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▶ カシーヴ バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-07
(54)【発明の名称】融合タンパク質の新規製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20240229BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240229BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240229BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240229BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240229BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240229BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61K47/18
A61K9/08
A61K47/26
A61K47/10
A61K47/40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023556952
(86)(22)【出願日】2022-03-16
(85)【翻訳文提出日】2023-11-02
(86)【国際出願番号】 IB2022052377
(87)【国際公開番号】W WO2022195505
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】202121011096
(32)【優先日】2021-03-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520460959
【氏名又は名称】カシーヴ バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】ナラヤン，オム
(72)【発明者】
【氏名】グプタ，タルン クマール
(72)【発明者】
【氏名】アヴァダーニ，キラン スレッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ジョシ，カウシャル
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA95
4C076BB11
4C076DD26Z
4C076DD46E
4C076DD51Z
4C076DD67Q
4C076EE23Q
4C076EE39Q
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF11
4C076FF15
4C076FF36
4C076FF61
(57)【要約】
本発明は、薬理学的に活性な融合タンパク質を含む新規な液体製剤に関する。本発明は、生成物に関連する不純物を低下させることにより融合タンパク質を安定化させるために、他の賦形剤と組み合わせたヒスチジン緩衝液の使用を開示する。別の局面において本発明は、低粘度の融合タンパク質の製剤を提供する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のａからｆを含むことを特徴とする医薬用液体製剤。ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． ヒスチジン緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸；
ｄ． 安定剤；
ｅ． 界面活性剤および；
ｆ． 約６．５～約７．５から選択されるｐＨ
【請求項2】
前記融合タンパク質の濃度が少なくとも１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項3】
前記薬理学的に活性な融合タンパク質の濃度が、約５０ｍｇ／０．４ｍｌ、８７．５ｍｇ／０．７ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌから選択される、請求項２に記載の医薬用液体製剤。
【請求項4】
前記薬理学的に活性な融合タンパク質が少なくとも約１２５ｍｇ／ｍｌ存在する、請求項３に記載の医薬用液体製剤。
【請求項5】
前記ヒスチジン緩衝液が約２５ｍＭ～約１００ｍＭ存在する、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項6】
前記ヒスチジン緩衝液が約１００ｍＭ～約２００ｍＭ存在する、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項7】
前記ヒスチジン緩衝液が約１００ｍＭ、約１５０ｍＭまたは約２００ｍＭから選択される、請求項６に記載の医薬用液体製剤。
【請求項8】
前記適切なアミノ酸が、アルギニン、リジン、グリシンまたはプロリンおよびそれらの適切な塩から選択される、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項9】
前記適切なアミノ酸の濃度が約１０ｍＭ～約２００ｍＭである、請求項８に記載の医薬用液体製剤。
【請求項10】
前記アルギニンが約１０ｍＭ～約１００ｍＭ存在する、請求項８に記載の医薬用液体製剤。
【請求項11】
前記アルギニンが約５０ｍＭである、請求項１０に記載の医薬用液体製剤。
【請求項12】
前記リジンが約１０ｍＭ～約１００ｍＭ存在する、請求項８に記載の医薬用液体製剤。
【請求項13】
前記リジンが約５０ｍＭである、請求項１２に記載の医薬用液体製剤。
【請求項14】
前記安定剤が糖またはシクロデキストリンから選択される、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項15】
前記糖の濃度が融合タンパク質の濃度より低い、請求項１４に記載の医薬用液体製剤。
【請求項16】
前記糖がスクロースである、請求項１４に記載の医薬用液体製剤。
【請求項17】
融合タンパク質とスクロースの比率が、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、１：０．５以下から選択される、請求項１６に記載の医薬用液体製剤。
【請求項18】
前記スクロースが約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ存在する、請求項１４に記載の医薬用液体製剤。
【請求項19】
前記スクロースが約１００ｍｇ～約１０５ｍｇ存在する、請求項１４に記載の医薬用液体製剤。
【請求項20】
前記界面活性剤がポリソルベートまたはポロキサマー１８８から選択される、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項21】
前記界面活性剤がポロキサマー１８８である、請求項２０に記載の医薬用液体製剤。
【請求項22】
界面活性剤としての前記ポロキサマー１８８が約１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ存在する、請求項２１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項23】
界面活性剤としての前記ポロキサマー１８８が約５ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ存在する、請求項２１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項24】
前記ｐＨが約７．３±０．２である、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項25】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される免疫グロブリンの定常領域と融合したレセプターからなる融合タンパク質を含む、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項26】
ＩｇＧ１の定常領域と融合したＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ－２、ＰＣＳＫ９から選択される受容体を含む、請求項２５に記載の医薬用液体製剤。
【請求項27】
前記融合タンパク質がＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質である、請求項２５に記載の医薬用液体製剤。
【請求項28】
以下のａからｆを含む、請求項１に記載の安定な医薬用液体製剤。ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． ヒスチジン緩衝液；
ｃ． アルギニン；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ約７．３±０．２
【請求項29】
以下のａからｆを含む、請求項１に記載の安定な医薬用液体製剤。ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． ヒスチジン緩衝液；
ｃ． リジン；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ約７．３±０．２
【請求項30】
以下のａからｆを含む、請求項１に記載の安定な医薬用液体製剤。ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． ヒスチジン緩衝液；
ｃ． アルギニンとリジン；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ約７．３±０．２
【請求項31】
以下のａからｆを含むことを特徴とする、融合タンパク質の安定な医薬用液体製剤。ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． ヒスチジン緩衝液；
ｃ． 任意に適切なアミノ酸；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ約７．３±０．２
【請求項32】
請求項１に記載の医薬用液体製剤を含むことを特徴とする薬物送達デバイス。
【請求項33】
動粘度が約１０ｃＰｓ以下である、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項34】
約７～約９ｃｐｓの動粘度を有する、請求項３３に記載の医薬用液体製剤。
【請求項35】
浸透圧が約８００±５０ｍＯｓｍ／キログラムである、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項36】
浸透圧が約７８０～約８２５ｍＯｓｍ／キログラムである、請求項３５に記載の医薬用液体製剤。
【請求項37】
リン酸緩衝液で製剤化された融合タンパク質と比較して、低分子量（ＬＭＷ）不純物の量が低減されてなる、請求項１に記載の医薬用液体製剤。
【請求項38】
ヒスチジンアミノ酸を本質的に含まない請求項１に記載の医薬用液体製剤。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬理学的に活性な融合タンパク質を含む新規な液体製剤に関する。本発明は、生成物に関連する不純物を低下させることにより融合タンパク質を安定化させるために、他の賦形剤と組み合わせたヒスチジン緩衝液の使用を開示する。別の局面において本発明は、低粘度の融合タンパク質の製剤を提供する。
【背景技術】
【0002】
以前は、抗体製剤はタンパク質の凍結乾燥によって安定化され、使用前に適切な溶媒系で再構成されていた。しかし、時代とともに、高濃度で安定な液体製剤が求められるようになった。融合蛋白質はあまり安定ではないので、液体製剤中の融合蛋白質の濃度が高いと、融合蛋白質が沈殿し、分解してしまうことが多い。さらに、抗体や融合タンパク質の溶液製剤は、分子間相互作用のためにしばしば非常に粘稠になることも指摘されている。
【0003】
融合タンパク質を含む濃縮液剤の需要の増加に基づき、高濃度の薬理学的融合タンパク質を含む安定な液剤の調製が常に必要とされている。
【0004】
エタネルセプト、アバタセプト、ベラタセプト、アフリベルセプトなどの融合タンパク質の多くはリン酸緩衝液を使用して製剤化されていることが観察される。しかしながら、本発明は、ヒスチジンを緩衝剤、安定化剤、および任意にアミノ酸として使用することにより、高濃度の融合タンパク質を安定化させることができる改良された製剤を提供する。
【0005】
本発明の製剤は、それを必要とする患者への皮下投与に有用である。患者に最大限の治療効果をもたらすためには、皮下（ＳＣ）投与用の製剤が高抗体濃度であることが望ましい。しかしながら、高濃度の抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、粘度の増加や生理的浸透圧よりも高い浸透圧による注射性の低下、凝集の増加など、望ましくない製品の他の特性を助長する可能性がある。
【0006】
例えば、アバタセプトの市販製剤は、１７０ｍｇ／ｍｌ前後の非常に多量のスクロースを含んでおり、製剤を非常に粘稠なものにしている。したがって、ＳＣ投与を意図した抗体製剤は、最高の治療効果をもたらす薬物レベルを維持しながら、濃度の影響をバランスさせることが好ましい。
【0007】
理想的な製品は、高タンパク質濃度、低粘度、生理的条件に近い浸透圧、および一般的な保存条件下での低レベルの凝集からなる。高タンパク濃度で粘度が高くなると、容器からシリンジで製品を取り出すのが困難になるだけでなく、シリンジから患者に必要量を注入するのも困難になる可能性がある（シリンジ操作性）。有利には、本発明の実施形態は、その高濃度融合タンパク質、および皮下送達に許容される粘度レベルを含む製剤を提供する。さらに、本発明の処方物は、高レベルの凝集をもたらさない。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質を含む安定な液体製剤およびその調製方法に関する。
【0009】
本発明は、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、安定剤および界面活性剤を含む高濃度の融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示し、ここで融合タンパク質は、レセプターが免疫グロブリンの定常領域と融合してなる。
【0010】
本発明は、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、安定化剤および界面活性剤を含む高濃度融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示し、ここで融合タンパク質はＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子である。
【0011】
本発明は、融合タンパク質の濃度が１００ｍｇ／ｍｌ以上である高濃度融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示する。
【0012】
本発明は、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、界面活性剤および安定剤を含む融合タンパク質分子の高濃度の安定な医薬製剤を開示し、ここで融合タンパク質はＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子であり；ここで安定剤は、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子よりも低量で存在する糖である。
【0013】
特定の実施形態において、本発明は、高濃度の融合タンパク質と、少なくとも１つのアミノ酸と、適切な賦形剤とを含み、アミノ酸がアルギニン、リジン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、メチオニン、グルタミン酸、およびアスパラギンから選択される、安定な製剤を提供する。
【0014】
特定の実施形態において、本発明の製剤は安定であり、薬理学的に活性な融合タンパク質の沈殿の問題を回避する。
【0015】
一実施形態において、本発明の安定な製剤は、低粘度、低凝集、低浸透圧などの有利な特性を有する。
【0016】
特定の実施形態では、本発明は、プレフィルドシリンジまたは自動注入器で供給することができる。
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0017】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される少なくとも１つの界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される少なくとも１つの界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0018】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣｌを含む適切な緩衝液
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． スクロースまたはシクロデキストリンから選択される適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤；
ｆ． 約６．５～約７．５から選択されるｐＨ。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣｌを含む適切な緩衝液
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． スクロースまたはシクロデキストリンから選択される適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤；
ｆ． 約６．５～約７．５から選択されるｐＨ。
【0019】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤を提供する；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． 界面活性剤はポロキサマー１８８である；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． 界面活性剤はポロキサマー１８８である；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２；
【0020】
一実施形態において、本発明は、以下を含む医薬製剤である；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． 界面活性剤はポロキサマー１８８である；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． 界面活性剤はポロキサマー１８８である；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２
【0021】
特定の実施形態では、糖濃度は融合タンパク質ＣＴＬＡ４－Ｉｇの濃度より低い。特定の実施形態において、融合タンパク質と糖の比率は、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、または１：０．５以下から選択される。
【0022】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣｌからなる適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニンＨＣｌである；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣｌである；
ｅ． スクロース；
ｆ． 界面活性剤はポロキサマー１８８でありそして；
ｇ． ｐＨ ７．３±０．２。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣｌからなる適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニンＨＣｌである；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣｌである；
ｅ． スクロース；
ｆ． 界面活性剤はポロキサマー１８８でありそして；
ｇ． ｐＨ ７．３±０．２。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩を含む適切な緩衝液；
ｃ． スクロース；
ｄ． 界面活性剤はポロキサマー１８８とする；
ｅ． ｐＨ ７．３±０．２．
ここで、ヒスチジン緩衝液の濃度は少なくとも１５０ｍＭである。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩を含む適切な緩衝液；
ｃ． スクロース；
ｄ． 界面活性剤はポロキサマー１８８とする；
ｅ． ｐＨ ７．３±０．２．
ここで、ヒスチジン緩衝液の濃度は少なくとも１５０ｍＭである。
【0024】
特定の実施形態において、安定な医薬製剤は、少なくとも約５ｃｐｓの動粘度を有する。特定の実施形態では、製剤は約５ｃｐｓ～約１０ｃｐｓの粘度を有する。特定の実施形態では、製剤は約７ｃＰｓ～約１０ｃｐｓの動粘度を有する。特定の実施形態において、製剤は、約８ｃＰｓ～約１０ｃｐｓの動粘度を有する。
好ましい実施形態では、安定な医薬製剤は、約１０ｃｐｓ以下の動粘度を有する。
別の好ましい実施形態では、安定な医薬製剤は約７ｃｐｓ～約９ｃｐｓの動粘度を有する。
好ましい実施形態では、安定な医薬製剤は、約１０ｃｐｓ以下の動粘度を有する。
別の好ましい実施形態では、安定な医薬製剤は約７ｃｐｓ～約９ｃｐｓの動粘度を有する。
【0025】
特定の実施形態では、安定な医薬製剤は、約７００～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。ある特定の実施形態では、安定な医薬製剤は、約７３０～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。ある特定の実施形態では、安定な医薬製剤は、約７５０～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。特定の実施形態では、安定な医薬製剤は、約７７０～約８５０ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。
【0026】
好ましい実施形態において、安定な医薬製剤は、約８００±５０ｍＯｓｍ／キログラムの浸透圧を有する。
【0027】
別の好ましい実施形態では、安定な医薬製剤は、約７８０～約８２５ｍＯｓｍ／キログラムの浸透圧を有する。
【発明を実施するための形態】
【0028】
本明細書で使用される用語は、一般に、当該技術分野、本発明の文脈内、および各用語が使用される特定の文脈における通常の意味を有する。
【0029】
本発明を説明するために使用される特定の用語は、本発明の説明に関して当業者に追加のガイダンスを提供するために、後述または明細書の他の箇所で説明される。特定の用語の同義語が記載されている。または複数の同義語の記載は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で議論される任意の用語の例を含む、本明細書のあらゆる箇所における例の使用は、例示に過ぎず、決して本発明または例示される用語の範囲および意味を限定するものではない。本発明は、本明細書で与えられる様々な実施形態に限定されるものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合は、定義を含む本明細書が優先する。
【0030】
「融合タンパク質」とは、もともと別々のタンパク質をコードしていた２つ以上の遺伝子が結合してできたタンパク質を指す。融合タンパク質は組換えＤＮＡ技術を用いて作られる。ＣＴＬＡ４、ＴＮＦＲ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ－２、ＰＣＳＫ９から選択されるがこれらに限定されない受容体と、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４から選択される免疫グロブリンの定常領域とが融合した融合タンパク質である。さらに、所望の生物学的活性を得るために、天然アミノ酸において任意の修飾が行われる。
【0031】
用語「ＣＴＬＡ４－ｌｇ」または「ＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子」または「ＣＴＬＡ４Ｉｇ分子」は互換的に使用され、少なくともＣＴＬＡ４細胞外ドメインまたはその一部と免疫グロブリン定数領域またはその一部を有するポリペプチドからなるタンパク質分子を指す。細胞外ドメインおよび免疫グロブリン定数領域は、野生型、変異型または改変型、およびヒトまたはマウスを含む哺乳動物であることができる。ポリペプチドは、さらにタンパク質ドメインを含むことができる。ＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子は、二量体、四量体、六量体など、ポリペプチドの多量体形態を指すこともある。ＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子はＣＤ８０やＣＤ８６とも結合することができる。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ４－Ｉｇはアバタセプトである。
【0032】
用語「Ｂ７－１」はＣＤ８０を指し；用語「Ｂ７－２」はＣＤ８６を指し；用語「Ｂ７」はＢ７－１とＢ７－２（ＣＤ８０とＣＤ８６）の両方を指す。用語「Ｂ７－１－Ｉｇ」または「Ｂ７－１１ｇ」はＣＤ８０－Ｉｇを指し；用語「Ｂ７－２－Ｉｇ」または「Ｂ７－２１ｇ」はＣＤ８６－Ｉｇを指す。
【0033】
本明細書全体および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数形の参照を含む。
【0034】
本明細書および特許請求の範囲全体を通して使用される「本質的に～からなる」、または「～から本質的になる」もしくは「～から本質的になる」のような表現は、任意の引用された要素または要素群を含むこと、および指定された投与レジメン、方法、または製剤の基本的または新規な特性を実質的に変更しない、引用された要素と類似または異なる性質の他の要素を任意に含むことを示す。
【0035】
非限定的な例として、記載されたアミノ酸配列から本質的になる結合化合物は、結合化合物の特性に重大な影響を与えない１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む１つまたは複数のアミノ酸を含むこともできる。
【0036】
「構成」、「含む」または「で構成される」などの「構成」またはその変形は、明細書および特許請求の範囲全体を通じて、包括的な意味で、すなわち、明示的な文言または必要な暗示により文脈が別段必要としない限り、記載された特徴の存在を特定するが、本発明の実施形態のいずれかの動作または有用性を実質的に向上させる可能性のあるさらなる特徴の存在または追加を排除しない意味で使用される。
【0037】
「およそ」、「約」、または「おおよそ」という用語は、一般的に、所与の値または範囲の２０％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内または１％以内を意味するものとする。数値はおおよそのものであり、明示されていない場合、「およそ」、「約」、または「おおよそ」という用語は推測できることを意味する。
【0038】
使用されている用語「サイズバリアント」は、ＬＭＷ、ＨＭＷまたは凝集体を指す。
【0039】
使用される用語「低分子量（ＬＭＷ）種」は、タンパク質の骨格が切断された断片であり、抗体のサイズの不均一性に寄与する製品関連の不純物と考えられている。ＬＭＷ型は、抗体の単量体型に比べて活性が低いか、実質的に低下していることが多く、免疫原性につながったり、ｖｉｖｏでの薬物動態学的特性に影響を及ぼす可能性がある。その結果、ＬＭＷ種は重要な品質特性とみなされ、医薬品開発中や製造中の精製製剤の放出試験の一環として日常的にモニターされている。
【0040】
使用される用語「高分子量またはＨＭＷ」は、抗体製剤のサイズの不均一性に寄与する製剤関連の不純物である。タンパク質凝集の結果、治療用抗体医薬品内にＨＭＷ種が形成されると、医薬品の有効性と安全性の両方が損なわれる可能性がある（例：望ましくない免疫原性反応の誘発）。ＨＭＷは重要な品質特性であると考えられており、医薬品開発中や製造中の精製された医薬品の放出試験の一環として、日常的にモニターされている。
【0041】
「凝集体」は、相互作用の種類と溶解度によって分類される。可溶性凝集体は目に見えない粒子であり、フィルターで除去することはできない。不溶性凝集体は濾過によって除去することができ、しばしば人間の目に見える。どちらのタイプの凝集体も、バイオ医薬品開発において問題を引き起こす。共有結合性凝集体は、あるペプチドの複数のモノマー間で共有結合が形成されることによって生じる。遊離チオールのジスルフィド結合形成は共有結合凝集の一般的なメカニズムである。
【0042】
チロシン残基の酸化はビチロシンの形成につながり、しばしば凝集を引き起こす。可逆的なタンパク質の凝集は、通常、二量体、三量体、多量体などの弱いタンパク質相互作用から生じる。
【0043】
「界面活性剤」とは、疎水性部分（例えば、アルキル鎖）と親水性部分（例えば、カルボキシル基やカルボキシレート基）の両方を含む表面活性分子のことである。本発明の製剤には界面活性剤を添加してもよい。本発明の製剤における使用に適した界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書において「医薬」という用語は、疾患または障害の治療に有用な組成物、例えば水性製剤に関して使用される。
【0045】
「医薬製剤」という用語は、有効成分の生物学的活性が有効であるような形態の製剤を指す、したがって、治療目的で被験者に投与することができる。
【0046】
「安定な」製剤とは、その中に含まれるタンパク質が、保存時に物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持するものである。タンパク質の安定性を測定するための種々の分析技術は、例えば、当該技術分野で利用可能である。一実施形態において、タンパク質の安定性は、分解（例えば、断片化）および／または凝集タンパク質の割合が低い、溶液中のモノマータンパク質の割合に従って決定される。
【0047】
「安定剤」という用語は、患者が摂取するまで製品の望ましい特性を維持するために使用される賦形剤を指す。安定剤は糖、ポリマー、塩などであり得る。安定剤は、温度および糖の選択に基づいて、融合タンパク質を少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１２ヶ月安定化させることができる。
【0048】
「糖」という用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類を指す。例えば、スクロース、トレハロース、デキストロース、マルトース、ソルビトール、マンニトール、シクロデキストリンなどが挙げられる。最も好ましい実施形態では、糖はスクロースである。
【0049】
「粘度」という用語は、患者への投与時に注射針を通して注入される場合など、液体製剤の流動に対する抵抗のことを指す。タンパク質溶液の粘度は、個体およびタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の性質に依存する。粒子径や形状などの個々の特性も、一対の相互作用も、製剤中の成分の影響を受ける可能性がある。その結果、製剤が特定の用途や工程（例：注射）に適するように、粘度値を下げることが望まれることが多い。高タンパク濃度で粘度が高くなると、容器からシリンジで製品を取り出すのが困難になるだけでなく、シリンジから患者に必要量を注入するのも困難になる可能性がある（シリンジ注入性パラメーター）。
粘度の増加はまた、製造中の製品の取り扱い（濾過や充填など）を困難にする。
従って、製剤の粘度を低く保つことは、注射器の滑動力と破断力を高めるので望ましい。さらに、粘度が高いと注射時に患者に強い痛みを与えることが知られている。さらに、高粘度は容器の栓に結合しやすいため、製剤のロスを引き起こす。
粘度の増加はまた、製造中の製品の取り扱い（濾過や充填など）を困難にする。
従って、製剤の粘度を低く保つことは、注射器の滑動力と破断力を高めるので望ましい。さらに、粘度が高いと注射時に患者に強い痛みを与えることが知られている。さらに、高粘度は容器の栓に結合しやすいため、製剤のロスを引き起こす。
【0050】
ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ１（アバタセプト）の市販製剤は、スクロース濃度が１７０ｍｇ／ｍｌと高く、製剤を非常に粘稠にしている。
【0051】
粘度の値は、温度、せん断速度、せん断応力など、測定条件によって異なる。見かけの粘度は、せん断応力とせん断速度の比として定義される。見かけの粘度を測定する方法はいくつかある。例えば、適切なコーン・プレート型、平行平板型、その他のタイプの粘度計やレオメーターを用いて粘度を測定することができる。
【0052】
「浸透圧」という用語は、溶液キログラムあたりの溶質のミリモル数として定義される溶質濃度の尺度を指す。所望のレベルの浸透圧は、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、トレハロース、マルトース、マンノースおよび／またはスクロースを含む糖またはポリオールなどの１つまたは複数の安定剤の添加によって達成することができる。
【0053】
本発明は、適切な緩衝液中の高濃度の治療用タンパク質、好ましくは融合タンパク質、１つ以上の適切なアミノ酸、および適切な界面活性剤および安定剤または強壮剤から任意に選択される他の賦形剤からなる、凍結乾燥が可能な安定で改良された液体製剤を提供する。安定な製剤は、望ましい粘度を提供し、タンパク質の凝集体の形成を防止する。
【0054】
特定の実施形態において、本発明の新規製剤は皮下投与に適している。本発明の新規製剤は安定であり、薬理学的に活性な融合タンパク質の沈殿を回避する。
特定の実施形態において、本発明は室温で安定である。特定の実施形態において、本発明の新規製剤は２℃～８℃で安定である。
特定の実施形態において、本発明は室温で安定である。特定の実施形態において、本発明の新規製剤は２℃～８℃で安定である。
【0055】
特定の実施形態において、製剤は、融合タンパク質の安定性を少なくとも２週間提供する。ある実施形態では、製剤は少なくとも１カ月、３カ月、６カ月、１０カ月、１年または２年間安定である。
特定の実施形態では、本発明の新規製剤は４０℃で安定である。
特定の実施形態では、製剤は少なくとも２週間から１ヶ月間、融合タンパク質の安定性を提供する。
特定の実施形態では、本発明の新規製剤は４０℃で安定である。
特定の実施形態では、製剤は少なくとも２週間から１ヶ月間、融合タンパク質の安定性を提供する。
【0056】
特定の実施形態において、本発明の新規製剤は、高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、糖および界面活性剤からなる。
【0057】
特定の実施形態において、薬理活性融合タンパク質は、関節炎の治療のためにＴ細胞の活性化を阻害するためにＣＤ８０／８６と結合する。特定の実施形態において、薬理学的融合タンパク質は、ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ１（アバタセプト）である。
【0058】
一実施形態において、本発明の新規製剤は、主に、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ｐＪＩＡ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【0059】
実施形態において、薬理学的活性融合タンパク質は、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの高濃度で存在する。特定の実施形態において、薬理学的融合タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌから選択される高濃度で存在する。特定の実施形態において、薬理学的融合タンパク質は、約１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度で存在する。当業者は、例えば８７．５ｍｇ／０．７ｍＬおよび５０ｍｇ／０．４ｍＬのタンパク質の濃度を調整することができる。
【0060】
特定の実施形態において、薬理活性融合タンパク質は、１２５ｍｇ／ｍｌから選択される高濃度で存在する。
【0061】
特定の実施形態において、薬理活性融合タンパク質は、８７．５ｍｇ／０．７ｍＬから選択される高濃度で存在する。
【0062】
特定の実施形態において、薬理学的活性融合タンパク質は、５０ｍｇ／０．４ｍＬから選択される高濃度で存在する。特定の実施形態において、本発明は、リン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩－クエン酸塩、ヒスチジンおよび酢酸塩ならびにそれらの塩から選択される適切な緩衝液を含む新規安定製剤を提供する。しかしながら、本発明は、ヒスチジンが融合タンパク質の安定化に最も適した緩衝液であることを見出した。
【0063】
特定の実施形態において、本発明は、１つ以上の緩衝剤を含む新規安定製剤を提供する。
【0064】
本発明は、ヒスチジンを緩衝剤として使用することにより、高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質を含む新規な液体製剤を提供する。
本出願人は、ヒスチジンが融合タンパク質に適した緩衝特性を有し、スクロースおよび／またはアミノ酸と界面活性剤との組み合わせでより優れた安定性を提供することを見出した。
本出願人は、ヒスチジンが融合タンパク質に適した緩衝特性を有し、スクロースおよび／またはアミノ酸と界面活性剤との組み合わせでより優れた安定性を提供することを見出した。
【0065】
特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩によって調製される。
【0066】
特定の実施態様において、ヒスチジンはまた、ヒスチジン塩酸塩のようなその塩の形態で使用され得る。
【0067】
特定の実施形態において、緩衝液濃度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態において、緩衝液濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である。特定の実施形態において、緩衝液濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。特定の実施形態において、緩衝液濃度は、約４ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態において、緩衝液濃度は約４．２ｍｇ／ｍｌである。
【0068】
特定の実施形態において、緩衝液の濃度は少なくとも約５０ｍＭである。特定の実施形態において、緩衝液濃度は約５０ｍＭ～約２００ｍＭの範囲である。
【0069】
特定の実施形態において、緩衝液の濃度は、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約６０ｍＭ～約７０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約９０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭの範囲である、 約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２０３ｍＭ、約２０５ｍＭ。
【0070】
実施形態において、ヒスチジン緩衝液の濃度は、１００ｍＭ以上である。実施形態において、ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１２５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２０３ｍＭおよび約２０５ｍＭの範囲である。
【0071】
一実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は約１５０ｍＭである。
【0072】
別の実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は約１００ｍＭ以下である。ある実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭである。
【0073】
別の実施形態において、緩衝液濃度を含む製剤は、約２００ｍＭ～約２０５ｍＭである。別の好ましい実施形態では、緩衝液濃度は約２０３ｍＭである。このような実施形態では、緩衝液濃度が約２００ｍＭ以上の場合、製剤はアミノ酸を減少させるか、または含まない。
【0074】
特定の実施形態では、アミノ酸は、アルギニン、リジン、メチオニン、グリシン、プロリン、アスパラギン、フェニルアラニンおよびそれらの適切な塩から選択される。特定の実施形態において、リジンおよびアルギニンは、塩酸リジンまたは塩酸アルギニンのような塩の形態で使用され得る。
【0075】
好ましい実施形態では、製剤はアミノ酸としてヒスチジンを含まないが、本製剤は緩衝剤としてヒスチジンのみを使用する。別の好ましい実施形態では、本製剤は、ヒスチジン緩衝剤と、アルギニン、リジン、メチオニン、グリシン、プロリン、アスパラギン、フェニルアラニンおよびそれらの適当な塩から選択されるアミノ酸と、適当な安定剤および界面活性剤とを含む。この製剤は、アミノ酸としてヒスチジンを本質的に含まない。
【0076】
特定の実施形態では、アミノ酸は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸は、約１ｍｇ／ｍｌ～約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸は、約５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸は、約９ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸は、約９ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。
【0077】
特定の実施形態において、アミノ酸アルギニンは、約７ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸アルギニンは、約１５ｍｇ／ｍｌ～約２１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0078】
別の態様では、製剤は低濃度のアルギニンで最適化される。特定の実施形態では、アミノ酸アルギニンは約７ｍｇ／ｍｌ～約１４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。好ましい実施形態では、アルギニン濃度は約９ｍｇ／ｍｌ～約１１ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、アルギニン濃度は約１０．５ｍｇ／ｍｌ～約１１ｍｇ／ｍｌである。
【0079】
特定の実施形態において、アミノ酸リジンは、約７ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸リジンは、約１１ｍｇ／ｍｌ～約１３．７０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0080】
別の側面では、低濃度のリジンで製剤を最適化することができる。
【0081】
特定の実施形態において、アミノ酸リジンは、約７ｍｇ／ｍｌ～約１３ｍｇ／ｍｌの濃度で提示する。好ましい実施形態では、リジン濃度は約９ｍｇ／ｍｌ～約１１ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態では、リジン濃度は約９．３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。
【0082】
別の実施形態では、製剤はアルギニンまたはリジン、あるいはその両方を含む。
【0083】
特定の実施形態において、アミノ酸は、少なくとも約５０ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸は、約５０ｍＭ～約６０ｍＭ、約６０ｍＭ～約７０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約９０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１４０ｍＭ、および約１４０ｍＭ～約１５０ｍＭの範囲で存在する。
【0084】
特定の実施形態では、アミノ酸アルギニンは約５０ｍＭを超える濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸アルギニンは、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸アルギニンは、約８０ｍＭ～約１２５ｍＭの濃度で存在する。好ましい実施形態では、アミノ酸アルギニンは約１００ｍＭ～約１１０ｍＭの濃度で存在する。
【0085】
別の態様では、製剤は低濃度のアルギニンで最適化することができる。特定の実施形態では、アミノ酸アルギニンは約２５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する。好ましい実施形態では、アルギニン濃度は約３０ｍＭ～約５０ｍＭである。別の好ましい実施形態では、アルギニン濃度は約４０ｍＭ～約５０ｍＭである。
【0086】
特定の実施形態において、アミノ酸リジンは、約５０ｍＭを超える濃度で存在する。特定の実施形態において、アミノ酸リジンは、約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。好ましい実施形態では、アミノ酸リジンは、約７５ｍＭ～約８０ｍＭの濃度で存在する。
【0087】
別の態様では、製剤は低濃度のリジンで最適化することができる。特定の実施形態では、アミノ酸リジンは約２５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する。好ましい実施形態では、リジン濃度は約３０ｍＭ～約５０ｍＭである。別の好ましい実施形態では、リジン濃度は約４０ｍＭ～約５０ｍＭである。特定の実施形態において、糖類から選択される安定剤である。
【0088】
特定の実施形態では、安定剤はスクロースまたはシクロデキストリンから選択される。
【0089】
好ましい実施形態では、安定剤はスクロースである。
【0090】
特定の実施形態において、糖濃度は融合タンパク質の濃度より低い。特定の実施形態において、融合タンパク質と糖の比率は、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、または１：０．５以下から選択される。
【0091】
特定の実施形態において、スクロース濃度は融合タンパク質の濃度より低い。特定の実施形態において、融合タンパク質とスクロースの比率は、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、または１：０．５以下から選択される。
【0092】
特定の実施形態において、スクロースは、少なくとも約５０ｇ／Ｌの濃度で存在する。特定の実施形態では、スクロースは、約５０ｇ／Ｌ～約６０ｇ／Ｌ、約６０ｇ／Ｌ～約７０ｇ／Ｌ、約７０ｇ／Ｌ～約８０ｇ／Ｌ、約８０ｇ／Ｌ～約９０ｇ／Ｌ、約９０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、および約１１０ｇ／Ｌ～約１２０ｇ／Ｌの範囲で存在する。
【0093】
一実施形態において、スクロースは、約１００ｇ／Ｌ、約１０１ｇ／Ｌ、約１０２ｇ／Ｌ、約１０３ｇ／Ｌ、約１０４ｇ／Ｌ、約１０５ｇ／Ｌ、約１０６ｇ／Ｌ、約１０７ｇ／Ｌ、約１０８ｇ／Ｌ、約１０９ｇ／Ｌおよび約１１０ｇ／Ｌの濃度で存在する。
【0094】
特定の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベートおよびポロキサマー１８８から選択される。特定の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８またはそれらの混合物のような異なるグレードのポリソルベートから選択されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、界面活性剤はポロキサマー１８８である。
【0095】
特定の実施形態において、界面活性剤は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、界面活性剤は、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、および約１５ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【0096】
好ましい実施形態では、界面活性剤は約８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0097】
特定の実施形態において、本発明の新規配合物は、約ｐＨ６．０～約ｐＨ７．５を有する。特定の実施形態において、本発明の新規配合物は、約ｐＨ６．５～約ｐＨ７．５を有する。ある実施形態において、本発明の新規製剤は、約ｐＨ６．５、約ｐＨ６．６、約ｐＨ６．７、約ｐＨ６．８、約ｐＨ６．９、約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．１、約ｐＨ７．２、約ｐＨ７．３、約ｐＨ７．４、および約ｐＨ７．５を有する。
【0098】
好ましい実施形態では、ｐＨは７．３±０．２である。
【0099】
特定の実施形態では、新規製剤は少なくとも約５ｃｐｓの粘度を有する。特定の実施形態では、製剤は約５ｃｐｓ～約１５ｃｐｓの粘度を有する。特定の実施形態において、製剤は約７ｃｐｓ～約１５ｃｐｓの粘度を有する。特定の実施形態では、製剤は約９ｃｐｓ～約１５ｃｐｓの粘度を有する。
【0100】
そのような実施形態の一態様において、新規製剤の粘度は、約５ｃｐｓ、約６ｃｐｓ、約７ｃｐｓ、約ｓｃｐｓ、約９ｃｐｓ、約１０ｃｐｓ、約１１ｃｐｓ、約１２ｃｐｓ、約１３ｃｐｓ、約１４ｃｐｓおよび約１５ｃｐｓである。
好ましい実施形態では、新規製剤は約１０ｃｐｓ以下の動粘度を有する。
好ましい実施形態では、新規製剤は約１０ｃｐｓ以下の動粘度を有する。
【0101】
別の好ましい実施形態では、新規製剤は約７ｃｐｓ～約９ｃｐｓの動粘度を有する。
【0102】
特定の実施形態において、本発明は、融合タンパク質ＣＴＬＡ４－Ｉｇをアルギニンまたはリジンを含むヒスチジン緩衝液にスクロースおよび界面活性剤と組み合わせて製剤化した場合、約７ｃｐｓ～約９ｃｐｓの望ましい粘度を開示する。
【0103】
別の実施形態では、本発明は、融合タンパク質ＣＴＬＡ４－Ｉｇを、アルギニンまたはリジンを含むヒスチジン緩衝液に、スクロースおよび界面活性剤と組み合わせて製剤化した場合、約８ｃｐｓ～約１０ｃｐｓの望ましい粘度を開示する。
【0104】
特定の実施形態において、安定な医薬新規液体製剤は、約７００～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。特定の実施形態において、安定な医薬新規液体製剤は、約７３０～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。特定の実施形態では、安定な医薬新規液体製剤は、約７５０～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。
【0105】
特定の実施形態では、安定な医薬新規液体製剤は、約７７０～約９００ｍＯｓｍ／キログラムから選択される浸透圧を有する。
【0106】
そのような実施形態の１つの態様において、新規製剤の浸透圧は、約７００ｍＯｓｍ／キログラム、約７１０ｍＯｓｍ／キログラム、約７２０ｍＯｓｍ／キログラム、約７３０ｍＯｓｍ／キログラム、約７４０ｍＯｓｍ／キログラム、約７５０ｍＯｓｍ／キログラム、約７６０ｍＯｓｍ／キログラム、約７７０ｍＯｓｍ／キログラム 約７８０ｍＯｓｍ／キログラム、約７９０ｍＯｓｍ／キログラム、約８００ｍＯｓｍ／キログラム、約８１０ｍＯｓｍ／キログラム、約８２０ｍＯｓｍ／キログラム、約８３０ｍＯｓｍ／キログラム、約８４０ｍＯｓｍ／キログラム、約８５０ｍＯｓｍ／キログラム、約８６０ｍＯｓｍ／キログラム、約８７０ｍＯｓｍ／キログラム、約８９０ｍＯｓｍ／キログラム、および約９００ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0107】
特定の態様において、本発明は、融合タンパク質ＣＴＬＡ４－Ｉｇを、アルギニンまたはリジンを含むヒスチジン緩衝液中でスクロースおよび界面活性剤と組み合わせて製剤化した場合、約７５０ｍＯｓｍ／キログラム～約８５０ｍＯｓｍ／キログラムの望ましい粘度を開示する。
【0108】
好ましい実施形態では、新規製剤は約８００＋５０ｍＯｓｍ／キログラムの浸透圧を有する。
【0109】
別の好ましい実施形態では、新規製剤は約７８０～約８２５ｍＯｓｍ／キログラムの浸透圧を有する。
【0110】
別の実施態様において、本発明は、融合タンパク質ＣＴＬＡ４－Ｉｇを、アルギニンまたはリジンを含むヒスチジン緩衝液中でスクロースおよび界面活性剤と組み合わせて製剤化した場合、約７８０ｍＯｓｍ／キログラム～約８２５ｍＯｓｍ／キログラムの望ましい粘度を開示する。
【0111】
一実施形態において、本発明は、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、安定化剤および界面活性剤を含む融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示し、融合タンパク質は、レセプターが免疫グロブリンの定常領域と融合してなる。
【0112】
一実施形態において、本発明は、ヒスチジン緩衝液、アミノ酸、安定剤および界面活性剤を含む融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示し、ここで融合タンパク質はＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子である。
【0113】
一実施形態において、本発明は、緩衝液、アミノ酸、界面活性剤および安定剤を含む融合タンパク質分子の安定な医薬製剤を開示し、ここで融合タンパク質はＣＴＬＡ４－Ｉｇ分子であり；ここで安定剤は、ＣＴＬＡ４－ＩｇＧよりも低量で存在する糖である。
【0114】
特定の実施形態において、本発明は、高濃度の融合タンパク質と、少なくとも１つの適切な凝集阻害剤と、適切な賦形剤とを含み、適切な凝集阻害剤が、アルギニン、リジン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、メチオニン、グルタミン酸、およびアスパラギンから選択されるアミノ酸である、新規な安定な製剤を提供する。
【0115】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤、および
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性な融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤、および
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0116】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される少なくとも１種の界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される少なくとも１種の界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0117】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤はスクロースである；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤はスクロースである；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0118】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ．アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤はシクロデキストリンである；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ．アルギニン、リジン、グリシン、プロリン、メチオニンおよびそれらの組み合わせから選択される適切なアミノ酸；
ｄ． 適切な安定剤はシクロデキストリンである；
ｅ． ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８から選択される適切な界面活性剤および；
ｆ． ｐＨは約６．５から約７．５から選択される。
【0119】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0120】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩を含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
特定の実施形態において、スクロース濃度は融合タンパク質の濃度より低い。特定の実施形態において、融合タンパク質とスクロースの比率は、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、または１：０．５以下から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩を含む適切な緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
特定の実施形態において、スクロース濃度は融合タンパク質の濃度より低い。特定の実施形態において、融合タンパク質とスクロースの比率は、１：０．９、１：０．８、１：０．７、１：０．６、または１：０．５以下から選択される。
【0121】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｅ． スクロース；
ｆ． ポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
ＣＤ８０およびＣＤ８６分子に結合する薬理学的に活性な融合タンパク質はアバタセプトまたはベラタセプトである。
このような実施形態の別の態様では、製剤は高いモノマーと低い凝集、またはＨＭＷ％とＬＭＷ％を有する。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｅ． スクロース；
ｆ． ポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
ＣＤ８０およびＣＤ８６分子に結合する薬理学的に活性な融合タンパク質はアバタセプトまたはベラタセプトである。
このような実施形態の別の態様では、製剤は高いモノマーと低い凝集、またはＨＭＷ％とＬＭＷ％を有する。
【0122】
特定の実施形態において、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳで分析した２５℃で２週間保存した場合に、１０％以下、または９％以下、または８％以下、または７％以下、または６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下のＨＭＷ％を提供する。
【0123】
特定の実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳで分析した２５℃で２週間保存した場合に、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下のＬＭＷ％を提供する。
【0124】
特定の実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳで分析した２５℃で４週間保存した場合に、１０％以下、または９％以下、または８％以下、または７％以下、または６％以下、または５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下、または１％以下のＨＭＷ％を提供する。
【0125】
特定の実施形態では、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳで分析した２５℃で４週間保存した場合、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下のＬＭＷ％を提供する。
【0126】
特定の実施形態において、製剤は９０％以上のモノマーを提供する。特定の実施形態において、製剤は、ＳＥＣ－ＨＰＬＣまたはＣＥ－ＳＤＳによって分析された９５％、９６％、９７％、９８％以上のモノマーを提供する。
【0127】
特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも２週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも４週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも８週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも１２週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも１６週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも２０週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２５℃で少なくとも２４週間安定である。
【0128】
特定の実施形態において、製剤は３０℃で少なくとも１週間安定である。特定の実施形態において、製剤は３０℃で少なくとも２週間安定である。特定の実施形態において、製剤は２℃～８℃で少なくとも８週間安定である。
【0129】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質の高濃度；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポリソルベート２０および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質の高濃度；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポリソルベート２０および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0130】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質の高濃度；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポリソルベート２０および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
本発明は、ヒスチジン緩衝液を約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭおよび約２００ｍＭ以上の高濃度で使用する場合、安定な製剤を調製するためにアミノ酸の使用を低減または回避できることを開示する。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質の高濃度；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポリソルベート２０および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
本発明は、ヒスチジン緩衝液を約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭおよび約２００ｍＭ以上の高濃度で使用する場合、安定な製剤を調製するためにアミノ酸の使用を低減または回避できることを開示する。
【0131】
別の実施形態では、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． スクロース；
ｄ． アルギニン、グリシンまたはリジンおよびそれらの塩から選択される、任意に適切な凝集阻害剤およびその塩から選択される；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨは約７．１～約７．４から選択される。
ここで、ヒスチジン緩衝液濃度は約１５０ｍＭ～約２００ｍＭである
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． スクロース；
ｄ． アルギニン、グリシンまたはリジンおよびそれらの塩から選択される、任意に適切な凝集阻害剤およびその塩から選択される；
ｅ． ポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨは約７．１～約７．４から選択される。
ここで、ヒスチジン緩衝液濃度は約１５０ｍＭ～約２００ｍＭである
【0132】
別の実施形態では、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニン、またはアルギニンＨＣＩ、アルギニンクエン酸塩、アルギニンコハク酸塩、アルギニンリン酸塩、アルギニン硫酸塩から選択されるその塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８；
ｆ． ｐＨは約７．１～約７．４から選択される。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニン、またはアルギニンＨＣＩ、アルギニンクエン酸塩、アルギニンコハク酸塩、アルギニンリン酸塩、アルギニン硫酸塩から選択されるその塩である；
ｄ． スクロース；
ｅ． ポロキサマー１８８；
ｆ． ｐＨは約７．１～約７．４から選択される。
【0133】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約２５ｍＭ～８０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩であり、その量は約５０ｍＭ～１２５ｍｍである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１３０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８ および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約２５ｍＭ～８０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩であり、その量は約５０ｍＭ～１２５ｍｍである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１３０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８ および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0134】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、約１２５ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 約１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．４１ＣＰｓ、浸透圧は８５６ｍＯｓｍ／キログラムである。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、約１２５ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 約１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．４１ＣＰｓ、浸透圧は８５６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0135】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを約１００ｍＭ～２００ｍｍの量で緩衝化する；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩で、その量は約１０ｍＭ～８０ｍＭである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣＩを約１００ｍＭ～２００ｍｍの量で緩衝化する；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩で、その量は約１０ｍＭ～８０ｍＭである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0136】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １５０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸アルギニンまたはアルギニン塩酸塩を５０ｍｍ量；
ｄ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．０９ＣＰｓであり、浸透圧は７８５ｍＯｓｍ／キログラムである。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １５０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸アルギニンまたはアルギニン塩酸塩を５０ｍｍ量；
ｄ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．０９ＣＰｓであり、浸透圧は７８５ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0137】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約１００ｍＭ～２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩の緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩で、その量は約１０ｍＭ～８０ｍＭである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． 約１００ｍＭ～２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩の緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩で、その量は約１０ｍＭ～８０ｍＭである；
ｄ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0138】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １５０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． ５０ｍＭの適切なアミノ酸リジンまたはリジン塩酸塩；
ｄ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８ および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．７４ｃＰｓ、浸透圧は８１８ｍＯｓｍ／キログラムである。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４ Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １５０ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． ５０ｍＭの適切なアミノ酸リジンまたはリジン塩酸塩；
ｄ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｅ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８ および；
ｆ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は８．７４ｃＰｓ、浸透圧は８１８ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0139】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニンＨＣ１である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｅ． スクロース；
ｆ． ポロキサマー１８８と；
ｇ． ｐＨ７．３＋０．２である。
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４－Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． 適切なアミノ酸はアルギニンまたはアルギニンＨＣ１である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩである；
ｅ． スクロース；
ｆ． ポロキサマー１８８と；
ｇ． ｐＨ７．３＋０．２である。
【0140】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 約１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 約１０ｍＭ～８０ｍｍのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、約５０ｍＭから１４０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩであり、その量は約２０ｍＭ～１００ｍＭである；
ｅ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３＋０．２である。
ａ． 約１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 約１０ｍＭ～８０ｍｍのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、約５０ｍＭから１４０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジンＨＣＩであり、その量は約２０ｍＭ～１００ｍＭである；
ｅ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ． 約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３＋０．２である。
【0141】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． ２５ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、１００ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、７５ｍＭのリジンまたはリジン塩酸塩である；
ｅ． １００ｇ／Ｌの量のスクロース；
ｆ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は７．５１ｃＰｓ、浸透圧は８４６ｍＯｓｍ／キログラムである。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． ２５ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、１００ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、７５ｍＭのリジンまたはリジン塩酸塩である；
ｅ． １００ｇ／Ｌの量のスクロース；
ｆ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は７．５１ｃＰｓ、浸透圧は８４６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0142】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を＝１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度で含む；
ｂ． 約１０ｍＭ～１００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩の緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩で、その量は約５０ｍＭから１００ｍＭである；
ｄ． 適切なアミノ酸は、約５０ｍＭから１００ｍＭの量のリジンまたはリジン塩酸塩である；
ｅ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ．約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を＝１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度で含む；
ｂ． 約１０ｍＭ～１００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩の緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、アルギニンまたはアルギニン塩酸塩で、その量は約５０ｍＭから１００ｍＭである；
ｄ． 適切なアミノ酸は、約５０ｍＭから１００ｍＭの量のリジンまたはリジン塩酸塩である；
ｅ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ．約１ｇ／Ｌ～１０ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0143】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、５０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩であり、その量は５０ｍｍである；
ｅ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８と；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２．
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． スクロース；
ｄ． ポロキサマー１８８および；
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態の一態様では、製剤はアミノ酸またはその適当な塩を含まない。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． １００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． 適切なアミノ酸は、５０ｍＭのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩である；
ｄ． 適切なアミノ酸は、リジンまたはリジン塩酸塩であり、その量は５０ｍｍである；
ｅ． １１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｆ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８と；
ｇ． ｐＨ７．３±０．２．
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 適切な緩衝液 Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩；
ｃ． スクロース；
ｄ． ポロキサマー１８８および；
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態の一態様では、製剤はアミノ酸またはその適当な塩を含まない。
【0144】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する；
ａ． 約１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 約１５０ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液：
ｃ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｄ． 約８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８、および
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
ａ． 約１２５ｍｇ／ｍｌの高濃度の薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質；
ｂ． 約１５０ｍＭ～約２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液：
ｃ． 約１００ｇ／Ｌ～１１０ｇ／Ｌのスクロース；
ｄ． 約８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８、および
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
【0145】
一実施形態において、本発明は、以下を含む安定な医薬製剤を提供する：
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． ２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． １１０ｇ／Ｌの量のスクロース；
ｄ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は７．８４ｃＰｓ、浸透圧は７３６ｍＯｓｍ／キログラムである。
ａ． 薬理学的に活性なＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質を１２５ｍｇ／ｍｌの量で高濃度に含有する；
ｂ． ２００ｍＭのＬ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸緩衝液；
ｃ． １１０ｇ／Ｌの量のスクロース；
ｄ． ８ｇ／Ｌの量のポロキサマー１８８および；
ｅ． ｐＨ７．３±０．２である。
このような実施形態では、粘度は７．８４ｃＰｓ、浸透圧は７３６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0146】
一実施形態において、ヒスチジン緩衝液を用いた本製剤は、リン酸緩衝液を用いた融合タンパク質と比較して、低分子量（ＬＭＷ）不純物の量が減少している。
【0147】
本発明は、例示の目的で以下の実施例を提供するものであり、本発明の範囲は例示の実施例によって限定されるものではない。
以下の実施例はすべて２５℃で行った。
以下の実施例はすべて２５℃で行った。
【0148】
例１
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
【0149】
２０ｍＭのリン酸緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、１５０ｍＭのアルギニン塩酸塩およびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加してｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ１）を調製した。ＤＳ溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、ろ過液を得、ろ過液１ｍＬを１ｍＬのガラスＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ１）の組成を以下に示す：
Ｆ１は、他の製剤Ｆ３～Ｆ７（ヒスチジン緩衝液）と比較して、１４日目に最も高いＨＭＷ％およびＬＭＷ％を示した。Ｆ１製剤は、他のＦ３～Ｆ７製剤（ヒスチジン緩衝液）と比較して、０日目でも高いＨＭＷ％とＬＭＷ％を示していることも重要である。
【表1】
【表2】
【0150】
例２
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
【0151】
２０ｍＭのリン酸緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、１５０ｍＭのリジン塩酸塩およびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、ｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ２）を調製した。ＤＳ溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、ろ過液を得、ろ過液１ｍＬを１ｍＬのガラスＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ２）の組成を以下に示す：
Ｆ２は、他の製剤Ｆ３～Ｆ７（ヒスチジン緩衝液）と比較して、１４日目に最も高いＨＭＷ％およびＬＭＷ％を示した。また、Ｆ２製剤は、他の製剤Ｆ３～Ｆ７（ヒスチジン緩衝液）と比較して、０日目でも高いＨＭＷ％およびＬＭＷ％を示していることも重要である。
【表3】
【表4】
【0152】
例３
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、１２５ｇ／Ｌのショ糖、１２５ｍＭのアルギニン塩酸塩、およびｐＨ７．３±０．２のポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加して製剤（Ｆ３）を調製した。この原液を０．２μｍのフィルターで濾過して濾液を得、濾液１ｍＬを１ｍＬのガラス製ＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ３）の組成を以下に示す：
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、１２５ｇ／Ｌのショ糖、１２５ｍＭのアルギニン塩酸塩、およびｐＨ７．３±０．２のポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加して製剤（Ｆ３）を調製した。この原液を０．２μｍのフィルターで濾過して濾液を得、濾液１ｍＬを１ｍＬのガラス製ＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ３）の組成を以下に示す：
【表5】
【表6】
【0153】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｆ３は、Ｆ１、Ｆ２およびＳ０１製剤と比較して、ＨＭＷ％をコントロールする必要があるが、それでもＬＭＷ％を効果的にコントロールできることを示している。さらに、Ｓ０１は２８日目に非常に高いＬＭＷ％を示した。したがって、ヒスチジンがＬＭＷ％を効果的にコントロールすることを示している。
Ｆ３の粘度は８．４１ＣＰｓ、浸透圧は８５６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【表7】
【表8】
Ｆ３の粘度は８．４１ＣＰｓ、浸透圧は８５６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0154】
例４
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
【0155】
２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、１００ｇ／Ｌのショ糖、７５ｍＭのリジン塩酸塩、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩およびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を加え、ｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ４）を調製した。原液を０．２μｍのフィルターでろ過してろ液を得、ろ液１ｍＬを１ｍＬのガラス製ＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ４）の組成を以下に示す：
【表9】
【表10】
【0156】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｆ４は、Ｆ１、Ｆ２およびＳ０１製剤と比較して、ＨＭＷ％をコントロールする必要があるが、依然としてＬＭＷ％を効果的にコントロールできることを示している。さらに、Ｓ０１は２８日目に非常に高いＬＭＷ％を示した。したがって、ヒスチジン緩衝液はＬＭＷ％を効果的にコントロールするのに非常に有効であることを示している。
Ｆ４の粘度は７．５１ｃＰｓ、浸透圧は８４６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【表11】
【表12】
Ｆ４の粘度は７．５１ｃＰｓ、浸透圧は８４６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0157】
例５
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化された。
【0158】
２００ｍＭのヒスチジン緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、ポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、ｐＨ７．３±０．２の製剤を調製した（Ｆ５）。この原液を０．２μｍのフィルターで濾過して濾液を得、濾液１ｍＬを１ｍＬのガラス製ＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ５）の組成を以下に示す：
【表13】
【表14】
【0159】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｆ５は、製剤Ｆ１、Ｆ２およびＳ０１と比較して、アミノ酸を含まない高濃度のヒスチジン緩衝液がＨＭＷ％およびＬＭＷ％を制御できることを示している。
【表15】
【表16】
【0160】
Ｆ５の粘度は７．８４ｃＰｓ、浸透圧は７３６ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0161】
例６
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
【0162】
１５０ｍＭのヒスチジン緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、５０ｍＭのアルギニン塩酸塩およびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、ｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ６）を調製した。
０．２μｍフィルターで濾過し、濾液１ｍＬを１ｍＬガラスＰＦＳに充填した。製剤組成（Ｆ６）の組成を以下に示す：
０．２μｍフィルターで濾過し、濾液１ｍＬを１ｍＬガラスＰＦＳに充填した。製剤組成（Ｆ６）の組成を以下に示す：
【表17】
【表18】
【0163】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｆ６は、ショ糖およびアミノ酸と組み合わせた高濃度のヒスチジン１５０ｍＭが、製剤Ｆ１、Ｆ２およびＳ０１と比較して、ＨＭＷ％およびＬＭＷ％を効果的に制御していることを示している。また、Ｓ０１リン酸緩衝液ではＬＭＷ％が著しく高いのに対し、Ｆ６ではＬＭＷ％が非常に低く、安定性が向上していることがわかる。
【表19】
【表20】
【0164】
Ｆ６の粘度は８．０９ｃＰｓ、浸透圧は７８５ ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0165】
例７
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
【0166】
１５０ｍＭのヒスチジン緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、５０ｍＭのリジン塩酸塩およびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を加え、ｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ７）を調製する。バルク溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、１ｍＬのガラスＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ７）の組成を以下に示す：
【表21】
【表22】
【0167】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｆ７は、ショ糖およびアミノ酸と組み合わせた高濃度のヒスチジン１５０ｍＭが、製剤Ｆ１、Ｆ２およびＳ０１と比較して、ＨＭＷ％およびＬＭＷ％を効果的に制御していることを示している。また、Ｓ０１リン酸緩衝液ではＬＭＷ％が著しく高いのに対し、Ｆ６ではＬＭＷ％が非常に低く、安定性が向上していることがわかる。
Ｆ７の粘度は８．７４ｃＰｓ、浸透圧は８１８ｍＯｓｍ／キログラムである。
【表23】
【表24】
Ｆ７の粘度は８．７４ｃＰｓ、浸透圧は８１８ｍＯｓｍ／キログラムである。
【0168】
例８
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１融合蛋白注射用製剤は、皮下投与用に１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化されている。
【0169】
１００ｍＭのヒスチジン緩衝液、１１０ｇ／Ｌのショ糖、５０ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのリジンおよびポロキサマー（８ｍｇ／ｍＬ）を加え、ｐＨ７．３±０．２の製剤（Ｆ８）を調製した。バルク溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、１ｍＬのガラス製ＰＦＳに充填した。製剤（Ｆ８）の組成を以下に示す：
【表25】
【表26】
【0170】
原薬ＣＴＬＡ－４ＩｇＧ１を製剤賦形剤に添加したＳ０１（ＩＮＮ ＰＦＳ）との比較を以下に示す：
Ｓ０１製剤は、製剤（Ｆ７）と比較して、ＨＭＷ％とＬＭＷ％が非常に高いことがわかる。
【表27】
【表28】
【国際調査報告】