特表 2024-510651 化合物の多形体及びその製造方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-08

(54)【発明の名称】化合物の多形体及びその製造方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240301BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240301BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240301BHJP

   A61K 31/4425 20060101ALI20240301BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61P35/00

A61P19/06

A61P37/02

A61P25/00

A61P3/04

A61P9/10 101

A61P9/10

A61P31/04

A61P1/04

A61P11/06

A61P37/08

A61P43/00 111

A61K31/4425

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023557396

(86)(22)【出願日】2022-03-17

(85)【翻訳文提出日】2023-09-19

(86)【国際出願番号】 CN2022081514

(87)【国際公開番号】W WO2022194252

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】202110297078.4

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522116410

【氏名又は名称】上海美悦生物科技発展有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】野 国中

(72)【発明者】

【氏名】田 勇

(72)【発明者】

【氏名】▲孫▼ 宗国

(72)【発明者】

【氏名】▲欒▼ 林波

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ 永▲凱▼

(72)【発明者】

【氏名】王 朝▲東▼

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC22

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC37

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZA02

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA68

4C086ZA70

4C086ZB07

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC20

4C086ZC31

(57)【要約】

本発明は、化合物の多形体及びその製造方法と使用を開示する。化合物ＡのＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、下記の２θ角：１２．１５±０．２０°、１５．９８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２６．０８±０．２０°で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的な回折ピークを有する。化合物ＡのＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、下記の２θ角：１２．９４±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１５．６４±０．２０°、１７．２５±０．２０°、２１．７５±０．２０°、２４．２３±０．２０°で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的な回折ピークを有する。本発明により製造された多形体は安定で、高温及び低い相対湿度の条件下でも安定的に保存できる。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式の化合物Ａで表される２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシ－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキシドの多形体。

【化1】

化合物Ａ

【請求項2】

前記多形体は、ＩＩＩ型結晶であり、前記ＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．１５±０．２０°、１５．９８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２６．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は化合物Ａの無水物であり、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１８８．８１℃附近まで加熱すると第１の吸熱ピークが現れることを示し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、１８０℃の前にはほとんど重量減少がないことを示し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図８に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、不規則な結晶であり、好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶の粒径は５μｍ未満であり、好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図６に示されるようなＰＬＭスペクトルを有し、
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶の純度は、９５％以上である、請求項１に記載の多形体。

【請求項3】

前記多形体は、ＶＩＩ型結晶であり、前記ＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．９４±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１５．６４±０．２０°、１７．２５±０．２０°、２１．７５±０．２０°、２４．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は化合物Ａの無水物であり、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２３に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度２０１．０７℃の附近まで加熱すると１つの吸熱ピークが現れることを示し、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、２００℃の前にはほとんど重量減少がないことを示し、好ましくは、１８０℃の前にはほとんど重量減少がなく、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２５に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有し、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、不規則な結晶であり、好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶の粒径は５μｍ未満であり、好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２４に示されるようなＰＬＭスペクトルを有し、
好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶の純度は、９５％以上である、請求項１に記載の多形体。

【請求項4】

前記多形体は、Ｉ型結晶であり、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１１．８５±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１７．６８±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２３．９９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記Ｉ型結晶は、基本的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項5】

前記多形体は、ＩＩ型結晶であり、前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１３．４９±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１７．７２±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２３．６７±０．２０°、２７．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、基本的に図４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項6】

前記多形体は、ＩＶ型結晶であり、前記ＩＶ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．３８±０．２０°、６．６８±０．２０°、９．７６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２７．４８±０．２０°、２９．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＩＶ型結晶は、基本的に図１１に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項7】

前記多形体は、Ｖ型結晶であり、前記Ｖ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが７．１１±０．２０°、９．６２±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２１．５９±０．２０°、２５．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記Ｖ型結晶は、基本的に図１４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項8】

前記多形体は、ＩＸ型結晶であり、前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが８．２６±０．２０°、９．３３±０．２０°、１１．０７±０．２０°、１６．８１±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２１．０１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＩＸ型結晶は、基本的に図１７に示ような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項9】

前記多形体は、ＶＩ型結晶であり、前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．２３±０．２０°、５．６３±０．２０°、６．９０±０．２０°、１３．７７±０．２０°、１８．１４±０．２０°、２５．８５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＶＩ型結晶は、基本的に図２０に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項１に記載の多形体。

【請求項10】

請求項２に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、前記製造方法はＩＩ型結晶を加熱して前記ＩＩＩ型結晶を得るステップを含み、
前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１３．４９±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１７．７２±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２３．６７±０．２０°、２７．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、化合物Ａのトルエン溶媒化合物である、製造方法。

【請求項11】

下記に記載の方法のいずれか１つから選択される、請求項３に記載のＶＩＩ型結晶の製造方法。
（方法一は、
化合物Ａと第１有機溶媒を混合し、全部溶解するまで常温で撹拌し、濾過し、乾燥させて前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含み、
前記第１有機溶媒は、ブタノン、酢酸イソプロピル、エタノール及びｎ－ブタノールの１つ、２つ又は複数から選択することができ、
方法二は、ＶＩ型結晶を加熱して前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含み、
前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．２３±０．２０°、５．６３±０．２０°、６．９０±０．２０°、１３．７７±０．２０°、１８．１４±０．２０°、２５．８５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記ＶＩ型結晶は、化合物Ａのメタノール／水合物であり、
方法三は、
化合物Ａとアルコール系溶媒を混合し、反応系が全部溶解するまで加熱・撹拌し、冷却させ、反応系に有機酸エステルを加え、反応系の前記アルコール系溶媒と前記有機酸エステルの体積比が５％未満となるまで真空濃縮し、更に反応系に前記有機酸エステルを加え、冷却させた後撹拌を続け、濾過し、乾燥させてＶＩＩ型結晶を得るステップを含み、
好ましくは、前記アルコール系溶媒はエタノール及び／又はｎ－ブタノールから選択され、
好ましくは、前記有機酸エステルは、酢酸イソプロピル及び／又は酢酸エチルから選択され、
好ましくは、加熱温度は６５～８０℃であり、
方法四は、Ｉ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶とＩＸ型結晶の混合物と第２有機溶媒を混合してスラリー化させ、前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含み、
前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１１．８５±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１７．６８±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２３．９９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが８．２６±０．２０°、９．３３±０．２０°、１１．０７±０．２０°、１６．８１±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２１．０１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有し、
好ましくは、前記Ｉ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶とＩＸ型結晶の質量比は、（０．９～１．１）：（０．９～１．１）：１：（０．９～１．１）であり、
好ましくは、前記第２有機溶媒は、ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール及びｎ－ブタノールの１つ、２つ又は複数から選択され、
好ましくは、前記スラリー化の温度は１５～６０℃である。）

【請求項12】

前記ＩＩＩ型結晶又はＶＩＩ型結晶を相対湿度７５％ＲＨ未満の条件に放置し、
好ましくは、前記放置温度は室温～６０℃である、請求項２に記載のＩＩＩ型結晶又は請求項３に記載のＶＩＩ型結晶の保存方法。

【請求項13】

請求項１～９のいずれか一項に記載の多形体を含む、医薬組成物。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか一項に記載の多形体、及び任意に存在する薬学的に許容される医薬賦形剤を含む、製剤。

【請求項15】

ＩＲＡＫによって媒介される疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の多形体、又は請求項７に記載の医薬組成物の使用であって、
好ましくは、前記ＩＲＡＫによって媒介される疾患又は病症は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、敗血症、炎症性腸疾患、喘息又はアレルギーなどの疾患から選択される、使用。

【請求項16】

インターロイキン－１受容体関連キナーゼの疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の多形体、又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年３月１９日に中国国家知識産権局に提出された特許出願番号が２０２１１０２９７０７８．４であり、発明名称が「化合物の多形体及びその製造方法と使用」である先行出願の優先権を主張する。前記先行出願の全文は、引用により本出願に組み込まれる。

【0002】

（技術分野）
本発明は、医薬結晶の分野に属し、化合物の多形体及びその製造方法と使用に関し、具体的には、２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシ－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキシドの多形体、及び前記多形体の製造方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0003】

インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、細胞内に存在するセリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーであり、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ－Ｍ及びＩＲＡＫ４の４つのメンバーが存在し、共通の特徴は、ＭｙＤ８８ファミリーアダプタータンパク質と中央に位置するキナーゼドメインとの間の相互作用を媒介する典型的なＮ－末端アポトーシスドメインを有することであり、その中で、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４はキナーゼ活性を有する。ＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）／インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）によって媒介される炎症シグナル伝達経路の下流の重要な因子であり、ＴＬＲの細胞外部分によって認識される病原体特異的分子（例えば、リポ多糖、ポリペプチド、ウイルスＤＮＡなど）がリガンドと結合した後、細胞内部分はＭｙＤ８８などを募集して複合体を形成し、ＩＲＡＫ１の自己リン酸化を活性化し、更に下流のセリン／トレオニンキナーゼＴＡＫ１を活性化し、ＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫシグナル経路を活性化し、次いで炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン及び破壊酵素を生成し、最終的に自然免疫を媒介す炎症反応を引き起こす。ＩＬ－１Ｒは宿主防御と造血に関与し、自然免疫と獲得免疫を接続する架け橋である。（Ｆｌａｎｎｅｒｙ， ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１０， ８０ （１２）： １９８１－１９９１）。

【0004】

研究によると、ＩＲＡＫ４依存性ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒシグナル伝達経路の過剰な活性化は関節リウマチの発症・進行と密接に関連しており、他の多くの研究でも、ＩＲＡＫ４酵素の活性化は腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、敗血症、炎症性腸疾患、喘息及びアレルギーなどの疾患の発症・進行と密接に関連していることが証明された（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ｄ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， ５８ （１）： ９６－１１０）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｆｌａｎｎｅｒｙ， ｅｔ． ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１０， ８０ （１２）： １９８１－１９９１

【非特許文献2】Ｃｈａｕｄｈａｒｙ Ｄ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５， ５８ （１）： ９６－１１０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

現在、出願人が提出した特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１７０９３（優先権：ＣＮ２０１９１０９０６８３３．７）には、上記のＩＲＡＫ媒介性及び／又はインターロイキン１受容体関連疾患の治療薬として有効に使用できる新しい化合物、特に、上記のＩＲＡＫによって媒介される疾患及び／又はインターロイキン－１受容体関連疾患を治療及び／又は予防するための薬物が記載されており、これらの化合物の製剤化により適した医薬結晶、特に安定性、吸湿性及び／又は有効性が改善された結晶を開発して、医薬の製造及び使用において良好な効果を得ることは、緊急に解決すべき技術的課題となっている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

（発明の概要）
従来技術に存在する上記の問題を改善するために、本発明は、下記の式で表される化合物Ａの２－（（２－（トランス－４－ヒドロキシ－シス－４－メチルシクロヘキシル）－６－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン１－オキシドの多形体を提供する。

【0008】

【化1】

化合物Ａ

【0009】

本発明は化合物ＡのＩ型結晶を提供し、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１１．８５±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１７．６８±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２３．９９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0010】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶は化合物Ａの無水物である。

【0011】

好ましくは、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが６．０２±０．２０°、１１．８５±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．２６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１７．６８±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２３．９９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0012】

好ましくは、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが６．０２±０．２０°、１１．８５±０．２０°、１５．８６±０．２０°、１６．２６±０．２０°、１６．５７±０．２０°、１７．４０±０．２０°、１７．６８±０．２０°、１８．３３±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２３．９９±０．２０°、２７．７６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。好ましくは、前記Ｉ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表１に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0013】

【表1】

【0014】

好ましくは、前記Ｉ型結晶は、基本的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0015】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１９０．７０℃附近まで加熱すると最初の吸熱ピークが現れることを示している。

【0016】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、１４０～２００℃の範囲で重量が約１．２％減少することを示している。

【0017】

好ましくは、前記Ｉ型結晶は、基本的に図３に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0018】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記Ｉ型結晶は、２０μｍ以下の粒径を有する。好ましくは、前記Ｉ型結晶は、基本的に図２に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0019】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0020】

本発明は更に化合物ＡのＩＩ型結晶を提供し、前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１３．４９±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１７．７２±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２３．６７±０．２０°、２７．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0021】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶は化合物Ａのトルエン溶媒和物である。

【0022】

好ましくは、前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１３．４９±０．２０°、１４．０３±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１７．７２±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２３．６７±０．２０°、２７．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0023】

好ましくは、前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１３．４９±０．２０°、１４．０３±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１７．７２±０．２０°、１９．５８±０．２０°、１９．７６±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２０．９７±０．２０°、２３．６７±０．２０°、２７．３２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0024】

好ましくは、前記ＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表２に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0025】

【表2】

【0026】

好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、基本的に図４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0027】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１３６．９２℃の附近まで加熱すると第１の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１８９．２７℃の附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れることを示している。

【0028】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、１００～１６０℃の範囲で重量が約９．６％減少することを示している。

【0029】

好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、基本的に図７に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0030】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、１０μｍ未満の粒径を有する。好ましくは、前記ＩＩ型結晶は、基本的に図５に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0031】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0032】

本発明は更に化合物ＡのＩＩＩ型結晶を提供し、前記ＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．１５±０．２０°、１５．９８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２６．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0033】

本発明の一実施形態によれば、ＩＩＩ型結晶は化合物Ａの無水物である。

【0034】

好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．１５±０．２０°、１５．０４±０．２０°、１５．９８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．１４±０．２０°、２１．０９±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２６．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0035】

好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．１５±０．２０°、１５．０４±０．２０°、１５．９８±０．２０°、１６．６２±０．２０°、１７．１４±０．２０°、１８．７４±０．２０°、２１．０９±０．２０°、２３．５１±０．２０°、２４．３２±０．２０°、２６．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表３に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0036】

【表3】

【0037】

好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0038】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１８８．８１℃の附近まで加熱すると第１の吸熱ピークが現れることを示している。

【0039】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、１８０℃の前にはほとんど重量減少を示さない。

【0040】

好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図８に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0041】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩＩ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶の粒径は５μｍ未満である。好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶は、基本的に図６に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0042】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＩＩ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0043】

本発明は更に化合物ＡのＩＶ型結晶を提供し、前記ＩＶ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．３８±０．２０°、６．６８±０．２０°、９．７６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２７．４８±０．２０°、２９．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0044】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶は化合物Ａの水和物である。好ましくは、前記ＩＶ型結晶は化合物Ａの一水和物である。好ましくは、前記ＩＶ型結晶の含水量は４．２ｗｔ％である。

【0045】

好ましくは、前記ＩＶ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．３８±０．２０°、６．６８±０．２０°、９．７６±０．２０°、１９．６９±０．２０°、２０．１３±０．２０°、２５．５３±０．２０°、２７．４８±０．２０°、２７．８１±０．２０°、２９．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0046】

好ましくは、前記ＩＶ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表４に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0047】

【表4】

【0048】

好ましくは、前記ＩＶ型結晶は、基本的に図１１に示されるうな粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0049】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度７７．０１℃の附近まで加熱すると第１の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１９０．７６℃の附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２０１．７７℃の附近まで加熱すると第３の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１５．９３℃の附近まで加熱すると第４の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１８．０５℃の附近まで加熱すると第５の吸熱ピークが現れることを示している。前記結晶形ＩＶは、加熱過程において結晶転移を起こす可能性がある。

【0050】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、室温～１５０℃の範囲で重量が約１６．９％減少することを示している。

【0051】

好ましくは、前記ＩＶ型結晶は、基本的に図１３に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0052】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＩＶ型結晶は、１０μｍ未満の粒径を有する。好ましくは、前記ＩＶ型結晶は、基本的に図１２に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0053】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0054】

本発明は更に化合物ＡのＶ型結晶を提供し、前記Ｖ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが７．１１±０．２０°、９．６２±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２１．５９±０．２０°、２５．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0055】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶は化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物である。

【0056】

好ましくは、前記Ｖ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが７．１１±０．２０°、９．６２±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２１．５９±０．２０°、２２．９８±０．２０°、２５．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0057】

好ましくは、前記Ｖ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが７．１１±０．２０°、９．６２±０．２０°、１１．２３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２１．５９±０．２０°、２２．０５±０．２０°、２２．９８±０．２０°、２５．６５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0058】

好ましくは、前記Ｖ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表５に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0059】

【表5】

【0060】

好ましくは、前記Ｖ型結晶は、基本的に図１４に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0061】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１３５．０５℃の附近まで加熱すると最初の吸熱ピークが現れ、ピーク温度１９２．２４℃の附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１８．３３℃の附近まで加熱すると第３の吸熱ピークが現れることを示している。前記Ｖ型結晶は、加熱過程において結晶転移を起こす可能性がある。

【0062】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、７０～１５０℃の範囲で重量が約６．４％減少することを示している。

【0063】

好ましくは、前記Ｖ型結晶は、基本的に図１６に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0064】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記Ｖ型結晶はの粒径は１０μｍ未満である。好ましくは、前記Ｖ型結晶は、基本的に図１５に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0065】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0066】

本発明は更に化合物ＡのＩＸ型結晶を提供し、前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが８．２６±０．２０°、９．３３±０．２０°、１１．０７±０．２０°、１６．８１±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２１．０１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0067】

好ましくは、前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが８．２６±０．２０°、９．３３±０．２０°、１１．０７±０．２０°、１６．８１±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２３．２７±０．２０°、２６．８７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0068】

好ましくは、前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが８．２６±０．２０°、９．３３±０．２０°、１１．０７±０．２０°、１６．８１±０．２０°、２０．７３±０．２０°、２１．０１±０．２０°、２３．２７±０．２０°、２４．７６±０．２０°、２５．０９±０．２０°、２６．８７±０．２０°、２９．１７±０．２０°、２９．４２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0069】

好ましくは、前記ＩＸ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表６に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0070】

【表6】

【0071】

好ましくは、前記ＩＸ型結晶は、基本的に図１７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0072】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＸ型結晶は化合物Ａの無水物である。

【0073】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＸ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度１９２．０４℃の附近まで加熱すると最初の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２０１．２０℃の附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１７．５５℃の附近まで加熱すると第３の吸熱ピークが現れることを示している。前記結晶形ＩＸは、加熱過程において結晶転移を起こす可能性がある。

【0074】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＸ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、１８０℃の前にはほとんど重量減少を示さない。

【0075】

好ましくは、前記ＩＸ型結晶は、基本的に図１９に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0076】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＸ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＩＸ型結晶の粒径は５μｍ未満である。好ましくは、前記ＩＸ型結晶は、基本的に図１８に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0077】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＸ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0078】

本発明は更に化合物ＡのＶＩ型結晶を提供し、前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．２３±０．２０°、５．６３±０．２０°、６．９０±０．２０°、１３．７７±０．２０°、１８．１４±０．２０°、２５．８５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。好ましくは、前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．２３±０．２０°、５．６３±０．２０°、６．９０±０．２０°、１３．７７±０．２０°、１６．２６±０．２０°、１８．１４±０．２０°、１８．３７±０．２０°、２５．８５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0079】

好ましくは、前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが５．２３±０．２０°、５．６３±０．２０°、６．９０±０．２０°、８．０８±０．２０°、１３．７７±０．２０°、１５．７８±０．２０°、１６．２６±０．２０°、１８．１４±０．２０°、１８．３７±０．２０°、２０．８７±０．２０°、２５．４０±０．２０°、２５．８５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0080】

好ましくは、前記ＶＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表７に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0081】

【表7】

【0082】

好ましくは、前記ＶＩ型結晶は、基本的に図２０に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0083】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶は化合物Ａのメタノール／水和物である。

【0084】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度２０１．３１℃の附近まで加熱すると１つの吸熱ピークが現れることを示している。

【0085】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、室温～１３０℃の範囲で重量が約９．５％減少することを示している。

【0086】

好ましくは、前記ＶＩ型結晶は、基本的に図２２に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0087】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＶＩ型結晶の粒径は５μｍ未満である。好ましくは、前記ＶＩ型結晶は、基本的に図２１に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0088】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0089】

本発明は更に化合物ＡのＶＩＩ型結晶を提供し、前記ＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．９４±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１５．６４±０．２０°、１７．２５±０．２０°、２１．７５±０．２０°、２４．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0090】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶は化合物Ａの無水物である。

【0091】

好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．９４±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１５．６４±０．２０°、１７．２５±０．２０°、２１．７５±０．２０°、２２．５４±０．２０°、２４．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0092】

好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが１２．９４±０．２０°、１３．１８±０．２０°、１４．４１±０．２０°、１５．６４±０．２０°、１７．２５±０．２０°、２１．１１±０．２０°、２１．７５±０．２０°、２２．５４±０．２０°、２４．２３±０．２０°、２６．６２±０．２０°、３１．６４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0093】

好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶はＣｕ－Ｋα線を使用し、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、表８に示される通りであり、誤差範囲は±０．２０°である。

【0094】

【表8】

【0095】

好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２３に示されるような粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。

【0096】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、ピーク温度２０１．０７℃の附近まで加熱することにより１つの吸熱ピークが現れることを示している。

【0097】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）は、２００℃の前にはほとんど重量減少を示さず、例えば、１８０℃の前にはほとんど重量減少がない。

【0098】

好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２５に示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルを有する。

【0099】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶は不規則な形状の結晶である。好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶の粒径は５μｍ未満である。好ましくは、前記ＶＩＩ型結晶は、基本的に図２４に示されるようなＰＬＭスペクトルを有する。

【0100】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶の純度は９５％以上であり、好ましくは、９９％以上である。

【0101】

本発明は更に、化合物Ａの多形体の製造方法を提供する。

【0102】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶の製造方法は、

【0103】

化合物Ａを第１アルコール溶媒及びエーテル溶媒と混合し、完全に溶解するまで加熱・撹拌し、冷却させ、濾過し、乾燥させて前記Ｉ型結晶を得るステップを含む。

【0104】

本発明の一実施形態によれば、前記第１アルコール系溶媒は、エタノール及び／又はイソプロパノールから選択することができ、好ましくはエタノールである。

【0105】

本発明の一実施形態によれば、前記エーテル溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び／又はｎ－ヘプタンから選択することができ、好ましくはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。

【0106】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａ、第１アルコール系溶媒及びエーテル溶媒の質量体積比は、１ｇ：（１０～２０）ｍＬ：（３～８）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（１２～１８）ｍＬ：（４～６）ｍＬであり、例示的には１ｇ：１５ｍＬ：５ｍＬである。

【0107】

本発明の一実施形態によれば、加熱温度は５０～７０℃であり、好ましくは５５～６５℃であり、例示的には５０℃である。

【0108】

本発明の一実施形態によれば、前記加熱・撹拌の時間は１～５時間であり、好ましくは２～４時間であり、例示的には３時間である。

【0109】

本発明の一実施形態によれば、０～１０℃に冷却させた後に濾過する。

【0110】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｉ型結晶の製造方法は、化合物Ａをエタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合溶媒に加え、加熱・撹拌し、冷却させた後に濾過し、真空乾燥させてＩ型結晶を得るステップを含む。

【0111】

前記化合物Ａ、エタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの質量体積比は、１ｇ：（１０～２０）ｍＬ：（３～８）ｍＬである。

【0112】

本発明は更に、Ｉ型結晶のもう一つの製造方法を提供し、当該方法は、前記ＩＶ型結晶を加熱して前記Ｉ型結晶を得るステップを含む。

【0113】

本発明の一実施形態によれば、ＩＶ型結晶の溶媒が完全に除去できる温度まで加熱する。好ましくは、前記ＩＶ型結晶の溶媒は水である。好ましくは、１００℃まで加熱する。

【0114】

本発明は更に、前記ＩＩ型結晶の製造方法を提供し、

【0115】

化合物Ａをアレーン系溶媒と混合し、溶解するまで室温で撹拌し、濾過して前記ＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0116】

本発明の一実施形態によれば、前記アレーン系溶媒は、トルエンから選択される。

【0117】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａとアレーン系溶媒の質量体積比は、１ｇ：（１０～２０）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（１２～１８）ｍＬであり、例示的には１ｇ：１５ｍＬである。

【0118】

本発明の一実施形態によれば、前記常温は１５～３０℃であり、好ましくは２０～２５℃である。

【0119】

本発明の一実施形態によれば、前記常温撹拌の時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0120】

本発明の例示的な実施形態によれば、前記ＩＩ型結晶の製造方法は、

【0121】

化合物Ａをトルエンと混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過して前記ＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0122】

前記化合物Ａとアレーン系溶媒の質量体積比は１ｇ：（１０～２０）ｍＬである。

【0123】

本発明は更に、前記ＩＩ型結晶を加熱して前記ＩＩＩ型結晶を得るステップを含む、前記ＩＩＩ型結晶の製造方法を提供する。

【0124】

本発明の一実施形態によれば、ＩＩ型結晶のアレーン系溶媒が完全に除去できる温度まで加熱する。例えば、加熱温度は１００～１６０℃である。

【0125】

本発明は更に、前記ＩＶ型結晶の製造方法を提供し、
化合物Ａと第２アルコール系溶媒を水と混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて前記ＩＶ型結晶を得るステップを含む。

【0126】

本発明の一実施形態によれば、前記第２アルコール系溶媒はイソプロパノールから選択される。

【0127】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａ、第２アルコール系溶媒及び水の質量体積比は、１ｇ：（１～１０）ｍＬ：（１～１０）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（３～８）ｍＬ：（３～８）ｍＬであり、例示的には１ｇ：５ｍＬ：５ｍＬである。

【0128】

本発明の一実施形態によれば、前記常温は１５～３０℃であり、好ましくは２０～２５℃である。

【0129】

本発明の一実施形態によれば、前記常温撹拌の時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0130】

本発明の例示的な実施形態によれば、前記ＩＶ型結晶の製造方法は、
化合物Ａとイソプロパノールを水と混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥させて前記ＩＶ型結晶を得るステップを含む。

【0131】

前記化合物Ａ、イソプロパノール及び水の質量体積比は１ｇ：５ｍＬ：５ｍＬである。

【0132】

本発明は更に、前記Ｖ型結晶の製造方法を提供し、
化合物Ａとニトリル系溶媒を混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて前記Ｖ型結晶を得るステップを含む。

【0133】

本発明の一実施形態によれば、前記ニトリル系溶媒はアセトニトリルから選択される。

【0134】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａとニトリル系溶媒の質量体積比は、１ｇ：（５～１５）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（８～１２）ｍＬであり、例示的には１ｇ：１０ｍＬである。

【0135】

本発明の一実施形態によれば、前記常温は１５～３０℃であり、好ましくは２０～２５℃である。

【0136】

本発明の一実施形態によれば、前記常温撹拌の時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0137】

本発明の一実施形態によれば、前記Ｖ型結晶の製造方法は、
化合物Ａとアセトニトリルを質量体積比１ｇ：（５～１５）ｍＬで混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥させて前記Ｖ型結晶を得るステップを含む。

【0138】

本発明は更に、前記ＶＩ型結晶の製造方法を提供し、
化合物Ａと第３アルコール系溶媒を混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて前記ＶＩ型結晶を得るステップを含む。

【0139】

本発明の一実施形態によれば、前記第３アルコール系溶媒はメタノールから選択される。

【0140】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａと第３アルコール系溶媒の質量体積比は、１ｇ：（５～１５）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（８～１２）ｍＬであり、例示的には１ｇ：１０ｍＬである。

【0141】

本発明の一実施形態によれば、前記常温は１５～３０℃であり、好ましくは２０～２５℃である。

【0142】

本発明の一実施形態によれば、前記常温撹拌の時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0143】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩ型結晶の製造方法は、
化合物Ａとメタノールを質量体積比１ｇ：（５～１５）ｍＬで混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥させて前記ＶＩ型結晶を得るステップを含む。

【0144】

本発明は更に、前記ＶＩＩ型結晶の製造方法を提供し、
化合物Ａと第１有機溶媒を混合し、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0145】

本発明の一実施形態によれば、前記第１有機溶媒は、ブタノン、酢酸イソプロピル、エタノール及びｎ－ブタノールの１つ、２つ又は複数から選択することができ、好ましくはブタノンである。

【0146】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａと第１有機溶媒の質量体積比は、１ｇ：（５～１５）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（８～１２）ｍＬであり、例示的には１ｇ：１０ｍＬである。

【0147】

本発明の一実施形態によれば、前記常温は１５～３０℃であり、好ましくは２０～２５℃である。

【0148】

本発明の一実施形態によれば、前記常温撹拌の時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0149】

本発明の一実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶の製造方法は、
化合物Ａとブタノンを質量体積比１ｇ：（５～１５）ｍＬで、全部溶解するまで室温で撹拌し、濾過し、真空乾燥させて前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0150】

本発明は更に、前記ＶＩＩ型結晶の他の製造方法を提供し、前記ＶＩ型結晶を加熱して前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0151】

本発明の一実施形態によれば、ＶＩ型結晶の溶媒が完全に除去できる温度まで加熱する。好ましくは、前記溶媒は第３アルコール系溶媒と水を含む。例えば、１３０℃以上の温度に加熱する。

【0152】

本発明は更に、前記ＶＩＩ型結晶のもう一つの製造方法を提供し、
化合物Ａと第４アルコール系溶媒を混合し、反応系が全部溶解するまで加熱・撹拌し、冷却させ、反応系に有機酸エステルを加え、反応系の第４アルコール系溶媒と有機酸エステルの体積比が５％未満となるまで 真空濃縮し、更に反応系に酢酸イソプロピルを加え、継続して冷却させた後撹拌し、濾過し、乾燥させて前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0153】

本発明の一実施形態によれば、前記第４アルコール系溶媒は、エタノール及び／又はｎ－ブタノールから選択することができ、好ましくはエタノールである。

【0154】

本発明の一実施形態によれば、前記有機酸エステルは、酢酸イソプロピル及び／又は酢酸エチルから選択することができ、好ましくは酢酸イソプロピルである。

【0155】

本発明の一実施形態によれば、前記化合物Ａと第４アルコール系溶媒の質量体積比は、１ｇ：（２～１０）ｍＬであり、好ましくは１ｇ：（３～８）ｍＬであり、例示的には１ｇ：５ｍＬである。

【0156】

本発明の一実施形態によれば、加熱温度は６５～８０℃であり、好ましくは７０～７５℃である。

【0157】

本発明の一実施形態によれば、前記加熱・撹拌の時間は０．５～３時間であり、好ましくは１時間である。

【0158】

本発明の一実施形態によれば、冷却温度は４０～４５℃である。

【0159】

本発明の一実施形態によれば、真空濃縮する前に、反応系に有機酸エステルを加え、その体積と化合物Ａの質量比が（５～１５）ｍＬ：１ｇであるように加え、好ましくは（７～１２）ｍＬ：１ｇであり、例示的には１０ｍＬ：１ｇである。好ましくは、前記有機酸エステルはバッチで反応系に加え、例えば、少なくとも２バッチで加える。有機酸エステルを複数回加えて、第４アルコール系溶媒を除去する。

【0160】

本発明の一実施形態によれば、補充される有機酸エステルの体積と化合物Ａの質量比は（５～１５）ｍＬ：１ｇであり、好ましくは（７～１２）ｍＬ：１ｇであり、例示的には８ｍＬ：１ｇである。

【0161】

本発明の一実施形態によれば、室温に継続して冷却させる。好ましくは、前記常温は２０℃～２５℃を指す。

【0162】

本発明の一実施形態によれば、前記冷却後の撹拌時間は１～５時間であり、例えば、３時間である。

【0163】

本発明の例示的な実施形態によれば、前記ＶＩＩ型結晶の製造方法は、
化合物Ａとエタノールを混合し、７０～７５℃に加熱し、反応系が全部溶解するまで撹拌し、４０～４５℃に冷却させ、次に反応系に酢酸イソプロピルをバッチで加え、反応系におけるエタノールと酢酸イソプロピルの体積比が５％未満になるまで真空濃縮し、更に反応系に酢酸イソプロピルを加え、２０～２５℃に継続して冷却させた後撹拌し、濾過し、真空乾燥させて前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0164】

ここで、化合物Ａとエタノールの質量体積比は、１ｇ：（２－１０）ｍＬであり、補充される酢酸イソプロピルの体積と化合物Ａの質量比は、（５～１５）ｍＬ：１ｇである。

【0165】

本発明は更に、前記ＶＩＩ型結晶のもう一つの製造方法を提供し、Ｉ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶とＩＸ型結晶の混合物と第２有機溶媒を混合してスラリー化させ、前記ＶＩＩ型結晶を得るステップを含む。

【0166】

好ましくは、前記Ｉ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶とＩＸ型結晶の質量比は、（０．９～１．１）：（０．９～１．１）：１：（０．９～１．１）である。

【0167】

好ましくは、前記第２有機溶媒は、ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール及びｎ－ブタノールの１つ、２つ又は複数から選択することができ、好ましくはブタノン又は酢酸イソプロピルである。

【0168】

好ましくは、前記混合物と第２有機溶媒の質量体積比は、（１５～３０）ｍｇ：０．５ｍＬであり、例えば、２０ｍｇ：０．５ｍＬ、２０ｍｇ：０．４ｍＬ、２０ｍｇ：１ｍＬである。

【0169】

好ましくは、前記スラリー化の温度は１５～６０℃であり、例えば、２０～５０℃である。

【0170】

本発明はまた、前記ＩＩＩ型結晶又はＶＩＩ型結晶の保存方法を提供し、ここで、前記ＩＩＩ型結晶又はＶＩＩ型結晶を相対湿度７５％ＲＨ未満の条件に放置し、例えば、７０％ＲＨ未満である。

【0171】

好ましくは、前記ＩＩＩ型結晶又はＶＩＩ型結晶の保存方法に従って、ここで、保存温度は室温～６０℃であってもよく、例えば、４０～６０℃である。

【0172】

本発明は更に、化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶及びＩＸ型結晶の１つ、２つ又は複数、及び任意の薬学的に許容される医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0173】

本発明は更に、化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶及びＩＸ型結晶の１つ、２つ又は複数、及び任意の薬学的に許容される医薬賦形剤を含む製剤を提供する。

【0174】

本発明は更に、ＩＲＡＫによって媒介される疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、上記化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶及びＩＸ型結晶、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

【0175】

本発明の一実施形態によれば、前記ＩＲＡＫによって媒介される疾患又は病症は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、敗血症、炎症性腸疾患、喘息及びアレルギーなどの疾患から選択される。

【0176】

本発明は更に、インターロイキン－１受容体関連キナーゼの疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、上記化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶及びＩＸ型結晶、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

【0177】

本発明は更に、必要とする個体に、治療有効量の上記化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶及び／又はＩＸ型結晶、又は前記医薬組成物、又は前記製剤を投与することを含む、ＩＲＡＫによって媒介される疾患又は病症を予防及び／又は治療する方法を提供する。

【0178】

いくつかの実施形態において、前記ＩＲＡＫはＩＲＡＫ４関連キナーゼから選択される。

【0179】

本発明は更に、必要とする個体に、治療有効量の上記化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＩＶ型結晶、Ｖ型結晶、ＶＩ型結晶ｃ、ＶＩＩ型結晶及びＩＸ型結晶、又は前記医薬組成物、又は前記製剤を投与することを含む、インターロイキン－１受容体関連疾患を予防及び／又は治療する方法を提供する。

【0180】

本発明の一実施形態によれば、前記インターロイキン－１受容体関連キナーゼの疾患又は病症は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、敗血症、炎症性腸疾患、喘息、関節リウマチ、敗血症、自己免疫疾患及びアレルギーなどの疾患から選択される。

【0181】

本発明の方法は、本発明の化合物Ａの１つ、２つ又は複数の結晶を単独で投与すること、及び本発明の化合物Ａの１つ、２つ又は複数の結晶を１つ、２つ又は複数の他の化学療法剤と組み合わせて投与することを含むことができる。複数の薬物の投与は、同時に又は連続的に実行することができる。

【0182】

（本発明の有益な効果）

【0183】

１）本発明は、化合物Ａの多形体及びその製造方法を提供し、前記多形体の製造方法は工程が単純で、実施が容易で、反応条件が穏やかで、製品の収率が高い。更に、複数回精製することなく、操作は安全で環境に優しく、多形体の工業的生産に有益である。

【0184】

２）本発明の製造により得られる多形体は安定で、高温及び低い相対湿度の条件下で安定的に保存できる。例えば、ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶を６０℃（密閉）の条件で７日間放置すると物理的及び化学的性質は安定てあり、４０℃／７５％ＲＨ（開放）条件で７日間放置すると化学的性質は安定てあり、ＩＩＩ型結晶とＶＩＩ型結晶は７０％のＲＨ以下で物理的性質（その純度、色、外観など）が安定している。

【0185】

また、本発明の前記結晶は、流動性が良く、粉砕が容易であり、医薬組成物に製造することが容易である。最後に、本発明で製造される多形体は純度が高く、不純物が少ない。

【0186】

（定義及び説明）

【0187】

本発明で使用される様々な用語及び語句は当業者に公知の一般的な意味を有するが、依然として本発明により詳細に説明及び解釈しており、言及された用語及び語句の意味が公知の意味と矛盾する場合、本発明に記載された意味を基準とする。

【0188】

本発明の化合物Ａの多形体は、化合物Ａの非溶媒化合物（無水物）及び溶媒和物の結晶形態を含む。

【0189】

本発明の化合物Ａの多形体の粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的な回折ピークは２θ角で表され、「±０．２０°」が測定誤差の許容範囲である。

【0190】

本発明の化合物Ａの多形体は、アレルギー反応などの他の副作用を生じない限り、他の有効成分と組み合わせて使用することができる。

【0191】

本明細書で使用される用語「組成物」とは、特定の成分のそれぞれを特定の量で含む製品、及び特定の成分のそれぞれの特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を含むことを指す。

【0192】

当業者は、既知の医薬担体を使用して、本発明の化合物Ａの多形体を適切な医薬組成物に製造することができる。前記医薬組成物は、特別に経口投与用、非経口注射用、又は直腸投与用固体又は液体の形態に製造されることができる。前記医薬組成物は、投与を容易にするための様々な剤形、例えば、経口製剤（錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液など）、注射用製剤（注射用溶液又は懸濁液、又は注射可能な乾燥粉末等、注射前に薬物溶媒を加えてすぐに使用することができる）に製造されることができる。

【0193】

本明細書で使用される用語「治療及び／又は予防的有効量」とは、研究者、獣医師、医師又は他の人が求める、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬製剤の量である。

【0194】

上記治療及び／又は予防目的に使用される場合、本発明の化合物Ａの多形体及び医薬組成物の１日の総投与量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されなければならない。いかなる特定の患者についても、特定の治療上有効な用量レベルは、治療される疾患と疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別と食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路と排泄率、治療期間、使用される特定の化合物を組み合わせて使用する又は同時に使用される薬物、及び医療分野で公知な類似の要因を含む様々な要因によって決定される。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベル以下の化合物の投与量から開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増加させるのが当技術分野における慣行である。

【図面の簡単な説明】

【0195】

【図1】Ｉ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図2】Ｉ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：２０μｍ）。

【図3】Ｉ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図4】ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図5】ＩＩ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：１０μｍ）。

【図6】ＩＩＩ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：２．５μｍ）。

【図7】ＩＩ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図8】ＩＩＩ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図9】ＩＩＩ型結晶のＤＶＳスペクトルである。

【図10】ＩＩＩ型結晶のＤＶＳ試験前後のＸＲＰＤ比較スペクトルである。

【図11】ＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図12】ＩＶ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：１０μｍ）。

【図13】ＩＶ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図14】Ｖ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図15】Ｖ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：１０μｍ）。

【図16】Ｖ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図17】ＩＸ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図18】ＩＸ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：５μｍ）。

【図19】ＩＸ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図20】ＶＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図21】ＶＩ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：２．５μｍ）。

【図22】ＶＩ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図23】ＶＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

【図24】ＶＩＩ型結晶のＰＬＭスペクトルである（スケールバー：５μｍ）。

【図25】ＶＩＩ型結晶のＤＳＣ－ＴＧＡスペクトルである。

【図26】ＶＩＩ型結晶のＤＶＳスペクトルである。

【図27】ＶＩＩ型結晶のＤＶＳ試験前後のＸＲＰＤ比較スペクトルである。

【図28】安定性試料のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【図29】湿度影響試験におけるＩＩＩ型結晶試料のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【図30】湿度影響試験におけるＶＩＩ型結晶試料のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【図31】湿度影響試験におけるＤＶＳ動的曲線図である。

【図32】湿度試験におけるＩＩＩ型結晶試料の乾燥後のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【図33】湿度試験におけるＶＩＩ型結晶試料の乾燥後のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【図34】溶解度試験結果である。

【図35】溶解度試験後の試料のＸＲＰＤ重畳スペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0196】

以下では、具体的な実施形態と組み合わせて、本発明の技術的解決策を更に詳細に説明する。下記の実施例は、例示として本発明を説明することを意図したものであり、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は全て本発明の範囲に属する。

【0197】

別途に説明しない限り、下記の実施例で使用される原料と試薬は、いずれも市販されているか、又は公知の方法で製造することができる。

【0198】

化合物Ａの合成

【0199】

反応式：

【化2】

【0200】

（１）化合物３の合成
１５℃で順次に化合物１（５０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）にＤＭＡＰ（４２．５ｇ）、化合物２（６３．４ｇ）、及びトリエチルアミン（６３．９ｇ）を加え、２５℃で１８時間撹拌して反応させた。反応溶液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黄色固体９８ｇを得、収率：９９％（即ち化合物３）であった。

【0201】

（２）化合物４の合成
１５℃で化合物３（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ）を加え、２５℃で２０時間撹拌して反応させた。０℃に冷却させた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調節した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した。減圧濃縮して、残留物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でスラリー化させて白色固体３９ｇを得、収率：９１％（即化合物４）であった。

【0202】

（３）化合物５＆６の合成
－４０℃で臭化メチルマグネシウム（８５．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に化合物４（３４．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下し、－４０℃で４時間撹拌して反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して無色の油状化合物５（４．３ｇ、１０％）、無色の油状物化合物６（７．０ｇ、１７％）の混合物１２ｇを得た。

【0203】

化合物５
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ? ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0204】

化合物６
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ? ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．３８ （ｍ， ２Ｈ），１．２３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0205】

（４）化合物８の合成
－１５℃で化合物７（２．０ｇ）の濃硫酸（１２ｍＬ、９８％）溶液に硝酸（１．６ｍＬ、７０％）の濃硫酸（１．６ｍＬ、９８％）混合溶液を滴下した。滴下完了後反応系を混合し、－１５℃で２時間撹拌し、反応溶液を氷水にゆっくりと注いで５分間撹拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させて黄色固体２．５ｇを得、収率：９７％（即ち化合物８）であった。

【0206】

（５）化合物９の合成
室温で化合物８（２．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２．４ｍＬ、９８％）を加え、添加完了後反応系を混合し、１２０℃に加熱して１６時間撹拌し、室温に冷却させ、反応系を混合して氷水にゆっくりと注いで撹拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め減圧濃縮して黄色固体１．３ｇを得、収率：６７％（即ち化合物９）であった。

【0207】

（６）化合物１０の合成
１５℃で化合物９（１２．４ｇ）及びパラジウム炭素（７ｇ、１０％）を４００ｍＬの酢酸エチルに順次に加えた。添加完了後、反応系を混合し、１５℃で、水素ガスの保護下で１８時間撹拌し、反応溶液のパラジウム炭素を濾過して除去した後、濾液を濃縮乾燥させて白色の固体生成物１０．４ｇを得、収率：９９％（即ち化合物１０）であった。

【0208】

（７）化合物１２の合成
２５℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．６ｇ）を化合物１０（１．５ｇ）及び化合物１１（１．４ｇ）のＰｙ（１５ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾燥させ、残留物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝２０ｍＬ／２０ｍＬでスラリー化させて黄色固体製品１．３ｇを得、収率：４８％（即ち化合物１２）であった。

【0209】

（８）化合物Ａの合成

【化3】

【0210】

２５℃で炭酸セシウム（９８５ｍｇ）を化合物１２（３００ｍｇ）及び化合物５（３４４ｍｇ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を３０ｍＬの水に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残余物を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（０．１％のＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１５～４５％、ＵＶ：２１４ｎｍ、Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１５ｍｌ／ｍｉｎ）で精製して黄色固体７０ｍｇを得、収率：１７％（即ち化合物Ａ）であった。

【0211】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ? １４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ３．６４６ ｍｉｎ， ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４１１．１．

【0212】

（９）化合物１１の合成
２５℃でｍ－ＣＰＢＡ（２５ｇ）を化合物１３（１０ｇ）の２００ｍＬのＤＣＭ溶液に加え、反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を１５．６ｇの亜硫酸ナトリウムで調製した飽和溶液でクエンチングさせ、混合溶液を２時間撹拌し、抽出し、水相を希塩酸でｐＨ＜７に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、残余物を３００ｍＬのＥＡでスラリー化させて白色固体１０．１ｇを得、収率：９０％（即ち化合物１１）であった。

【0213】

下記の実施例において、ＸＲＰＤの試験機器はＰＩＸｃｅＩ^１Ｄ検出器であり、試験条件は、Ｎａｌｙｔｉｃａｌ ＥＭＰＹＲＥＡＮであり、

【0214】

ＤＶＳの試験機器は動的水蒸気吸着装置（Ｖｓｏｒｐ－Ｅｎｈａｎｃｅｄ、ｐｒｏＵｍｉｄ）であり、試験条件は、十分な量の試料をＶｓｏｒｐ－Ｅｎｈａｎｃｅｄ機器に加え、動的水蒸気吸着をシミュレーションし、また２５℃での異なる湿度平衡における重量の変化を記録し、ＤＶＳ試験済みの試料に対してＸＲＰＤ試験を実行した。

【0215】

実施例１

【0216】

Ｉ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をエタノール／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍＬ／５ｍＬ）に加え、６０℃に加熱して３時間撹拌し、０～１０℃に冷却させて濾過し、ケーキを真空乾燥させた後Ｉ型結晶（０．８５ｇ）を得、Ｉ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0217】

Ｉ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行した。Ｉ型結晶は無水物であった。ＸＲＰＤ特性ピークの位置と強度は表１に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図１に示される通りである。ＰＬＭ図面は、試料が２０μｍ以下の不規則な結晶であることを示している（図２）。ＴＧＡ試験は試料が１４０～２００℃の間で重量が１．２％減少することを示し（図３）、ＮＭＲ試験で試料に０．９％のエタノールと０．３％のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが残留していたことに対応している。ＤＳＣ試験は、試料に１つのみの吸熱ピーク（図３）があることを示し、初期温度は１９１℃であった。

【0218】

Ｉ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値は下記の表１に示される通りである。

【0219】

【表1】

実施例２

【0220】

ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に加え、２０～２５℃で３時間撹拌し、濾過し、ケーキはＩＩ型結晶であり、ＩＩ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0221】

得られたＩＩ型結晶を真空５０～６０℃で乾燥させ、乾燥させた後ＩＩＩ型結晶（０．９０ｇ）を得、ＩＩＩ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0222】

ＩＩ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行した。ＸＲＰＤ特性ピークの位置と強度は表２に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図４に示される通りである。ＰＬＭ図（図５）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜１０μｍであり、結晶化度が比較的に高いことを示した。ＴＧＡ試験は試料が１００～１６０℃の間で重量が９．６％減少することを示し（図７）、ＮＭＲ試験で示された試料に９．５％トルエンが残留していたことに対応している。従って、ＩＩ型結晶はトルエン溶媒化合物であった。ＤＳＣは、ＩＩ型結晶がピーク温度１３６．９２℃の附近まで加熱すると最初の吸熱ピークが現れ、ピーク温度附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れることを示している。脱溶媒後、ＩＩ型結晶はＩＩＩ型結晶に変化した。

【0223】

ＩＩＩ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳによって特徴評価を実行した。ＸＲＰＤ特性ピークの位置と強度は表３に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図４に示される通りである。ＰＬＭ図（図６）は、当該試料が不規則な結晶であることを示し、粒径＜５μｍである。結晶化度は比較的に高い。ＴＧＡは試料が１８０℃前に重量減少がほとんど（図８）ないことを示した。ＤＳＣスペクトルは、試料の初期融点が約１８７℃（図８）であることを示した。ＤＶＳの結果（図９）は、試料が０～８０％ＲＨ範囲内で吸湿性がわずか０．２２％であり、やや吸湿性があることを示したが、ＤＶＳ試験後は、ＩＩＩ型結晶がＩＩＩ型結晶及びＩＶ型結晶の混合結晶に変化した（図１０）。

【0224】

ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、その２θで表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値がそれぞれ表２、表３に示される通りである。

【0225】

【表2】

【0226】

【表3】

【0227】

実施例３

【0228】

ＩＶ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をイソプロパノール／水（５ｍＬ／５ｍＬ）に加え、２０～２５℃で３時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後ＩＶ型結晶（０．９０ｇ）を得、ＩＶ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0229】

ＩＶ型結晶を１００℃に加熱して完全に脱水させた後、ＩＶ型結晶はＩ型結晶に変化した。

【0230】

ＩＶ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行し、ＸＲＰＤ特徴ピークの位置と強度は表４で示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図１１に示される通りである。ＰＬＭ図（図１２）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜１０μｍであり、結晶化度が比較的に高いことを示した。ＤＳＣスペクトルには複数の吸熱ピーク（図１３）があり、試料が加熱過程において結晶転移を起こす可能性があることを示している。ＴＧＡは、試料が室温～１５０℃の間で重量が１６．９％減少することを示し（図１３）、含水率は４．２ｗｔ％であり、ＩＶ型結晶は化合物Ａの一水合物であった。完全に脱水した後、ＩＶ型結晶はＩ型結晶に変化した（図１１）。

【0231】

ＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値は下記の表４に示される通りである。

【0232】

【表4】

【0233】

実施例４

【0234】

Ｖ型結晶及びＩＸ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、２０～２５℃で３時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後Ｖ型結晶（０．９０ｇ）を得、Ｖ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0235】

ＩＶ型結晶は、１５０℃に加熱した後、Ｖ型結晶はＩＸ型結晶に変化し、ＩＸ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0236】

Ｖ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行し、ＸＲＰＤ特徴ピークの位置と強度は表５に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図１４に示される通りである。ＰＬＭ図（図１５）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜１０μｍであり、結晶化度が比較的に高いことを示した。ＤＳＣ（図１６）は、試料が完全に脱溶媒後、（ピーク温度１３５．０５℃の附近で最初の吸熱ピークが現れる）、２つの吸熱ピーク（ピーク温度１９２．２４℃の附近まで加熱すると第２の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１８．３３℃の附近まで加熱すると第３の吸熱ピークが現れる）を有し、加熱過程において結晶転移を起こす可能性があることを示している。ＴＧＡ（図１６）試験は試料が７０～１５０℃の間で重量が６．４％減少することを示し、ＮＭＲ試験で示された試料に５．１％のアセトニトリルが残留していたことに対応している。従って、Ｖ型結晶はアセトニトリル溶媒化合物であった。完全に脱溶媒した後、Ｖ型結晶はＩＸ型結晶（図１４と図１７）に変化した。

【0237】

ＩＸ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行し、ＸＲＰＤ特徴ピークの位置と強度は表６に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図１７に示される通りである。ＰＬＭ図（図１８）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜５μｍであることを示した。結晶化度は比較的に高い。ＤＳＣは、複数の吸熱ピークを有し、ピーク温度１９２．０４℃の附近まで加熱すると最初の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２０１．２０℃の附近まで加熱するとに第２の吸熱ピークが現れ、ピーク温度２１７．５５℃の附近まで加熱すると第３の吸熱ピークが現れ、試料は加熱過程において結晶転移を起こす可能性があり（図１９）、試料が加熱過程において結晶転移を起こす可能性があることを示している。ＴＧＡは試料が１８０℃前に重量減少がほとんど（図１９）見られなかったことを示す。

【0238】

Ｖ型結晶及びＩＸ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、その２θで表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値は下記の表５と表６に示される通りである。

【0239】

【表5】

【0240】

【表6】

【0241】

実施例５

【0242】

ＶＩ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、２０～２５℃で３時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後ＶＩ型結晶（０．８０ｇ）を得、ＶＩ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0243】

ＶＩ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴評価を実行し、ＸＲＰＤ特徴ピークの位置と強度は表７に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図２０に示される通りである。ＰＬＭ図（図２１）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜５μｍであることを示している。結晶化度は比較的に高い。ＤＳＣ（図２２）は、試料が完全に脱溶媒した後、１つの吸熱ピークがあって、試料を融解させ、開始温度は２００℃であり、エンタルピー値は３０Ｊ／ｇであった。ＴＧＡ（図２２）は、試料が室温～１３０℃で重量が９．５％減少することを示し、ＤＳＣの広い吸熱ピークに対応し、試料を脱水又は脱溶媒し、４０～５０℃で溶媒及び水を除去した後、ＶＩ型結晶はＶＩＩ型結晶（図２０）に変化した。

【0244】

ＶＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値は下記の表７に示される通りである。

【0245】

【表7】

【0246】

実施例６

【0247】

ＶＩ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１ｇ）をブタノン（１０ｍＬ）に加え、２０～２５℃で３時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後ＶＩ型結晶（０．８５ｇ）を得、ＶＩ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0248】

ＶＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、図２０に示される通りである。

【0249】

実施例７

【0250】

ＶＩＩ型結晶の製造方法：
化合物Ａ（１．５ｋｇ）をエタノール（７．５Ｌ）に加え、７０～７５℃で１時間撹拌し、反応系は透明であり、４０～４５℃に冷却させ、酢酸イソプロピル（１５Ｌ）をバッチで加え、次に、真空濃縮し、エタノールを除去し、酢酸イソプロピルを複数回加えて、反応系のエタノールと酢酸イソプロピルの体積比が５％未満になるようにさせ、酢酸イソプロピルを加えて反応系の総体積を１２Ｌに維持させ、２０～２５℃に冷却させ、３時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後ＶＩＩ型結晶（１．４ｋｇ）を得、ＶＩＩ型結晶の純度は９９％以上であった。

【0251】

ＶＩＩ型結晶はＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳによって特徴評価を実行し、ＸＲＰＤ特徴ピークの位置と強度は表８に示される通りであり、ＸＲＰＤスペクトルは図２３に示される通りである。ＰＬＭ図（図２４）は、当該試料が不規則な結晶であり、粒径＜５μｍであることを示した。結晶化度は比較的に高い。ＤＳＣ（図２５）は、１つの吸熱ピークがあり、試料を融解させ、開始温度は２００℃であり、エンタルピー値は１０２Ｊ／ｇであることを示した。ＴＧＡ（図２５）では、試料が２００℃前に重量減少がほとんど見られなかったことを示している。ＤＶＳ（図２６）の結果では、０～８０％ＲＨ範囲でわずか０．２９％の吸湿のみを示し、やや吸湿性があり、ＤＶＳ試験前後に結晶が変化しないことを示した（図２７）。

【0252】

ＶＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルにおける、２θ値は下記の表８に示される通りである。

【0253】

【表8】

【0254】

実施例８

【0255】

競争スラリー化実験
所定量のＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、ＶＩＩ型結晶とＩＸ型結晶を取り、ブタノン及び酢酸イソプロピルでそれぞれ競争スラリー化実験を実行し、スラリー化実験の結果は表９に示される通りであり、結果は複数のスラリー化結果からいずれもＶＩＩ型結晶を得ることができることを示した。

【0256】

【表9】

【0257】

ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶の安定性研究
ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶にそれぞれ、６０℃の密閉と４０℃／７５％ＲＨ開放の７日の固体安定性と化学安定性実験を実行した。結果では、ＩＩＩ型結晶とＶＩＩ型結晶は６０℃（密閉）の条件で７日間放置すると物理・化学的性質が安定であり、且つ４０℃／７５％ＲＨ（開放）の条件で７日間放置すると化学的性質が安定していることを示した。しかし、４０℃／７５％ＲＨ（開放）の条件で７日間放置すると、いずれも少量の水合物ＩＶ型結晶を生成した。その中で、ＩＩＩ型結晶におけるＩＶ型結晶の生成量はＶＩＩ型結晶におけるＩＶ型結晶の生成量より多かった。実験結果は表１０及び図２８に示される通りである。

【0258】

【表10】

【0259】

ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶に対する湿度影響試験
安定性実験の結果からＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶は、４０℃／７５％ＲＨ（開放）の条件で７日間放置すると、いずれも少量の水合物ＩＶ型結晶を生成することがわかった。従って、更に４０℃でそれに対する湿度影響研究を実行した。

【0260】

すべての実験結果は表１１と図２９～３３に示される通りである。ＩＩＩ型結晶（図２９）及びＶＩＩ型結晶（図３０）は７０％ＲＨで２３時間放置すると、物理性質が安定であり、８０％と９０％ＲＨで２３時間放置すると、いずれも少量の水合物ＩＶ型結晶が生成し、４０℃の真空で一晩乾燥させた後その水合物ＩＶ型結晶は、水合物ＸＶ型結晶に変化するが、８０℃の真空で３日間乾燥させることで当該水合物ＩＶ型結晶を完全に除去することができた（図３２、図３３）。

【0261】

湿度試験結果は、ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶は７０％ＲＨ以下で物理的性質が安定であるが、７０％ＲＨ以上では少量の水合物ＩＶ型結晶を生成し、且つ当該水合物は８０℃で真空乾燥させることにより除去することができることを示している。

【0262】

【表11】

【0263】

溶解度試験
ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶の溶解度は、いずれも生物学的媒体のｐＨ値の低下に連れ、溶解度が増加した。２つの結晶はすべてＳＧＦで溶解度が最大であり（０．３２３ｍｇ／ｍＬ ＶＳ ０．１８３ｍｇ／ｍＬ＠０．５ｈ）、ＦａＳＳＩＦで溶解度が最小であった（０．０３４ｍｇ／ｍＬ ＶＳ ０．０２５ｍｇ／ｍＬ＠０．５ｈ）。３つの生物学的媒体において、ＩＩＩ型結晶の０．５ｈでの溶解度はＶＩＩ型結晶の１．５倍であった。２つの結晶は溶解度の試験過程において、撹拌時間の延長に連れ、所定の分解が見られた。すべての実験結果は表１２と図３４～３５に示される通りである。ＩＩＩ型結晶及びＶＩＩ型結晶は、３つの生物学的媒体でいずれも結晶の変化が見られた。ＦａＳＳＩＦとＳＧＦでＩＩＩ型結晶はいずれもＩＶ型結晶に変化し、ＦｅＳＳＩＦではＩＩＩ型結晶は、ＩＶ型結晶とＸＩＩＩ型結晶の混合結晶に変化した。ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦでは、ＶＩＩ型結晶はいずれもＩＶ型結晶に変化し、ＳＧＦでは、ＶＩＩ型結晶はＩＶ型結晶とＸＶ型結晶の混合結晶に変化した。３つの生物的媒体において、ＩＩＩ型結晶とＶＩＩ型結晶のＨＰＬＣ純度は、いずれも所定に低下した（生物学的媒体に入れる前のＨＰＬＣの純度は１００％とした）。従って、当該化合物は生物学的媒体において不安定である（表１３）。

【0264】

【表12】

【0265】

【表13】

【0266】

以上、本発明の実施形態について説明した。しかし、本発明は上記の実施形態に限定されない。本発明の精神及び原理の範囲内で行われる任意の修正、同等の置換、改良などは、本発明の保護範囲内に含まれるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【国際調査報告】