(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-07
(54)【発明の名称】新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240229BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240229BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240229BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240229BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61P25/28
A61P25/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023556977
(86)(22)【出願日】2022-03-15
(85)【翻訳文提出日】2023-11-15
(86)【国際出願番号】 EP2022056587
(87)【国際公開番号】W WO2022194802
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】21163263.3
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ドレンテ，コジモ
(72)【発明者】
【氏名】グレター，ナディーヌ
(72)【発明者】
【氏名】オハラ，フィオン・スザンナ
(72)【発明者】
【氏名】ピラス，マチルデ
(72)【発明者】
【氏名】ラトニ，アサヌ
(72)【発明者】
【氏名】レアットリンガー，ミヒャエル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィフィアン，ヴァルター
(72)【発明者】
【氏名】ザンバルド，クラウディオ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB27
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA15
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１～Ｒ４およびＡ１は、明細書および特許請求の範囲に定義されているとおりである）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各例は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；
Ａ１は－ＣＨ－または－Ｎ－である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
（但し、
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
を除く）。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、２－ピペラジニル、４－ピペリジル、ピロリジン－３－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、４－ピペリジルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２が、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３がアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３がメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４が、ハロゲンまたはアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ４が、フルオロまたはメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ａ１が－Ｎ－である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピロリジン－３－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：（ａ）塩基および適切なパラジウム触媒の存在下、適切な溶媒中で、式（Ｂ１）
【化2】
（式中、ｎは０または１であり、ＬＧは適切な脱離基である）
の化合物と、式（Ｂ２）
【化3】
の化合物とを反応させて、式（Ｂ３）
【化4】
の化合物に至る工程
（ｂ）適切な溶媒中、ＴＭＳＩの存在下で、式（Ｂ３）（式中、ｎは１である）の化合物を反応させて、式（Ｉ）
【化5】
（式中、本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡ１は、請求項１から１３のいずれか一項で定義されているとおりであり、ＰＧは保護基である）
の化合物を得る工程
のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項15】
請求項１４に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
治療活性物質として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項18】
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置するための方法であって、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項22】
本明細書中に記載されているとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な新規な有機化合物、特にハンチンチン（ＨＴＴ）のタンパク質レベルを低下させ、ハンチントン病の処置に有用な化合物に関する。
【0002】
特に、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各例は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；
Ａ１は－ＣＨ－または－Ｎ－である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
但し、
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンは除外される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各例は、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；
Ａ１は－ＣＨ－または－Ｎ－である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
但し、
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンは除外される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子におけるＣＡＧ塩基リピート伸長に起因する遺伝性の常染色体優性神経変性疾患である。いくつかの証拠が、突然変異ＨＴＴ遺伝子がその遺伝子産物ｍＨＴＴタンパク質と共に、毒性機能獲得機序を介してＨＤ発病に寄与することを示している。
【0004】
ＨＴＴ遺伝子のエクソン１におけるトリプレットリピート伸長は、細胞においてミスフォールディングおよび凝集しやすいＨＴＴタンパク質におけるポリグルタミンリピートになる。どのように突然変異ＨＴＴが細胞機能を破壊するかについての正確な機序は不明であるが、ＲＮＡ翻訳の中断、毒性ＲＮＡ種、タンパク質凝集物、ＲＮＡ翻訳、およびストレス顆粒に及ぶいくつかのプロセスが関係づけられている。
【0005】
神経回路レベルでは、ＨＤは、線条体などの脳深部構造ならびに皮質領に様々な程度で影響を及ぼすことが示されている。ヒトイメージング実験と組み合わせた精液マウス遺伝子実験は、ＨＤの病原性における皮質－線条体接続の重要な役割を指摘している（Ｗａｎｇ ｅｔら、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０．５（２０１４）：５３６；Ｔａｂｒｉｚｉら、「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｅａｒｌｙ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ＴＲＡＣＫ－ＨＤ ｓｔｕｄｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２４ ｍｏｎｔｈ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｄａｔａ．」Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１．１（２０１２）：４２～５３）。
【0006】
ＨＤは、典型的には、約３０～５０歳で発症し、運動、認知および情動領域にわたる多数の症状を特徴とし、運動症状の発症後１０～２０年で最終的に死に至る。ＣＡＧリピート長は運動症状の発症年齢と負に相関するが、これは発症年齢の変動の５０～７０％を占めるに過ぎない。ＨＤにおける発症年齢の遺伝的修飾因子を特定しようとして、Ｌｅｅら（２０１９、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎｓｅｔ ｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ ＣＡＧ，ｎｏｔ ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｉｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｂｙ ＤＮＡ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｂｉｏａｒｘｉｖ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／５２９７６８）は、発症年齢のさらなる遺伝的修飾因子を明らかにした大規模ＧＷＡＳ（ゲノムワイド関連研究）を行った。
【0007】
様々なマウスモデルが、ＨＤの側面をモデル化するために特徴づけられている。１２８回のＣＡＧリピートを有する完全長突然変異ＨＴＴ導入遺伝子を発現するＹＡＣ１２８マウス、９７回のＣＡＧ／ＣＡＡリピートを有する完全長突然変異ＨＴＴゲノム配列を発現するＢＡＣＨＤマウス、１１０回～１３５回のＣＡＧリピートを有する突然変異ヒトＨＴＴ遺伝子のエクソン１を発現するＲ６／２マウス）。ヒト導入遺伝子を発現するこれらのマウスに加えて、頻繁に使用されるＱ１１１などの一連のマウスモデル、マウスＨＴＴ遺伝子座に関連して、伸長リピートがノックインされた、Ｑ１７５ノックインマウスも存在する。
【0008】
ハンチントン病のための疾患修飾療法は現在のところ存在しないが、いくつかが開発中である。運動症状、認知症状および行動症状を特徴とする症候学の背後にある中心的な疾患プロセスは、現在承認されている様々な対症処置によって未だ対処されていないままである。テトラベナジンおよびチアプリドは、運動症状、すなわちＨＤ関連舞踏病の処置に現在承認されている。さらに、抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬、および抗精神病薬もまた、ＨＤに関連する運動症状、認知症状および精神症状を処置するために適応外使用される。
【0009】
ＤＮＡおよびＲＮＡを標的化するいくつかの治療戦略がＨＴＴ低下について研究されている（Ｅ．Ｊ．Ｗｉｌｄ、Ｓ．Ｔａｂｒｉｚｉ、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７ １６（１０）：８３７～８４７）。ＨＴＴ低下は、ハンチントン病の根本原因に到達することによって疾患進行を遅らせることを目的とする有望な治療アプローチである。ＨＴＴ低下は、疾患発症の不顕性段階または顕在性段階で処置された場合には変化をもたらす、よって、脳における主要な神経変性過程を予防すると考えられている。しかしながら、発症年齢は集団全体でかなり変動するので（Ｓ．Ｊ．Ｔａｂｒｉｚｉ、Ｒ．Ｇｈｏｓｈ、Ｂ．Ｒ．Ｌｅａｖｉｔｔ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０１９、１０２（４）、８９９）、課題は正しい疾患段階で患者を特定することにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
現在の臨床アプローチは、主にアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）に基づいている。さらに、ＳＮＰ（一塩基多型）ベースのＡＳＯおよびジンクフィンガーベースの遺伝子編集アプローチなどの少数の対立遺伝子特異的低下戦略が研究されている。ＨＴＴ発現を低下させるための低分子の使用が仮定されているが、この戦略はまだ検証されておらず、これまでのところ成功が証明されていない。
【0011】
低分子は、脳および末梢におけるＨＴＴ低下を可能にする機会を提供する。さらに、低分子モダリティは、ＡＳＯまたは遺伝子治療などのモダリティでは到達することが困難であり得る患者集団へのアクセスを可能にする。
【0012】
よって、ｍＨＴＴを低下させることができる新規な化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本出願人は、驚くべきことに、本発明の化合物がｍＨＴＴを低下させることにおいて活性であり、したがって、ＨＤの処置において有用であることを見出した。
【0014】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全体が参照により援用される。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、さらに特に１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖および分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、および異性体オクチルである。「アルキル」の特定の例は、メチル、エチルおよびイソプロピルである。メチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。
【0016】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２～８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合をさらに含む直鎖または分岐鎖アルケニル基、特に２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合をさらに含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。「アルケニル」の特定の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびｔｅｒｔブテニルである。イソプロペニルは、式（Ｉ）の化合物における「アルケニル」の特定の例である。
【0017】
「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。「シクロアルキル」の特定の例はシクロプロピルである。
【0018】
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせで、６～１０個の炭素環原子を含む芳香族単環式または二環式環系を意味する。「アリール」の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0019】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、それぞれＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子を有する芳香族単環式または二環式環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ－インドリル、２Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリルおよびキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「アルキル」という用語が前に示される意味を有する、式アルキル－Ｏ－の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。
【0021】
「オキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。
【0022】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特に、フッ素、塩素または臭素を意味する。ハロゲンの特定の例はフッ素である。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、別段の指定がない限り、少なくとも１個のハロゲン、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個または４個のハロゲンで置換された、当該基の置換を意味する。
【0023】
「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲンで置換された、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。特定の「ハロアルキル」は、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチルである。「ハロアルキル」の特定の例はトリフルオロメチルである。
【0024】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲン、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルコキシ基を表す。特定の「ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシである。
【0025】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
【0026】
「シアノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。
【0027】
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
【0028】
「オキソ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏ基を意味する。
【0029】
「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、または第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
【0030】
「アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＮＨ－基に結合したアルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。
【0031】
「シアノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。
【0032】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、それぞれＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子を有する単環式または二環式の飽和またはモノ不飽和環系を意味する。いくつかの特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語が、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の飽和またはモノ不飽和環系を意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、ピペリジル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルおよび４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである。「ヘテロシクロアルキル」の特定の例は、２－ピペラジニル、４－ピペリジル、ピロリジン－３－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イルおよび４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである。
【0033】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインおよびトリフルオロ酢酸を用いて形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて形成される塩である。
【0034】
出発物質または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版（１９９９年）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載）を、当技術分野で周知の重要な工程適用方法の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。保護基の特定の例はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【0035】
本発明のある特定の実施形態は、少なくとも１つの置換基が少なくとも１つの放射性同位体を含む、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。放射性同位体の特定の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆである。
【0036】
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、および／または互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
【0037】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で周知の方法によって行うことができる。
【0038】
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0039】
したがって、本発明は、特に以下にも関する：
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が２－ピペラジニル、４－ピペリジル、ピロリジン－３－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、本発明による化合物；
Ｒ１が４－ピペリジルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、本発明による化合物；
Ｒ２がハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ２がフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ３がメチルである、本発明による化合物；
Ｒ４がハロゲンまたはアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４がフルオロまたはメチルである、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－である、本発明による化合物；および
Ａ１が－ＣＨ－である、本発明による化合物。
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が２－ピペラジニル、４－ピペリジル、ピロリジン－３－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、本発明による化合物；
Ｒ１が４－ピペリジルまたは４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、本発明による化合物；
Ｒ２がハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ２がフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ３がメチルである、本発明による化合物；
Ｒ４がハロゲンまたはアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４がフルオロまたはメチルである、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－である、本発明による化合物；および
Ａ１が－ＣＨ－である、本発明による化合物。
【0040】
本発明はさらに、
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピロリジン－３－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピロリジン－３－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0041】
本発明はさらに、
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0042】
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。Ｘ、Ｒ１～Ｒ４およびＡ１は、特に明記しない限り、上に定義されているとおりである。
【0043】
スキーム１
【化2】
【0044】
Ｒ１が窒素結合している、式（Ｉ）の化合物の調製。第１の工程において、市販の２－アミノ－５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール２を、ＳＮＡｒ条件下で最終的に保護されたＲ１Ｈ３によるＮ－アリール化に供して誘導体４を得る（スキーム１）。化合物４は、活性化マロン酸ジエステルによる熱環化を受けて誘導体５をもたらし、これがｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応すると、６を生じる。６と適切なボロン酸７との間の鈴木クロスカップリングにより、最終的な酸媒介保護基切断で、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0045】
スキーム２
【化3】
【0046】
Ｒ１が炭素結合している、式（Ｉ）の化合物の調製。適切に保護されたカルボン酸含有Ｒ１８から出発して、対応する塩化アシルの形成および過剰のチオセミカルバジドとの反応、続く分子内脱水環化により、炭素結合誘導体４が得られる。スキーム１と同様に、活性化マロン酸ジエステルを用いた熱環化により化合物５が得られ、これがｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応すると、６を生じる。６と適切なボロン酸７との間の鈴木クロスカップリングにより、還元的または酸媒介保護基切断で、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0047】
スキーム３
【化4】
【0048】
スキーム１および２で使用される式７のボロン酸は、適切なハロゲン置換ヘテロアリール化合物９から出発して、スキーム３に従って調製することができる。ホウ素化反応は、国際公開第２０１９０５７７４０号パンフレットに記載されるように、ＣＨ３ＣＮ、１，４－ジオキサンまたは両方の混合物中、宮浦条件下で行われる。
【0049】
したがって、本発明はまた、本発明による化合物を調製するための方法であって、以下の工程
（ａ）塩基および適切なパラジウム触媒の存在下、適切な溶媒中で、式（Ｂ１）
（式中、ｎは０または１であり、ＬＧは適切な脱離基である）
の化合物と、式（Ｂ２）
の化合物とを反応させて、式（Ｂ３）
の化合物を得る工程
（ｂ）適切な溶媒中、ＴＭＳＩの存在下で、式（Ｂ３）（式中、ｎは１である）の化合物を反応させて、式（Ｉ）
（式中、本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡ１は上で定義されているとおりであり、ＰＧは保護基である）
の化合物を得る工程
のうちの少なくとも１つを含む、方法に関する。
（ａ）塩基および適切なパラジウム触媒の存在下、適切な溶媒中で、式（Ｂ１）
【化5】
（式中、ｎは０または１であり、ＬＧは適切な脱離基である）
の化合物と、式（Ｂ２）
【化6】
の化合物とを反応させて、式（Ｂ３）
【化7】
の化合物を得る工程
（ｂ）適切な溶媒中、ＴＭＳＩの存在下で、式（Ｂ３）（式中、ｎは１である）の化合物を反応させて、式（Ｉ）
【化8】
（式中、本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡ１は上で定義されているとおりであり、ＰＧは保護基である）
の化合物を得る工程
のうちの少なくとも１つを含む、方法に関する。
【0050】
工程（ａ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物であり得る。
【0051】
工程（ａ）の反応では、塩基が、例えばＫ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＬｉＯｔＢｕ、特にＫ２ＣＯ３であり得る。
【0052】
工程（ａ）の反応では、パラジウム触媒が、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４ ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５であり得る。
【0053】
工程（ａ）の反応では、脱離基が、例えばトシレート、メシレートまたはハロゲンであり得る。
【0054】
工程（ａ）の反応のための好都合な条件は、約２０℃～１５０℃、特に約４０℃～１３０℃、さらに特に約６０℃～１１０℃、特に約９０℃である。
【0055】
工程（ａ）の反応のための特定の条件は、約９０℃で約２時間～８時間の１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物中でのＫ２ＣＯ３の使用である。
【0056】
工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２または１，４－ジオキサンであり得る。
【0057】
工程（ｂ）の反応のための好都合な条件は、約０℃～６０℃、特に約５０℃～５０℃、さらに特に約１０℃～４０℃、特に約２０℃である。
【0058】
工程（ａ）の反応のための特定の条件は、約２０℃で約１時間～３時間のＣＨ２Ｃｌ２の使用である。
【0059】
この方法において、保護基は、例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＴｅｏｃ、特にＣｂｚであり得る。
【0060】
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
【0061】
したがって、本発明は、特に以下にも関する：
治療活性物質として使用するための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物；
神経変性疾患の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
ハンチントン病の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための、本発明による化合物の使用；
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための医薬を調製するための、本発明による化合物の使用；および
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための方法であって、有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
治療活性物質として使用するための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物；
神経変性疾患の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
ハンチントン病の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための、本発明による化合物の使用；
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための医薬を調製するための、本発明による化合物の使用；および
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防するための方法であって、有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【0062】
本発明のある特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る補助物質とを含む医薬組成物に関する。
【0063】
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
【0064】
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、および／または互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
【0065】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で周知の方法によって行うことができる。
【0066】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、特に所望の異性体を９５重量％超、またはさらに特に所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の総重量を基準とする。キラル的に純粋なまたはキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、またはエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物で、あるいは適切な中間体で行われ得る。
【0067】
また、本発明の一実施形態は、記載される方法のいずれか１つにより製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【0068】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、医薬として（例えば、医薬調製物の形態で）使用することができる。医薬調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態）などの内服投与、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形態）、直腸投与（例えば、坐剤の形態）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形態）が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、または眼内など非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
【0069】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
【0070】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質および液状ポリオール等である。
【0071】
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0072】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0073】
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固形または液状ポリオール等である。
【0074】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
【0075】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。医薬調製物はまた、さらに他の治療上価値のある物質を含むことができる。
【0076】
投与量は、広範囲内で変化することができ、各特定の症例で個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日あたりもしくは１週間あたりの単回投与によって、または１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、または１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限または下限を超え得ることは明らかであろう。
【0077】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば医薬調製物の形態で、治療活性物質として使用することができる。医薬調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、または例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば医薬調製物の形態で、治療活性物質として使用することができる。医薬調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、または例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
【0078】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物および液状ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体は必要とされない。溶液およびシロップの製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液状ポリオールなどである。
【0079】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤などの薬学的に許容され得る補助物質を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含むことができる。
【0080】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性担体とを含む医薬もまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩と、所望であれば、１種以上の他の治療上価値のある物質を、１種以上の治療上不活性担体と一緒に生薬投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に本発明によって提供される。
【0081】
投与量は、広範囲内で変化することができ、各特定の症例で個々の要件に調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回投与または分割投与で投与されてもよく、さらに、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
【0082】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。医薬調製物は、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を都合よく含有する。本発明による組成物の例は以下である。
【0083】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：
【表1】
【0084】
製造手順
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
【0085】
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する：
以下の組成のカプセルを製造する：
【表2】
【0086】
製造手順
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0087】
式（Ｉ）の化合物、ラクトースおよびコーンスターチを、まずミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、完全に混合する。混合物を、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0088】
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
【表3】
【表4】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【0089】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
以下の組成の坐剤を製造する：
【表5】
【0090】
製造手順
坐剤塊をガラスまたはスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙または金属箔で個々に包装する。
坐剤塊をガラスまたはスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙または金属箔で個々に包装する。
【0091】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
以下の組成の注射液を製造する：
【表6】
【0092】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【0093】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表7】
【0094】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【実施例】
【0095】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳ：電子スプレー；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＴ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳＩ：トリメチルシリルヨージド。
ＡＣＮ：アセトニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳ：電子スプレー；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＴ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳＩ：トリメチルシリルヨージド。
【0096】
以下の実施例を、本発明の例証に提供する。実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単にその代表例と解釈されるべきである。
【0097】
中間体６の合成：Ｎ結合チアジアゾール
中間体６－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体６－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化9】
【0098】
工程１：丸底フラスコ中で、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（５００．０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（７６８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、引き続いて１－ＢＯＣ－ピペラジン（６２１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、フリットでフィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣ（２０～７０％０～５分Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量２８５．３７カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ１８ ＳＭＢ １００－５Ｔ １００ｘ１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９７ｍｇ、収率３６％）を淡褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0099】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、マロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（１７０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿物をフィルタにかけ、トルエンおよびＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、収率７１％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0100】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８３．０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２９．０ｍｇ，、１．２ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をＨＰＬＣ（４０～９０％ ０～５分Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）、流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分メタノール）標的質量５０７．５９．カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７５ｍｇ、収率８７．７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0101】
中間体６－２
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化10】
【0102】
工程１：中間体６－１の調製（工程１）と同様に、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）と合わせた、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）から出発して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、収率６６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0103】
工程２：中間体６－１の調製（工程２）と同様に、
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（１．５５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、収率８４．５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（１．５５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、収率８４．５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0104】
工程３：中間体６－１の調製（工程３）と同様に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２５．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から出発して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３１ｍｇ、収率５５％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：検出不能［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0105】
中間体６－３
［２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
［２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
【化11】
【0106】
工程１：中間体６－１の調製（工程１）と同様に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（８２１．０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、引き続いて（８ａＳ）－１，２，３，４，６，７，８，８ ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（５００．０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）と合わせた、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（６４２．０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）から出発して、５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ ａ－ヘキサヒドロ－１ Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（３８５ｍｇ、収率４１％）を褐色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２６．２
【0107】
工程２：中間体６－１の調製（工程２）と同様に、ｍ－キシレン（５ｍＬ）中の５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（３８５．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（８３１．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から、２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－ヒドロキシ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４００ｍｇ、収率７２％）を橙色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0108】
工程３：中間体６－１の調製（工程３）と同様に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－ヒドロキシ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２８６．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から出発して、［２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（９３ｍｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0109】
中間体６－４
ベンジル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
ベンジル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
【化12】
【0110】
工程１：中間体６－１の調製（工程１）と同様に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８７．０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてベンジル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート塩酸塩（４００．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と合わせた、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル７－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３８０ｍｇ、収率７４％）を淡褐色泡として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４６．０
【0111】
工程２：中間体６－１の調製（工程２）と同様に、トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル７－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（５３５．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から、ベンジル７－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３１５ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0112】
工程３：中間体６－１の調製（工程３）と同様に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル７－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３１５．０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１６０．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（２７９ｍｇ、収率６３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0113】
中間体６の合成：Ｃ結合チアジアゾール
中間体６－５
ベンジル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体６－５
ベンジル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化13】
【0114】
工程１：丸底フラスコ中で、触媒量のＤＭＦを含む、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を塩化オキサリル（０．７２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を室温で１時間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、チオセミカルバジド（０．６９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を完了するまで２０℃で撹拌し、次いで、溶媒を蒸発乾固した。残渣をオキシ塩化リン（１０．０ｍＬ、１０７．３ｍｍｏｌ）に懸濁し、２０℃で１５時間攪拌した；あるいは、混合物を、完了するまで、通常は２～４時間の間、６５℃まで加熱することができる。混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液で懸濁し、１時間撹拌した。沈殿した固体をフリットでフィルタにかけ、乾燥させて、（５５０ｍｇ、収率４４％）を白色粉末として得た。次いで、生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0115】
工程２：ベンジル４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５０．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に、マロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（８８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿物をフィルタにかけ、トルエンおよびＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、粗ベンジル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－８，８ａ－ジヒドロ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率７２％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0116】
工程３：ベンジル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－８，８ａ－ジヒドロ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（３１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、引き続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（４０～６５％ ０～５分Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）流量：３０ｍｌ／分（ローディングポンプ４ｍｌ／分ＡＣＮ）標的質量５４０．６２カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ １００－５Ｔ １００ｘ１９ｍｍ ５ｕｍ）によって精製して、ベンジル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、収率４７％）を褐色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0117】
中間体６－６
ベンジル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
ベンジル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
【化14】
【0118】
工程１：中間体６－５の調製（工程１）と同様に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシカルボニル－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、触媒ＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．５８ｍＬ、６．７４）、引き続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチオセミカルバジド（０．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、最後にオキシ塩化リン（１１．８３ｍＬ、１２６．９２ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル７－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、収率８６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0119】
工程２：中間体６－５の調製（工程２）と同様に、トルエン（２０ｍＬ）中のベンジル７－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（１．９８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）から、ベンジル７－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（８２０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0120】
工程３：中間体６－５の調製（工程３）と同様に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル７－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（８２０．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（３５２．４９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から出発して、７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１２３ｍｇ、収率１６．７３％）を黄色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0121】
中間体６－７
ベンジル４－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
ベンジル４－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化15】
【0122】
工程１：中間体６－５の調製（工程１）と同様に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１－ベンジルオキシカルボニル－４－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、触媒ＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、引き続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチオセミカルバジド（０．７８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、最後にオキシ塩化リン（３．９８ｍＬ、４２．６６ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１４５ｍｇ、収率９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0123】
工程２：中間体６－５の調製（工程２）と同様に、トルエン（５ｍＬ）中のベンジル４－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１４５．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（２０９．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、ベンジル４－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0124】
工程３：中間体６－５の調製（工程３）と同様に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のベンジル４－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（５６．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル４－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0125】
中間体６－８
ベンジル３－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ベンジル３－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
【化16】
【0126】
工程１：中間体６－５の調製（工程１）と同様に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１－ベンジルオキシカルボニルピロリジン－３－カルボン酸（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、触媒ＤＭＦおよび塩化オキサリル（０．７７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、引き続いてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチオセミカルバジド（１．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、最後にオキシ塩化リン（５．６１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル３－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、収率５８．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0127】
工程２：中間体６－５の調製（工程２）と同様に、トルエン（２０ｍＬ）中のベンジル３－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６－トリクロロフェニル）エステル（１．７１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）から、ベンジル３－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0128】
工程３：中間体６－５の調製（工程３）と同様に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のベンジル３－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から出発して、ベンジル３－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３９６ｍｇ、収率３４．５％）を暗褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0129】
中間体７：ボロン酸の合成
中間体７－１
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
中間体７－１
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化17】
【0130】
アルゴンを流した二口丸底フラスコ中で、６－クロロ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５４２．０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（５８５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８３３．０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、アルゴンを１０分間スパージングした。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４４．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を完了するまで、通常は２～６時間の間、９５℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦで予め調整したＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけた。濾液を蒸発乾固し、初期材料投入量に従って、ＨＰＬＣグレードのＣＨ３ＣＮに０．３３Ｍの濃度まで再溶解させる。溶液はさらに精製することなくそのまま使用し、－２０℃で保存した場合、安定である。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0131】
中間体７－２
８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
【化18】
【0132】
中間体７－１の調製と同様に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から出発して、８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６５ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
【0133】
中間体７－３
８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
【化19】
【0134】
工程１：国際公開第２０１５０４８２４５号パンフレットに記載されるように、３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（９．９５ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９９．５ｍＬ）に溶解し、溶液を１０本の２０ｍＬ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウェーブバイアルに分割した。アンモニア、２５％水溶液（３１．２４ｇ、３９．６９ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、５０℃で１５時間加熱した。合わせた反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で蒸発させた。
【0135】
残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミン（２．５ｇ，２７．３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0136】
工程２：［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミン（５．７５ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（７３１．４５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）中で合わせて透明な溶液を得て、これを１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（６．３９ｇ、４．７４ｍＬ、３４．９３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた淡黄色溶液を７５℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却させ、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で乾燥させた。
残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３．８ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３．８ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0137】
工程３：中間体７－１の調製と同様に、１，４－ジオキサン（２８．８ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７２０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９００ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９７０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１７７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から出発して、［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］ボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0138】
鈴木クロスカップリング反応の一般的手順
中間体６の１，４－ジオキサン中溶液に、１．５当量の中間体７をＣＨ３ＣＮ中０．３３Ｍ溶液として添加し、４．０当量のＫ２ＣＯ３を２Ｍ水溶液として加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気した後、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４ ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５のいずれか］で処理した。反応混合物を完了するまで９０℃で加熱し（通常２～８時間の間）、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮで予め調整したＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施し、所望の生成物を得た。
中間体６の１，４－ジオキサン中溶液に、１．５当量の中間体７をＣＨ３ＣＮ中０．３３Ｍ溶液として添加し、４．０当量のＫ２ＣＯ３を２Ｍ水溶液として加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気した後、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４ ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５のいずれか］で処理した。反応混合物を完了するまで９０℃で加熱し（通常２～８時間の間）、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮで予め調整したＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施し、所望の生成物を得た。
【0139】
Ｃｂｚ除去の一般的手順
０℃に冷却した上記の鈴木生成物（炭素結合Ｒ１を含む）のいずれかの無水ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、４．０当量のＴＭＳＩをＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液として添加した。反応混合物を完了するまで、通常１～３時間の間室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラムでＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。
０℃に冷却した上記の鈴木生成物（炭素結合Ｒ１を含む）のいずれかの無水ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、４．０当量のＴＭＳＩをＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液として添加した。反応混合物を完了するまで、通常１～３時間の間室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラムでＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。
【0140】
実施例１
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化20】
【0141】
工程１：４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－ケト－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
【化21】
【0142】
４－（５－ケト－７－トシルオキシ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体６－１）（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ボロン酸（２．２５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中０．３３Ｍ溶液、中間体７－１、およびＫ２ＣＯ３の２Ｍ（水）溶液（９８５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージングし、パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、９５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけた。溶媒を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、１７０ｍｇ（５５％）の４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－ケト－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0143】
工程２：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化22】
【0144】
４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－ケト－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を完了するまで、通常１～３時間の間、室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラムでＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製した。３０ｍｇ（２９％）の７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジノ－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0145】
実施例２
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化23】
【0146】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－５および７－１を使用して、２４．４ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0147】
実施例３
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（８－フルオロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化24】
【0148】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－５および７－２を使用して、１１．３ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0149】
実施例４
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化25】
【0150】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－２および７－１を使用して、２１．８ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0151】
実施例５
２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化26】
【0152】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－３および７－１を使用して、１７．７ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0153】
実施例６
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化27】
【0154】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－４および７－１を使用して、３９．３ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0155】
実施例７
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
２－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化28】
【0156】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－６および７－１を使用して１３．８ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0157】
実施例８
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化29】
【0158】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－７および７－１を使用して８．５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0159】
実施例９
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－（４－ピペリジル）－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化30】
【0160】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－５および７－３を使用して３０ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0161】
実施例１０
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピロリジン－３－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピロリジン－３－イル－［１，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化31】
【0162】
実施例１に記載の調製に従って、中間体６－８および７－１を使用して２０．１ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0163】
実施例１１
ＨＴＴ低下についての均一時間分解蛍光
ＨＴＲＦアッセイを、Ｗｅｉｓｓら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３９５巻、第１号、２００９年１２月１日、８～１５頁およびＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４１０巻、２０１１、３０４～３０６頁）から、ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株由来の細胞に適合させた（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｐｓｃｒｅｇ．ｅｕ／ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅ／ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ）。
ＨＴＴ低下についての均一時間分解蛍光
ＨＴＲＦアッセイを、Ｗｅｉｓｓら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３９５巻、第１号、２００９年１２月１日、８～１５頁およびＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４１０巻、２０１１、３０４～３０６頁）から、ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株由来の細胞に適合させた（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｐｓｃｒｅｇ．ｅｕ／ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅ／ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ）。
【0164】
突然変異ＨＴＴタンパク質（ｍＨＴＴ）に対する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して、ハンチントン患者のヒト細胞（ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株）における突然変異ＨＴＴレベルの効果について化合物を試験した。ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株を、ＨＤドナーのヒト胚盤胞からＧｅｎｅａ Ｂｉｏｃｅｌｌｓによって誘導した。生存率を評価した後、細胞を増殖培地中３８４ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した。細胞が接着したら、培地を除去し、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を緩衝液で希釈し、接着細胞に添加した。対照には、細胞を用いない実験、化合物を用いないＤＭＳＯ、およびＨｓｐ９０阻害剤対照を含めた。細胞を化合物および対照と４８時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解し、ＨＴＴタンパク質の特定の領域を認識するＰａｕｌ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎによって開発されたＨＴＲＦ標識モノクローナル抗体（Ｋｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、第５６巻、第３号および第４号、２００１、３１９～３２９頁）を含有するアッセイプレートに移した。テルビウム標識「ドナー」抗体（２Ｂ７）はＨＴＴタンパク質のＮ末端に結合し、Ａｌｅｘａ４８８標識「アクセプター」抗体（ＭＷ１）はタンパク質のポリグルタミン領域に特異的である。アクセプター標識抗体の結合は、突然変異ＨＴＴタンパク質レベルの特異的な測定を可能にするシグナルブーストになる突然変異ＨＴＴタンパク質の伸長ポリグルタミンリピートにとってより効率的である。ＨＴＲＦドナー検出試薬およびＨＴＲＦアクセプター検出試薬を細胞溶解物とインキュベートし、２つのフルオロフォアのシグナル間の比がｍＨＴＴの相対量を示す。
【0165】
このアッセイの結果を表１に示す。表１は、ＨＴＲＦアッセイによって測定される本発明の特定の実施例について得られたｍＨＴＴの低下についてのＥＣ５０（最大半量有効濃度）値を提供する（以下に示されるデータは、３回の反復からの平均である）。
【表8】
【国際調査報告】