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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-11
(54)【発明の名称】ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/165 20060101AFI20240304BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240304BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240304BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20240304BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240304BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20240304BHJP
【ＦＩ】
A61K31/165
A61P29/02
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/40
A61K47/04
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/20
A61K47/44
A61K47/06
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023557091
(86)(22)【出願日】2022-03-16
(85)【翻訳文提出日】2023-09-15
(86)【国際出願番号】 CN2022081161
(87)【国際公開番号】W WO2022194198
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】202110286177.2
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521504049
【氏名又は名称】上海雲晟研新生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】郭▲チェン▼
(72)【発明者】
【氏名】陳祖佑
(72)【発明者】
【氏名】陳麗娜
(72)【発明者】
【氏名】王▲ティン▼▲ティン▼
(72)【発明者】
【氏名】応述歓
(72)【発明者】
【氏名】謝文鳳
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD23
4C076DD26
4C076DD27
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD55
4C076DD67
4C076EE08
4C076EE16A
4C076EE23
4C076EE31
4C076EE32A
4C076EE36
4C076EE36A
4C076EE38
4C076EE39
4C076EE52
4C076EE53
4C076FF31
4C076GG12
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA02
4C206GA37
4C206MA01
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA05
4C206MA55
4C206MA72
4C206NA12
4C206ZA08
(57)【要約】
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用を提供する。本発明のラコサミド医薬組成物の溶出は、上記ラコサミド又はその薬学的に許容される塩を、1時間以内に40%以下溶出すること、6時間以内に20%～70%溶出すること、24時間以内に65%以上溶出することを同時に満たす。本発明により製造されたラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有し、24時間以内の累積放出率が80%以上達することができる。本発明の製造プロセスは、原薬の流動性が悪く、嵩密度が低すぎることによる打錠プロセスにおける充填困難、錠剤の重量の不安定などの問題を顕著に改善し、プロセスが安定し、プロセスパラメータが調整・制御可能であり、本製品の生産拡大に有利であり、良い市場化の見通しがある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ラコサミド医薬組成物であって、前記医薬組成物は24時間徐放性薬物であり、
好ましくは、USP方法（溶出装置第2法：900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法：900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）の条件で、前記医薬組成物の溶出は、
A）1時間以内に40%以下（好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下）の薬物活性成分を溶出すること、
B）6時間以内に20%～70%（20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%～60%、より好ましくは30%～55%）の前記薬物活性成分を溶出すること、
C）24時間以内に65%以上（好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上）の前記薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
好ましくは、前記ラコサミド医薬組成物の薬物活性成分を、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%～55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出し、
そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である、
ラコサミド医薬組成物。
【請求項2】
薬物活性成分、骨格材料及び膨潤性材料という組成を含むラコサミド医薬組成物であって、そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
前記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
前記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムであり、
好ましくは、前記ラコサミド医薬組成物はラコサミド胃内滞留性組成物であり、好ましくはラコサミド胃内滞留性錠剤である、
ラコサミド医薬組成物。
【請求項3】
前記薬物活性成分の重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、より好ましくは5.0%～40.0%であり、前記膨潤性材料の重量百分率は、好ましくは1.0%～60.0%であり、
例えば、前記膨潤性材料がポリオキシエチレンである場合、前記ポリオキシエチレンの重量百分率は、好ましくは5.0%～60.0%、より好ましくは10.0%～40.0%であり、前記膨潤性材料がカルボマーである場合、前記カルボマーの重量百分率は、好ましくは1.0%～15.0%、より好ましくは1.5%～10%であり、前記膨潤性材料がアルギン酸ナトリウムである場合、前記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、より好ましくは1.0%～40.0%であり、
好ましくは、前記ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物は、ポリ酢酸ビニル（PVAc）とポリビニルピロリドン（PVP）を含有する混合物、例えばPVAcとPVPとの重量比が80：19である混合物であってもよく、好ましくはBASF製の商品名がKOLLIDON@ SRのポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物であり、
前記骨格材料の重量百分率は、好ましくは1.0%～60.0%であり、前記骨格材料がKSRである場合、前記KSRの重量百分率は、好ましくは5.0%～60.0%、より好ましくは20.0%～50.0%であり、前記骨格材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は、好ましくは1.0%～30.0%、より好ましくは2.0%～20.0%であり、前記骨格材料がアルギン酸ナトリウムである場合、前記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、より好ましくは1.0%～40.0%であり、
好ましくは、前記骨格材料（例えば、アルギン酸ナトリウム）は更に、骨格強度調節剤と組み合わせて使用することができ、
前記骨格強度調節剤は、水溶性カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウム及び/又はリン酸水素カルシウム二水和物などから選ばれてもよく、
前記骨格調節剤の重量百分率は、好ましくは0%～30.0%、より好ましくは0%～15.0%である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記ラコサミド医薬組成物は、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤から選ばれる1つ又は複数を更に含み、前記崩壊剤は、例えば架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどから選ばれる1つ又は複数であってもよく、前記崩壊剤の重量百分率は、好ましくは0%～30.0%、より好ましくは5%～30.0%であり、
前記希釈剤は、好ましくはデキストロース、乳糖一水和物、無水乳糖、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、シクロデキストリン及びその誘導体から選ばれる1つ又は複数であり、前記希釈剤の重量百分率は、好ましくは0～40%であり、
前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸マグネシウムなど）、ステアレート（ステアリン酸グリセロール）、コロイドシリカ、ベヘン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及び塩化ナトリウムから選ばれる1つ又は複数であってもよく、前記潤滑剤の重量百分率は、好ましくは0～3.0%、より好ましくは0.5%～2.0%である、
請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記ラコサミド医薬組成物は、好ましくは、薬物活性成分、骨格材料、骨格強度調節剤（任意に存在）、膨潤性材料、崩壊剤及び潤滑剤という組成を含み、そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
前記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
前記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである、
請求項２～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物は、ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなり、
好ましくは、前記医薬組成物は更に、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のポリオキシエチレン（WSR COAGULANT、ダウ・デュポン）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方6、という何れか1つの処方が好ましい、
請求項２～５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、乾式造粒プロセスを含む、
製造方法。
【請求項8】
薬物、好ましくは急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防するための薬物の製造における、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物の用途であり、好ましくは、前記「急性と慢性疼痛」は、関節リウマチ疼痛及び/又は二次性変形性関節症疼痛などの慢性炎症性疼痛を含む非神経炎症性疼痛である、
用途。
【請求項9】
前記「慢性疼痛」は、疼痛が一定の期間、例えば3～6ヶ月以上にわたって持続するが、倦怠感、睡眠障害、食欲減退、味覚喪失、体重減少、性欲減退及び/又は便秘などの植物神経機能障害の徴候が生じ得る特徴的徴候がこの期間の前後に存在することを意味する、請求項８に記載の用途。
【請求項10】
請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物を含むラコサミド胃内滞留性錠剤であり、好ましくは、前記ラコサミド胃内滞留性錠剤の仕様は100 mg～400 mgから選ばれる、
ラコサミド胃内滞留性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2021年3月17日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が202110286177.2であり、名称が「ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用」である中国特許出願の先行出願の優先権を主張する。上記の先行出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（技術分野）
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用に関し、薬物製剤の分野に属する。
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用に関し、薬物製剤の分野に属する。
【背景技術】
【0003】
ラコサミド（Lacosamide）は、化学名が（2R）-2-acetamido-N-benzyl-3-
methoxypropanamide、分子式がC13H18N2O3、分子量が250.29400である。ラコサミドは、4歳以上の限局性てんかん患者の治療に適しており、4歳以上の患者における原発性強直間代てんかんを治療するための補助薬としても有用である。ラコサミドはBCSクラスI薬物であり、水溶性が比較的良く、メタノール又はアセトンに溶けやすく、アセトニトリル又はエタノールに僅か溶ける。
methoxypropanamide、分子式がC13H18N2O3、分子量が250.29400である。ラコサミドは、4歳以上の限局性てんかん患者の治療に適しており、4歳以上の患者における原発性強直間代てんかんを治療するための補助薬としても有用である。ラコサミドはBCSクラスI薬物であり、水溶性が比較的良く、メタノール又はアセトンに溶けやすく、アセトニトリル又はエタノールに僅か溶ける。
【0004】
ラコサミドは、新規のN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体グリシン部位拮抗薬であり、新規の機能性アミノ酸に属する。ラコサミドは、電圧ゲート型ナトリウムチャネル（Voltage-Gated Sodium Channels、VGSCs）の遅い不活性化を選択的に強化することができるが、ナトリウムチャネルの速い不活性化には影響を与えないことが現在、一般に認められている。同時に、ラコサミドは、脳不全反応調節タンパク質2（Collapsin Response Mediator Protein 2、CRMP-2）との架橋という作用経路を介して抗痙攣作用を発揮する可能性があるが、その作用機構は完全には明らかではない。
【0005】
ラコサミドは、全般的に、抗痙攣作用及び耐性に優れているが、その不良反応により、投与量がある程度制限されている。重症の、又は明らかな薬剤耐性を生じるてんかん患者を治療する時、ラコサミドの投与量の大幅な増加は、比較的重篤な不良反応をもたらす可能性がある。また、てんかんや神経痛患者の場合、毎日の多数回投与は患者の生活に不便をきたし、且つ血中薬物濃度が不安定になりやすく、不良反応を誘発する。そして、ラコサミド原薬は、流動性が極めて悪く、嵩密度が小さく、粉末のまま打錠すると、均一混合度が低く、打錠充填の深さが大きすぎ、材料の投入が困難であるなどの問題がある。
【0006】
従って、投与頻度が低く、てんかん患者の服薬コンプライアンスを高めることができ、毒性副作用が低く、治療効果が高く、血中薬物濃度の安定性が良いラコサミド薬物製剤の開発が切望されている。
【発明の概要】
【0007】
上記の問題を改善するために、本発明は、24時間徐放性薬物であるラコサミド医薬組成物を提供する。好ましくは、USP方法（溶出装置第2法：900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法：900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）の条件で、上記ラコサミド医薬組成物の溶出は、
A）1時間以内に40%以下（好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下）の薬物活性成分を溶出すること、
B）6時間以内に20%～70%（20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%～60%、より好ましくは30%～55%）の薬物活性成分を溶出すること、
C）24時間以内に65%以上（好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上）の薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である。
A）1時間以内に40%以下（好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下）の薬物活性成分を溶出すること、
B）6時間以内に20%～70%（20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%～60%、より好ましくは30%～55%）の薬物活性成分を溶出すること、
C）24時間以内に65%以上（好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上）の薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である。
【0008】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物の薬物活性成分は、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%～55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出する。
【0009】
本発明は、薬物活性成分、骨格材料及び膨潤性材料という組成を含むラコサミド医薬組成物を更に提供し、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン、カルボマー及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる1つ又は複数である。
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン、カルボマー及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる1つ又は複数である。
【0010】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物はラコサミド胃内滞留性組成物であり、好ましくはラコサミド胃内滞留性錠剤である。
【0011】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記薬物活性成分は、好ましくはラコサミドである。
【0012】
本発明の実施形態によれば、上記薬物活性成分の粒径は、30メッシュ以下である。
【0013】
本発明の実施形態によれば、上記薬物活性成分の重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、より好ましくは5.0%～40.0%、例えば20.00%又は18.18%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する薬物活性成分の重量の百分率を指す。
【0014】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記膨潤性材料の重量百分率は、好ましくは1.0%～60.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する膨潤性材料の重量の百分率を指す。
【0015】
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がポリオキシエチレンである場合、上記ポリオキシエチレンの重量百分率は、好ましくは5.0%～60.0%、例えば5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、より好ましくは10.0%～40.0%、例えば16.73%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するポリオキシエチレンの重量の百分率を指す。
【0016】
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がカルボマーである場合、上記カルボマーの重量百分率は、好ましくは1.0%～15.0%、より好ましくは1.5%～10%、例えば3.00%又は6.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するカルボマーの重量の百分率を指す。
【0017】
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がアルギン酸ナトリウムである場合、上記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%又は50.0%であり、より好ましくは1.0%～40.0%、例えば35.09%、25.45%又は5.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するアルギン酸ナトリウムの重量の百分率を指す。
【0018】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物は、ポリ酢酸ビニル（PVAc）とポリビニルピロリドン（PVP）を含有する混合物、例えばPVAcとPVPとの重量比が80：19である混合物であってもよく、好ましくはBASF製、商品名がKOLLIDON@ SR（「KSR」と略称）であり、そのうち80/19（w/w）のPVAcとPVPを含有する混合物である。
【0019】
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料の重量百分率は、好ましくは1.0%～60.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する骨格材料の重量の百分率を指す。
【0020】
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がKSRである場合、上記KSRの重量百分率は、好ましくは5.0%～60.0%、より好ましくは20.0%～50.0%、例えば24.68%又は18.36%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するKSRの重量の百分率を指す。
【0021】
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は、好ましくは1.0%～30.0%、より好ましくは2.0%～20.0%、例えば17.27%、8.00%、16.73%又は9.09%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の百分率を指す。
【0022】
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がアルギン酸ナトリウムである場合、上記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%～50.0%、より好ましくは1.0%～40.0%、例えば35.09%、25.45%又は5.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するアルギン酸ナトリウムの重量の百分率を指す。
【0023】
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料（例えば、アルギン酸ナトリウム）は更に、骨格強度調節剤と組み合わせて使用することができる。
【0024】
本発明の実施形態によれば、上記骨格強度調節剤は水溶性カルシウム塩から選ばれてもよく、それによりアルギン酸ナトリウムと不溶性アルギン酸カルシウムゲル骨格を生成する。
【0025】
本発明の実施形態によれば、上記水溶性カルシウム塩は、リン酸水素カルシウム及び/又はリン酸水素カルシウム二水和物などから選ばれてもよい。
【0026】
本発明の実施形態によれば、上記骨格調節剤の重量百分率は、好ましくは0%～30.0%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%であり、より好ましくは0%～15.0%、例えば11.73%又は10.91%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する骨格強度調節剤の重量の百分率を指す。
【0027】
本発明の実施形態によれば、本発明に記載のラコサミド医薬組成物は、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤から選ばれる1つ又は複数を更に含んでもよい。
【0028】
本発明の実施形態によれば、上記崩壊剤は、例えば架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどから選ばれる1つ又は複数であってもよい。
【0029】
本発明の実施形態によれば、上記崩壊剤の重量百分率は、好ましくは0%～30.0%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%であり、より好ましくは5%～30.0%、例えば20.00%、16.64%、13.64%又は16.36%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する崩壊剤の重量の百分率を指す。
【0030】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記希釈剤は、好ましくは、デキストロース、乳糖一水和物、無水乳糖、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、シクロデキストリン及びその誘導体から選ばれる1つ又は複数である。
【0031】
本発明の実施形態によれば、上記希釈剤の重量百分率は、好ましくは0～40%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、30.5%又は40.0%、例えば20.00%又は15.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する希釈剤の重量の百分率を指す。
【0032】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記潤滑剤は、成分の混合、造粒及び打錠などの加工ステップを補助する物質を指し、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアレート、コロイドシリカ、ベヘン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及び塩化ナトリウムから選ばれる1つ又は複数であってもよい。
【0033】
本発明の実施形態によれば、上記ステアリン酸金属塩はステアリン酸マグネシウムであってもよく、ステアレートはステアリン酸グリセロールであってもよい。
【0034】
本発明の実施形態によれば、上記潤滑剤の重量百分率は、好ましくは0～3.0%、例えば0%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%又は3.0%であり、より好ましくは0.5%～2.0%、例えば1.10%、1.20%又は1.65%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する潤滑剤の総重量の百分率を指す。
【0035】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は、好ましくは、薬物活性成分、骨格材料、骨格強度調節剤（任意に存在）、膨潤性材料、崩壊剤及び潤滑剤という組成を含むか、或いは、上記組成からなり、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物（KSRなど）、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである。
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物（KSRなど）、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである。
【0036】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は、より好ましくは、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなる。
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなる。
【0037】
本発明の例示的な実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は更に、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のポリオキシエチレン（WSR COAGULANT、ダウ・デュポン）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方6、という何れか1つの処方が好ましい。
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、16.73%のポリオキシエチレン（WSR COAGULANT、ダウ・デュポン）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 15M、アシュランド）、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン（Kollidon CL、BASF）、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー（971 PNF、Lubrizol）、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース（K 4M、アシュランド）である処方6、という何れか1つの処方が好ましい。
【0038】
好ましくは、上記のラコサミド医薬組成物は、24時間徐放性薬物である。好ましくは、USP方法（溶出装置第2法：900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法：900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）の条件で、上記ラコサミド医薬組成物の溶出は、
A）1時間以内に40%以下（好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
B）6時間以内に20%～70%（20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%～60%、より好ましくは30%～55%）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
C）24時間以内に65%以上（好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、という3つの特徴を同時に満す。
A）1時間以内に40%以下（好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
B）6時間以内に20%～70%（20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%～60%、より好ましくは30%～55%）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
C）24時間以内に65%以上（好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上）の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、という3つの特徴を同時に満す。
【0039】
例えば、上記のラコサミド医薬組成物は、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%～55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出する。
【0040】
本発明は、乾式造粒プロセスを含む上記ラコサミド医薬組成物の製造方法を更に提供する。
【0041】
本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
上記薬物活性成分（「ラコサミド原薬」とも呼ばれる）をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を一部の骨格材料及び任意に存在する骨格強度調節剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
残りの骨格材料、膨潤性材料、充填剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
上記薬物活性成分（「ラコサミド原薬」とも呼ばれる）をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を一部の骨格材料及び任意に存在する骨格強度調節剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
残りの骨格材料、膨潤性材料、充填剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
【0042】
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を骨格材料、膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を骨格材料、膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
【0043】
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
【0044】
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒し、一定の時間混合し続けた後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤（コロイドシリカなど）と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒し、一定の時間混合し続けた後、内部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
【0045】
本発明は、薬物、好ましくは急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防するための薬物の製造における、上記ラコサミド医薬組成物の応用を更に提供する。
【0046】
本発明の実施形態によれば、上記「急性と慢性疼痛」は、特に、関節リウマチ疼痛及び/又は二次性変形性関節症疼痛などの慢性炎症性疼痛を含む非神経炎症性疼痛である。
【0047】
本発明の実施形態によれば、上記「慢性疼痛」は、疼痛が一定の期間、例えば3～6ヶ月以上にわたって持続するが、倦怠感、睡眠障害、食欲減退、味覚喪失、体重減少、性欲減退及び/又は便秘などの植物神経機能障害の徴候が生じ得る特徴的徴候がこの期間の前後に存在することを意味する。
【0048】
本発明は、急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防する方法を更に提供し、上記は、方法患者に上記ラコサミド医薬組成物又はラコサミド胃内滞留性錠剤を1日1回経口投与することを含む。
【0049】
本発明は、上記ラコサミド医薬組成物を含むラコサミド胃内滞留性錠剤を更に提供する。好ましくは、上記ラコサミド胃内滞留性錠剤の仕様は、100 mg～400 mgから選ばれてもよく、例えば100 mg、200 mg又は400 mgである。
【0050】
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物又はラコサミド胃内滞留性錠剤は、全体として摂取され、患者の胃内に入ると、胃液中で急速に膨張又は膨潤し、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。
【0051】
本発明の文脈において、上記「薬学的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内で不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応などを発生することなく、患者の組織との接触に適用され、利点と欠点のバランスが適当に取られ、且つその目的と用途に効果的に用いられる物質を指す。
【0052】
本発明の文脈において、上記「溶媒和物」は、薬物（例えば、ラコサミド）及び化学量論的又は非化学量論的な1つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を指す。溶媒が薬物と緊密に結合する場合、形成された複合体は、湿度に依存せず、明確な化学量論性を有する。しかし、当該溶媒が弱い結合性を有する（例えば、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物における）場合、溶媒含有量は湿度及び乾燥条件に依存する。この場合、複合体は通常、非化学量論性である。
【0053】
本発明の文脈において、上記「水和物」は、薬物及び化学量論的又は非化学量論的な水を含む溶媒和物を表す。
【0054】
本発明の文脈において、上記架橋ポビドン（PVPP）は、Crospovidone又はCrospovidonumとも呼ばれ、非水溶性の合成架橋N-ビニル-2-ピロリドンホモポリマーである。材料自体が非水溶性であるため、正確な分子量はまだ決定されていない。架橋ポビドンは、BASF製、商品名がKOLLIDONのものであってもよく、ISP製、供給元がアシュランド、商品名がPOLYPLASDONETMのものであってもよい。
【0055】
本発明の実施形態によれば、上記ポリ酢酸ビニル（PVAc）は、酢酸ビニルのホモポリマーであり、分子量（Mw）は通常、約1×105～約1×106である。
【0056】
本発明の実施形態によれば、上記ポリエチレンオキシド（PEO）は、ポリオキシラン（polyoxirane）及びポリオキシエチレン（polyoxyethylene）とも呼ばれる。ポリエチレンオキシドは、オキシエチレンのホモポリマーであり、その分子量（Mw）は通常、約1×105～約1×107又は約1×106～約1×107である。ポリエチレンオキシドは、分子量によって様々なグレードがあり、Union Carbide製、商品名がPOLYOX（登録商標）のものであってもよい）。
【0057】
この分野の常識から逸脱することなく、上記好ましい条件のそれぞれは、任意に組み合わせれば、本発明のそれぞれの好ましい例を得ることができる。
【0058】
本発明に用いる試薬及び原料は、何れも市販されている。
【0059】
有益な効果
本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、本発明により製造されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は性質が安定し、1日1回の経口投与に適する。固形剤形で投与される場合、当該医薬組成物は、胃内滞留時間が12時間以上に達し、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。当該医薬組成物が胃内に滞留すると、ラコサミドを持続的に放出することができる。
本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、本発明により製造されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は性質が安定し、1日1回の経口投与に適する。固形剤形で投与される場合、当該医薬組成物は、胃内滞留時間が12時間以上に達し、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。当該医薬組成物が胃内に滞留すると、ラコサミドを持続的に放出することができる。
【0060】
本発明により提供されるラコサミド胃内滞留性錠剤は、体積が900 mL、pH1.0の塩酸溶液及び/又はpH4.5の酢酸塩緩衝液において、USP第2法を用いて回転速度50 rpmで溶出実験を行い、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。
【0061】
本発明の製造プロセスは、原薬の流動性が悪く、嵩密度が低すぎることによる打錠プロセスにおける充填困難、錠剤の重量の不安定などの問題を顕著に改善し、プロセスが安定し、プロセスパラメータが調整・制御可能であり、本製品の生産拡大に有利であり、良い市場化の見通しがある。
【図面の簡単な説明】
【0062】
【図1】0.1 Nの塩酸における実施例2、5、6及び7のサンプルの溶出曲線図である。
【図2】pH4.5の酢酸塩緩衝液における実施例1～7のサンプルの溶出曲線図である。
【図3】実施例8には雄のビーグル犬に実施例7及び参照例1の製剤を経口投与した後、ラコサミドの平均血中薬物濃度時間曲線図（N=3）である。
【図4】実施例8には雌のビーグル犬に実施例7及び参照例1の製剤を経口投与した後、ラコサミドの平均血中薬物濃度時間曲線図（N=3）である。
【発明を実施するための形態】
【0063】
以下、実施例により本発明を更に説明するが、それによって本発明を記載される実施例の範囲に限定するわけではない。下記実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、従来の方法や条件、又は製品の説明書に従って選択される。また、本発明の実施例と参照例を比較することにより、本発明の徐放性及び胃内滞留性の効果が明らかに優れていることが確認された。
【0064】
参照例1
市販の対照薬物であるラコサミド錠剤（100 mg、米国、UCB Pharma SA）を一時輸入して使用に備える。
市販の対照薬物であるラコサミド錠剤（100 mg、米国、UCB Pharma SA）を一時輸入して使用に備える。
【0065】
実施例1
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0066】
【表1】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、アルギン酸ナトリウム、ラコサミド、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウムを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、外部ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に5 min混合し続けた。最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0067】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0068】
【表2】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0069】
【表3】
実施例2
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約160グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0070】
【表4】
【0071】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ラコサミド、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール及びカルボマーを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ラコサミド、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール及びカルボマーを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0072】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0073】
【表5】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0074】
【表6】
実施例3
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0075】
【表7】
【0076】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0077】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0078】
【表8】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0079】
【表9】
実施例4
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0080】
【表10】
【0081】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0082】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0083】
【表11】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0084】
【表12】
【0085】
実施例5
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約330グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約330グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0086】
【表13】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0087】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0088】
【表14】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0089】
【表15】
【0090】
実施例6
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約300グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約300グラムのバッチで以下の方法で製造した。
【0091】
【表16】
【0092】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0～20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0093】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0094】
【表17】
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
【0095】
【表18】
【0096】
実施例7
処方の組成は実施例5と同じであり、バッチサイズを11000グラムに拡大して製造した。
処方の組成は実施例5と同じであり、バッチサイズを11000グラムに拡大して製造した。
【0097】
プロセスステップ：
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約15分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、整粒後に5 min混合し続け、内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約2～5 bar、側圧力は2～5 bar、ローラー回転速度は5～15 rpm、送り速度は5～15 rpm、整粒回転速度は176 rpm、選択された二次整粒用メッシュ孔径は1.0 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
１）ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
２）アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約15分間混合し、プレミックスを得た。
３）ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、整粒後に5 min混合し続け、内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約2～5 bar、側圧力は2～5 bar、ローラー回転速度は5～15 rpm、送り速度は5～15 rpm、整粒回転速度は176 rpm、選択された二次整粒用メッシュ孔径は1.0 mmであった。
４）外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤（22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型）にプレス成形した。
【0098】
ラコサミドのインビトロ放出をUSP（溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm）を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
【0099】
【表19】
【0100】
実施例8
本発明は、実施例7で得られた自製ラコサミド医薬組成物及び参照例1のラコサミド錠剤を使用してビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の比較と研究を行った。
本発明は、実施例7で得られた自製ラコサミド医薬組成物及び参照例1のラコサミド錠剤を使用してビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の比較と研究を行った。
【0101】
試験には、雌と雄がそれぞれ半分で合計6匹のビーグル犬が使用され、各群3匹/性別で2群に分け、第1サイクルには第1群と第2群に被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）と対照製剤2錠（100 mg/錠、単回投与）をそれぞれ経口投与し、少なくとも1週間の休薬期間の後、第2サイクルには第1群と第2群に対照製剤2錠（100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr）と被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）をそれぞれ経口投与した。
【0102】
第1サイクルには第1群のサンプリング時点は投与後の0.5 hr、1 hr、2 hr、3 hr、4 hr、5 hr、6 hr、8 hr、12 hr、16 hr、24 hr、36 hr及び48 hrで、合計13の時点であり、第一サイクルには第2群のサンプリング時点は投与後の0.25 hr、0.5 hr、1 hr、1.5 hr、2 hr、2.5 hr、3 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr及び48 hrで、合計13の時点であった。
【0103】
第2サイクルには第1群のサンプリング時点は投与後の0.25 hr、0.5 hr、1 hr、1.5 hr、2 hr、2.5 hr、3 hr、5 hr、8 hr（8 hr採血後、2回目投与）、8.25 hr、8.5 hr、9 hr、9.5 hr、10 hr、10.5 hr、11 hr、13 hr、16 hr、24 hr及び48 hrで、合計20の時点であり、第2サイクルには第2群のサンプリング時点は投与後の0.5 hr、1 hr、2 hr、3 hr、4 hr、5 hr、6 hr、8 hr、12 hr、16 hr、24 hr、36 hr及び48 hrで、合計13の時点であった。
【0104】
設定された時点に応じて、K2-EDTA含有抗凝固遠心分離管に前肢頭静脈又は他の適切な静脈から約500 μLの全血を採取し、遠心分離前に湿潤氷に放置して保存した。サンプリング後の2 hr以内、サンプルを遠心分離して（3000 gの遠心力で2℃～8℃で5 min遠心分離）血漿を得た。血漿サンプルをまずドライアイスで凍結保存し、次にサンプル分析を行うまで-60℃の冷蔵庫で長期保存した。
【0105】
血漿サンプルの採取が完了した後、検証された液体クロマトグラフタンデム質量分析（LC-MS/MS）方法を用いてビーグル犬血漿中のラコサミド濃度を定量的に測定した。WinNonlin8.2ソフトウェアによって、非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータを計算した。
【0106】
薬物動態パラメータTmax、Cmax、AUClast、AUCINF、T1/2及びMRTINFについて、Microsoft Excel 2007を用いて、対応のある両側T-test（two tailed T-test）検定を行った。試験結果により、
雄Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）及び対照製剤2錠（100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr）を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差（P>0.05）がなく、CmaxとMRTINFには統計的差異（P<0.05）があり、
雌Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）及び対照製剤2錠（100 mg/錠、単回投与）を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差（P>0.05）がなく、Cmaxには統計的差異（P<0.05）があり、MRTINFには有意な統計的差異（P<0.01）があることを示した。
雄Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）及び対照製剤2錠（100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr）を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差（P>0.05）がなく、CmaxとMRTINFには統計的差異（P<0.05）があり、
雌Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠（200 mg/錠、単回投与）及び対照製剤2錠（100 mg/錠、単回投与）を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差（P>0.05）がなく、Cmaxには統計的差異（P<0.05）があり、MRTINFには有意な統計的差異（P<0.01）があることを示した。
【0107】
実施例2、実施例5～実施例7の0.1 Nの塩酸における溶出曲線図は図1を参照し、実施例1～実施例7のpH4.5の酢酸塩緩衝液における溶出曲線図は図2を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の結果は表1と表2を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の血中薬物濃度-時間曲線図は図3と図4を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の薬物動態パラメータT-testの検証結果は表3と表4に記載される通りである。
【0108】
【表20】
【0109】
【表21】
【0110】
【表22】
【0111】
【表23】
試験中、ビーグル犬状態の観察結果は以下の通りであった。
【0112】
【表24】
実施例1～8の試験結果から分かるように、本発明のラコサミド医薬組成物は、インビトロ及びインビボの両方において良好な徐放性効果を示し、インビトロ溶出過程において迅速に膨張することができ、膨張後に剛性及び弾性が良好であり、本製品に安定的且つ良好な胃内滞留効果を提供する。そして、実施例7を服用した全てのビーグル犬は全期間にわたって異常がなく、本発明の組成物は安全性がより優れていることを示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】