ－１）並びにウレタン基のＣＯ（１６９８ｃｍ－１）、ＮＨ（１５５２ｃｍ－１）、Ｎ－ＣＯ－Ｏ、及びＣ－Ｏ－Ｃ（１３４２ｃｍ－１）に相当する新規ピークが視認される。
【0166】
残存する未反応シクロカーボネートに帰属されるピークも、１７９７ｃｍ－１に視認される。
【0167】
ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８ｇ／ｍｏｌ（ＰＰＧＤＥ ３８０ｇ／ｍｏｌから調製）を用い、他の試薬の量を調節して同じモル比に維持する（２．９９ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、及び１当量のＢｉｓＣＣ ＰＰＧ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１３ｇ、及び０．２当量のＭＢＣＨＡ、並びに１．５８ｍｍｏｌ、０．２３ｇ、及び０．５３当量のＴＡＥＡ）ことにより、同じ手順を使用した。使用したアミンは、場合により変化したが、同じモル比で使用した。
【0168】
実施例８：ポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵの熱合成
第一工程：ジエポキシポリテトラヒドロフラン（ＤＥＰＴＨＦ）分子量７６０ｇ／ｍｏｌの合成。
ポリテトラヒドロフラン（ＰＴＨＦ）（２０ｇ、６５０ｇ／ｍｏｌ、３０ｍｍｏｌ）（Sigma-Aldrich）を無水トルエン（Sigma-Aldrich）２５０ｍＬに溶解させ、溶媒をトルエンとする共沸蒸留を３回行って乾燥させた。次いで、３０℃で２時間、水素化ナトリウム（４ｇ）と反応させることにより、ＰＴＨＦのＯ－ヒドロキシ末端基をナトリウムアルコキシドに変換した。溶液に、エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）（１９ｍＬ、９２．５ｇ／ｍｏｌ）８当量を加え、４０℃で１２時間反応させた。次いで、過剰なＥＣＨを真空下で蒸発させることにより、ＤＥＰＴＨＦを回収し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）（Aldrich）に再溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、水で２回抽出し、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ジクロロメタンを除去した。
第一工程：ジエポキシポリテトラヒドロフラン（ＤＥＰＴＨＦ）分子量７６０ｇ／ｍｏｌの合成。
【化52】
【0169】
図５ｄは、ＰＴＨＦ及びＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、ＰＴＨＦからＤＥＰＴＨＦへの変換は、エポキシ基に相当する２．６ｐｐｍ～３．２ｐｐｍの範囲のピークの出現により裏付けられた。４０℃で１２時間の反応後、ほぼ定量的収率（９１％～９７％）が観察された。
【0170】
図５ｅは、ＰＴＨＦ及びＰＴＨＦＤＥのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示し、ＰＴＨＦの官能基導入は、エポキシ基に相当する１２５０ｃｍ－１及び９１０ｃｍ－１の新規ピークの出現により、並びにＰＴＨＦの－ＯＨ基に帰属される３４００ｃｍ－１のピークの消失により確認された。
【0171】
工程２：ポリテトラヒドロフランビス（シクロカーボネート）（ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ）８５０ｇ／ｍｏｌの合成：
８０ｍｌ高圧オートクレーブに、ＤＥＰＴＨＦ ７６０ｇ／ｍｏｌ（２５ｇ、１当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．６ｇ、０．０５当量）を入れた。次いで、ステンレス鋼反応器を、１００ｂａｒのＣＯ２（Air Liquide）で満たし、２４時間、８０℃まで加熱した。反応器の除圧後、液液抽出により、得られる生成物を収集し、及びそこからＴＢＡＩを除去した。したがって、最初に、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣを、クロロホルム４００ｍｌに溶解させ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで４回洗い、最後に硫酸アンモニウム（１０ｇ／ｌ）（Sigma Aldrich）を加えたＭｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで洗った。有機画分を収集し、ロータリーエバポレートした。
８０ｍｌ高圧オートクレーブに、ＤＥＰＴＨＦ ７６０ｇ／ｍｏｌ（２５ｇ、１当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、０．６ｇ、０．０５当量）を入れた。次いで、ステンレス鋼反応器を、１００ｂａｒのＣＯ２（Air Liquide）で満たし、２４時間、８０℃まで加熱した。反応器の除圧後、液液抽出により、得られる生成物を収集し、及びそこからＴＢＡＩを除去した。したがって、最初に、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣを、クロロホルム４００ｍｌに溶解させ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで４回洗い、最後に硫酸アンモニウム（１０ｇ／ｌ）（Sigma Aldrich）を加えたＭｉｌｌｉ－Ｑ水４００ｍｌで洗った。有機画分を収集し、ロータリーエバポレートした。
【0172】
図５ｄは、ＰＴＨＦ及びＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのＮＭＲ分析を示し、エポキシ基に相当する２．６ｐｐｍ～３．２ｐｐｍの範囲のピークが完全に消失してしまい、一方でＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのシクロカーボネートに帰属されるピークが４．５ｐｐｍ及び４．８ｐｐｍに出現することから、ＰＴＨＦＤＥからＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣへの全変換が、明白に確認される。
【0173】
図５ｆは、ＰＴＨＦＤＥ及びＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのＦＴＲ－ＡＴＲスペクトルを示し、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのシクロカーボネート基に帰属されるピークの出現が、１７９７ｃｍ－１及び１１６６ｃｍ－１に記録される。
【0174】
第三工程：直鎖ポリ（ヒドロキシウレタン）の合成：
ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ ８５０ｇ／ｍｏｌ（１当量）及び１，１２－ジアミノドデカン（１当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、１２０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、得られる溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中４０℃で２４時間放置してから、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定した。
ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ ８５０ｇ／ｍｏｌ（１当量）及び１，１２－ジアミノドデカン（１当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、１２０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、得られる溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中４０℃で２４時間放置してから、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性決定した。
【0175】
インジウムで較正したTA Instruments ＤＳＣ Ｑ１００熱分析装置を用い、示差走査熱量測定により、ガラス転移温度（Ｔｇ）及び融解温度（Ｔｍ）を特定した。曲線は、TA Instruments Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアを用いて分析した。試料を挿入した後の手順は、以下のとおりであった：－８０℃で平衡化及び等温工程を２分、１０℃／分のランプで１００℃まで加熱し（第一加熱サイクル）、続いて等温工程を２分、１０℃／分のランプで－８０℃まで冷却し（第一冷却サイクル）、続いて等温工程を２分、１０℃／分のランプで１５０℃まで加熱し（第二加熱サイクル）、続いて等温工程を２分、１０℃／分のランプで－８０℃まで冷却し（第二冷却サイクル）、続いて等温工程を２分、１０℃／分のランプで１５０℃まで加熱し（第三加熱サイクル）、続いて等温工程を２分。
【0176】
ＤＳＣ分析は、Ｔｇが－６１℃前後であり、Ｔｍが約８℃～約１４℃の範囲であることを示す。これらは、半結晶ポリマーの特徴である。
【0177】
第三工程：架橋したポリ（ヒドロキシウレタン）ネットワークの合成：
ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ ８５０ｇ／ｍｏｌ（１ｇ、１当量）、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．０５ｇ、０．２当量）（Sigma Aldrich）、及びＮ’，Ｎ’－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（ＴＡＥＡ、０．０９ｇ、０．５３当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、この溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置してから、ＩＲ分光測定により特性決定した。
ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ ８５０ｇ／ｍｏｌ（１ｇ、１当量）、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．０５ｇ、０．２当量）（Sigma Aldrich）、及びＮ’，Ｎ’－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（ＴＡＥＡ、０．０９ｇ、０．５３当量）（Sigma Aldrich）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、この溶液を、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ入れ、オーブン中７０℃で２４時間放置してから、ＩＲ分光測定により特性決定した。
【0178】
シクロカーボネートからＰＨＵへの変換は、ＩＲ分光測定によりチェック及び確認した。
【0179】
図５ｆは、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣ及びＰＨＵのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを示し、ＰＴＨＦ ｂｉｓＣＣのシクロカーボネート官能基に相当する１７９７ｃｍ－１及び１１６６ｃｍ－１のピークは完全に消失し、－ＯＨ基及び－ＮＨ基（３３４０ｃｍ－１）並びにウレタン基のＣＯ（１６９８ｃｍ－１）、ＮＨ（１５５２ｃｍ－１）、Ｎ－ＣＯ－Ｏ、及びＣ－Ｏ－Ｃ（１３４２ｃｍ－１）に相当する新規ピークが視認される。
【0180】
実施例９：ミノサイクリンの経時的な搭載及び放出－ポリプロピレングリコール系ＰＵ／ポリプロピレングリコール系ＰＨＵ及びポリテトラヒドロフラン系ＰＵ／ポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵの比較
ポリプロピレングリコール系ＰＵ（３８０ｇ／ｍｏｌ）、ポリテトラヒドロフラン系ＰＵ（６５０ｇ／ｍｏｌ）、ポリプロピレングリコール系ＰＨＵ（４６８ｇ／ｍｏｌ）、及びポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵ（８５０ｇ／ｍｏｌ）を、ミノサイクリンのＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（１：１）溶液（５ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬに、２５分間浸漬した。
ポリプロピレングリコール系ＰＵ（３８０ｇ／ｍｏｌ）、ポリテトラヒドロフラン系ＰＵ（６５０ｇ／ｍｏｌ）、ポリプロピレングリコール系ＰＨＵ（４６８ｇ／ｍｏｌ）、及びポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵ（８５０ｇ／ｍｏｌ）を、ミノサイクリンのＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（１：１）溶液（５ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬに、２５分間浸漬した。
【0181】
ＰＨＵディスク（７ｍｍ）を、ミノサイクリンのＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（１：１）溶液（５ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬに、２５分間浸漬した。
【0182】
膨潤したディスク（７ｍｍ）を、濾紙で拭き、真空オーブン中、室温で２時間乾燥させた。静的条件下で放出させるため、フィルムをＰＢＳ緩衝液（１ｍＬ）に浸して、ＰＨＵディスクに搭載されたミノサイクリンの量を特定した。放出溶液を収集し、新たな媒体で完全に交換してから、ＨＰＬＣ分光測定によりミノサイクリンを定量／分析し、ミノサイクリンのＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（１：１）溶液の標準濃度曲線と比較した。
【0183】
図６は、ＰＴＨＦ ＰＨＵ及びＰＰＧ ＰＨＵが６０００分後にそれぞれ１ｍｇ及び０．６ｍｇの放出という、ＰＴＨＦ系ＰＵ及びＰＰＧ系ＰＰＵが６０００分後にそれぞれ０．０１ｍｇの放出及び放出なしであったことに比べて非常に良好な放出であったことを示す。
【0184】
実施例１０：血液適合性試験、凝血試験、及び血小板付着試験－ポリプロピレングリコール系ＰＵ（ＰＰＧ－ＰＵ）／ポリプロピレングリコール系ＰＨＵ（ＰＰＧ－ＰＨＵ）及びポリテトラヒドロフラン系ＰＵ（ＰＴＨＦ－ＰＵ）／ポリテトラヒドロフラン系ＰＨＵ（ＰＴＨＦ－ＰＨＵ）の比較。
本実施例は、ポリマー血液適合性を試験する５つのプロトコルを記載することで、実施例１１～実施例１５において、本発明によるポリヒドロキシウレタンを含む医療機器には、基準として用いた医療グレードのポリウレタンを含む医療機器よりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導することを、更に解説する。
本実施例は、ポリマー血液適合性を試験する５つのプロトコルを記載することで、実施例１１～実施例１５において、本発明によるポリヒドロキシウレタンを含む医療機器には、基準として用いた医療グレードのポリウレタンを含む医療機器よりも高い血液適合性があり、これが、より少ない凝血及び血小板付着を誘導することを、更に解説する。
【0185】
以下の試験で用いた試験材料：
ポリウレタン（ＰＵ）（医療グレードの尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ及びＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）、及びＰＨＵ（ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵ）の０．５ｃｍ２ポリマーパッチ。
ポリウレタン（ＰＵ）（医療グレードの尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ及びＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）、及びＰＨＵ（ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵ）の０．５ｃｍ２ポリマーパッチ。
【0186】
使用前に、ＵＶ滅菌したパッチを、３日間、震盪下で滅菌生理食塩水を用いて洗った。洗浄液は毎日交換した。
【0187】
ａ．洗浄赤血球（ＲＢＣ）を用いた溶血試験：直接接触
材料：
表面積対体積比及び溶血率の計算は、標準ＩＳＯ １０９９３－１２、ＩＳＯ １０９９３－４、及びＡＳＴＭ標準Ｆ７５６－１３に従う
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
懸濁培養用の非結合の４８ウェルプレート及び９６ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）。
材料：
表面積対体積比及び溶血率の計算は、標準ＩＳＯ １０９９３－１２、ＩＳＯ １０９９３－４、及びＡＳＴＭ標準Ｆ７５６－１３に従う
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
懸濁培養用の非結合の４８ウェルプレート及び９６ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）。
【0188】
プロトコル：
１．健康なボランティアから、静脈穿刺によりクエン酸塩添加管に血液を採取する。血液は、２１Ｇ針を使用して採血する。最初の２ｍｌは廃棄する。血液試料は、採取後１時間以内に使用する。
２．全血を、室温（ＲＴ）で１５分間、１００×ｇで遠心分離する
３．上層（多血小板血漿及び白血球層）を取り出す
４．赤血球を含有する下層を２体積分のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させ、管を上下反転させて混合する
５．室温（ＲＴ）で１５分間、９００×ｇで１０分間遠心分離し（Ｊｏｕａｎ Ｂ４ｉシリーズ、Ｓ－４０ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｗｉｎｇ－Ｏｕｔ Ｒｏｔｏｒ）、上清を廃棄する
６．合計で３回洗浄するため又は上清が清澄するまで、工程７及び工程８を２回繰り返す
７．上清を完全に取り出し、赤血球（ＲＢＣ）を溶血試験に用いる
８．１ｍＬのＲＢＣ濃縮液（チップの先端を切断する）を７ｍＬのＰＢＳに再懸濁させ、管を上下反転させて混合する
９．３００μｌ（マイクロリットル）の混合ＲＢＣ／ＰＢＳを、４８ウェルプレートの、ＰＵパッチ又はＰＨＵパッチを含有するウェル及び空ウェル（陰性対照）に加える。陽性対照には、１ｍＬのＲＢＣ濃縮液を７ｍＬの蒸留Ｈ２Ｏに再懸濁させたものを、１ウェルあたり３００μＬ使用する
１０．オービタルシェーカーを用いて、３７℃で穏やかに１００ｒｐｍにて撹拌しながら、１時間又は３時間インキュベートする
１１．３時間インキュベーション後、試料を試験管に移し、室温で１５分間、９００×ｇで遠心分離する（エッペンドルフベンチトップ遠心分離）
１２．上清を新たな管に移す。吸引する間、どのような固形不純物も回避する。ピペットで１００μｌずつ９６ウェルポリスチレンプレートに移す。
１３．ＩＳＯ １０９９３－４に従って、マルチウェルプレートリーダーで５４５ｎｍの吸光度を測定する（光学ヘモグロビン検出法）
１４．以下の式を用いて溶血率（％）を計算する：
溶血（％）＝（ＯＤ試料－ＯＤ陰性対照）／（ＯＤ陽性対照－ＯＤ陰性対照）×１００
１．健康なボランティアから、静脈穿刺によりクエン酸塩添加管に血液を採取する。血液は、２１Ｇ針を使用して採血する。最初の２ｍｌは廃棄する。血液試料は、採取後１時間以内に使用する。
２．全血を、室温（ＲＴ）で１５分間、１００×ｇで遠心分離する
３．上層（多血小板血漿及び白血球層）を取り出す
４．赤血球を含有する下層を２体積分のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させ、管を上下反転させて混合する
５．室温（ＲＴ）で１５分間、９００×ｇで１０分間遠心分離し（Ｊｏｕａｎ Ｂ４ｉシリーズ、Ｓ－４０ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｗｉｎｇ－Ｏｕｔ Ｒｏｔｏｒ）、上清を廃棄する
６．合計で３回洗浄するため又は上清が清澄するまで、工程７及び工程８を２回繰り返す
７．上清を完全に取り出し、赤血球（ＲＢＣ）を溶血試験に用いる
８．１ｍＬのＲＢＣ濃縮液（チップの先端を切断する）を７ｍＬのＰＢＳに再懸濁させ、管を上下反転させて混合する
９．３００μｌ（マイクロリットル）の混合ＲＢＣ／ＰＢＳを、４８ウェルプレートの、ＰＵパッチ又はＰＨＵパッチを含有するウェル及び空ウェル（陰性対照）に加える。陽性対照には、１ｍＬのＲＢＣ濃縮液を７ｍＬの蒸留Ｈ２Ｏに再懸濁させたものを、１ウェルあたり３００μＬ使用する
１０．オービタルシェーカーを用いて、３７℃で穏やかに１００ｒｐｍにて撹拌しながら、１時間又は３時間インキュベートする
１１．３時間インキュベーション後、試料を試験管に移し、室温で１５分間、９００×ｇで遠心分離する（エッペンドルフベンチトップ遠心分離）
１２．上清を新たな管に移す。吸引する間、どのような固形不純物も回避する。ピペットで１００μｌずつ９６ウェルポリスチレンプレートに移す。
１３．ＩＳＯ １０９９３－４に従って、マルチウェルプレートリーダーで５４５ｎｍの吸光度を測定する（光学ヘモグロビン検出法）
１４．以下の式を用いて溶血率（％）を計算する：
溶血（％）＝（ＯＤ試料－ＯＤ陰性対照）／（ＯＤ陽性対照－ＯＤ陰性対照）×１００
【0189】
材料のもたらした溶血が、５％超の場合を溶血性、５％～２％の場合をやや溶血性、２％未満の場合を非溶血性と分類する（Totea G et al. Cent. Eur. J. Chem. 12(7) 2014 796-803）。
【0190】
ｂ．血漿タンパク質吸着アッセイ
材料：
マイクロＢＣＡタンパク質アッセイキット、ThermoFisher製Ｒｅｆ ２３２３５
クエン酸塩添加血漿：プールされた正常ヒト血漿、Cryopep製（ＣＣＮ－１０）
ポリマーパッチ、ＰＵ（医療グレード尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ及びＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）及び試験ＰＨＵ（ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵ）、面積０．５ｃｍ２
懸濁培養用の非結合の４８ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）。
材料：
マイクロＢＣＡタンパク質アッセイキット、ThermoFisher製Ｒｅｆ ２３２３５
クエン酸塩添加血漿：プールされた正常ヒト血漿、Cryopep製（ＣＣＮ－１０）
ポリマーパッチ、ＰＵ（医療グレード尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ及びＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）及び試験ＰＨＵ（ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵ）、面積０．５ｃｍ２
懸濁培養用の非結合の４８ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）。
【0191】
条件：陰性対照：空ウェル；陽性対照：カバーガラス
【0192】
プロトコル：
１．１．５ｍＬエッペンドルフ中、パッチが血漿に完全に浸漬するようにして、一定分量の血漿をポリマーパッチとともに、３７℃で２時間１５分インキュベートする。
２．ポリマーパッチを４８ウェルプレートに移す。
３．３００μｌのＰＢＳで穏やかに洗う。
４．１％ＳＤＳ含有ＰＢＳを３５０μｌ用いて、４℃で１時間、タンパク質を抽出する。マイクロＢＣＡ（ビシンコニン酸）アッセイは、高感度な方法であり、下限５ｎｇ／ｍｌのタンパク質まで検出する。ビシンコニン酸は、Ｃｕ＋イオンと２：１の化学量論で結合し、高感度をもたらす。
５．分光光度計で製造元の指示書に従って５６２ｎｍの吸光度を測定することにより、タンパク質濃度を特定する。
１．１．５ｍＬエッペンドルフ中、パッチが血漿に完全に浸漬するようにして、一定分量の血漿をポリマーパッチとともに、３７℃で２時間１５分インキュベートする。
２．ポリマーパッチを４８ウェルプレートに移す。
３．３００μｌのＰＢＳで穏やかに洗う。
４．１％ＳＤＳ含有ＰＢＳを３５０μｌ用いて、４℃で１時間、タンパク質を抽出する。マイクロＢＣＡ（ビシンコニン酸）アッセイは、高感度な方法であり、下限５ｎｇ／ｍｌのタンパク質まで検出する。ビシンコニン酸は、Ｃｕ＋イオンと２：１の化学量論で結合し、高感度をもたらす。
５．分光光度計で製造元の指示書に従って５６２ｎｍの吸光度を測定することにより、タンパク質濃度を特定する。
【0193】
ｃ．接触相凝血アッセイ（ＮａＰＴＴ試験）
材料：
５－ＣＬＯＴ ＮＡＰＴＴ試薬、5-Diagnostics製（５Ｄ－５１４２６）
カオリン（水酸化ケイ酸アルミニウム）（Sigma-Aldrich １３３２－５８－７）
Ｓｔａｇｏ ＳＴａｒｔ（商標）４ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ
クエン酸添加血漿：プールされた正常ヒト血漿、Cryopep製（ＣＣＮ－１０）
ＣａＣｌ２溶液
材料：
５－ＣＬＯＴ ＮＡＰＴＴ試薬、5-Diagnostics製（５Ｄ－５１４２６）
カオリン（水酸化ケイ酸アルミニウム）（Sigma-Aldrich １３３２－５８－７）
Ｓｔａｇｏ ＳＴａｒｔ（商標）４ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ
クエン酸添加血漿：プールされた正常ヒト血漿、Cryopep製（ＣＣＮ－１０）
ＣａＣｌ２溶液
【0194】
プロトコル
ＮａＰＴＴ試薬は、接触相凝血の活性化を試験することを目的とする、合成リン脂質血小板代替物である。Ｓｔａｇｏ Ａｎａｌｙｚｅｒは、電気機械的血餅検出法を組み込んだ半自動化システム（粘度に基づく検出システム）である。クエン酸添加ヒト標準血漿中の血餅形成は、Ｃａ２＋イオンの添加により、並びにリン脂質により触媒される。カオリンを、接触相活性化の陽性対照として使用した。
ＮａＰＴＴ試薬は、接触相凝血の活性化を試験することを目的とする、合成リン脂質血小板代替物である。Ｓｔａｇｏ Ａｎａｌｙｚｅｒは、電気機械的血餅検出法を組み込んだ半自動化システム（粘度に基づく検出システム）である。クエン酸添加ヒト標準血漿中の血餅形成は、Ｃａ２＋イオンの添加により、並びにリン脂質により触媒される。カオリンを、接触相活性化の陽性対照として使用した。
【0195】
条件：陰性対照：血漿単独；陽性対照：１００ｍｇ／ｍＬのカオリン
【0196】
１．一定分量の血漿を、水浴中、３７℃で解凍する。
２．１．５ｍＬエッペンドルフ管中、パッチが血漿に完全に浸漬するようにして、一定分量の血漿をポリマーパッチとともに、３７℃で１０分間インキュベートする。陽性対照として１．５ｍＬエッペンドルフ管中、１００μｌの血漿を１００ｍｇ／ｍＬのカオリンとともに３７℃で１０分間インキュベートする。
３．次いで、血漿をドライアイス／アセトン浴（－７８℃）で急速凍結して、分析するまで－８０℃で貯蔵する。
４．試験日に、血漿を３７℃で解凍し、直ちにＳｔａｇｏ ＳＴａｒｔ（商標）４装置で処理する。
５．コーティングした金属ビーズを含有するキュベット中、あらかじめ温めた血漿１００μｌに、３７℃のあらかじめ温めたＮｏｄｉａ試薬を加えてから、あらかじめ温めたカルシウム溶液（８．３ｍＭ）を加えることにより凝血を開始させる。
６．電磁場により整列したビーズの振り子運動により凝血終点を測定する。そのような運動は、血漿の粘度により影響を受け、粘度が最大になった時、すなわち血漿凝血が起こった時に、停止する。
２．１．５ｍＬエッペンドルフ管中、パッチが血漿に完全に浸漬するようにして、一定分量の血漿をポリマーパッチとともに、３７℃で１０分間インキュベートする。陽性対照として１．５ｍＬエッペンドルフ管中、１００μｌの血漿を１００ｍｇ／ｍＬのカオリンとともに３７℃で１０分間インキュベートする。
３．次いで、血漿をドライアイス／アセトン浴（－７８℃）で急速凍結して、分析するまで－８０℃で貯蔵する。
４．試験日に、血漿を３７℃で解凍し、直ちにＳｔａｇｏ ＳＴａｒｔ（商標）４装置で処理する。
５．コーティングした金属ビーズを含有するキュベット中、あらかじめ温めた血漿１００μｌに、３７℃のあらかじめ温めたＮｏｄｉａ試薬を加えてから、あらかじめ温めたカルシウム溶液（８．３ｍＭ）を加えることにより凝血を開始させる。
６．電磁場により整列したビーズの振り子運動により凝血終点を測定する。そのような運動は、血漿の粘度により影響を受け、粘度が最大になった時、すなわち血漿凝血が起こった時に、停止する。
【0197】
ｄ．血小板付着アッセイ
材料
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
懸濁培養用の非結合の２４ウェルプレート及び９６ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）
ヒトフィブリノーゲン ｒｅｆ ３４１５７６（Calbiochem）
２倍ｐＮＰＰ緩衝液（０．１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ５．４、１０ｍＭのｐ－ニトロフェニルリン酸塩、２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）
材料
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
懸濁培養用の非結合の２４ウェルプレート及び９６ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
分光光度計Ｓｐｅｃｔｒａ ｍａｘ ＰＬＵＳ ３８４（Molecular Devices）
ヒトフィブリノーゲン ｒｅｆ ３４１５７６（Calbiochem）
２倍ｐＮＰＰ緩衝液（０．１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ５．４、１０ｍＭのｐ－ニトロフェニルリン酸塩、２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）
【0198】
プロトコル
条件：陰性対照：ＢＳＡコーティングウェル；陽性対照：フィブリノーゲンコーティングウェル
ｐ－ニトロフェニルリン酸塩（ｐＮＰＰ）試験を用いることにより、表面への血小板付着を分析する。この試験で得られる値は、表面に付着する血小板の数に直接比例する。ｐＮＰＰ試験は、血小板溶解に際して放出されるアルカリホスファターゼ及び酸ホスファターゼのレベルを測定する。これらホスファターゼの基質であるｐＮＰＰの加水分解はｐ－ニトロフェノールを生成する。このｐ－ニトロフェノールは４０５ｎｍに最大吸光度を有していて、表面に結合した血小板の量に比例する。
条件：陰性対照：ＢＳＡコーティングウェル；陽性対照：フィブリノーゲンコーティングウェル
ｐ－ニトロフェニルリン酸塩（ｐＮＰＰ）試験を用いることにより、表面への血小板付着を分析する。この試験で得られる値は、表面に付着する血小板の数に直接比例する。ｐＮＰＰ試験は、血小板溶解に際して放出されるアルカリホスファターゼ及び酸ホスファターゼのレベルを測定する。これらホスファターゼの基質であるｐＮＰＰの加水分解はｐ－ニトロフェノールを生成する。このｐ－ニトロフェノールは４０５ｎｍに最大吸光度を有していて、表面に結合した血小板の量に比例する。
【0199】
１．健康なボランティアから、２１ゲージ針を用いて静脈穿刺によりクエン酸塩添加管に血液を採取する。最初の２ｍｌは廃棄する。血液試料は、採取後１時間以内に使用する。
２．１００×ｇで遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製する。
３．自己の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を用いて、血小板密度を２５００００血小板／μｌに調節する。
４．ポリマーパッチを、２４ウェルプレートのＢＳＡコーティングウェルに加える。
５．多血小板血漿（ＰＲＰ）又はＰＰＰ３５０μｌ（マイクロリットル）を、ＰＵポリマーパッチ若しくはＰＨＵポリマーパッチとともに、又は空のＢＳＡコーティングウェル若しくはフィブリノーゲンコーティングウェル中で、震盪条件下（１００ｒｐｍ）、３７℃で４５分間インキュベートする。
６．表面を、生理食塩水で３回洗浄する。
７．ｐＮＰＰ緩衝液２００μＬを加え、震盪及び遮光条件下で１時間インキュベートすることにより、付着した血小板の溶解を達成する。
８．各ウェルに、２ＭのＮａＯＨ溶液１４０μｌを加える。
９．１００μｌを９６ウェルプレートに移してから、分光光度計で４０５ｎｍの吸光度を測定する。
１０．ＰＰＰインキュベーションで読んだバックグラウンドを、ＰＲＰの読みから差し引く。
１１．血小板密度を上昇させながら行った較正曲線から、血小板数を特定する。
２．１００×ｇで遠心分離することにより多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製する。
３．自己の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を用いて、血小板密度を２５００００血小板／μｌに調節する。
４．ポリマーパッチを、２４ウェルプレートのＢＳＡコーティングウェルに加える。
５．多血小板血漿（ＰＲＰ）又はＰＰＰ３５０μｌ（マイクロリットル）を、ＰＵポリマーパッチ若しくはＰＨＵポリマーパッチとともに、又は空のＢＳＡコーティングウェル若しくはフィブリノーゲンコーティングウェル中で、震盪条件下（１００ｒｐｍ）、３７℃で４５分間インキュベートする。
６．表面を、生理食塩水で３回洗浄する。
７．ｐＮＰＰ緩衝液２００μＬを加え、震盪及び遮光条件下で１時間インキュベートすることにより、付着した血小板の溶解を達成する。
８．各ウェルに、２ＭのＮａＯＨ溶液１４０μｌを加える。
９．１００μｌを９６ウェルプレートに移してから、分光光度計で４０５ｎｍの吸光度を測定する。
１０．ＰＰＰインキュベーションで読んだバックグラウンドを、ＰＲＰの読みから差し引く。
１１．血小板密度を上昇させながら行った較正曲線から、血小板数を特定する。
【0200】
ｅ．補体活性化アッセイ
材料：
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
ザイモサン（Merck ｒｅｆ ５８８５６－９３－２）
抗Ｃ５ａ ＥＬＩＳＡキット（ThermoFisher Scientific ｒｅｆ ＢＭＳ２０８８）
懸濁培養用の非結合の２４ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
材料：
採血管：クエン酸ナトリウムバキュテイナ管（３．２％クエン酸塩、BD Biosciences）
ザイモサン（Merck ｒｅｆ ５８８５６－９３－２）
抗Ｃ５ａ ＥＬＩＳＡキット（ThermoFisher Scientific ｒｅｆ ＢＭＳ２０８８）
懸濁培養用の非結合の２４ウェルプレート（ポリスチレン、Greiner Bio-One）
【0201】
条件：陰性対照：空ウェルでインキュベートした血液；陽性対照：ザイモサン１０μｇ／ｍｌとともにインキュベートした血液
【0202】
プロトコル：
１．ポリマーパッチを、２４ウェルプレートのＢＳＡコーティングウェルに加える。
２．血液４００μＬを、試験ポリマー又はザイモサンとともに、１００ｒｐｍ震盪下、３７℃で３０分間インキュベートする。
３．血液を、室温で１５分間、９００×ｇで遠心分離する。血漿を新たな管に移し、再度１５分間、９００×ｇで遠心分離する。血漿試料を等分割し、分析するまで－８０℃で凍結させておく。
４．活性化補体（Ｃ５ａ）の血漿レベルを、ＥＬＩＳＡにより製造元の指示書に従って特定する。
１．ポリマーパッチを、２４ウェルプレートのＢＳＡコーティングウェルに加える。
２．血液４００μＬを、試験ポリマー又はザイモサンとともに、１００ｒｐｍ震盪下、３７℃で３０分間インキュベートする。
３．血液を、室温で１５分間、９００×ｇで遠心分離する。血漿を新たな管に移し、再度１５分間、９００×ｇで遠心分離する。血漿試料を等分割し、分析するまで－８０℃で凍結させておく。
４．活性化補体（Ｃ５ａ）の血漿レベルを、ＥＬＩＳＡにより製造元の指示書に従って特定する。
【0203】
実施例１１：ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵの溶血％の比較：
ヒト赤血球とＰＰＧ－ＰＨＵ又はＰＴＨＦ－ＰＨＵの直接接触は、溶血を引き起こさない。
ヒト赤血球とＰＰＧ－ＰＨＵ又はＰＴＨＦ－ＰＨＵの直接接触は、溶血を引き起こさない。
【0204】
ポリウレタン（ＰＵ）製（医療グレード尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Coloplast）又はポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ＰＰＧ（４６８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製若しくはＰＴＨＦ（８５０ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製の０．５ｃｍ２ポリマーパッチを、ヒト赤血球（ＲＢＣ）濃縮物３００μｌとともに、震盪下（１００ｒｐｍ）、３７℃で１時間又は３時間インキュベートした。
【0205】
実施例１０の試験プロトコルの段階ａで記載したとおりに、溶血率を特定した。
【0206】
図７に示すとおり、溶血率は、全て、非溶血性と見なされる２％未満であった。すなわち、ＰＰＧ－ＰＨＵポリマーもＰＴＨＦ－ＰＨＵポリマーも、溶血を引き起こさなかった。溶血率は、基準対照として用いた医療グレードのＰＵと直接接触させて得られたものと同様であった。
【0207】
実施例１２：ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵの補体活性化試験の比較：
補体活性化は、炎症及び細菌感染に対する免疫系の応答である。
補体活性化は、炎症及び細菌感染に対する免疫系の応答である。
【0208】
抗凝血ヒト全血とＰＰＧ－ＰＨＵの直接接触は、補体カスケードを活性化しない。
【0209】
ポリウレタン（ＰＵ）製（医療グレード尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Coloplast）又はポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ＰＰＧ（４６８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製の０．５ｃｍ２ポリマーパッチを、ヒトクエン酸塩添加全血４００μＬとともに、１００ｒｐｍ震盪下、３７℃で５分間、１５分間、及び３０分間インキュベートした。ザイモサン（１ｍｇ／ｍＬ）を、陽性対照として用いた。
【0210】
血漿を分離し、活性化補体５（Ｃ５ａ）のレベルを、ＥＬＩＳＡにより、実施例１０の試験プロトコルの段階ｅで記載したとおりに特定した。
【0211】
図８に示すとおり、ＰＰＧ－ＰＨＵは、医療グレードＰＵと同じように、補体カスケードを活性化しなかった。これは、ザイモサンが血漿Ｃ５ａレベルの明白な上昇を誘導したのとは対照的であった。
【0212】
実施例１３：ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵ、ＰＴＨＦ－ＰＨＵの接触相活性化凝血試験の比較：
ヒト血漿と直接接触した際の接触相凝血活性化は、ＰＰＧ－ＰＨＵ又はＰＴＨＦ－ＰＨＵの方が医療グレードＰＵより低い。
ヒト血漿と直接接触した際の接触相凝血活性化は、ＰＰＧ－ＰＨＵ又はＰＴＨＦ－ＰＨＵの方が医療グレードＰＵより低い。
【0213】
ポリウレタン（ＰＵ）製（医療グレード尿路カテーテル、ＳｐｅｅｄｉＣａｔｈ（商標）、Coloplast）、又はポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ＰＰＧ（４６８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製、ＰＰＧ（７２８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製、若しくはＰＴＨＦ（８５０ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製の０．５ｃｍ２ポリマーパッチを、ヒトクエン酸塩添加血漿に、３７℃で１０分間浸漬した。カオリン（１００ｍｇ／ｍＬ）を、凝血活性化刺激（陽性対照）として用いた。
【0214】
凝血活性化は、実施例１０の試験プロトコルの段階ｃで記載したとおりに、ＮａＰＴＴ試薬を用いて、血漿再石灰化する際に血液凝固計で評価した。図９に示すとおり、ＰＰＧ－ＰＨＵ（２種の異なる分子量のＰＰＧでできている）は、凝固時間がより長いことから示されるとおり、誘導する凝血活性化が医療グレードＰＵよりも低かった。陽性対照のカオリンは、ポリマーよりも顕著に短い凝固時間を招いた。ベースラインは、ポリマーと接触させなかった血漿に相当する。
【0215】
実施例１４：ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵのヒト血小板付着の比較（吸光度試験）：
ヒト血小板は、ＰＰＧ－ＰＨＵに付着しない。
ヒト血小板は、ＰＰＧ－ＰＨＵに付着しない。
【0216】
ポリウレタン（ＰＵ）製（医療グレードＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）又はポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ＰＰＧ（４６８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製若しくはＰＰＧ（７２８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製の０．５ｃｍ２ポリマーパッチを、ヒトクエン酸塩添加多血小板血漿（ＰＲＰ）に、３７℃で４５分間浸漬した。血小板付着の陽性対照として、ＰＲＰをフィブリノーゲンコーティングポリスチレンウェルに、震盪条件（１００ｒｐｍ）下、３７℃で４５分間、加えておいた。
【0217】
血小板付着を、ｐ－ニトロフェニルリン酸塩（ｐＮＰＰ）アッセイを用いて、実施例１０の試験プロトコルの段階ｂで記載したとおりに分析した。
【0218】
図１０に示すとおり、ヒト血小板は、ＰＰＧ－ＰＨＵにも医療グレードＰＵにも付着しなかったが、一方フィブリノーゲンでは付着が観察された。
【0219】
実施例１５：ＰＵ、ＰＰＧ－ＰＨＵのヒトタンパク質吸収の比較：
ヒト血漿タンパク質の吸着は、ＰＰＧ－ＰＨＵの方が医療グレードＰＵよりも少ない。
ヒト血漿タンパク質の吸着は、ＰＰＧ－ＰＨＵの方が医療グレードＰＵよりも少ない。
【0220】
ポリウレタン（ＰＵ）製（医療グレードＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）ｒｅｆ ＰＣ３５８５Ａ、Lubrizol）又はポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ＰＰＧ（４６８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製若しくはＰＰＧ（７２８ｇ／ｍＬ）－ＰＨＵ製の０．５ｃｍ２ポリマーパッチを、ヒトクエン酸塩添加血漿に、３７℃で２時間浸漬した。
【0221】
タンパク質吸着を、ＭｉｃｒｏＢＣＡ（ビシンコニン酸）アッセイを用いて、実施例１０の試験プロトコルの段階ｂ）で記載したとおりに分析した。
【0222】
図１１に示すとおり、ＰＰＧ－ＰＨＵ（２種の異なる分子量のＰＰＧでできている）の方が医療グレードＰＵよりも少ないタンパク質吸着であった。
【0223】
実施例１６：アリルポリプロピレングリコールビスシクロカーボネートＰＰＧ ｂｉｓＣＣ Ｍｗ７２８及び４６８の合成
バイアル中、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８（１．３０ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、アリルアミン（３．２５ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、２．５当量）、及び２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（ＤＢＵ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２ｇ、０．１当量）を４０℃で３日間～４日間混合することにより、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８ｇ／ｍｏｌにアリル官能基をグラフト結合した。次いで、混合物を、数時間、真空下で吸引して過剰なアリルアミンを除去し、ＰＰＧ鎖の両末端にアリルを持つＰＰＧを得た。
バイアル中、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８（１．３０ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、アリルアミン（３．２５ｍｍｏｌ、０．１９ｇ、２．５当量）、及び２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（ＤＢＵ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２ｇ、０．１当量）を４０℃で３日間～４日間混合することにより、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８ｇ／ｍｏｌにアリル官能基をグラフト結合した。次いで、混合物を、数時間、真空下で吸引して過剰なアリルアミンを除去し、ＰＰＧ鎖の両末端にアリルを持つＰＰＧを得た。
【0224】
同じモル比を維持して、ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８ｇ／ｍｏｌでも同じ手順を用いた。
【0225】
実施例１７：ポリヒドロキシウレタン（ＰＨＵ）：ポリプロピレングリコールビスシクロカーボネートＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ７２８のＵＶ合成
ＰＰＧ－アリル（１．１９ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエート（０．７９ｍｍｏｌ、０．３１ｇ、０．６７当量）、及びＩｒｇａｃｕｒｅ ８１９（０．１９ｍｍｏｌ、０．０５ｇ、０．１当量、数滴のクロロホルムであらかじめ溶解させる）を、一緒に混合してホモジナイズしてから、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ、１５分間、ＵＶランプ（Ｏｍｎｉｃｕｒｅ Ｓｅｒｉｅｓ ２０００、２００Ｗ、Ｈｇ、波長＝３６５ｎｍ）下に置いた。次いで、鋳型を、オーブン中、７０℃で２４時間放置した。ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８ｇ／ｍｏｌを用い、他の試薬の量を調節して同じモル比に維持することにより、同じ手順を使用した。（ＰＰＧ－アリル（１．７２ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエート（１．１５ｍｍｏｌ、０．４５ｇ、０．６７当量）、及びＩｒｇａｃｕｒｅ ８１９（０．１１５ｍｍｏｌ、０．０４８ｇ、０．１当量）
ＰＰＧ－アリル（１．１９ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエート（０．７９ｍｍｏｌ、０．３１ｇ、０．６７当量）、及びＩｒｇａｃｕｒｅ ８１９（０．１９ｍｍｏｌ、０．０５ｇ、０．１当量、数滴のクロロホルムであらかじめ溶解させる）を、一緒に混合してホモジナイズしてから、平らなＴｅｆｌｏｎ鋳型（５×２．５×０．１ｃｍ）に注ぎ、１５分間、ＵＶランプ（Ｏｍｎｉｃｕｒｅ Ｓｅｒｉｅｓ ２０００、２００Ｗ、Ｈｇ、波長＝３６５ｎｍ）下に置いた。次いで、鋳型を、オーブン中、７０℃で２４時間放置した。ＰＰＧ ｂｉｓＣＣ ４６８ｇ／ｍｏｌを用い、他の試薬の量を調節して同じモル比に維持することにより、同じ手順を使用した。（ＰＰＧ－アリル（１．７２ｍｍｏｌ、１ｇ、１当量）、２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエート（１．１５ｍｍｏｌ、０．４５ｇ、０．６７当量）、及びＩｒｇａｃｕｒｅ ８１９（０．１１５ｍｍｏｌ、０．０４８ｇ、０．１当量）
【0226】
次いで、ＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８及びＰＰＧｂｉｓＣＣ４６８を鋳型から取り出し、さまざまな技法で特性決定した。ｂｉｓＣＣ ＰＰＧからＰＰＧ－ＰＨＵ－アリルへの変換は１Ｈ ＮＭＲ分光測定によりチェックした（図５ｈ）。ｂｉｓＣＣ ＰＰＧのシクロカーボネートに帰属される位置４．８ｐｐｍ及び４．５ｐｐｍのピークの消失が視認され、ＰＰＧ－ＰＨＵ－アリルに相当する５．９ｐｐｍ～５．８ｐｐｍ及び５．２ｐｐｍ～５．１ｐｐｍのピークの出現についても同様である。次いで、ＰＰＧ－ＰＨＵ－アリルからＵＶ硬化ＰＰＧ－ＰＨＵネットワークへの変換を、ＩＲ分光測定によりチェック及び確認した。ＰＰＧ－ＰＨＵ－アリル及びＵＶ硬化ネットワークのＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを、図５ｉに示す。アリル官能基に帰属されるピークの消失が、１６４２ｃｍ－１（Ｃ＝Ｃ）、９９１ｃｍ－１（Ｃ－Ｈ）、及び９０９ｃｍ－１（アリル）で視認される。先行工程中のｂｉｓＣＣ ＰＰＧの変換の更なる証拠として、ＰＰＧ－ＰＨＵの官能基に相当するピーク、すなわち－ＯＨ基及び－ＮＨ基（３２００ｃｍ－１～３５００ｃｍ－１）、並びにウレタン基のＣＯ（１７１１ｃｍ－１）、ＮＨ（１５３５ｃｍ－１）、Ｎ－ＣＯ－Ｏ、及びＣ－Ｏ－Ｃ（１２５６ｃｍ－１）も示される。
【0227】
実施例１８：ガラス転移温度－熱硬化及びＵＶ硬化させたＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８（ＰＨＵ１）及びＰＧｂｉｓＣＣ４６８（ＰＨＵ２）の比較。
インジウムで較正したTA Instruments ＤＳＣ Ｑ１００熱分析計を用い、示差走査熱量測定によりガラス転移温度を特定した。曲線は、TA Instruments Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアを用いて分析した。試料を挿入した後の手順は、以下のとおりであった：－６０℃で平衡化及び等温工程を２分（サイクル１）、１０℃／分のランプで１２０℃まで加熱し、続いて等温工程を２分（サイクル２）、－６０℃で平衡化及び等温工程を２分（サイクル３）、最後に１０℃／分のランプで２００℃まで加熱する（サイクル４）。第四サイクルの間、サーモグラムを記録した。
インジウムで較正したTA Instruments ＤＳＣ Ｑ１００熱分析計を用い、示差走査熱量測定によりガラス転移温度を特定した。曲線は、TA Instruments Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェアを用いて分析した。試料を挿入した後の手順は、以下のとおりであった：－６０℃で平衡化及び等温工程を２分（サイクル１）、１０℃／分のランプで１２０℃まで加熱し、続いて等温工程を２分（サイクル２）、－６０℃で平衡化及び等温工程を２分（サイクル３）、最後に１０℃／分のランプで２００℃まで加熱する（サイクル４）。第四サイクルの間、サーモグラムを記録した。
【0228】
ＵＶ硬化ＰＨＵ及び熱硬化ＰＨＵで示差走査熱量測定及び熱重量分析を行った。ＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２のガラス転移温度は、熱硬化ＰＨＵのものと同様であることがわかった。実際、表３に示すとおり、ＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２は、それぞれ、Ｔｇが－２３．１℃及び－４．７℃であったが、一方、ＰＨＵ１及びＰＨＵ２は、表２に示すとおり、Ｔｇが－２５．１℃及び－１．３℃であった。同じ傾向が、熱重量測定で観察された。ＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２のＴＧＡ曲線は、ＰＨＵ１及びＰＨＵ２のものと同様、すなわち、３００℃～３５０℃での熱分解を示した。
【0229】
実施例１９：平衡吸水率－熱硬化及びＵＶ硬化させたＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８（ＰＨＵ１）とＰＧｂｉｓＣＣ４６８（ＰＨＵ２）の比較。
乾燥ＰＨＵネットワークの重量増加を、リン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．２）に４時間、８時間、及び２４時間浸漬した後に測定した。この溶液は、そのｐＨ（＝７．２）が生理的ｐＨに近いことを理由に選択された（医薬用途を検討する場合に重要である）。
乾燥ＰＨＵネットワークの重量増加を、リン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．２）に４時間、８時間、及び２４時間浸漬した後に測定した。この溶液は、そのｐＨ（＝７．２）が生理的ｐＨに近いことを理由に選択された（医薬用途を検討する場合に重要である）。
【0230】
平衡吸水率（ＥＷＡ）は、以下の式を用いて特定した：
ＥＷＡ＝（Ｗｓ，ｗ－Ｗｉ）／Ｗｉ×１００％
式中、Ｗｓ，ｗは、ＰＢＳ中で膨潤した試料の重量であり、Ｗｉは、乾燥試料の重量である。
ＥＷＡ＝（Ｗｓ，ｗ－Ｗｉ）／Ｗｉ×１００％
式中、Ｗｓ，ｗは、ＰＢＳ中で膨潤した試料の重量であり、Ｗｉは、乾燥試料の重量である。
【0231】
熱硬化及びＵＶ硬化させたＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８（ＰＨＵ１）及びＰＧｂｉｓＣＣ４６８（ＰＨＵ２）のＥＷＡを、それぞれ表４及び表５に報告した。
【0232】
実施例２０：レオロジー特性：熱硬化及びＵＶ硬化させたＰＰＧｂｉｓＣＣ７２８（ＰＨＵ１）とＰＧｂｉｓＣＣ４６８（ＰＨＵ２）の比較。
２種類のひずみ制御レオメーターを用いてレオロジー特性を測定した。１種類目（ＡＲＥＳ、Rheometric Scientific製）は、熱的動的レオロジー用に７０℃でソフトウェアＴＡ Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｏｒを用いて使用し、２種類目（ＡＲＥＳ Ｇ２、TA Instruments製）は、ＵＶ動的レオロジー用に室温でＴＲＩＯＳプログラムを用いて使用した。ＵＶランプは、ＵＶ合成用のものと同じ、すなわちＯｍｎｉｃｕｒｅ Ｓｅｒｉｅｓ ２０００の２００Ｗ、３６５ｎｍであった。
２種類のひずみ制御レオメーターを用いてレオロジー特性を測定した。１種類目（ＡＲＥＳ、Rheometric Scientific製）は、熱的動的レオロジー用に７０℃でソフトウェアＴＡ Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｏｒを用いて使用し、２種類目（ＡＲＥＳ Ｇ２、TA Instruments製）は、ＵＶ動的レオロジー用に室温でＴＲＩＯＳプログラムを用いて使用した。ＵＶランプは、ＵＶ合成用のものと同じ、すなわちＯｍｎｉｃｕｒｅ Ｓｅｒｉｅｓ ２０００の２００Ｗ、３６５ｎｍであった。
【0233】
実施例１７に従って調製した両方のＵＶ硬化ＰＨＵの架橋形成に続いて、ＵＶ条件下でレオロジー実験を行った。ＵＶ硬化させた高質量ＰＨＵ（ＵＶ－ＰＨ７２８又はＵＶ－ＰＨＵ１）及び低質量ＰＨＵ（ＵＶ－ＰＨ４６８又はＵＶ－ＰＨＵ２）の貯蔵弾性率及び損失弾性率を、図１２に示す。ＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２両者に相当するゲル化点は、たった４分後に起こり、これは、相当する熱硬化ＰＨＵの場合、すなわちＰＨＵ１及びＰＨＵ２それぞれの２３分及び１６分よりも早いことがわかる。架橋ネットワークは、このようにして、熱条件下よりもＵＶ条件下の方が迅速に形成され、おそらくアリル官能基に対するチオールの反応性の高さによるものである。しかしながら、熱アプローチの場合とまったく同様に、ＵＶ－ＰＨＵ１（ＧＰ１）のゲル化点は、ＰＨＵ２（ＧＰ２）のゲル化点よりも低く、これは、架橋ネットワークは質量の小さいポリマーの方が速く形成されることを意味する。ＰＨＵ２の貯蔵弾性率がＰＨＵ１のものより高いことは、その架橋度合いがより高いことも示しており、その理由は、ＰＨＵ２の架橋節間のモル質量がより小さいためである。
【0234】
機械特性、例えば、ヤング率、破断応力、及び破断伸びを、乾燥状態下及び水和状態下で測定した。乾燥条件下、ＵＶ－ＰＨＵ１は、ＰＨＵ１のものと実質的に同一であり、同様なＰＨＵが熱架橋経路により得られた（注、表２及び表３）。しかしながら、これは、ＵＶ－ＰＨＵ２及びＰＨＵ２については当てはまらない。事実、ＰＨＵ２が１５．６２ＭＰａというヤング率を有する一方で、ＵＶ－ＰＨＵ２が示す弾性率は１．５３ＭＰａでしかない。これの破断応力及び破断伸びも、ＰＨＵ２に比べて低い。
【0235】
表５に示すとおり、ＵＶ－ＰＨＵ２は、水和状態で、ＵＶ－ＰＨＵ１よりも高いＴｇ値並びにより高い破断応力及び破断伸びを提示する。乾燥条件下及び湿潤条件下で得られるヤング率値の間の差もまた、熱硬化ＰＨＵの場合に比べて差が非常に少ない。これは、アリル基及び２，２－ビス（３－スルファニルプロパノイルオキシメチル）ブチル３－スルファニルプロパノエートの挿入を理由として、ＵＶ硬化ＰＨＵの方が、疎水性基含有量が高いことにより説明可能である。実際、ＵＶ硬化ＰＨＵは、熱硬化ＰＨＵと同じぐらい多く、－ＯＨ基を有する。しかしながら、極性基と非極性基の間の比は、ＵＶ硬化ＰＨＵで大幅に低下する。疎水性基含有量が高く、これが鎖に沿ったヒドロキシル基と水の相互作用を防げるというこの仮説は、ＵＶ硬化ＰＨＵで得られるＥＷＡ（平衡吸水率）の低さ（１０％前後、注、表５）により裏付けられる。
【0236】
【表2】
【0237】
【表3】
【0238】
【表4】
【0239】
【表5】
【0240】
実施例２１：ＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２の３Ｄプリンティング
ＵＶ硬化ＰＨＵの速い架橋速度のおかげで、同じ条件を維持する目的で、実施例１７のＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２と同じプロトコルで、溶液が調製された。
ＵＶ硬化ＰＨＵの速い架橋速度のおかげで、同じ条件を維持する目的で、実施例１７のＵＶ－ＰＨＵ１及びＵＶ－ＰＨＵ２と同じプロトコルで、溶液が調製された。
【0241】
ＰＨＵのシートを、３Ｄプリンターの加熱プレートにプリントした。３Ｄプリンティングのパラメーターは、プレート上の流速０．０３ｍｌ／分、加熱最高７０℃、及びＵＶ光曝露パーセンテージ５０％であった。プリンティング試験用に、ＵＶ－ＰＨＵ２を選択した。なぜなら、これが最良の機械特性を示したからである。プリントされたＰＨＵをプレートから取り外した後、これを、ＵＶオーブン中、６０℃で１０分間放置した。３ＤプリントしたＰＨＵで最良の結果を示すものを、表６に示す（３Ｄ－ＰＨＵ１）。表中、３Ｄ－ＰＨＵ１を、ＵＶ－ＰＨＵ２と比較しているが、これは、同じポリマーであるが、３Ｄプリントされることなく架橋している（注、実施例１７）。３Ｄ－ＰＨＵ１は、ＵＶ－ＰＨＵ２と同じＥＷＡを示し（１０％しかない）、乾燥状態及び水和状態の両方で、より一層高い機械特性を示す。したがって、これらの結果は、ＵＶ－ＰＨＵ製の医療機器の調製に向けて道筋をつけるものである。
【0242】
【表6】
【0243】
実施例２２：ＰＨＵに基づく人工心臓弁の調製。
ポリヒドロキシウレタンに基づく三葉人工心臓弁プロトタイプを、圧縮成形により調製した。この弁は、寸法が２４ｍｍで葉厚さが０．５ｍｍであり、図２に再現される。
ポリヒドロキシウレタンに基づく三葉人工心臓弁プロトタイプを、圧縮成形により調製した。この弁は、寸法が２４ｍｍで葉厚さが０．５ｍｍであり、図２に再現される。
【0244】
ビス（シクロカーボネート）ポリ（プロピレングリコール）（ｂｉｓＣＣ ＰＰＧ）７２８ｇ／ｍｏｌ（１．９２ｍｍｏｌ、１．４０ｇ、１当量）、４－（（４－アミノシクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンアミン（ＭＢＣＨＡ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０８ｇ、０．２当量）、及びＮ’，Ｎ’－ビス（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミン（ＴＡＥＡ、１．０２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、０．５３当量）を、バイアルに入れて、４０℃で１０分間、磁気撹拌した。次いで、この溶液を、鋳型内側に注入し、オーブン中、７０℃で２４時間放置した。
【0245】
次いで、この弁プロトタイプを、その水力学的特性についてＩＳＯ ５８４０要件に従って、パルスデュプリケーター（pulse duplicator）（Vivitro Labs、製品番号１８３６３）で試験した。模擬心臓条件下でフロー及び圧データを得た。
【0246】
平均動脈圧＝１００ｍｍＨｇ及び心拍数を１分間に７０回として、データを得た。有効弁口面積（ＥＯＡ）及び逆流率を特定し、市販されているバイオプロテーゼ（Ａｖａｌｕｓ（商標）、Medtronic製Ｍｏｓａｉｃ（商標）、及びAbbott製Ｔｒｉｆｅｃｔａ（商標））と比較した。ＥＯＡに関するＩＳＯ基準（ＩＳＯ基準＞１．２５ｃｍ２）及び逆流率パーセンテージ（ＩＳＯ基準＜１０％）を満たす弁プロトタイプが得られる。
【0247】
この用途につながるプロジェクトは、Interreg Euregio Meuse-Rhineからの資金援助を受けている（助成合意書名ＥＭＲ１００ ＰｏｌｙＶａｌｖｅ）。
【図1】
【図2】
【図3a】
【図3b】
【図4】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図5d】
【図5e】
【図5f】
【図5g】
【図5h】
【図5i】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】