特表 2024-510369 キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法のアウトカム予測バイオマーカーとしての腸内マイクロバイオーム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-07

(54)【発明の名称】キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法のアウトカム予測バイオマーカーとしての腸内マイクロバイオーム

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/04 20060101AFI20240229BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240229BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240229BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240229BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240229BHJP

   A61K 35/741 20150101ALI20240229BHJP

   A61K 35/745 20150101ALI20240229BHJP

   A61K 35/74 20150101ALI20240229BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240229BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20240229BHJP

   G01N 33/15 20060101ALI20240229BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/04

A61P35/00

A61P37/02

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K35/741

A61K35/745

A61K35/74 A

A61P35/02

G01N33/50 Z

G01N33/15 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023546040

(86)(22)【出願日】2022-01-28

(85)【翻訳文提出日】2023-09-26

(86)【国際出願番号】 US2022014420

(87)【国際公開番号】W WO2022165255

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/143,665

(32)【優先日】2021-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500039463

【氏名又は名称】ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ

【住所又は居所原語表記】２１０ Ｗｅｓｔ ７ｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ ７８７０１ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サイニ、ニーラジ

(72)【発明者】

【氏名】チャン、チア－チー

(72)【発明者】

【氏名】ジェンク、ロバート アール．

(72)【発明者】

【氏名】ニーラプ、サットヴァ エス．

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C084

4C087

【Ｆターム（参考）】

2G045AA40

2G045CB04

2G045CB21

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4C087BC59

4C087MA02

4C087NA05

4C087NA14

4C087NA20

(57)【要約】

本開示は、養子細胞療法に関連する方法及び組成物、並びに腸内マイクロバイオームに関連するその有効性に関する。特定の場合、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法が個体にとって有効であるか否かを、その腸内マイクロバイオームに基づいて判定することができる。特定の実施態様では、個体の腸内マイクロバイオームの分析に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与する前に、１つ以上の特定の微生物組成物を含む組成物を個体に提供することができる。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体における療法の応答を判定又は予測する方法であって、個体の腸内マイクロバイオームから微生物組成を分析するステップを含み：
（ａ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Bacillales目；及び／又はPhascolarctobacterium succinatutens種；及び／又はFinegoldia magna；及び／又はStreptococcus anginosus group；及び／又はAkkermansia muciniphila；及び／又はEscherichia coli；及び／又はHaemophilus parainfluenzaeの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記個体における療法が、標準又は別の個体と比較して、有効でないか、又は有効でないリスクがある；及び／又は
（ｂ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種の１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記個体における療法が、標準又は別の個体と比較して、有効であるか、又は有効である可能性が増大する、方法。

【請求項2】

前記個体が癌を有し、前記個体に対する療法の応答が、部分奏効、病勢安定、若しくは病勢進行であるか、又は、部分奏効、病勢安定、若しくは病勢進行のリスクを有する、請求項１（ａ）に記載の方法。

【請求項3】

前記個体が癌を有し、前記個体の療法に対する応答が、完全奏効、又は完全奏効である可能性が増大する、請求項１（ｂ）に記載の方法。

【請求項4】

前記癌が固形腫瘍を含む、又は血液学的悪性腫瘍である、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

前記個体の腸内マイクロバイオームが、Flavonifractor plautiiを含む、請求項１（ｂ）に記載の方法。

【請求項6】

前記療法が免疫療法を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記免疫療法が養子細胞療法を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記養子細胞療法が、養子Ｔ細胞療法を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記養子細胞療法の細胞が、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変される、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項10】

前記操作された抗原受容体が、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）若しくは１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含む、又は前記細胞がそれらの１つ以上を有する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

治療上有効な量の前記療法を前記個体に与える工程をさらに含む、請求項１（ｂ）に記載の方法。

【請求項13】

前記療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性を高めるために、前記個体への投与前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が改変される、請求項１（ａ）に記載の方法。

【請求項14】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が増量される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ＣＡＲの１つ以上の成分が変更される、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記個体に、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種の１つ以上の微生物を含む、又はそれらからなる、又はそれらから本質的に構成される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記個体に、治療上有効な量の別の癌療法が提供される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

個体における療法の毒性を判定又は予測する方法であって、前記個体の腸内マイクロバイオームから微生物組成物を分析する工程を含み：
（ａ）前記腸内マイクロバイオームが、Lactobacillus rhamnosus種; Parabacteroides goldsteinii種; Olsenella uli種; Fusobacterium varium種; Porphyrobacter属; Dialister succinatiphilus種; Faecalitalea cylindroides種; Porphyrobacter sanguineus種; Ruminiclostridium 9 unclass種; Sphingomonadaceae科; Sphingomonadales目; 及びOlsenella属の１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記療法が、標準又は別の個体と比較して、前記個体に対して毒性を有するか、又は毒性を有するリスクがある；及び／又は
（ｂ）前記腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種の１つ以上の微生物を含む、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記療法が、標準又は別の個体と比較して、前記個体に対して毒性を有しないか、又は毒性を有しない可能性が増大する、方法。

【請求項20】

前記毒性がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記毒性を判定することが、ＣＲＳに関連する毒性のグレードを判定することとしてさらに定義される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記療法が免疫療法を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記免疫療法が養子細胞療法を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記養子細胞療法が養子Ｔ細胞療法を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記養子細胞療法の細胞が、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変される、請求項２３又は２４に記載の方法。

【請求項26】

前記操作された抗原受容体が、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）若しくは１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含む、又は前記細胞がそれらの１つ以上を有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

治療上有効な量の前記療法を前記個体に与える工程をさらに含む、請求項１９（ｂ）に記載の方法。

【請求項29】

前記療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減するために、前記個体への投与前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が改変される、請求項１９（ａ）に記載の方法。

【請求項30】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が減量される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更される、請求項２９又は３０に記載の方法。

【請求項32】

前記個体が、有効量の１種以上のプロバイオティクス及び／又は１種以上の糞便移植物を投与される、請求項１９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記個体に、治療上有効な量の別の癌療法が提供される、請求項１９～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

免疫療法を受けている個体が、免疫療法を受けた後に特定のグレードの免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）毒性を有する可能性を判定する方法であって、前記個体の腸内マイクロバイオームを分析する工程を含み：
（ａ）前記腸内マイクロバイオームが、[Clostridium] lavalense種; Cuneatibacter属; Clostridiales vadin BB60 group科; Clostridiales vadin BB60 group属; Clostridiales vadin BB60 group ge unclass種; [Clostridium] hylemonae種; Anaerotruncus rubiinfantis種; Ruminococcaceae UCG 004属; Eisenbergiella massiliensis種; Hydrogenoanaerobacterium属; Ruminococcaceae UCG 008属; Intestinibacillus massiliensis種; Raoultibacter属; Monoglobus pectinilyticus種; Bacillaceae科; Pseudomonas aeruginosa種; Bacillus hisashii種; Caecibacter massiliensis種; 及びPrevotella multisaccharivorax種のうちの１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前期個体がＩＣＡＮＳ毒性のグレード３又は４である可能性があるか、又はＩＣＡＮＳ毒性のグレード３又は４となるリスクがある；及び／又は、
（ｂ）前記腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前期個体がＩＣＡＮＳ毒性のグレード１又は２である可能性があるか、又はＩＣＡＮＳ毒性のグレード１又は２となるリスクがある、方法。

【請求項36】

前記療法が免疫療法を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記免疫療法が養子細胞療法を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記養子細胞療法が養子Ｔ細胞療法を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記養子細胞療法の細胞が、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変される、請求項３７又は３８に記載の方法。

【請求項40】

前記操作された抗原受容体が、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含むか、又は前記細胞がそれらの１つ以上を有する、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

治療上有効な量の前記免疫療法を前記個体に投与する工程をさらに含む、請求項３５（ｂ）に記載の方法。

【請求項43】

前記分析後、前記個体への送達前に、前記免疫療法がＩＣＡＮＳのリスクを低減するように改変される、請求項３５（ａ）に記載の方法。

【請求項44】

前記療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減するために、前記個体に投与する前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が改変される、請求項３５（ａ）に記載の方法。

【請求項45】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が減量される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更される、請求項４４又は４５に記載の方法。

【請求項47】

前記個体が、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物を投与される、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上を含む、これらからなる、又はこれらから本質的に構成される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記個体に、治療上有効な量の別の癌療法が提供される、請求項３５～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

個体の癌を処置する方法であって、以下の場合に個体に治療上有効な量の免疫療法を提供する工程を含む方法：
（ａ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される；
（ｂ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される；及び／又は
（ｃ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される。

【請求項51】

前記免疫療法が養子細胞療法を含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記養子細胞療法が養子Ｔ細胞療法を含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記養子細胞療法の細胞が、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変される、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

前記操作された抗原受容体が、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含むか、又は前記細胞が１つ以上のそれらを有する、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記個体が、有効量の１種以上のプロバイオティクス及び／又は１種以上の糞便移植物を投与される、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物からなるか、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物から本質的に構成される、請求項５６に記載の方法：
（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物；
（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上の微生物；及び／又は、
（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上の微生物。

【請求項58】

前記個体に、治療上有効な量の別の癌療法が提供される、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

養子細胞療法を必要とする個体の治療アウトカムを判定する方法であって、腸内マイクロバイオームをその中の微生物の多様性について分析するステップを含み、前記個体の腸内マイクロバイオームが高い多様性を有する場合、前記個体は、腸内マイクロバイオームの高い多様性を欠く個体と比較して、養子細胞療法が有効である可能性が増大する、方法。

【請求項60】

前記個体の腸内マイクロバイオーム中の微生物の多様性が低い場合、前記個体に有効量の１つ以上の糞便移植物及び／又は１つ以上のプロバイオティクス組成物が提供される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記腸内マイクロバイオームの多様性が、逆シンプソン指数（ＩＳＩ）によって決定される、請求項５９又は６０に記載の方法。

【請求項62】

前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にある場合、前記個体に養子細胞療法が有効である可能性が増大する、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記マイクロバイオーム中の１つ以上の微生物の帰属が、１つ以上の微生物のゲノムのショットガンシーケンシングによって決定される、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記マイクロバイオーム中の１つ以上の微生物の帰属が、１つ以上の微生物のゲノムの指向性配列決定（directed sequencing）によって決定される、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記指向性配列決定が、前記１つ以上の微生物の１６Ｓ ｒＲＮＡの配列決定である、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にある場合、前記個体に有効量の養子細胞療法が投与される、請求項６２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にない場合、前記個体に有効量の養子細胞療法が投与されない、請求項６２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にない場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法が変更される、請求項６２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が減量される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記ＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更される、請求項６９又は７０に記載の方法。

【請求項72】

前記個体に、有効量の１種以上のプロバイオティクス及び／又は１種以上の糞便移植物が投与される、請求項６６～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は1つ以上の糞便移植物が、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物からなるか、（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物から本質的に構成される、請求項７２に記載の方法：
（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物；
（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上；及び／又は、
（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上。

【請求項74】

（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）のいずれか１つ以上からなるか、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）のいずれか１つ以上から本質的に構成される、プロバイオティクス組成物及び／又は糞便移植組成物：
（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物；
（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上；及び／又は
（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上；及び／又は、
（ｄ）Odoribacter splanchnicus。

【請求項75】

個体の療法に対する応答を判定又は予測する方法であって、個体の腸内マイクロバイオームから微生物組成を分析するステップを含み：
（ａ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Finegoldia magna; 及び／又はStreptococcus anginosus group; 及び／又はAkkermansia muciniphila; 及び／又はEscherichia coli; 及び／又はHaemophilus parainfluenzaeのうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、それらから本質的に構成される場合、前記個体に対する治療は、標準的な個体又は別の個体と比較して、有効でないか、又は有効でないリスクがある；及び／又は、
（ｂ）個体の腸内マイクロバイオームがOdoribacter splanchnicusを含むか、Odoribacter splanchnicusからなるか、Odoribacter splanchnicusから本質的に構成されている場合、前記個体に対する療法は、標準的な個体又は別の個体と比較して、有効であるか、又は有効である可能性が増加する。

【請求項76】

前記個体が癌を有し、前記個体の前記療法に対する応答が、部分奏効、病勢安定、又は病勢進行であるか、又は、部分奏効、病勢安定、又は病勢進行となるリスクを有する、請求項７５（ａ）に記載の方法。

【請求項77】

前記個体が癌を有し、前記個体の前記療法に対する応答が、完全奏効であるか、又は完全奏効である可能性が増大する、請求項７５（ｂ）に記載の方法。

【請求項78】

前記癌が固形腫瘍を含む、又は血液学的悪性腫瘍である、請求項７６又は７７に記載の方法。

【請求項79】

前記療法が免疫療法を含む、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記免疫療法が養子細胞療法を含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記養子細胞療法が養子Ｔ細胞療法を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記養子細胞療法の細胞が、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変される、請求項８０又は８１に記載の方法。

【請求項83】

前記操作された抗原受容体が、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体からなるか、又は前記細胞が１つ以上のそれらを有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記養子細胞療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む、請求項８０～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

治療上有効な量の前記療法を前記個体に与える工程をさらに含む、請求項７５（ｂ）に記載の方法。

【請求項86】

前記療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性を高めるために、個体への投与前に前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が改変される、請求項７５（ａ）に記載の方法。

【請求項87】

前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が増量される、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記ＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更される、請求項８６又は８７に記載の方法。

【請求項89】

前記個体が、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物を投与される、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が、
Odoribacter splanchnicus及び／又は、
Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記個体に、治療上有効な量の別の癌療法が提供される、請求項７５～９０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１月２９日に出願された米国仮特許出願番号６３／１４３，６６５の優先権を主張する。

【0002】

本開示の実施形態は、少なくとも細胞生物学、分子生物学、免疫学、微生物学、及び医学の分野に関係する。

【背景技術】

【0003】

最近、癌治療において、効果的かつ毒性が低い標的戦略により、かなりの進歩が見られる。免疫療法及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、主に血液悪性腫瘍において、再発／難治性及び最前線の疾患設定の様々な腫瘍でますます評価されている。一部の患者において印象的な結果が得られているにもかかわらず、ＣＡＲ Ｔ細胞に対する臨床反応には依然として大きな不均一性がある。本開示は、このようなニーズに対する解決策を提供する。

【発明の概要】

【0004】

本開示は、養子細胞移植療法などの免疫療法の結果（又は結果の可能性）の決定を行うことに少なくとも関連するシステム、方法、及び組成物に関する。本開示はまた、養子細胞移植療法などの免疫療法の毒性（又は毒性の可能性）の判定を行うためのシステム、方法、及び組成物に関する。本開示はまた、養子細胞移植療法などの免疫療法のためのシステム、方法、及び組成物に関する。本開示の具体的な実施形態により、医療従事者は、治療が個体に対して有効であるかどうか、及び／又は毒性があるかどうかの可能性に関して、情報に基づいた決定を行うことができる。

【0005】

特定の実施形態では、腸内マイクロバイオーム多様性測定基準及び組成物は、癌に向けられた養子細胞移植療法（発現する細胞の種類に関係なく、１つ以上の操作された抗原受容体を発現する細胞など）に関連する有効性及び／又は毒性と相関する。本開示は、対象の腸内マイクロバイオームを分析することを含む、養子移植療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対する対象の応答を予測するための組成物及び方法に関する。本開示は、対象の腸内マイクロバイオームを分析することを含め、対象の非有効性ＣＡＲ Ｔ細胞療法（部分奏効、病勢安定、又は病勢進行を含む）に対するリスク、及び／又はＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性に対するリスクを決定するための組成物及び方法に関する。本開示はさらに、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性を改善し、及び／又は毒性を低減することを含む、癌を有する対象を処置するための治療用組成物及び方法を提供する。いくつかの場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要とする個体の腸内マイクロバイオームの解析は、個体に対するＣＡＲ Ｔ細胞療法を改善し、及び／又は個体に対するＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減する特定の介入が個体に必要であると決定する情報を提供する。このような介入には、一例に過ぎないが、１つ以上のプロバイオティクス組成物及び／又は１つ以上の糞便移植物が含まれる。

【0006】

本開示の実施形態は、個体の腸内マイクロバイオームから微生物組成物を分析するステップを含む、個体の治療応答を決定又は予測する方法を含み、ここで

【0007】

（ａ）Bacillales目；及び／又はPhascolarctobacterium succinatutens種；及び／又はFinegoldia magna；及び／又はStreptococcus anginosus group；及び／又はAkkermansia muciniphila；及び／又はEscherichia coli；及び／又はHaemophilus parainfluenzaeのの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記個体に対する療法が、標準又は別の個体と比較して、有効でないか、又は有効でないリスクがある；及び／又は

【0008】

（ｂ）個体に対する腸内マイクロバイオームが、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae属 UCG 002; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科 (Odoribacter splanchnicusなど); Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種;及びFlavonifractor plautii種のの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記個体に対する療法が、標準又は別の個体と比較して、有効であるか、又は有効である可能性が増大する。（ａ）の具体例において、前記個体は癌を有し、前記個体に対する療法に対する反応は、部分的反応、病勢安定、又は病勢進行であるか、又はそのリスクを有する。（ｂ）の具体例では、前記個体が癌（固形腫瘍など、又は血液学的悪性腫瘍である）を有し、前記個体に対する療法に対する応答が、完全奏効であるか、又は完全奏効である可能性が増大しており、前記個体の腸内マイクロバイオームはFlavonifractor plautiiを含む。

【0009】

本明細書で言及される療法は、養子Ｔ細胞療法、養子ＮＫ細胞療法などであり得る養子細胞療法などの免疫療法を含む、任意の適切な種類であり得る。具体的な実施態様において、養子細胞療法の細胞は、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変され、例えば、操作された抗原受容体が１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含むか、又は細胞が１つ以上のそれら両方を有する。具体的には、養子細胞療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む。

【0010】

上記要素（ｂ）に関するいくつかの実施形態において、前記方法は、治療上有効な量の療法を前記個体に投与する工程をさらに含む。

【0011】

上記要素（ａ）に関するいくつかの実施形態では、前記療法がＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性を高めるために、個体に投与する前に改変される。前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量は増加され得る。

【0012】

本開示の任意の方法において、前記ＣＡＲの１つ以上の成分は、ＣＡＲ療法を必要とする個体の腸内マイクロバイオームからの微生物組成の決定時などに、変更される。

【0013】

特定の実施形態では、個体は、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が投与される。特定の場合において、１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物は、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae属 UCG 002; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科 (Odoribacter splanchnicusなど); Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種;及びFlavonifractor plautii種のの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される。

【0014】

本開示の方法の特定の実施形態において、前記個体には、遺伝子操作された抗原受容体を発現する細胞を含む養子細胞療法以外の治療有効量の癌療法が提供される。

【0015】

本開示の実施形態は、個体の腸内マイクロバイオームから微生物組成物を分析する工程を含む、個体に対する療法の毒性を判定又は予測する方法を含み、ここで：

【0016】

（ａ）前記腸内マイクロバイオームが、Lactobacillus rhamnosus種; Parabacteroides goldsteinii種; Olsenella uli種; Fusobacterium varium種; Porphyrobacter属; Dialister succinatiphilus種; Faecalitalea cylindroides種; Porphyrobacter sanguineus種; Ruminiclostridium 9 unclass種; Sphingomonadaceae科; Sphingomonadales目; 及びOlsenella属の１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記療法が、標準又は別の個体と比較して、前記個体に毒性を有するか、毒性を有するリスクがある；及び／又は、

【0017】

（ｂ）前記腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種の１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前記療法が、標準又は別の個体と比較して、前記個体に対して毒性を有しないか、又は毒性を有しない可能性が増大する。特定の実施形態では、前記毒性はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む。前記毒性の決定は、ＣＲＳに関連する毒性のグレードを判定することとしてさらに定義され得る。前記療法は、養子Ｔ細胞療法を含む養子細胞療法などの免疫療法を含んでもよい。場合によっては、養子細胞療法の細胞は、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変され、操作された抗原受容体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体から構成されてもよく、あるいは細胞はそれらの１つ以上を有していてもよい。特定の実施形態において、養子細胞療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む。本開示の特定の方法において、（ｂ）の方法要素は、治療上有効な量の療法を個体に投与する工程をさらに含み得る。本方法のいくつかの態様において、要素（ａ）において、前記療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減するために、個体に投与する前に改変される。前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量は減量されてもよく、及び／又はＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更されてもよい。

【0018】

特定の実施形態において、個体は、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物を投与される。１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物は、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種の１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される。いくつかの場合、前記個体は治療上有効な量の別の癌療法が提供される。

【0019】

本開示の実施形態は、免疫療法を受けている個体が、免疫療法を受けた後に特定のグレードの免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）毒性を有する可能性を判定する方法であって、個体の腸内マイクロバイオームを分析する工程を含む、方法を含み得る、ここで：

【0020】

（ａ）前記腸内マイクロバイオームが、[Clostridium] lavalense種; Cuneatibacter属; Clostridiales vadin BB60 group科; Clostridiales vadin BB60 group属; Clostridiales vadin BB60 group ge unclass種; [Clostridium] hylemonae種; Anaerotruncus rubiinfantis種; Ruminococcaceae UCG 004属; Eisenbergiella massiliensis種; Hydrogenoanaerobacterium属; Ruminococcaceae UCG 008属; Intestinibacillus massiliensis種; Raoultibacter属; Monoglobus pectinilyticus種; Bacillaceae科; Pseudomonas aeruginosa種; Bacillus hisashii種; Caecibacter massiliensis種; 及びPrevotella multisaccharivorax種のうちの１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前期個体がＩＣＡＮＳ毒性のグレード３又は４である可能性があるか、又はＩＣＡＮＳ毒性のグレード３又は４となるリスクがある；及び／又は、

【0021】

（ｂ）前記腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される場合、前期個体がＩＣＡＮＳ毒性のグレード１又は２である可能性があるか、又はＩＣＡＮＳ毒性のグレード１又は２となるリスクがある。前記療法は、養子Ｔ細胞療法を含む養子細胞療法などの免疫療法を含んでいてもよい。前記養子細胞療法の細胞は、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変されてもよく、操作された抗原受容体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含んでもよく、前記細胞はそれらの１つ以上を有してもよい。前記養子細胞療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含んでいてもよい。

【0022】

（ｂ）の方法要素において、本方法は、治療上有効な量の免疫療法を個体に投与する工程をさらに含み得る。方法要素（ａ）において、前記分析後、前記個体への送達前に、前記免疫療法はＩＣＡＮＳのリスクを低減するように改変され得る。方法要素（ａ）において、前記療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減するために、個体への投与前にＣＡＲ Ｔ細胞療法が改変される。場合によっては、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が減量され、及び／又はＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更される。本方法の特定の実施形態において、前記個体には、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が投与される。前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物は、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上を含み得る。前記個体には、治療上有効な量の別の癌療法が提供され得る。

【0023】

本開示の実施形態は、個体における癌を処置する方法を含み、該方法は、以下の場合に個体に治療有効量の免疫療法を提供する工程を含む：

【0024】

（ａ）個体の腸内マイクロバイオームが、Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される；

【0025】

（ｂ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される；及び／又は

【0026】

（ｃ）前記個体の腸内マイクロバイオームが、Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される。いくつかの実施形態において、前記免疫療法は、養子Ｔ細胞療法などの養子細胞療法を含む。前記養子細胞療法の細胞は、１つ以上の操作された抗原受容体を含むように改変されてもよく、操作された抗原受容体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又は１つ以上の非ネイティブＴ細胞受容体を含むか、又は前記細胞がそれらの１つ以上を有してもよい。前記養子細胞療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含んでもよい。いくつかの実施形態において、前記個体には、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物が投与され、いくつかの場合において、前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物は、（ａ）、（ｂ）及び／若しくは（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、（ａ）、（ｂ）及び／若しくは（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物からなるか、又は本質的に（ａ）、（ｂ）及び／若しくは（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物から構成される：

【0027】

（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物；

【0028】

（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上；及び／又は、

【0029】

（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上。いくつかの実施形態において、前記個体は、治療上有効な量の別の癌療法を提供される。

【0030】

本開示の実施形態は、養子細胞療法を必要とする個体の治療アウトカムを判定する方法であって、腸内マイクロバイオームをその中の微生物の多様性について分析するステップを含み、前記個体の腸内マイクロバイオームが高い多様性を有する場合、前記個体は、腸内マイクロバイオームの高い多様性を欠く個体と比較して、有効な養子細胞療法の可能性が増大する、方法を含む。特定の実施形態において、前記個体の腸内マイクロバイオームの微生物の多様性が低い場合、前記個体には、有効量の１つ以上の糞便移植物及び／又は１つ以上のプロバイオティクス組成物が提供される。前記腸内マイクロバイオームの多様性は、逆シンプソン指数（ＩＳＩ）によって決定してもよいし、しなくてもよい。
いくつかの場合、前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にある場合、前記個体は有効な養子細胞療法の可能性が増大する。いくつかの場合、前記マイクロバイオーム中の１つ以上の微生物の同一性が、１つ以上の微生物のゲノムのショットガンシーケンシングによって決定される。前記マイクロバイオームにおける１つ以上の微生物の同一性は、１つ以上の微生物のゲノムの指向性配列決定（directed sequencing）によって決定されてもよく、指向性配列決定は、１つ以上の微生物の１６Ｓ ｒＲＮＡの配列決定であってもよい。具体的な実施形態において、前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にある場合、前記個体にＣＡＲ Ｔ細胞療法などの養子細胞療法の有効量が投与される。いくつかの実施形態では、個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にない場合、前記個体には有効量の養子細胞療法が投与されない。場合によっては、養子細胞療法はＣＡＲ Ｔ細胞療法であり、前記個体の腸内マイクロバイオームの多様性がＩＳＩによって決定される最高三分位にない場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の投与量が減量される、及び／又はＣＡＲの１つ以上のコンポーネントが変更されるなどにより、改変される。特定の実施形態において、個体には、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植が投与される。前記１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植物は、（ａ）、（ｂ）、及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される：

【0031】

（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1種; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 002属; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans種; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科; Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; 及びFlavonifractor plautii種のうちの１つ以上の微生物；

【0032】

（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上；及び／又は、

【0033】

（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上。

【0034】

本開示の実施形態は、（ａ）、（ｂ）、及び／又は（ｃ）のいずれか１つ以上の微生物を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的に構成される、プロバイオティクス組成物及び／又は糞便移植組成物、を含む：

【0035】

（ａ）Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae属 UCG 002; Anaerococcus属; Barnesiella属; [Clostridium] celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科 (Odoribacter splanchnicusなど); Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種;及びFlavonifractor plautii種のの１つ以上の微生物；

【0036】

（ｂ）Corynebacterium durum種; Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; [Clostridium] celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; 及びVeillonella parvula種のうちの１つ以上；及び／又は

【0037】

（ｃ）Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; 及びCoprococcus eutactus種のうちの１つ以上。

【0038】

本発明の１つの実施形態に関して論じたいかなる制限も、本発明の他の任意の実施形態に適用され得ることが特に企図される。さらに、本発明の任意の組成物を本発明の任意の方法で使用してもよく、本発明の任意の方法を本発明の任意の組成物を製造又は利用するために使用してもよい。実施例に記載された実施形態の態様は、異なる実施例又は本出願の他の場所（例えば発明の簡単な概要、図面の簡単な説明、詳細な説明、及び特許請求の範囲）において論じられた実施形態の文脈で実施され得る実施形態でもある。

【0039】

以上、本開示の特徴及び技術的利点を、以下の詳細な説明をよりよく理解できるように、かなり大まかに概説した。以下、本明細書における特許請求の範囲の主題を形成する追加の特徴及び利点を説明する。開示された着想及び具体的な実施形態は、本設計と同じ目的を実行するための他の構造を修正又は設計するための基礎として容易に利用され得ることが、当業者には理解されるべきである。また、そのような等価な構造は、添付の特許請求の範囲に規定された精神及び範囲から逸脱しないことも、当業者には理解されるはずである。本明細書に開示された設計の特徴と考えられる新規な特徴は、構成及び操作方法の両方に関して、さらなる目的及び利点とともに、添付の図と関連して考慮すれば、下記の説明からよりよく理解されるであろう。しかしながら、各図は、例示及び説明の目的のみのために提供されており、本開示の限界の定義として意図されていないことを明示的に理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0040】

本開示をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する。

【0041】

【図1A-C】ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けた再発／難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｒ／ｒ ＬＢＣＬ）患者における腸内マイクロバイオームと臨床アウトカムとの関連。図１Ａ：完全奏効（ＣＲ）継続患者と完全奏効なし（ＮｏＣＲ）の患者における腸内マイクロバイオームの逆シンプソン指数（α多様性；ＩＳＩ）。図１Ｂ：ＩＳＩ三分位数（高位ｎ＝１１、中位ｎ＝１１、低位ｎ＝１１）によるｐＦＳのカプランマイヤープロット。図１Ｃ：ＩＳＩ三分位群別のＯＳのカプランマイヤープロット。

【0042】

【図2】３ヵ月後のＣＲの継続と関連する腸又はマイクロバイオーム種の存在量の差を示す線形判別分析。

【0043】

【図3】応答に関連する細菌組成の違いを明らかにするヒートマップ。

【0044】

【図4】ＣＲＳ毒性に関連する微生物組成の差異を示す線形判別分析（グレード０～１ ｖｓ． ≧２）。

【0045】

【図5】サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）毒性に関連する細菌組成の違いを明らかにするヒートマップ（グレード０～１ ｖｓ． ≧２）。

【0046】

【図6】免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）毒性に関連する微生物組成の差異を示す線形判別分析（グレード０～２ ｖｓ． ３以上）。

【0047】

【図7】細菌の存在が疾患の進行を支持するか否かを示す分類学的結果を示す。

【0048】

本開示の様々な実施形態が本明細書で示され、説明されてきたが、そのような実施形態が単なる例示として提供されたものであることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を当業者は想起し得る。本明細書に記載される開示の実施形態に対する様々な代替案が採用され得ることが理解されるべきである。

【発明を実施するための形態】

【0049】

［Ｉ．定義の例］
長年にわたる特許法の慣例に従い、本明細書において、特許請求の範囲を含め、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇという語と共に使用される場合、「ａ」及び「ａｎ」という語は、「１つ以上」を表す。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「核酸」（a nucleic acid）は、それらの混合物を含む複数の核酸を含む。本開示のいくつかの実施形態は、本開示の１つ以上の要素、方法のステップ、及び／又は方法からなるか、又はそれらから本質的に構成され得る。本明細書に記載される任意の方法又は組成物は、本明細書に記載される任意の他の方法又は組成物に関して実施され得、異なる実施形態が組み合わされ得ることが企図される。

【0050】

本明細書全体を通して、文脈上他に必要とされない限り、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、及び「含んでいる（comprising）」という語は、記載されたステップもしくは要素、又はステップもしくは要素のグループを含むことを意味するが、他のステップもしくは要素、又はステップもしくは要素のグループを排除することを意味しないと理解される。「～からなる（consist of）」とは、「～からなる」という語句の後に続くものを含むこと、及びそれらに限定されることを意味する。したがって、「～からなる」という表現は、列挙された要素が必須又は必須であり、他の要素が存在してはならないことを示す。
「～から本質的に構成される」とは、その語句の後に列挙された要素を含むことを意味し、列挙された要素について開示で指定された活性又は作用を妨げないか、又はそれに寄与しない他の要素に限定される。したがって、「～から本質的に構成される」という表現は、列挙された要素は必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活性又は作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、存在してもしなくてもよいことを示す。

【0051】

本明細書で使用される場合、「又は」及び「及び／又は」という用語は、複数のコンポーネントを組み合わせて、又は互いに排他的に記述するために使用される。
例えば、「ｘ、ｙ、及び／又はｚ」は、「ｘ」単独、「ｙ」単独、「ｚ」単独、「ｘ、ｙ、及びｚ」、「（ｘ及びｙ）又はｚ」、「ｘ又は（ｙ及びｚ）」、又は「ｘ又はｙ又はｚ」を指すことができる。ｘ、ｙ、又はｚは、実施形態から特に除外されてもよいことが特に企図されている。

【0052】

本出願を通じて、用語「約」は、値を決定するために採用される装置又は方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すために、細胞及び分子生物学の分野におけるその平明かつ通常の意味に従って使用される。

【0053】

本明細書全体を通して、「一実施形態」、「実施形態」、「特定の実施形態」、「関連する実施形態」、「ある実施形態」、「追加の実施形態」、又は「さらなる実施形態」、又はそれらの組み合わせへの言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。
したがって、本明細書を通じて様々な場所に前述の語句が現れるが、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0054】

本明細書で使用する「腸」という用語は、少なくとも胃、小腸、及び大腸を含む消化管の少なくとも一部を指す。

【0055】

本明細書で使用する「微生物」という用語は、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、藻類、アメーバ、粘菌、又はそれらの組み合わせなどの微生物を指す。本開示に包含される任意の細菌について、本開示はその任意の株を含む。本開示において、属が具体的に言及される場合、その属内の任意の種もまた、参照によりリストに参照により組み込まれるなど、参照により組み込まれ得る。例えば、コリネバクテリウム属が言及される場合、コリネバクテリウム属内の任意の種が本明細書に包含される。

【0056】

本明細書で使用する「マイクロバイオーム」という用語は、一般に、腸などの宿主の特定の場所及び／又は組織及び／又は器官内を含む宿主内の群集内の細菌、真菌、ウイルス、原生動物、藻類、アメーバ、及び／又は粘菌などの微生物（微生物とも呼ばれることがある）の集合体を指す。

【0057】

本明細書で使用する「プロバイオティクス」という用語は、有益な資質のために体内に導入される１つ以上の微生物を指す。

【0058】

本明細書で使用する「試料」という用語は、一般に、腸などの体内の任意の部位からのものを含む生物学的試料を指す。試料は、組織又は細胞から採取してもよいし、腸内環境から採取してもよい。いくつかの例では、試料は、組織生検、便、血液、肺組織、腫瘍、又はそれらの組み合わせを含む、身体組織の任意の部分から構成されるか、又はそれらに由来する可能性がある。試料は、採取前に、供給源から分離されていてもよい。いくつかの例では、試料は、試料調製中にその主要な供給源（細胞、組織、血液などの体液、環境試料など）から分離される。試料は、一次供給源から精製又は濃縮されてもされなくてもよい。一部の実施形態では、一次供給源は、さらなる処理の前にホモジナイズされる。試料は、望ましくない物質を除去するために濾過又は遠心分離されてもよい。試料はまた、特定の微生物など、そこに含まれる特定の組成物について精製又は濃縮されてもよい。試料は、無傷、断片化、又は部分的に分解された組織又は細胞を含んでもよい。

【0059】

本明細書で使用される「対象」という用語は、一般に、処理中又は分析中の生物学的試料を有し、一部の実施形態ではそれに関連する腸内マイクロバイオームを有する個体を指す。対象は動物であり得、養子細胞療法などの免疫療法の所望のレシピエントであり得る。対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、実験動物（例えば、霊長類、ラット、マウス、ウサギ）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、七面鳥、ニワトリ）、家庭用ペット（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類）、ウマ、及びトランスジェニック非ヒト動物を含む、方法又は材料の対象である任意の生物又は動物対象であり得る。対象は、例えば、１つ以上の癌などの疾患（医学的状態と呼ばれる場合がある）を有するか、又は有する疑いのある患者であり得る。対象は、無症状であってもよい。「個体」という用語は、少なくともいくつかの実施形態において、互換的に使用され得る。本明細書で使用される「対象」又は「個体」は、医療施設に収容されていてもいなくてもよく、医療施設の外来患者として治療されていてもいなくてもよい。個体は、インターネットを介して１つ以上の医療用組成物を受け取ることができる。個体は、ヒト又は非ヒト動物の任意の年齢を含んでもよく、したがって、成人及び少年（例えば、子供）及び幼児の両方を含み、胎内の個体を含む。対象は、医学的治療の必要性を有していても、有していなくてもよい。個体は、臨床的であるか基礎科学研究の支援であるかにかかわらず、自発的又は非自発的に試験に参加することができる。個体は、性別、人種、年齢を問わない。

【0060】

［ＩＩ．開示の実施形態］
腸内マイクロバイオームは、免疫療法に対す応答に関連しうる重要な宿主因子の一つとして浮上してきた。免疫チェックポイント阻害剤療法などの免疫療法戦略を評価した最近のいくつかのヒト研究では、より多様な腸内マイクロバイオームを有する患者において、有意に優れた応答と生存が見られた。現在のところ、腸内マイクロバイオームがＣＡＲ Ｔ細胞などの養子細胞療法に対する抗腫瘍反応を調節するかどうかは不明である。本開示では、個体の腸内マイクロバイオームの多様性及び特定の腸内マイクロバイオーム組成が、癌に対するＣＡＲ－Ｔ療法（養子細胞療法の一例として）に関連する有効性及び毒性と相関することが示される。

【0061】

本開示は、ＣＡＲ－Ｔ療法の有効性を高めるためにマイクロバイオームを調節することによる癌の治療のための方法及び組成物に関する。本開示はまた、ＣＡＲ－Ｔ療法に関連する有効性及び毒性の予測のためのバイオマーカーとしてのマイクロバイオームの多様性指標及び細菌存在量に関する。

【0062】

本明細書に包含される結果は、有効性及び毒性に関連し得る腸内細菌の特定の組成に関連する。特定の実施形態において、腸内マイクロバイオームは、免疫療法を必要とする個体について分析され、その分析は、例えば、詳細なリードを提供することができるショットガン配列決定又は標準的な１６Ｓ ｒＲＮＡ配列決定を含む、任意の適切な方法によって行われ得る。マイクロバイオーム研究では、ショットガンシーケンシングにより、細菌、真菌、ウイルス、その他多くの種類の微生物を同時に同定し、プロファイリングすることができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、プロバイオティクス又は糞便微生物叢移植（及び、場合によっては、関連する代謝産物／タンパク質）が、ＣＡＲ－Ｔ療法に対する応答を調節して、その有効性及び／又は安全性を高めるために利用され得る。このような場合、事前に腸内マイクロバイオームを解析することで、どのような個体にプロバイオティクス又は糞便移植が必要かを判断することができ、十分な情報に基づいた臨床的意思決定が可能となる。

【0064】

（Ａ．使用方法の例）
本開示の方法によって、養子細胞移植のような免疫療法を含む標的治療戦略の改善又は有効性（例えば、少なくとも１つの症状の改善）の決定が可能になる。養子細胞移植はどのような種類のものであってもよいが、特定の実施形態では、養子細胞移植は、１つ以上の操作された抗体を発現するように人の手によって操作された細胞に関する。抗原受容体は、１つ以上の特定の癌に関連する癌抗原などの有害な医学的状態に関連する抗原を特異的に標的化するように操作され得る。癌は再発性又は難治性であってもよいし、再発性又は難治性でなくてもよい。癌は、固形癌であっても血液悪性腫瘍であってもよい。癌は、任意のステージ、タイプ、発生組織でありうる。癌は転移性であっても、転移性でなくてもよい。癌は、１つ以上の種類の療法に対して耐性であっても、耐性でなくてもよい。

【0065】

特定の実施形態では、個体から採取した試料を分析して、その個体に対する養子細胞移植などの免疫療法の有効性の可能性を判定する。養子細胞移植は、１つ以上の操作された抗原受容体を発現する細胞を含んでいてもよいが、具体的な実施形態では、操作された抗原受容体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び／又は非ネイティブＴ細胞受容体である。特定の態様において、養子細胞療法は、細胞が１つ以上のＣＡＲを発現する養子細胞療法を含み、特定の態様において、細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、γδＴ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、又はこれらの混合物である。

【0066】

本開示の方法には、養子細胞移植が有効である可能性を高めるために、養子細胞移植療法に対する応答を増強する方法が含まれる。いくつかの場合には、本方法は、養子細胞移植が有効であるか否かが不明である個体に対して採用され、他の場合には、本方法は、養子細胞移植が有効でない可能性があることが知られている個体に対して採用される。また、養子細胞移植がその個体にとって有効であるべきであると判定されているにもかかわらず、日常的な問題として、あるいはその個体の一般的な治療上の利益のために、本開示の方法が採用される場合もある。

【0067】

本開示は、癌を有するか、又は癌を有する疑いがあり、養子細胞移植を含む免疫療法による介入が必要な個体の腸内マイクロバイオームに関連する方法及び組成物を包含する。

【0068】

いくつかの実施形態では、個体に対する養子細胞移植による毒性の可能性は、個体への養子細胞移植の送達前も含め、腸内マイクロバイオームに基づいて決定される。このような場合、結果として、養子細胞移植が個体に与えられないか、個体に対する毒性を回避するために養子細胞移植が変更されるか、個体に対する免疫療法の毒性を軽減又は除去するために１つ以上の他の薬剤が個体に投与される（その薬剤が免疫療法と同時に投与されるか、免疫療法の前に投与されるか、免疫療法の後に投与されるかは問わない）。例えば、養子細胞移植の細胞において自殺遺伝子を活性化する薬剤の有効量を個体に投与することができる。１つ以上の薬剤は、１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植を含んでもよい。いくつかの実施形態では、既に個体に与えられた養子細胞移植による毒性の直接的又は間接的な原因は、養子細胞移植の送達後の腸内マイクロバイオームに基づいて決定される。

【0069】

本開示は、養子細胞移植療法の有効性を高めるために個体の腸内マイクロバイオームを調節するための方法及び組成物を包含する。調節は、養子細胞移植療法を個体に送達する前に腸内マイクロバイオームを解析した結果であってもよいし、そうでなくてもよい。いくつかの場合、調節は、養子細胞移植療法を行う前の腸内マイクロバイオームの解析の結果であり、その解析の結果により、結果として生じる腸内マイクロバイオームの調節の性質を決定する。例えば、調節は、個体の腸内マイクロバイオームにおいて欠乏していると判定された１つ以上の微生物を含む組成物を有効量提供することを含む場合がある。いくつかの場合、調節は、個体の腸内マイクロバイオームにおいて過剰であると判定された１つ以上の微生物のレベルを低下させるであろう１つ以上の抗生物質の有効量を提供することを含み得る。いくつかの場合、腸内マイクロバイオームの欠乏と腸内マイクロバイオームの過剰の両方が、養子細胞移植療法の送達前に処理される。特定の実施形態において、このような処置は、養子細胞移植療法の有効性を向上させ、及び／又は養子細胞移植療法の毒性を低減させる。

【0070】

特定の実施形態において、本開示は、以下のバイオマーカーのうちの１つ以上の分析に基づいて、養子細胞移植療法が個体に対して有効であるか又は有毒であるかを予測する方法に関する：（１）腸内マイクロバイオームの多様性；及び／又は（２）腸内マイクロバイオームにおける１つ以上の特定の微生物のレベルの分析。いくつかの実施形態において、本開示は、標準又は異なるマイクロバイオームを有する個体と比較した場合など、養子細胞移植療法が個体において有効又は有毒である可能性を判定する方法に関する。上記（１）及び／又は（２）の解析の結果、養子細胞移植療法を利用するのが最善かどうか、又はどのように利用するのが最善かを決定することができる。例えば、腸内マイクロバイオームの解析の結果、養子細胞移植療法がその個体に有効である（又は有効である可能性が高い）ことが示された場合、その個体は治療上有効な量の養子細胞移植療法を受けることができる。腸内マイクロバイオームの解析により、養子細胞移植療法がその個体に有効でない（あるいは有効でないリスクが高い）ことが予測された場合には、その個体は養子細胞移植療法を受けなくてもよいし、養子細胞移植療法のレジメン及び／又は組成自体を変更してもよいし、あるいは養子細胞移植療法の有効性を改善するために腸内マイクロバイオームを変化させる１つ以上の微生物の有効量を投与してもよい。腸内マイクロバイオームの解析から、養子細胞移植療法がその個体に有毒である（あるいは、異なる腸内マイクロバイオームを持つ個体と比較して有毒である可能性が高い）ことが予測される場合、その個体は養子細胞移植療法を受けないか、あるいは養子細胞移植療法のレジメン及び／又は組成自体が変更されるか、あるいは養子細胞移植療法の毒性を軽減するために腸内マイクロバイオームを変化させる１種以上の微生物の有効量が投与される。これらの予測された症例又はリスクのある症例のいずれにおいても、個体に対して治療が有効である可能性及び／又は無毒である可能性を高めるために、有効量の１つ以上のプロバイオティクス及び／又は１つ以上の糞便移植を受けることができる。

【0071】

いくつかの実施形態では、個体の腸内マイクロバイオームの分析後、養子細胞移植療法を含む免疫療法などの特定の療法を投与される前も含めて、個体が腸内マイクロバイオームの改変を必要としていることが判定される。いくつかの態様において、改変は、１つ以上の微生物の存在及び／又は１つ以上の微生物のレベルが改変されるように腸内マイクロバイオームを改変する１つ以上の組成物の有効量を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、個体には、腸内マイクロバイオームの分析に基づく場合を含め、個体が欠乏していると考えられる１つ以上の微生物を含むプロバイオティクスなどの組成物が提供される。この組成物は、個体の腸内マイクロバイオームに欠乏している１つ以上の微生物を含んでいてもよく、この投与（１回の投与、複数回の投与にかかわらず）に続いて、個体の腸内マイクロバイオームは、その個体が特定の養子細胞療法を含む特定の療法のレシピエントとなりうるような十分なレベルまで改変される。特定の態様では、個体は１つ以上の微生物が欠乏していると判定され、その個体には１つ以上の微生物を含む１つ以上の組成物の有効量が（１回以上の投与で）提供され、その上で、（腸内マイクロバイオームの改変の結果として）養子細胞療法が、その個体が組成物（単数又は複数）を受けなかった場合と比較してより有効であるような、特定の養子細胞療法の有効量が提供される。いくつかの場合、代替的又は追加的に、個体が組成物（単数又は複数）を投与されなかった場合と比較して、毒性が低減された１つ以上の微生物を含む１つ以上の組成物を（１回又は複数回の投与で）投与される。

【0072】

本開示は、マイクロバイオームを分析することによって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法などの養子細胞移植療法が個体において治療的であるかどうかを判定又は予測することを包含し、分析によって個体が腸内マイクロバイオームの改変を必要としていると判定された場合、個体に、マイクロバイオームの欠乏に対処する有効量の組成物を提供することを包含する。一例として、個体には、（１）個体の腸内マイクロバイオームにおいて不十分なレベルで存在する１つ以上の微生物を含む、（２）腸内マイクロバイオームにおける１つ以上の微生物の過剰なレベルを低下させる１つ以上の薬剤（抗生物質など）を含む、又は（３）その両方を含む、有効量の組成物が提供され得る。（１）の組成物は、プロバイオティクスであってもそうでなくてもよく、糞便移植であってもそうでなくてもよい。

【0073】

特定の実施形態において、本開示は、対照又は標準又は正常な個体（癌を有していない個体又は多様性の高い腸内マイクロバイオームを有すると判定された個体又は特定の微生物を有する個体など）と比較して、個体がその腸内マイクロバイオームにおいて欠乏している１つ以上の微生物を受け取るように、１つ以上の組成物をカスタマイズすることを包含する。カスタマイズは、個体の腸内マイクロバイオームの分析後に行われてもよく、又は組成物の含有量は、少なくともいくつかの場合において、一般集団で一貫している欠乏と比較して標準化されてもよい。特定の実施形態では、プロバイオティクスなどの組成物は、個体の腸内マイクロバイオームの分析の後で製剤化得るが、一方、他の場合には、プロバイオティクスは、腸内マイクロバイオームに差異があるかもしれないが、それらの間に共通の欠乏がある個体に投与される場合がある。欠乏とは、腸内の１つ以上の有益な微生物のレベルが不十分であること、腸内の１つ以上の非有益な微生物のレベルが過剰であること、腸内マイクロバイオームが一定レベルの多様性を欠いていること、又はそれらの組み合わせである。

【0074】

（１．微生物全体の多様性）
特定の実施形態では、どの微生物が実際に存在し、及び／又は存在しないかに関係なく、個体の腸内マイクロバイオームがその微生物の全体的な多様性について分析される。特定の場合において、多様性の高い腸内マイクロバイオームを有する個体は、１つ以上の症状を改善する、又は完全奏効を示すなど、有効な養子細胞移植療法を受ける可能性が増大する。特定の場合、腸内マイクロバイオームの多様性が低い個体は、養子細胞移植療法が有効である可能性が低下する。特定の場合、多様性の高い腸内マイクロバイオームを有する個体は、養子細胞移植療法に直接的又は間接的に関連する毒性の可能性が低下する。特定の場合、腸内マイクロバイオームの多様性が低い個体は、養子細胞移植療法に直接的又は間接的に関連する毒性の可能性が増大する。少なくともいくつかのケースでは、腸内マイクロバイオームの多様性が高い個体は、特定の期間（例えば、養子細胞移植療法による初回治療後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８ヶ月以上）の後に無増悪生存期間（progression-free survival）が期待できる。

【0075】

腸内マイクロバイオームの全体的な多様性は、任意の適切な方法で測定することができる。特定の態様では、シャノン指数などの微生物アルファ多様性、観察されたアウトカムなどを含む、マイクロバイオームを定量化する複数の方法が存在する。多様性の測定は歴史的に、分析の基本単位として種に依存してきた。所与の群集内の多様性（アルファ多様性）は通常、種の総数（種の豊富さ）、種の相対的存在量（種の均等度）、又はこれら２つの次元を組み合わせた指標を用いて特徴づけられる。いくつかの実施形態では、多様性は逆シンプソン指数（ＩＳＩ）の関数として測定され、微生物アルファ多様性が算出される。代替指標としては、観察されたＯＵＴｓ－各試料中の異なる種／ＯＴＵの数、Ｃｈａｏ１指数－存在量データからの推定多様性、シャノン多様性などがある。ＩＳＩのような定量的な種ベースの指標は、異なる群集におけるマイクロバイオームα多様性の要約や比較によく用いられる。個体における腸内マイクロバイオームの多様性は、ＩＳＩ分析に基づいて作成された標準値と比較することができ、個体の腸内マイクロバイオームの値が最高三分位値（例えば、ＩＳＩのカットオフ値１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０）にある場合、その個体は、例えば、無増悪生存期間又は完全奏効によって測定されるような、有効な養子細胞移植療法を受けることになる。特定の実施形態では、個体の腸内マイクロバイオームの全体的な値が最下位三分位にある場合、その個体は、無奏効、不良奏効、部分奏効、病勢安定、病勢進行など、養子細胞移植療法による転帰が不良となるリスクがある。

【0076】

特定の実施形態において、ＩＳＩ解析に基づいて生成される標準は、部分的には、標準のために解析された配列決定リードの数及び／又は個体数の関数である。標準は、既知の個体、及びどの個体が完全奏効したか又は完全奏効しなかったかという知識に基づいて生成され得る。ＩＳＩの三分位は、腸内マイクロバイオームの多様性の関数として、特定の時間後にＣＲを有する個体数とＣＲを有さない個体数とに基づいて層別化することができる。特定の例では、高位の三分位は１６以上であると考えられ、少なくとも無増悪生存期間と３ヶ月のＣＲが期待される個体であると特定される。具体的な例では、１５０万リードにおいて、ＩＳＩ １６は高い多様性と反応を予測した。具体的な側面では、試料あたりの平均リード数は約４９，０００であり、このコホートにおけるＩＳＩの平均は１３．８であるのに対し、ＩＳＩの中央値は１３．４である。したがって、いくつかの実施形態では、平均４９，０００リードの応答予測では、ＩＳＩスコアが１６の個体は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法から応答を得る可能性がより高くなるであろう。

【0077】

個体が多様性の低い腸内マイクロバイオームを有すると判定された実施形態では、個体は養子細胞療法を受けてもよいし、受けなくてもよい。多様性の低い腸内マイクロバイオームを有するにもかかわらず個体が療法を受ける場合には、その個体が、糞便移植及び／又はプロバイオティクス組成物（単数又は複数）のような、腸内マイクロバイオームの多様性を改善する１つ以上の薬剤の有効量を受けたためである可能性がある。個体が高い多様性の腸内マイクロバイオームを有すると判断された場合、治療上有効な量の養子細胞療法を受けることができる。

【0078】

（２．完全奏効なし）
本開示の特定の実施形態は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法などの免疫療法による治療を必要とする個体における腸内マイクロバイオームの分析に関する。具体的には、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要とする個体は、治療前に腸内マイクロバイオームを分析される。少なくとも特定の実施形態において、１つ以上の特定の微生物の存在、１つ以上の特定の微生物の非存在、又はそれらの組み合わせは、異なる腸内マイクロバイオームを有する個体（例えば、治療を必要とする個体と比較した場合に、１つ以上の特定の微生物の存在及び／又は１つ以上の特定の微生物の非存在に差異を有する個体など）と比較した場合に、その個体が有するであろう、又は有する可能性が高い、治療に対する応答のタイプを同定する。

【0079】

図２で取り上げたように、治療に対して完全奏効を示した治療後３ヵ月の個体は、部分奏効（partial response;ＰＲ）、病勢安定（stable disease;ＳＤ）、又は病勢進行（progressive disease;ＰＤ）を示した個体とは異なる初期腸内マイクロバイオーム組成を有していた。特定の実施形態では、Bacillales目の微生物を有する個体、及び／又はPhascolarctobacterium succinatutens種を有する個体は、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤを有するか、又は有するリスクが増大した。個体がＰＲ、ＳＤ、又はＰＤを有するリスクが増大している場合、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤを有するそのようなリスクは、そのような微生物を有していなかった個体と比較して増大する可能性がある。具体的な実施形態では、個体の腸内マイクロバイオームは、Bacillus属、Listeria属、及びStaphylococcus属の任意の種を含むBacillales目の任意の科から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の微生物を有する。個体がBacillales目の１つ以上の細菌を有すると判定された場合、及び／又はPhascolarctobacterium succinatutensを有すると判定された場合、判定の結果、個体はＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けてもよいし、受けなくてもよい。前述の微生物を１つ以上有するにもかかわらず、個体が依然としてＣＡＲ Ｔ細胞療法を受ける場合には、個体は、手術、化学療法、薬物療法、放射線療法、ホルモン療法、又はそれらの組み合わせなど、ＣＡＲ Ｔ細胞療法以外の１つ以上の追加の癌療法を受けることができる。前述の微生物を１つ以上有するにもかかわらず、個体が依然としてＣＡＲ Ｔ細胞療法を受ける場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、個体がＰＲ、ＳＤ、又はＰＤを有するリスクを克服できるように、異なる用量（より多いなど）で投与され、及び／又は改変される場合がある。例えば、ＣＡＲの標的抗原が変更されてもよい；ＣＡＲにおいて、追加の、又は異なる共刺激ドメインが利用されてもよい；細胞において追加の標的抗原を標的とする追加のＣＡＲが利用されてもよい；ＣＡＲ Ｔ細胞療法において１つ以上のサイトカイン（ＩＬ－１５など）が利用されてもよい、などである。特定の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ療法の追加のヒンジドメイン及び膜貫通ドメインが利用されてもよい。ＣＡＲ－Ｔ分泌抗体又は任意のタンパク質を利用することもできる。個体には、Bacillales目及び／又はPhascolarctobacterium succinatutens種の１つ以上の微生物を標的とするなど、個体の腸内マイクロバイオームにおける欠乏を克服する１つ以上の微生物を標的とする抗生物質を含む、１つ以上の抗生物質を投与してもよい。

【0080】

Bacillales目の代表的な科は、Alicyclobacillaceae; Bacillaceae; Listeriaceae; Paenibacillaceae; Pasteuriaceae; Planococcaceae; Sporolactobacillaceae; Staphylococcaceae; 及びThermoactinomycetaceae;が、 Bacillales目の代表的な属は 、Bacillus、Listeria及びStaphylococcusが挙げられる。

【0081】

（３．完全奏効）
図２で取り上げたように、治療に完全奏効した治療後３ヵ月の個体は、特定の腸内マイクロバイオーム組成を有していた。シーケンシング結果と照合してＯＵＴを生成するためにどのようなデータベースを用いたかの方法に関しては、以下のものが利用された：アンプリコンプールをＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）で精製し、２×２５０ ｂｐペアエンドプロトコルを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ Ｍｉｓｅｑシーケンサープラットフォームでシーケンスした。配列決定後、ペアエンドリードはＱＩＩＭＥで逆多重化（de-multiplexed）され、ＶＳＥＡＲＣＨを用いてマージされてキメラによる重複解除（dereplicated）を行った。ＵＮＯＩＳＥ ３コマンドアルゴリズムを用いてリードのノイズ除去を行った（R. C. Edgar. bioRxiv, 081257, 2016）。Operational taxonomic units（ＯＵＴｓ）は、Ｓｉｌｖａデータベースバージョン１３８でＭｏｔｈｕｒ法を用いて分類した。差分分類群に基づく単変量解析では、種、属、科、鋼、目レベルの豊富なマイクロバイオーム分類群を、ロジット変換後にＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を用いて解析した。解析の詳細な計算パイプラインは以前に記載されている（Yinghong Wang et al. Nat Med. 2018）。探索的分析では、ｐ値は多重比較のために調整されていない。

【0082】

ＳＩＬＶＡリリース１３８では、ゲノム分類学データベース（ＧＴＤＢ）が採用された（Ｐａｒｋｓ ２０１８）。努力の結果、特定のケースでは、以下のグループが重要な適応を受けやすかった：Archaea、Enterobacterales、Deltaproteobacteria、Firmicutes、Clostridia。Betaproteobacteriales（以前はベータプロテオバクテリアと呼ばれていた）は、現在ではガンマプロテオバクテリアの１つの目であるBurkholderialesとなっている。イプシロンプロテオバクテリアは、新しい門であるCampilobacterotaの中に消えた。Tenericutesは消滅し、すべてBacilliの一部となり、Firmicutesに含まれる。さらに、ＳＩＬＶＡデータセット中のすべての配列はＥＭＢＬ－ＥＢＩ／ＥＮＡ分類学上の割り当てを持つ。利用可能な場合は、比較のためにＲＤＰとＧＴＤＢ分類法が追加されている。リリース＜１３８ではｇｒｅｅｎｇｅｎｅｓ分類法も追加された。本発明者らは細菌の分類にＳＩＬＶＡを使用した。

【0083】

具体的な態様において、以下のリストから１つ以上の微生物を有していた個体は、以下のリストから１つ以上の微生物を有していなかった個体と比較した場合の可能性の増大を含め、完全奏効を有する可能性が増加した：

【0084】

Varibaculum属; Bifidobacterium animalis種; Corynebacterium tuberculostearicum種; Dialister succinatiphilus種; Porphyromonas asaccharolytica種; Porphyromonas endodontalis種; Ruminococcaceae ge unclass種; Varibaculum cambriense種; Murdochiella属; Levyella massiliensis種; Porphyromonas bennonis種; Peptoniphilus lacrimalis種; Peptoniphilus harei種; Anaerococcus vaginalis種; Butyricicoccus pullicaecorum種; Prevotella timonensis種; Ruminiclostridium 1属; Fenollaria massiliensis種; Frisingicoccus caecimuris種; Ruminococcaceae UCG 010属; Hungateiclostridium cellulolyticum種; Ruminococcaceae UCG 010 unclass種; Prevotella属; Ezakiella属; Aminipila butyrica種; Eisenbergiella属; GCA 900066755属; Bacteroides ovatus種; Lachnospiraceae ge属; Ruminococcaceae unclass属; Ruminiclostridium 9属; Bacteroides cellulosilyticus種; Bacteroides vulgatus種; Alistipes shahii種; Eisenbergiella massiliensis種; GCA 900066225属; [Ruminococcus] torques種; Longicatena caecimuris種; Ruminococcaceae属 UCG 002; Anaerococcus属; Barnesiella属; Clostridium celerecrescens種; Barnesiella intestinihominis種; Desulfovibrio desulfuricans; Bacteroidaceae科; Barnesiellaceae科; Bacteroides属; Bacteroides xylanisolvens種; Dialister propionicifaciens種; Fournierella属; Lachnospiraceae unclass属; Porphyromonadaceae科 (Odoribacter splanchnicusなど); Peptoniphilus属; Porphyromonas属; Blautia glucerasea種; GCA 900066575属; Lachnoclostridium属; Intestinimonas属; Anaerotignum lactatifermentans種; Bacteroides thetaiotaomicron種; Flavonifractor属; Agathobaculum desmolans種; Flavonifractor plautii種。特定の実施形態において、個体の腸内マイクロバイオームは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれ以上の前述の微生物を有する。

【0085】

特定の実施形態において、個体が前述の微生物の１つ以上（場合によっては、微生物の大部分又は全て）を有すると判定された場合、その個体は、対応する微生物を有さない個体と比較して、完全奏効するか、又は完全奏効する可能性が増大する。具体的な実施形態において、個体が、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は９５％を超えるような特定の数の前述の微生物を有すると判定される場合、個体は、同じ又は類似の数の対応する微生物を有さない個体と比較して、完全奏効するか、又は完全奏効する可能性が増加する。

【0086】

特定の実施形態では、個体が、完全奏効リストにおいて前述の微生物の１つ以上（場合によっては、微生物の大部分もしくは全て、又は前述のような割合）を有すると判定された場合、その個体に、治療上有効な量のＣＡＲ Ｔ細胞療法を投与することができる。個体には、追加の癌療法が行われる場合もあれば、行われない場合もある。個体が腸内組成に基づいて有効なＣＡＲ Ｔ細胞療法を受ける可能性があるにもかかわらず、個体には、個体の腸内マイクロバイオームを増強する１つ以上の微生物を含む１つ以上のプロバイオティクス組成物が投与される場合がある。

【0087】

以下では、上記の完全奏効リストで言及された科及び属から、特定の種を示す。

【0088】

Bacillus属において、代表的な種は、B. acidiceler; B. acidicola; B. acidiproducens; B. acidocaldarius; B. acidoterrestris; B. aeolius; B. aerius; B. aerophilus; B. agaradhaerens; B. agri; B. aidingensis; B. akibai; B. alcalophilus; B. algicola; B. alginolyticus; B. alkalidiazotrophicus; B. alkalinitrilicus; B. alkalisediminis; B. alkalitelluris; B. altitudinis; B. alveayuensis; B. alvei; B. amyloliquefaciens; B. aminovorans; B. amylolyticus; B. andreesenii;;B. aneurinilyticus; B. anthracis; B. aquimaris; B. arenosi; B. arseniciselenatis; B. arsenicus; B. aurantiacus; B. arvi; B. aryabhattai; B. asahii; B. atrophaeus; B. axarquiensis; B. azotofixans; B. azotoformans; B. badius; B. barbaricus; B. bataviensis; B. beijingensis; B. benzoevorans; B. beringensis; B. berkeleyi; B. beveridgei; B. bogoriensis; B. boroniphilus; B. borstelensis; B. brevis Migula; B. butanolivorans; B. canaveralius; B. carboniphilus; B. cecembensis; B. cellulosilyticus; B. centrosporus; B. cereus; B. chagannorensis; B. chitinolyticus; B. chondroitinus; B. choshinensis; B. chungangensis; B. cibi; B. circulans; B. clarkia; B. clausii;B; coagulans;;B. coahuilensis; B. cohnii; B. composti; B. curdlanolyticus; B. cycloheptanicus; B. cytotoxicus; B. daliensis; B. decisifrondis; B. decolorationis; B. deserti; B. dipsosauri; B. drentensis; B. edaphicus; B. ehimensis; B. eiseniae; B. enclensis; B. endophyticus; B. endoradicis; B. farraginis; B. fastidiosus; B. fengqiuensis; B. firmus; B. flexus; B. foraminis; B. fordii; B. formosus; B. fortis; B. fumarioli; B. funiculus; B. fusiformis; B. galactophilus; B. galactosidilyticus; B. galliciensis; B. gelatini; B. gibsonii; B. ginseng; B. ginsengihumi; B. ginsengisoli; B. glucanolyticus; B. gordonae; B. gottheilii; B. graminis; B. halmapalus; B. haloalkaliphilus; B. halochares; B. halodenitrificans; B. halodurans; B. halophilus; B. halosaccharovorans; B. hemicellulosilyticus; B. hemicentroti; B. herbersteinensis; B. horikoshii; B. horneckiae; B. horti; B. huizhouensis; B. humi; B. hwajinpoensis; B. idriensis; B. indicus; B. infantis; B. infernus; B. insolitus; B. invictae; B. iranensis; B. isabeliae; B. isronensis; B. jeotgali; B. kaustophilus; B. kobensis; B. kochii; B. kokeshiiformis; B. koreensis; B. korlensis; B. kribbensis; B. krulwichiae; B. laevolacticus; B. larvae; B. laterosporus; B. lautus; B. lehensis; B. lentimorbus; B. lentus; B. licheniformis; B. ligniniphilus; B. litoralis; B. locisalis; B. luciferensis; B. luteolus; B. luteus; B. macauensis; B. macerans; B. macquariensis; B. macyae; B. malacitensis; B. mannanilyticus; B. marisflavi; B. marismortui; B. marmarensis; B. massiliensis; B. megaterium; B. mesonae; B. methanolicus; B. methylotrophicus; B. migulanus; B. mojavensis; B. mucilaginosus; B. muralis; B. murimartini; B. mycoides; B. naganoensis; B. nanhaiensis; B. nanhaiisediminis; B. nealsonii; B. neidei; B. neizhouensis; B. niabensis; B. niacini; B. novalis; B. oceanisediminis; B. odysseyi; B. okhensis; B. okuhidensis; B. oleronius; B. oryzaecorticis; B. oshimensis; B. pabuli; B. pakistanensis; B. pallidus; B. pallidus; B. panacisoli; B. panaciterrae; B. pantothenticus; B. parabrevis; B. paraflexus; B. pasteurii; B. patagoniensis; B. peoriae; B. persepolensis; B. persicus; B. pervagus; B. plakortidis; B. pocheonensis; B. polygoni; B. polymyxa; B. popilliae; B. pseudalcalophilus; B. pseudofirmus; B. pseudomycoides; B. psychrodurans; B. psychrophilus; B. psychrosaccharolyticus; B. psychrotolerans; B. pulvifaciens; B. pumilus; B. purgationiresistens; B. pycnus; B. qingdaonensis; B. qingshengii; B. reuszeri; B. rhizosphaerae; B. rigui; B. ruris; B. safensis; B. salaries; B. salexigens; B. saliphilus; B. schlegelii; B. sediminis; B. selenatarsenatis; B. selenitireducens; B. seohaeanensis; B. shacheensis; B. shackletonii; B. siamensis; B. silvestris; B. simplex; B. spiralis; B. smithii; B. soli; B. solimangrovi; B. solisalsi; B. songklensis; B. sonorensis; B. sphaericus; B. sporothermodurans; B. stearothermophilus; B. stratosphericus; B. subterraneus; B. subtilis; B. taeanensis; B. tequilensis; B. thermantarcticus; B. thermoaerophilus; B. thermoamylovorans; B. thermocatenulatus; B. thermocloacae; B. thermocopriae; B. thermodenitrificans; B. thermoglucosidasius; B. thermolactis; B. thermoleovorans; B. thermophiles; B. thermoruber; B. thermosphaericus; B. thiaminolyticus; B. thioparans; B. thuringiensis; B. tianshenii; B. trypoxylicola; B. tusciae; B. validus; B. vallismortis; B. vedderi; B. velezensis; B. vietnamensis; B. vireti; B. vulcani; B. wakoensis; B. xiamenensis; B. xiaoxiensis; B. zanthoxyli; 及びB. zhanjiangensisが挙げられる。

【0089】

Listeria属において、代表的な種は、Listeria monocytogenes、Listeria seeligeri。Listeria ivanovii、Listeria welshimeri、Listeria marthii、Listeria innocua、Listeria grayi、Listeria fleischmannii、Listeria floridensis、Listeria aquatica、Listeria newyorkensis、Listeria cornellensis、Listeria rocourtiae、Listeria weihenstephanensis、Listeria grandensis、Listeria riparia、及びListeria booriaeが挙げられる。

【0090】

Staphylococcus属において、代表的な種は、S. argenteus; S. arlettae; S. agnetis; S. aureus; S. auricularis; S. caeli; S. capitis; S. caprae; S. carnosus; S. caseolyticus; S. chromogenes; S. cohnii; S. cornubiensis; S. condiment; S. debuckii; S. delphini;S. devriesei; S. edaphicus; S. epidermidis; S. equorum; S. felis; S. fleurettii; S. gallinarum; S. haemolyticus; S. hominis; S. hyicus; S. intermedius; S. jettensis; S. kloosii; S. leei; S. lentus; S. lugdunensis; S. lutrae; S. lyticans; S. massiliensis; S. microti; S. muscae; S. nepalensis;S. pasteuri; S. petrasii; S. pettenkoferi; S. piscifermentans; S. pseudintermedius; S. pseudolugdunensis; S. pulvereri; S. rostri; S. saccharolyticus; S. saprophyticus; S. schleiferi; S. schweitzeri; S. sciuri; S. simiae; S. simulans; S. stepanovicii; S. succinus; S. vitulinus; S. warneri;及びS. xylosusが挙げられる。

【0091】

With respect to the Genus Varibaculum属において、代表的な種は、V. anthropic; V. cambriense; V. massiliense; 及びV. timonenseが挙げられる。

【0092】

Murdochiella属において、代表的な種は、Murdochella alacer; Murdochella Antarctica; Murdochella crispate; Murdochella levifoliata; Murdochella lobate; Murdochella macrina; Murdochella superlata (Papuliscala superlataと同義); 及びMurdochella tertiaが挙げられる。

【0093】

Ruminiclostridium属において、代表的な種は、Ruminiclostridium cellobioparum; Ruminiclostridium cellulolyticum; Ruminiclostridium hungatei; Ruminiclostridium josui; Ruminiclostridium papyrosolvens; Ruminiclostridium sufflavum; 及びRuminiclostridium sp. MA18が挙げられる。

【0094】

Prevotella属において、代表的な種は、Prevotella albensis; Prevotella amnii; Prevotella bergensis; Prevotella bivia; Prevotella brevis; Prevotella bryantii; Prevotella buccae; Prevotella buccalis; Prevotella copri; Prevotella dentalis; Prevotella denticola; Prevotella disiens; Prevotella histicola; Prevotella intermedia; Prevotella maculosa; Prevotella marshii; Prevotella melaninogenica; Prevotella micans; Prevotella multiformis; Prevotella nigrescens; Prevotella oralis; Prevotella oris; Prevotella oulorum; 及び Prevotella pallensが挙げられる。

【0095】

Ezakiella属において、代表的な種は、Ezakiella coagulans; Ezakiella massiliensis; Ezakiella peruensis; 及びEzakiella massiliensisが挙げられる。

【0096】

With respect to the Genus Eisenbergiella属において、代表的な種は、E. massiliensis; 及び E. tayiが挙げられる。

【0097】

Anaerococcus属において、代表的な種は、Anaerococcus hydrogenalis; Anaerococcus lactolyticus; Anaerococcus octavius; Anaerococcus prevotii; Anaerococcus tetradius; Anaerococcus vaginalis; Anaerococcus murdochii; Anaerococcus degenerii; Anaerococcus provencensis; Anaerococcus senegalensis; Anaerococcus rubiinfantis; Anaerococcus marasmi; Anaerococcus urinomassiliensis; 及びAnaerococcus nagyaeが挙げられる。

【0098】

Barnesiella属において、代表的な種は、B. intestinihominis and B. viscericolaが挙げられる。

【0099】

Bacteroidaceae科において、代表的な属は、Acetofilamentum; Acetomicrobium; Acetothermus; Anaerorhabdus; Bacteroides; Capsularisが挙げられる。

【0100】

Barnesiellaceae科において、代表的な属は、Barnesiella及びCoprobacterが挙げられる。

【0101】

Bacteroides属において、代表的な種は、B. acidifaciens; B. barnesiaes; B. caccae; B. caecicola; B. caecigallinarum; B. cellulosilyticus; B. cellulosolvens; B. clarus; B. coagulans; B. coprocola; B. coprophilus; B. coprosuis; B. distasonis (Parabacteroides distasonisと考えられ得る); B. dorei; B. eggerthii; B. gracilis; B. faecichinchillae; B. faecis; B. finegoldii; B. fluxus; B. fragilis; B. galacturonicus; B. gallinaceum; B. gallinarum; B. goldsteinii; B. graminisolvens; B. helcogene; B. intestinalis; B. luti; B. massiliensis; B. melaninogenicus; B. nordii; B. oleiciplenus; B. oris; B. ovatus; B. paurosaccharolyticus; B. plebeius; B. polypragmatus; B. propionicifaciens; B. putredinis; B. pyogenes; B. reticulotermitis; B. rodentium; B. salanitronis; B. salyersiae; B. sartorii; B. sediment; B. stercoris; B. suis; B. tectus; B. thetaiotaomicronl B. uniformis; B. vulgatus; B. xylanisolvens; 及びB. xylanolyticusが挙げられる。

【0102】

Fournierella属において、代表的な種は、Fournierella massiliensisが挙げられる。

【0103】

Porphyromonadaceae科において、代表的な属は、Barnesiella; Candidatus Vestibaculum; Coprobacter; Dysgonomonas; Falsiporphyromonas; Fermentimonas; Gabonia; Gabonibacter; Lascolabacillus; Macellibacteroides; Microbacter; Muribaculum; Parabacteroides; Porphyromonas; Proteiniphilum; Sanguibacteroides; 及びTannerellaが挙げられる。

【0104】

Peptoniphilus属において、代表的な種は、P. asaccharolyticus; P. catoniae; P. coxii; P. duerdenii; P. gorbachii; P. harei; P. ivorii; P. koenoeneniae; P. lacrimalis; P. lacydonensis; P. methioninivorax; P. olsenii; P. senegalensis; P. stercorisuis; P. timonensis; P. tyrrelliae; 及びP. urinimassiliensisが挙げられる。

【0105】

Porphyromonas属において、代表的な種は、P. asaccharolytica; P. bennonis; P. cangingivalis; P. canoris; P. catoniae; P. circumdentaria; P. crevioricanis; P. endodontalis; P. gingivalis; P. gingivicanis; P. gulae; P. levii; P. macacae; P. pasteri; P. pogonae; P. somerae; 及びP. uenonisが挙げられる。

【0106】

Genus GCA-900066575属において、代表的な種は、sp002160765; sp002160825; sp900066385; 及びsp900553635が挙げられる。

【0107】

Lachnoclostridium属において、代表的な種は、Lachnoclostridium pacaense; Lachnoclostridium touaregense; Lachnoclostridium bouchesdurhonense; Lachnoclostridium phytofermentans; Lachnoclostridium sp. YL32; 及びLachnoclostridium massiliosenegalenseが挙げられる。

【0108】

Intestinimonas属において、代表的な種は、Intestinimonas butyriciproducens及びIntestinimonas massiliensisが挙げられる。

【0109】

Flavonifractor属において、代表的な種は、Flavonifractor plautiiである。

【0110】

（４．サイトカイン放出症候群のリスク）
特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームの組成は、１つ以上の操作された抗原受容体を発現する細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む）などの免疫療法が個体に毒性を示すか否かのバイオマーカーとして作用する。特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームの組成は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の結果として、個体がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を発症するリスクに関するバイオマーカーとして機能する。個体の腸内マイクロバイオームは、ＣＲＳのグレードを判定することを可能にする可能性があり、そのような情報は、個体がＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けるか否か、又は治療レジメンの調整が正当化されるか否かに影響を及ぼす可能性がある。

【0111】

特定の実施形態では、個体の腸内マイクロバイオーム解析は、個体が０、１、２、３、又は４のＣＲＳグレードを有すると判定される。

【0112】

特定の実施形態において、個体が以下の微生物の１つ以上を有する場合、個体は２、３、又は４のＣＲＳグレードを有する：Lactobacillus rhamnosus種; Parabacteroides goldsteinii種; Olsenella uli種; Fusobacterium varium種; Porphyrobacter属; Dialister succinatiphilus種; Faecalitalea cylindroides種; Porphyrobacter sanguineus種; Ruminiclostridium 9 unclass種; Sphingomonadaceae科; Sphingomonadales目; 及びOlsenella属。

【0113】

特定の実施形態では、個体が特定の数の前述の微生物、例えば少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、又は９５％を超えるの微生物を保有している場合、ＣＲＳグレードが２、３、又は４であるか、又は、該当する微生物を保有していない個体と比較して、ＣＲＳグレードが２、３、又は４である可能性が高くなる。

【0114】

このような場合、解析の結果、個体には治療上有効な量のＣＡＲ Ｔ細胞療法が提供されてもよいし、されなくてもよい。特定の態様では、治療レジメンは、ＣＡＲ Ｔ細胞及び／又はその投与量（低下など）の変更など、個体のＣＲＳのリスクをさらに低下させるように変更することができる。例えば、ＣＡＲの標的抗原を変更する、ＣＡＲにおいて１つ以上の追加的又は異なる共刺激ドメインを利用する、細胞において追加の標的抗原を標的とする追加のＣＡＲを利用する、ＣＡＲ Ｔ細胞療法において１つ以上のサイトカインを回避する、などを行ってもよい。個体は、追加の癌療法を受けてもよいし、受けなくてもよい。個体には、個体の腸内マイクロバイオームの欠乏を克服する１つ以上の微生物を含む、１つ以上のプロバイオティクス組成物及び／又は１つ以上の糞便移植が投与されてもよい。

【0115】

他の実施形態では、個体の腸内マイクロバイオーム解析は、その個体が０もしくは１のＣＲＳグレードを将来的に有するか、又は、対応する微生物を有しない個体と比較して、０もしくは１のＣＲＳグレードを有する可能性が高いと判定する。特定の実施形態では、個体が以下の微生物の１つ以上を有する場合、個体は０又は１のＣＲＳグレードを有する（又は、これらの微生物を欠く個体と比較して有するリスクがある）：Eubacterium sulci種; Ihubacter massiliensis種; Eubacteriaceae科; Bacteroides xylanisolvens種; Ruminococcus 2属; Ruminococcus bromii種; Blautia luti種; Turicibacter属; Turicibacter sanguinis種; Clostridium celerecrescens種; Veillonella属; Roseburia faecis種; Atopobium属; Lactonifactor属; Lactonifactor longoviformis種; Atopobium parvulum種; Peptostreptococcaceae科; Veillonella tobetsuensis種; Veillonella parvula種。

【0116】

特定の実施形態では、個体が、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、又は９５％を超える数の前述の微生物を有すると判定された場合、その個体は、０又は１のＣＲＳ評点を有するか、又は、対応する微生物を有しない個体と比較して０又は１のＣＲＳ評点を有する可能性が増加する。

【0117】

このような場合、解析の結果、個体には治療上有効な量のＣＡＲ Ｔ細胞療法が提供される。しかし、特定の態様では、治療レジメンは、ＣＡＲ Ｔ細胞の変更及び／又はその投与量の変更（減量など）など、個体のＣＲＳのリスクをさらに低下させるように変更することができる。例えば、ＣＡＲの標的抗原を変更する；ＣＡＲにおいて１つ以上の追加的又は異なる共刺激ドメインを利用する；細胞において追加の標的抗原を標的とする追加のＣＡＲを利用する；ＣＡＲ Ｔ細胞療法において１つ以上のサイトカインを回避する、などを行ってもよい。個体は、追加の癌療法を受けてもよいし、受けなくてもよい。個体には、個体の腸内マイクロバイオームの欠乏を克服する１つ以上の微生物を含む、１つ以上のプロバイオティクス組成物及び／又は１つ以上の糞便移植物が投与されてもよい。

【0118】

以下では、上記のサイトカイン放出症候群リスクのリストで言及された目、科、属から特定の種を示す。

【0119】

Porphyrobacter属において、代表的な種は、P. colymbi; P. cryptus; P. dokdonensis; P. donghaensis; P. neustonensis; P. sanguineus; 及びP. tepidariusが挙げられる。

【0120】

Sphingomonadaceae科において、代表的な属は、Blastomonas; Citrimicrobium; Citromicrobium; Hankyongella; Hephaestia; Lutibacterium; Novosphingobium; Pacificimonas; Parablastomonas; Parasphingopyxis; Polymorphobacter; Rhizorhabdus; Rhizorhapis; Sandaracinobacter; Sandarakinorhabdus; Sphingoaurantiacus; Sphingobium; Sphingomicrobium; Sphingomonas; Sphingopyxis; Sphingorhabdus; Sphingosinicella; Stakelama; 及びZymomonasが挙げられる。

【0121】

Sphingomonadales目において、代表的な属は、Altererythrobacter; Blastomonas (代表的な種はBlastomonas aquatic); Citrimicrobium; Citromicrobium; croceicoccus; Erythrobacter; Porphyrobacter; Sphingobium; Sphingomonadaceae; Sphingomonadales; Sphingomonas; Sphingopyxis; 及びZymomonas（代表的な種としてZymomonas mobilis）が挙げられる。

【0122】

Altererythrobacter属において、代表的な種は、Altererythrobacter aerius; Altererythrobacter aestiaquae; Altererythrobacter aestuarii; Altererythrobacter aquaemixtae; Altererythrobacter aquiaggeris; Altererythrobacter atlanticus; Altererythrobacter aurantiacus; Altererythrobacter buctensis; Altererythrobacter confluentis; Altererythrobacter deserti; Altererythrobacter dongtanensis; Altererythrobacter endophyticus; Altererythrobacter epoxidivorans; Altererythrobacter flavus; Altererythrobacter fulvus; Altererythrobacter gangjinensis; Altererythrobacter indicus; Altererythrobacter ishigakiensis; Altererythrobacter lauratis; Altererythrobacter luteolus; Altererythrobacter mangrove; Altererythrobacter marensis; Altererythrobacter marinus; Altererythrobacter namhicola; Altererythrobacter oceanensis; Altererythrobacter rigui; Altererythrobacter salegens; Altererythrobacter sediminis; Altererythrobacter soli; Altererythrobacter troitsensis; Altererythrobacter xiamenensis; Altererythrobacter xinjiangensis; 及びAltererythrobacter xixiisoliが挙げられる。

【0123】

Erythrobacter属において、代表的な種は、Erythrobacter aquimaris; Erythrobacter aquimixticola; Erythrobacter arachoides; Erythrobacter atlanticus; Erythrobacter citreus; Erythrobacter flavus; Erythrobacter gaetbuli; Erythrobacter gangjinensis; Erythrobacter jejuensis; Erythrobacter litoralis; Erythrobacter longus; Erythrobacter luteus; Erythrobacter lutimaris; Erythrobacter marinus; Erythrobacter nanhaisediminis; Erythrobacter odishensis; Erythrobacter pelagi; Erythrobacter seohaensis; Erythrobacter vulgaris; Erythrobacter xanthus; Erythrobacteraceae; Erythromicrobium; Erythromicrobium ramosum; 及びErythrobacter aquimarisが挙げられる。

【0124】

Novosphingobium属において、代表的な種は、Novosphingobium acidiphilum; Novosphingobium aquaticum; Novosphingobium aquiterrae; Novosphingobium arabidopsis; Novosphingobium barchaimii; Novosphingobium chloroacetimidivorans; Novosphingobium endophyticum; Novosphingobium fluoreni; Novosphingobium fuchskuhlense; Novosphingobium gossypii; Novosphingobium hassiacum; Novosphingobium indicum; Novosphingobium kunmingense; Novosphingobium lentum; Novosphingobium lindaniclasticum; Novosphingobium malaysiense; Novosphingobium marinum; Novosphingobium mathurense; Novosphingobium naphthalenivorans; Novosphingobium nitrogenifigens; Novosphingobium oryzae; Novosphingobium panipatense; Novosphingobium rhizosphaerae; Novosphingobium sediminicola; Novosphingobium soli; Novosphingobium taihuense; 及びNovosphingobium tardaugensが挙げられる。

【0125】

Porphyrobacter属において、代表的な種は、Porphyrobacter colymbi; Porphyrobacter cryptus; Porphyrobacter dokdonensis; Porphyrobacter donghaensis; Porphyrobacter neustonensis; 及びPorphyrobacter tepidariusが挙げられる。

【0126】

Sphingobium属において、代表的な種は、Sphingobium chlorophenolicum; Sphingobium francense; Sphingobium indicum; 及びSphingobium japonicumが挙げられる。

【0127】

Sphingopyxis属において、代表的な種は、Sphingopyxis alaskensis; Sphingopyxis baekryungensis; Sphingopyxis bauzanensis; Sphingopyxis chilensis; Sphingopyxis flava; Sphingopyxis flavimaris; Sphingopyxis fribergensis; Sphingopyxis ginsengisoli; Sphingopyxis granuli; Sphingopyxis indica; Sphingopyxis italic; Sphingopyxis nepalensis; Sphingopyxis panaciterrae; Sphingopyxis panaciterrulae; Sphingopyxis soli; Sphingopyxis solisilvae; Sphingopyxis taejonensis; Sphingopyxis ummariensis; Sphingopyxis witflariensis; 及びSphingosinicella humiが挙げられる。

【0128】

Olsenella属において、代表的な種は、O. profuse; O. scatoligenes; O. uli; 及びO. umbonataが挙げられる。

【0129】

Eubacteriaceae科において、代表的な属は、Acetobacterium; Alkalibacter; Alkalibaculum; Aminicella; Anaerofustis; Eubacterium; Garciella; Intestinibacillus; Irregularibacter; Pseudoramibacter; 及びRhabdanaerobiumが挙げられる。

【0130】

Acetobacterium属において、代表的な種は、Acetobacterium bakii; Acetobacterium carbinolicum; Acetobacterium fimetarium; Acetobacterium malicum; Acetobacterium paludpsum; Acetobacterium tundra; Acetobacterium wieringae; 及びAcetobacterium woodiiが挙げられる。

【0131】

Alkalibacter属において、代表的な種は、A. saccharofermentansである。

【0132】

Alkalibaculum属において、代表的な種は、A. bacchiである。

【0133】

Aminicella属において、代表的な種は、Aminicella lysinilyticaである。

【0134】

Anaerofustis属において、代表的な種は、A. stercorihominisである。

【0135】

Eubacterium属において、代表的な種は、Eubacterium aggregans; Eubacterium angustum; Eubacterium barkeri; Eubacterium brachy; Eubacterium budayi; Eubacterium callanderi; Eubacterium cellulosolvens; Eubacterium combesii; Eubacterium coprostanoligenes; Eubacterium dolichum; Eubacterium eligens; Eubacterium hallii; Eubacterium infirmum; Eubacterium limosum; Eubacterium minutum; Eubacterium multiforme; Eubacterium nitritogenes; Eubacterium nodatum; Eubacterium oxidoreducens; Eubacterium plexicaudatum; Eubacterium pyruvativorans; Eubacterium ramulus; Eubacterium rectale; Eubacterium ruminantium; Eubacterium saphenum; Eubacterium siraeum; Eubacterium sulci; Eubacterium tarantellae; Eubacterium tenue; Eubacterium tortuosum; Eubacterium uniforme; Eubacterium ventriosum; Eubacterium xylanophilum; 及びEubacterium yuriiが挙げられる。

【0136】

Garciella属において、代表的な種は、G. nitratireducensである。

【0137】

Intestinibacillus属において、代表的な種は、Intestinibacillus massiliensisである。

【0138】

Irregularibacter属において、代表的な種は、Irregularibacter murisである。

【0139】

Pseudoramibacter属において、代表的な種は、P. alactolyticusである。

【0140】

Rhabdanaerobium属に関しては、代表的な種としてRhabdanaerobium thermarumが挙げられる。

【0141】

Ruminococcus属において、代表的な種は、Ruminococcus albus; Ruminococcus bromii; Ruminococcus callidus; Ruminococcus flavefaciens; Ruminococcus gauvreauii; Ruminococcus gnavus; Ruminococcus lactaris; Ruminococcus obeum; 及びRuminococcus torquesが挙げられる。

【0142】

Turicibacter属において、代表的な種は、Turicibacter sanguinisである。

【0143】

Veillonella属において、代表的な種は、V. tobetsuensis; V. magna; V. criceti; V. ratti; V. montpellierensis; V. caviae; V. dispar; V. parvula; V. rogosae; V. atypica; V. denticariosi; 及びV. rodentiumが挙げられる。

【0144】

Atopobium属において、代表的な種は、A. deltae; A. fossor; A. minutum; A. parvulum; A. rimae; 及びA. vaginaeが挙げられる。

【0145】

Lactonifactor属において、代表的な種は、Lactonifactor longoviformisである。

【0146】

Peptostreptococcaceae科において、代表的な属は、Acetoanaerobium; Asaccharospora; Clostridioides; Criibacterium; Filifactor; Intestinibacter; Paeniclostridium; Paraclostridium; Peptoanaerobacter; Peptoclostridium; Peptostreptococcus; Proteocatella; Romboutsia; Sporacetigenium; Tepidibacter; 及びTerrisporobacterが挙げられる。

【0147】

Acetoanaerobium属において、代表的な種は、A. noteraeである。

【0148】

Asaccharospora属において、代表的な種は、Asaccharospora irregularisである。

【0149】

Clostridioides属において、代表的な種は、Clostridioides difficile及びClostridioides mangenotiiが挙げられる。

【0150】

Criibacterium属において、代表的な種は、Criibacterium bergeroniiである。

【0151】

Filifactor属において、代表的な種は、Filifactor villosus及びFilifactor alocisが挙げられる。

【0152】

Intestinibacter属において、代表的な種は、Intestinibacter bartlettiiである。

【0153】

Paeniclostridium属において、代表的な種は、Paeniclostridium sordellii及びPaeniclostridium ghoniiが挙げられる。

【0154】

Paraclostridium属において、代表的な種は、Paraclostridium bifermentans及びParaclostridium benzoelyticumが挙げられる。

【0155】

Peptoanaerobacter属において、代表的な種は、Peptoanaerobacter stomatisである。

【0156】

Peptoclostridium属において、代表的な種は、Peptoclostridium difficileである。

【0157】

Peptostreptococcus属において、代表的な種は、Peptostreptococcus anaerobius; Peptostreptococcus asaccharolyticus; Peptostreptococcus canis; Peptostreptococcus harei; Peptostreptococcus hydrogenalis; Peptostreptococcus indoliticus; Peptostreptococcus ivorii; Peptostreptococcus lacrimalis; Peptostreptococcus lactolyticus; Peptostreptococcus magnus; Peptostreptococcus micros; Peptostreptococcus octavius; Peptostreptococcus prevotii; Peptostreptococcus tetradius; Peptostreptococcus russellii; Peptostreptococcus stomatis; 及びPeptostreptococcus vaginalisが挙げられる。

【0158】

Proteocatella属において、代表的な種は、Proteocatella sphenisciである。

【0159】

Romboutsia属において、代表的な種は、Romboutsia timonensis; Romboutsia hominis; Romboutsia lituseburensis; 及びRomboutsia ilealisが挙げられる。

【0160】

Sporacetigenium属において、代表的な種は、S. poracetigenium及びSporacetigenium mesophilumが挙げられる。

【0161】

Tepidibacter属において、代表的な種は、T. formicigenes; T. mesophilus; 及びT. thalassicusが挙げられる。

【0162】

Terrisporobacter属において、代表的な種は、Terrisporobacter glycolicus; Terrisporobacter mayombei; 及びTerrisporobacter petroleariusが挙げられる。

【0163】

（５．免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群リスク）
特定の実施形態において、ＣＡＲ Ｔ細胞療法などの免疫療法を必要とする個体の腸内マイクロバイオームは、免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）を有する個体のリスクを決定するために、療法前に分析される。特定の実施形態において、個体の腸内マイクロバイオームは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前に分析され、同じ微生物を持たない個体と比較して、その個体が罹患しやすいＩＣＡＮＳのグレード（０、１、２、３、又は４）を決定する。

【0164】

特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームが以下の微生物の１つ以上を有する場合、個体はＩＣＡＮＳグレードが３又は４であるリスクがある：[Clostridium] lavalense種; Cuneatibacter属; Clostridiales vadin BB60 group科; Clostridiales vadin BB60 group属; Clostridiales vadin BB60 group ge unclass種; [Clostridium] hylemonae種; Anaerotruncus rubiinfantis種; Ruminococcaceae UCG 004属; Eisenbergiella massiliensis種; Hydrogenoanaerobacterium属; Ruminococcaceae UCG 008属; Intestinibacillus massiliensis種; Raoultibacter属; Monoglobus pectinilyticus種; Bacillaceae科; Pseudomonas aeruginosa種; Bacillus hisashii種; Caecibacter massiliensis種; 及びPrevotella multisaccharivorax種。特定の実施形態において、腸内マイクロバイオームが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０以上の微生物を有する場合、個体はＩＣＡＮＳグレードが３又は４であるリスクがある。少なくとも場合によっては、腸内マイクロバイオームが少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％、又は９５％を超える前述の微生物を有する場合、個体はＩＣＡＮＳグレード３又は４を有するリスクがある。

【0165】

腸内マイクロバイオームに基づいて個体がＩＣＡＮＳグレード３又は４を有すると決定された場合、その個体はＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けてもよいし、受けなくてもよい。前述の微生物を１つ以上有するにもかかわらず依然としてＣＡＲ Ｔ細胞療法を受ける場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、異なる（より低いなど）用量で投与され、及び／又はＩＣＡＮＳを有するリスクを克服できるように変更される場合がある。例えば、ＣＡＲの標的抗原を変更する；ＣＡＲにおいて追加的又は異なるコスティミュレイトリードメインを利用する；細胞において追加の標的抗原を標的とする追加のＣＡＲを利用する；ＣＡＲ Ｔ細胞療法において１つ以上のサイトカインを回避する、などを行うことができる。

【0166】

いくつかの実施形態では、個体の腸内マイクロバイオームが分析され、０、１、又は２のＩＣＡＮＳグレードを有するか、又は、その個体が対応する１つ以上の微生物を有していない個体と比較して０、１、又は２のＩＣＡＮＳグレードを有するリスクがあると判定される。特定の実施形態において、個体の腸内マイクロバイオームは、以下のうちの１つ以上を有する：Corynebacterium属; Lactobacillus sakei種; Veillonella dispar種; Streptococcus salivarius種; Coprococcus eutactus種。いくつかの場合、腸内マイクロバイオームは前述のリストの大部分又はすべてを有する。個体は、前述のリストのうちの１、２、３、４、５種類の微生物を保有してもよい。

【0167】

特定の実施形態では、この決定後の個体には、治療上有効な量のＣＡＲ Ｔ細胞療法が投与される。いくつかの場合、ＩＣＡＮＳのリスクをさらに低減するためのＣＡＲ Ｔ細胞療法が、異なる（より低いなど）用量で投与されてもよく、及び／又は個体がＩＣＡＮＳを有するリスクを克服できるように改変されてもよい。例えば、ＣＡＲの標的抗原が変更される；ＣＡＲにおいて追加的又は異なる共刺激ドメインが利用される；細胞において追加の標的抗原を標的とする追加のＣＡＲが利用される；ＣＡＲ Ｔ細胞療法において１つ以上のサイトカインが回避される、などを行うことができる。個体には、個体の腸内マイクロバイオームの欠乏を克服する１つ以上の微生物を含む、１つ以上のプロバイオティクス組成物、又は１つ以上の糞便移植物を投与してもよい。

【0168】

以下では、上記のＩＣＡＮＳリスクのリストで言及された目、科、属から特定の種を示す。

【0169】

Cuneatibacter属において、代表的な種は、C. caecimurisである。

【0170】

Hydrogenoanaerobacterium属において、代表的な種は、Hydrogenoanaerobacterium saccharovoransである。

【0171】

Raoultibacter属において、代表的な種は、Raoultibacter timonensis及びRaoultibacter massiliensisが挙げられる。

【0172】

Bacillaceae科において、代表的な属は、Aeribacillus; Aliibacillus; Alkalibacillus; Alkalicoccus; Alkalilactibacillus; Allobacillus; Alteribacillus; Amphibacillus; Amylobacillus; Anaerobacillus; Anoxybacillus; Aquibacillus; Aquisalibacillus; Aureibacillus; Bacillus; Caldalkalibacillus; Caldibacillus; Calditerricola; Cerasibacillus; Compostibacillus; Desertibacillus; Domibacillus; Edaphobacillus; Falsibacillus; Fermentibacillus; Fictibacillus; Filobacillus; Geobacillus; Geomicrobium; Gracilibacillus; Halalkalibacillus; Halobacillus; Halolactibacillus; Hydrogenibacillus; Lentibacillus; Lysinibacillus; Marinococcus; Massilibacterium; Melghiribacillus; Microaerobacter; Natribacillus; Natronobacillus; Numidum; Oceanobacillus; Ornithinibacillus; Parageobacillus; Paraliobacillus; Paralkalibacillus; Paucisalibacillus; Pelagirhabdus; Piscibacillus; Polygonibacillus; Pontibacillus; Pradoshia; Pseudobacillus; Pseudogracilibacillus; Psychrobacillus; Pueribacillus; Quasibacillus; Rubeoparvulum; Saccharococcus; Salibacterium; Salimicrobium; Salinibacillus; Salipaludibacillus; Salirhabdus; Salisediminibacterium; Saliterribacillus; Salsuginibacillus; Sediminibacillus; Sinibacillus; Streptohalobacillus; Swionibacillus; Tenuibacillus; Tepidibacillus; Terribacillus; Terrilactibacillus; Texcoconibacillus; Thalassobacillus; Thalassorhabdus; Thermolongibacillus; Virgibacillus; 及びVulcanibacillusが挙げられる。

【0173】

Aeribacillus属において、代表的な種は、A. pallidusである。

【0174】

Aliibacillus属において、代表的な種は、Aliibacillus thermotoleransである。

【0175】

Alkalibacillus属において、代表的な種は、A. almallahensis; A. filiformis; A. flavidus; A. haloalkaliphilus; A. halophilus; A. salilacus; 及びA. silvisoliが挙げられる。

【0176】

Alkalilactibacillus属において、代表的な種は、Alkalilactibacillus ikkensisである。

【0177】

Alkalicoccus属において、代表的な種は、Alkalicoccus saliphilus及びAlkalicoccus halolimnaeが挙げられる。

【0178】

Allobacillus属において、代表的な種は、A. halotoleransである。

【0179】

Alteribacillus属において、代表的な種は、A. alkaliphilus; A. bidgolensis; A. iranensis; 及びA. persepolensisが挙げられる。

【0180】

Amphibacillus属において、代表的な種は、A. cookii; A. fermentum; A. iburiensis; A. indicireducens; A. jilinensis; A. marinus; A. sediminis; A. tropicus; 及びA. xylanusが挙げられる。

【0181】

Amylobacillus属において、代表的な種は、A. thermophilesである。

【0182】

Anaerobacillus属において、代表的な種は、A. alkalidiazotrophicus; A. alkalilacustris; 及びA. arseniciselenatisが挙げられる。

【0183】

Anoxybacillus属において、A. amylolyticus; A. ayderensis; A. bogrovensis; A. caldiproteolyticus; A. calidus; A. contaminans; A. eryuanensis; A. flavithermus; A. gonensis; A. kamchatkensis; A. kaynarcensis; A. kestanbolensis; A. mongoliensis; A. pushchinoensis; A. rupiensis; A. salavatliensis; A. tengchongensis; A. tepidamans; A. thermarum; A. vitaminiphilus; 及びvoinovskiensis。

【0184】

Aquibacillus属において、代表的な種は、 A. albus; A. halophilus; A. koreensis; 及びA. salifodinaeが挙げられる。

【0185】

Aquisalibacillus属において、代表的な種は、A. elongatesである。

【0186】

Aureibacillus属において、代表的な種は、Aureibacillus halotoleransである。

【0187】

Caldalkalibacillus属において、代表的な種は、C. thermarum及びC. uzonensisが挙げられる。

【0188】

Caldibacillus属において、代表的な種は、C. debilisである。

【0189】

Calditerricola属において、代表的な種は、C. satsumensis及びC. yamamuraeが挙げられる。

【0190】

Cerasibacillus属において、代表的な種は、C. quisquiliarumである。

【0191】

Compostibacillus属において、代表的な種は、C. humiである。

【0192】

Desertibacillus属において、代表的な種は、Desertibacillus haloalkaliphilusである。

【0193】

Domibacillus属において、代表的な種は、D. antri; D. enclensis; D. indicus; D. iocasae; D. robiginosus; 及びD. tundraが挙げられる。

【0194】

Edaphobacillus属において、代表的な種は、E. lindanitoleransである。

【0195】

Falsibacillus属において、代表的な種は、F. pallidusである。

【0196】

Fermentibacillus属において、代表的な種は、F. polygoniである。

【0197】

Fictibacillus属において、代表的な種は、F. arsenicus; F. barbaricus; F. enclensis; F. gelatini; F. halophilus; F. acauensis; F. nanhaiensis; F. phosphorivorans; F. rigui; 及びF. solisalsiが挙げられる。

【0198】

Filobacillus属において、代表的な種は、F. milensisである。

【0199】

Geobacillus属において、代表的な種は、G. caldoxylosilyticus; G. galactosidasius; G. icigianus; G. jurassicus; G. kaustophilus; G. lituanicus; G. stearothermophilus; G. subterraneus; G. thermantarcticus; G. thermocatenulatus; G. thermodenitrificans; G. thermoglucosidasius; G. thermoleovorans; G. toebii; G.uzenensis; 及びG. vulcaniが挙げられる。

【0200】

Geomicrobium属において、代表的な種は、Geomicrobium halophilum及びGeomicrobium sediminisが挙げられる。

【0201】

Gracilibacillus属において、代表的な種は、G. alcaliphilus; G. boraciitolerans; G. bigeumensis; G. dipsosauri; G. halophilus; G. halotolerans; G. kekensis; G. lacisalsi; G. massiliensis; G. orientalis; G. quinghaiensis; G. saliphilus; G. thailandensis; 及びG. ureilyticusが挙げられる。

【0202】

Halalkalibacillus属において、代表的な種は、H. halophilusである。

【0203】

Halobacillus属において、代表的な種は、H. aidingensis; H. alkaliphilus; H. andaensis; H. campisalis; H. dabanensis; H. faecis; H. halophilus; H. karajensis; H. kuroshimensis; H. litoralis; H. locisalis; H. mangrove; H. naozhouensis; H. profundi; H. salinus; H. salsuginis; H. seohaensis; H. trueperi; 及びH. yeomjeoniが挙げられる。

【0204】

Halolactibacillus属において、代表的な種は、H. alkaliphilus; H. halophilus; 及びH. miurensisが挙げられる。

【0205】

Hydrogenibacillus属において、代表的な種は、H. schlegeliiである。

【0206】

Lentibacillus属において、代表的な種は、L. garicola; L. halodurans; L. halophilus; L. jeotgali; L. juripiscarius; L. kapialis; L. lacisalsi; L. persicus; L. salaries; L. salicampi; L. salinarum; 及びL. salisが挙げられる。

【0207】

Lysinibacillus属において、代表的な種は、L. sphaericus及びL. fusiformisが挙げられる。

【0208】

Marinococcus属において、代表的な種は、M. halophilus; M. halotolerans; M. luteus; M. salis; 及びM. tarijensis.

【0209】

Massilibacterium属において、代表的な種は、Massilibacterium senegalenseである。

【0210】

Melghiribacillus属において、代表的な種は、M. thermohalophilusである。

【0211】

Microaerobacter属において、代表的な種は、M. geothermalisである。

【0212】

Natribacillus属において、代表的な種は、N. halophilusである。

【0213】

Natronobacillus属において、代表的な種は、N. azotifigensである。

【0214】

Numidum属において、代表的な種は、 Numidum massilienseである。

【0215】

Oceanobacillus属において、O. arenosus; O. bengalensis; O. caeni; O. chironomi; O. chungangensis; O. damuensis; O. iheyensis; O. indicireducens; O. kapialis; O. kimchi; O. limi; O. locisalsi; O. luteolus; O. neutriphilus; O. oncorhynchi; O. pacificus; O. picturae; O. polygoni; O. profundus; O. rekensis; 及びO. sojae。

【0216】

Ornithinibacillus属において、代表的な種は、 O. bavariensis; O. californiensis; O. contaminans; O. halophilus; O. heyuanensis; 及びO. scapharcaeが挙げられる。

【0217】

Parageobacillus属において、代表的な種は、Parageobacillus caldoxylosilyticus; Parageobacillus genomospecies 1; Parageobacillus thermantarcticus; Parageobacillus thermoglucosidasius; 及びParageobacillus toebiiが挙げられる。

【0218】

Paraliobacillus属において、代表的な種は、P. quinghaiensis; P. ryukyuensis; 及びP. sediminisが挙げられる。

【0219】

Paralkalibacillus属において、代表的な種は、Paralkalibacillus indicireducensが挙げられる。

【0220】

Paucisalibacillus属において、代表的な種は、 P. algeriensis及びP. globulusが挙げられる。

【0221】

Pelagirhabdus属において、代表的な種は、P. alkalitolerans及びP. fermentumが挙げられる。

【0222】

Piscibacillus属において、代表的な種は、P. halophilus及びP. salipiscariusが挙げられる。

【0223】

Polygonibacillus属において、代表的な種は、 P. indicireducensである。

【0224】

Pontibacillus属において、代表的な種はP. chungwhensis; P. halophilus; P. litoralis; P. marinus; P. salicampi; P. salipaludis; 及びP. yanchengensisが挙げられる。

【0225】

Pradoshia属において、代表的な種は、Pradoshia eiseniaeである。

【0226】

Pseudobacillus属において、代表的な種は、Pseudobacillus badiusである。

【0227】

Pseudogracilibacillus属において、代表的な種は、P. marinus; P. endophyticus; 及びP. auburnensisが挙げられる。

【0228】

Psychrobacillus属において、代表的な種は、P. insolitus; P. psychrodurans; P. psychrotolerans; 及びP. soliが挙げられる。

【0229】

Pueribacillus属において、代表的な種は、Pueribacillus theaeである。

【0230】

Quasibacillus属において、代表的な種は、Quasibacillus thermotoleransである。

【0231】

Rubeoparvulum属において、代表的な種は、Rubeoparvulum massilienseである。

【0232】

Saccharococcus属において、代表的な種は、 S. thermophilesである。

【0233】

Salibacterium属において、代表的な種は、S. halochares; S. halotolerans; S. qingdaonense; 及びS. lacusが挙げられる。

【0234】

Salimicrobium属において、代表的な種は、S. album; S. flavidum; S. halophilum; S. jeotgali; S. luteum; 及びS. salexigensが挙げられる。

【0235】

Salinibacillus属において、代表的な種は、S. aidingensis; S. kushneri; 及びS. xinjiangensisが挙げられる。

【0236】

Salipaludibacillus属において、代表的な種は、 S. agaradhaerens; S. aurantiacus; 及びS. neizhouensisが挙げられる。

【0237】

Salirhabdus属において、代表的な種は、S. euzebyi 及びS. salicampiが挙げられる。

【0238】

Salisediminibacterium属において、代表的な種は、S. haloalkalitolerans; S. halotolerans; 及びS. locisalisが挙げられる。

【0239】

Saliterribacillus属において、代表的な種は、S. persicusである。

【0240】

Salsuginibacillus属において、代表的な種は、S. halophilus 及びS. kocuriiが挙げられる。

【0241】

Sediminibacillus属において、代表的な種は、S. albus; S. halophilus; 及びS. massiliensisが挙げられる。

【0242】

Sinibacillus属において、代表的な種は、S. soliである。

【0243】

Streptohalobacillus属において、代表的な種は、S. salinusである。

【0244】

Swionibacillus属において、代表的な種は、Swionibacillus sediminisである。

【0245】

Tenuibacillus属において、代表的な種は、Tenuibacillus multivorans及びTenuibacillus halotoleransが挙げられる。

【0246】

Tepidibacillus属において、代表的な種は、T. decaturensis; T. fermentans; 及びT. infernusが挙げられる。

【0247】

Terribacillus属において、代表的な種は、T. aidingensis; T. goriensis; T. halophilus; 及びT. saccharophilusが挙げられる。

【0248】

Terrilactibacillus属において、代表的な種は、T. laevilacticusである。

【0249】

Texcoconibacillus属において、代表的な種は、T. texcoconensisである。

【0250】

Thalassobacillus属において、代表的な種は、T. cyri; T. devorans; T. hwangdonensis; 及びT. pellisが挙げられる。

【0251】

Thalassorhabdus属において、代表的な種は、Thalassorhabdus alkalitoleransである。

【0252】

Thermolongibacillus属において、代表的な種は、T. altinsuensis及びT. kozakliensisが挙げられる。

【0253】

Virgibacillus属において、V. alimentarius; V. arcticus; V. byunsanensis; V. campisalis; V. carmonensis; V. chiguensis; V. dokdonensis; V. flavescens; V. halodenitrificans; V. halophilus; V. halotolerans; V. indicus; V. kapii; V. kekensis; V. litoralis; V. marismortui; V. natechei; V. necropolis; V. oceani; V. olivae; V. pantothenticus; V. phasianinus; V. picturae; V. profundi; V. proomii; V. salaries; V. salexigens; V. salinus; V. sediminis; V. siamensis; V. soli; V. subterraneus; 及びV. xinjiangensis。

【0254】

Vulcanibacillus属において、代表的な種は、V. modesticaldusである。

【0255】

Corynebacterium属において、代表的な種は、Corynebacterium accolens; Corynebacterium acetoacidophilum; Corynebacterium afermentans; Corynebacterium alimapuense; Corynebacterium alkanolyticum; Corynebacterium ammoniagenes; Corynebacterium amycolatum; Corynebacterium appendicis; Corynebacterium aquatimens; Corynebacterium aquilae; Corynebacterium argentoratense; Corynebacterium atrinae; Corynebacterium atypicum; Corynebacterium aurimucosum; Corynebacterium auris; Corynebacterium auriscanis; Corynebacterium bouchesdurhonense; Corynebacterium bovis; Corynebacterium callunae; Corynebacterium camporealensis; Corynebacterium canis; Corynebacterium capitovis; Corynebacterium casei; Corynebacterium caspium; Corynebacterium cervicis; Corynebacterium choanis; Corynebacterium ciconiae; Corynebacterium confusum; Corynebacterium coyleae; Corynebacterium crenatum; Corynebacterium crudilactis; Corynebacterium cyclohexanicum; Corynebacterium cystitidis; Corynebacterium defluvii; Corynebacterium deserti; Corynebacterium diphtheria; Corynebacterium doosanense; Corynebacterium durum; Corynebacterium efficiens; Corynebacterium epidermidicanis; Corynebacterium faecale; Corynebacterium falsenii; Corynebacterium fastidiosum; Corynebacterium felinum; Corynebacterium flavescens; Corynebacterium fournierii; Corynebacterium frankenforstense; Corynebacterium freiburgense; Corynebacterium freneyi; Corynebacterium genitalium; Corynebacterium geronticis; Corynebacterium glaucum; Corynebacterium glucuronolyticum; Corynebacterium glutamicum; Corynebacterium glyciniphilum; Corynebacterium godavarianum; Corynebacterium gottingense; Corynebacterium guangdongense; Corynebacterium hadale; Corynebacterium halotolerans; Corynebacterium hansenii; Corynebacterium heidelbergense; Corynebacterium humireducens; Corynebacterium ihumii; Corynebacterium imitans; Corynebacterium jeddahense; Corynebacterium jeikeium; Corynebacterium kefirresidentii; Corynebacterium kroppenstedtii; Corynebacterium kutscheri; Corynebacterium lactis; Corynebacterium lipophiloflavum; Corynebacterium lowii; Corynebacterium lubricantis; Corynebacterium macginleyi; Corynebacterium marinum; Corynebacterium maris; Corynebacterium massiliense; Corynebacterium mastitidis; Corynebacterium matruchotii; Corynebacterium melassecola; Corynebacterium minutissimum; Corynebacterium mucifaciens; Corynebacterium mustelae; Corynebacterium mycetoides; Corynebacterium nasicanis; Corynebacterium nephridii; Corynebacterium nuruki; Corynebacterium oculi; Corynebacterium otitidis; Corynebacterium pekinense; Corynebacterium pelargi; Corynebacterium phocae; Corynebacterium phoceense; Corynebacterium pilbarense; Corynebacterium pilosum; Corynebacterium pollutisoli; Corynebacterium propinquum; Corynebacterium provencense; Corynebacterium pseudodiphtheriticum; Corynebacterium pseudogenitalium; Corynebacterium pseudopelargi; Corynebacterium pseudotuberculosis; Corynebacterium pyruviciproducens; Corynebacterium renale; Corynebacterium resistens; Corynebacterium riegelii; Corynebacterium sanguinis; Corynebacterium segmentosum; Corynebacterium simulans; Corynebacterium singular; Corynebacterium sphenisci; Corynebacterium spheniscorum; Corynebacterium sputi; Corynebacterium stationis; Corynebacterium striatum; Corynebacterium suicordis; Corynebacterium sundsvallense; Corynebacterium tapiri; Corynebacterium terpenotabidum; Corynebacterium testudinoris; Corynebacterium thermoaminogenes; Corynebacterium thomssenii; Corynebacterium timonense; Corynebacterium tracheae; Corynebacterium tuberculostearicum; Corynebacterium tuscaniense; Corynebacterium ulcerans; Corynebacterium ulceribovis; Corynebacterium urealyticum; Corynebacterium ureicelerivorans; Corynebacterium urinapleomorphum; Corynebacterium uropygiale; Corynebacterium uterequi; Corynebacterium variabile; Corynebacterium vitaeruminis; 及びCorynebacterium xerosisが挙げられる。

【0256】

（Ｂ．本開示の組成物の例）
（１．糞便移植と組成物）
本開示の実施形態は、養子細胞療法を必要としているが、有効性の欠如及び／又は個体にとって毒性のリスクがある不適当な腸内マイクロバイオームを有する個体に対する糞便移植を包含する。

【0257】

特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要とする個体ではない個体の腸内マイクロバイオームが、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要とする個体への糞便移植のためのドナーである。このような場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要としないドナーの個体がスクリーニングされ、その腸内マイクロバイオームが本明細書に包含されるパラメーターに基づく適切な組成を有するかどうかが判定される。すなわち、その個体自身は養子細胞療法を必要としていないが、その個体の腸内マイクロバイオームは、（本明細書に包含されるパラメーターに基づいて）ドナーとなるのに適した組成である可能性がある。この個体からの糞便の有効量を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を必要とする個体に移植することができる。特定の実施形態では、この個体（又は他の適切なドナー個体の組み合わせ）の糞便は、それを必要とする個体が後で使用できるように、既製の方法で保存することができる。他の場合には、使用前には保存されない。

【0258】

糞便移植は、大腸内視鏡検査又は経鼻十二指腸経管によって行われる。大腸内視鏡検査では、大腸内視鏡が大腸全体を通して進められる。大腸内視鏡が引き抜かれると、糞便移植用組成物が大腸内視鏡を通して結腸内に送達される。糞便移植の調製方法は、米国特許第１０，７３６，８４９号などが当技術分野で知られている。

【0259】

特定の実施形態では、１つ以上のカスタマイズされた糞便移植用組成物が本明細書に包含される。１つ以上の糞便移植用組成物の組成は、個体の腸内マイクロバイオームの欠乏に対処するように、又は個体の腸内マイクロバイオームを増強するように、調整されてもされなくてもよい。いくつかの場合、糞便移植物は既製のものと考えられ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含むあらゆる種類の免疫療法を強化するための標準的な１つ以上の微生物を含む。このような糞便移植は、腸内マイクロバイオームを事前に分析することなく、個体に投与することができる。特定の実施形態では、糞便移植用組成物は、個体の腸内マイクロバイオームの特定の欠乏に合わせて調整される。いくつかの場合、そのようなカスタマイズされた糞便移植物は、その個体において欠乏していると考えられる微生物のすべてを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。

【0260】

（２．プロバイオティクス組成物）
特定の実施形態では、１つ以上のプロバイオティクス組成物が本明細書に包含される。１つ以上のプロバイオティクス組成物の組成は、個体の腸内マイクロバイオームにおける任意の欠乏に対処するように、又は個体の腸内マイクロバイオームを増強するように、調整されてもされなくてもよい。いくつかの場合、プロバイオティクスは既製のものであると考えられ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含むあらゆる種類の免疫療法を増強するための標準的な１つ以上の微生物を含む。このようなプロバイオティクスは、腸内マイクロバイオームを事前に分析することなく、個体に投与することができる。プロバイオティクスは、有効なＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連し、かつ／又は毒性に関連しないとして本明細書に列挙された任意の１つ以上の微生物を含み得る。

【0261】

特定の実施形態では、プロバイオティクス組成物は、個体の腸内マイクロバイオームの特定の欠乏に合わせて調整される。いくつかの場合、そのようなカスタマイズされたプロバイオティクスは、個体において欠乏していると考えられる微生物の全てを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。

【0262】

個体には、個体の腸内マイクロバイオームの欠乏を克服する１つ以上の微生物を含む、１つ以上のプロバイオティクス組成物が投与されてもよい。プロバイオティクスは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を増強するため、及び／又は個体に対するＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減するために投与され得る。

【0263】

特定の実施形態では、プロバイオティクスは生きた微生物を含み、適切な量を投与すると、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を増強し、かつ／又は個体に対するＣＡＲ Ｔ細胞療法の毒性を低減し得る。プロバイオティクスは、食品及び栄養補助食品（例えば、カプセル、錠剤及び粉末が挙げられるが、これらに限定されない）で利用可能である。プロバイオティクスを含む食品の非限定的な例としては、ヨーグルト、発酵乳、未発酵乳などの乳製品、スムージー、バター、クリーム、フムス、コンブチャ、サラダドレッシング、味噌、テンペ、栄養バー、一部のジュースや大豆飲料などが挙げられる。

【0264】

複数の微生物がプロバイオティクスに含まれる場合、複数の微生物の比率は実質的に同じであってもなくてもよい。例えば、いくつかの場合、組成物中の２つの特定の微生物は、１：１、１：２、１：５、１：１０、１：２０、１：５０、１：１００などの比率であってもよい。一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、本明細書に開示される少なくとも２つの異なる細菌種に由来する細菌を含む。所与の組成物内において、異なる細菌株は、最大生物学的活性を達成するために必要な等量（均等な組み合わせ）又は様々な割合（不均等な組み合わせ）で含有され得る。例えば、２つの細菌株を有する細菌組成物において、菌株は、１：１０，０００の比率から１：１の比率、１：１０，０００の比率から１：１，０００の比率、１：１，０００の比率から１：１００の比率、１：１００の比率から１：５０の比率、１：５０の比率から１：２０の比率、１：２０の比率から１：１０の比率、１：１０の比率から１：１の比率で存在し得る。少なくとも３つの細菌株を含む細菌組成物の場合、菌株の比率は、２つの菌株を有する細菌組成物の比率からペアごとに選択され得る。例えば、細菌株Ａ、Ｂ、及びＣを含む細菌組成物において、Ａ株とＢ株との間の比率、Ｂ株とＣ株との間の比率、及びＡ株とＣ株との間の比率の少なくとも１つは、独立して、上記の対の組み合わせから選択され得る。１つの特定の実施形態において、本発明は、２つ以上の細菌含有組成物を同一の対象に投与することを包含する。このような組成物は、同時又は逐次的に投与することができる。

【0265】

本開示のプロバイオティクス組成物は、限定されないが、例えば、生きた細菌細胞、条件付き致死細菌細胞、不活性化細菌細胞、死滅細菌細胞、芽胞（例えば、発芽コンピテント芽胞）、組換えキャリア株、細胞抽出物、及び細菌由来産物（例えば、細菌抗原又は細菌代謝産物などの天然又は合成の細菌由来産物）を含み得る。特定の一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、プロバイオティクス組成物中に含まれる１つ以上の細菌株の播種を最適化する賦形剤又は担体を含む。

【0266】

プロバイオティクス組成物の投与を含む方法のいずれかの一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、凍結乾燥調製物から再構成される。プロバイオティクス組成物の投与を含む方法のいずれかの一実施形態において、前記プロバイオティクス組成物は、ｐＨを適切な数値、例えば７．０に調整するための緩衝剤を含む。

【0267】

本開示の方法に従ってプロバイオティクス組成物中に投与される細菌株は、生きた細菌を含み得る。１つ又はいくつかの異なる細菌接種材料を、同時に又は逐次的に投与することができる（異なる時間に投与することを含む）。このような細菌は、胃腸（ＧＩ）微生物叢から単離し、培養で増殖させることができる。本開示はまた、関連する細菌種に由来する１つ以上の異種遺伝子を発現する組換えキャリア株などの「細菌類似体」を投与することを含む。このような組換え細菌の使用は、より高いタンパク質発現により、より少ない治療量の使用を可能にする可能性がある。

【0268】

プロバイオティクス組成物の投与を含む上記の方法のいずれかの一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、（ｉ）担体及び／又は賦形剤、並びに／又は（ｉｉ）組成物中に存在する１つ以上の細菌の増殖及び／又は活性を刺激する１つ以上のプレバイオティクス剤を含む。特定の一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、プロバイオティクス組成物中に含まれる１つ以上の細菌株の接種を最適化する賦形剤又は担体を含む。

【0269】

プロバイオティクス組成物の投与を含む上記の方法のいずれかの一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、対象の消化管に直接又は間接的に送達される。一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、経口、局所、直腸（例えば、糞便微生物叢移植（ＦＭＴ）、浣腸による）、粘膜、舌下、鼻腔、及び経鼻経口胃経管からなる群より選択される経路によって対象に投与される。一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、液体、泡、クリーム、スプレー、粉末、又はゲルの形態で対象に送達される。一実施形態において、プロバイオティクス組成物は、緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）、乳児用調製粉乳又は滅菌ヒトミルク、又は細菌が生存及び増殖することを可能にする他の薬剤（例えば、胃の酸性環境において生存し、腸内において増殖）、に加え、防腐剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、滑沢剤、分散促進剤、崩壊剤、酸化防止剤、香味剤、甘味剤、及び着色剤を含む。

【0270】

プロバイオティクス組成物の投与を含む上記の方法のいずれかの一実施形態では、プロバイオティクス組成物は、プロバイオティクス組成物に含まれる細菌の増殖及び／又は活性を刺激するプレバイオティクスと一緒に投与される。有用なプレバイオティクスの非限定的な例としては、例えば、以下が挙げられる：フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース、Ｄ－タガトース、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、アラビノキシランオリゴ糖（ＡＸＯＳ）、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、グルコース、アラビノース、マルトース、ラクトース、スクロース、セロビオース、アミノ酸、アルコール、難消化性デンプン（ＲＳ）、及びこれらの任意の混合物。特定の一実施形態では、プロバイオティクス及びプレバイオティクスは、１つの組成物で投与されるか、２つの別々の組成物として同時に投与されるか、又は順次投与される。

【0271】

いくつかの実施形態では、個体に対する投与量は、所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の微生物を含む。実際の投与形態は、採用される特定の細菌及び達成される効果による。所望の微生物を含む組成物は、単独で、又は１つ以上の追加のプロバイオティクス剤、栄養補助剤、又は治療剤と組み合わせて投与することができる。１つ以上の追加のプロバイオティクス剤、栄養補助剤、又は治療剤と「組み合わせて」の投与には、同時（同時）投与及び任意の順序での連続投与の両方が含まれる。投与は、望ましくない副作用の変化を考慮するなど、監督する開業医が適切と判断した場合に、慢性的又は断続的に行うことができる。

【0272】

組成物は、例えば、瞬間凍結、乾燥又は凍結乾燥の凍結組成物として、保存及び／又は輸送のために製剤化することができる。さらに、組成物は、単独で又は薬学的に許容される担体もしくは生体適合性足場などの担体と組み合わせて投与され得る。本開示の組成物は、従来通り、坐剤として直腸投与、非経口投与、又は例えば静脈内、皮下、若しくは筋肉内に注射により投与することができる。他の投与様式に適した追加の製剤としては、経口製剤が挙げられる。経口製剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの通常使用される賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、坐剤、懸濁剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放性製剤又は粉末の形態をとり、約１０％～約９５％、好ましくは約２５％～約７０％の活性成分を含有する。

【0273】

典型的には、組成物は、投与剤形と適合する方法で、治療される個体に対して治療的に有効であるような量で投与される。投与量は、治療される個体に依存する。投与すべき組成物の正確な量は、当業者の判断に依存する。初回投与及びブースター投与に適した投与計画も様々であるが、典型的には、初回投与とそれに続く投与に代表される。

【0274】

多くの実施態様において、組成物の複数回の投与を、多くとも、又は少なくとも、約３、４、５、６、７、８、９、１０日又はそれ以上行うことが望ましいであろう。特定の場合、投与は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前、最中、及び／又は後に行われる。投与は通常２日～１２週間の間隔、より通常は１週間～２週間の間隔で行われる。免疫系の状態を維持するために、特定の間隔で定期的にブースターを投与することが望ましい場合もある。

【0275】

プロバイオティクスは、薬学的に許容されるか、又は薬理学的に許容される。「薬学的に許容される」又は「薬学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与された場合に、有害な、アレルギー性の、又は他の有害な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」には、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などが含まれる。医薬活性物質に対するこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。従来の媒体や薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、免疫原性組成物や治療用組成物への使用が企図されている。

【0276】

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。望ましくない微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類や塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長時間の吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収遅延剤の組成物への使用によってもたらされる。

【0277】

プロバイオティクス組成物の有効量は、意図される目的に基づいて決定され得る。「単位用量」又は「投与量」という用語は、対象における使用に適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、その投与、すなわち適切な経路及びレジメンに関連して上述した所望の応答を生じるように計算された所定量の組成物を含む。投与される量は、処置の数及び単位用量の両方に従って、所望される結果及び／又は保護に依存する。組成物の正確な量もまた、施術者の判断に依存し、各個体に特有のものである。投与量に影響する因子としては、被験者の身体的及び臨床的状態、投与経路、意図される治療の目的（症状の緩和対治癒）、並びに特定の組成物の効力、安定性及び毒性が挙げられる。製剤化された溶液は、投与形態に適合した方法で、治療的又は予防的に有効な量だけ投与される。製剤は、上記の注射液のような様々な剤形で容易に投与される。

【0278】

（３．養子細胞療法とキメラ抗原受容体）
本開示の特定の実施形態では、個体が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を含む養子細胞療法を必要としている。特定の実施形態における個体は癌を有しており、個体の体内の癌細胞上の１つ以上の抗原を標的とする養子細胞療法を必要としている。個体は、日常的な健康管理として腸内マイクロバイオームの解析の対象となり、そのような解析は必要に応じて癌治療に適用されるか、又は個体は、癌の診断後に腸内マイクロバイオームの解析の対象となり、その治療が必要とされる。個体は、腸内マイクロバイオームの組成をスクリーニングすることによって、養子細胞療法の適否についてスクリーニングされることがある。場合によっては、個体の腸内マイクロバイオームの解析は、少なくともいくつかの場合において、個体が治療的介入の有無にかかわらず養子細胞療法を受けることができるか否かを含む治療転帰の判定を提供する。例えば、腸内マイクロバイオームの解析は、養子細胞療法がその個体に有効かどうかを決定する。もし養子細胞療法がその個体にとって毒性があり、かつ／又は効果がないと考えられる場合には、養子細胞療法をその個体には行わないか、その個体に対して変更するか、あるいは養子細胞療法を強化し、かつ／又はより安全なものにするために、治療レジメンに１つ以上の追加的な薬剤を含めることができる。

【0279】

特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームは、１つ以上の操作された抗原受容体を発現する特定の免疫細胞を含む養子細胞移植療法の適合性について分析される。特定の場合、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、γδＴ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、又はこれらの混合物である。

【0280】

養子細胞療法はどのような種類のものであってもよいが、具体的な実施形態では、養子細胞療法は、例えば、１つ以上の非天然の人工抗原受容体を発現するように操作されているため操作された複数の免疫細胞を含む。操作された抗原受容体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、１つ以上の操作されたＴ細胞受容体、又はその両方であってもよいが、具体的な実施形態では、操作された抗原受容体は、個体の癌細胞上の特定の癌抗原を標的とする抗原結合ドメイン（ｓｃＦｖなど）を含むように操作されたＣＡＲを含む。すなわち、具体的な実施形態において、ＣＡＲは、個体の癌細胞上の抗原を標的とするため、特異的に調整又は選択される。具体的な実施形態において、ＣＡＲは、２つ以上の対応する癌抗原を標的とすることを可能にする２つ以上の抗原結合ドメインを含む。

【0281】

いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、ａ）１つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、ｂ）膜貫通ドメイン、及びｃ）１つ以上の抗原結合領域を含む細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、膜貫通ドメインと、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＯＸ－４０（ＣＤ１３４）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、及び４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）のうちの１つ以上などの１つ以上のコスティミュレイトリードメインとを含む。ＣＡＲはまた、特定の実施形態において、ＣＤ３ｚｅｔａを含んでいてもよい。

【0282】

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、養子縁組療法で標的とする特定の細胞型に発現する抗原、例えば癌マーカーなど、特定の抗原（又はマーカー、リガンド）に対する特異性を有するように構築される。したがって、ＣＡＲは、典型的には、その細胞外部分に、１つ以上の抗原結合フラグメント、ドメイン、又は部分、あるいは１つ以上の抗体可変ドメイン、及び／又は抗体分子のような、１つ以上の抗原結合分子を含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）に由来する単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）などの抗体分子の抗原結合部分又は部分を含む。本方法では、任意の適切な抗原を標的とすることができる。抗原は、場合によっては、ある種の癌細胞には関連するが、非癌細胞には関連しないこともある。例示的な抗原としては、腫瘍／癌関連抗原、腫瘍新抗原、感染因子の抗原分子、又は自己／自己抗原が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0283】

代替的な実施形態では、養子細胞療法は、ＣＡＲではなく、その代わりに非天然型Ｔ細胞受容体である工学的抗原受容体を含んでいる。したがって、いくつかの実施形態では、操作された異種抗原受容体には、組換えＴＣＲ及び／又は天然に存在するＴ細胞からクローン化されたＴＣＲが含まれる。「Ｔ細胞受容体」又は「ＴＣＲ」とは、可変α鎖及びβ鎖（それぞれＴＣＲα及びＴＣＲβとしても知られる）、又は可変γ鎖及びδ鎖（それぞれＴＣＲγ及びＴＣＲδとしても知られる）を含み、ＭＨＣ受容体に結合した抗原ペプチドに特異的に結合することができる分子を指す。いくつかの実施形態では、ＴＣＲはαβ型である。

【0284】

いくつかの実施形態では、ＴＣＲ鎖は膜貫通ドメインを含むことができる。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは正に荷電している。場合によっては、ＴＣＲ鎖は細胞質尾部を含む。場合によっては、この構造によりＴＣＲはＣＤ３のような他の分子と会合することができる。例えば、膜貫通領域を有する定数ドメインを含むＴＣＲは、タンパク質を細胞膜に固定し、ＣＤ３シグナル伝達装置又は複合体の不変サブユニットと会合することができる。 いくつかの実施形態では、ＴＣＲは２本の鎖αとβ（又は任意にγとδ）のヘテロ二量体であってもよいし、一本鎖ＴＣＲ構築物であってもよい。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、ジスルフィド結合又はジスルフィド結合などによって連結された２つの別個の鎖（α鎖とβ鎖、又はγ鎖とδ鎖）を含むヘテロ二量体である。

【0285】

いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む養子細胞移植療法は、養子細胞が個体に対して毒性を示す場合に死滅させることを可能にする１つ以上の安全スイッチを含んでいる。特定の実施形態では、細胞は、薬剤の送達時に養子細胞を殺すことを可能にする自殺遺伝子を含むベクターを含んでいる。一例として、自殺遺伝子は抗体セツキシマブが標的とするＥＧＦＲｔである。もう一つの例はｉＣａｓｐａｓｅ９＋とＡＰ１９０３である。他の自殺スイッチとしては、スイッチＨＳＶ－ＴＫやスイッチＣＤ２０がある。

【0286】

（Ｃ．腸内マイクロバイオームの分析方法の例）
腸内マイクロバイオームの内容を決定するための腸内マイクロバイオームの分析は、任意の適切な方法によって実施することができる。分析は、便、組織生検、又はそれらの組み合わせなど、適切な試料の採取から始めることができる。便を試料として選択する場合、便全体を採取し、直ちにホモジナイズし（例えば、ブレンダーや組織ホモジナイザーを用いて）、ホモジネートを液体窒素中又はドライアイス／エタノールスラリー中で瞬間凍結し、アリコートを培養に適した培地中で一定割合のグリセロール中に保存することができる。試料を採取した人が分析を行う場合もあれば、そうでない場合もある。分析前に試料を保存する場合もあれば、保存せずに分析する場合もある。

【0287】

特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームは、より詳細なリードを提供するように、ショットガンメタゲノミクスシーケンスを含む、微生物の核酸のショットガンシーケンシングに基づいて解析される。特定の実施形態では、ＤＮＡの特定の領域ではなく、微生物のゲノムＤＮＡの大部分又は実質的にすべてが解析される。しかし、特定の実施形態では、１６Ｓ ｒＲＮＡ配列決定など、ＤＮＡの特定領域の解析が利用される。

【0288】

他の分析方法を単独で、又は他の方法と併用して利用することもできる。一例として、十分に特徴づけられた選択的培養条件を有する既知の生物については、培養を検出方法として利用することができる。一連の既知の微生物又はその遺伝子を標的とするアッセイパネルを利用してもよい。便試料は、核酸抽出後、相補的ＤＮＡ合成を経て、所定の範囲の生物に特異的なプライマーの混合物を用いて増幅される。その後、ゲノムＤＮＡ又はＰＣＲ産物のいずれかを、蛍光ベースの測定法又はメルトカーブ解析を用いたハイブリダイゼーションアレイなどにより、定性及び定量することができる。具体的な実施形態では、定量的ＰＣＲ及び逆転写定量的ＰＣＲを利用することができる。

【0289】

特定の実施形態では、ＰＣＲを含む様々な方法を用いてＤＮＡの特定領域を桁違いに増幅するアンプリコン分析が採用される。特定の場合、ＰＣＲプライマーは細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡのような特定の領域に一致する。細菌の１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子には、配列の多様性を示す９つの超可変領域（Ｖ１－Ｖ９）があり、種レベルを含む多くの細菌分類群を区別するバーコードのような方法として使用できる。場合によっては、次世代シーケンサーを用いて配列を読み取ることもある。また、１６Ｓ ｒＲＮＡのような１つの遺伝子を用いるのではなく、試料中のＤＮＡをすべて細かく断片化し、その断片の塩基配列を決定するショットガンメタゲノミクスを利用し、塩基配列を決定した断片を並べることで、微生物の同定に必要な情報をより大規模に提供する場合もある。

【0290】

特に、リンパ腫患者から糞便ベースライン試料を採取した。簡単に説明すると、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ ｓｔｏｏｌ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いて、製造者のプロトコールに従い、集中的なビーズビート溶解ステップを含むように変更して、ゲノムＤＮＡを単離した。１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子のＶ４領域は、抽出及び精製した各１０ ｎｇのゲノムＤＮＡから、５１５のフォワードプライマー対と８０６のリバースプライマー対を用いてＰＣＲ法により増幅した（Caporaso, J. G. et al. ISME J. 6, 1621-1624 2012）。アンプリコンプールをＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）で精製し、２×２５０ｂｐペアエンドプロトコルを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ Ｍｉｓｅｑシーケンサープラットフォームで塩基配列を決定した。

【実施例】

【0291】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施において良好に機能するように本発明者によって発見された技術を表すものであり、したがって、その実施のための好ましい態様を構成すると考えることができることを、当業者は理解すべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を加えることができ、それでもなお、本開示の主題の精神及び範囲から逸脱することなく、同様又は類似の結果を得ることができることを理解すべきである。

【0292】

［例１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の転帰を予測するバイオマーカーとしての腸内マイクロバイオームと、ＣＡＲ－Ｔの有効性を高め毒性を軽減するためのその調節法］
抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ療法による治療を受けている再発／難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者から、ベースラインの便試料を採取した。全検体について、Ｖ４領域の標的リボソーム１６Ｓ ＲＮＡ遺伝子配列決定を用いて分類学的プロファイリングを行い、また、応答、生存転帰、毒性との関連を調べるために、様々なマイクロバイオーム多様性指標を算出した。

【0293】

逆シンプソン指数（ＩＳＩ）で測定した微生物の多様性が高い患者は、下図に示すように、無増悪生存期間及び全生存期間と有意に相関した。３ヶ月時点で継続中の応答が長期的な持続性と関連することが以前に示されたため（Locke et al, Lancet Oncol 2019）、ＣＡＲ－Ｔ注入後３ヶ月時点で継続中の完全奏効（ＣＲ）を有する患者又は有さない患者におけるベースラインの腸内マイクロバイオームマーカーの差異を分析した。図１Ａに示すように、３ヶ月時点で完全奏効が継続している患者は、そうでない患者と比較してＩＳＩが有意に高かった。また、ＩＳＩの三分位値によって患者を層別化し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）と全生存期間（ＯＳ）に対する腸内細菌の多様性の影響を分析した。ＩＳＩ値が最も高い３分位の患者（ｎ＝１１、ＰＦＳ中央値未到達）のＰＦＳは、中間位（ｎ＝１１、ＰＦＳ中央値２．８２ヶ月、ＨＲ１２．７、９５％ＣＩ ３．６１～４４．７７、ｌｏｇ－ｒａｎｋ、ｐ＝０．００１）又は低位（ｎ＝１１、ＰＦＳ中央値２．４３ヶ月、ＨＲ１２．９、９５％ＣＩ ３．６８～４５．７５、ｌｏｇ－ｒａｎｋ、ｐ＝０．００１）のＩＳＩ値の患者と比較して有意に高かった（図１Ｂ）。高いＩＳＩ値はまた、ＯＳと正の有意な相関を示した（図１Ｃ）。

【0294】

ＣＲが継続している患者とそうでない患者（部分奏効：ＰＲ、病勢安定：ＳＤ、病勢進行：ＰＤ）では、いくつかの細菌ファミリーの相対的存在量が増加していた。これらの種の例には、Falvonifractor属、Intestimonas属、Lachnoclostridium属、peptoniphilus属などが含まれる。応答に関連する細菌のリストを、図２及び図３に示す。

【0295】

以下の図に示すように、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）などのＣＡＲ－Ｔ療法に関連する毒性に関連する微生物組成には違いがあった。例えば、Veillonella parvula種、Lactonifactor属、Atopobium属、ruminococcus属などは、図４及び図５に示すように、低グレードのＣＲＳと関連している。

【0296】

同様に、図６に示すように、Cuneatibacter属、Clostridiales属、Raolutibacter属のような少数の菌種は、高グレードのＩＣＡＮと関連している。図７は、様々な細菌を分析し、その存在が病気の進行を促進するか否かを示したものである。５つの非有効性細菌群には、Finegoldia magna、Streptococcus anginosus group、Akkermansia muciniphila、Escherichia coli、及びHaemophilus parainfluenzaeが含まれた。１つの細菌は、病気の進行を妨げることで有効であった：Odribacter splanchnicus。

【0297】

特定の実施形態では、腸内マイクロバイオームの多様性指標は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の奏効の持続性及び生存の強力な予測因子である。さらに、腸内細菌の組成及び存在量の違いは、ＣＡＲ－Ｔ療法に関連する応答及び毒性に影響を及ぼす。腸内マイクロバイオームの調節は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性と毒性に顕著な影響を及ぼす可能性がある。

【0298】

本開示及びその利点について詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲によって定義される設計の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書において様々な変更、置換及び改変を行うことができることを理解されたい。さらに、本出願の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、機械、製造、物質組成、手段、方法及びステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者であれば、本開示から容易に理解されるように、本明細書に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を果たすか、又は実質的に同じ結果を達成する、現在存在するか、又は後に開発されるプロセス、機械、製造、物質組成物、手段、方法、又はステップが、本開示に従って利用され得る。従って、添付の特許請求の範囲は、そのようなプロセス、機械、製造、物質組成物、手段、方法、又はステップをその範囲内に含むことを意図している。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】