特表 2024-510564 ジヒドロエルゴタミン乾燥粉末製剤及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-08

(54)【発明の名称】ジヒドロエルゴタミン乾燥粉末製剤及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/48 20060101AFI20240301BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240301BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240301BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20240301BHJP

【ＦＩ】

A61K31/48

A61P25/06

A61K9/14

A61K9/72

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553124

(86)(22)【出願日】2022-03-01

(85)【翻訳文提出日】2023-09-15

(86)【国際出願番号】 US2022018306

(87)【国際公開番号】W WO2022187222

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】63/156,111

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517120046

【氏名又は名称】パルマトリックス オペレーティング カンパニー，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100187850

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳弘

(72)【発明者】

【氏名】ペリー，ジェイスン，エム．

(72)【発明者】

【氏名】カラン，エイダン，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザレス ネルソン，アーロン，シー．

(72)【発明者】

【氏名】ハンソン，デイナ，エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ベルクソン，ヒラリー，ティー．

(72)【発明者】

【氏名】シュトルツ，エリック，シー．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA93

4C076BB27

4C076CC01

4C076DD23

4C076DD24

4C076DD38

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE30

4C076FF02

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA43

4C086MA56

4C086NA06

4C086ZA08

(57)【要約】

本開示は、１）ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、またはその塩、水和物もしくは多形体と、２）一価金属カチオン塩と、３）１つ以上の賦形剤とを含む吸入性乾燥粒子を含む、乾燥粉末製剤に関する。更に、片頭痛、頭痛、またはその症状の治療に乾燥粉末を使用する方法、乾燥粉末の製造方法、及び乾燥粉末を含む容器及び装置にも関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、またはその塩、水和物もしくは多形体と、一価金属カチオン塩と、１種以上の賦形剤とを含む吸入性乾燥粒子を含む、乾燥粉末。

【請求項2】

前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、前記乾燥粒子の約１重量％～約３０重量％（例えば、約１重量％～約２０重量％、例えば、約１重量％～約１５重量％）の量で存在する、請求項１に記載の乾燥粉末。

【請求項3】

前記乾燥粉末は、第１の賦形剤及び第２の賦形剤を含み、前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約１重量％～約３０重量％（例えば、約１％～約１５％、例えば、約３％または１０％）の量で存在し、前記一価金属カチオン塩は、約２重量％～約２５重量％（例えば、約６％～約１２％、例えば、約９．０％または９．７％）の量で存在し、前記第１の賦形剤は、約３５重量％～約７５重量％（例えば、約５５重量％～約７５重量％、例えば、約６３．０％または６７．９％）の量で存在し、前記第２の賦形剤は、約１２重量％～約２５重量％（例えば、約１６％～約２２％、例えば、約１８．０％または１９．４％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、前記吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる、請求項１または２に記載の乾燥粉末。

【請求項4】

前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体はＤＨＥメシル酸塩を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項5】

前記一価金属カチオン塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩（例えば、塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウム）を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項6】

前記１つ以上の賦形剤は、糖、糖アルコール、オリゴ糖、アミノ酸、またはそれらの組み合わせ（例えば、マンニトール、ロイシン、またはそれらの組み合わせ）を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項7】

前記吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、前記ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約３０重量％（例えば、約１％～約２０％）の量で存在し、前記塩化ナトリウムは、約２重量％～約２５重量％（例えば、約５％～約１５％）の量で存在し、前記マンニトールは、約３５重量％～約７５重量％（例えば、約４５％～約７５％）の量で存在し、前記ロイシンは、約５重量％～約３５重量％（例えば、約１０％～約３０％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、前記吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項8】

前記吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、前記ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約１５重量％（例えば、約３％または１０％）の量で存在し、前記塩化ナトリウムは、約４重量％～約１４重量％（例えば、約９．０％または９．７％）の量で存在し、前記マンニトールは、約５５重量％～約７５重量％（例えば、約６３．０または６７．９％）の量で存在し、前記ロイシンは、約１２重量％～約２５重量％（例えば、約１８％または１９．４％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、前記吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項9】

前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体が非晶質である、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項10】

前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体が結晶質である、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項11】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が約１０００ｐｇ／ｍＬ～１３，０００ｐｇ／ｍＬ、例えば、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約１２，０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約８，０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、約３，０００ｐｇ／ｍＬ～約４，０００ｐｇ／ｍＬ、約６，０００ｐｇ／ｍＬ～約７，０００ｐｇ／ｍＬ、または約１０，０００ｐｇ／ｍＬ～約１１，０００ｐｇ／ｍＬとなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項12】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５０００ｐｇ／ｍＬとなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項13】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥの血漿中濃度がピークに達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約２０分未満（例えば、約１５分、約１２分、約１０分、約８分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、またはそれ未満）となる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項14】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥの排出半減期（ｔ_１／２）が約６時間～約１４時間（例えば、約８時間～約１２時間）となる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項15】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約２０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約２０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、例えば、約４０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１６，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約４０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、または約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項16】

有効量の前記乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－４８ｈ}が約４５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項17】

前記乾燥粉末は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含む吸入性乾燥粒子からなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項18】

前記吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールからなる、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項19】

前記吸入性乾燥粒子は、約１０ミクロン以下（例えば、約５ミクロン以下）の体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項20】

前記吸入性乾燥粒子が、レーザ回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定したとき、約１．５未満の分散性比（１バール／４バール）を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項21】

前記吸入性乾燥粉末は、（ｉ）５．６ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦ）を少なくとも４５％有するか、（ｉｉ）３．４ミクロン未満のＦＰＦを少なくとも３０％、または５．０ミクロン未満のＦＰＦを少なくとも４５％有する、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項22】

前記乾燥粉末は、約１ミクロン～約５ミクロンの空気力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項23】

前記吸入性乾燥粒子のタップ密度が、約０．１ｇ／ｃｃ～１．０ｇ／ｃｃである、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項24】

前記吸入性乾燥粒子のタップ密度が、約０．２ｇ／ｃｃ～１．０ｇ／ｃｃである、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末。

【請求項25】

片頭痛またはその症状を治療するための方法であって、先行請求項のいずれか一項に記載の乾燥粉末の有効量を、それを必要とする対象に吸入によって投与することを含む、前記方法。

【請求項26】

前記乾燥粉末が経口吸入を介して前記対象に投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体によって引き起こされる副作用（例えば、嘔吐）の発生率または重症度が、有効量のＤＨＥを静脈内投与した後の前記副作用の発生率または重症度に比べて低下する、請求項２５または２６に記載の方法。

【請求項28】

前記乾燥粉末は、片頭痛中の任意の時点（例えば、片頭痛の前駆期、前兆期、頭痛発作期、または後症状期中）に前記対象に投与される、請求項２５～２７のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記片頭痛の前記治療は、１つ以上の片頭痛症状（例えば、痛み、吐き気、音声恐怖症、または羞明）の寛解を含む、請求項２５～２８のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記片頭痛またはその症状の寛解が、前記乾燥粉末の投与後３０分以内に達成される、請求項２５～２９のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記乾燥粉末を投与した後の前記対象におけるＤＨＥのＣ_ｍａｘが約１０００ｐｇ／ｍＬ～１３，０００ｐｇ／ｍＬ、例えば、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約１２，０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約８，０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、約３，０００ｐｇ／ｍＬ～約４，０００ｐｇ／ｍＬ、約６，０００ｐｇ／ｍＬ～約７，０００ｐｇ／ｍＬ、または約１０，０００ｐｇ／ｍＬ～約１１，０００ｐｇ／ｍＬである、請求項２５～３０のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記乾燥粉末を投与した後の前記対象におけるＤＨＥの前記Ｃ_ｍａｘが約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５０００ｐｇ／ｍＬである、請求項２５～３１のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記乾燥粉末を投与した後の前記対象におけるＤＨＥの前記Ｔ_ｍａｘが約２０分未満（例えば、約１５分、約１２分、約１０分、約８分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、またはそれ未満）である、請求項２５～３２のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記乾燥粉末を投与した後の前記対象におけるＤＨＥの前記排出半減期（ｔ_１／２）が約６時間～約１４時間（例えば、約８時間～約１２時間）である、請求項２５～３３のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記乾燥粉末を前記対象に投与した結果、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約２０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約２０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、例えば、約４０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１６，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約４０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、または約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる、請求項２５～３４のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記乾燥粉末を前記対象に投与した結果、ＡＵＣ_{０－４８ｈ}が約４５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる、請求項２５～３５のうちいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇ（例えば、約０．７ｍｇ～約１．５ｍｇ、例えば、約１．０ｍｇ）を総用量として前記対象に投与する、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

請求項１～２４のうちいずれか一項に記載の乾燥粉末を含む容器。

【請求項39】

前記容器が約２０ｍｇ以下の前記乾燥粉末（例えば、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、または約４ｍｇ～約６ｍｇの前記乾燥粉末）を含んでいる、請求項３８に記載の容器。

【請求項40】

前記容器が、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約１００μｇ～約２０００μｇ（例えば、約１００μｇ～約１５００μｇ、約１００μｇ～約１０００μｇ、約５００μｇ～約２０００μｇ、または約５００μｇ～約１５００μｇ、例えば、約１５０μｇ、約５００μｇ、約１０００μｇ、または約１５００μｇ）を名目用量として含んでいる、請求項３８または３９に記載の容器。

【請求項41】

請求項１～２４のうちいずれか一項に記載の乾燥粉末を含んでいる乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）。

【請求項42】

前記ＤＰＩは受動型のＤＰＩ（例えば、受動型のカプセルベースのＤＰＩ、受動型のブリスターベースのＤＰＩ、または受動型のリザーバベースのＤＰＩ）である、請求項４１に記載のＤＰＩ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３日出願の米国仮特許出願第６３／１５６，１１１号に対して優先権を主張し、その全体が本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、安全且つ効果的な片頭痛治療薬に当たる麦角アルカロイドである。（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ（２０２０）６０（１）：４０－５７）。それにもかかわらず、ＤＨＥは、経口、舌下、鼻腔内での生物学的利用能が低いこともあって、あまり普及されていない。（Ｓａｐｅｒ，Ｊ．Ｈｅａｄａｃｈｅ（２００６）４６ Ｓｕｐｐｌ ４：Ｓ２１２－２０）。よって、ＤＨＥは臨床現場では注射によって投与されることが最も多く、患者がこの薬剤を自己投与することはできない。ＤＨＥの点鼻スプレー製剤（例：ＭＩＧＲＡＮＡＬ（登録商標）やＴＲＵＤＨＥＳＡ（商標））は市販されているが、遅い発現速度、低い生物学的利用能、患者ごとに変動しやすく予測し得ない効果、不快な味、痛み、咳、鼻炎、咽頭炎など、欠点が多く、それにより一部の患者では製剤の使用を中止する場合もある。（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，同上；ＴＲＵＤＨＥＳＡ（商標）［添付文書］．Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ：Ｉｍｐｅｌ ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）

【0003】

経口吸入用の噴射剤に懸濁された結晶質ＤＨＥの製剤は以前にも開発されていたが（ＭＡＰ０００４）、ＦＤＡからは製造、含有物の均一性、装置の作動に関する問題を理由に当該製品の承認を得られなかった（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．，同上）。噴射剤ベースのＤＨＥ製剤のもう１つの欠点として、加圧吸入器を介して投与する必要があり、これは加圧吸入器を振って懸濁液を混ぜ、次に力を使って作動させる必要があるが、片頭痛に苦しんでいる患者にとっては実行が困難な可能性がある動作をそれぞれ必要とする。その上、加圧吸入器は通常、完全な用量を受け取るために使用者が呼吸動作と吸入器の作動を協調させる必要がある（例えば、患者は装置を作動させながら同時に吸入しなければならない）。これは、片頭痛に苦しむ患者や、吸入器の使用経験がなく、吸入装置の使用に慣れていない患者にとっては特に困難になり得る。更に、加圧吸入器では、投与量が不安定になり、薬物送達が非効率になることがよくある。

【0004】

注射型ＤＨＥ製剤（例えば、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））は迅速且つ効果的な片頭痛治療を提供するが、通常は臨床現場でのみ利用が可能である。片頭痛中に治療を受けるために来院する必要があるため、薬剤を入手する上での大きな障壁となっている。更に、患者は通常、ＤＨＥの静脈内投与後に嘔吐、吐き気、胸部圧迫感などの副作用を高確率で経験する。他の副作用としては、心血管への影響（例：血圧の不安定、動脈収縮、高血圧、または心臓弁膜症）、感覚異常、不安、呼吸困難、頭痛、胃不全麻痺、下痢、皮膚の発疹、眠気、めまい、潮紅、発汗の増加、後腹膜線維症、胸膜線維症などが挙げられる（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．，同上；Ｓａｐｅｒ，Ｊ．，同上；Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）［添付文書］．Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ，ＣＡ：Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。その結果、片頭痛に苦しむ患者は一般的にＤＨＥを受けることに消極的になるか、受けることができなくなる。

【0005】

従って、副作用を最小限に抑えて迅速且つ効果的な片頭痛の寛解をもたらすために、非侵襲的な方法で自己投与できる改良されたＤＨＥ製剤に対するニーズが存在するが、これは未だ満たされていない。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、またはその塩、水和物もしくは多形体と、一価金属カチオン塩と、１つ以上の賦形剤とを含む吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。一態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、乾燥粒子の約１重量％～約３０重量％の量で存在する。より特定の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、乾燥粒子の約１重量％～約２０重量％の量で存在する。更に特定の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、乾燥粒子の約１重量％～約１５重量％の量で存在する。別の特定の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、乾燥粒子の約１重量％～約１０重量％の量で存在する。一部の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、ＤＨＥメシル酸塩である。

【0007】

一部の態様では、乾燥粉末は、第１の賦形剤及び第２の賦形剤を含み、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約１重量％～約３０重量％の量で存在し、一価金属カチオン塩は、約２重量％～約２５重量％の量で存在し、第１の賦形剤は、約３５重量％～約７５重量％の量で存在し、第２の賦形剤は、約１２重量％～約２５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。別の態様では、乾燥粉末は、第１の賦形剤及び第２の賦形剤を含み、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約１重量％～約２５重量％の量で存在し、一価金属カチオン塩は、約４重量％～約１４重量％の量で存在し、第１の賦形剤は、約５５重量％～約７５重量％の量で存在し、第２の賦形剤は、約１２重量％～約２５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。より特定の態様では、乾燥粉末は、第１の賦形剤及び第２の賦形剤を含み、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約１０重量％の量で存在し、一価金属カチオン塩は、約９重量％の量で存在し、第１の賦形剤は、約６３重量％の量で存在し、第２の賦形剤は、約１８重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。別の態様では、乾燥粉末は、第１の賦形剤及び第２の賦形剤を含み、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約３重量％の量で存在し、一価金属カチオン塩は、約９．７重量％の量で存在し、第１の賦形剤は、約６７．９重量％の量で存在し、第２の賦形剤は、約１９．４重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0008】

一部の実施形態では、一価金属カチオン塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩を含む。一部の実施形態では、一価金属カチオン塩は、ナトリウム塩を含む。一部の実施形態では、一価金属カチオン塩は、塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、一価金属カチオン塩は、硫酸ナトリウムを含む。

【0009】

１つ以上の賦形剤は、糖、糖アルコール、オリゴ糖、アミノ酸、またはそれらの組み合わせであり得る。一部の実施形態では、賦形剤は糖アルコールまたはアミノ酸である。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、２つの賦形剤の組み合わせを含む。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、マンニトールとロイシンの組み合わせを含む。

【0010】

別の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約３０重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約２重量％～約２５重量％の量で存在し、マンニトールは、約３５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約５重量％～約３５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約１５重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約４重量％～約１４重量％の量で存在し、マンニトールは、約５５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約１２重量％～約２５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。より特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１０重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約９重量％の量で存在し、マンニトールは、約６３重量％の量で存在し、ロイシンは、約１８重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。別の特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約３重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約９．７重量％の量で存在し、マンニトールは、約６７．９重量％の量で存在し、ロイシンは、約１９．４重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。一部の実施形態では、吸入性乾燥粉末は、表１の記載の乾燥粉末製剤を含む。

【0011】

ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）は、所望の形態、例えば、非晶質、結晶質、または非晶質と結晶質の混合物であり得る。一部の実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）は非晶質である。一部の実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）は結晶質である。

【0012】

有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、約１０００ｐｇ／ｍＬ～約１４，０００ｐｇ／ｍＬ（例えば、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約４，０００ｐｇ／ｍＬ、約４０００ｐｇ／ｍＬ～約６，０００ｐｇ／ｍＬ、約６０００ｐｇ／ｍＬ～約８，０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００ｐｇ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ／ｍＬ、約１０，０００ｐｇ／ｍＬ～約１２，０００ｐｇ／ｍＬ、または約１２，０００ｐｇ／ｍＬ～約１４，０００ｐｇ／ｍＬ）となる。

【0013】

一部の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬとなる。より特定の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５０００ｐｇ／ｍＬとなる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥの血漿中濃度がピークに達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約２０分未満（例えば、約１５分、約１２分、約１０分、約８分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、またはそれ未満）となる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥの排出半減期（ｔ_１／２）が約６時間～約１４時間（例えば、約８時間～約１２時間）となる。一部の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。より特定の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－４８ｈ}が約４５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。

【0014】

本明細書に開示される乾燥粉末は、一定期間にわたって繰り返し（例えば、毎日）対象に投与することができ、ＤＨＥ蓄積比が１．５未満（例えば、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１．０未満、０．９未満、または０．８未満）を達成し得る。理論に拘束されるものではないが、１．５以下の蓄積比は、ＤＨＥが蓄積していないことを示す。蓄積比は、投与期間中のある時点で記録されたＡＵＣと、投与期間の開始時に記録されたＡＵＣとの比に基づいて計算することができる。例えば、１４日の連日投与の期間にわたるＤＨＥの蓄積比は、（１４日目のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}／１日目のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）＝蓄積比のように計算することができる。

【0015】

乾燥粉末は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含む吸入性乾燥粒子からなってもよい。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールからなる。

【0016】

一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０ミクロン以下（例えば、約５ミクロン以下）の体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）を有する。より特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、約５ミクロン以下のＶＭＧＤを有する。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、レーザ回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）によって測定したとき、約１．５未満の分散性比（１バール／４バール）を有する。一部の実施形態では、吸入性乾燥粉末は、（ｉ）５．６ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦ）が少なくとも４５％、（ｉｉ）３．４ミクロン未満のＦＰＦが少なくとも３０％、または５．０ミクロン未満のＦＰＦが少なくとも４５％である。一部の実施形態では、乾燥粉末は、約１ミクロン～約５ミクロンの空気力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｃ～１．０ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約０．２ｇ／ｃｃ～１．０ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。

【0017】

本開示はまた、本明細書に記載の乾燥粉末を、それを必要とする対象に吸入により投与し、片頭痛またはその症状を治療するための方法に関する。より好ましい態様では、乾燥粉末は経口吸入によって対象に投与される。乾燥粉末は、片頭痛中の任意の時点（例えば、片頭痛の前駆期、前兆期、頭痛発作期、または後症状期中）に対象に投与されてもよい。本開示はまた、片頭痛またはその症状を治療するための本明細書に記載の乾燥粉末の用途、及び、片頭痛またはその症状を治療するための薬剤の製造に使用するための本明細書に記載の乾燥粉末に関する。

【0018】

一部の実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体を含む有効量の乾燥粉末を投与することによって引き起こされる副作用（例えば、嘔吐）の発生率または重症度は、有効量のＤＨＥを静脈内投与した後の副作用の発生率または重症度に比べて低下する。

【0019】

一部の態様では、片頭痛の治療は、１つ以上の片頭痛症状（例えば、痛み、吐き気、音声恐怖症、または羞明）の寛解をもたらす。片頭痛またはその症状の寛解は、乾燥粉末の投与後３０分以内に達成され得る。

【0020】

乾燥粉末を投与した後の対象におけるＤＨＥのＣ_ｍａｘは、約１０００ｐｇ／ｍＬ～１４，０００ｐｇ／ｍＬ（例えば、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約４，０００ｐｇ／ｍＬ、約４０００ｐｇ／ｍＬ～約６，０００ｐｇ／ｍＬ、約６０００ｐｇ／ｍＬ～約８，０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００ｐｇ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ／ｍＬ、約１０，０００ｐｇ／ｍＬ～約１２，０００ｐｇ／ｍＬ、または約１２，０００ｐｇ／ｍＬ～約１４，０００ｐｇ／ｍＬ）である。

【0021】

一部の実施形態では、乾燥粉末を投与した後の対象におけるＤＨＥのＣ_ｍａｘは、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬである。より特定の態様では、乾燥粉末を投与した後の対象におけるＤＨＥのＣ_ｍａｘは、約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５０００ｐｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、乾燥粉末を投与した後の対象におけるＤＨＥのＴ_ｍａｘは、約２０分未満（例えば、約１５分、約１２分、約１０分、約８分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分、約１分、またはそれ未満）である。一部の実施形態では、乾燥粉末を投与した後の対象におけるＤＨＥの排出半減期（ｔ_１／２）は、約６時間～約１４時間（例えば、約８時間～約１２時間）である。一部の実施形態では、乾燥粉末を対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。より特定の態様では、乾燥粉末を対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約７０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。一部の態様では、乾燥粉末を対象に投与することにより、ＡＵＣ_{０－４８ｈ}が約４５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約９５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬとなる。

【0022】

一部の実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約０．５ｍｇ～約２．０ｍｇを、総用量として対象に投与する。特定の一態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約０．７ｍｇ～約１．５ｍｇを、総用量として対象に投与する。より特定の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約１．０ｍｇを、総用量として対象に投与する。

【0023】

本開示はまた、本明細書に記載の乾燥粉末を含む容器に関する。容器は、約２０ｍｇ以下の乾燥粉末、例えば、約１０ｍｇ以下、または約５ｍｇ以下、例えば、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇの乾燥粉末を含むことができる。より特定の様態では、容器は約４ｍｇ～約６ｍｇの乾燥粉末を含む。

【0024】

容器は、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約１００μｇ～約２０００μｇ、例えば、約１００μｇ～約１５００μｇ、約１００μｇ～約１０００μｇ、約５００μｇ～約２０００μｇ、約５００μｇ～約１５００μｇ、例えば、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、約７５０μｇ、約１０００μｇ、約１２５０μｇ、約１５００μｇ、約１７５０μｇ、または約２０００μｇのＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体を、名目用量として含むことができる。より特定の態様では、容器は、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の約１５０μｇまたは約５００μｇを、名目用量として含む。

【0025】

本開示はまた、本明細書に記載の乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に関する。一部の実施形態では、ＤＰＩは受動型のＤＰＩである。一部の実施形態では、ＤＰＩは、カプセルベースのＤＰＩ（例えば、受動型のカプセルベースのＤＰＩ）である。一部の実施形態では、ＤＰＩはブリスターベースのＤＰＩ（例えば、受動型のブリスターベースのＤＰＩ）である。一部の実施形態では、ＤＰＩは、リザーバベースのＤＰＩ（例えば、受動型のリザーバベースのＤＰＩ）である。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】３つの例示的な用量レベルでイヌモデルに製剤Ｉを吸入により投与した後の経時的（ｈ）なジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

【図2】３つの例示的な用量レベルでイヌモデルに製剤ＩＩを吸入により投与した後の経時的（ｈ）なジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

【図3】３つの例示的な用量レベルでイヌモデルに製剤ＩＩＩを吸入により投与した後の経時的（ｈ）なジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

【図4】３つの例示的な用量レベルでイヌモデルに製剤ＩＶを吸入により投与した後の経時的（ｈ）なジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

【図5】公開データのモデリング（Ａｒｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、下記を参照）に基づく、３つの例示的な用量レベルでイヌモデルにＭＡＰ０００４を吸入により投与した後の、経時的（ｈ）なジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）のモデル化平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。

【図6】３つの異なる用量レベル（２５０μｇ／ｋｇ／日、４００μｇ／ｋｇ／日、６００μｇ／ｋｇ／日）で吸入によりイヌに例示的な乾燥粉末を投与した後の、１４日間の投与期間の１日目に記録された経時的なＤＨＥの血漿濃度を示すグラフである。

【図7】３つの異なる用量レベル（２５０μｇ／ｋｇ／日、４００μｇ／ｋｇ／日、６００μｇ／ｋｇ／日）で吸入によりイヌに例示的な乾燥粉末を投与した後の、１４日間の投与期間の１４日目に記録された経時的なＤＨＥの血漿濃度を示すグラフである。

【発明の詳細な説明】

【0027】

本開示は、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）と、一価金属カチオン塩（例えば、塩化ナトリウム）と、１つ以上の賦形剤（例えば、ロイシン及びマンニトール）とを含む吸入性乾燥粒子を含有する吸入性乾燥粉末に関し、更に、乾燥粉末の製造及び使用方法と、乾燥粉末を含む容器及び装置とに関する。

【0028】

本明細書に開示される乾燥粉末は、いくつかの利点を有する。例えば、本開示の乾燥粉末は、最小限の副作用で、それを必要とする対象に有効量で投与して迅速な片頭痛の寛解をもたらすことができ、また、乾燥粉末吸入器を使用する自己投与にも適している。本明細書に開示される乾燥粉末は分散性が高く、通常、分散性は流量に依存しない。これは、広範囲の流量で乾燥粉末が分散し、所望の用量のＤＨＥを送達できるということを意味する。従って、乾燥粉末は、患者から低度の吸入力で、受動型の装置を使用して効果的に投与することができる。これは、場合によってはより複雑な機器の操作が難しい、片頭痛による障害に苦しむ患者にとって特に有利である。更に、乾燥粉末は、使用者が協調した呼吸動作と使用操作を実行する必要がない受動型の装置（例えば、受動型の乾燥粉末吸入器）から投与することができる。この特徴は、片頭痛のある患者や、作動と吸入を同時に必要とする加圧吸入器など、他の装置で通常必要とされる協調動作を実行できない可能性がある、吸入器の使用経験のない患者にとって有利である。本明細書に記載の乾燥粉末はまた、通常均一であり、ＤＨＥやすべての賦形剤を含む単一の種類の乾燥粒子からなり、用量の均一性や所望の用量の一貫性した送達を提供する。従って、障害のある患者は、適切な用量のＤＨＥを確実に投与するために、薬剤を混ぜたり再懸濁する必要がない。再度いうが、この種の操作は、片頭痛による障害のある患者にとっては困難なものであり得る。乾燥粉末は、患者への不快感を最小限に抑える、非侵襲的な方法でＤＨＥを自己投与するための便利で安定した剤形をも提供できる。理論に拘束されるものではないが、乾燥粉末を吸入により投与すると、ＤＨＥのピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が短くなり、迅速な治療効果に寄与すると考えられる。更に、乾燥粉末を吸入により投与すると、片頭痛の治療に有効なピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が得られ、嘔吐などのＤＨＥの副作用も最小限に抑えることができ、効果を損なわずに望ましくない副作用を抑制するのに十分に短い排出半減期（ｔ_１／２）が得られる。

【0029】

本開示の一態様では、乾燥粉末は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含む吸入性乾燥粒子を含む。好ましい一態様では、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約２５重量％（例えば、約１％～約１５％、例えば、約３％または１０％）の量で存在し、塩化ナトリウムは、約４重量％～約１４重量％（例えば、約９．０％または９．７％）の量で存在し、マンニトールは、約５５重量％～約７５重量％（例えば、約６３．０％または６７．９％）の量で存在し、ロイシンは、約１２重量％～約２５重量％（例えば、約１８．０％または１９．４％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0030】

別の好ましい態様では、ＤＨＥメシル酸塩は、約９重量％～約１１重量％（例えば、１０％）の量で存在し、塩化ナトリウムは、約８重量％～約１０重量％（例えば、約９％）の量で存在し、マンニトールは、約６２重量％～約６４重量％（例えば、約６３％）の量で存在し、ロイシンは、約１７重量％～約１９重量％（例えば、約１８％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0031】

さらに別の好ましい態様では、ＤＨＥメシル酸塩は、約２重量％～約４重量％（例えば、３％）の量で存在し、塩化ナトリウムは、約８．７重量％～約１０．７重量％（例えば、約９．７％）の量で存在し、マンニトールは、約６６．９重量％～約６８．９重量％（例えば、約６７．９％）の量で存在し、ロイシンは、約１８．４重量％～約２０．４重量％（例えば、約１９．４％）の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0032】

吸入性乾燥粒子を含むこのような吸入性乾燥粉末は、噴霧乾燥や他の適切なプロセスによって、水性及び／または別の溶媒を含む溶液または懸濁液中で、それらの成分から製造されてもよい。吸入性乾燥粒子を含む吸入性乾燥粉末は、水及び溶媒含有物において比較的乾燥しており、幾何径が小さく、質量密度が高く、比較的低エネルギーで互いに解凝集するという点で分散性がある。これらは、比較的小さい空気力学的直径、比較的高い微粒子画分、肺沈着に関連する大きさを下回る微粒子用量などの、優れたエアロゾル特性を備えている。これらの特性は、実施例１及び２の例示的な乾燥粉末製剤において示されている。更に、本明細書に開示される吸入性乾燥粉末は、それを必要とする対象に投与された場合に効果的且つ迅速な症状の寛解に寄与することができる有利な薬物動態学的特性を有する。イヌモデルにおける例示的な乾燥粉末製剤の薬物動態学的特性を、実施例３に記載する。

【0033】

定義
本明細書において、「約」とは、記載された値に対する±５％の相対範囲を指し、例えば、「約２０ｍｇ」は、「２０ｍｇ±１ｍｇ」となる。

【0034】

本明細書において、乾燥粉末または吸入性乾燥粒子を「投与」するとは、対象の気道に乾燥粉末または吸入性乾燥粒子を導入することを指す。

【0035】

本明細書における「ＡＵＣ」とは、血漿濃度－時間曲線下面積を指す。ＡＵＣ_ｉｎｆは、０時間から無限大までのＡＵＣ、ＡＵＣ_ｌａｓｔは、０時間から最後の測定可能な濃度の時間までのＡＵＣ、ＡＵＣ_{０－２４ｈ}は、０時間から２４時間までのＡＵＣ、ＡＵＣ_０－８ｈは、０時間から８時間までのＡＵＣ、ＡＵＣ_０－４ｈは、０時間から４時間までのＡＵＣを指す。

【0036】

本明細書における「非晶質」とは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって分析した場合に、有意な結晶化度が欠如している（即ち、結晶化度が約５％未満）ことを意味する。

【0037】

本明細書における「カプセル放出粉末質量」または「ＣＥＰＭ」とは、吸入操作中にカプセルまたは用量単位容器から放出される乾燥粉末製剤の量を指す。ＣＥＰＭは、通常、吸入操作の前後でカプセルの重量を量り、除去された粉末製剤の質量を決定することによって、重量測定法に基づいて測ることができる。ＣＥＰＭは、カプセル内に残っている活性物質の量をクロマトグラフィー法（ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣなど）で分析し、カプセル内の活性物質の初期量から差し引くことによって、分析的に測定することもできる。ＣＥＰＭは、取り出された粉末の質量をミリグラム単位で、または吸入操作前のカプセル内に最初に充填された粉末の質量の百分率として表すことができる。

【0038】

「分散性」とは、吸入性エアロゾルに分散される乾燥粉末または乾燥粒子の特性を示す技術用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、本明細書では、１バールの分散（即ち、調整器）圧力で測定された体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）を４バールの分散（即ち、調整器）圧力で測定されたＶＭＧＤで割った商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定した０．５バールのＶＭＧＤを４バールのＶＭＧＤで割った商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定した０．２バールのＶＭＧＤを２バールのＶＭＧＤで割った商、またはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定した０．２バールのＶＭＧＤを４バールのＶＭＧＤで割った商として表される。これらの商は、本明細書ではそれぞれ「１バール／４バール」、「０．５バール／４バール」、「０．２バール／２バール」、「０．２バール／４バール」と呼ばれ、分散性は低い商と相関関係にある。例えば、１バール／４バールは、ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（または同等の技術）のオリフィスから約１バールで放出され、ＨＥＬＯＳやその他のレーザ回折システムによって測定された吸入性乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって４バールで測定された同じ吸入性乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤで割ったものである。従って、分散性の高い乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール、または０．５バール／４バールの比を有する。高分散性の粉末は、凝集、凝結、または凝固する傾向が低く、及び／または凝集、凝結、または凝固した場合であっても、吸入器から放出されて対象によって吸入されるときに、容易に分散、または解凝集を起こす。分散性は、吸入器から放出される大きさを流量の関数として測定することによっても評価することができる。ＶＭＧＤは、体積中央径（ＶＭＤ）、ｘ５０、またはＤｖ５０とも呼ばれる。

【0039】

本明細書における「結晶質」とは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって分析した場合に、有意な結晶化度を有する（即ち、結晶化度が少なくとも約９５％）ことを意味する。

【0040】

本明細書における「乾燥粉末」とは、吸入装置内で分散され、続いて対象によって吸入され得る、細かく分散された吸入性乾燥粒子を含む組成物を指す。このような乾燥粉末は、約２５％、約２０％、または約１５％までの水もしくは他の溶媒を含んでもよく、または実質的に水もしくは他の溶媒を含まずともよく、または無水性であってよい。

【0041】

本明細書における「乾燥粒子」とは、約２５％、約２０％、または約１５％までの水もしくは他の溶媒を含んでもよく、または実質的に水もしくは他の溶媒を含まずともよく、または無水性であってよい、吸入性粒子を指す。

【0042】

本明細書における「有効量」とは、所望の治療効果を達成するために必要な活性剤（例えば、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体、例えばＤＨＥメシル酸塩）または活性剤を含む乾燥粉末の量であり、例えば、片頭痛またはその症状、例えば、痛み、羞明及び／または音恐怖症の寛解に十分な量、及び／または活性剤の有効な血清濃度を生成するのに十分な量を指す。特定の使用に対する実際の有効量は、特定の乾燥粉末または乾燥粒子、投与方法、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、治療すべき症状または状態の重症度に応じて変わり得る。投与される乾燥粉末及び乾燥粒子の適切な量、及び特定の対象に対する投薬スケジュールは、上記の要素や他の考慮事項に基づいて、当業者の臨床医が決めることができる。

【0043】

本明細書における「放出用量」（ＥＤ）とは、適切な吸入装置から、発射または分散事象後の薬剤製剤の送達の程度を示す指標である。より具体的には、乾燥粉末製剤の場合、ＥＤは単位用量パッケージから引き出され、吸入装置のマウスピースから放出される粉末の割合の尺度に当たる。ＥＤは、吸入器によって送達される用量と名目用量（つまり、発射前に適切な吸入器に入れられる単位用量あたりの粉末の質量）の比として定義される。ＥＤは実験的に測定されるパラメータであり、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２－２２５，２００７に記載の方法によって定めることができる。この方法では、患者の投与を模倣するように設定されたｉｎ ｖｉｔｒｏデバイスを用いる。

【0044】

本明細書における「５．６ミクロン未満の微粒子画分」（ＦＰＦ（＜５．６）、またはＦＰＦ（＜５．６ミクロン））とは、５．６ミクロン未満の空気力学的直径を有する乾燥粒子のサンプルの画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．６）は、２段折畳型アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）の第１段と捕集フィルタに堆積した吸入性乾燥粒子の質量を、機器に送達するためにカプセルに入れて秤量した吸入性乾燥粒子の質量で割って得ることができる。このパラメータは「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」とも言われ、ここで、ＴＤは総用量を意味する。８段ＡＣＩを使用して同様の測定を実行できる。８段ＡＣＩのカットオフ点は標準流量の６０Ｌ／分では異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は８段階の完全データセットから推定することができる。８段ＡＣＩの結果は、カプセルに入れた量の代わりにＡＣＩに捕集された用量を使用してＦＰＦを判定するＵＳＰ方法によっても計算可能である。

【0045】

本明細書における「５．０ミクロン未満の微粒子画分」（ＦＰＦ（＜５．０）、ＦＰＦ＜５μｍまたはＦＰＦ（＜５．０ミクロン））とは、５．０マイクロメートル未満の空気力学的直径を有する吸入性乾燥粒子の質量の画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．０）は、標準流量６０Ｌ／分で８段ＡＣＩを使用し、８段の完全データセットから推定して得ることができる。このパラメータは「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」とも言われ、ここで、ＴＤは総用量を意味する。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ粒径測定装置などの幾何学的粒径分布と組み合わせて使用する場合、「ＦＰＦ（＜５．０）」は、５．０マイクロメートル未満の幾何径を有する吸入性乾燥粒子の質量の画分を指す。

【0046】

本明細書で使用される「４．４ミクロン未満の微粒子用量」（ＦＰＤ（＜４．４）、ＦＰＤ＜４．４μｍ、またはＦＰＤ（＜４．４ミクロン））とは、４．４マイクロメートル未満の空気力学的直径を有する吸入性乾燥粉末粒子の質量を意味する。例えば、ＦＰＤ＜４．４μｍは、標準流量６０Ｌ／分で８段ＡＣＩを使用し、ＡＣＩに１回分の粉末を入れて作動させたとき、フィルタ及び第６段、第５段、第４段、第３段及び第２段に堆積した質量を合計して得られる。

【0047】

本明細書における「３．４ミクロン未満の微粒子画分」（ＦＰＦ（＜３．４）、またはＦＰＦ（＜３．４ミクロン））とは、３．４ミクロン未満の空気力学的直径を有する吸入性乾燥粒子の質量の画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜３．４）は、２段折畳型ＡＣＩの捕集フィルタに堆積した吸入性乾燥粒子の総質量を、機器に送達するためにカプセルに入れて秤量した吸入性乾燥粒子の質量で割って得ることができる。このパラメータは「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」とも言われ、ＴＤは総用量を意味する。８段ＡＣＩを使用して同様の測定を実行できる。８段ＡＣＩの結果は、カプセルに入れた量の代わりにＡＣＩに捕集された用量を使用してＦＰＦを決定するＵＳＰ方法によっても計算可能である。

【0048】

本明細書における「ハウスナー比」とは、タップ密度を嵩密度で割ったものを指す技術用語であり、通常、バルク粉末の流動性と相関関係にある（つまり、ハウスナー比が増加すると、通常、粉末の流動性が低下する）。

【0049】

本明細書における「吸入性」とは、吸入による対象の気道への送達（例えば、肺送達）に適した乾燥粒子または乾燥粉末を意味する。吸入性乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下の空気力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する。

【0050】

本明細書における「気道」とは、上気道（例えば、鼻道、鼻腔、喉、及び咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、及び細気管支）、及び肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、及び肺胞）を含む。

【0051】

本明細書において吸入性乾燥粒子を説明するために用いられる「小」とは、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下の体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。ＶＭＧＤは、体積中央径（ＶＭＤ）、ｘ５０、またはＤｖ５０とも呼ばれる。

【0052】

本明細書において、塩（例えば、ナトリウム含有塩）を言及する場合、塩の無水形態とすべての水和形態を含む。

【0053】

重量百分率はすべて乾燥ベースである。

【0054】

乾燥粉末及び乾燥粒子
本発明の態様は、ジヒドロエルゴタミン、またはその塩、水和物もしくは多形体と、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩及び／またはカリウム塩）と、１つ以上の賦形剤（ロイシンやマンニトールなど）と、を含む吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子に関する。

【0055】

ジヒドロエルゴタミン
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）は、強力なα－アドレナリン拮抗作用を持つ半合成麦角アルカロイドであり、急性片頭痛、片頭痛重積状態、群発頭痛の治療での使用が承認されている。ＤＨＥは、トリプタン耐性片頭痛、月経時片頭痛、異痛を伴う片頭痛、重度または慢性の片頭痛、群発頭痛の治療にも効果的である。しかしながら、腸からの吸収したＤＨＥは非常に変動しやすく、代謝されやすい。つまりＤＨＥは経口での生物学的利用能が低いため、非経口経路での投与が必要である。

【0056】

本開示の吸入性乾燥粒子は、重量ベースで所望の量のＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体を含有することができ、通常、約１重量％～約３０重量％のＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体を含有する。好ましい一態様では、吸入性乾燥粉末は、約１重量％～約２５重量％（例えば、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約２０重量％、または約２５重量％）のＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）を含有する。より好ましくは、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約１０重量％（例えば、約１．５重量％、約３．０重量％、約５．８重量％、または約１０．０重量％）のＤＨＥまたは、その塩、水和物もしくは多形体を含有する。特定の実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、約１重量％～約３重量％、約３重量％～約５重量％、約５重量％～約７重量％、約７重量％～約９重量％、約９重量％～約１１重量％、約１１重量％～約１３重量％、または約１３重量％～約１５重量％の範囲で存在する。吸入性乾燥粒子中のＤＨＥ、またはその塩、多形体もしくは水和物の重量ベースの量を、「薬物負荷」とも呼ぶ。

【0057】

吸入性乾燥粒子は、対象が大量の乾燥粉末を吸入せずとも、治療に有効な用量をそれを必要とする対象に提供するのに十分な量のＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体を含むことが好ましい。例えば、乾燥粒子は、約２０ｍｇ以下、約１５ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、または約５ｍｇ以下の乾燥粉末（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇの乾燥粉末）を吸入することによって、治療に有効な用量を対象に提供するのに十分な量のＤＨＥメシル酸塩を含むことができる。

【0058】

乾燥粒子には、ＤＨＥのメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、酒石酸塩、または硫酸塩など、ＤＨＥの任意の薬学的に許容される塩が含まれ得る。好ましい態様では、乾燥粉末はＤＨＥメシル酸塩を含む。一部の態様では、乾燥粉末は、一水和物形態、無水形態、または両方の組み合わせのＤＨＥ、またはその塩を含む。

【0059】

ＤＨＥ、またはその塩もしくは水和物は、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって測定されたとき、実質的に非晶質の形態、実質的に結晶質の形態、または両方の形態の混合物として乾燥粒子中に存在し得る。

【0060】

好ましい一態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、実質的に非晶質である。例えば、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、ＸＲＰＤにより測定されたとき、結晶質が約５％未満、結晶質が約４％未満、結晶質が約３％未満、結晶質が約２％未満、または結晶性が約１％未満であってもよい。一部の実施形態では、非晶質ＤＨＥメシル酸塩は、ＤＨＥメシル酸塩を適切な液体に溶解して結晶質を除去し、噴霧乾燥用の他の成分とともに原料中にＤＨＥ溶液を含めて、実質的に非晶質のＤＨＥを含む乾燥粉末を生成することによって提供される。乾燥粉末中のＤＨＥの状態は、乾燥粉末のＸＲＰＤによって更に確認することができる。

【0061】

別の態様では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、ＸＲＰＤによって測定されたとき、少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％）が結晶質である。別の態様では、ＤＨＥ、またはその塩もしくは水和物は、ＸＲＰＤによって測定されたとき、実質的に結晶質、例えば、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％が結晶質である。一部の実施形態では、ＤＨＥメシル酸塩の結晶化度を、噴霧乾燥前にＸＲＰＤによって確認し、その後、所望の大きさの結晶性ＤＨＥメシル酸塩粒子の安定化懸濁液（例えば、ポリソルベート８０を含む）として噴霧乾燥され、得られた乾燥粉末に結晶性ＤＨＥが確実に含まれるようにし、これを更に乾燥粉末のＸＲＰＤによって確認することができる。

【0062】

ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、結晶質粒子形態（例えば、微結晶質またはナノ結晶質形態）として吸入性乾燥粒子中に存在してもよい。例えば、結晶質ＤＨＥ（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）は、約５０ｎｍ～約５０００ｎｍ（Ｄｖ５０）の亜粒子の形態で存在してもよい。一部の実施形態では、亜粒子の粒径は、約１００ｎｍ、約３００ｎｍ、約１０００ｎｍ、約１５００ｎｍ、約８０ｎｍ～約３００ｎｍ、約８０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約８０ｎｍ～約２００ｎｍ、約１００ｎｍ～約１５０ｎｍ、約１２００ｎｍ～約１５００ｎｍ、約１５００ｎｍ～約１７５０ｎｍ、約１２００ｎｍ～約１４００ｎｍ、または約１２００ｎｍ～約１３５０ｎｍ（Ｄｖ５０）である。特定の実施形態では、亜粒子は、約５０ｎｍ～約２５００ｎｍ、約５０ｎｍ～１０００ｎｍ、約５０ｎｍ～８００ｎｍ、約５０ｎｍ～６００ｎｍ、約５０ｎｍ～５００ｎｍ、約５０ｎｍ～４００ｎｍ、約５０ｎｍ～３００ｎｍ、約５０ｎｍ～２００ｎｍ、または約１００ｎｍ～３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、亜粒子は約５０～約２００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、亜粒子は約１００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、亜粒子は約９００ｎｍ～約１１００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、亜粒子は約１０００ｎｍである。一実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、微結晶質の形態で吸入性乾燥粒子中に存在する。一実施形態では、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体は、ナノ結晶質の形態で吸入性乾燥粒子中に存在する。

【0063】

ＤＨＥ、またはその塩、多形体もしくは水和物は、湿式粉砕、ジェット粉砕、または別の適切な方法など、必要に応じて安定剤を含む適切な方法によって、任意の所望の亜粒子粒径で調製することができる。一部の態様では、結晶質粒子状のＤＨＥまたはその塩（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）は、粉砕によって調製される。一部の実施形態では、粉砕は、ジャーローラー粉砕、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｃｒｏＣｅｒバッチモード粉砕、Ｎｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ再循環モード粉砕、ジェット粉砕（例えば、Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒを使用）、またはそれらの組み合わせを含む。好ましい態様では、ＤＨＥ、またはその塩の結晶形は粉砕される。

【0064】

理論に拘束されるものではないが、非晶質ＤＨＥ（例えば、ＤＨＥメシル酸）は結晶質ＤＨＥよりも迅速に気道内壁液に溶解するので、その結果、所望の薬物動態特性（例えば、迅速なＴ_ｍａｘ、低いＡＵＣ、短いｔ_１／２）が得られ、不必要な薬物曝露を回避し、潜在的な副作用を軽減しながら、可能な限り最短の時間で最大の効果を発揮することができると言われている。

【0065】

金属カチオン塩、賦形剤、安定剤
本明細書に記載の吸入性乾燥粒子は、通常、一価金属カチオン塩と、１つ以上の賦形剤とを含み、場合によっては、安定剤または他の添加剤を更に含む。

【0066】

吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を１重量％～８５重量％（ｗｔ％）含有してもよい。例えば、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を約５重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２５重量％、約２５重量％～約３５％、約３５重量％～約４５重量％、約４５重量％～約５５重量％、約５５重量％～約６５重量％、約６５重量％～約７５重量％、または約７５重量％～約８５重量％の量で含有することができる。好ましい一態様では、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を約５重量％～約１５重量％、例えば、約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または１５重量％含有する。別の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量、４７重量％、４８重量％、４９重量％、または５０重量％含有する。別の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を約７０重量％～約８０重量％、例えば、約７１重量％、２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、または８０重量％含有する。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を９．０重量％含有する。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩を９．７重量％含有する。

【0067】

好ましい一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）は、以下の特徴のうちの１つ、または好ましくは２つ以上を有する。（ｉ）吸入性乾燥粉末に加工することができる。（ｉｉ）乾燥粉末の形態で十分な物理化学的安定性を有し、高湿度への曝露を含む様々な条件にわたって分散可能で物理的に安定な粉末の製造を容易にする。（ｉｉｉ）肺に沈着すると急速に溶解する。例えば、一価の金属塩のカチオンの質量の半分は、３０分未満、１５分未満、５分未満、２分未満、１分未満、または３０秒未満で溶解できる。（ｉｖ）顕著な発熱または吸熱溶解熱（ΔＨ）、例えば、約－１０ｋｃａｌ／ｍｏｌより低いΔＨ、または約１０ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きいΔＨなど、不十分な忍容性または有害事象を引き起こす可能性のある特性を有しない。好ましいΔＨは、約－９ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約９ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－８ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約８ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－７ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約７ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－６ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約６ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－４ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約４ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－３ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－２ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約２ｋｃａｌ／ｍｏｌ、約－１ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約１ｋｃａｌ／ｍｏｌ、または約０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。

【0068】

好ましい一価金属カチオン塩としては、所望の溶解特性を有するナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などが挙げられる。一般的に、可溶性が高いまたは中等度のナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。例えば、吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末に含まれるナトリウム塩及びカリウム塩は、蒸留水中、室温（２０～３０℃）及び１バールで、少なくとも約０．４ｇ／Ｌ、少なくとも約０．８５ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９０ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９５ｇ／Ｌ、少なくとも約１．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２．０ｇ／Ｌ、少なくとも約５．０ｇ／Ｌ、少なくとも約６．０ｇ／Ｌ、少なくとも約１０．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、少なくとも約１２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５００ｇ／Ｌ、少なくとも約７００ｇ／Ｌ、または少なくとも約１０００ｇ／Ｌの溶解度を有し得る。好ましくは、ナトリウム塩及びカリウム塩は、約０．９０ｇ／Ｌ超、約２．０ｇ／Ｌ超、または約９０ｇ／Ｌ超の溶解度を有する。或いは、吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末に含まれるナトリウム塩及びカリウム塩は、蒸留水中、室温（２０～３０℃）及び１バールで、少なくとも約０．４ｇ／Ｌ～約２００ｇ／Ｌ、約１．０ｇ／Ｌ～約１２０ｇ／Ｌ、５．０ｇ／Ｌ～約５０ｇ／Ｌの溶解度を有し得る。

【0069】

本発明の吸入性乾燥粒子中に存在し得る適切なナトリウム塩として、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい一態様では、乾燥粉末及び乾燥粒子は塩化ナトリウムを含む。別の好ましい態様では、乾燥粉末及び乾燥粒子は硫酸ナトリウムを含む。

【0070】

適切なカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、クエン酸カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば、乾燥粉末及び乾燥粒子には、塩化カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、またはこれらの塩の任意の組み合わせが含まれる。

【0071】

適切なリチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸リチウム、乳酸リチウム、クエン酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グルコン酸リチウム、リンゴ酸リチウム、アスコルビン酸リチウム、オロチン酸リチウム、コハク酸リチウム、またはこれらの塩の任意の組み合わせが挙げられる。

【0072】

本発明の乾燥粉末及び粒子は、組成物中に高い割合のナトリウム塩及び／またはカリウム塩を含有することができ、ナトリウムカチオン（Ｎａ^＋）及び／またはカリウムカチオン（Ｋ^＋）の濃度が高くてもよい。乾燥粒子は、３重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、２０重量％以上、２５重量％以上、３０重量％以上、３５重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、または９５重量％以上のナトリウム塩またはカリウム塩を含んでもよい。好ましい一態様では、乾燥粉末及び乾燥粒子は、塩化ナトリウムなどのナトリウム塩を約４重量％～約１４重量％（例えば、約６重量％～約１２重量％、または約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％）含有する。別の好ましい態様では、乾燥粉末及び乾燥粒子は、塩化ナトリウムなどのナトリウム塩を約４０重量％～約５０重量％（例えば、約４３重量％～約４８重量％、または約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％）含有する。更に別の好ましい態様では、乾燥粉末及び乾燥粒子は、ナトリウム塩を約７０重量％～約８０重量％（例えば、約７４重量％～約７８重量％、または約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、または約８０重量％）含有する。

【0073】

或いは、または更には、本発明の吸入性乾燥粉末及び粒子は、吸入性乾燥粒子に対して少なくとも約３重量％の量の一価カチオン（例えば、Ｎａ^＋またはＫ^＋）を提供する、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）を含有することができる。例えば、本発明の吸入性乾燥粒子は、吸入性乾燥粒子の少なくとも約５重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、または少なくとも約７０重量％の量でＮａ^＋またはＫ^＋を提供するナトリウム塩またはカリウム塩を含有することができる。

【0074】

吸入性乾燥粒子は、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）が高密度であってもよく、または、一価金属カチオン塩の含有量が低くてもよい。乾燥粉末中の高い塩含有量は、高分散性や流量非依存性など、乾燥粉末の特定の望ましい特性にとって重要であると言われている。驚くことに、塩含有量が低いＤＨＥ含有乾燥粉末は、非常に高い塩分を含む調製物に見られるものと同様の望ましい分散性や空気力学的特性を有することが確認された。例えば、実施例１に示されているように、それぞれ７６重量％、６９重量％、６３重量％の塩化ナトリウムを含有する製剤Ｉ、ＸＩＩ、ＸＶは、それぞれ９重量％、９．９重量％、９重量％の塩化ナトリウムを含有する製剤Ｖ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩと同様の分散性比（１バール／４バール）とＭＭＡＤを有していた（表３及び４）。患者によっては、塩分を多く含む乾燥粉末が一時的な咳や粘膜の炎症を引き起こす可能性がある。本明細書に開示される低塩ＤＨＥ製剤（例えば、製剤Ｖ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ）を用いることで、そのような有害事象を有利に緩和または排除することができる。

【0075】

必要に応じて、本発明の吸入性乾燥粉及び粒子は、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩及び／またはカリウム塩）に加えて、１つ以上の他の塩、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、マンガン、亜鉛、錫、銀などの元素の１つ以上の非毒性塩などを含有することができる。

【0076】

本明細書に記載の吸入性乾燥粒子中に存在し得る適切なマグネシウム塩としては、例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、アセチルアセトンマグネシウム、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一部の実施形態では、乾燥粒子はマグネシウム塩を含まない。

【0077】

本明細書に記載の吸入性乾燥粒子中に存在し得る適切なカルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等が挙げられる。一部の実施形態では、乾燥粒子はカルシウム塩を含まない。

【0078】

本明細書に記載の吸入性乾燥粒子は、賦形剤（例えば、生理学的または薬学的に許容される賦形剤）を含むことができる。吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約９９重量％（ｗｔ％）の１つ以上の賦形剤を含んでもよい。例えば、乾燥粒子は、約１０重量％～約２０重量％、約２０重量％～約３０重量％、約３０重量％～約４０重量％、約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、約６０重量％～約７０重量％、約７０重量％～約８０重量％、または約８０重量％～約９０重量％の賦形剤を含んでもよい。一態様では、乾燥粒子は１つの賦形剤を含む。別の態様では、乾燥粒子は２つの賦形剤を含む。

【0079】

１つ以上の賦形剤は、炭水化物、糖、糖アルコール、オリゴ糖（例えば、短鎖オリゴ糖）、またはアミノ酸の単独のものであるか、または任意の所望の組み合わせであり得る。好ましい賦形剤は、一般に、水と接触しても増粘または重合せず、比較的自由に流動する粒子であり、分散粉末として吸入された場合に毒性が無いものである。この点で有用な炭水化物賦形剤には、単糖類及び多糖類が挙げられる。代表的な単糖には、デキストロース（無水物及び一水和物；グルコース及びグルコース一水和物とも呼ばれる）、ガラクトース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの炭水化物賦形剤が含まれる。代表的な二糖類としては、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。代表的な三糖類としては、ラフィノースなどが挙げられる。他の炭水化物賦形剤としては、マルトデキストリン及びシクロデキストリンが挙げられ、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどを必要に応じて使用することができる。代表的な糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。

【0080】

適切なアミノ酸賦形剤としては、標準的な製薬加工技術の下で粉末を形成する天然に存在するアミノ酸のいずれかが含まれ、非極性（疎水性）アミノ酸及び極性（非荷電、正荷電及び負荷電）アミノ酸が挙げられる。このようなアミノ酸は医薬品グレードであり、米国食品医薬品局によって一般に安全とみなされている（ＧＲＡＳ）。非極性アミノ酸の代表例としは、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、バリンが挙げられる。極性の非荷電アミノ酸の代表例としては、システイン、グリシン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシンなどが挙げられる。極性の正電荷アミノ酸の代表例としては、アルギニン、ヒスチジン、リジンなどが挙げられる。負電荷アミノ酸の代表例としては、アスパラギン酸やグルタミン酸が挙げられる。これらのアミノ酸は、Ｄ型またはＬ型光学異性体の形態、或いは２つの形態の混合物であってもよい。これらのアミノ酸は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏなどの医薬品グレードの製品を提供する製造元から入手可能である。

【0081】

好ましいアミノ酸賦形剤、例えば、疎水性アミノ酸のロイシン（Ｄ光学型またはＬ光学型、または２つの形態の混合物）は、本発明の乾燥粒子中に、吸入性乾燥粒子の約９９重量％以下（ｗｔ％）の量で存在することができる。例えば、本発明の吸入性乾燥粒子は、アミノ酸ロイシンを約０．１重量％～約１０重量％、５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約５重量％～約２０重量％、約１１重量％～約５０重量％、約１５重量％～約５０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約３０重量％～約５０重量％、約１１重量％～約４０重量％、約１１重量％～約３０重量％、約１１重量％～約２０重量％、約２０重量％～約４０重量％、約５１重量％～約９９重量％、約６０重量％～約９９重量％、約７０重量％～約９９重量％、約８０重量％～約９９重量％、約５１重量％～約９０重量％、約５１重量％～約８０重量％、約５１重量％～約７０重量％、約６０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約９０重量％、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で含有することができる。一部の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約１５重量％～約２５重量％（例えば、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％）のロイシンを含有する。

【0082】

マンニトールなどの好ましい炭水化物賦形剤は、本発明の乾燥粒子中に、吸入性乾燥粒子の約９９重量％以下の量で存在し得る。例えば、本発明の吸入性乾燥粒子は、マンニトールを約０．１重量％～約１０重量％、５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約２０重量％、約５重量％～約２０重量％、約１１重量％～約５０重量％、約１５重量％～約５０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約３０重量％～約５０重量％、約１１重量％～約４０重量％、約１１重量％～約３０重量％、約１１重量％～約２０重量％、約２０重量％～約４０重量％、約５１重量％～約９９重量％、約６０重量％～約９９重量％、約７０重量％～約９９重量％、約８０重量％～約９９重量％、約５１重量％～約９０重量％、約５１重量％～約８０重量％、約５１重量％～約７０重量％、約６０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約９０重量％、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で含有することができる。一部の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約５５重量％～約６５重量％（例えば、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、または約６５重量％）のマンニトールを含む。別の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約４０重量％～約５０重量％（例えば、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％）のマンニトールを含む。

【0083】

一部の好ましい態様では、乾燥粒子は、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、マルトデキストリン、マンニトール、及びそれらの任意の組み合わせから選択される賦形剤を含む。特定の実施形態では、乾燥粒子はロイシン及びマンニトールを含む。

【0084】

本発明の吸入性乾燥粒子は、１つ以上の安定剤を含有することができる。一部の態様では、安定剤の量は、約１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満（例えば、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、またはそれ未満）である。乾燥粒子に使用できる安定剤には、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）及びオレイン酸、またはその塩が含まれる。特定の実施形態では、安定剤はポリソルベート８０（ＰＳ８０）である。安定剤は、結晶質ＤＨＥを含む乾燥粉末の製造に特に有用である。

【0085】

一態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１％～約２５％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約４％～約１４％の量で存在し、マンニトールは、約５５％～約７５％の量で存在し、ロイシンは、約１２％～約２５％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。ＤＨＥメシル酸塩は、非晶質（つまり、結晶化度が約５％未満）であっても、結晶質（つまり、結晶化度が少なくとも約９５％）であってもよい。結晶質ＤＨＥメシル酸塩は、例えば、結晶質ＤＨＥメシル酸塩に適用される粉砕技術に応じて、ナノサイズやマイクロサイズであってもよい。

【0086】

一部の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約２５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４重量％～約１４重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２３重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約５８重量％～約６８重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約８重量％～約１２重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約７重量％～約１１重量％の塩化ナトリウムと、約１６重量％～約２０重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６１重量％～約６５重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約８重量％～約１０重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約１９重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約６４重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約９重量％の塩化ナトリウムと、約１８重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６３重量％のマンニトールとを含む。

【0087】

一部の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約２５重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４重量％～約１４重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２３重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約５８重量％～約６８重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約８重量％～約１２重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約７重量％～約１１重量％の塩化ナトリウムと、約１６重量％～約２０重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６１重量％～約６５重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約８重量％～約１０重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約１９重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約６４重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約９重量％の塩化ナトリウムと、約１８重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６３重量％のマンニトールとを含む。

【0088】

一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約２５重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約４重量％～約１４重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２３重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約５８重量％～約６８重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約８重量％～約１２重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約７重量％～約１１重量％の塩化ナトリウムと、約１６重量％～約２０重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６１重量％～約６５重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約８重量％～約１０重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約１９重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約６４重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約９重量％の塩化ナトリウムと、約１８重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６３重量％のマンニトールとを含む。

【0089】

別の好ましい態様では、吸入性乾燥粒子は、約０．１重量％～約８重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４重量％～約１５重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２５重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約７３重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約８重量％～約１２重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約２２重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６重量％～約７０重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約２重量％～約４重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約８．７重量％～約１０．７重量％の塩化ナトリウムと、約１８．４重量％～約２０．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６．９重量％～約６８．９重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約３重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約９．７重量％の塩化ナトリウムと、約１９．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６７．９重量％のマンニトールとを含む。

【0090】

一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約０．１重量％～約８重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４重量％～約１５重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２５重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約７３重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約５重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約８重量％～約１２重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約２２重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６重量％～約７０重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約２重量％～約４重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約８．７重量％～約１０．７重量％の塩化ナトリウムと、約１８．４重量％～約２０．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６．９重量％～約６８．９重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約３重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約９．７重量％の塩化ナトリウムと、約１９．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６７．９重量％のマンニトールとを含む。

【0091】

一部の実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約０．１重量％～約８重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約４重量％～約１５重量％の塩化ナトリウムと、約１３重量％～約２５重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６２重量％～約７３重量％のマンニトールとを含む。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約５重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約８重量％～約１２重量％の塩化ナトリウムと、約１７重量％～約２２重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６重量％～約７０重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約２重量％～約４重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約８．７重量％～約１０．７重量％の塩化ナトリウムと、約１８．４重量％～約２０．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６６．９重量％～約６８．９重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約３重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質）と、約９．７重量％の塩化ナトリウムと、約１９．４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）と、約６７．９重量％のマンニトールとを含む。

【0092】

別の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）を含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約０．１％～約１５％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約６５％～約８５％の量で存在し、ロイシンは、約１２％～約２５％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約７１重量％～約８１重量％の塩化ナトリウムと、約１４重量％～約２４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約７１重量％～約８１重量％の塩化ナトリウムと、約１４重量％～約２４重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約４重量％～約６重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約７５重量％～約７７重量％の塩化ナトリウムと、約１８重量％～約２０重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約４重量％～約６重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約７５重量％～約７７重量％の塩化ナトリウムと、約１８重量％～約２０重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約７６重量％の塩化ナトリウムと、約１９重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約７６重量％の塩化ナトリウムと、約１９重量％のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）とを含む。

【0093】

別の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、及びマンニトールを含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約０．１％～約１５％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約３８％～約５８％の量で存在し、マンニトールは、約３８％～約５８％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４３重量％～約５２重量％の塩化ナトリウムと、約４３重量％～約５２重量％のマンニトールとを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１重量％～約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４３重量％～約５２重量％の塩化ナトリウムと、約４３重量％～約５２重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約４重量％～約６重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４６．５重量％～約４８．５重量％の塩化ナトリウムと、約４６．５重量％～約４８．５重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約４重量％～約６重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４６．５重量％～約４８．５重量％の塩化ナトリウムと、約４６．５重量％～約４８．５重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４７．５重量％の塩化ナトリウムと、約４７．５重量％のマンニトールとを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４７．５重量％の塩化ナトリウムと、約４７．重量％のマンニトールとを含む。

【0094】

別の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、硫酸ナトリウム、マンニトール、及びポリソルベート８０を含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１％～約２５％の量で存在し、硫酸ナトリウムは、約３８％～約５８％の量で存在し、マンニトールは、約３８％～約５８％の量で存在し、ポリソルベート８０は約０．１％～約５％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。例えば、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約１５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４３重量％～約５２重量％の硫酸ナトリウムと、約４３重量％～約５２重量％のマンニトールと、約０．２重量％～約２．０重量％のポリソルベート８０とを含むことができる。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約１５重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、ナノサイズ）と、約４３重量％～約５２重量％の硫酸ナトリウムと、約４３重量％～約５２重量％のマンニトールと、約０．２重量％～約２．０重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約５重量％～約１５重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、マイクロサイズ）と、約４３重量％～約５２重量％の硫酸ナトリウムと、約４３重量％～約５２重量％のマンニトールと、約０．２重量％～約２．０重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４６．５重量％～約４８．５重量％の硫酸ナトリウムと、約４６．５重量％～約４８．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％～約１．５重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、ナノサイズ）と、約４６．５重量％～約４８．５重量％の硫酸ナトリウムと、約４６．５重量％～約４８．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％～約１．５重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約９重量％～約１１重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、マイクロサイズ）と、約４６．５重量％～約４８．５重量％の硫酸ナトリウムと、約４６．５重量％～約４８．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％～約１．５重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約４７．５重量％の塩化ナトリウムと、約４７重量％のマンニトールと、約１重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、ナノサイズ）と、約４７．５重量％の塩化ナトリウムと、約４７重量％のマンニトールと、約１重量％のポリソルベート８０とを含む。一実施形態では、吸入性乾燥粒子は、約１０重量％のＤＨＥメシル酸塩（結晶質、マイクロサイズ）と、約４７．５重量％の塩化ナトリウムと、約４７重量％のマンニトールと、約１重量％のポリソルベート８０とを含む。

【0095】

別の態様では、吸入性乾燥粒子は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、マンニトール、及びロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）を含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１０％～約４０％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約１％～約２０％の量で存在し、マンニトールは、約４０％～約８０％の量で存在し、ロイシンは、約１０％～約３０％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。例えば、吸入性乾燥粒子は、約１２重量％～約３５重量％のＤＨＥメシル酸塩と、約３重量％～約１５重量％の塩化ナトリウムと、約４５重量％～約７５重量％のマンニトールと、約１２重量％～約２４重量％のロイシンとを含むことができる。特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、約１２重量％～約３５重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約３重量％～約１５重量％の塩化ナトリウムと、約４５重量％～約７５重量％のマンニトールと、約１２重量％～約２４重量％のロイシンとを含む。より特定の態様では、吸入性乾燥粒子は、約１４重量％～約３１重量％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）と、約４重量％～約１０重量％の塩化ナトリウムと、約４２重量％～約７２重量％のマンニトールと、約１７重量％～約１９重量％のロイシンとを含む。

【0096】

特定の乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、下記の表１に示す配合を有する。

【表1-1】

【表1-2】

【0097】

乾燥粉末及び乾燥粒子の特性
本発明の乾燥粒子は、好ましくは小さく、緻密で、分散性である。通常、本発明の乾燥粒子は、１．０バールでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定したとき、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍ～約１０μｍ）の体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）を有する。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、１．０バールでＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳによって測定されたとき、約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍ～約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍ～約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍ～約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍ～約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍ～約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、０．１μｍ～約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、０．１μｍ～約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、０．１μｍ～約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、０．１μｍ～約１μｍ）、約１μｍ～約６μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、または、約１μｍ～約２μｍのＶＭＧＤを有する。

【0098】

吸入性乾燥粉末は、少なくとも１．５のハウスナー比を有することができ、ハウスナー比は、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２．０、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、または少なくとも２．７であってもよい。

【0099】

通常、本発明の乾燥粒子は分散性を有し、１バール／４バール及び／または０．５バール／４バール、及び／または０．２バール／４バール、及び／または０．２バール／２バールの比が、約２．２以下（例えば、約１．０～約２．２）、または約２．０以下（例えば、約１．０～約２．０）である。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、１バール／４バール、及び／または０．５バール／４バールの比が、約１．９以下（例えば、約１．０～約１．９）、約１．８以下（例えば、約１．０～約１．８）、約１．７以下（例えば、約１．０～約１．７）、約１．６以下（例えば、約１．０～約１．６）、約１．５以下（例えば、約１．０～約１．５）、約１．４以下（例えば、約１．０～約１．４）、約１．３以下（例えば、１．３未満、約１．０～約１．３）、約１．２以下（例えば、１．０～約１．２）、約１．１以下（例えば、１．０～約１．１）である。或いは、本発明の乾燥粒子は、１バール／４バール及び／または０．５バール／４バールの比が約１．０である。好ましくは、１バール／４バール及び／または０．５バール／４バールは、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用するレーザ回折によって測定される。

【0100】

或いは、または更には、本発明の吸入性乾燥粒子は、約１０ミクロン以下のＭＭＡＤ、例えば約０．５ミクロン～約１０ミクロンのＭＭＡＤを有することができる。好ましくは、本発明の乾燥粒子は、約５ミクロン以下（例えば、約０．５ミクロン～約５ミクロン、好ましくは、約１ミクロン～約５ミクロン）、約４ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約４ミクロン）、約３．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約３．８ミクロン）、約３．５ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約３．５ミクロン）、約３．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約３．２ミクロン）、約３ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約３．０ミクロン）、約２．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約２．８ミクロン）、約２．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約２．２ミクロン）、約２．０ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約２．０ミクロン）、または約１．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン～約１．８ミクロン）のＭＭＡＤを有する。

【0101】

或いは、または更には、本発明の吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子は、約５．６ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦ）（ＦＰＦ＜５．６μｍ）が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％であってもよい。

【0102】

或いは、または更には、本発明の乾燥粉末及び乾燥粒子は、約５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ）が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、好ましくは少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％である。或いは、または更には、本発明の乾燥粉末及び乾燥粒子は、放出用量の５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ＜５．０μｍ）が少なくとも約４５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％である。或いは、または更には、本発明の乾燥粉末及び乾燥粒子は、約３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）が少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％であってもよい。

【0103】

或いは、または更には、本発明の吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約１．０ｇ／ｃｍ^３のタップ密度を有する。例えば、小さく分散可能な乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、約０．２ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、約０．２ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、約０．３ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、約０．４ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、約０．５ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３、または約０．５ｇ／ｃｍ^３～約０．８ｇ／ｃｍ^３、約０．４ｇ／ｃｃ超、約０．５ｇ／ｃｃ超、約０．６ｇ／ｃｃ超、約０．７ｇ／ｃｃ超、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．８ｇ／ｃｍ^３、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．７ｇ／ｃｍ^３、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．６ｇ／ｃｍ^３、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．５ｇ／ｃｍ^３、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．４ｇ／ｃｍ^３、約０．１ｇ／ｃｍ^３～約０．３ｇ／ｃｍ^３、または０．３ｇ／ｃｍ^３未満のタップ密度を有する。一実施形態では、タップ密度は約０．４ｇ／ｃｍ^３より大きい。別の一実施形態では、タップ密度は約０．５ｇ／ｃｍ^３より大きい。或いは、タップ密度は約０．４ｇ／ｃｃ未満であってもよい。

【0104】

或いは、または更には、本発明の吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子は、水または溶媒の含有量が吸入性乾燥粒子の約１５重量％未満であってもよい。例えば、本発明の吸入性乾燥粒子は、水または溶媒の含有量が約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満であるか、もしくは無水であってもよい。本発明の吸入性乾燥粒子は、水または溶媒の含有量が約６％未満且つ約１％超、約５．５％未満且つ約１．５％超、約５％未満且つ約２％超、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％であってもよい。

【0105】

本明細書に記載される特徴及び特性のいずれか、任意の組み合わせに加えて、吸入性乾燥粒子は、高発熱性ではない溶解熱を有することができる。好ましくは、溶解熱は、模擬肺液のイオン液体を用いて（例えば、Ｍｏｓｓ，Ｏ．Ｒ．１９７９．Ｓｉｍｕｌａｎｔｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ．Ｈｅａｌｔｈ Ｐｈｙｓ．３６，４４７－４４８；またはＳｕｎ，Ｇ．２００１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｌ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｔｅｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８１，Ｌ８０７－Ｌ８１５に記載のように）、等温熱量計によりｐＨ７．４及び３７℃の条件で決定することができる。例えば、吸入性乾燥粒子は、塩化カルシウム二水和物の溶解熱より発熱性の低い溶解熱を有することができ、例えば、約－１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－９ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－８ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－７ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－６ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－５ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－４ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－３ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－２ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、約－１ｋｃａｌ／ｍｏｌ超、または約－１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ～約１０ｋｃａｌ／ｍｏｌの溶解熱を有してもよい。

【0106】

吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子は、約２ジュール未満、または約１ジュール未満、または約０．８ジュール未満、または約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の総吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に印加されたとき、高い放出用量（例えば、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＣＥＰＭ）を有する。乾燥粉末は単位用量容器を充填することができ、或いは、単位用量容器を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％まで充填することができる。単位用量容器はカプセルであってもよい（例えば、カプセルサイズは０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、４であって、各体積容量は１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、２００μＬである）。

【0107】

粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、好ましくは、低い吸入エネルギーでも投与が可能である。異なる吸入流量、吸入量、抵抗の異なる吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作に必要なエネルギーを計算してもよい。吸入エネルギーは式Ｅ＝Ｒ^２Ｑ^２Ｖから計算できる。Ｅは吸入エネルギー（ジュール）、Ｒは吸入抵抗（ｋＰａ^１／２／ＬＰＭ）、Ｑは定常流量（Ｌ／分）、Ｖは吸入空気量（Ｌ）である。

【0108】

乾燥粉末吸入器に関するＦＤＡ指針文書と、成人が様々な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して平均２．２Ｌの吸入量を吸入していることを発見したＴｉｄｄｅｎｓ ｅｔ ａｌ．の研究（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ，１９（４），４５６－４６５，２００６）の両方に基づき、０．０２と０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗、吸入量２Ｌからの流量をＱとして、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ，６（２），９９－１１０，１９９３）によって測定されたピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）を適用すると、健常者の成人の吸入エネルギーは、穏やかな吸入で２．９ジュール～最大吸入で２２ジュールの範囲となると予測される。

【0109】

本発明の態様は、広範囲の流量にわたって良好に分散し、比較的流量に依存しない粉末を生成できるという利点を有する。特定の態様では、本発明の乾燥粒子及び粉末は、幅広い患者集団で単純な受動型のＤＰＩを使用できるようにする。

【0110】

好ましい態様では、吸入性乾燥粉末は、以下の特徴を有する吸入性乾燥粒子を含む。
１． ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して１バールで測定したＶＭＧＤが０．５ミクロン～１０ミクロン、好ましくは１ミクロン～７ミクロン、１ミクロン～５ミクロン、または１ミクロン～３ミクロンであり、
２． １バール／４バールの比が１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、または１．１未満であり、及び
３． タップ密度が約０．２ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、０．３ｇ／ｃｍ^３～約１．０ｇ／ｃｍ^３、０．４ｇ／ｃｍ^３～約１．０ｇ／ｃｍ^３、０．５ｇ／ｃｍ^３～約１．０ｇ／ｃｍ^３、または約０．６ｇ／ｃｍ^３～約０．９ｇ／ｃｍ^３である。

【0111】

別の好ましい態様では、吸入性乾燥粉末は、以下の特徴を有する吸入性乾燥粒子を含む。
１． ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して１バールで測定したＶＭＧＤが０．５ミクロン～１０ミクロン、好ましくは１ミクロン～７ミクロン、１ミクロン～５ミクロン、または１ミクロン～３ミクロンであり、
２． １バール／４バールの比が１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、または１．１未満であり、及び
３． ＭＭＡＤが０．５～６．０、１．０～５．０、または１．０～３．０である。このような態様では、乾燥粉末は、好ましくは、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含む吸入性乾燥粒子を含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約３０重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約２重量％～約２５重量％の量で存在し、マンニトールは、約３５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約５重量％～約３５重量％の量で存在し、より好ましくは、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約１５重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約４重量％～約１４重量％の量で存在し、マンニトールは、約５５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約１２重量％～約２５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0112】

別の好ましい態様では、吸入性乾燥粉末は、以下の特徴を有する吸入性乾燥粒子を含む。
１． ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して１バールで測定したＶＭＧＤが０．５ミクロン～１０ミクロン、好ましくは１ミクロン～７ミクロン、１ミクロン～５ミクロン、または１ミクロン～３ミクロンであり、
２． １バール／４バールの比が１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、または１．１未満であり、及び
３． ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍは、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％である。このような態様では、乾燥粉末は、ＤＨＥメシル酸塩、塩化ナトリウム、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、及びマンニトールを含む吸入性乾燥粒子を含み、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約３０重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約２重量％～約２５重量％の量で存在し、マンニトールは、約３５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約５重量％～約３５重量％の量で存在し、より好ましくは、ＤＨＥメシル酸塩は、約１重量％～約１５重量％の量で存在し、塩化ナトリウムは、約４重量％～約１４重量％の量で存在し、マンニトールは、約５５重量％～約７５重量％の量で存在し、ロイシンは、約１２重量％～約２５重量％の量で存在し、全ての百分率は、乾燥ベースの重量パーセントであり、吸入性乾燥粒子のすべての成分の合計が１００％となる。

【0113】

本明細書に記載の吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、吸入に適している。吸入性乾燥粒子は、肺深部、上気道、中央気道などの呼吸器系の選択された領域に局所的に送達できるように、適切な材料、表面粗さ、直径、密度で製造され得る。例えば、より高密度、またはより大きな吸入性乾燥粒子を上気道送達に使用してもよく、或いは、サンプル中のさまざまなサイズの吸入性乾燥粒子の混合物を、同一または異なる配合を以って、１回の投与で肺の異なる領域を標的とするように投与してもよい。

【0114】

本明細書に記載の吸入性乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は塩を含むため、吸湿性である可能性がある。従って、吸入性乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子を、粉末の水和を防ぐ条件下で保管または維持することが望ましい。例えば、湿気を防ぐことが望ましい場合、保管環境の相対湿度は７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満でなければならない。別の実施形態では、保管環境は、湿度が２０％～４０％、２５％～３５％、約３０％、１０％～２０％、または約１５％であるべきである。吸入性乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、これらの条件下で（例えば、密封カプセル、ブリスター、バイアルに）包装することができる。

【0115】

好ましい実施形態では、本発明の吸入性乾燥粉末または吸入性乾燥粒子は、噴射剤を使用せずに（例えば、受動型の乾燥粉末吸入器を使用して）呼吸器系への吸入性乾燥粒子の効果的な送達を可能にするエアロゾル特性を有する。好ましい実施形態では、吸入性乾燥粉末は、例えば加圧装置を用いた投与のための噴射剤と組み合わせない。

【0116】

本発明の一態様では、吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、ブリスター、カプセル、リザーバ、バイアルなどの容器（または単位用量容器）に収容される。好ましい一態様では、吸入性乾燥粉末はブリスター内に収容される。別の好ましい態様では、吸入性乾燥粉末はカプセルに収容される。

【0117】

容器は、任意の所望の量の吸入性乾燥粉末を収容することができる。例えば、容器は約２０ｍｇ以下の乾燥粉末を含んでもよく、例えば、約１０ｍｇ以下、または約５ｍｇ以下、例えば、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇの乾燥粉末を含んでもよい。好ましい態様では、容器は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの乾燥粉末を含んでもよく、例えば、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、または約２ｍｇ～約１０ｍｇの乾燥粉末、例えば約２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの乾燥粉末を含んでもよい。一実施形態では、容器は約５ｍｇの乾燥粉末を含む。

【0118】

乾燥粉末は容器をすべて充填することができ、または、容器を、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％まで充填することができる。容器はカプセルであってもよい（例えば、カプセルサイズは０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、４であって、各体積容量は１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、２００μＬである）。カプセルは、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％まで充填することができる。容器はブリスターであってもよい。ブリスターは、単一のブリスター、または一連のブリスター、例えば、７個のブリスター、１４個のブリスター、２８個のブリスター、または３０個のブリスターの一部として包装することができる。１つ以上のブリスターは、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％充填することができる。

【0119】

容器は、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体（例えば、ＤＨＥメシル酸塩）の任意の名目用量を含んでもよい。好ましい態様では、容器は、約５０μｇ～約５０００μｇ、または約７５μｇ～約２０００μｇのＤＨＥメシル酸塩、または約１００μｇ～約１０００μｇのＤＨＥメシル酸塩を、ＤＨＥメシル酸塩の名目用量として含む。例えば、容器は、約５０μｇ～約２００μｇ、約１００μｇ～約２００μｇ、約２５０μｇ～約７５０μｇ、約３００μｇ～約６００μｇ、または約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２５０μｇ、または約１５００μｇのＤＨＥメシル酸塩を含んでもよい。

【0120】

本明細書に記載され特徴付けられる容器、乾燥粉末及び／または吸入性乾燥粒子は、本明細書に記載の任意のＤＰＩを含む、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などの任意の適切な装置に収容されてもよい。一部の実施形態では、ＤＰＩは受動型のＤＰＩである。ＤＰＩは、カプセルベースのＤＰＩ、ブリスターベースのＤＰＩ、またはリザーバベースのＤＰＩなど、乾燥粉末を含む容器を収容するための、及び／または乾燥粉末を投与するための任意の適切なＤＰＩであってもよい。一部の実施形態では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に含まれていてもよい。好ましい一態様では、ＤＰＩはカプセルベースのＤＰＩである。より好ましくは、ＤＰＩは、乾燥粉末吸入器のＲＳ０１製品群（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）から選択される。より好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１ ＨＲ、ＲＳ０１ ＵＨＲ、またはＲＳ０１ ＵＨＲ２から選択される。

【0121】

乾燥粉末及び乾燥粒子の調製方法
吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、適切な方法を使用して調製することができる。吸入性乾燥粉末及び粒子を調製するための適切な方法は、多くが当該技術分野において周知のものであり、単一及び二重エマルジョンの溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、粉砕（例えば、ジェット粉砕）、混合、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純及び複雑なコアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ_２）の使用を含む適切な方法、超音波結晶化、ナノ粒子凝集体形成、それらの組み合わせを含むその他の方法などが挙げられる。吸入性乾燥粒子は、当技術分野で周知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルの製造方法を使用して製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気力学的直径及び幾何径）を有する吸入性乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。必要に応じて、大きさや密度などの望ましい特性を備えた吸入性乾燥粒子を、ふるい分けなどの適切な方法を使用して選択することができる。

【0122】

大きさや密度などの望ましい特性を備えた吸入性乾燥粒子を選択するための適切な方法としては、湿式ふるい分け、乾式ふるい分け、空気力学分級機（サイクロンなど）が挙げられる。

【0123】

吸入性乾燥粒子は、好ましくは噴霧乾燥を施される。適切な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓの“Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されている。通常、噴霧乾燥中、加熱空気または窒素などの高温ガスからの熱を用いて、連続供給液を噴霧して形成された液滴から溶媒を蒸発させる。必要に応じて、乾燥粒子を調製するために使用される噴霧乾燥または他の機器、例えばジェットミリング機器は、製造中の吸入性乾燥粒子の幾何径を定めるインライン幾何学的粒径測定装置、及び／または製造中の吸入性乾燥粒子の空気力学的直径を定めるインライン空気力学的粒径測定装置を含んでもよい。

【0124】

噴霧乾燥の場合、適切な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性有機混合物、またはエマルジョン）に製造すべき乾燥粒子の成分を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液を、噴霧装置を介して乾燥容器に分配させる。例えば、ノズルや回転式噴霧器を使用して、溶液または懸濁液を乾燥容器に分配してもよい。例えば、４枚または２４枚の羽根車を有する回転式噴霧器を使用してもよい。回転式噴霧器またはノズルのいずれかを装備できる適切なスプレードライヤーには様々な選択肢があるが、中でも、ＧＥＡ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎｍａｒｋ）製のＭｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ ＰＳＤ－１、Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＰｒｏＣｅｐＴ Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ Ｒ＆Ｄ スプレードライヤー（ＰｒｏＣｅｐＴ ｎｖ，Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）などが挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成及び物質の流量によって部分的に異なる。当業者は、噴霧乾燥される溶液、エマルジョンまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性及び他の要因に基づいて、適切な条件を定めることができるはずである。一般に、噴霧乾燥機への入口温度は約９０℃～約３００℃であり、好ましくは約２２０℃～約２８５℃である。噴霧乾燥機の出口温度は、供給温度や乾燥される物質の特性などの要因に応じて変化する。必要に応じて、製造された吸入性乾燥粒子は、例えばふるいを用いて体積サイズに基づき分別してもよく、サイクロンを用いて空気力学的サイズに基づき分別してもよく、及び／または、当業者に周知の技術を以って、密度に基づいてさらに分別してもよい。

【0125】

本発明の吸入性乾燥粒子を調製するには、一般に、乾燥粉末の所望の成分を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液（つまり、原料）を調製し、適切な条件下で噴霧乾燥を行う。好ましくは、原料中の溶解または懸濁固体濃度は少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。原料は、適切な成分（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を適切な溶媒に溶解または懸濁することによって単一の溶液または懸濁液を調製して提供してもよい。溶媒、エマルジョンまたは懸濁液は、乾燥成分及び／または液体成分のバルク混合、または組み合わせを形成するための液体成分の静的混合など、適切な方法を使用して調製することができる。例えば、親水性成分（例えば、水溶液）と疎水性成分（例えば、有機溶液）は、静的ミキサーを使用して混合して、組み合わせることができる。次いで、この組み合わせを噴霧して液滴を生成し、これを乾燥させて吸入性乾燥粒子を形成する。好ましくは、噴霧ステップは、成分が静的ミキサー内で混合された直後に行われる。或いは、噴霧ステップを、バルク混合溶液で行う。

【0126】

原料または原料の成分は、有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物などの適切な溶媒を使用して調製することができる。使用し得る適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。他の有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。使用し得る共溶媒としては、水性溶媒及び有機溶媒、例えば、上記のような有機溶媒が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。水性溶媒には、水及び緩衝溶液が含まれる。

【0127】

原料または原料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度、または他の特性を有してもよい。必要に応じて、溶媒または共溶媒、または形成された混合物にｐＨ緩衝剤を添加することができる。通常、混合物のｐＨは約３～約８の範囲である。メタンスルホン酸は、溶媒として使用すべく水を酸性化するために使用される。

【0128】

吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、製造の後、例えば濾過やサイクロンによる遠心分離によって分離し、事前に選択された粒径分布を有する粒子サンプルを提供することができる。例えば、サンプルにおける吸入性乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超が、選択した範囲内の直径を有してもよい。吸入性乾燥粒子の特定の割合が含まれる選択範囲は、例えば、約０．１～約３ミクロンのＶＭＧＤ、または０．５～約５ミクロンのＶＭＧＤなど、本明細書に記載される粒径範囲のいずれかであってもよい。

【0129】

本発明はまた、本明細書に記載の方法に従って原料溶液、エマルジョンまたは懸濁液を調製し、原料を噴霧乾燥することによって製造される、吸入性乾燥粉末または吸入性乾燥粒子に関する。原料は、例えば、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）、またはジヒドロエルゴタミンメシル酸塩などのその塩、水和物もしくは多形体の（例えば、原料の調製に用いられる総溶質の）約１重量％～９９重量％と、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどの一価金属カチオン塩の（例えば、原料の調製に用いられる総溶質の）約１重量％～９９重量％と、ロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）、マンニトール、または両方などの１つ以上の賦形剤をそれぞれ（例えば、原料の調製に用いられる総溶質の）約１重量％～９９重量％と、溶質の溶解と原料の形成に適切な１つ以上の溶媒とを使用して、調製することができる。好ましい一実施形態では、原料の調製に用いられる総溶質の約１重量％～約２５重量％の量のＤＨＥメシル酸塩（例えば、約１重量～約１５重量％、例えば、約３重量％、約５重量％、または約１０重量％）、原料の調製に用いられる総溶質の約３重量％～約１５重量％の量の塩化ナトリウム（例えば、約９重量％または９．７重量％）、原料の調製に用いられる総溶質の約１２重量％～約２６重量％の量のロイシン（例えば、Ｌ－ロイシン）（例えば、約１８重量％または１９．４重量％）、及び、原料の調製に用いられる総溶質の約５７重量％～約７４重量％の量のマンニトール（例えば、約６３重量％または６７．９重量％）、ならびに、溶質の溶解と原料の形成に適切な１つ以上の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドと水の混合物、例えば、ＤＭＦ／水の３：７混合物）を用いて、原料を調製する。

【0130】

溶質と溶媒を混合して原料を調製するために、任意の適切な方法を使用することができる（例えば、静的混合、バルク混合）。必要に応じて、混合を引き起こす、または混合を促進する追加の成分を原料に導入してもよい。例えば、二酸化炭素は発泡や発泡を引き起こすため、溶質と溶媒の物理的混合を促進することができる。炭酸塩または重炭酸塩の様々な塩は、二酸化炭素が生成するものと同じ効果を促進し得るので、従って、本発明の原料の調製に使用することができる。

【0131】

一実施形態では、本発明の吸入性乾燥粉末または吸入性乾燥粒子は、イオン交換反応によって製造することができる。本発明の特定の実施形態では、静的混合後に飽和または過飽和の溶液を得るために、２つの飽和または亜飽和溶液を静的ミキサーに供給する。好ましくは、混合後の溶液は過飽和である。混合後の溶液は、すべての成分が過飽和であってもよく、１つ、２つ、または３つの成分が過飽和であってもよい。

【0132】

２つの溶液は水性であっても有機性であってもよい。活性剤（例えば、ＤＨＥ、またはその塩、水和物もしくは多形体）が有機溶媒に溶解される場合、一方の供給溶液が有機であり、他方が水性であってもよく、または、両方の供給溶液が有機であってもよい。その後、静的混合後の溶液は、スプレードライヤーの噴霧部に供給される。好ましい一実施形態では、静的混合後の溶液は直ちに噴霧器に供給される。噴霧部の例としては、二流体ノズル、回転式噴霧器、圧力ノズルなどが挙げられる。好ましくは、噴霧部は二流体ノズルである。一実施形態では、二流体ノズルは内部混合ノズルであり、ガスが最も外側のオリフィスへ出る前に液体供給物と衝突する構成である。別の実施形態では、二流体ノズルは外部混合ノズルであり、ガスが最も外側のオリフィスから出た後に液体供給物と衝突する構成である。

【0133】

乾燥粉末及び乾燥粒子の特性評価
吸入性乾燥粒子の直径、例えばＶＭＧＤは、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）などの電気ゾーン感知装置、またはＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）やＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などのレーザ回折装置を使用して測定することができる。粒子の幾何径を測定する他の機器は当技術分野で周知のものである。サンプル中の吸入性乾燥粒子の直径は、粒子の組成や合成方法などの要因によって異なる。サンプル中の吸入性乾燥粒子の粒径分布は、呼吸器系内の標的部位内に最適に堆積できるように選択することができる。

【0134】

実験的には、飛行時間法（ＴＯＦ）により空気力学的直径を測定する。例えば、エアロゾル粒子選別器（ＡＰＳ）分光計（ＴＳＩ Ｉｎｃ．，Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ，ＭＮ）などの機器を使用して、空気力学的直径を測定することができる。ＡＰＳは、個々の吸入性乾燥粒子が２つの固定レーザビームの間を通過するまでにかかる時間を測定する。

【0135】

空気力学的直径は、吸入性乾燥粒子のサンプルが一定の距離を沈降するのに必要な時間を測定する、従来の重力沈降法を用いて実験的に直接測定することもできる。間接的に空気力学的中央粒子径を測定する方法としては、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）法と、多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）法が挙げられる。粒子の空気力学的直径を測定するための方法及び機器は、当技術分野で周知である。

【0136】

タップ密度は、粒子を特徴付けるバルク質量密度の尺度である。統計的に等方的な形状の粒子のバルク質量密度は、粒子の質量を、粒子を包含できる最小球バルク体積で割ったものとして定義される。低タップ密度に寄与する可能性のある特徴には、不規則な表面組織、高い粒子凝集性、多孔質構造が含まれる。タップ密度は、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃＴＭ機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸタップ密度テスターモデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）などの当業者に周知の機器を使用して測定することができる。タップ密度は、ＵＳＰ Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１０ｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０－４９５１，１９９９の方法を使用して定めることができる。

【0137】

微粒子画分は、分散粉末のエアロゾル性能を特徴付ける１つの手段として使用できる。微粒子画分は、空気中に浮遊する吸入性乾燥粒子の粒径分布を表す。カスケードインパクタを使用する重量分析は、空気中に浮遊する吸入性乾燥粒子の粒径分布、つまり微粒子画分を測定する１つの方法である。アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）は、空気力学的粒径に基づいてエアロゾルを９つの異なる画分に分離できる８段インパクタである。各段の粒径カットオフ点は、ＡＣＩが動作する流量によって異なる。ＡＣＩは、一連のノズル（つまり、ジェットプレート）と衝突面（つまり、衝突ディスク）からなる複数の段で構成されている。各段で、エアロゾル流はノズルを通過し、表面に衝突する。十分に大きな慣性を持つエアロゾル流中の吸入性乾燥粒子がプレートに衝突する。プレートに衝突するほどの慣性を持たない、より小さな吸入性乾燥粒子は、エアロゾル流の中に残り、後段に運ばれる。ＡＣＩの各連続段で、ノズル内でのエアロゾル速度が速くなるため、より小さな吸入性乾燥粒子を各段で捕集できる。具体的には、８段ＡＣＩは、第２段と、最終捕集フィルタを含む全ての後段で収集される粉末の画分が、空気力学的な直径が４．４ミクロン未満の吸入性乾燥粒子で構成されるように較正されている。このような較正時の空気流量は約６０Ｌ／分となる。

【0138】

粒径分布の測定に使用できるもう１つの方法は、次世代インパクタ（ＮＧＩ）を使用することである。ＮＧＩは、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する７つの段で構成されており、様々な空気流量で動作することができる。各段で、エアロゾル流は一連のノズルを通過し、対応する衝突面に衝突する。小さい慣性をもつ粒子はエアロゾル流に乗って後段へ進むが、残りの粒子は表面に衝突する。各連続段で、エアロゾルはより高速でノズルを通過し、空気力学的に小さな粒子がプレート上に捕集される。エアロゾルが最終段を通過した後、マイクロオリフィス捕集器が残った最小粒子を集める。次に、重量分析及び／または化学分析を行い、粒径分布を定める。

【0139】

必要に応じて、２段折畳型ＡＣＩを使用して微粒子画分を測定することもできる。２段折畳型ＡＣＩは、８段ＡＣＩの上部２段である第０段及び第２段と、最終捕集フィルタのみで構成されており、２つの別々の粉末画分の捕集が可能である。具体的には、２段折畳型ＡＣＩは、２段目で捕集された粉末の画分が、空気力学的直径が５．６ミクロン未満、３．４ミクロン超の吸入性乾燥粒子で構成されるように較正される。したがって、２段目を通過して最終捕集フィルタに堆積する粉末の画分は、空気力学的直径が３．４ミクロン未満の吸入性乾燥粒子となる。このような較正時の空気流量は約６０Ｌ／分となる。

【0140】

ＦＰＦ（＜５．６）は患者の肺に到達できる粉末の画分と関連することが実証され、一方、ＦＰＦ（＜３．４）は患者の肺の深部に到達する粉末の画分と関連することが実証されている。これらの関連は、粒子の最適化に使用できる定量的な指標を提供する。

【0141】

放出用量は、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３^ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２－２２５，２００７に記載の方法によって定めることができる。この方法では、患者の投与を模倣するように設定されたｉｎ ｖｉｔｒｏデバイスを用いる。

【0142】

ＡＣＩを使用して放出用量を概算することができ、本明細書ではこれを重量回収用量及び分析回収用量と呼ぶ。「重量回収用量」は、ＡＣＩの全段のフィルタ上で計量された粉末の、名目用量に対する比として定義される。「分析回収用量」は、ＡＣＩの全段、全段のフィルタ、導入ポートのすすぎ及び分析から回収された粉末の、名目用量に対する比として定義される。ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）は、ＡＣＩ上の５．０μｍ未満に堆積する粉末の内挿量と名目用量の比である。ＦＰＦ＿ＲＤ（＜５．０）は、ＡＣＩ上の５．０μｍ未満に堆積した粉末の内挿量と、重量回収用量または分析回収用量のいずれかとの比である。

【0143】

或いは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の作動時に、例えば捕捉またはブリスターなどの容器から出る粉末の量を測り、放出用量を概算することもできる。この場合、カプセルから出る割合が考慮され、ＤＰＩに堆積する粉末は考慮されない。放出された粉末の質量は、吸入器作動前の用量を含むカプセルの重量と吸入器作動後のカプセルの重量の差である。この測定値は、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）または「ショット重量」と呼ばれる。

【0144】

多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、微粒子画分の測定に使用できるもう１つの装置である。ＭＳＬＩはＡＣＩと同じ原理で動作するが、ＭＳＬＩは８段ではなく５段で構成される。更に、ＭＳＬＩの各段は固体プレートの代わりにエタノールで湿らせたガラスフリットを備える。湿式段は、ＡＣＩの使用時に発生する可能性のある粒子の跳ね返りや再飛来を防ぐために使用される。

【0145】

次世代医薬品インパクタ（ＮＧＩ）は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、同様の吸入器をテストするための粒子分類カスケードインパクタである。

【0146】

幾何学的粒径分布は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出された後の吸入性乾燥粉末について、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃなどのレーザ回折装置を使用して測定できる。吸入アダプターをクローズベンチ構成にすると、ＤＰＩに気密シールが形成され、出口エアロゾルが内部の流れとしてレーザビームを垂直に通過する。このようにして、真空圧によって既知の流量をＤＰＩから引き込み、ＤＰＩを空にすることができる。結果として得られるエアロゾルの幾何学的粒径分布は、光検出器によって、通常、サンプルを吸入期間中１０００Ｈｚで取って測定し、吸入期間にわたってＤＶ_５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを測定し、平均する。

【0147】

吸入性乾燥粉末または吸入性乾燥粒子の含水量は、カールフィッシャー滴定機、または熱重量分析法（ＴＧＡ）によって測定することができる。カールフィッシャー滴定では、電量滴定または容量滴定を使用して、サンプル中の微量の水分を測定する。ＴＧＡは、材料の重量の変化を温度の関数として（一定の加熱速度で）、または時間の関数として（一定の温度及び／または一定の質量損失で）測定する熱分析方法である。ＴＧＡで、試験対象材の水分含有量や残留溶媒含有量を測定することができる。

【0148】

本発明はまた、本明細書に記載の方法のいずれかで製造される、吸入性乾燥粉末または吸入性乾燥粒子に関する。

【0149】

本発明の吸入性乾燥粒子は、吸入性乾燥粒子が含む成分の物理化学的安定性によって特徴付けることもできる。成分の物理化学的安定性は、保存期間、適切な保管条件、投与に許容される環境、生物学的適合性、有効性などの吸入性粒子の重要な特性に影響を与える可能性がある。化学的安定性は、当技術分野で周知の技術を使用して評価することができる。化学的安定性を評価するために使用できる手法の一例は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）である。

【0150】

必要に応じて、本明細書に記載の吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末を更に加工して安定性を高めることができる。医薬品乾燥粉末の重要な特性は、様々な温度や湿度条件下で安定を維持できることである。不安定な粉末は環境から水分を吸収して凝集するので、粉末の粒径分布も変化してしまう。

【0151】

治療上の用途及び治療方法
本発明の吸入性乾燥粉末及び吸入性乾燥粒子は、気道に投与するためのものである。例えば、本明細書に記載の吸入性乾燥粉末は、片頭痛またはその症状を治療するために、吸入（例えば、経口吸入）を介して、それを必要とする対象に投与することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の吸入性乾燥粉末は、頭痛またはその症状（例えば、群発頭痛）を治療するために、それを必要とする対象に投与することができる。

【0152】

吸入性乾燥粉末は、片頭痛またはその症状を治療するために使用することができる。片頭痛には、あらゆる形態の片頭痛、例えば前兆のある片頭痛、前兆のない片頭痛、群発性片頭痛、脳底部片頭痛、発作性片頭痛、慢性片頭痛、難治性片頭痛、片麻痺性片頭痛、トリプタン耐性片頭痛、小児片頭痛、重積片頭痛、アロディニアを伴う片頭痛、月経時片頭痛、覚醒時片頭痛、または急速に発症する片頭痛などが含まれる。

【0153】

一部の実施形態では、有効量の吸入性乾燥粉末を投与することにより、片頭痛の１つ以上の症状を寛解（例えば、完全または部分的寛解）することができる。片頭痛の症状の例には、痛み、吐き気、音声恐怖症、羞明などが含まれる。一部の態様では、有効量の吸入性乾燥粉末を投与すると、対象における痛み、吐き気、音声恐怖症、羞明、またはそれらの組み合わせの程度が軽減される。

【0154】

有効量の吸入性乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、投与後約２時間以内、例えば、乾燥粉末の投与後約１．５時間、約１時間、約０．５時間、またはそれ未満の時間以内に、片頭痛またはその症状の寛解（例えば部分的または完全な寛解）がもたらされる。好ましい一態様では、有効量の吸入性乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、約１時間以内に片頭痛またはその症状の寛解（例えば、部分的または完全な寛解）がもたらされる。別の好ましい態様では、有効量の吸入性乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、約０．７５時間以内に片頭痛またはその症状の寛解（例えば、部分的または完全な寛解）がもたらされる。別の好ましい態様では、有効量の吸入性乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、約０．５時間以内に片頭痛またはその症状の寛解（例えば、部分的または完全な寛解）がもたらされる。

【0155】

有効量の吸入性乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、片頭痛またはその症状の持続的な寛解（例えば、部分的または完全な寛解）ももたらされる。例えば、それを必要とする対象へと吸入性乾燥粉末を投与した後、片頭痛またはその症状の寛解は、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、またはそれ以上、持続することができる。

【0156】

片頭痛またはその症状の寛解は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）が推奨する尺度、１００－ｍｍ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ、１１点数値評価スケール、及び／または他の適切な方法、例えば、Ｄｉｅｎｅｒ，Ｈ．－Ｃ．Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ（２０１９），３９（６）：６８７－７１０に記載の方法などの、任意の適切な症状の強度や機能障害の尺度を適用して測定できる。例えば、片頭痛またはその症状の寛解は、治療後２時間での痛みの消失によって判断できる。或いは、またはそれに加えて、片頭痛またはその症状の寛解は、４点スケールを使用した頭痛強度スコアの減少によって判定することができる（例えば、０＝頭痛なし、１＝軽度の頭痛、２＝中等度の頭痛、３＝重度の頭痛）。例えば、スコアが３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０に減少していれば、寛解を意味する。

【0157】

乾燥粉末は、片頭痛の段階に関わらず、それを必要とする対象に投与し、片頭痛またはその症状の効果的な寛解をもたらすことができる。例えば、乾燥粉末は、片頭痛の前駆期、前兆期、頭痛発作期、または後症状期中に投与することができる。一実施形態では、乾燥粉末は、片頭痛の前兆期中にそれを必要とする対象に投与される。一実施形態では、乾燥粉末は、片頭痛の頭痛発作期中にそれを必要とする対象に投与される。

【0158】

ＤＨＥの投与には特定の副作用が伴う可能性がある。ＤＨＥの一般的な副作用（例えば、静脈内投与後の副作用）には、嘔吐、吐き気、胸部圧迫感などがある。他の副作用としては、心血管への影響（例えば、血圧の不安定、動脈収縮、高血圧、または心臓弁膜症）、感覚異常、不安、呼吸困難、頭痛、胃不全麻痺、下痢、皮膚の発疹、眠気、めまい、潮紅、発汗の増加、後腹膜線維症、胸膜線維症などが挙げられる（Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．，同上、Ｓａｐｅｒ，Ｊ．，同上、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）［添付文書］．Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ，ＣＡ：Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。本発明の利点は、有効量の本明細書に開示される乾燥粉末を、それを必要とする対象に吸入によって投与することで、別の経路（例えば、静脈内）による有効量のＤＨＥの投与に一般的に伴う副作用を軽減または排除できるということである。

【0159】

好ましい一態様では、それを必要とする対象への乾燥粉末の投与は、嘔吐を引き起こさず、及び／または制吐薬を対象に投与することも必要としない。そのような制吐薬は、例えば、静脈内ＤＨＥを受ける対象に典型的に投与される制吐薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、プロクロルペラジン、ドンペリドン、またはアプレピタント）である。

【0160】

理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示される有効量の乾燥粉末の吸入は、従来のＤＨＥ投与またはＤＨＥ投与経路（例えば、静脈内ＤＨＥ）に対して優れた薬物動態をもたらし、迅速な治療効果、例えば、１時間以内（例えば、約３０分）での症状の部分的または完全な寛解、及び比較的低い副作用の発生率または重篤度に寄与すると考えられ、優れた薬物動態としては、例えば、（ｉ）ピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約２０分以内であり、（ｉｉ）ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬであり、（ｉｉｉ）ＡＵＣ_ｉｎｆが約５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬであり、及び／または、（ｉｖ）排出半減期（ｔ_１／２）が約６時間～約１４時間（例えば、約８時間～約１２時間の間）である。例えば、本開示の乾燥粉末の有効量を、それを必要とする対象に投与すると、嘔吐を引き起こすことなく、片頭痛またはその症状を約３０分以内に軽減することができる。

【0161】

一部の実施形態では、それを必要とする対象に有効量の乾燥粉末を投与すると、ＤＨＥのピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約３０分未満になる。例えば、それを必要とする対象に有効量の乾燥粉末を投与すると、ＤＨＥのピーク血漿濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約２５分未満、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１分未満となる。一部の好ましい態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約１５分未満となる。別の好ましい態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約１０分未満となる。別の好ましい態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）が約５分未満となる。

【0162】

一部の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥの排出半減期（ｔ_１／２）が約６時間～約１４時間となる。例えば、ｔ_１／２は、約６時間～約８時間、約７時間～約９時間、約８時間～約１０時間、約９時間～約１１時間、約１０時間～約１２時間、または約１１時間～約１３時間、または約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間であってもよい。

【0163】

有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、約５００ｐｇ／ｍＬ～１５，０００ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５００ｐｇ／ｍＬ～約１４，０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約１１，０００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ～約８０００ｐｇ／ｍＬ、約１５００ｐｇ／ｍＬ～約７０００ｐｇ／ｍＬ、更に好ましくは約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、更により好ましくは約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５，０００ｐｇ／ｍＬとなる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが約１０００ｐｇ／ｍＬ～約４０００ｐｇ／ｍＬ、約４０００ｐｇ／ｍＬ～約８０００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ～約４０００ｐｇ／ｍＬ、約３０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、約４０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬ、または約１５００ｐｇ／ｍＬ、約２０００ｐｇ／ｍＬ、約２５００ｐｇ／ｍＬ、約３０００ｐｇ／ｍＬ、約３５００ｐｇ／ｍＬ、約４０００ｐｇ／ｍＬ、約４５００ｐｇ／ｍＬ、約５０００ｐｇ／ｍＬ、約５５００ｐｇ／ｍＬ、約６０００ｐｇ／ｍＬ、または約６５００ｐｇ／ｍＬとなる。好ましい一態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが約２０００ｐｇ／ｍＬ～約６０００ｐｇ／ｍＬとなる。より好ましい一態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与することにより、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが約３０００ｐｇ／ｍＬ～約５０００ｐｇ／ｍＬとなる。

【0164】

一部の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、０時間から無限大までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）が約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１５，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１２，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、より好ましくは約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、更により好ましくは約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬとなる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}が約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊時／ｍＬ～約７０００ｐｇ＊時／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊時／ｍＬ～約８０００ｐｇ＊時／ｍＬ、約８０００ｐｇ＊時／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊時／ｍＬ、または約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１０，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１０，５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約１１，０００ｐｇ＊時間／ｍＬとなる。

【0165】

別の態様では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、０時間から４８時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ_{０－４８ｈ}）が約９５０ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１４，５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約２２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１１，５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約９５００ｐｇ＊時間／ｍＬとなる。一部の実施形態では、有効量の乾燥粉末を、それを必要とする対象に投与すると、ＡＵＣ_{０－４８ｈ}が約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ～約１０，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１０，０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約１０，５００ｐｇ＊時間／ｍＬとなる。

【0166】

理論に拘束されるものではないが、非晶質ＤＨＥ（例えば、非晶質ＤＨＥメシル酸塩）を含有する乾燥粉末の有効量を投与すると、結晶質ＤＨＥを含む乾燥粉末または他の製剤と比べ、ｔ_１／２が短くなり、Ｔ_ｍａｘがより速くなり、及び／またはＡＵＣは低くなる。これは、治療効果のより迅速な発現と薬物曝露の低下に寄与する可能性があり、望ましくない副作用の発生率及び／または重症度を低下させる。例えば、驚くべきことに、両方とも非晶質ＤＨＥを含有する製剤Ｉ及びＩＩの有効量をイヌモデルに吸入により投与すると、用量が６９８μｇ／ｋｇであるとき、それぞれのｔ_１／２が１．９６時間と２．０１時間となった。一方、結晶質製剤ＩＩＩ及びＩＶを同じ用量レベルで投与すると、それぞれのｔ_１／２は７．００時間と５．６８時間となり、長くなった。非晶質ＤＨＥと結晶質ＤＨＥを含む乾燥粉末製剤間のこの違いは、イヌモデルでの血漿中濃度の経時曲線を比較しても明らかである。図１～４に示すように、比較的急峻ではなく、高用量ではＤＨＥの血漿濃度が１２時間を超えて持続したことを示す尾部を含んでいる製剤ＩＩＩ及びＩＶに対応する曲線と比べると、製剤Ｉ及びＩＩの血漿中濃度の経時曲線はより急峻であり、ＤＨＥの血漿中濃度がすべての用量で１２時間までに最小になったことを示している。

【0167】

更に、対象におけるＤＨＥのＣ_ｍａｘが、有効量のＤＨＥを静脈内投与した後に達成されるＣ_ｍａｘ（例えば、１ｍｇの静脈内ＤＨＥ）に比べて低下すると、有効性を損なうことなく、ＤＨＥの静脈内投与後に一般的に経験される副作用の重症度を軽減したり、副作用を排除したりすることに貢献できると言われている。一部の態様では、乾燥粉末をそれを必要とする対象投与すると、ＤＨＥのＣ_ｍａｘが、有効量のＤＨＥを静脈内投与した後のＣ_ｍａｘに対して、１０分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、６０分の１、またはそれ以上減少する可能性がある。

【0168】

吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、点滴技術などの適切な方法、及び／または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入装置を使用して、それを必要とする対象の気道に投与することができる。米国特許第４，９９５，３８５号及び第４，０６９，８１９号に開示されている吸入器、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲＳ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）及びＤＩＳＫＵＳ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦＬＯＷＣＡＰＳＳ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、ＩＮＨＡＬＡＴＯＲＳ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗及び低抵抗ＲＳ－０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、及びその他の当業者に周知のものなど、様々なＤＰＩが市販されている。

【0169】

次の論文は、１）単回投与カプセルＤＰＩ、２）複数回投与ブリスターＤＰＩ、３）複数回投与リザーバＤＰＩなど、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の構成の詳細な概要について、参照により援用される。Ｎ．Ｉｓｌａｍ，Ｅ．Ｇｌａｄｋｉ，“Ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ（ＤＰＩｓ）－Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｅｖｉｃｅ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３６０（２００８）：１－１１。Ｈ．Ｃｈｙｓｔｙｎ，“Ｄｉｓｋｕｓ Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎｅ ２００７，６１，６，１０２２－１０３６。Ｈ．Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ Ｉ：ｄｒｕｇ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１５４（１９９７）：１９－２９。代表的なカプセルベースＤＰＩユニットには、ＲＳ－０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ（登録商標）（ＰＨ＆Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、ＢＲＥＺＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＰＯＤＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（登録商標）（Ｃｉｖｉｔａｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＤＯＳＥＯＮＥ（登録商標）（Ｄｏｓｅ Ｏｎｅ，Ｍａｉｎｅ）、ＥＣＬＩＰＳＥ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）などが挙げられる。代表的な単位用量ＤＰＩには、ＣＯＮＩＸ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、ＣＲＩＣＫＥＴ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＤＲＥＡＭＢＯＡＴ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＯＣＣＯＲＩＳ（登録商標）（Ｔｅａｍ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、ＳＯＬＩＳ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ）、ＴＲＩＶＡＩＲ（登録商標）（Ｔｒｉｍｅｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｃａｎａｄａ）、ＴＷＩＮＣＡＰＳ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）などが含まれる。代表的なブリスターベースのＤＰＩユニットには、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）（ＧＳＫ）、ＴＡＰＥＲＤＲＹ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）（ＧＳＫ）、ＴＷＩＮＣＥＲ（登録商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＡＳＰＩＲＡＩＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、ＡＣＵ－ＢＲＥＡＴＨＥ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）、ＥＸＵＢＲＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）、ＭＵＬＴＩＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｃｉｐｌａ，Ｉｎｄｉａ）ＰＲＯＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ａｐｔａｒ）、ＴＥＣＨＮＯＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ（登録商標）（Ｍｙｌａｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）などがある。代表的なリザーバベースのＤＰＩユニットには、ＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、ＮＥＸＴ ＤＰＩ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ（登録商標）（Ｍｅｄａ）、ＰＵＬＭＯＪＥＴ（登録商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＵＬＶＩＮＡＬ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、ＤＵＯＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、ＴＡＩＦＵＮ（登録商標）（Ａｋｅｌａ）、ＦＬＥＸＨＡＬＥＲ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、及び当業者に周知のその他のものが含まれる。

【0170】

通常、吸入装置（例えば、ＤＰＩ）は、１回の吸入で最大量の乾燥粉末または乾燥粒子を送達できる。これは、ブリスター、カプセル（例えば、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、４；それぞれの体積容量は１．３７ｍＬ、９５０μＬ、７７０μＬ、６８０μＬ、４８０μＬ、３６０μＬ、２７０μＬ、２００μＬ）、または乾燥粒子または乾燥粉末を吸入器の内部に含む他の手段の容量に係る。従って、所望の用量または有効量の送達は、２回以上の吸入を含んでもよい。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の吸入性乾燥粒子または乾燥粉末を含み、約４回以下の吸入により投与される。例えば、吸入性乾燥粒子または乾燥粉末の各用量は、１回、２回、３回、または４回の吸入により投与することができる。吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、好ましくは、呼吸作動式ＤＰＩを使用して、単一の呼吸作動ステップにより投与される。このタイプの装置を使用すると、対象の吸入エネルギーにより、吸入性乾燥粒子が分散され、気道内に引き込まれる。

【0171】

吸入性乾燥粒子または乾燥粉末は、吸入によって気道内の所望の領域に所望のように送達することができる。約１ミクロン～約３ミクロンの空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子が肺の深部まで送達され得ることはよく知られている。より大きなＭＭＡＤ（例えば、約３ミクロン～約５ミクロン）は中気道及び上気道に送達することができる。従って、理論に拘束されるものではないが、本開示の乾燥粒子は、上気道または肺の深部よりも中枢気道により多くの治療用量を優先的に沈着させる、約１ミクロン～約５ミクロンのＭＭＡＤを有することができる。

【0172】

乾燥粉末吸入器の場合、口腔への沈着は慣性衝突によって支配され、エアロゾルのストークス数によって特徴付けられる（ＤｅＨａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３），３０９－３３１，２００３）。吸入器の形状、呼吸パターン、口腔の形状が類似する場合、ストークス数、従って口腔への沈着は、主に吸入される粉末の空気力学的粒径に影響される。従って、粉末の口内沈着に寄与する要因には、個々の粒子の粒径分布や粉末の分散性が含まれる。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる場合、例えば５μｍを超える場合、口腔内に沈着する粉末の割合が増加する。同様に、粉末の分散性が悪い場合、粒子が乾燥粉末吸入器から出て、凝集体として口腔に入る可能性がある。凝集した粉末は、個々の粒子が空気力学的に凝集体と同じくらい大きく機能するため、個々の粒子が小さい場合（例えば、ＭＭＡＤが５ミクロン以下）でも、吸入された粉末の粒径分布は５μｍを超えるＭＭＡＤを有する可能性があり、口腔への沈着の増加につながる。

【0173】

従って、粉末が気道の所望の領域に一貫して堆積するように、粒子が小さく、高密度で、分散可能な粉末を得ることが望ましい。例えば、吸入性乾燥粒子を含む吸入性乾燥粉末は、５ミクロン以下、約１ミクロン～約５ミクロンのＭＭＡＤを有し、分散性が高い（例えば、１バール／４バール、或いは０．５バール／４バールが２．０、好ましくは１．５未満）。一部の実施形態では、粒子はまた高密度であり、例えば、約０．４ｇ／ｃｃ以上、約０．４５ｇ／ｃｃ～約１．２ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ以上、約０．５５ｇ／ｃｃ以上、約０．５５ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、または約０．６ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃの高いタップ密度及び／またはバルク密度を有する。タップ密度及び／またはバルク密度とＭＭＡＤは、理論的にはＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊ｓｑｒｔ（バルク密度またはタップ密度）の式によってＶＭＧＤに関連付けられる。固定容量の投与容器を使用して大量の治療薬を送達することが望ましい場合、より高いタップ密度及び／またはバルク密度の粒子が望ましい。

【0174】

吸入性乾燥粒子を含む吸入性乾燥粉末は、少なくとも約０．１ｇ／ｃｍ^３のタップ密度、例えば、０．２ｇ／ｃｍ^３を超えるタップ密度、０．３ｇ／ｃｍ^３を超えるタップ密度、０．４ｇ／ｃｍ^３を超えるタップ密度、または０．５ｇ／ｃｍ^３を超えるタップ密度を有してもよい。

【0175】

本発明の方法での使用に適した吸入性乾燥粉末及び乾燥粒子は、上気道（つまり、中咽頭及び喉頭）、気管とそれに続く気管支及び細気管支への分岐を含む下気道を通って移動することができ、終末細気管支を通って、次に呼吸細気管支に分かれ、最終的な呼吸域である肺胞または肺の深部に至る。本発明の一実施形態では、吸入性乾燥粉末または粒子の質量の大部分が肺の深部に沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は主に中央気道に行われる。別の実施形態では、送達は上気道へ行われる。

【0176】

所望の治療効果を提供するための適切な用量は、対象の片頭痛の重症度、対象の全体的な健康状態、吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末に対する対象の耐性に基づいて臨床医が定めることができる。これらとその他の考慮事項に基づいて、臨床医は適切な投与量と投与間隔を決定できる。

【実施例】

【0177】

以下の実施例で使用した物質とその供給元を以下に列挙する。エタノール、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、マンニトール、Ｌ－ロイシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ（Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、Ｃｒｏｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、またはＭｅｒｃｋ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩は、Ｏｌｏｎ ＳｐＡ（Ｉｔａｌｙ）から入手した。超純水（タイプＩＩ ＡＳＴＭ）は、浄水システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）または同等のものから得た。

【0178】

方法
懸濁液の幾何径または体積直径。活性剤懸濁液の体積中央直径（×５０またはＤｖ５０）（体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれる）は、レーザ回折技術を使用して決定された。この装置は、サンプルの取り扱いと取り出しのための自動再循環システム、または固定容量のサンプルキュベットを備えたＨｏｒｉｂａ ＬＡ－９５０機器で構成されている。サンプルは、脱イオン水、またはポリソルベート８０やドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を０．５％未満含む脱イオン水からなる分散媒体に分散する。超音波エネルギーを適用して、懸濁液の分散を促進することができる。レーザ透過率が正しい範囲にある場合、サンプルに設定５で６０秒間の超音波処理を施した。次にサンプルを測定し、粒径分布を報告した。

【0179】

乾燥粉末の幾何径または体積直径。乾燥粉末製剤の体積中央直径（×５０またはＤｖ５０）（体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれる）は、レーザ回折技術を使用して決定された。装置は、ＨＥＬＯＳ回折計とＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）から構成されている。ＲＯＤＯＳ分散機は、流入する圧縮乾燥空気のレギュレーター圧力（通常は最大オリフィスリング圧力で１．０バールに設定）によって制御され、粒子のサンプルにせん断力を印加する。圧力設定を変更して、粉末を分散させるためのエネルギー量を変えることができる。例えば、分散エネルギーは、レギュレーター圧力を０．２バールから４．０バールに変更することによって調整することができる。粉末サンプルはマイクロスパチュラからＲＯＤＯＳ漏斗に分注される。分散した粒子はレーザビームを通って移動し、そこで生成された回折光パターンは、通常Ｒ１レンズを使用し、一連の検出器によって捕集される。次に、アンサンブル回折パターンは、小さな粒子ほど大きな角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファー回折モデルを用いて体積ベースの粒径分布に変換される。この方法を使用すると、分布の範囲も式（Ｄｖ［９０］－Ｄｖ［１０］／Ｄｖ［５０］）に従って決定される。スパン値は、粒径分布の多分散性の相対的な指標を与える。

【0180】

アンダーセンカスケードインパクタによる空力性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学的特性は、Ｍｋ－ＩＩ １ ＡＣＦＭアンダーセンカスケードインパクタ（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＡＣＩ）を用いて評価した。この装置は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する８段で構成されている。各段で、エアロゾル流は一連のノズルを通過し、対応する衝突プレートに衝突する。十分に小さい慣性をもつ粒子はエアロゾル流に乗って後段へ進むが、残りの粒子はプレートに衝突する。各連続段で、エアロゾルはより高速でノズルを通過し、空気力学的に小さな粒子がプレート上に捕集される。エアロゾルが最終段を通過した後、いわゆる「最終捕集フィルタ」が残った最小粒子を集める。次に、重量分析及び／または化学分析を実行して、粒径分布を定めることができる。ショートスタックカスケードインパクタ（折畳型カスケードインパクタとも呼ばれる）も、２つの空気力学的粒径カット点を評価するための工数を低減するために利用される。この折畳型カスケードインパクタを用いると、細粒子と粗粒子の分画を確立するためのものを除いて、段数を必要最低限に抑えることができる。使用された衝突技術により、２つまたは８つの別々の粉末割合の捕集が可能となった。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで充填し、手持ちの呼吸作動式乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置である高抵抗ＲＳ０１ ＤＰＩまたは超高耐性ＵＨＲ２ ＤＰＩ（ともに、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）に載置する。カプセルに穴を開け、流量６０．０Ｌ／分で２．０秒間作動させたカスケードインパクタを通して粉末を引き出した。この流量では、８段の較正カットオフ直径は８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５、０．３ミクロンであり、アンダーセンカスケードインパクタに基づくショートスタックカスケードインパクタで使用される２段では、カットオフ直径は５．６ミクロンと３．４ミクロンである。装置内にフィルタを配置して画分を捕集し、重量測定またはＨＰＬＣでの化学測定によってフィルタに衝突した粉末の量を測定した。

【0181】

次世代インパクタによる空力性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学的特性は、次世代インパクタ（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＮＧＩ）を使用して評価を行った。この機器は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する７つの段で構成されており、様々な空気流量で動作することができる。各段で、エアロゾル流は一連のノズルを通過し、対応する衝突面に衝突する。十分に小さい慣性をもつ粒子はエアロゾル流に乗って後段へ進むが、残りの粒子は表面に衝突する。各連続段で、エアロゾルはより高速でノズルを通過し、空気力学的により小さな粒子がプレート上に捕集される。エアロゾルが最終段を通過した後、マイクロオリフィス捕集器が残った最小粒子を集める。次に、重量分析及び／または化学分析を実行して、粒径分布を定めることができる。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで充填し、手持ちの呼吸作動式ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）装置である高抵抗ＲＳ０１ ＤＰＩまたは超高耐性ＲＳ０１ ＤＰＩ（ともに、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）に載置する。カプセルに穴を開け、吸入空気２．０リットルに対して指定された流量で作動させたカスケードインパクタを通して粉末を引き出した。指定の流量で、各段のカットオフ直径を計算した。装置内に湿潤フィルタを配置して画分を捕集し、ＨＰＬＣでの化学測定によってフィルタに衝突した粉末の量を測定した。

【0182】

微粒子用量。微粒子の用量は、特定の粒径範囲の１つ以上の治療薬の質量を示し、気道の特定の領域に到達する質量を予測するために使用できる。微粒子用量は、ＡＣＩまたはＮＧＩのいずれかを用いて重量測定または化学測定により測定することができる。重量測定の場合、乾燥粒子は均質であると考えられるため、各段と捕集フィルタ上の粉末の質量に製剤中の治療薬の割合を乗じて治療薬の質量を定めることができる。化学測定の場合、各段またはフィルタからの粉末を捕集、分離し、例えばＨＰＬＣで分析を行い、治療薬の含有量を定める。指定の流量で各段に堆積した累積質量が計算され、直径５．０マイクロメートルの粒子に対する累積質量が補間される。１つ以上のカプセルに含まれ、インパクタ内に押し出される粉末の１回分の累積質量は、５．０ミクロン未満（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）の微粒子用量に等しくなる。

【0183】

空気力学的中央粒子径。空気力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）によって得られた情報を使用して決定した。各段のカットオフ直径未満の累積質量が段ごとに計算され、粉末の回収量によって正規化される。次に、粉末のＭＭＡＤは、５０パーセンタイルを囲む段カットオフ直径の線形補間によって計算される。ＭＭＡＤを測定する他の方法としては、次世代インパクタ（ＮＧＩ）が挙げられる。ＡＣＩと同様に、段ごとに計算され、粉末の回収量によって正規化された各段のカットオフ直径未満の累積質量を以ってＭＭＡＤを計算する。次に、粉末のＭＭＡＤは、５０パーセンタイルを囲む段カットオフ直径の線形補間によって計算される。

【0184】

放出幾何径または体積直径。乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中央径（Ｄｖ５０）は、体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれ、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．）によるレーザ回折技術を使用して決定した。粉末をサイズ３のカプセル（Ｖｃａｐｓ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填し、カプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１ Ｍｏｄｅｌ ７ ＨＲまたはＵＨＲ２，Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、またはＤＰＩ内に配置し、このＤＰＩをシリンダー内に封止した。シリンダーは正圧空気源に接続されており、システムを通る安定した空気の流れが質量流量計で測定され、その持続時間はタイマー制御のソレノイドバルブで制御された。乾燥粉末吸入器の出口を室温にさらし、得られたエアロゾルジェットを、オープンベンチ構成で回折粒子サイザー（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザに通過させ、その後、真空抽出器により捕捉した。システムを通る安定した空気流量は、ソレノイドバルブを使用して開始された。一定の空気流量が、通常は６０Ｌ／分で、設定された期間（通常は２秒）にわたってＤＰＩから引き込まれる。或いは、ＤＰＩを介して引き出される空気流量は、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、または３０Ｌ／分で実行される場合もあった。得られたエアロゾルの幾何学的粒子粒径分布は、光検出器上で、通常、サンプルを吸入期間中に１０００Ｈｚで取って測定された散乱パターンに基づいてソフトウェアから計算された。次に、測定したＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを、吸入の継続時間にわたって平均した。

【0185】

放出用量（ＥＤ）は、発射または分散イベント後に適切な吸入装置から出る治療薬の質量を指す。ＥＤは、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２－２２５，２００７に記載の方法によって定めることができる。カプセルの内容物を、ＲＳ０１ ＨＲ吸入器を用いて４ｋＰａの圧力降下及び６０ＬＰＭの標準流量で分散させるか、またはＵＨＲ２ ＲＳ０１を用いて４ｋＰａの圧力降下及び３９ＬＰＭの標準流量で分散させる。放出された粉末はフィルタホルダーサンプリング装置のフィルタ上に捕集される。サンプリング装置を水等の適切な溶媒で濯ぎ、ＨＰＬＣ法を用いて分析する。重量分析では、より短い長さのフィルタホルダーサンプリング装置を使用して装置の沈着を低減し、前後でフィルタの重量を測定して、ＤＰＩからフィルタに送られる粉末の質量を決定する。次いで、治療薬の放出用量は、送達された粉末中の治療薬の含有量に基づいて計算される。放出用量は、ＤＰＩから送達される治療薬の質量として、または充填用量の百分率として報告できる。

【0186】

熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｑ５００モデルまたはＤｉｓｃｏｖｅｒｙモデル熱重量分析装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）のいずれかを使用して行った。サンプルを、開封されたアルミニウムＤＳＣパン、または密閉（テスト前に自動的に開封される）アルミニウムＤＳＣパンのいずれかに入れた。風袋重量は機器によって事前に記録された。次の方法を用いた：周囲温度（約３５℃）から２００℃まで５．００℃／分で昇温。重量損失は、１４０℃までの温度の関数として報告された。ＴＧＡは、乾燥粉末内の揮発性化合物の含有量の計算を可能にする。水のみ、または水を揮発性溶媒と組み合わせて使用するプロセスを利用する場合、ＴＧＡによる重量損失は含水量の適切な推定値となる。

【0187】

Ｘ線粉末回折：製剤の結晶特性を粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって評価した。２０～３０ｍｇの材料サンプルを、１．５４１８ＡのＣｕ Ｘ線管を用いて、５～４５°２θの走査範囲及び０．０２°２θのステップサイズにわたって１．２秒／ステップで、粉末Ｘ線回折計（ＬＩＮＸＥＹＥ検出器を備えたＤ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ；Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ、またはその同等のもの）で分析する。

【0188】

ＨＰＬＣを用いたＤＨＥメシル酸塩の含有量。紫外線（ＵＶ）検出器に接続された逆相Ｃ１８カラムを利用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を、ＤＨＥメシル酸塩製剤のバルク含有量分析のために開発した。逆相カラムを３０℃に平衡化し、オートサンプラを５℃に設定する。移動相Ａ（水中３ｇ／Ｌの１－ヘプタンスルホン酸ナトリウム塩一水和物、ｐＨ２．０）及び移動相Ｂ（８０％アセトニトリル／２０％移動相Ａ）を２０分間の運転時間にわたって、６０：４０（Ａ：Ｂ）～４８：５２（Ａ：Ｂ）の比で勾配溶出に使用する。検出は、２２０ｎｍでＵＶにより行い、注入量は５μＬとする。粉末中のＤＨＥメシル酸塩含有量を、標準曲線に対して定量化する。

【0189】

ＵＰＬＣを用いたＤＨＥメシル酸塩の含有量。紫外線（ＵＶ）検出器に接続された逆相Ｃ１８カラムを利用する超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）法を、ＤＨＥメシル酸塩製剤のバルク含有量分析のために開発した。逆相カラムを３０℃に平衡化し、オートサンプラを５℃に設定する。移動相Ａ（リン酸でｐＨ２．０に調整された水）及び移動相Ｂ（８０％アセトニトリル／２０％移動相Ａ）を１２分間の運転時間にわたって、６５：３５（Ａ：Ｂ）～４７：５３（Ａ：Ｂ）の比で勾配溶出に使用する。検出は、２２０ｎｍでＵＶにより行い、注入量は２μＬとする。粉末中のＤＨＥメシル酸塩含有量を、標準曲線に対して定量化する。

【0190】

粒径の縮小。結晶性活性剤の粒径分布は、高圧均質化、高せん断均質化、ジェットミル処理、ピンミル処理、マイクロ流体化、または湿式粉砕（ボールミル処理、パールミル処理またはビーズミル処理としても知られている）を含むがこれらに限定されない当業者に周知の多くの技術を用いて調整され得る。湿式粉砕は、ナノメートル（＜１μｍ）サイズ領域を含む広範囲の粒径分布を達成できるため、多くの場合好ましい。

【0191】

低エネルギー湿式粉砕による粒径の縮小。活性剤の粒径を小さくするための技術として、低エネルギー湿式粉砕（ローラー粉砕またはジャー粉砕とも呼ばれる）がある。活性剤の懸濁液を、貧溶媒（水であり得る）、または活性剤が明らかに溶解しない任意の溶媒で調製した。次に、非イオン性界面活性剤または両親媒性ポリマーであり得るがこれらに限定されない安定剤が、高い耐摩耗性を有する球形で０．０３～０．７０ミリメートルの粒径範囲であり得るがこれらに限定されない粉砕媒体とともに、懸濁液に添加される。次に、懸濁液を含む容器をジャーミル（ＵＳ Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ，Ｅａｓｔ Ｐａｌｅｓｔｉｎｅ，ＯＨ ＵＳＡ）を使用して回転させながら、定期的にサンプルを採取して粒径を評価する（ＬＡ－９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。粒径が十分に小さくなったとき、または粒径の最小値に達したとき、懸濁液を篩にかけて濾して粉砕媒体を除去し、生成物を回収する。

【0192】

高エネルギー湿式粉砕による粒径の縮小。活性剤の粒径を小さくする別の技術として、ローターステータまたは撹拌媒体ミルを使用する高エネルギー湿式粉砕が挙げられる。活性剤の懸濁液を、貧溶媒（水であり得る）、または活性剤が明らかに溶解しない任意の溶媒で調製した。次に、非イオン性界面活性剤または両親媒性ポリマーであり得るがこれらに限定されない安定剤が、高い耐摩耗性を有する球形で０．０３～０．７０ミリメートルの粒径範囲であり得るがこれらに限定されない粉砕媒体とともに、懸濁液に添加される。次に懸濁液はミルに投入され、バッチまたは再循環モードで操作する。このプロセスは、粉砕チャンバ内で撹拌される懸濁液と粉砕媒体で構成されており、これによりシステムへのエネルギー入力が増加し、粒径縮小プロセスが加速される。粉砕チャンバと再循環容器はジャケットで覆われており、生成物の温度上昇を避けるために能動的に冷却される。懸濁液の撹拌速度と再循環速度はプロセス中に制御される。サンプルを定期的に採取し、粒径を評価する（ＬＡ－９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。粒径が十分に小さくなったとき、または粒径の最小値に達したとき、懸濁液はミルから排出される。

【0193】

マイクロ流動化を使用した粒径の縮小。活性剤の粒径分布を減少させるための別の技術として、マイクロ流動化が挙げられる。マイクロフルイダイザーベースの処理は、液体及び固体の粒径を小さくするために利用される高剪断湿式処理装置を操作することである。この装置は、せん断速度を制御するために流体が高圧で通過する特定のオリフィスとチャネル設計を備えた円筒形モジュールであるさまざまな相互作用チャンバを使用して構成できる。生成物は、流入リザーバを介して装置に入り、高圧ポンプにより４００ｍ／秒までの速度で固定ジオメトリ相互作用チャンバに押し込まれる。その後、必要に応じて効果的に冷却され、出力リザーバに捕集される。このプロセスは、粒径の目標を達成するために、必要に応じて繰り返すことができる（たとえば、複数の「パス」）。活性剤の粒径は、レーザ回折（ＬＡ－９５０，ＨＯＲＩＢＡ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）により定期的にモニタリングされる。粒径が十分に小さくなったとき、または粒径の最小値に達したとき、懸濁液は装置から回収される。

【0194】

ジェットミルを使用した粒径の縮小。活性剤の粒径分布を減少させるための別の技術として、ジェットミルが挙げられる。ジェットミルは、流体エネルギー（圧縮空気またはガス）を利用し、可動部分のない１つのチャンバにおいて粉砕して分類する。高圧空気によって押し出された粒子は、浅い粉砕チャンバ内で加速されて高速回転する。粒子が互いに衝突すると、粒径は小さくなる。遠心力により、大きな粒子が所望の微粒子径に達するまで粉砕回転領域に保持される。求心力により、目的の粒子が静的分級機に向かって引き込まれ、正しい粒径に達すると粒子は排出される。最終的な粒径は、供給速度と推進剤の圧力を変えることによって制御される。

【0195】

噴霧乾燥のための液体原料の調製。均一な粒子を噴霧乾燥するには、目的の成分が溶液に可溶化されているか、均一で安定した懸濁液に懸濁されている必要がある。原料は、水、または水とアルコールやケトンなどの他の混和性溶媒の組み合わせを、溶液の場合は溶媒として、または懸濁液の場合は連続相として利用できる。様々な製剤の原料は、可溶性成分を所望の溶媒（複数可）に溶解し、続いて混合しながら界面活性剤で安定化された活性剤を含む懸濁液を得られた溶液に分散させることによって調製したが、プロセスはこの特定の操作順序に限定される訳ではない。

【0196】

Ｎｉｒｏ噴霧乾燥機を用いた噴霧乾燥。乾燥粉末は、サイクロン、生成物フィルタ、またはその両方から粉末を収集するＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒスプレー乾燥機（ＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を利用した噴霧乾燥によって生成した。液体原料の噴霧は、Ｎｉｒｏ（ＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）またはＳｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｏｌ Ｓｔｒｅａｍ，ＩＬ）１／４Ｊ二流体ノズルのいずれかからの並流二流体ノズルを用いて、ガスキャップ６７１４７及び流体キャップ２８５０ＳＳを用いて行ったが、他の二流体ノズルセットアップも可能である。一部の実施形態では、二流体ノズルは、内部混合設定または外部混合設定である。他の噴霧技術には、回転噴霧または圧力ノズルが含まれる。液体原料は、ギアポンプ（Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）を使用して二流体ノズルに直接供給するか、または二流体ノズルに導入する直前に静的ミキサー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｏｓｓ ＆ Ｓｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）に供給された。他の液体供給技術には、加圧容器からの供給が含まれる。使用前に空気中の水分が少なくとも部分的に除去されることを条件として、窒素または空気を乾燥ガスとして使用することができる。二流体ノズルへの噴霧ガス供給として、加圧窒素または空気を使用できる。乾燥ガスの入口温度は７０℃～３００℃、出口温度は３０℃～１２０℃の範囲で、液体原料の流量は１０ｍＬ／分～１００ｍＬ／分とすることができる。二流体噴霧器に供給するガスはノズルの選択によって異なる。Ｎｉｒｏ並流二流体ノズルの場合は５ｋｇ／時間から５０ｋｇ／時間の範囲で、Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ １／４Ｊ二流体ノズルの場合は３０ｇ／分～１５０ｇ／分の範囲とすることができる。噴霧ガス速度は、生成される液滴サイズに直接影響する特定のガス対液体質量比を達成するように設定できる。乾燥ドラム内の圧力は、＋３インチＷＣ～－６インチＷＣの範囲とすることができる。噴霧乾燥粉末は、サイクロンの出口の容器内、カートリッジまたはバッグハウスフィルタ上、或いは、サイクロンとカートリッジまたはバッグハウスフィルタの両方から捕集できる。

【0197】

Ｂｕｃｈｉ噴霧乾燥機を使用した噴霧乾燥。乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で噴霧乾燥し、標準サイクロンまたは高性能サイクロンのいずれかから捕集して調製した。このシステムは、乾燥及びや噴霧ガスとして空気または窒素を使用して、開ループ（シングルパス）モードで実行された。空気を使用して実行する場合、システムはＢｕｃｈｉ Ｂ－２９６除湿器を使用して、噴霧乾燥に使用される空気の安定した温度と湿度を確保した。窒素を使用して実行する場合は、加圧窒素源を使用した。更に、システムのアスピレータを調整して、システム圧力を－２．０水柱インチに維持した。液体原料の噴霧には、直径１．５ｍｍのＢｕｃｈｉ二流体ノズル、または０．５ｍｍ液体インサートを備えたＳｃｈｌｉｃｋ ９７０－０噴霧器（Ｄｕｓｅｎ－Ｓｃｈｌｉｃｋ ＧｍｂＨ，Ｃｏｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を利用した。プロセスガスの入口温度は１００℃～２２０℃、出口温度は３０℃～１２０℃の範囲で、液体原料の流量は３ｍＬ／分～１０ｍＬ／分とすることができる。二流体噴霧ガスは１２～３６ｇ／分の範囲である。吸引率の範囲は５０％～１００％である。

【0198】

安定性評価。選択された製剤の物理化学的安定性及びエアロゾル性能を、２～８℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び物質量が許容される場合、４０℃／７５％ＲＨで、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｑ１ガイダンスに詳述されている通りに評価した。安定性サンプルを較正済みチャンバ（Ｄａｒｗｉｎ Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｄｅｌ ＰＨ０２４及びＰＨ０７４、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）に保管した。バルク粉末サンプルを琥珀色のガラスバイアルに秤量し、３０％ＲＨで密封し、シリカ乾燥剤（２．０ｇ、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）とともにアルミニウムパウチ（Ｄｒｉｓｈｉｅｌｄ ３０００，３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）に入れて誘導密封した。更に、カプセル内の製剤の安定性を評価するために、粉末の目標質量を秤量して、３０％ＲＨ以下でサイズ３のＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｖｃａｐｓ）に入れた。次に、充填されたカプセルを高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに小分けし、シリカ乾燥剤を入れたアルミニウムパウチに誘導密封した。

【0199】

タップ密度。ＵＳＰ＜６１６＞に従って、変更点として１．５ｃｃの微量遠心分離管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＡＧ，Ｈａｍｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、または使い捨て血清学的ポリスチレンマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）の０．３ｃｃセクションの両端をポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ Ｃｈａｓｅ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）でキャップしてピペットセクション内に粉末を保持したものを用いて、より少ない粉末量を必要とする改良ＵＳＰ方法を使用して、タップ密度を測定した。当業者に知られているタップ密度を測定するための機器には、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター（Ｖａｎｋｅｌ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）またはＳＯＴＡＸタップ密度テスターモデルＴＤ１（Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）が含まれるが、これらに限定されない。タップ密度は、バルク質量密度の標準的な尺度である。等方粒子のバルク質量密度は、粒子の質量を、粒子を包含できる最小球バルク体積で割ったものとして定義される。

【0200】

嵩密度。嵩密度は、体積測定装置を使用して推定したように、粉末の重量を粉末の体積で割ることによってタップ密度測定の前に推定された。

【0201】

カプセルから放出される粉末の質量。粉末の放出特性の尺度は、ａＰＳＤテストまたはＳｐｒａｙｔｅｃによる放出幾何径から得られた情報を使用して、分析または重量測定によって決定された。ＣＥＰＭの分析的測定では、放出後にカプセル内に残るＤＨＥの量を、既知量の溶媒にカプセル全体を溶解し、カプセルの保持量を分析的に測定し、この値を名目用量から差し引くことによって評価した。ＣＥＰＭの重量測定では、充填されたカプセルの重量が実験の開始時に記録され、最終的なカプセルの重量が実験の完了後に記録された。重量の差で、カプセルから放出された粉末の量（ＣＥＰＭまたはカプセルから放出された粉末の質量）が表された。ＣＥＰＭは、粉末の質量、またはカプセルから放出された粉末の量をカプセル内の初期粒子の総質量で割った百分率として報告した。

【0202】

実施例１．非晶質ＤＨＥの乾燥粉末製剤。
Ａ．粉末の調製。
原料溶液を調製し、非晶質ＤＨＥメシル酸塩、カチオン塩、及びその他のさまざまな賦形剤で構成される乾燥粉末を製造するために使用した。乾燥ベースで１．５％～１０％のＤＨＥメシル酸塩（非晶質）の薬剤負荷が目標とされた。噴霧乾燥粒子に使用される原料溶液は次のように作成された。必要な量の水とエタノールを秤量して、適切なサイズの容器に入れた。ＡＰＩ及び賦形剤を溶媒に加え、溶液を視覚的に透明になるまで撹拌した。次いで、原料を噴霧乾燥した。原料を噴霧乾燥しながら撹拌した。表２は、乾燥粉末の調製に使用される原料の成分である。

【表2】

【0203】

製剤Ｉ、ＩＩ、及びＶの乾燥粉末は、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ（ＧＥＡ Ｎｉｒｏ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ）上での噴霧乾燥とバッグフィルタ粉末収集によって、これらの原料から製造された。このシステムは、乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開ループ（シングルパス）モードで実行された。液体原料の噴霧化には、５．０ｍｍのキャップと１．０ｍｍの液体チップを備えたＮｉｒｏ二流体ノズルを利用した。システムのブロワーは、システム圧力を－２．０水柱インチに維持するように調整された。

【0204】

以下の噴霧乾燥条件に従って、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒで乾燥粉末を調製した。製剤Ｉ及びＩＩについては、液体原料固形分濃度は３．０重量％、プロセスガス入口温度は約１６５℃～約１８０℃、プロセスガス出口温度は７０℃、乾燥ガス流量は８０．０ｋｇ／時間、噴霧ガス流量は２５０ｇ／分、液体原料流量は５０．０ｍＬ／分であった。製剤Ｖについては、液体原料固形分濃度は３．０重量％、プロセスガス入口温度は約１５５℃～約１７０℃、プロセスガス出口温度は７０℃、乾燥ガス流量は８０．０ｋｇ／時間、噴霧ガス流量は１７５ｇ／分、液体原料流量は５０．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表３にまとめる。

【0205】

製剤ＶＩ～ＸＶＩの乾燥粉末を、これらの原料から、Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上でのスプレー乾燥とサイクロン粉末収集によって製造した。このシステムは、乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開ループ（シングルパス）モードで実行された。液体原料の噴霧ではＳｃｈｌｉｃｋ ９７０－１ノズルを使用した。システムのアスピレータは、システム圧力を－２．０水柱インチに維持するように調整された。

【0206】

以下の噴霧乾燥条件に従って、Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０で乾燥粉末を製造した。液体原料固形分濃度は３．０重量％、プロセスガス入口温度は約１４０℃～１６５℃、プロセスガス出口温度は７０℃、乾燥ガス流量は１８．０ｋｇ／時間、噴霧ガス流量は３０ｇ／分、液体原料流量は６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２にまとめる。

【表3】

【0207】

Ｂ．粉末の特性評価。
製剤のバルク粒径特性を表４にまとめる。１バール／４バールの分散率＜１．５は、すべての製剤が分散エネルギーに比較的依存しないことを示しており、これは分散エネルギーの範囲全体で同様の粒子分散を可能にする望ましい特性である。

【表4】

【0208】

製剤Ｉ、ＩＩ、Ｖ～ＸＶＩの空気力学的粒径と微粒子用量を表５にまとめた。すべての製剤のＭＭＡＤ値＜５μｍと高い微粒子用量値（名目用量と比較）から、投与量は高い割合で中央気道と誘導気道に沈着すると予想され、これらの製剤が吸入に適していることを示している。

【表5】

【0209】

製剤Ｉ、ＩＩ、Ｖ～ＸＩＶの重量損失をＴＧＡによって測定し、表６にまとめた。

【表6】

【0210】

製剤Ｉ、ＩＩ、Ｖ～ＸＩＶのＤＨＥメシル酸塩含有量を表７に示す。

【表7】

【0211】

製剤Ｉ、ＩＩ、Ｖの嵩密度値を評価したところ、それぞれ０．２１ｇ／ｃｃ、０．１０ｇ／ｃｃ、０．３２ｇ／ｃｃであることが判明した。

【0212】

製剤Ｉ、ＩＩ、Ｖのタップ密度値を評価したところ、それぞれ０．４０ｇ／ｃｃ、０．２６ｇ／ｃｃ、０．７３ｇ／ｃｃであることが判明した。

【0213】

実施例２．ナノ結晶質ＤＨＥの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末の調製。
ナノ結晶性ＤＨＥメシル酸塩は、５０．０ｇのＤＨＥメシル酸塩（Ｏｌｏｎ、ロット番号１８００９ＧＲ４０Ｓ）を４４０．０ｇの水中で５．００ｇの硫酸ナトリウム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ロット番号Ｆ２０９９１４５０１９）、５．０１ｇのポリソルベート８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号ＢＣＣＢ９８２０）と混和して調製した。全てのＤＨＥメシル酸塩が懸濁されたら、製剤を５６０．３ｇの０．２ｍｍイットリア安定化ジルコニア粉砕媒体（Ｎｅｔｚｓｃｈ、ロット番号２００６３５６）を使用してＮｅｔｚｓｃｈ ＭｉｎｉＣｅｒ上で処理した。ミル速度は３０００ｒｐｍに設定され、懸濁液ポンプ速度は２１６ｒｐｍに設定され、冷却器温度は５℃であった。始動後、ミル速度を２０００ｒｐｍに低下させ、懸濁液ポンプ速度を１００ｒｐｍに低下させた。総実行時間は３５分であった。粉砕懸濁液の最終的な中央粒径（Ｄｖ（５０））は２７１ｎｍであった。

【0214】

ジェットミルで処理されたＤＨＥメシル酸塩は、２７．５４ｇのＤＨＥメシル酸塩（Ｏｌｏｎロット＃１８００９ＧＲ４０Ｓ）をジェットミル（Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ ２インチ Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）に供給設定４．５（１ｇ／分の概算供給速度に相当）でかけ、調製した。ミルの供給圧力は７０ｐｓｉｇに設定され、粉砕圧力は４５ｐｓｉｇに設定された。ジェットミルで処理されたＤＨＥメシル酸塩の最終的な中央粒径（Ｄｖ（５０））は１．５２μｍであった。

【0215】

原料溶液を調製し、これを用いて、結晶性ＤＨＥメシル酸塩、ポリソルベート８０、硫酸ナトリウム、及び他の追加の賦形剤で構成された乾燥粉末を製造した。乾燥ベースで１０重量％のＤＨＥメシル酸塩の薬剤負荷を目標とした。製剤ＩＩＩはナノ結晶質ＤＨＥメシル酸塩を利用し、製剤ＩＶは微結晶質（ジェットミルによる）ＤＨＥメシル酸塩を利用した。噴霧乾燥粒子に使用される原料溶液は次のように作成された。必要な量の水を秤量して、適切なサイズの容器に入れた。賦形剤を水に加え、溶液を視覚的に透明になるまで撹拌した。次いで、ＤＨＥ含有懸濁液、または結晶質ＤＨＥを賦形剤溶液に添加し、視覚的に均一になるまで撹拌した。次いで、原料を噴霧乾燥した。原料を噴霧乾燥しながら撹拌した。表８は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分である。

【表8】

【0216】

製剤ＩＩＩ及びＩＶの乾燥粉末は、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ（ＧＥＡ Ｎｉｒｏ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ｄｅｎｍａｒｋ）上で噴霧乾燥し、バッグフィルタ粉末収集によって、これらの原料から製造された。このシステムは、乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開ループ（シングルパス）モードで実行された。液体原料の噴霧化には、５．０ｍｍのキャップと１．０ｍｍの液体チップを備えたＮｉｒｏ二流体ノズルを利用した。システムのブロワーは、システム圧力を－２．０水柱インチに維持するように調整された。

【0217】

以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を調製した。製剤ＩＩＩ及びＩＶについて、液体原料固形分濃度は３．０重量％、プロセスガス入口温度は約１７６℃～１８３℃、プロセスガス出口温度は６５℃、乾燥ガス流量は８０．０ｋｇ／時間、噴霧ガス流量は３６５ｇ／分、液体原料流量は５０．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表９にまとめた。

【表9】

【0218】

Ｂ．粉末の特性評価。
製剤のバルク粒径特性を表１０にまとめた。１バール／４バールの分散率＜１．５は、すべての製剤が分散エネルギーに比較的依存しないことを示しており、これは分散エネルギーの範囲全体で同様の粒子分散を可能にする望ましい特性である。

【表10】

【0219】

製剤ＩＩＩ及びＩＶの空気力学的粒径データを表１１にまとめた。すべての製剤のＭＭＡＤ値＜５μｍと高い微粒子用量値（名目用量と比較）から、投与量は高い割合で中央気道と誘導気道に沈着すると予想され、これらの製剤が吸入に適していることを示している。

【表11】

【0220】

製剤ＩＩＩ及びＩＶの重量損失をＴＧＡによって測定した結果、それぞれ１．０７３％及び０．９９５％であることが判明した。

【0221】

製剤ＩＩＩ及びＩＶのＤＨＥメシル酸塩含有量をＵＰＬＣによって測定したところ、それぞれ１０．１０％及び９．８０％であることが判明した。

【0222】

製剤ＩＩＩ及びＩＶの嵩密度値を評価したところ、それぞれ０．２１ｇ／ｃｃ及び０．２４ｇ／ｃｃであることが判明した。

【0223】

製剤ＩＩＩ及びＩＶのタップ密度値を評価したところ、それぞれ０．５２ｇ／ｃｃ及び０．５４ｇ／ｃｃであることが判明した。

【0224】

実施例３．乾燥粉末製剤Ｉ～ＩＶを使用したＤＨＥの薬物動態プロファイル
イヌモデルにおける製剤Ｉ～ＩＶの投与後のＤＨＥの薬物動態プロファイルを、以下の試験計画を用いて評価した。表１２に従って、１日目、６日目、及び１２日目に、乾燥粉末製剤の単一用量吸入をオスのビーグル犬に２５０、４００、及び６００μｇ／ｋｇの目標用量で３０分間投与した。

【表12】

【0225】

予定された処置の間に、高用量レベルでの投与を開始する前に、すべての動物に対して少なくとも９６時間の観察／休薬期間を設けた。一連の１０個の血液サンプル（それぞれ約１ｍＬ）を、１日目、６日目、及び１２日目に、投与前、投与開始から０．５（±２分）、１、１．２５、１．５、２．５、４．５、８．５、１２．５、２４．５時間後に各イヌから採取した。この目的のために、各イヌから静脈穿刺により採血し、抗凝固剤であるＫ_３ＥＤＴＡを含むチューブにサンプルを収集した。処理を保留する間、チューブを湿った氷の上に置いた。採取後、血漿用の血液サンプルは採取後２時間以内に処理された。サンプルを遠心分離し（１０００ｇ、約４℃で１０分間）、得られた血漿を２つのアリコートに分割し、生分析前に冷凍保存（≦－６０℃）した。

【0226】

この薬物動態研究で得られた測定値に関連する濃度の経時曲線を図１～図４に示す。製剤Ｉ～ＩＶの各用量レベルについて得られた薬物動態パラメータも表１３に示す。比較の目的で、類似のイヌモデルで得られた公開された薬物動態データに基づいて、ＭＡＰ０００４の類似の薬物動態データのセットをモデル化した（Ａｒｍｅｒ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０１１）３９（３）：５４４－５５２）。ＭＡＰ０００４について経時的なモデル化された血漿濃度の推移を図５に示し、ＭＡＰ０００４についてモデル化された薬物動態学的パラメータを表１３に記載した。

【0227】

非晶質ＤＨＥ製剤Ｉ及びＩＩの投与は、特に最高の目標用量レベルにおいて、結晶質ＤＨＥ製剤ＩＩＩ及びＩＶと比べ、各用量レベルで比較的短いｔ_１／２をもたらした。この傾向は、図１～図２（非晶質ＤＨＥ乾燥粉末）に示される用量濃度曲線の違いを図３～図４（結晶質ＤＨＥ乾燥粉末）と比較した観察すれば明らかである。同様に、非晶質ＤＨＥ含有乾燥粉末は、結晶質ＤＨＥ含有乾燥粉末製剤と比較して、より低いＡＵＣ（例えば、ＡＵＣ_ｌａｓｔ）をもたらした。これらのデータは、非晶質ＤＨＥ含有乾燥粉末製剤を投与すると、薬物曝露を軽減しながら、結晶質ＤＨＥ含有乾燥粉末製剤と比較的同じＣ_ｍａｘ及びＴ_ｍａｘを達成でき、副作用の発生率及び／または重症度を軽減する同等の治療効果を得ることができることを示唆している。

【0228】

驚くべきことに、乾燥粉末製剤Ｉ～ＩＶの吸入による投与後にイヌで得られた薬物動態プロファイルは、イヌにおける吸入ＭＡＰ０００４について得られたモデル化された薬物動態データと実質的に類似していることが発見された。したがって、本開示の乾燥粉末製剤は、吸入を介してヒトに投与された場合、ＭＡＰ０００４と実質的に同じ薬物動態プロファイルを有することが予想される（例えば、吸入によるＭＡＰ０００４のヒト薬物動態試験については、Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ（２００８）４８：３５５－３６７を参照）。薬物動態パラメータを予測するためのデータのモデリングに関するさらなる詳細は、実施例５に提供される。

【表13】

【0229】

実施例４．ラットモデルにおける乾燥粉末製剤Ｖの毒性学的アッセイ
製剤Ｖの毒性学的アッセイを、以下の試験計画に従って試験した。２５２匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス１２６匹、メス１２６匹）を５つの群に分け、対照群（空気またはプラセボ）または製剤Ｖのいずれかの１４日間連続した吸入（３０分／日）を投与した。第１群及び第２群は、空気（第１群）またはプラセボ（ＤＨＥを含まない乾燥粉末、第２群）を受けた対照群であった。第３群～第５群は、それぞれ２９９μｇ／ｋｇ／日、４３８μｇ／ｋｇ／日、６４５μｇ／ｋｇ／日の達成された送達用量レベルで製剤Ｖを受けた低用量、中用量、高用量の群であった。

【0230】

顕微鏡病理学を使用して、ラットの鼻腔、鼻咽頭、喉頭、肺を検査した。すべての変化は限局性及び局所的であり、回復期間後には存在しないか減少しており、有害ではないと考えられた。ラットの体重、摂食量、検眼鏡検査、臨床化学、血液学、凝固、尿検査の変化は観察されなかった。研究全体を通じて死亡した動物はなかった。ラットにおける非有害な臨床徴候には、唾液分泌、毛皮の濡れまたは汚れ、皮膚及び／または目の変色、投与後１～２時間のみ持続する立毛が含まれる。ラットの臓器重量の変化は観察されなかった。

【0231】

結論として、この研究で観察された毒性学的パラメータに基づいて、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、製剤Ｖを１４日間連続して吸入する処置を行った場合、ラットの達成総ＤＨＥ送達用量レベル６４５μｇ／ｋｇ／日（高用量）であると考えられる。

【0232】

実施例５．イヌモデルにおける１４日間の薬物動態及び毒性学的研究
吸入性ＤＨＥ乾燥粉末の薬物動態を、以下の試験計画に基づいてイヌモデルで１４日間にわたって評価した。試験薬とプラセボ対照品目をビーグル犬に１日１回、１日あたり３０分間、連続１４日間吸入投与した。本研究は、５０匹のビーグル犬（２５匹のオス、２５匹のメス）を、２つの対照群、つまり第１群（空気）と第２群（ＤＨＥメシル酸塩なしの乾燥粉末のプラセボ）と、３つの処置群、つまり、第３群（製剤Ｖの低用量；達成用量レベル２６５μｇ／ｋｇ）、第４群（製剤Ｖの中用量；達成用量レベル４２３μｇ／ｋｇ）、及び第５群（製剤Ｖの高用量；達成用量レベル７０５μｇ／ｋｇ）に分けた。

【0233】

本研究の１日目及び１４日目に記録された薬物動態データを、以下の表１４に示し、対応する血漿ＤＨＥ濃度－時間曲線を、それぞれ図６及び７に示す。Ｃ_ｍａｘは、１日目及び１４日目の曝露直後に記録した。１日目及び１４日目にＤＨＥの急速な除去が観察され、これは、１日目及び１４日目のＡＵＣ_０－４ｈがＡＵＣ_{０－２４ｈ}に対して８０％を超え、１日目及び１４日目のＡＵＣ_０－８ｈがＡＵＣ_{０－２４ｈ}に対して９５％を超え、また、１日目及び１４日目の両方で８時間後にＤＨＥが概して定量限界を下回ったことにより示されている。最大用量で１．５を超えない蓄積比（ＡＲ）によって証明されるように、試験において蓄積は観察されなかった。

【表14】

【0234】

イヌの体重、摂食量、検眼鏡検査、臨床化学、血液学、凝固、または尿検査の変化は観察されなかった。また、イヌの呼吸器パラメータや心電図パラメータへの影響は観察されなかった。臨床徴候は、唾液分泌、吐気、嘔吐、及び震えに限定されており、これらは投与中及び投与後の短期間のみ観察され、夕方に動物を検査するまでに完全に解消された。イヌの嘔吐は、１４日間の投与期間中に軽減する傾向があった。これらの影響は用量制限とみなされたが、有害とは考えられず、主に、研究に使用された呼吸装置にイヌが嘔吐して誤嚥を引き起こす可能性があることを避けるため、動物福祉上の理由から用量は増加しなかった。イヌに投与したどの用量でも、臓器重量や顕微鏡による病理所見の変化は観察されなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は７０５μｇ／ｋｇ／日であった。

【0235】

次いで、薬物動態データを、イヌ（Ａｒｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０１１）３９（３）：５４４－５５２）及びヒト（Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ（２００８）４８（３）：３５５－３６７）のＭＡＰ０００４の吸入ＤＨＥ製剤の公開された薬物動態学からのモデル化データセットと比較した。また、Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．２００８（同上）に記載されているＤＨＥの静脈内製剤（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標））の投与後のヒトにおけるＤＨＥの薬物動態も比較した。イヌの製剤Ｖを用いた１４日間のＰＫ試験から得られたデータと、イヌのＭＡＰ０００４のモデル化データとを比較したところ、同等のＡＵＣと、製剤Ｖでわずかに高いＣ_ｍａｘが示された。

【0236】

特定の理論に拘束されるものではないが、非晶質ＤＨＥは、結晶質ＤＨＥ製剤と比較して、肺でより迅速に溶解し、より迅速に血流に入ることができるため、非晶質ＤＨＥメシル酸塩を含む本明細書に開示される吸入性乾燥粉末（例えば、製剤Ｖ）の投与は、結晶質ＤＨＥベースの組成物（例えば、ＭＡＰ０００４）と比較して、より高いＣ_ｍａｘを達成できると考えられる。したがって、本明細書に開示される非晶質ＤＨＥを含む乾燥粉末を使用すると、他のＤＨＥ製剤と比較して比較的高いＣ_ｍａｘを達成することができ、これにより、対象における片頭痛、頭痛、または症状のより迅速かつ顕著な寛解をもたらすことができる。本明細書に開示される乾燥粉末のさらなる利点は、Ｔ_ｍａｘが速く（Ｃ_ｍａｘは曝露直後に観察された）、Ｃ_ｍａｘが片頭痛、頭痛、またはその症状の寛解を達成するのに最適なレベル内にあって、しかも、ＤＨＥの静脈内投与後に観察されるＣ_ｍａｘと比較して比較的低いことである。本明細書に開示される乾燥粉末を使用するＣ_ｍａｘの鈍化は、ＤＨＥの静脈内投与で一般的に生じる嘔吐などの望ましくない副作用の発生率を格段に低くすることができ、または、これらの副作用を完全に回避することができる。イヌにおいて製剤Ｖを使用して収集されたデータと、ＭＡＰ０００４及び静脈内製剤（ＤＨＥ４５）との比較を以下の表１５に要約する。

【表15】

【0237】

データモデリング
用量を正規化したデータはヒトとイヌの製剤間で一貫しているため、イヌへのＤＨＥの投与から得られた薬物動態データを使用して、ヒトの臨床曝露量を正確に予測できる。例えば、ＭＡＰ０００４のイヌ曝露データは、ヒト曝露量を高い精度で予測するために使用され、これは、ＭＡＰ０００４の予測されたヒト曝露データと公表されたヒト曝露データの比較によって確認された（例えば、Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．（２００８）を参照）。予測臨床曝露量は、ＭＡＰ０００４微粒子用量（ＦＰＤ）（臨床用量）に用量正規化されたイヌ曝露量を乗じて計算した。そのＦＰＤでの予測された臨床曝露量は、精度１５～２０％以内で計算された。このアプローチを確認するために使用されたモデリングとスケーリングの概要を、以下の表１６に示す。

【表16】

イヌモデルから得られたデータからヒト臨床曝露量をモデル化できることに基づいて、製剤Ｖの投与による臨床曝露量をモデル化することができた。具体的には、上記のイヌにおける製剤Ｖの薬物動態試験から得られたデータを使用して、名目用量と微粒子用量での用量正規化曝露量に基づいて製剤Ｖについての臨床曝露量を予測した。予測される臨床曝露量を以下の表１７に示す。

【表17】

【0238】

理論に拘束されるものではないが、最初の２時間にわたるＡＵＣは、１ｎｇ／ｍＬ～１３ｎｇ／ｍＬの曝露に関する目標治療濃度域（Ｃ_ｍａｘ）、約１２ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以下の目標ＡＵＣ_{０－ＩＮＦ}で、効果が最も予測される。ここに提示されるデータが示すように、本明細書に開示される乾燥粉末製剤は、これらの最適パラメータを効果的に達成することができる。

【0239】

まとめると、製剤Ｖはイヌにおいて良好な忍容性を示し、どの用量でも顕微鏡による病理学的所見はなかった。全身曝露は非常に迅速であり（曝露直後のＴ_ｍａｘ）、迅速なクリアランス（ＡＵＣの＞８０％が投与後の最初の４時間以内に起こり、＞９５％が投与後の最初の８時間に起こり、最初の２時間にわたる曝露に基づいて報告された有効性の判断によく適合する）を示す。イヌへの製剤Ｖの投与は、送達された所定の用量について、イヌへのＭＡＰ０００４投与について報告されたものと非常に類似した曝露をもたらした。したがって、本明細書に開示される製剤Ｖ及び他の乾燥粉末製剤へのヒトの曝露の予測は、イヌで得られた薬物動態データに基づいて定めることができる。これらの予測された臨床曝露は、製剤Ｖがすべての目標用量でヒトにおいて有効で、忍容性が良好となることを示唆している。

【0240】

本明細書で引用された各特許、特許出願、特許公報、出版論文の内容は、その全体が本明細書に援用される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】