特表 2024-510636 ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたＩｇＡ腎症の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-08

(54)【発明の名称】ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたＩｇＡ腎症の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/17 20060101AFI20240301BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240301BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240301BHJP

   C07K 14/705 20060101ALN20240301BHJP

   C07K 16/00 20060101ALN20240301BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20240301BHJP

【ＦＩ】

A61K38/17

A61P13/12

A61K47/68

C07K14/705 ZNA

C07K16/00

C07K19/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557036

(86)(22)【出願日】2022-08-09

(85)【翻訳文提出日】2023-09-15

(86)【国際出願番号】 CN2022111112

(87)【国際公開番号】W WO2023016444

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】202110915873.5

(32)【優先日】2021-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520087262

【氏名又は名称】レメゲン シーオー．，エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＭＥＧＥＮ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５８ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ ２６４００６ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】房 健民

(72)【発明者】

【氏名】王 文祥

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA22

4C076AA24

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC17

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA23

4C084BA41

4C084BA44

4C084CA18

4C084DA53

4C084MA13

4C084MA16

4C084MA23

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA81

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA50

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を用いたＩｇＡ腎症の治療薬、用量スキーム、投与間隔及び投与方法に関する。結果によると、治療群の患者の尿中タンパク質レベルはベースラインと比較して有意に低下し、プラセボ群と比較した場合の差が統計的に有意であることが分かった。また、治療群とプラセボ対照群との間には臨床試験の幾つの副次的終点においても有意差があった。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＩｇＡ腎症を有する患者に、
（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外領域、或いは、Ｂｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、
（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域と、
を含むＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を治療有効量で投与することを含むことを特徴とする、ＩｇＡ腎症の治療方法。

【請求項2】

前記ＴＡＣＩ細胞外領域或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ヒト免疫グロブリンの定常領域は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ヒト免疫グロブリンの定常領域が、配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１及び１７３のうちの１つ又は複数の部位に対応するアミノ酸の修飾を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記修飾がアミノ酸の置換、欠失又は挿入であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記置換が、Ｐ３Ｔ、Ｌ８Ｐ、Ｌ１４Ａ、Ｌ１５Ｅ、Ｇ１７Ａ、Ａ１１０Ｓ、Ｐ１１１Ｓ及びＡ１７３Ｔからなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記ヒト免疫グロブリンの定常領域が、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記ヒト免疫グロブリンがＩｇＧ１であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有することを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質がテリタシセプト（Ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ）であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、毎回に１６０～２４０ｍｇ、好ましく１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの範囲内の投与量で投与されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、１ヶ月間に２～４回使用され、かつ／又は約２～５０週間継続投与されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が、皮下注射、筋肉注射、経口又は静脈の投与経路で投与されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＩｇＡ腎症が原発性ＩｇＡ腎症であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

患者にＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が薬学に許容される担体をさらに含む、ＩｇＡ腎症の治療方法。

【請求項16】

ＩｇＡ腎症患者を治療するための医薬品の作製におけるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＩｇＡ腎症を治療するための医薬品、用量スキーム、投与間隔及び投与方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＩｇＡ腎症（即ち、免疫グロブリンａ腎病、ＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ、ＩｇＡＮ）は、免疫複合体に起因した糸球体腎炎であり、血尿、タンパク尿及び様々な割合の進行性腎不全として現れる。この病気の発症機構は非常に複雑であり、遺伝、環境及び免疫要素が共同してＩｇＡ腎症の発生を決定すると考えられているが、主に、様々な要因により、異常にグリコシル化されたポリＩｇＡ１分子が腎臓のメサンギウムに過剰に沈着し、メサンギウムの炎症反応及び補体の過剰な活性化が誘発され、それにより疾患が進行すると考えられている。患者は最終的に腎不全又は末期腎臓疾患を発症し、５０％ぐらいの患者が透析又は腎臓移植を必要とする。フロスト＆サリバンによると、全世界のＩｇＡ腎症患者数が２０１５年の８８０万人から２０２０年の９３０万人（中国２２０万人を含む）に増加した。全世界のＩｇＡ腎症患者の総数は、２０２５年に９７０万人（中国２３０万人を含む）、２０３０年に１０２０万人（中国２４０万人を含む）に達すると推定されている。従って、ＩｇＡ腎症治療の分野には世界中で巨大な臨床的ニーズがある。

【0003】

しかしながら、ＩｇＡ腎症に対して承認された有効な治療法や生物薬剤は世界中にもまだない。現在の標準治療法は、腎－アンジオテンシン－アルドステロン系の遮断及び免疫抑制であり、チコステロイドを包含し、重篤な毒副反応を伴うことが多い。２０２１年０７月２０日まで、ＩｇＡ腎症の臨床研究段階にある新しい生物薬剤は世界中で１１しかない（表１参照）。

【0004】

【表1】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

従って、中国であれ全世界であれ、ＩｇＡ腎症治療の分野には、巨大な臨床的ニーズがある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

臨床データを詳細に分析したところ、本発明で提供されるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質によりＩｇＡ腎症の癌患者を治療する際に顕著な技術的効果が生じる。
具体的には、本発明は、前記ＩｇＡ腎症の患者にＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を治療有効量で投与することを含む、ＩｇＡ腎症の治療方法を提供する。前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、
（ｉ）ＴＡＣＩ細胞外領域或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片と、
（ｉｉ）ヒト免疫グロブリンの定常領域とを含む。

【0007】

さらに、前記ＴＡＣＩ細胞外領域或いはＢｌｙｓ及び／又はＡＰＲＩＬに結合するその断片は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を含む。

【0008】

さらに、前記ヒト免疫グロブリンの定常領域は、配列番号２で示されるアミノ酸配列を含むか、又は配列番号２と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0009】

さらに、前記ヒト免疫グロブリンの定常領域は、配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１及び１７３のうちの１つ又は複数の部位に対応するアミノ酸の修飾を含む。前記修飾は、好ましくはアミノ酸の置換、欠失又は挿入である。

【0010】

さらに、前記置換は、Ｐ３Ｔ、Ｌ８Ｐ、Ｌ１４Ａ、Ｌ１５Ｅ、Ｇ１７Ａ、Ａ１１０Ｓ、Ｐ１１１Ｓ及びＡ１７３Ｔからなる群より選択される。
さらに、前記ヒト免疫グロブリンの定常領域は、配列番号３で示されるアミノ酸配列を含む。

【0011】

さらに、前記ヒト免疫グロブリンはＩｇＧ１である。

【0012】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、アミノ酸配列が配列番号４に示される。

【0013】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質はテリタシセプト（Ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ）である。

【0014】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、投与量が毎回１６０～２４０ｍｇの範囲である。いくつかの具体的な実施形態において、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、投与量が毎回１６０ｍｇである。他の具体的な実施形態において、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、投与量が毎回２４０ｍｇである。

【0015】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、１ヶ月間に２～４回使用される。

【0016】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、約２～５０週間継続投与される。

【0017】

さらに、前記ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質は、皮下投与、筋肉注射、経口投与又は静脈投与の投与経路より投与される。

【0018】

さらに、前記ＩｇＡ腎症は原発性ＩｇＡ腎症である。

【0019】

さらに、前記患者は成人患者又は小児患者である。

【0020】

また、本発明は、患者にＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬組成物を投与することを含むＩｇＡ腎症の治療方法に関する。ただし、前記医薬組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む。

【0021】

また、本発明は、ＩｇＡ腎症患者を治療するための医薬品の作製におけるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質の使用に関する。

【0022】

本発明について実施された臨床研究の結果により、テリタシセプト治療群は患者の尿中タンパク質レベルがベースラインと比較して有意に低下し、プラセボ群と比較した差が統計的に有意であったことが分かった。また、臨床試験の複数の副次的終点においても、治療群とプラセボ対照群との間に有意な差があった。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】図１は、ｅＧＦＲの経時変化を示す。

【図2】図２は、ＵＡＣＲの経時変化を示す。

【図3】図３は、尿中赤血球計数の経時変化を示す。

【図4】図４は、ＩｇＡレベルの経時変化を示す。

【図5】図５は、ＩｇＧレベルの経時変化を示す。

【図6】図６は、ＩｇＭレベルの経時変化を示す。

【図7】図７は、Ｂリンパ球（ＣＤ１９＋）計数の経時変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。この分野の定義及び用語について、当業者なら、具体的にCurrent Protocols in Molecular Biology (Ausubel)を参照すればよい。

【0025】

本発明は、ＩｇＡ腎症の治療におけるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質（「ＴＡＣＩ－免疫グロブリン融合タンパク質」とも呼ばれ、本発明において互換的に使用できる）の使用を提供する。本発明に係る患者は、ヒトなどの哺乳動物であることが好ましく、成人又は子供であるより好ましい。

【0026】

本発明で提供されるＴＡＣＩ－免疫グロブリン融合タンパク質は、１）ＴＡＣＩ細胞外ドメイン或いは又はＢｌｙＳ及び／又はＡＰＲＩＬに結合可能なその断片と少なくとも部分的に同じのドメインを含むポリペプチドと、２）ヒト免疫グロブリンの定常領域とを含む。米国特許第５，９６９，１０２号、第６，３１６，２２２号及び第６，５００，４２８号、ならびに米国出願第０９／５６９,２４５号及び第０９／６２７，２０６号（その内容は参照のために本明細書に組み込まれる。）には、ＴＡＣＩの細胞外ドメイン、及びＴＡＣＩリガンドと相互作用可能なＴＡＣＩ細胞外ドメインの特定の断片について記載されていて、ＴＡＣＩリガンドにはＢｌｙＳ及びＡＰＲＩＬが含まれる。公開番号ＣＮ１０１３２３６４３Ａの中国特許には、ＴＡＣＩ細胞外ドメインの１３～１１８番目のアミノ酸断片を含むＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質が記載されている。

【0027】

本発明における用語「ＴＡＣＩ」、即ち、膜貫通活性化因子とカルシウム調節リガンド相互因子(transmembrane activator and CAML interactor)は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーの１つとして知られている。本発明における用語「ＢＬｙｓ」は、Ｂリンパ球刺激因子(B lymphocyte stimulator)を指し、膜結合型及び可溶性型の２つの形態で存在するＴＮＦリガンドスーパーファミリーのメンバーの１つであり、骨髓細胞の表面に特異的に発現され、Ｂリンパ球の増殖及び免疫グロブリンの産生を選択的に刺激するものである。本発明における用語「ＡＰＲＩＬ」(a proliferation-inducing ligand)は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）類似体であり、体内の原始Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖を刺激し、Ｂ細胞の蓄積を促進して脾臓の含有量を増加させることができる。ＡＰＲＩＬは、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡに特異的に結合することができ、結合すると、ＡＰＲＩＬがＢ細胞に結合するのを阻止し、そしてＡＰＲＩＬによって刺激された原始Ｂ細胞の増殖反応を抑制することができる。また、ＡＰＲＩＬは、ＢＬｙｓと競合して受容体（ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ）に結合することができる。

【0028】

本発明における用語「免疫グロブリン」とは、抗体活性を有する動物タンパク質を指し、ヒト免疫グロブリンであることが好ましい。いくつかの実施形態において、「免疫グロブリン」はＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ又はＩｇＡであってもよく、ＩｇＧであることが好ましく、ＩｇＧ１、ＩｇＧ４であることがより好ましい。

【0029】

本発明における用語「ヒト免疫グロブリンの定常領域」とは、特にヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域を指す。ある実施形態において、前記「ヒト免疫グロブリンの定常領域」は、完全なヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域である。他の具体的な実施形態において、前記「ヒト免疫グロブリンの定常領域」は、「完全なヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域」の一部のアミノ酸配列を有する断片、即ち、「ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域の断片」である。ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１を例とすると、「完全なヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域」は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む。「ヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域の断片」は、様々な構造の組み合わせを有することができ、例えば、以下に限定されないが、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ＣＨ１ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列、ヒンジ領域の完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ２ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全又は一部のアミノ酸配列を包含する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、「ヒト免疫グロブリンの定常領域」とは、特にヒト免疫グロブリンの重鎖定常領域の断片を指し、ヒンジ領域の一部のアミノ酸配列とＣＨ２ドメインの完全なアミノ酸配列とＣＨ３ドメインの完全なアミノ酸配列を含むことが好ましい。いくつかの好ましい実施形態において、本発明に係る「ヒト免疫グロブリンの定常領域」は、例として、配列番号２又は配列番号３に示されるアミノ酸配列、又はその同一性配列を含む。

【0030】

本発明で提供されるＴＡＣＩ－免疫グロブリン融合タンパク質は、免疫グロブリン部分が、好ましくＩｇＧ１である。本発明において、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含有するＩｇＧ１ Ｆｃ断片であることが好ましく、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃ断片であってもよく、変異されたＩｇＧ１ Ｆｃ断片であってもよい。

【0031】

別の選択的な実施形態として、本発明で提供される免疫グロブリンの定常領域には、置換（即ち、変異）、付加（即ち、挿入）又は欠失（即ち、削除）などの１つ又は複数のアミノ酸の変化を導入することができる。

【0032】

本発明における用語「治療有効量」は、薬物の一般的に使用される用量を指し、臨床で一般的に使用される有効用量範囲であり、最小有効量と最大投与量の間の量であるのが一般である。最小有効量とは、薬物により薬理効果を引き起こせるのに最小用量を指す。最大投与量とは、治療量の最大量、すなわち安全な薬品使用の限界を指し、最大投与量を超えると中毒が発生する恐れがある。

【0033】

本発明における用語「テリタシセプト」（中国語で「泰愛」とも呼ばれ、本発明において互換的に使用できる）は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質であり、そのＩＮＮ名がＴｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔであり、そのアミノ酸配列が配列番号４に示されるか、又はhttps://extranet.who.int/soinn/mod/page/view.php?id=137&inn_n=10932を参照のこと。

【0034】

本発明で使用されるアミノ酸の３文字のコード及び１文字のコードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，ｐ３５５８（１９６８）に記載されている通りである。アミノ酸部位の番号付け方法としては、Ｋａｂａｔ番号付け、ＥＵ番号付け、順序番号付けなど様々であるが、本発明においては、アミノ酸部位の番号付け方法として「順序番号付け」法を採用し、例えば、本発明における「配列番号２の部位３、８、１４、１５、１７、１１０、１１１又は１７３」とは、配列番号２の３番目のアミノ酸、８番目のアミノ酸などを指す。本発明における「Ｐ３Ｔ」とは、配列番号２の３番目のアミノ酸配列を元の「Ｐ」から「Ｔ」に変異させることを意味する。また、Ｌ８Ｐ」とは、配列番号２の８番目のアミノ酸配列を元の「Ｌ」から「Ｐ」に変異させることを意味する。この例のように類推する。

【0035】

本発明の用語「医薬組成物」とは、特に、ＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質を含む製剤を指し、様々な形態とすることができ、例えば、注射可能な溶液又は懸濁液であってもよく、液体担体に溶解するのに適した溶液又は懸濁液の注射前固体形態（例えば、防腐剤を含む無菌水を再調製するための凍結乾燥組成物）であってもよく、局所投与に用いられるように例えば軟膏、クリーム又は粉末として作製されてもよく、経口投与に用いられるように作製されてもよく、錠剤、カプセル、スプレー、又はシロップ（選択的にフレーバー付き）としてもよい。典型的には、注射可能な液体溶液又は懸濁液として作製されてもよく、液体担体に溶解するのに適した溶液又は懸濁液の注射前固体形態として作製されてもよい。

【0036】

本発明のＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質又は医薬組成物は、任意の経路を介して投与することができる。投与経路には、経口投与、静脈注射、筋肉内注射、動脈内注射、髓内注射、腹腔内注射、髓腔内注射、心脳内、経皮、経皮、外用、皮下、鼻腔内、腸内、舌下、膣内又は直腸経路などが含まれるが、これらに限定されない。

【0037】

本発明で提供されるＴＡＣＩ－Ｆｃ融合タンパク質又はその医薬組成物は、凍結乾燥、無菌、溶液の形態で作製及び貯蔵される。本発明における用語「治療」は、所定の疾患又は病気に関連する。「治療」には、疾患又は病気の進行を阻止するように該疾患又は病気の抑制、疾患又は病気を退行させるように該疾患又は病気の軽減、或いは、疾患又は病気の症状を軽減、予防又は治療するように該疾患又は病気に起因した症状の軽減が含まれるが、これらに限定されない。

【実施例】

【0038】

以下、本発明の実施形態について実施例と合わせて詳細に説明するが、以下の実施例が本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことは、当業者なら理解するであろう。

【0039】

実施例１ テリタシセプトを用いてＩｇＡ腎症患者を治療する第ＩＩ相の臨床試験

【0040】

一、人員選択基準
１）病理学的生検によりＩｇＡ腎症と診断されたこと

【0041】

２）年齢が１８歳以上７０歳以下の男性或いは女性

【0042】

３）スクリーニング期間中、訪問１及び訪問２は２４時間尿中タンパク質が０．７５ｇ／２４ｈ以上であることを少なくとも１回満たし、かつ訪問３は２４時間尿中タンパク質が０．７５ｇ／２４ｈ以上であったこと

【0043】

４）測定された糸球体濾過率又は推算されたＧＦＲ（ＣＫＤ－ＥＰＩ式を使用）が３５ｍＬ／ｍｉｎ ｐｅｒ １．７３ｍ²を超えたこと

【0044】

５）ランダム化前に被検者がＡＣＥＩ／ＡＲＢ薬を含む基本治療レジメンを１２週間受けていて、ＡＣＥＩ／ＡＲＢ薬の用量（最大耐容範囲内）がランダム化前の４週間以内に安定していたこと

【0045】

二、試験グループわけ

【表2】

【0046】

【表3】

【0047】

三、終点指標

【表4】

【0048】

【表5】

【0049】

四、統計的方法及び解析データ集団
連続変数を平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値で記述し、計数及び等級資料を頻度数及びパーセンテージで記述した。すべての統計検定に両側検定を採用し、ｐが０．０５以下（ｐ≦０．０５）になる場合は、検定された差が統計的に有意であると考えられた。治療効果解析には最大の解析対象集団（ＦＡＳ）と治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）の２つのデータ集団を採用し、安全性解析には安全性データの解析対象集団（ＳＳ）のデータ集団を採用した。

【0050】

この研究の最大の解析対象集団（ＦＡＳ）には合計４４例の被検者が含まれ、ただし、プラセボ群に１４例、テリタシセプト１６０ｍｇ群に１６例、テリタシセプト２４０ｍｇ群に１４例があった。安全性データの解析対象集団（ＳＳ）データはＦＡＳ集団と同じであった。治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）には、自発的に抜けたプラセボ群における２例の被検者が除外され、最終的に４２例の被検者が含まれ、ただし、プラセボ群に１２例、テリタシセプト１６０ｍｇ群に１６例、テリタシセプト２４０ｍｇ群に１４例があった。

【0051】

五、主要な結果
（１）主治療効果の指標分析
２４週間の投薬後、プラセボ群は被検者の平均２４時間尿中タンパク質レベルが基本的に変化せず、０．０３ｇ／２４ｈ（２．６２％）の減少を示し、テリタシセプト２４０ｍｇ群は被検者の投薬前後での平均尿中タンパク質が０．８９ｇ／２４ｈ（４９．２９％）低下し、テリタシセプト１６０ｍｇ群は被検者の投薬前後での平均尿中タンパク質が０．３２ｇ／２４ｈ（２４．７１％）低下した。テリタシセプト２４０ｍｇ群には、２４時間尿中タンパク質がベースラインレベルに対して低下した被検者が１３例（９２．８６％）であり、その中の３例の被検者は低下量が最も大きく、それぞれ１．８９ｇ／２４ｈ、１．７７ｇ／２４ｈ及び１．５４ｇ／２４ｈ低下した。テリタシセプト１６０ｍｇ群には、２４時間尿中タンパク質が２４週間の投薬後にベースラインレベルに対して低下した被検者が１１例（６８．７５％）であり、その中の１例の被検者は低下量が最も大きく、２４時間尿中タンパク質レベルがベースラインに対して１．４０ｇ／２４ｈ低下した。

【0052】

（２）副次的治療効果の指標分析
Ａ．推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の経時分析
２４週間の投薬後、テリタシセプト１６０ｍｇ群及びテリタシセプト２４０ｍｇ群は被検者の推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の平均レベルがそれぞれ４．３２ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ²及び２．３３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ²上昇したが、プラセボ群は平均レベルが５．７０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ²低下した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）の結果、テリタシセプト１６０ｍｇ群、テリタシセプト２４０ｍｇ群はプラセボ群と比較して、被検者のｅＧＦＲの変化の群間の差が統計的に有意であり、ｐがそれぞれ０．００２、０．０１５であった。各群の被検者のｅＧＦＲの経時変化を図１に示す。

【0053】

Ｂ．尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）の経時分析
本試験では、ＵＡＣＲは選択的なデータとして収集され、過程で合計３７例の被検者のＵＡＣＲデータ（プラセボ群１３例、テリタシセプト１６０ｍｇ群１４例、テリタシセプト２４０ｍｇ群１０例）を収集した。図２に示すように、投与期間中、２つのテリタシセプト治療群はＵＡＣＲ平均レベルが持続的な低下状態を示した。ＡＮＯＶＡ分析の結果、２つのテリタシセプト投薬群の被検者のＵＡＣＲの低下とプラセボの被検者のＵＡＣＲの変化との群間の差は統計的に有意（ｐ≦０．０５）であることが確認された。投薬１２週目、１６週目及び２０週目に、２つのテリタシセプト投薬群の被検者とプラセボ群の被検者の間には、２４時間尿中タンパク質の変化に統計学的な差があった。ベースラインレベルと比較して、２４週間の投薬後、テリタシセプト１６０ｍｇ群及びテリタシセプト２４０ｍｇ群は、被検者のＵＡＣＲ平均値がそれぞれ３４７．８１ｍｇ／ｇ及び６２７．５５ｍｇ／ｇ低下し、プラセボ群は被検者のＵＡＣＲ平均値が１６．７７ｍｇ／ｇ低下した。

【0054】

Ｃ．尿中赤血球計数の経時分析
投薬前後での各群は尿中赤血球数がほとんど変動しなかった。ＡＮＯＶＡ分析の結果、各群間には被検者の尿中赤血球の変化に統計学的な差がなかった。各群の被検者の尿中赤血球計数の経時変化を図３に示す。

【0055】

Ｄ．免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の経時分析
テリタシセプト投薬群は、被検者の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）レベルが投薬開始から投薬２４週目まで継続的に低下していた。投薬８週目から、２つのテリタシセプト治療群とプラセボ群との間には、被検者の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の群間の差が統計的に有意になり、ｐ＜０．００１であり、このように投薬２４週目まで続いた。ベースラインと比較すると、２４週間の投薬後、プラセボ群の被検者のＩｇＡ平均レベルはわずかに変化し、０．０１ｇ／Ｌの低下（低下率１．１１％）を示したが、テリタシセプト１６０ｍｇ群の被検者のＩｇＡ平均レベルは１．４８ｇ／Ｌ（４５．７５％）低下し、テリタシセプト２４０ｍｇ群の被検者のＩｇＡ平均レベルは１．１７ｇ／Ｌ（１５．８３％）低下した。各群の被検者のＩｇＡ平均レベルの経時変化を図４に示す。

【0056】

Ｅ．免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の経時分析
投与後、テリタシセプト投薬群は被検者の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）レベルが継続的に低下していた。ＡＮＯＶＡ分析の結果、２つのテリタシセプト投薬群はプラセボ群と比較して、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）変化の違いが４週目から統計的に有意になり、ｐ＜０．００１であり、このように投薬２４週目まで続いた。２４週間の投薬後、ベースラインと比較して、プラセボ群の被検者のＩｇＧレベルはほとんど変化せず、平均値が０．１０ｇ／Ｌ（０．２２％）上昇し、テリタシセプト１６０ｍｇ群の被検者のＩｇＧレベルは３．００ｇ／Ｌ（２６．１６％）低下し、テリタシセプト２４０ｍｇ群の被検者のＩｇＧレベルは２．５６ｇ／Ｌ（２４．５５％）低下した。各群の被検者のＩｇＡ平均レベルの経時変化を図５に示す。

【0057】

Ｆ．免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の経時分析
テリタシセプト投薬群は、被検者の免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）レベルが投薬開始から継続的に低下していた。テリタシセプト投薬群とプラセボ群との間には変化値の統計学的な差が投薬８週間から投薬２４週目まで続いた。ベースラインレベルと比較して、投薬２４週目に、プラセボ群の被検者のＩｇＭ平均レベルは基本的に変化せず、０．０３ｇ／Ｌ（０．６３％）の増加を示した。テリタシセプト１６０ｍｇ群は被検者のＩｇＭ平均レベルが０．７６ｇ／Ｌ（６４．２８％）低下し、テリタシセプト２４０ｍｇ群は平均レベルが０．６２ｇ／Ｌ（６５．３４％）低下した。統計分析の結果、２つのテリタシセプト投薬群とプラセボ群との間にはＩｇＭ変化の違いが８週目から統計的に有意（ｐ＜０．００１）になり、この統計学的な差は投薬２４週目まで続いた。各群の被検者のＩｇＡ平均レベルの経時変化を図６に示す。

【0058】

Ｇ．Ｂリンパ球（ＣＤ１９ ⁺ ）計数の経時分析
２４週間の投薬後、ベースラインに対して、プラセボ群は被検者の平均Ｂリンパ球（ＣＤ１９⁺）レベルが０．３２個／μｌ（１．１８％）低下し、テリタシセプト１６０ｍｇ群は被検者の平均Ｂリンパ球（ＣＤ１９⁺）が１０８．３６個／μｌ（２６．２３％）減少し、テリタシセプト２４０ｍｇ群は被検者の平均Ｂリンパ球（ＣＤ１９⁺）が３６．７２個／μｌ（２１．４０％）減少した。全試験中にわたって、テリタシセプト２４０ｍｇ群とプラセボ群とを比較すると、被検者のＢリンパ球（ＣＤ１９⁺）計数は、群間の差が統計的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。投薬２０週目及び２４週目に、テリタシセプト１６０ｍｇ群とプラセボ群とを比較すると、被検者のＢリンパ球（ＣＤ１９⁺）計数は、群間の差が統計的に有意（ｐ≦０．０５）であった。具体的な変化を図７に示す。

【0059】

Ｈ．安全性評価
本研究により、テリタシセプトはＩｇＡ腎症患者の治療において安全性が良好であることが明らかになった。試験中、死亡例や有害反応（ＡＥ）による試験中止例はなく、自己都合（計画通りに投与を受けることができなかった）で早期に抜けた２例の被検者を除いた残りの被検者はすべて予定通り投与を完了した。各群間の有害事象発生率（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び重篤な有害反応（ＳＡＤＲ）発生率は群間の差が統計的に有意ではなかった（Ｐ＞０．０５）。ＡＤＲ発生率の群間の差は統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。ただし、投薬群の被検者の有害反応（ＡＤＲ）は主に注射部位反応であり、強度が３級以下であった。

【0060】

このように、試験データは、２４週間の投薬後、テリタシセプト２４０ｍｇ群及びテリタシセプト１６０ｍｇ群は被検者の２４時間尿中タンパク質レベルがベースラインよりも低下したことを示した。テリタシセプト２４０ｍｇ群は被検者の平均２４時間尿中タンパク質が０．８９ｇ／２４ｈ（４９．２９％）減少し、テリタシセプト１６０ｍｇ群は被検者の平均２４時間尿中タンパク質が０．３２ｇ／２４ｈ（２４．７１％）減少した。投薬１６週目から２４週目にかけて、テリタシセプト２４０ｍｇ群はプラセボ群と比較して、被検者の尿中タンパク質レベルの低下の違いが統計的に有意であった。投薬１６週目から２０週目にかけて、テリタシセプト１６０ｍｇ群はプラセボ群の被検者と比較して、被検者の２４時間尿中タンパク質の低下の違いが統計的に有意であった。投薬前後、２つのテリタシセプト投薬群の被検者は、長期腎臓指標の推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の平均値が上昇し、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＭ）の平均レベルが有意に低下した。プラセボ群と比較した場合、上記の指標変化の群間の差は同様に統計的に有意であった。ただし、今まで、ＩｇＡ腎症に対する標的治療薬として認められている薬剤がまだないため、陽性薬剤の臨床データを使って水平比較を行うことができなかった。ところが、本研究で得られた結果は、同時期の大半のＩｇＡ治療薬の臨床試験データよりも優れている。従って、本研究により、テリタシセプト２４０ｍｇ／週及びテリタシセプト１６０ｍｇ／週がＩｇＡ腎症治療に有効であることが明らかになった。

【0061】

また、本試験のデータにより、テリタシセプトはＩｇＡ腎症の治療中に安全性が良好であることも明らかになった。試験中には、重大な有害事象、有害事象により試験から抜けた被検者、死亡はなかった。

【0062】

上記の結果は、テリタシセプト治療群の患者の尿中タンパク質レベルは、ベースラインよりも有意に低下し、プラセボ群と比較した場合の差が統計的に有意であったことを示した。さらに、治療群とプラセボ対照群との間には臨床試験の幾つの副次的終点においても有意差があった。上記の結果と分析から見ると、本研究により、テリタシセプト（２４０ｍｇ／週）及びテリタシセプト（１６０ｍｇ／週）はＩｇＡ腎症の治療中に有効性と良好な安全性を持っていることが明らかになった。

【0063】

なお、上記の説明は、好ましい実施形態にすぎず、例示だけとして用いられ、本発明を実施するために必要な特徴の組み合わせを限定するものではない。提供されるタイトルは、本発明の様々な実施形態を限定することを意味するものではない。「含有する」、「含む」及び「含まれる」などの用語は、限定することを意味するものではない。さらに、特に断りがない限り、名詞が数字で修飾されていない場合、その複数のものが包含されている。用語「又は」、「或いは」は「及び／又は」を意味する。本明細書で特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0064】

本明細書で言及されたすべての刊行物及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明に記載された方法及び組み合わせに対して行った様々な修飾及び変形は、当業者にとって明らかである。具体的な好ましい実施形態を通じて本発明を説明したが、保護が要求される本発明がこれらの具体的な実施形態に不適切に限定されるべきではないことを理解されたい。実際には、当業者にとって自明になる、本発明を実施するために述べたモードの様々な変形は、本願の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

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【国際調査報告】