特表 2024-510852 植込み用に改善された特徴を有する組織修復スキャフォールド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-11

(54)【発明の名称】植込み用に改善された特徴を有する組織修復スキャフォールド

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/02 20060101AFI20240304BHJP

   A61L 27/18 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/22 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/24 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/52 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/50 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/58 20060101ALI20240304BHJP

   A61L 27/56 20060101ALI20240304BHJP

【ＦＩ】

A61F2/02

A61L27/18

A61L27/22

A61L27/24

A61L27/52

A61L27/50

A61L27/58

A61L27/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024501641

(86)(22)【出願日】2022-03-18

(85)【翻訳文提出日】2023-11-20

(86)【国際出願番号】 US2022021005

(87)【国際公開番号】W WO2022198081

(87)【国際公開日】2022-09-22

(31)【優先権主張番号】63/163,644

(32)【優先日】2021-03-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523357647

【氏名又は名称】オーキシリウム バイオテクノロジーズ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ケーラー，アーロン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，ナサニエル

【テーマコード（参考）】

4C081

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C081AB11

4C081BA13

4C081BA16

4C081CA16

4C081CA18

4C081CD12

4C081CD15

4C081DA12

4C081DA16

4C081DB03

4C097AA20

4C097BB01

4C097CC01

4C097CC03

4C097EE02

4C097EE19

(57)【要約】

【解決手段】スキャフォールドの設置において助けとなる改善された特徴を有する組織修復スキャフォールドを本明細書において説明する。そのような特徴は、位置合わせマーカーと、内側チャネルの終端点を表わす外側マーカーと、増大されたシース厚さとを含む。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１の端部および第２の端部を有するシースと、
前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断するマイクロチャネルと、
前記シースの外側表面上に設けられ、実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在しているマーカーと
を含む組織修復スキャフォールド。

【請求項2】

前記マーカーが、溝を含む、請求項１に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項3】

前記シースの前記外側表面が、その上に設けられた少なくとも２、３、または４本の溝を含む、請求項２に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項4】

前記シースの前記外側表面が、その上に設けられた４本の溝を含む、請求項２または３に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項5】

前記溝が、前記シースの周囲に略均等に分散している、請求項３または４に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項6】

前記溝が、前記マイクロチャネルと実質的に平行である、請求項２～５のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項7】

前記溝が、少なくとも約５０ミクロンの幅または深さを有する、請求項２～６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項8】

前記組織修復スキャフォールドが、前記シースの前記内側に設けられた複数のマイクロチャネルを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項9】

前記複数のマイクロチャネルが、実質的に平行である、請求項８に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項10】

前記マーカーが、前記複数のマイクロチャネルのそれぞれと実質的に平行である、請求項８または９に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項11】

前記スキャフォールドの長さが、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項12】

前記シースの内径が、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項13】

前記シース、前記マイクロチャネル、またはその両方が、生分解性ポリマーから作製される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項14】

前記生分解性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項１３に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項15】

前記マイクロチャネルの壁が、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項16】

前記マイクロチャネルの壁が、ヒドロゲル材料を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項17】

前記シースが、前記第１の端部、前記第２の端部、またはその両方を越えて延びるオーバーハング構造を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項18】

前記マイクロチャネルが、神経組織の成長を可能とするよう構成されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項19】

前記神経組織が、脊髄神経または末梢神経を含む、請求項１８に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項20】

第１の端部および第２の端部を有し、少なくとも約２５０ミクロンの厚さを有するシースと、
前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断する複数のマイクロチャネルと
を含む組織修復スキャフォールド。

【請求項21】

前記シースが、約２５０ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する、請求項２０に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項22】

前記シースが、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、または約６００ミクロンの厚さを有する、請求項２０または２１に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項23】

前記シースが、生分解性ポリマーから作製される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項24】

前記生分解性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項２３に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項25】

前記生分解性ポリマーが、ポリカプロラクトンである、請求項２３または２４に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項26】

前記シースが、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項27】

前記組織修復スキャフォールドが、約７～約２００本のマイクロチャネルを含む、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項28】

各マイクロチャネルが、約１０ミクロン～約６０ミクロンの壁厚を有する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項29】

前記マイクロチャネルの壁が、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項30】

前記マイクロチャネルの壁が、ヒドロゲル材料を含む、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項31】

前記マイクロチャネルの形状が、六角形、丸形、三角形、矩形、正方形、五角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、または台形である、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項32】

前記スキャフォールドの長さが、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項33】

前記シースの内径が、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項34】

前記シースが、前記第１の端部、前記第２の端部、またはその両方を越えて延びるオーバーハング構造を含む、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項35】

前記マイクロチャネルが、神経組織の成長を可能とするよう構成されている、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項36】

前記神経組織が、脊髄神経または末梢神経である、請求項３５に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項37】

第１の端部および第２の端部を有するマイクロチャネルと、
シースであって、
前記シースの内側に設けられた前記マイクロチャネル、
前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造、および
前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にあるマーカー
を含むシースと
を含む組織修復スキャフォールド。

【請求項38】

前記マーカーが、前記シースの外側の、前記第１の端部または前記第２の端部に相当する前記位置に溝を含む、請求項３７に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項39】

前記溝が、前記シースの前記外側を周方向に包含している、請求項３８に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項40】

前記溝が、少なくとも約５０ミクロンの深さまたは幅を有する、請求項３８または３９に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項41】

前記マーカーが、少なくとも２００ミクロンの長さを有する、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項42】

前記組織修復スキャフォールドが、前記第１の端部と前記第２の端部の両方を覆うオーバーハング構造を含む、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項43】

前記オーバーハング構造が、前記第１の端部、または前記第２の端部を少なくとも約０．５ｍｍ越えて延びている、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項44】

前記オーバーハング構造が、少なくとも１針の縫合を受けるよう構成されている、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項45】

前記シースが、生分解性ポリマーから作製される、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項46】

前記生分解性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項４５に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項47】

前記組織修復スキャフォールドが、複数のマイクロチャネルを含む、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項48】

前記組織修復スキャフォールドが、約７～約２００本のマイクロチャネルを含む、請求項３７～４７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項49】

各マイクロチャネルが、約１０ミクロン～約６０ミクロンの壁厚を有する、請求項４７または４８に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項50】

前記マイクロチャネルの形状が、六角形、丸形、三角形、矩形、正方形、五角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、または台形である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項51】

前記マイクロチャネルの壁が、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項52】

前記マイクロチャネルの壁が、ヒドロゲル材料を含む、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項53】

前記スキャフォールドの長さが、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項54】

前記シースの内径が、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである、請求項３７～５３のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項55】

前記マイクロチャネルが、神経組織の成長を可能とするよう構成されている、請求項３７～５４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項56】

前記神経組織が、脊髄神経または末梢神経である、請求項５５に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項57】

ａ．第１の端部および第２の端部を有するシースと、
ｂ．前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断するマイクロチャネルと、
ｃ．前記シースの外側表面上に設けられた少なくとも１つのマーカーと
を含む組織修復スキャフォールド。

【請求項58】

前記マーカーが、前記シースの外側表面上に設けられるとともに実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在している特徴を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項59】

前記マーカーが、前記シースの長さに沿って延在し、かつ前記マイクロチャネルと平行である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項60】

前記マーカーが、溝を含む、請求項１～５９のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項61】

前記シースの前記外側表面が、その上に設けられた少なくとも２、３、または４本の溝を含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項62】

装置の位置合わせおよび／または前記装置に印加されたねじれを示す、複数のマーカーをさらに含む、請求項１～６１のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項63】

前記シースの前記外側表面が、その上に設けられた４本の溝を含む、請求項１～６２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項64】

前記溝が、前記シースの周囲に略均等に分散している、請求項１～６３のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項65】

前記溝が、前記マイクロチャネルと実質的に平行である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項66】

前記溝が、少なくとも約５０ミクロンの幅または深さを有する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項67】

前記組織修復スキャフォールドが、前記シースの前記内側に設けられた複数のマイクロチャネルを含む、請求項１～６６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項68】

前記複数のマイクロチャネルが、実質的に平行である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項69】

前記マーカーが、前記複数のマイクロチャネルのそれぞれと実質的に平行である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項70】

前記マーカーが、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造と、前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にあるマーカーとを含む、請求項１～６９のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項71】

前記マーカーが、前記シースの前記外側の、前記第１の端部または前記第２の端部に相当する前記位置に溝を含む、請求項１～７０のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項72】

前記溝が、前記シースの前記外側を周方向に包含している、請求項１～７１のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項73】

前記溝が、少なくとも約５０ミクロンの深さまたは幅を有する、請求項１～７２のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項74】

前記マーカーが、少なくとも２００ミクロンの長さを有する、請求項１～７３のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項75】

前記組織修復スキャフォールドが、前記第１の端部と前記第２の端部の両方を覆うオーバーハング構造を含む、請求項１～７４のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項76】

前記オーバーハング構造が、前記第１の端部または前記第２の端部を少なくとも約０．５ｍｍ越えて延びている、請求項１～７５のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項77】

前記オーバーハング構造が、少なくとも１針の縫合を受けるよう構成されている、請求項１～７６のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項78】

第１の複数のマーカーおよび第２の複数のマーカーをさらに含み、前記第１の複数のマーカーが、前記シースの外側表面上に設けられるとともに実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在する２つ以上の特徴を含み、前記第１の複数のマーカーが、前記シースの長さに沿って延在し、かつ前記マイクロチャネルと平行であり、前記第２の複数のマーカーが、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造を含み、前記第２の複数のマーカーが、前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にある特徴を含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項79】

前記第１の複数のマーカーおよび前記第２の複数のマーカーが、内部での前記マイクロチャネルの位置合わせ、および隣接する神経組織に対する前記マイクロチャネルの位置付けを示すよう構成されている、請求項１～７８のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールド。

【請求項80】

請求項１～７９のいずれか一項に記載の組織修復スキャフォールドを、必要とする対象の神経損傷部位に植え込むことを含む、神経機能の回復方法。

【請求項81】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、前記損傷部位にわたる神経機能の回復を可能とする、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、第１の神経端部が、第１の端部を起点とするマイクロチャネルを通して再成長するように、前記第１の神経端部を装置に縫合することを含む、請求項８０または８１に記載の方法。

【請求項83】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、第２の神経端部が、第２の端部を起点とする前記マイクロチャネルを通して再成長するように、前記第２の神経端部を前記装置に縫合することをさらに含む、請求項８０～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記神経が、末梢神経または脊髄神経である、請求項８０～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記神経が、完全にまたは部分的に損傷している、請求項８０～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記神経損傷部位が、神経端部間に約０．５ｍｍ～約１０ｃｍの欠損部を含む、請求項８０～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記神経損傷部位の近位端の前記第１の端部に前記マーカーを位置合わせすること、および前記神経損傷部位の遠位端の前記第２の端部に前記マーカーを位置合わせすることをさらに含む、請求項８０～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記マーカーが、前記神経損傷部位にわたり再生されることになる軸索の生理学的に正確な方向と位置合わせされる、請求項８０～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、前記マイクロチャネルの前記位置合わせを検証し、かつ前記装置がねじれを印加されていないことを検証するために前記第１の複数のマーカーを利用して、前記神経損傷部位に前記スキャフォールドを挿入することを含む、請求項８０～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、隣接する神経組織に対する前記マイクロチャネルの位置、および前記隣接する神経組織に対する前記オーバーハンドの位置付けを検証するために前記第２の複数のマーカーを利用して、前記神経損傷部位に前記スキャフォールドを挿入することを含む、請求項８０～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、前記マイクロチャネルを穿刺することなく、隣接する組織に前記スキャフォールドを縫合することを含む、請求項８０～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記組織修復スキャフォールドを植え込むことが、宿主の軸索の位置合わせに対して平行に隣接する組織に前記スキャフォールドを縫合することを含み、前記装置が、ねじれを印加されていない、請求項８０～９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

ａ）前記マイクロチャネルを穿刺しないこと、またはｂ）前記スキャフォールドの平行な位置合わせおよびその中の軸索の位置合わせを促すことのうちの１つ以上の結果として、神経組織の再生が促進される、請求項８０～９２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に対する相互参照
本願は、２０２１年３月１９日提出の米国仮出願第６３／１６３，６４４号の利益を主張するものであり、上記出願は、参照により全体として本明細書中に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

神経損傷は一般的に、永久的な損傷であり、かつ、運動機能および身体的感覚の喪失をもたらす。当該損傷は、個体が受け得る中でもっとも強烈で衰弱させるような損傷のひとつである。あいにく、神経損傷は、神経に対する外傷の結果としてよく起こり、かつ、毎年何万人もの個体の麻痺や障害をもたらす。当該技術分野において、神経組織に対する損傷の治癒を促すことにより、運動機能および身体的感覚を回復させ、かつ、神経損傷を受けている個体の麻痺や障害を防ぐことのできる医療技術の改善が求められている。

【発明の概要】

【0003】

神経組織の再生に有用なそのようなある装置としては、対象への植込み用に設計されたマイクロチャネルを有する組織修復スキャフォールドが挙げられる。そのような装置は、神経の肉体的損傷および病変の処置に有用である。ただし、脊髄神経および末梢神経に対する神経損傷のための改善された組織修復スキャフォールドが求められている。

【0004】

神経系は、正しい医療介入により損傷後に再生する能力を有する。しかし、損傷後の機能的再生は、損傷を受けた軸索が神経支配された組織と位置ずれを生じたり、接触しなくなったりすると、大いに不完全となり、このことは神経損傷の大抵の場合において一般的に起こる。主要な機能障害は、標的組織の不十分な神経再支配および苦痛を与える神経腫形成をもたらし、かつ含む。神経修復のための現在の外科治療は、自己の神経移植組織の配置を伴う。これら移植組織には、ドナー部位の病的状態、ドナー移植組織の限られた供給、ならびに手術の時間および複雑さを含む多くの不利な点がある。

【0005】

末梢神経の修復を支持するスキャフォールドの試験的開発により、市販の神経ガイドがもたらされた。しかし、これらスキャフォールドの多くは、再生する軸索がそれらの適正な標的と位置ずれを生じてしまう単一の大径チャネルしか有さない。切断されたラットの坐骨神経モデルにおける植込みの際、再生する軸索は、スキャフォールドに入ってまもなく近位端に沿って線状配向を失う。この結果、軸索の配向不整および神経腫による痛みが生じる。さらに、マイクロチャネルの穿刺、または装置とその中のマイクロチャネルとの位置ずれに起因する外科的統合の過失による植込み不良の可能性もある。当該技術分野において、神経組織の再生を促すための改善された神経組織修復スキャフォールドが求められている。

【0006】

対象への植込み用に改善された特性および特徴を有する組織修復スキャフォールド（例えば、脊髄神経または末梢神経などの神経修復のためのスキャフォールド）を本明細書中で提供する。本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドは、外側シース内に設けられた１本以上のチャネルを有する。マイクロチャネルは、切断されたまたは損傷を受けた神経が、装置を通して再成長し、かつ切断されたまたは損傷を受けた神経接続を再現できるよう構成されている。いくつかの場合、装置は、神経再接続にあたり神経の遠位端および近位端の改善された接続のためのスキャフォールドの各チャネルを通した個々の軸索へのより良好な誘導を提供するという利点をもたらす複数のチャネル（「マルチチャネル」装置）を含む。

【0007】

いくつかの態様において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドにより、外科医は、必要とする対象にスキャフォールドをより容易に、簡単に、かつ正確に挿入できる。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、スキャフォールドが適正に位置合わせされているか（例えば、１本以上のマイクロチャネルが線状構成となっていること、およびスキャフォールドがねじれていないこと）を植込みを行う外科医が容易に確認できるようにする外部マーカーを有する。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、オーバーハング領域の開始箇所を表わし、繊細な内側マイクロチャネルに穴を開け、スキャフォールドの効能を損なうことなく、外科医がオーバーハングに損傷をうけたまたは切断された神経端部を縫合可能とする外部マーカーを有する。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、他のマルチチャネル神経修復スキャフォールドと比較してシース厚さが大きいため（例えば、５００ミクロン）、植込み中のスキャフォールド破断を防ぐ増大した強度および安定性、ならびに植込み後の組織再生中の神経断片への改善された接着性を有するスキャフォールドを吸収する（ｉｍｂｉｂｉｎｇ）。

【0008】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有するシースと、前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断するマイクロチャネルと、前記シースの外側表面上に設けられ、実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在しているマーカーとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。

【0009】

いくつかの実施形態において、前記マーカーは、溝を含む。いくつかの実施形態において、前記シースの前記外側表面は、その上に設けられた少なくとも２、３、または４本の溝を含む。いくつかの実施形態において、前記シースの前記外側表面は、その上に設けられた４本の溝を含む。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記シースの周囲に略均等に分散している。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記マイクロチャネルと実質的に平行である。いくつかの実施形態において、前記溝は、少なくとも約５０ミクロンの幅または深さを有する。

【0010】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、前記シースの前記内側に設けられた複数のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、前記複数のマイクロチャネルは、実質的に平行である。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記複数のマイクロチャネルのそれぞれと実質的に平行である。

【0011】

いくつかの実施形態において、前記スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである。いくつかの実施形態において、前記シースの内径は、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである。

【0012】

いくつかの実施形態において、前記シース、前記マイクロチャネル、またはその両方は、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。

【0013】

いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、ヒドロゲル材料を含む。いくつかの実施形態において、前記シースは、前記第１の端部、前記第２の端部、またはその両方を越えて延びるオーバーハング構造を含む。

【0014】

いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルは、神経組織の成長を可能とするよう構成されている。いくつかの実施形態において、前記神経組織は、脊髄神経または末梢神経を含む。

【0015】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有し、少なくとも約２５０ミクロンの厚さを有するシースと、前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断する複数のマイクロチャネルとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。

【0016】

いくつかの実施形態において、前記シースは、約２５０ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、前記シースは、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、または約６００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、前記シースは、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトンである。いくつかの実施形態において、前記シースは、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。

【0017】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、約７～約２００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、各マイクロチャネルは、約１０ミクロン～約６０ミクロンの壁厚を有する。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、ヒドロゲル材料を含む。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの形状は、六角形、丸形、三角形、矩形、正方形、五角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、または台形である。いくつかの実施形態において、前記スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである。いくつかの実施形態において、前記シースの内径は、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである。

【0018】

いくつかの実施形態において、前記シースは、前記第１の端部、前記第２の端部、またはその両方を越えて延びるオーバーハング構造を含む。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルは、神経組織の成長を可能とするよう構成されている。いくつかの実施形態において、前記神経組織は、脊髄神経または末梢神経である。

【0019】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有するマイクロチャネルと、シースであって、前記シースの内側に設けられた前記マイクロチャネル、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造、および前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にあるマーカーを含むシースとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。

【0020】

いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記シースの外側の、前記第１の端部または前記第２の端部に相当する前記位置に溝を含む。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記シースの前記外側を周方向に包含している。いくつかの実施形態において、前記溝は、少なくとも約５０ミクロンの深さまたは幅を有する。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、少なくとも２００ミクロンの長さを有する。

【0021】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、前記第１の端部と前記第２の端部の両方を覆うオーバーハング構造を含む。いくつかの実施形態において、前記オーバーハング構造は、前記第１の端部、または前記第２の端部を少なくとも約０．５ｍｍ越えて延びている。いくつかの実施形態において、前記オーバーハング構造は、少なくとも１針の縫合を受けるよう構成されている。

【0022】

いくつかの実施形態において、前記シースは、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、前記生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、およびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。

【0023】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、複数のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、約７～約２００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、各マイクロチャネルは、約１０ミクロン～約６０ミクロンの壁厚を有する。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの形状は、六角形、丸形、三角形、矩形、正方形、五角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、または台形である。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、前記壁の中に設けられた複数の孔を含む。いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルの壁は、ヒドロゲル材料を含む。いくつかの実施形態において、前記スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ～約３０ｃｍである。いくつかの実施形態において、前記シースの内径は、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍである。

【0024】

いくつかの実施形態において、前記マイクロチャネルは、神経組織の成長を可能とするよう構成されている。いくつかの実施形態において、前記神経組織は、脊髄神経または末梢神経である。

【0025】

一態様において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドを、必要とする対象の神経損傷部位に植え込むことを含む、神経機能の回復方法を本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、前記損傷部位にわたる神経機能の回復を可能とする。

【0026】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第１の神経端部が、第１の端部を起点とするマイクロチャネルを通して再成長するように、前記第１の神経端部を装置に縫合することを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第２の神経端部が、第２の端部を起点とする前記マイクロチャネルを通して再成長するように、前記第２の神経端部を前記装置に縫合することをさらに含む。

【0027】

いくつかの実施形態において、前記神経は、末梢神経または脊髄神経である。いくつかの実施形態において、前記神経は、完全にまたは部分的に損傷している。いくつかの実施形態において、前記神経損傷部位は、神経端部間に約０．５ｍｍ～約１０ｃｍの欠損部を含む。

【0028】

本明細書中で開示される態様は、第１の端部および第２の端部を有するシースと、前記シースの内側に設けられ、前記第１の端部から前記第２の端部まで前記シースを横断するマイクロチャネルと、前記シースの外側表面上に設けられた少なくとも１つのマーカーとを含む組織修復スキャフォールドを提供する。

【0029】

いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記シースの外側表面上に設けられるとともに実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在している特徴を含む。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記シースの長さに沿って延在し、かつ前記マイクロチャネルと平行である。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、溝を含む。いくつかの実施形態において、前記シースの前記外側表面は、その上に設けられた少なくとも２、３、または４本の溝を含む。いくつかの実施形態において、装置の位置合わせおよび／または前記装置に印加されたねじれを示す、複数のマーカーをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記シースの前記外側表面は、その上に設けられた４本の溝を含む。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記シースの周囲に略均等に分散している。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記マイクロチャネルと実質的に平行である。いくつかの実施形態において、前記溝は、少なくとも約５０ミクロンの幅または深さを有する。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、前記シースの前記内側に設けられた複数のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、前記複数のマイクロチャネルは、実質的に平行である。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記複数のマイクロチャネルのそれぞれと実質的に平行である。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造と、前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にあるマーカーとを含む。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記シースの前記外側の、前記第１の端部または前記第２の端部に相当する前記位置に溝を含む。いくつかの実施形態において、前記溝は、前記シースの前記外側を周方向に包含している。いくつかの実施形態において、前記溝は、少なくとも約５０ミクロンの深さまたは幅を有する。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、少なくとも２００ミクロンの長さを有する。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドは、前記第１の端部と前記第２の端部の両方を覆うオーバーハング構造を含む。いくつかの実施形態において、前記オーバーハング構造は、前記第１の端部または前記第２の端部を少なくとも約０．５ｍｍ越えて延びている。いくつかの実施形態において、前記オーバーハング構造は、少なくとも１針の縫合を受けるよう構成されている。いくつかの実施形態において、第１の複数のマーカーおよび第２の複数のマーカーをさらに含み、前記第１の複数のマーカーは、前記シースの外側表面上に設けられるとともに実質的に前記第１の端部から前記第２の端部まで延在する２つ以上の特徴を含み、前記第１の複数のマーカーは、前記シースの長さに沿って延在し、かつ前記マイクロチャネルと平行であり、前記第２の複数のマーカーは、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造を含み、前記第２の複数のマーカーは、前記シースの外側の、前記マイクロチャネルの前記第１の端部または前記第２の端部に相当する位置にある特徴を含む。いくつかの実施形態において、前記第１の複数のマーカーおよび前記第２の複数のマーカーは、内部での前記マイクロチャネルの位置合わせ、および隣接する神経組織に対する前記マイクロチャネルの位置付けを示すよう構成されている。

【0030】

本明細書中で開示される態様は、本明細書中で説明される組織修復スキャフォールドを、必要とする対象の神経損傷部位に植え込むことを含む、神経機能の回復方法を提供する。

【0031】

いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、前記損傷部位にわたる神経機能の回復を可能とする。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第１の神経端部が、第１の端部を起点とするマイクロチャネルを通して再成長するように、前記第１の神経端部を装置に縫合することを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第２の神経端部が、第２の端部を起点とする前記マイクロチャネルを通して再成長するように、前記第２の神経端部を前記装置に縫合することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記神経は、末梢神経または脊髄神経である。いくつかの実施形態において、前記神経は、完全にまたは部分的に損傷している。いくつかの実施形態において、前記神経損傷部位は、神経端部間に約０．５ｍｍ～約１０ｃｍの欠損部を含む。いくつかの実施形態において、前記神経損傷部位の近位端の前記第１の端部に前記マーカーを位置合わせすること、および前記神経損傷部位の遠位端の前記第２の端部に前記マーカーを位置合わせすることをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記マーカーは、前記神経損傷部位にわたり再生されることになる軸索の生理学的に正確な方向と位置合わせされる。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、前記マイクロチャネルの前記位置合わせを検証し、かつ前記装置がねじれを印加されていないことを検証するために前記第１の複数のマーカーを利用して、前記神経損傷部位に前記スキャフォールドを挿入することを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、隣接する神経組織に対する前記マイクロチャネルの位置、および前記隣接する神経組織に対する前記オーバーハンドの位置付けを検証するために前記第２の複数のマーカーを利用して、前記神経損傷部位に前記スキャフォールドを挿入することを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、前記マイクロチャネルを穿刺することなく、隣接する組織に前記スキャフォールドを縫合することを含む。いくつかの実施形態において、前記組織修復スキャフォールドを植え込むことは、宿主の軸索の位置合わせに対して平行に隣接する組織に前記スキャフォールドを縫合することを含み、前記装置は、ねじれを印加されていない。いくつかの実施形態において、ａ）前記マイクロチャネルを穿刺しないこと、またはｂ）前記スキャフォールドの平行な位置合わせおよびその中の軸索の位置合わせを促すことのうちの１つ以上の結果として、神経組織の再生が促進される。

【0032】

別の態様において、本開示は、３Ｄプリンティングにより神経組織の成長を促進するための生物模倣スキャフォールドを作製する方法を提供する。本明細書中で提供されるスキャフォールドは、さまざまな３Ｄプリンティング技法を用いて作製可能である。３Ｄプリンティングされたスキャフォールドの準備に用いられ得る３Ｄプリンティング技法の例としては、押出プリンティング、インクジェットプリンティング、レーザを利用したステレオリソグラフィ、デジタル光処理ステレオリソグラフィ、および（ホログラフィック３Ｄプリンティングとしても知られている）体積３Ｄプリンティングが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される生物模倣スキャフォールドは、デジタル光処理３Ｄプリンティングにより準備される。生物模倣スキャフォールドの３Ｄプリンティングのさらなる方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６５８５７において説明されており、上記出願は、参照により全体として本明細書中に組み込まれる。

【0033】

その他の態様において、本明細書中で提供される生物模倣スキャフォールドは、鋳造、成形、電界紡糸、エンボス加工、またはその他いずれかの適切な方法を含む他の技法により作製可能である。生物模倣スキャフォールドを準備するための例示的な代替方法は、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２７７７３、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５６１０４およびＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１２９６６において説明されており、上記各出願は、参照により全体として組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0034】

本明細書中で説明される方法および組成物の新規な特徴は、添付の請求項において特定して記載される。例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することにより、本明細書中で説明される本発明の方法および組成物の特徴および利点がよりよく理解されるであろう。当該実施形態では、本明細書中で説明される方法および組成物の原理が利用されており、付随する図面は以下の通りである。

【図1】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドの断面図である。

【図2】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドの外観側面図である。

【図3】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドの外観正面（マイクロチャネルを貫く方向から見た）図である。

【図4】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドの角度のついた視点位置からの外観図である。

【図5】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドの外観側面写真である。

【図6】本明細書中で提供される例示的な組織修復スキャフォールドが個体の指の間に保持されている外観正面（マイクロチャネルを貫く方向から見た）写真である。

【発明を実施するための形態】

【0035】

神経系は、損傷後の大きな再生能力を有する。しかし、損傷後の機能的再生は、損傷を受けた軸索が神経支配された組織と位置ずれを生じたり、接触しなくなったりすると、大いに不完全となる。主要な機能障害は、標的組織の不十分な神経再支配および苦痛を与える神経腫形成をもたらし、かつ含む。神経修復のための現在の外科治療は、自己の神経移植組織の配置を伴う。これら移植組織には、ドナー部位の病的状態、ドナー移植組織の限られた供給、ならびに手術の時間および複雑さを含む多くの不利な点がある。

【0036】

末梢神経の修復を支持するスキャフォールドの試験的開発により、市販の神経ガイドがもたらされた。しかし、これらスキャフォールドの多くは、再生する軸索がそれらの適正な標的と位置ずれを生じてしまう単一の大径チャネルしか有さない。切断されたラットの坐骨神経モデルにおける植込みの際、再生する軸索は、スキャフォールドに入ってまもなく近位端に沿って線状配向を失う。この結果、軸索の配向不整および神経腫による痛みが生じる。

【0037】

より最近では、研究者らは、複数のより小型の「マイクロチャネル」を有する神経チャネルを作製することを試みており、これによれば、結果として生じる接続をよりよく誘導するために、自らの線状チャネル内を個々の軸索がそれぞれ進行可能となる。このアプローチは、神経組織（例えば、軸索）が再生可能な程度、速度、誘導、標的、および病変距離の増大に対して有望であり、かつ利点を提供するが、スキャフォールドは、その設置においていくつかの課題や難題を生じる。

【0038】

例えば、いくつかの場合、マルチチャネルスキャフォールドでは、設置時に正しい軸索接続が行われるように、内側チャネルのそれぞれが、位置合わせされ、かつ実質的に平行でなければならない。設置中に装置がねじれたり、変形したりした場合（装置が小型で可撓性であるため比較的よく起こる）、装置が所望の神経接続を形成する能力は、損なわれる可能性がある。

【0039】

また、いくつかの実施形態において、装置の内側に設けられるチャネルは、装置の外側から見た場合には見えない。したがって、設置中、植込みを行っている外科医は、チャネルが装置の内側のどこにあるのかを確認することが困難なことがある。このことが問題となる可能性があるのは、いくつかの場合、組織修復スキャフォールドが、装置のオーバーハング構造の使用により、分離した神経に縫合されるからである。装置のシースは、（その構成に用いられる材料のせいで）不透明であるので、設置を行う外科医が、装置の不適切な部分において装置を関連する組織と縫合し、かつ内側チャネルを穿刺するリスクがあり、これにより、チャネルの完全性が損なわれ、かつ軸索やその他の組織の位置ずれの危険が生じる。

【0040】

最後に、いくつかの例において、組織修復スキャフォールドは、スキャフォールドのシースを介して、関連する組織（例えば、神経組織）に直接縫合される。いくつかの場合、組織修復スキャフォールドのそれまでの繰り返し（ｉｔｅｒａｔｉｏｎｓ）は、植込み中または植込み後のいずれかにおける構造的完全性の欠如をこうむる。いくつかの例において、組織修復スキャフォールドは、所望の組織の再成長に適した期間後にスキャフォールドを望ましく分解可能とする生分解性ポリマーから作られる。しかし、いくつかの例において、マイクロチャネルを保持するよう設計された外側シースなどのそのようなスキャフォールドの外側は、所望の時間全体にわたって接着を保つ構造的完全性が欠如している。というのも、生分解プロセスがシースを弱め、神経の完全回復前にスキャフォールドが分離してしまうからである。移植片のこの早期分離は、部分的または完全に分離したスキャフォールドが、再成長につれて神経組織と適正に位置合わせされないかもしれず、患者のアウトカムに悪影響を与えかねない。

【0041】

本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドは、装置の外側の位置合わせマーカー、装置の外側に設けられたマイクロチャネル端点マーカーおよび／または植込み後の安定性向上のために最適化されたシース厚さの使用によりこれらの欠陥を克服する。

【0042】

位置合わせマーカー
いくつかの態様において、設置を行う外科医に、シースの内側の１本以上のマイクロチャネルの位置合わせについて情報を提供するシース上に設けられたマーカーを本明細書中で提供する。いくつかの例において、シースは、設置を行う外科医から装置の内側の１本以上のマイクロチャネルを隠す不透明材料から作られている。いくつかの実施形態において、装置の内側に設けられた１本以上のマイクロチャネルは、マイクロチャネルを通した神経および／または軸索の成長を最適に促すために、適正な位置合わせ（例えば、１本の線状チャネルまたは複数の平行な線状チャネル）を要する。マイクロチャネルの幾何学的形状が、設置中に変化した場合、再成長している神経または軸索は、位置ずれを生じ、末梢器官（例えば、筋肉）などの所望の組織への適正な接続可能性が妨げられることがある。そのような装置の取扱いおよび設置中に、スキャフォールドがねじれることにより、内側のマイクロチャネルの線状幾何学的形状が変化することがある。適正な位置合わせを欠いた状態で装置が設置された場合、神経の再接続が損なわれ、結果として最適以下の神経再生となる可能性がある。したがって、内側のマイクロチャネルがいつ適正に位置合わせされているかを表わす装置の外側の特徴により、外科医は、装置がいつ適正な配向となっているかを容易に認識でき、これにより、患者のアウトカムを向上させることができる。

【0043】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有するシースと、シースの内側に設けられ、第１の端部から第２の端部までシースを横断するマイクロチャネルと、シースの外側表面上に設けられたマーカーとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、マーカーは、シースがいつ適正な配向となっているかを示す。

【0044】

装置の外側に設けられたマーカーは、装置が適正に位置合わせされていること（例えば、装置がねじれていないことおよび／または内側チャネルが適正な配向となっていること）を表わす任意の適切なマーカーであってもよい。いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの外側表面上に設けられた線状の特徴である。いくつかの実施形態において、線状の特徴は、シースの外側に特徴を印刷または塗布したり、溝を彫ったり刻印したりなどによって、製造後に装置に適用されている。いくつかの実施形態において、線状の特徴は、シースの外側に配置された線であり、線は、設置を行う外科医やその他の使用者により位置合わせが容易に判断可能なように色付けされていてもよい。いくつかの実施形態において、線状の特徴は、シースの外側に設けられた溝構造を含む。いくつかの実施形態において、選択された特徴は、装置の外側で裸眼によって、または設置プロセス中に用いられる顕微鏡やその他の視覚強化装置下で見られるときなどに、設置中にはっきりと見える。

【0045】

いくつかの実施形態において、シースの外側に設けられたマーカーは、実質的に第１の端部から第２の端部まで延在している。いくつかの実施形態において、マーカーは、装置の長さの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％にわたって延在している特徴を含む。いくつかの実施形態において、装置の長さは、シースの全長として計測され、当該全長は、内側のマイクロチャネルを越えて延びるオーバーハング構造（例えば、神経断端への装置の縫合を可能とするオーバーハング構造）を含んでもよい。いくつかの実施形態において、長さ（例えば、第１の端部から第２の端部までの距離）は、いかなるオーバーハング構造をも包含せず、かつ内側のマイクロチャネルの長さとして計測される。

【0046】

いくつかの実施形態において、マーカーは、装置の全体または実質的に全体の長さにわたって進む連続した特徴ではない。いくつかの実施形態において、特徴は、隙間を含むことにより、点状、破線状、またはその他類似の位置合わせマーカーを形成してもよい。いくつかの実施形態において、シースは、実質的に介在マーカーなしに装置の両端部に２つの特徴を含むが、依然として適正な位置合わせを容易に可能とする（例えば、３ｃｍの組織修復スキャフォールド上で、装置の両端部に０．５ｃｍなどのより短い長さで２つの特徴が延在し、当該特徴の間には不連続な隙間を有する）。

【0047】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、装置の外側に１個を上回るマーカーを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはこれを上回るマーカーを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、少なくとも２、３、または４個のマーカーを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のマーカーを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、４個のマーカーを含む。

【0048】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、装置の外部のあらゆる向きから装置を見たときに装置が適正に位置合わせされているかを使用者が確認できるようにする複数のマーカーを含む。いくつかの実施形態において、シースは、シースの周囲に設けられたマーカーを含む。いくつかの実施形態において、マーカーのそれぞれは、シースの周囲に略均等に分散している。いくつかの実施形態において、シースの周囲に略均等に分散しているとは、マーカーが、均等な拡がりの約２５％、２０％、１５％、１０％、または５％の範囲内などの設定された許容誤差内で均等に設けられていることを意味する。いくつかの実施形態において、許容誤差は、各マーカーが、均等な拡がりの約３０度、２５度、２０度、１５度、１０度、または５度の範囲内となるなどの度数で計測される。

【0049】

いくつかの実施形態において、マーカーは、マイクロチャネルと実質的に平行である。いくつかの実施形態において、装置は、複数のマイクロチャネルを含み、マーカーは、複数のマイクロチャネルの大多数と実質的に平行である。いくつかの実施形態において、マーカーは、複数のマイクロチャネルのそれぞれと実質的に平行である。いくつかの実施形態において、マーカーは、マイクロチャネルと平行である。いくつかの実施形態において、実質的に平行とは、マーカーとマイクロチャネルが、平行度１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１度以内などの設定された平行の許容誤差内にあることを意味する。

【0050】

いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの外側において１本以上の溝を含む。溝は、スキャフォールドの製造プロセス中にシースに（例えば、成形または鋳造プロセスにより）追加されても、その他の点では完成しているスキャフォールドに（例えば、エンボス加工、穿孔、またはエッチングにより）追加されてもよい。いくつかの実施形態において、溝は、裸眼によって、または設置プロセス中に用いられる顕微鏡やその他の視覚強化装置下で見られたときのいずれかで容易に見えるように選択された深さおよび幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン～約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、少なくとも約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、または約１５０ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、最大で約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１～約２００ミクロンの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、少なくとも約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、または約１５０ミクロンの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、最大で約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝の形状は、円形または角形である。

【0051】

マイクロチャネル終端マーカー
いくつかの態様において、シースの外側表面上に設けられ、シース内に設けられた１本以上のマイクロチャネルの終端点を画定するマーカーを有する組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。シースは、マーカーによる画定点を越えて延びるオーバーハング構造を含む。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、損傷を受けたかまたは切断された神経の神経断端などの組織へのスキャフォールドの縫合に用いられるよう構成されている。マーカーにより、対象への組織修復スキャフォールドの植込みを任される外科医などの使用者が、装置の外側を見ながら装置の内側においてマイクロチャネルがどこに位置しているかを確認することができ、装置のシースは、不透明であり、内側のマイクロチャネルを見えにくくしている。この情報により、外科医は、内側のマイクロチャネルに穴を開けて、装置に損傷を生じさせることなく、組織部位（例えば、神経断端）にオーバーハングを縫合することにより、装置を植込み可能である。マイクロチャネルが、このようにして損なわれたり、損傷を受けたりした場合、装置を通じて成長する神経や軸索は、位置ずれを生じ、マイクロチャネルの穿刺により生じた開口を通じて曲がりくねり、これによって、スキャフォールドが神経を適正に修復する能力が損なわれかねない。したがって、本明細書中で提供されるマイクロチャネル終端マーカーを含まない組織修復スキャフォールドは、外科医にとって植込みがより困難であり、外科医が安全に縫合できるのは装置のどこかということを確認するために装置に数多くの調節を行う必要があり、植込み前または植込み中に損なわれたスキャフォールドとなる可能性が高まり、これが検出を免れ、好ましくない患者のアウトカムにつながる恐れがある。

【0052】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有するマイクロチャネルと、シースの内側に設けられたマイクロチャネル、マイクロチャネルの第１の端部または第２を越えて延びるオーバーハング構造、およびマイクロチャネルの第１の端部または第２の端部に相当する位置のシースの外側にマーカーを含むシースとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。

【0053】

いくつかの実施形態において、マーカーは、装置の内側のマイクロチャネルが終端するのと同じ点である装置の外側の点を示す。したがって、マーカーを見た外科医は、オーバーハングがどこで始まり、マイクロチャネルがどこで終わるか、よって、装置をどこで対象の組織（例えば、神経断端）に安全に縫合可能かを直ちに確認することができる。いくつかの実施形態において、マーカーの特徴は、シースの外側表面に設けられ、シースの周方向に延在する。いくつかの実施形態において、マーカーの特徴は、シースの少なくとも部分的に周方向に延在するリングである。いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの外側にマーカーを印刷または塗布したり、溝を刻付けまたはエンボス加工したりなどによって、製造後に装置に適用されている。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル終端マーカーは、シースの外側に配置された線であり、線は、設置を行う外科医やその他の使用者により位置合わせが容易に判断可能なように色付けされていてもよい。いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの外側に設けられた溝構造を含む。いくつかの実施形態において、選択されたマーカーは、装置の外側で裸眼によって、または設置プロセス中に用いられる顕微鏡やその他の視覚強化装置下で見られたときなどに、設置中にはっきりと見える。

【0054】

いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの外側を周方向に包含するよう位置付けられている。いくつかの実施形態において、マーカーは、シースの周囲の連続した特徴ではなく、むしろ、シースの外側に設けられた破線または点線や一連の小型溝などの不連続な特徴である。

【0055】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、２個のマイクロチャネル端点マーカーを含む。いくつかの実施形態において、２個のマイクロチャネル端点マーカーは、スキャフォールドの両端部に位置付けられている。

【0056】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネル終端マーカーは、シースの外側に設けられた溝を含む。溝は、スキャフォールドの製造プロセス中にシースに（例えば、成形または鋳造プロセスにより）追加されても、その他の点では完成しているスキャフォールドに（例えば、エンボス加工、穿孔、またはエッチングにより）追加されてもよい。いくつかの実施形態において、溝は、裸眼によって、または設置プロセス中に用いられる顕微鏡やその他の視覚強化装置下で見られたときのいずれかで容易に見えるように選択された深さおよび幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン～約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、少なくとも約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、または約１５０ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、最大で約５ミクロン、約１０ミクロン、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、または約２００ミクロンの深さを有する。いくつかの実施形態において、溝は、約１ミクロン～約５ｍｍの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、少なくとも約１５０ミクロン、または少なくとも約２００ミクロンの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、少なくとも約０．２５ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、または少なくとも約１．５ｍｍの幅を有する。いくつかの実施形態において、溝は、最大で５ｍｍ、最大で約４ｍｍ、最大で約３ｍｍ、または最大で約２．５ｍｍの幅を有する。

【0057】

いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、マイクロチャネルの第１の端部または第２の端部を越えてシースを延ばす。いくつかの実施形態において、シースは、第１の端部と第２の端部の両方を越えてシースを延ばす２個のオーバーハング構造を含む。

【0058】

いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、１本以上のマイクロチャネルの終端点を越えて延びる。オーバーハング構造は、外科医がオーバーハング構造を神経断端またはその他の組織に縫合できる十分な長さとすべきである。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約０．２５ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．１ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．３ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約１．７５ｍｍ、または少なくとも約２ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約０．２５ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約０．２５ｍｍ～約２ｍｍ、約０．４ｍｍ～約２ｍｍ、約０．５～約２ｍｍ、約０．２５ｍｍ～約１．７５ｍｍ、約０．２５ｍｍ～約１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０ｍｍの長さを有する。

【0059】

オーバーハング構造は、設置後にオーバーハング構造が破れないように外科医がオーバーハング構造を縫合可能なよう十分な厚さとすべきである。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン～約２００ミクロン、約１００ミクロン～約３００ミクロン、約１００ミクロン～約４００ミクロン、約１００ミクロン～約５００ミクロン、約１００ミクロン～約６００ミクロン、約１００ミクロン～約７００ミクロン、約２００ミクロン～約３００ミクロン、約２００ミクロン～約４００ミクロン、約２００ミクロン～約５００ミクロン、約２００ミクロン～約６００ミクロン、約２００ミクロン～約７００ミクロン、約３００ミクロン～約４００ミクロン、約３００ミクロン～約５００ミクロン、約３００ミクロン～約６００ミクロン、約３００ミクロン～約７００ミクロン、約４００ミクロン～約５００ミクロン、約４００ミクロン～約６００ミクロン、約４００ミクロン～約７００ミクロン、約５００ミクロン～約６００ミクロン、約５００ミクロン～約７００ミクロン、または約６００ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン、約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約６００ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約１００ミクロン、約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、または約６００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、最大で約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約６００ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。

【0060】

オーバーハング構造は、シースを作製可能ないずれかの材料から作製してもよい。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、シースを作製するのと同じ材料から作製される。

【0061】

改善されたシース厚さ
いくつかの態様において、植込み後の安定性および耐久性のために最適化されたシース厚さを有する組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、対象への設置中に、組織修復スキャフォールドは、所望の位置で患者内に縫合される。設置後、組織修復スキャフォールドは、組織が１本以上のマイクロチャネルを通じて再生可能となるのに十分な期間安定性を保たねばならない。したがって、組織修復スキャフォールドのシースは、設置中の耐久性およびその後の安定性の特徴を兼ね備えていなければならない。しかし、いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドの残存期間が長過ぎることは望ましくない。スキャフォールドは、最終的には生分解することが有益だからである。組織修復スキャフォールドがこれらの安定性および耐久性の基準をすべて満たさなければ、組織からの移植片の分離（これにより、再生中の組織の再接続を妨げる）などのように、患者のアウトカムに悪影響を及ぼしかねない。シースは、対象の組織への装置の接続を行い、かつ保持する組織修復スキャフォールドの部分であるため、（組成および厚さなどの）シースの特性を最適化することは、極めて重要である。

【0062】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有し、少なくとも約２５０ミクロンの厚さを有するシースと、シースの内側に設けられ、第１の端部から第２の端部までシースを横断するマイクロチャネルとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、シースは、第１の端部または第２の端部を越えて延びるオーバーハング構造を任意選択で含む。

【0063】

一態様において、第１の端部および第２の端部を有し、少なくとも約２５０ミクロンの厚さを有するシースと、シースの内側に設けられ、第１の端部から第２の端部までシースを横断する複数のマイクロチャネルとを含む組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、シースは、第１の端部または第２の端部を越えて延びるオーバーハング構造を任意選択で含む。

【0064】

いくつかの実施形態において、シースは、約２５０ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、約２５０ミクロン～約３００ミクロン、約２５０ミクロン～約３５０ミクロン、約２５０ミクロン～約４００ミクロン、約２５０ミクロン～約４５０ミクロン、約２５０ミクロン～約５００ミクロン、約２５０ミクロン～約５５０ミクロン、約２５０ミクロン～約６００ミクロン、約２５０ミクロン～約６５０ミクロン、約２５０ミクロン～約７００ミクロン、約３００ミクロン～約３５０ミクロン、約３００ミクロン～約４００ミクロン、約３００ミクロン～約４５０ミクロン、約３００ミクロン～約５００ミクロン、約３００ミクロン～約５５０ミクロン、約３００ミクロン～約６００ミクロン、約３００ミクロン～約６５０ミクロン、約３００ミクロン～約７００ミクロン、約３５０ミクロン～約４００ミクロン、約３５０ミクロン～約４５０ミクロン、約３５０ミクロン～約５００ミクロン、約３５０ミクロン～約５５０ミクロン、約３５０ミクロン～約６００ミクロン、約３５０ミクロン～約６５０ミクロン、約３５０ミクロン～約７００ミクロン、約４００ミクロン～約４５０ミクロン、約４００ミクロン～約５００ミクロン、約４００ミクロン～約５５０ミクロン、約４００ミクロン～約６００ミクロン、約４００ミクロン～約６５０ミクロン、約４００ミクロン～約７００ミクロン、約４５０ミクロン～約５００ミクロン、約４５０ミクロン～約５５０ミクロン、約４５０ミクロン～約６００ミクロン、約４５０ミクロン～約６５０ミクロン、約４５０ミクロン～約７００ミクロン、約５００ミクロン～約５５０ミクロン、約５００ミクロン～約６００ミクロン、約５００ミクロン～約６５０ミクロン、約５００ミクロン～約７００ミクロン、約５５０ミクロン～約６００ミクロン、約５５０ミクロン～約６５０ミクロン、約５５０ミクロン～約７００ミクロン、約６００ミクロン～約６５０ミクロン、約６００ミクロン～約７００ミクロン、または約６５０ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約３５０ミクロン、約４００ミクロン、約４５０ミクロン、約５００ミクロン、約５５０ミクロン、約６００ミクロン、約６５０ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、少なくとも約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約３５０ミクロン、約４００ミクロン、約４５０ミクロン、約５００ミクロン、約５５０ミクロン、約６００ミクロン、または約６５０ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、最大で約３００ミクロン、約３５０ミクロン、約４００ミクロン、約４５０ミクロン、約５００ミクロン、約５５０ミクロン、約６００ミクロン、約６５０ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。

【0065】

いくつかの実施形態において、シースは、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体およびポリカプロラクトン、またはそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体である。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトンである。

【0066】

いくつかの実施形態において、シースは、ポリカプロラクトンから作製され、かつ、少なくとも約２５０ミクロン、少なくとも約３００ミクロン、少なくとも約３５０ミクロン、少なくとも約４００ミクロン、少なくとも約４５０ミクロン、または少なくとも約５００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、ポリカプロラクトンから作製され、かつ、約２５０ミクロン～約７００ミクロン、約２５０ミクロン～約６５０ミクロン、約２５０ミクロン～約６００ミクロン、約２５０ミクロン～約５５０ミクロン、約３００ミクロン～約７００ミクロン、約３００ミクロン～約６５０ミクロン、約３００ミクロン～約６００ミクロン、約３００ミクロン～約５５０ミクロン、約３５０ミクロン～約７００ミクロン、約３５０ミクロン～約６５０ミクロン、約３５０ミクロン～約６００ミクロン、約３５０ミクロン～約５５０ミクロン、約４００ミクロン～約７００ミクロン、約４００ミクロン～約６５０ミクロン、約４００ミクロン～約６００ミクロン、または約４００ミクロン～約５５０ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、ポリカプロラクトンから作製され、かつ、約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約３５０ミクロン、約４００ミクロン、約４５０ミクロン、約５００ミクロン、約５５０ミクロン、約６００ミクロン、約６５０ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。

【0067】

いくつかの実施形態において、シースは、複数の孔を含む。いくつかの実施形態において、複数の孔は、シース内に穴を作らない（例えば、壁内を「見通せ」ない多孔性（ｎｏ “ｌｉｎｅ ｏｆ ｓｉｇｈｔ” ｐｏｒｏｓｉｔｙ））ような平均粒径および粒径分布を有する。したがって、いくつかの実施形態において、平均孔径は、シース厚さより大幅に小さくなるよう選択される。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約１００ミクロンの範囲の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５ミクロン、約１ミクロン～約１０ミクロン、約１ミクロン～約２０ミクロン、約１ミクロン～約３０ミクロン、約１ミクロン～約４０ミクロン、約１ミクロン～約５０ミクロン、約５ミクロン～約１０ミクロン、約５ミクロン～約２０ミクロン、約５ミクロン～約３０ミクロン、約５ミクロン～約４０ミクロン、約５ミクロン～約５０ミクロン、約１０ミクロン～約２０ミクロン、約１０ミクロン～約３０ミクロン、約１０ミクロン～約４０ミクロン、約１０ミクロン～約５０ミクロン、約２０ミクロン～約３０ミクロン、約２０ミクロン～約４０ミクロン、約２０ミクロン～約５０ミクロン、約３０ミクロン～約４０ミクロン、約３０ミクロン～約５０ミクロン、または約４０ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、または約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、少なくとも約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、または約４０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、最大で約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、または約５０ミクロンの平均粒径を有する。

【0068】

いくつかの実施形態において、シースは、高い多孔度を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約４０％ｖｏｌ～約５０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約６０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約６０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、または約７０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約４０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、約７０％ｖｏｌ、または約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、シースは、少なくとも約４０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、または約７０％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、シースは、最大で約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、約７０％ｖｏｌ、または約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。

【0069】

いくつかの実施形態において、シースは、神経が十分に再成長できるように十分な期間安定している。いくつかの実施形態において、シースは、植込み後安定している。いくつかの実施形態において、シースは、対象に植込み後、少なくとも９０日、少なくとも１００日、少なくとも１１０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日、少なくとも２１０日、少なくとも２４０日、少なくとも２７０日、少なくとも３００日、少なくとも３３０日、または少なくとも３６５日の期間安定している。いくつかの実施形態において、安定性は、上記期間後にモデル動物（例えば、ウサギ）における神経断片に接着された状態を保っている実質的に同一のスキャフォールドの割合として計測される（例えば、テストされたスキャフォールドの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％が、上記期間後にモデル動物の神経断片に接着された状態を保っている）。

【0070】

組織修復スキャフォールド
本明細書中で提供される植込み用に改善された特徴を有する組織修復スキャフォールドを本明細書中で提供する。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、神経の修復に特化している。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、シースと、シース内に設けられた１本以上のマイクロチャネルとを含む。

【0071】

いくつかの実施形態において、シースは、位置合わせマーカー、マイクロチャネル端点マーカー、および／または増大されたシース厚さなどの本明細書中で提供される植込み用に改善された特徴の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、シースは、これらの特徴のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、シースは、これらの特徴のうちの２つのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態において、シースは、これら３つの特徴のそれぞれを含む。

【0072】

本明細書中で提供されるシースは、対象への植込みに適したさまざまな材料から作製可能である。いくつかの実施形態において、シースは、生分解性材料から作製される。いくつかの実施形態において、シースは、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、シースは、生分解性ポリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％から作製される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体およびポリカプロラクトン、またはそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体である。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトンである。

【0073】

いくつかの実施形態において、シースは、本明細書中で記載される改善されたシース厚さを含む。いくつかの実施形態において、シースは、異なる厚さ（例えば、本明細書中の別の箇所で提供されるものより薄いシース厚さ）を有する。そのようなシースは、本明細書中で提供される改善されたシース厚さの利点を欠くかもしれないが、ある状況においては、他の利点をもたらす可能性がある。

【0074】

いくつかの実施形態において、シースは、約５０ミクロン～約５００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、約５０ミクロン～約７５ミクロン、約５０ミクロン～約１００ミクロン、約５０ミクロン～約１５０ミクロン、約５０ミクロン～約２００ミクロン、約５０ミクロン～約２５０ミクロン、約５０ミクロン～約５００ミクロン、約７５ミクロン～約１００ミクロン、約７５ミクロン～約１５０ミクロン、約７５ミクロン～約２００ミクロン、約７５ミクロン～約２５０ミクロン、約７５ミクロン～約５００ミクロン、約１００ミクロン～約１５０ミクロン、約１００ミクロン～約２００ミクロン、約１００ミクロン～約２５０ミクロン、約１００ミクロン～約５００ミクロン、約１５０ミクロン～約２００ミクロン、約１５０ミクロン～約２５０ミクロン、約１５０ミクロン～約５００ミクロン、約２００ミクロン～約２５０ミクロン、約２００ミクロン～約５００ミクロン、または約２５０ミクロン～約５００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、約５０ミクロン、約７５ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約２００ミクロン、約２５０ミクロン、または約５００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、少なくとも約５０ミクロン、約７５ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約２００ミクロン、または約２５０ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、シースは、最大で約７５ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約２００ミクロン、約２５０ミクロン、または約５００ミクロンの厚さを有する。

【0075】

シースは、所望の径を有する所望の数のマイクロチャネルを収容するのに十分な内径を有する。シースの内径サイズは、修復すべき組織の種類および接続せねばならない軸索や神経の数（よって、ならびにマイクロチャネルの数）を含む組織修復スキャフォールドの使用目的に特有の数多くの要因によって決まる。

【0076】

いくつかの実施形態において、シースは、約１ｍｍ～約１０ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約１ｍｍ～約１．５ｍｍ、約１ｍｍ～約２ｍｍ、約１ｍｍ～約２．５ｍｍ、約１ｍｍ～約３ｍｍ、約１ｍｍ～約３．５ｍｍ、約１ｍｍ～約４ｍｍ、約１ｍｍ～約５ｍｍ、約１ｍｍ～約７．５ｍｍ、約１ｍｍ～約１０ｍｍ、約１．５ｍｍ～約２ｍｍ、約１．５ｍｍ～約２．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～約３ｍｍ、約１．５ｍｍ～約３．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～約４ｍｍ、約１．５ｍｍ～約５ｍｍ、約１．５ｍｍ～約７．５ｍｍ、約１．５ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約２．５ｍｍ、約２ｍｍ～約３ｍｍ、約２ｍｍ～約３．５ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約２ｍｍ～約５ｍｍ、約２ｍｍ～約７．５ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２．５ｍｍ～約３ｍｍ、約２．５ｍｍ～約３．５ｍｍ、約２．５ｍｍ～約４ｍｍ、約２．５ｍｍ～約５ｍｍ、約２．５ｍｍ～約７．５ｍｍ、または約２．５ｍｍ～約１０ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約１ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約７．５ｍｍ、または約１０ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、シースは、少なくとも約１ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２ｍｍ、または約２．５ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、シースは、最大で約５ｍｍ、約７．５ｍｍ、または約１０ｍｍの内径を有する。いくつかの実施形態において、シースは、約３ｍｍの内径を有する。

【0077】

いくつかの実施形態において、装置は、オーバーハング構造を含む。オーバーハング構造は、装置を神経断端またはその他の関連する組織に縫合することにより、装置のマイクロチャネルを通した成長に適した位置および向きに組織を配置し、組織を再生させるために用いられてもよい。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、マイクロチャネルの第１の端部または第２の端部を越えてシースを延ばす。いくつかの実施形態において、シースは、第１の端部と第２の端部の両方を越えてシースを延ばす２個のオーバーハング構造を含む。

【0078】

いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、１本以上のマイクロチャネルの終端点を越えて延びる。オーバーハング構造は、外科医がオーバーハング構造を神経断端またはその他の組織に縫合できる十分な長さとすべきである。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約０．２５ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．１ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．３ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約１．７５ｍｍ、または少なくとも約２ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約０．２５ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約０．２５ｍｍ～約２ｍｍ、約０．４ｍｍ～約２ｍｍ、約０．５～約２ｍｍ、約０．２５ｍｍ～約１．７５ｍｍ、約０．２５ｍｍ～約１．５ｍｍ、約０．５ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの長さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０ｍｍの長さを有する。

【0079】

オーバーハング構造は、設置後にオーバーハング構造が破れないように外科医がオーバーハング構造を縫合可能なよう十分な厚さとすべきである。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、シースと実質的に同じ厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン～約２００ミクロン、約１００ミクロン～約３００ミクロン、約１００ミクロン～約４００ミクロン、約１００ミクロン～約５００ミクロン、約１００ミクロン～約６００ミクロン、約１００ミクロン～約７００ミクロン、約２００ミクロン～約３００ミクロン、約２００ミクロン～約４００ミクロン、約２００ミクロン～約５００ミクロン、約２００ミクロン～約６００ミクロン、約２００ミクロン～約７００ミクロン、約３００ミクロン～約４００ミクロン、約３００ミクロン～約５００ミクロン、約３００ミクロン～約６００ミクロン、約３００ミクロン～約７００ミクロン、約４００ミクロン～約５００ミクロン、約４００ミクロン～約６００ミクロン、約４００ミクロン～約７００ミクロン、約５００ミクロン～約６００ミクロン、約５００ミクロン～約７００ミクロン、または約６００ミクロン～約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約１００ミクロン、約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約６００ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、少なくとも約１００ミクロン、約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、または約６００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、最大で約２００ミクロン、約３００ミクロン、約４００ミクロン、約５００ミクロン、約６００ミクロン、または約７００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、約５００ミクロンの厚さを有する。

【0080】

オーバーハング構造は、シースを作製可能ないずれかの材料から作製してもよい。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、シースを作製するのと同じ材料から作製される。いくつかの実施形態において、オーバーハング構造は、シースの一部として作られる。

【0081】

組織修復スキャフォールドは、シース内に設けられた１本以上のマイクロチャネルを有する。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、シース内に設けられた単一のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、シース内に設けられた複数のマイクロチャネルを含む。

【0082】

マイクロチャネルは、いかなる適切な生体適合性材料から作製されてもよい。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、シースと同じ材料から作製される。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、シースとは異なる材料から作製される。

【0083】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、生分解性材料から作製される。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、生分解性ポリマーから作製される。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、生分解性ポリマーの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％から作製される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンおよびアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体およびポリカプロラクトン、またはそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体である。いくつかの実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトンである。

【0084】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、壁内に設けられた複数の孔を含む。いくつかの実施形態において、複数の孔は、マイクロチャネルの壁内に穴を作らない（例えば、壁内を「見通せ」ない多孔性）ような平均粒径および粒径分布を有する。したがって、いくつかの実施形態において、平均孔径は、壁厚より大幅に小さく（例えば、１／２以下のサイズ）なるよう選択される。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約１００ミクロンの範囲の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン～約５ミクロン、約１ミクロン～約１０ミクロン、約１ミクロン～約２０ミクロン、約１ミクロン～約３０ミクロン、約１ミクロン～約４０ミクロン、約１ミクロン～約５０ミクロン、約５ミクロン～約１０ミクロン、約５ミクロン～約２０ミクロン、約５ミクロン～約３０ミクロン、約５ミクロン～約４０ミクロン、約５ミクロン～約５０ミクロン、約１０ミクロン～約２０ミクロン、約１０ミクロン～約３０ミクロン、約１０ミクロン～約４０ミクロン、約１０ミクロン～約５０ミクロン、約２０ミクロン～約３０ミクロン、約２０ミクロン～約４０ミクロン、約２０ミクロン～約５０ミクロン、約３０ミクロン～約４０ミクロン、約３０ミクロン～約５０ミクロン、または約４０ミクロン～約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、または約５０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、少なくとも約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、または約４０ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、複数の孔は、最大で約５ミクロン、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、または約５０ミクロンの平均粒径を有する。

【0085】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、高い多孔度を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、約４０％ｖｏｌ～約５０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約６０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約４０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約６０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約６５％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ～約７０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌ、または約７０％ｖｏｌ～約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、約４０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、約７０％ｖｏｌ、または約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、少なくとも約４０％ｖｏｌ、約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、または約７０％ｖｏｌの多孔度を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、最大で約５０％ｖｏｌ、約６０％ｖｏｌ、約６５％ｖｏｌ、約７０％ｖｏｌ、または約７５％ｖｏｌの多孔度を有する。

【0086】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、バリアを通した栄養分の拡散に対して本質的に多孔性である材料から作製されるが、孔を含まない（例えば、ヒドロゲル材料）。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの壁は、ヒドロゲルを含む。

【0087】

いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、複数のチャネルを有する壁を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル壁の壁は、約１０ミクロン～約１００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル壁の壁は、約１０ミクロン～約２０ミクロン、約１０ミクロン～約３０ミクロン、約１０ミクロン～約４０ミクロン、約１０ミクロン～約６０ミクロン、約１０ミクロン～約８０ミクロン、約１０ミクロン～約１００ミクロン、約２０ミクロン～約３０ミクロン、約２０ミクロン～約４０ミクロン、約２０ミクロン～約６０ミクロン、約２０ミクロン～約８０ミクロン、約２０ミクロン～約１００ミクロン、約３０ミクロン～約４０ミクロン、約３０ミクロン～約６０ミクロン、約３０ミクロン～約８０ミクロン、約３０ミクロン～約１００ミクロン、約４０ミクロン～約６０ミクロン、約４０ミクロン～約８０ミクロン、約４０ミクロン～約１００ミクロン、約６０ミクロン～約８０ミクロン、約６０ミクロン～約１００ミクロン、または約８０ミクロン～約１００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル壁の壁は、約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、約６０ミクロン、約８０ミクロン、または約１００ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル壁の壁は、少なくとも約１０ミクロン、約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、約６０ミクロン、または約８０ミクロンの厚さを有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネル壁の壁は、最大で約２０ミクロン、約３０ミクロン、約４０ミクロン、約６０ミクロン、約８０ミクロン、または約１００ミクロンの厚さを有する。

【0088】

マイクロチャネルは、その意図された使用に最適化された内径を有すべきだが、それは用途によって決まる。いくつかの実施形態において、内径は、対象の特定の神経（例えば、脊髄神経または末梢神経）に最適化されている。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、約５０ミクロン～約５００ミクロンの内径を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、約５０ミクロン～約３００ミクロンの内径を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、約５０ミクロン～約１００ミクロン、約５０ミクロン～約１５０ミクロン、約５０ミクロン～約１７５ミクロン、約５０ミクロン～約２００ミクロン、約５０ミクロン～約２２５ミクロン、約５０ミクロン～約２５０ミクロン、約５０ミクロン～約３００ミクロン、約１００ミクロン～約１５０ミクロン、約１００ミクロン～約１７５ミクロン、約１００ミクロン～約２００ミクロン、約１００ミクロン～約２２５ミクロン、約１００ミクロン～約２５０ミクロン、約１００ミクロン～約３００ミクロン、約１５０ミクロン～約１７５ミクロン、約１５０ミクロン～約２００ミクロン、約１５０ミクロン～約２２５ミクロン、約１５０ミクロン～約２５０ミクロン、約１５０ミクロン～約３００ミクロン、約１７５ミクロン～約２００ミクロン、約１７５ミクロン～約２２５ミクロン、約１７５ミクロン～約２５０ミクロン、約１７５ミクロン～約３００ミクロン、約２００ミクロン～約２２５ミクロン、約２００ミクロン～約２５０ミクロン、約２００ミクロン～約３００ミクロン、約２２５ミクロン～約２５０ミクロン、約２２５ミクロン～約３００ミクロン、または約２５０ミクロン～約３００ミクロンの内径を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約１７５ミクロン、約２００ミクロン、約２２５ミクロン、約２５０ミクロン、または約３００ミクロンの内径を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、少なくとも約５０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約１７５ミクロン、約２００ミクロン、約２２５ミクロン、または約２５０ミクロンの内径を有する。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、最大で約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約１７５ミクロン、約２００ミクロン、約２２５ミクロン、約２５０ミクロン、または約３００ミクロンの内径を有する。

【0089】

マイクロチャネルは、チャネルを通して所望の組織を成長させるのに適したあらゆる形状を有し得る。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの形状は、チャネルの断面形状である。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの形状は、六角形、丸形、三角形、矩形、正方形、五角形、七角形、八角形、九角形、十角形、楕円形、または台形である。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルの形状は、六角形または丸形である。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、六角形である。いくつかの実施形態において、マイクロチャネルは、丸形である。

【0090】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、複数のマイクロチャネルを含む。装置のマイクロチャネルの数は、関連する組織に基づき選択される。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、約２～約３００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、約２～約５、約２～約７、約２～約１５、約２～約３０、約２～約５０、約２～約１００、約２～約１５０、約２～約２００、約２～約３００、約５～約７、約５～約１５、約５～約３０、約５～約５０、約５～約１００、約５～約１５０、約５～約２００、約５～約３００、約７～約１５、約７～約３０、約７～約５０、約７～約１００、約７～約１５０、約７～約２００、約７～約３００、約１５～約３０、約１５～約５０、約１５～約１００、約１５～約１５０、約１５～約２００、約１５～約３００、約３０～約５０、約３０～約１００、約３０～約１５０、約３０～約２００、約３０～約３００、約５０～約１００、約５０～約１５０、約５０～約２００、約５０～約３００、約１００～約１５０、約１００～約２００、約１００～約３００、約１５０～約２００、約１５０～約３００、または約２００～約３００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、約２、約５、約７、約１５、約３０、約５０、約１００、約１５０、約２００、または約３００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、少なくとも約２、約５、約７、約１５、約３０、約５０、約１００、約１５０、または約２００本のマイクロチャネルを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、最大で約５、約７、約１５、約３０、約５０、約１００、約１５０、約２００、または約３００本のマイクロチャネルを含む。

【0091】

いくつかの実施形態において、複数のマイクロチャネルを含む組織修復スキャフォールドは、所望のマイクロチャネル密度を有する。所望のマイクロチャネル密度は、組織修復スキャフォールドが意図されている用途によって決まる。マイクロチャネル密度は、種々の実施形態において異なっていてもよく、例えば、マイクロチャネル密度は、スキャフォールドにおいて平方ミリメートルあたり約１本以上約３００本以下のマイクロチャネルであってもよい。特定の変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり約１０本以上約３０本以下のマイクロチャネルであってもよい。別の変形例において、組織スキャフォールドは、平方ミリメートルあたり約１２０本のマイクロチャネルのマイクロチャネル密度を有していてもよい。いくつかの変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり約１０～約３００本のマイクロチャネルである。いくつかの変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり約１０～約２０、約１０～約３０、約１０～約５０、約１０～約１００、約１０～約１２０、約１０～約１５０、約１０～約２００、約１０～約３００、約２０～約３０、約２０～約５０、約２０～約１００、約２０～約１２０、約２０～約１５０、約２０～約２００、約２０～約３００、約３０～約５０、約３０～約１００、約３０～約１２０、約３０～約１５０、約３０～約２００、約３０～約３００、約５０～約１００、約５０～約１２０、約５０～約１５０、約５０～約２００、約５０～約３００、約１００～約１２０、約１００～約１５０、約１００～約２００、約１００～約３００、約１２０～約１５０、約１２０～約２００、約１２０～約３００、約１５０～約２００、約１５０～約３００、または約２００～約３００本のマイクロチャネルである。いくつかの変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり約１０、約２０、約３０、約５０、約１００、約１２０、約１５０、約２００、または約３００本のマイクロチャネルである。いくつかの変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり少なくとも約１０、約２０、約３０、約５０、約１００、約１２０、約１５０、または約２００本のマイクロチャネルである。いくつかの変形例において、マイクロチャネル密度は、平方ミリメートルあたり最大で約２０、約３０、約５０、約１００、約１２０、約１５０、約２００、または約３００本のマイクロチャネルである。

【0092】

スキャフォールドは、神経損傷などの組織損傷の処置に必要なあらゆる適切な長さを有し得る。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、０．５ｍｍ～１０ｃｍであり得る。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、５ｍｍ～１０ｃｍであり得る。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、１５ｃｍ以下であり得る。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ～約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ～約１ｃｍ、約０．５ｃｍ～約２ｃｍ、約０．５ｃｍ～約３ｃｍ、約０．５ｃｍ～約５ｃｍ、約０．５ｃｍ～約７ｃｍ、約０．５ｃｍ～約９ｃｍ、約０．５ｃｍ～約１０ｃｍ、約１ｃｍ～約２ｃｍ、約１ｃｍ～約３ｃｍ、約１ｃｍ～約５ｃｍ、約１ｃｍ～約７ｃｍ、約１ｃｍ～約９ｃｍ、約１ｃｍ～約１０ｃｍ、約２ｃｍ～約３ｃｍ、約２ｃｍ～約５ｃｍ、約２ｃｍ～約７ｃｍ、約２ｃｍ～約９ｃｍ、約２ｃｍ～約１０ｃｍ、約３ｃｍ～約５ｃｍ、約３ｃｍ～約７ｃｍ、約３ｃｍ～約９ｃｍ、約３ｃｍ～約１０ｃｍ、約５ｃｍ～約７ｃｍ、約５ｃｍ～約９ｃｍ、約５ｃｍ～約１０ｃｍ、約７ｃｍ～約９ｃｍ、約７ｃｍ～約１０ｃｍ、または約９ｃｍ～約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、約０．５ｃｍ、約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約５ｃｍ、約７ｃｍ、約９ｃｍ、または約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、少なくとも約０．５ｃｍ、約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約５ｃｍ、約７ｃｍ、または約９ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、最大で約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約５ｃｍ、約７ｃｍ、約９ｃｍ、または約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、約０．１ｃｍ～約１５ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、約５ｃｍ～約１５ｃｍである。いくつかの実施形態において、スキャフォールドの長さは、少なくとも５ｃｍである。

【0093】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、組織再生を刺激するために１個以上の細胞で満たされている。いくつかの実施形態において、細胞は、成長因子を発現するよう改変されているか、または幹細胞やシュワン細胞などのように本来治療的なものであってもよい。

【0094】

対象の神経端部などの神経の一部は、損傷を受けているか、または切断されていてもよく、例えば、怪我、病気、または外科手術により引き起こされた完全または部分的に損傷された神経端部であってもよい。特定の態様において、神経端部の一部は、組織スキャフォールドの近位端または遠位端に固定されてもよい１本以上の個々の枝または束に外科的に分割、切開、切り分けおよび／または横切してもよい。神経端部の１本以上の個々の枝または束は、１本以上のマイクロチャネルと接触していても、その内部に配置されていてもよい。神経端部（または、その個々の枝や束）は、縫合、接着剤、またはその他公知の固定技法により、シースの近位端または遠位端に固定され得る。例えば、数ヶ月の期間にわたり、神経端部から生じる神経組織は、各マイクロチャネルの長手方向軸に沿って成長し、かつ組織スキャフォールドの反対側の端部においていずれかの神経標的を神経再支配し得る。したがって、本教示のさまざまな態様に係る組織スキャフォールドは、スキャフォールドの第１の端部から反対側の第２の端部まで複数のマイクロチャネルの開口している中央内腔を通した神経組織の成長を促す。

【0095】

他の態様において、マイクロチャネルの壁の表面は、例えば、細胞の成長、再生、分化、増殖、および／または修復を促進する生体機能剤で被覆してもよい。細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞修復、または細胞再生を「促進する」ことは、そのような生体機能剤の非存在下での細胞または生体のプロセス、例えば、そのようなプロセスを自然に行うことと比較して、生体機能剤の存在下で起こるそのようなプロセスの速度または測定可能なアウトカムのいずれかにおいて検出可能な増加が起こることを意味する。例として、当業者により理解されているように、生体機能剤の存在下で細胞成長を促進することは、そのような生体機能剤の非存在下における標的細胞の細胞成長または細胞数と比較した際、標的細胞の成長速度を高めるか、または標的細胞の総細胞数を増加させるかもしれない。

【0096】

いくつかの実施形態において、生体機能剤は、測定可能なプロセス結果を増大させる（例えば、細胞発生または細胞再生のための総細胞数を測定する、細胞増殖、細胞分化、もしくは細胞修復速度の速度または定性的アウトカムを測定する）ことにより細胞成長、細胞接着、細胞増殖、細胞分化、細胞修復、および／または細胞再生を促進するものである。例示的な生体機能剤は、フィブロネクチン、ケラチン、ラミニン、コラーゲン、成長因子、および／または幹細胞促進因子を含むが、これらに限定されない。例示的な成長因子としては、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、およびニューロトロフィン３（ＮＴ－３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、成長因子は、ＢＤＮＦである。いくつかの実施形態において、成長因子は、神経成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は、ＧＤＮＦである。いくつかの実施形態において、成長因子は、ＮＴ－３である。

【0097】

そのような生体機能剤は、マイクロチャネルの形成後に、例えば、マイクロチャネルの壁の１つ以上の表面（例えば、内面）上に生体機能剤を被覆、注入、またはそうでなければ組込みにより導入してもよい。特定の態様において、多孔性の壁の表面は、フィブロネクチン、ケラチン、ラミニン、コラーゲン、ならびにそれらの組合せおよび均等物からなる群より選択される神経組織の成長を促進するための材料を含む被覆物を有する。特定の実施形態において、壁は、フィブロネクチンで被覆されていてもよく、フィブロネクチンは、細胞および軸索の接着を最適化するために、マイクロチャネルの壁を形成する生体適合性ポリマーとともに特に有利となる１ダースを超える化合物をふるいにかけた後発見された。

【0098】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、マイクロチャネルを通した組織の成長を促すよう構成されている。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、マイクロチャネル内において切断された神経組織を再結合するよう構成されている。いくつかの実施形態において、神経組織は、脊髄神経または末梢神経である。いくつかの実施形態において、神経組織は、脊髄神経である。いくつかの実施形態において、神経組織は、末梢神経である。

【0099】

本開示のさまざまな態様に係る組織スキャフォールド設計の１つの利点は、全スキャフォールド体積の約５０体積％以上、任意選択で約６０体積％以上、任意選択で約７０体積％以上、任意選択で約８０体積％以上、および特定の好適な態様において、任意選択で約９０開口体積％以上の全開口体積（例えば、シース内の開口している介在チャネルの体積、およびマイクロチャネルの開口している中央内腔を含む開口内腔体積）を提供していることである。なお、従来のスキャフォールド設計は、そのような高いレベルの開口内腔体積を達成できなかったが、そのような開口内腔体積は、望まれる程度に高い方向直線性および高い信号忠実度を有する健康な神経組織の成長の支持ならびに促進に特に有利であると考えられている。

【0100】

生物工学によって作られたスキャフォールドや移植片が、脊髄または末梢神経の病変部への軸索再生を支持する一方、これらの技術は、植込み部位における異物反応、煩雑な製造要件、ヒトのサイズの損傷への調整における限界、および自然脊髄または末梢神経のバイオミミクリーの欠如により限定されてきた。本明細書中で説明される移植片および移植片を用いる方法は、脊髄または末梢神経の複雑な神経束構造を生物模倣する構造を含む。移植片は、印刷可能であるが、単純かつ迅速に製造され、異物反応を低減し、かつ／または病変部を横切る線状で位置合わせされた宿主の軸索再生を支持し得る。さらに、神経幹細胞は、移植片に充填可能である。幹細胞は、病変部を横断し、これを越えて架橋する際に宿主の軸索の再生を支持し、かつｉｎ ｖｉｖｏでの機能的再生を促すことができる。したがって、異物反応の減少に起因して反応性細胞層を減少させることにより、宿主の軸索が病変を越えてより良好に貫通し、さらには横切りさえすることができる分解性材料の混合物から作られた移植片を本明細書中で開示する。

【0101】

移植片と宿主との間の機械的特性の不一致は、脊髄接合部分における圧縮や裂傷に繋がり、統合不良を引き起こす可能性があるので、植込み材料の濃度および印刷される移植片の架橋密度は、生来の神経組織、例えば、脊髄組織の機械的特性を模倣するよう設計可能である。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、生来の神経組織の機械的特性を模倣するために、約２００ｋＰａ～約３００ｋＰａの弾性率を含む。

【0102】

位置合わせマーカー、マイクロチャネル終端マーカー、および改善されたシース厚さを組み込んだ装置
位置合わせマーカー、マイクロチャネル終端境界画定、および約５００ミクロンのシース厚さを組み込んだ組織修復スキャフォールド装置の例示的で非限定的な実施形態の断面図を図１に示す。図１は、シース１０１を有する組織修復スキャフォールド１００の断面図である。シース１０１は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）から作製され、かつ５００ミクロンの厚さを有する。シース１０１はまた、およそ７０％ｖｏｌの多孔度を有する。シース１０１の内側には、複数のマイクロチャネル１０２がある。マイクロチャネルは、約２００ミクロンの断面径を有し、かつまた、ＰＣＬから作製されている。また、組織修復スキャフォールド１００は、装置の神経断端への縫合に有用なオーバーハング１０３を含む。オーバーハング１０３は、シース１０１の一部であり、マイクロチャネル１０２の終端点を越えて延びる。オーバーハング１０３は、神経がここを通じてマイクロチャネル１０２に進入することができるスキャフォールド開口部１０５を規定し、かつ１ｍｍの長さを有する。シース１０１の外側には、凹んだ溝があり、マイクロチャネル端部マーカー１０４として作用する。マイクロチャネル端部マーカー１０４は、２ｍｍの長さを有する。マイクロチャネル端部マーカー１０４により、装置を植え込んでいる外科医は、オーバーハング１０３が始まり、マイクロチャネル１０２が終わる箇所を容易に確認でき、これにより、外科医は、縫合でマイクロチャネルに穴を開けることなくオーバーハングを神経に縫合することができる。

【0103】

図２は、スキャフォールド１００の外側側面図である。マイクロチャネル端部マーカー１０４は、シース１０１における凹みまたは溝構造としてはっきりと目視可能であり、かつオーバーハング１０３が始まる箇所をはっきりと画定する。スキャフォールド開口部１０５もまた示されている。また、シース１０１の外側に図示されているのが、位置合わせ溝１０６であり、端部マーカー１０４により包含されているシース１０１の部分を除いて、実質的にスキャフォールド開口部１０５の一方からスキャフォールド１００の他方の端部まで延在している。図２を通して延在している破線により示されているように、スキャフォールド１００を植え込んでいる外科医は、位置合わせマーカーとして作用する位置合わせ溝１０６が直線状であるので、装置が適正に位置合わせされていることが分かる。

【0104】

図３は、スキャフォールド開口部１０５を見下ろす組織修復スキャフォールド１００の正面図である。厚さ５００ミクロンのシース１０１、およびシース１０１内に設けられた複数のマイクロチャネル１０２がはっきりと示されている。マイクロチャネル１０２はすべて、互いに実質的に平行である。位置合わせ溝１０６は、シース１０１に対する凹みとして図示されている。位置合わせ溝１０６は、マイクロチャネル１０２と実質的に平行である。スキャフォールド１００は、その周囲に均等に広がって設けられた４本の位置合わせ溝１０６を有する。

【0105】

図４は、すべての特徴を示す組織修復スキャフォールド１００の角度のついた図である。４本の位置合わせ溝１０６のうちの２本とともに、シースの外側１０１が示されている。端部オーバーハング１０３を印すスキャフォールド開口部１０５が示されており、オーバーハング１０３がマイクロチャネル１０２の端部を越えて延びている様子も示されている。マイクロチャネル端部マーカー１０４の端もまた、シース１０１の内側においてマイクロチャネル１０２の端部を画定していることが図示されている。

【0106】

図５は、図１～図４において説明した組織修復スキャフォールドの側面から見た写真である。装置のマイクロチャネル端部マーカーおよび位置合わせ溝がはっきりと目視可能である。写真に示す装置は、長さが約３ｃｍであり、内側シース径は、約３ｍｍである。図６は、図５と同じ組織修復スキャフォールドが個体の手に保持されている写真である。マイクロチャネル、位置合わせ溝、およびシース厚さがすべて、はっきりと目視可能である。

【0107】

図１～図６に示されている装置は、本明細書中で提供される３つの別個の特徴（位置合わせマーカー、マイクロチャネル終端マーカー、および改善されたシース厚さ）を含むが、装置が、これら特徴のいずれか１つを個別に、またはこれら特徴のうちの２つのいずれかの組合せで組み込み得ることもまた想定されている。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドは、位置合わせマーカーおよびマイクロチャネル終端マーカーを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドは、位置合わせマーカーおよび増大されたシース厚さを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、マイクロチャネル終端マーカーおよび増大されたシース厚さを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、位置合わせマーカーのみを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、マイクロチャネル終端マーカーのみを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、増大されたシース厚さのみを含む。

【0108】

したがって、本技術は、損傷を受けた末梢神経の外科的修復における既存の技術に対する主要な進歩をもたらす。これらの既存の装置は、軸索が直線状経路から頻繁に逸れることにより、スキャフォールドの遠位端に到達して、神経修復に寄与する軸索の数を減少させる（個々のマイクロチャネルに分割されていない）単一の開口チャネルのみからなる。市販のもののようなより単純な設計は、軸索の誤誘導により苦痛を伴う神経腫および機能的改善の欠如につながることがより一般的である。これに加えて、既存のスキャフォールドが作られてきた材料の特性は、細胞と軸索の接着を適正に支持しない。ヒドロゲル神経再生スキャフォールドの植込みおよび試験後の経験的観察に基づくと、ヒドロゲル系材料は、壁の薄い（＜５０μｍ）スキャフォールドの製造を可能とするのに十分な強度を示さない。しかし計算に基づくと、５０ミクロン未満の壁厚が、神経組織の成長を十分に支持および促進する８０％を超える内腔体積のスキャフォールドを達成するために必要なようである。したがって、現在入手可能なヒドロゲル系材料は、本教示の特定の態様により提供される有利な開口している内腔体積とともに適正な強度を有するスキャフォールドを提供できない。逆に、本明細書中で提供される材料、例えば、ポリ（エチレングリコール）メタクリレートとメタクリレート化ゼラチンとの混合物を含むヒドロゲル、またはポリ（エチレングリコール）メタクリレートとメタクリレート化コラーゲンとの混合物を含むヒドロゲルは、ｉｎ ｖｉｖｏで安定なように機械的に加工される。いくつかの実施形態において、３Ｄプリンティング（例えば、デジタル光処理またはその他の適切な方法）の使用は、マイクロチャネルの壁の印刷において高解像度をもたらす。本明細書中で提供される材料と併せたいくつかの実施形態において、この高解像度により、スキャフォールドがｉｎ ｖｉｖｏで安定を保つのに必要な強度を持つことができる。いくつかの実施形態において、高解像度３Ｄプリンティングにより、１０ミクロンもの薄さの壁を有するスキャフォールドを作成できる。いくつかの実施形態において、高解像度３Ｄプリンティングにより、上に開示したように、約２５０ミクロン～約７００ミクロンのシース厚さのスキャフォールドを作成できる。

【0109】

本組織スキャフォールド装置は、神経誘導を高める複数内腔設計を提供することにより、再生が成功する軸索の総数を増加させることにおいて、より優れている。その結果、そのような組織スキャフォールド装置は、長い神経欠損部にわたり、かつより近位の神経損傷において機能し、これにより、多大な満たされていない医療ニーズに対処する。さらに、本開示に係る組織スキャフォールドは、最適化された多孔度および表面粗さを有するポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、メタクリレート化ゼラチン、メタクリレート化コラーゲン、ポリカプロラクトン、またはアクリレート化ポリカプロラクトンなどの生体適合性かつ生分解性材料から作製されることにより、植込み後のｉｎ ｖｉｖｏでの大幅に低減した炎症反応を示しつつ、より優れた細胞接着レベルおよび方向性細胞成長を提供している。ｉｎ ｖｉｖｏで試験される際、本開示の装置は、生体適合性である。

【0110】

このように、本開示の特定の態様に係る組織スキャフォールド装置は、以下の特有の特徴または利点のうちの１つ以上を可能とする。すなわち、生来の神経組織を模した密に並んだ線状マイクロチャネル、相当な、かつカスタマイズ可能な長さを有するマイクロチャネル、シース内のチャネル数を最大化するための六角形のマイクロチャネル、開口体積を最大化するための壁の薄いマイクロチャネル、高い開口内腔体積、生体適合性材料を含むスキャフォールド装置、外側シース管としての壁厚および縫合可能性を最小化する強度のための最適化を行う機械的特性制御能力、酸素およびその他の栄養分の浸透を可能としつつ軸索の突き刺しを防ぐスキャフォールドとシースの多孔度を制御する能力、細胞接着を可能とするためのマイクロチャネル表面特性を改変する能力、神経断端とスキャフォールドの壁の間の固定並置を可能とする植込みを容易化する単一の一体シースおよびスキャフォールド構成、ならびに最後に、低い材料および製造費用である。

【0111】

さらなる適用可能領域は、本明細書中で提供される説明から明らかになるだろう。本概要における説明および具体例は、例示目的のみを意図したものであり、本開示の範囲を限定するようには意図されていない。

【0112】

処置方法
一態様において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドは、必要とする対象における組織の再成長に有用である。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドは、脊髄神経または末梢神経などの神経組織の再成長に有用である。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドにより、対象への植込み後に切断された神経の再成長および再接続が可能となる。

【0113】

一態様において、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドを必要とする対象における神経損傷部位に植え込むことを含む神経機能を回復する方法を本明細書中で提供する。

【0114】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドを植え込むことは、損傷部位を横切る神経機能の回復を可能とする。いくつかの実施形態において、回復は、神経機能の部分的回復である。いくつかの実施形態において、回復は、神経機能の完全回復である。

【0115】

いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第１の神経端部が、第１の端部を起点とするマイクロチャネルを通して再成長するように、第１の神経端部を装置に縫合することを含む。いくつかの実施形態において、組織修復スキャフォールドを植え込むことは、第２の神経端部が、第２の端部を起点とするマイクロチャネルを通して再成長するように、第２の神経端部を装置に縫合することを含む。いくつかの実施形態において、第１の神経または第２の神経端部の一方は、組織修復スキャフォールドの全体を通して再成長する。いくつかの実施形態において、第１の神経端部と第２の神経の両方は、組織修復スキャフォールドの全体を通して再成長する。いくつかの実施形態において、第１の神経端部と第２の神経端部とは、スキャフォールドの内側で再接続する。

【0116】

いくつかの実施形態において、神経は、脊髄神経または末梢神経である。いくつかの実施形態において、神経は、脊髄神経である。いくつかの実施形態において、神経は、末梢神経である。

【0117】

いくつかの実施形態において、神経は、完全にまたは部分的に損傷している。いくつかの実施形態において、神経は、完全に損傷している。いくつかの実施形態において、神経は、部分的に損傷している。

【0118】

いくつかの実施形態において、神経損傷部位は、神経端部間に欠損部を有する。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、約０．５ｍｍ～約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、約０．１ｃｍ～約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、約０．１ｃｍ～約０．２５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約０．５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約０．７５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約１ｃｍ、約０．１ｃｍ～約２．５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約７．５ｃｍ、約０．１ｃｍ～約１０ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約０．５ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約０．７５ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約１ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約２．５ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約５ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約７．５ｃｍ、約０．２５ｃｍ～約１０ｃｍ、約０．５ｃｍ～約０．７５ｃｍ、約０．５ｃｍ～約１ｃｍ、約０．５ｃｍ～約２．５ｃｍ、約０．５ｃｍ～約５ｃｍ、約０．５ｃｍ～約７．５ｃｍ、約０．５ｃｍ～約１０ｃｍ、約０．７５ｃｍ～約１ｃｍ、約０．７５ｃｍ～約２．５ｃｍ、約０．７５ｃｍ～約５ｃｍ、約０．７５ｃｍ～約７．５ｃｍ、約０．７５ｃｍ～約１０ｃｍ、約１ｃｍ～約２．５ｃｍ、約１ｃｍ～約５ｃｍ、約１ｃｍ～約７．５ｃｍ、約１ｃｍ～約１０ｃｍ、約２．５ｃｍ～約５ｃｍ、約２．５ｃｍ～約７．５ｃｍ、約２．５ｃｍ～約１０ｃｍ、約５ｃｍ～約７．５ｃｍ、約５ｃｍ～約１０ｃｍ、または約７．５ｃｍ～約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、約０．１ｃｍ、約０．２５ｃｍ、約０．５ｃｍ、約０．７５ｃｍ、約１ｃｍ、約２．５ｃｍ、約５ｃｍ、約７．５ｃｍ、または約１０ｃｍである。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、少なくとも約０．１ｃｍ、約０．２５ｃｍ、約０．５ｃｍ、約０．７５ｃｍ、約１ｃｍ、約２．５ｃｍ、約５ｃｍ、または約７．５ｃｍである。いくつかの実施形態において、神経間の欠損部は、最大で約０．２５ｃｍ、約０．５ｃｍ、約０．７５ｃｍ、約１ｃｍ、約２．５ｃｍ、約５ｃｍ、約７．５ｃｍ、または約１０ｃｍである。

【0119】

対象は、ヒトまたは非ヒト動物であってもよい。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、対象は、脊椎動物である。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態において、対象は、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウマ、ウシ、ブタ、霊長目、またはその他の動物である。

【0120】

定義
本明細書において用いられる用語は、特定の例示的実施形態のみを説明する目的のものであり、限定的意図はない。本明細書において用いられているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味を示すのでない限り、複数形をも含むものと意図されていることがある。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であり、よって、記述されている特徴、要素、組成物、工程、整数、動作、および／または構成要素の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、整数、工程、動作、要素、構成要素、および／またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンド用語は、本明細書中に記載のさまざまな実施形態を説明かつ特許請求するために用いられる非制限的用語として理解されるべきであるが、特定の態様においては、当該用語は、代わりに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」や「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などのより限定的かつ制限的な用語であると理解されてもよい。したがって、組成物、材料、構成要素、要素、特徴、整数、動作、および／またはプロセス工程を記載しているあらゆる所与の実施形態に対して、本開示もまた、そのような記載された組成物、材料、構成要素、要素、特徴、整数、動作、および／またはプロセス工程からなるまたは実質的にそれらからなる実施形態を特定して含む。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の場合、代替の実施形態は、あらゆる追加の組成物、材料、構成要素、要素、特徴、整数、動作、および／またはプロセス工程を除外する一方、「実質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の場合、基本的かつ新規な特徴に実質的に影響するあらゆる追加の組成物、材料、構成要素、要素、特徴、整数、動作、および／またはプロセス工程は、そのような実施形態から除外される。しかし、基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないあらゆる組成物、材料、構成要素、要素、特徴、整数、動作、および／またはプロセス工程は、当該実施形態に含まれ得る。

【0121】

本明細書中で説明されているいずれの方法工程、プロセス、および動作も、実行順序として特定して明示されていない限り、述べられているかまたは例示されている特定の順序での実行を必ずしも必要とするとは解釈すべきでない。また、別の意味が示されていない限り、追加または代替の工程を使用してもよいことは理解されねばならない。

【0122】

本明細書中で用いられている「約」という用語は、数値または範囲に言及するとき、値または範囲においてある程度のばらつき、例えば、記載されている値または範囲の記載されている限界の１０％以内、もしくは５％以内のばらつきを許容する。

【0123】

第１の、第２の、第３のなどの用語は、さまざまな工程、要素、構成要素、領域、層および／または区分を説明するために本明細書中で用いられていることがあるが、別の意味が示されていない限り、これらの工程、要素、構成要素、領域、層および／または区分は、これらの用語により限定されるべきでない。これらの用語は、ある工程、要素、構成要素、領域、層、または区分を別の工程、要素、構成要素、領域、層、または区分から区別するためにのみ用いてもよい。本明細書中で用いられるとき、「第１の」、「第２の」などの用語およびその他数に関する用語は、文脈上明らかに示されていない限り、連続や順序を暗示するものではない。しがたって、下で述べる第１の工程、要素、構成要素、領域、層、または区分は、例示的実施形態の教示から逸脱することなく、第２の工程、要素、構成要素、領域、層、または区分と呼ばれ得る。

【0124】

別の意味が記されていない限り、すべてのパーセント組成は、重量パーセントとして与えられている。

【0125】

別の意味が特定されていない限り、ポリマーのすべての平均分子量は、重量平均分子量である。

【0126】

本明細書中で用いられているとき「実質的に（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、完全にまたはほぼ完全にという意味である。

【0127】

「チャネル」によって、構造が、明白な長手方向軸を定め、かつ開口した内腔または中空の芯を有するということが意味される。そのような明白な長手方向軸を有するチャネルは、長尺の軸方向寸法を含み、この寸法は、チャネルの他の寸法（例えば、直径または幅）より長い。いくつかの実施形態において、長尺のチャネルは、線状である。

【0128】

本明細書中で用いられるとき、「マイクロサイズの」、「マイクロメートルサイズの」という用語、または別の用語に付いている「マイクロ」という接頭辞（例えば、マイクロチャネル）は、マイクロメートルのオーダーでの特徴（例えば、１ｍｍ未満、９００マイクロメートル未満、８００マイクロメートル未満、７００マイクロメートル未満、６００マイクロメートル未満、または５００マイクロメートル未満）を有するという意味であると、当業者に一般的に理解されている。

【0129】

本明細書中で用いられるとき、「マイクロメートル」および「ミクロン」という用語ならびに「μｍ」という略語はすべて、同じ意味であり、かつ互換的に用いられる。

【0130】

「生体適合性」によって、ある材料または材料の組合せが、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞、組織と接触させたり、哺乳類またはその他の生体とともに用いたりすることができ、かつそのような細胞、組織、および／もしくは動物との接触、ならびに／または有益な使用に対する許容可能な毒性学的性質を有するということが意味される。

【0131】

本明細書中で用いられるとき、本明細書中で提供される組織修復スキャフォールドの「長さ」に言及すると、該長さは、シース内に設けられた１本以上のマイクロチャネルの長さとして計測される。同様に、シースが第１の端部および第２の端部を有すると言及されるとき、別の意味が特定されていない限り、第１の端部と第２の端部とは、シース内に設けられたいずれかのマイクロチャネルの終端点に相当するということが意図される。シースの一部であるか、またはシースに接着されていてもよく、これらの点を越えて延びるあらゆる追加の材料は、「オーバーハング構造」または類似の用語で呼ばれる。

【実施例】

【0132】

本明細書中で本開示の好適な実施形態を示し、説明したが、そのような実施形態がほんの一例として与えられていることは、当業者であれば自明のことであろう。本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更、および置換えが現在当業者に想定されるであろう。本明細書中で説明した実施形態のさまざまな代案は、本発明を実施するにあたり使用されてもよいことを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定することと、これら特許請求の範囲内の方法および構成ならびにそれらの均等物が請求項の範囲に包含されることが、意図されている。

【0133】

実施例１ 植込み用に改善された特徴を有するスキャフォールドの製造
膜材料の準備
ポリ（ε－カプロラクトン）（シグマ・アルドリッチ社、数平均モル質量：８０ｋＤａ；ＰＣＬ）を用いて、スラリーを製造する。ＰＣＬを３ｗｔ％の濃度のクロロホルム中で可溶化する。製粉したＮａＣｌをポロゲンとして添加することにより、多孔性を与える。ＮａＣｌを４００ｒｐｍで２時間（５分間のミル粉砕と５分間の休止の交互の間隔）ボールミル（レッチェＰＭ１００）粉砕することにより、ＮａＣｌの結晶を準備する。ミル粉砕により、およそ１７～２０μｍの粒径を有するＮａＣｌを製造する。ＮａＣｌを可溶化したＰＣＬに添加して、ポリマー／塩の比率が３０ｖｏｌ％／７０ｖｏｌ％であるポリマーと塩とのスラリーを製造する。ボールミル中で２０分間（２分間の混合と２分間の休止の交互の間隔）スラリーを混合する。次に、ＰＣＬ＋塩スラリーを用いて、膜を作製し、該膜をマイクロチャネルおよびシースに形成する。

【0134】

ポリマー膜を製造するために、ＰＣＬ＋塩スラリーを自動化テープ成形用塗工機（ＭＴＩ社）により成形する。スラリーを銅箔（ＭｃＭａｓｔｅｒ）上に注ぎ、ブレードを用いて広げて、６００μｍの最終乾燥厚さを有する膜を製造する。膜を空気乾燥させ、エタノールで濡らすことにより銅箔から取り外す。エンボス加工前に、自動化カレンダー機を用いて、膜（ＰＣＬ＋塩）を順次プレス加工する。シースの作製に用いられる膜材料の一部をプレス加工して、最終厚さ５００μｍとし、膜の残りをプレス加工して、最終厚さ約７０μｍとする。

【0135】

エンボス材料の準備
２８０μｍの外径を有するステンレス鋼線材をエタノール中で洗浄する。洗浄した線材を、６０℃に予熱した水中の１２ｗｔ％ポリビニルアルコール（シグマ・アルドリッチ社、８０％加水分解；ＰＶＡ）溶液に浸漬する。被覆された線材を吊り下げ乾燥させ、次いで、被覆物中の滴りや不均質性を点検する。被覆物中に滴りや不均質性が発見された場合、線材を製造から除外する。アセタールエンボス加工金型（ＤＥＬＲＩＮ）を機械加工して、１３５μｍ間隔で離間した線状の溝を作製する。各溝を０．０１３インチのエンドミルにより作製し、結果として、幅およそ３００μｍおよび深さおよそ１５０μｍの特徴とする。最終のマルチチャネルロールをともにプレス加工するための金型は、アルミニウムから製作される。金型は、嵌め合わせると３．０ｍｍ径となる単一チャネルを製造するために位置合わせされた２つの切片を含む。

【0136】

エンボス加工されたマイクロチャネルの準備
エンボス加工のために、２つのアルミニウムブロックおよびプレス加工用金型を使用に先立ち４０℃～５０℃に加熱する。エンボス加工用金型は、およそ２１℃～８０℃の温度で用いる。２ｍｍのフォームシート（Ｄａｒｉｃｅ）をエンボス加工用金型の大きさに切り分ける。（例えば、上述のように製造された）２枚のプレス加工された正方形膜をある大きさに切り分ける。約７０μｍの厚さを有する第１の膜をエンボス加工用金型上に載置し、一片のフォームにより覆う。サンドイッチ状物を予熱したアルミニウムブロック間に配置し、油圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ）内に入れる。積層体を０．４メータートン未満の力でプレス加工する。表面に軽く膜が付着した状態で、ブロックを積層体から優しく取り除く。予め被覆したステンレス鋼線材をエンボス加工用金型上の溝に配置し、接着テープにより固定する。例示的な実施形態において、１６本の線材を用いて、直径１．６ｍｍの装置を製造する。第２の膜を最上部に配置し、一片のフォームにより覆う。サンドイッチ状物をプレス上のアルミニウムブロックの間に配置する。積層体全体を１．５メータートンの力で２０秒間プレス加工し、次いで、プレスから取り除く。

【0137】

シースの準備
５００μｍの厚さを有する膜の矩形シートを所望の大きさで切り分けることで、所望の長さおよび３ｍｍの内径を有するシースを作製する。その後、シートを３ｍｍ径のステンレス鋼マンドレルの周囲に巻きつける。ステンレス鋼マンドレルは、結果として得られるシースの所望の長さより長い。その後、ステンレス鋼マンドレルの端部を、約７０℃で約５分間加熱してあった鋼マンドレルの端部を保持するよう構成された金属ブロック内に配置する。ブロックからマンドレルへの熱送達は、マンドレルの周囲に巻き付いた単一の丸みを帯びたシースの作製のために膜材料の２つの端部同士を繋ぐのに十分である。

【0138】

その後、マンドレルを加熱ブロックから取り除き、シースの周囲に沿って均等に広がり、シースの第１の端部から第２の端部まで延在している４本の平行な溝と、シースの端部から１ｍｍ離間して装置に作り込まれた２本からなる２ｍｍの周方向溝とを準備するよう構成されたエンボス加工金型内に配置する。その後、金型アセンブリを１．５メータートンの力で約５分間プレス加工し、プレスから取り除く。その結果得られたシースを、完全な装置準備のために必要となるまで内部に残存しているステンレス鋼マンドレルとともに保管する。

【0139】

装置の製造
装置を形成するために、線材スペーサを有するエンボス加工されたマイクロチャネル膜をエンボス加工用ブロックから剥離する。スペーサの両側の余分な膜をかみそりにより切り取る。装置をスペーサの軸と平行な（または実質的に平行な）軸の周りで圧延する。ロールを４０℃～５０℃に予熱したプレス加工用金型内に配置する。この金型を２つのアルミニウムブロックの間に配置し、１．５～２メータートンの圧力でプレス加工する。一旦、プレスから取り除き、金型を開き、ロールを取り除く。次いで、マンドレルをシースから取り除く。ロールをシースに挿入し、アセンブリを水に浸けることで、ポロゲン（ＮａＣｌ）およびＰＶＡ被覆物を取り除く。アセンブリを１時間浸漬し、少なくとも一度水を換える。水から取り除いた後、スペーサをピンセットで取り除き、装置を空気乾燥させておく。その結果得られる装置は、シース材料の１ｍｍのオーバーハングを残して、シースの端部から１ｍｍで終端するシース内に設けられたマイクロチャネルを有する。

【0140】

実施例２ 位置合わせ線を有するマルチチャネル神経修復スキャフォールドの植込み
欠損部の神経修復を行う際、近位と遠位の神経断端を適切に位置合わせすることが非常に重要である。位置ずれがあると、軸索が不適切な標的へ逸れてしまいかねず、このことが、再生を損ない、かつ周辺器官（例えば、筋肉）への適正な接続性を妨げることとなる。本明細書中で提供される神経修復スキャフォールドは、再生している軸索を誘導するマイクロチャネルからなる内部構造を有する。外科医が損傷した欠損部に装置を植え込み、近位と遠位の神経断端を装置に取り付けるとき、該断端が、修復の成功可能性を最大化し、かつ装置の両側の位置ずれを防ぐよう適正に位置合わせされていることが重要である。したがって、装置の外シース上の位置合わせ用の特徴は、適正な位置合わせを促すために開発された。

【0141】

マルチチャネル神経修復スキャフォールドは、外シースの長さだけ延在し、外シースの周囲に沿って均等に離間した４本の長手方向線を含む外シースを含む。これらの線は、外シースの細い表面エッチングからなり、これらにより、外科医が欠損部の両側の神経断端を位置合わせ可能となる。これらの新規な外シースを、挿入に対して熟練した整形外科医により試験した。

【0142】

顕微鏡案内下でウサギの長さ３ｃｍの坐骨神経病変欠損部モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで装置を試験した。取扱いやすさおよび神経断端の位置合わせを調べた。５分間の滅菌食塩水を用いた水和作用の後、装置を試験した。以下が観察された。１）エチロン９－０縫合糸を用いて神経断端を外シースに取り付けることは、容易であった。２）外シース表面上の線状エッチングは、スキャフォールドの部位の近位と遠位の面において神経植込みを案内することに成功した。これにより、外科医は、神経断端を装置に取り付け、それらが互いに位置合わせされるように回転させることにより、損傷前の状態を模倣することができた。

【0143】

本発明者らは、スキャフォールドの外シースに細い線状エッチングを追加することにより、機械的強度や外科医による操作性を明らかに失うことなく、位置合わせ可能性が向上すると結論づけた。

【0144】

実施例３ 最適化された外シース厚さを有するマルチチャネル神経修復スキャフォールドの植込み
神経欠損部架橋装置は、近位と遠位の神経端部に縫合するための、装置の端部を越えて延びる外シースを有する。長さ３ｃｍのマルチチャネル神経修復スキャフォールドの実行可能性の検討では、末梢神経損傷のウサギモデルにおいて１００ミクロンの厚さを有する長さ３ｃｍ、内径３ｍｍのスキャフォールドを試験した。合計１８匹のウサギが長さ３ｃｍの坐骨神経病変へのスキャフォールドの植込みを受けた。シースは、ポリカプロラクトンから製造され、かつ７０％ｖｏｌの多孔度を有していた。

【0145】

本実行可能性検討において、ｉｎ ｖｉｖｏでの９０日後に１８個中４個のスキャフォールドにおいて、厚さ１００ミクロンの外シースの部分的生分解が観察された。これら４つのうち２つの場合において、該生分解が、遠位神経断片からのスキャフォールドの分離をもたらした。

【0146】

この欠陥を正すために、２００ミクロン、３００ミクロン、および５００ミクロンの外シース厚さを有するスキャフォールドを同じ材料から作製し準備した。外シースの厚さを増大させたこれらのスキャフォールドを、神経スキャフォールドの植込みおよび操作において熟練した３人が試験した。

【0147】

エチロン９－０縫合糸を用いた外科的顕微鏡下において装置を試験した。操作性の向上、可撓性、縫合、縫合による突き刺し時の破れ耐性、および引っ張り耐性を調べた。乾燥時と５分間または１５分間の滅菌食塩水を用いた水和作用後との両方において、装置を試験した。以下の結果が観察された。

【0148】

２００ミクロンのシース－この厚さの外シースは、操作が容易で、かつ通常の取扱いに対して十分な可撓性および耐久性を有していた。しかし、外シースを通して配置された縫合糸に引っ張りを加えて試験すると、シースが破断したことにより、最適以下の機械的強度である可能性が示された。

【0149】

３００ミクロンのシース－この厚さの外シースは、操作が容易で、かつ通常の取扱いに対して十分な可撓性および耐久性を有していた。外シースを通して配置された縫合糸に牽引力を加えて試験すると、シースは破断せず、代わりに、縫合糸が破断したことで、外シースの機械的強度は良好であることが示された。

【0150】

５００ミクロンのシース－この厚さの外シースは、操作が容易で、かつ通常の取扱いに対して十分な可撓性および耐久性を有していた。外シースを通して配置された縫合糸に引っ張りを加えて試験すると、外シースではなく縫合糸が破断した。この厚さは、取扱い容易で、十分に耐久性があり、かつ破れ耐性を有すると判断された。

【0151】

５分間および１５分間の水和作用とともに実験を再現したところ、各回で同様の結果が観察された。

【0152】

実施例４ マイクロチャネル端部マーカーを有するマルチチャネル神経修復スキャフォールドの植込み
神経欠損部架橋装置は、近位と遠位の神経端部の縫合のための装置の端部を越えて延びる外シースを有する。これらの外シース延長部は、装置の内側に設けられたマイクロチャネルを越えて延びている。シースの外側材料が不透明であるため、オーバーハング部分に対するマイクロチャネルの正確な位置は、設置を行う外科医には確認が困難である。よって、オーバーハング部分を神経断端に縫合しようとしているときに、外科医は、シースの内側に設けられたマイクロチャネルを穿刺しないよう細心の注意を払わねばならない。縫合糸が誤った位置に植え込まれ、内側のマイクロチャネルの１本以上を穿刺した場合、移植片は、損なわれ、かつ２つの神経端部の神経再成長および再接続を促すにあたり効果がない可能性がある。

【0153】

この課題を正すために、マイクロチャネルの端部を越えて延びる外シースを有する神経修復スキャフォールドを準備する。外シースは、装置の外側で、装置の内側の見えにくいマイクロチャネルがどこで終わるかを示す外側マーカーを有する。マーカーは、シースにおけるエッチングであり、装置の内側のマイクロチャネルの終端点を表わす。エッチングは、内側のマイクロチャネルの終端部を表わす点から内向きに装置中央へ向かって２ｍｍの長さにわたっており、設置を行う外科医が容易に見ることができる。

【0154】

エチロン９－０縫合糸を用いた外科的顕微鏡下において、オーバーハングマーカーを有するスキャフォールドを試験する。ｉｎ ｖｉｖｏでのウサギの長さ３ｃｍの坐骨神経病変欠損部モデルを用いて装置を試験する。５分間の滅菌食塩水を用いた水和作用の後、装置を試験する。

【0155】

外シースマーカーの存在により、外科医は、内側のマイクロチャネルに損傷を与えることなく、装置のどこで神経断端への装置の縫合を開始および終了すべきかを容易に確認することができる。設置を行う外科医は、内部のどこがチャネルの端部であるかを確認するために装置を頻繁に調整する必要がない。外科医は、内側のチャネルのいずれをも穿刺することなく、神経の欠損部に装置を設置することができる。マーカーの存在は、装置の安定性や機能に影響を与えることはない。

【0156】

実施例５ ラットモデルにおける神経損傷修復のためのマルチチャネルスキャフォールド
いくつかの実施形態において、装置は、多孔性ＰＣＬ、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、もしくはアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらの組合せから３Ｄプリンティングされ、かつ改善されたシース厚さおよび複数の線状マイクロチャネルを含む。装置全体は、１０ｍｍの長さを有し、かつ（例えば、対象において適所に縫合するために）両側に外シースの１ｍｍのオーバーハングを有する。シースは、５００μｍの壁厚および３ｍｍの内径を有する。装置は、近位と遠位の神経端部に縫合のするための、装置の端部を越えて延びる外シースを有する。これらの外シース延長部は、装置の内側に設けられたマイクロチャネルを越えて延びている。装置は、約２００ｋＰａ～約３００ｋＰａの弾性率を含む。

【0157】

シースの外側材料が不透明であるため、オーバーハング部分に対するマイクロチャネルの正確な位置は、設置を行う外科医には確認が困難である。よって、オーバーハング部分を神経断端に縫合しようとしているときに、外科医は、シースの内側に設けられたマイクロチャネルを穿刺しないよう細心の注意を払わねばならない。縫合糸が誤った位置に植え込まれ、内側のマイクロチャネルの１本以上を穿刺した場合、移植片は、損なわれ、かつ２つの神経端部の神経再成長および再接続を促すにあたり効果がない可能性がある。

【0158】

この課題を正すために、マイクロチャネルの端部を越えて延びる外シースを有する神経修復スキャフォールドを準備する。外シースは、装置の外側で、装置の内側の見えにくいマイクロチャネルの端を示す外側の第１の複数のマーカーを有する。装置のシースは、装置の外側で、線状マイクロチャネルの位置合わせおよび装置のねじれを示す外側の第２の複数のマーカーをさらに有する。マーカーは、シースにおけるエッチングであり、装置の内側のマイクロチャネルの終端点、およびその中のマイクロチャネルの位置合わせを表わす。エッチングは、内側のマイクロチャネルの終端部を表わす点から内向きに装置中央へ向かって２ｍｍの長さにわたっており、設置を行う外科医が容易に見ることができる。

【0159】

外シースマーカーの存在により、外科医は、内側のマイクロチャネルに損傷を与えることなく、装置のどこで神経断端への装置の縫合を開始および終了すべきかを容易に確認することができる。設置を行う外科医は、内部のどこでチャネルが終わるかを確認するために装置を頻繁に調整する必要がない。外科医は、内側のチャネルのいずれをも穿刺することなく、神経の欠損部に装置を設置することができる。マーカーの存在は、装置の安定性や機能に影響を与えることはない。

【0160】

神経修復に対するこれら装置の効能を評価するために、ラットの坐骨神経モデルにおいて装置を試験した。動物は、米国実験動物ケア認証協会により承認された施設において食料および水に自由にアクセスできる状態で（例えば、１ケージあたり２～３匹）収容される。すべての動物研究は、サンディエゴの退役軍人医療システムの学内動物飼育使用委員会（ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認されたプロトコルに準拠した実験動物ケアおよび安全性のためのＮＩＨ指針にしたがって行われる。

【0161】

装置（ｎ＝６）を植え込むために、（例えば、ケタミン（２５ｍｇ／ｍＬ）、キシラジン（１３００ｍｇ／ｍＬ）、およびアセプロマジン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）を用いて）動物に深麻酔をかけた後、右側方の大腿部を長さ２０ｍｍで切開する。側方でん筋の切離により右坐骨神経幹を露出する。神経幹の周囲の神経弓上の結合組織をマイクロ剪刀により分離し、長さ６．０ｍｍの神経断片を切除する。組織の退縮後、切断された神経断端を約１５ｍｍまでさらに離間させ、生理食塩水により保護および水和する。９－０エチコン縫合糸を用いて、装置を神経に、両方の端部に位置付けて取り付ける。装置と神経部位との界面における引っ張りを回避するよう装置を位置付ける。植込みに引き続き、５－０縫合糸を用いて筋肉を縫合し、クリップを用いて皮膚を閉じる。最初の３日間、抗生剤および鎮痛剤（例えば、乳酸リンゲル液中のバナミン（１ｍｇ／ｋｇ）およびアンピシリン（０．２ｍｇ／ｋｇ））を投与して、手術からの回復を促す。４週間後、装置を採取する。動物を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で灌流し、組織を取り除いて、ＰＦＡ中でさらに２４時間の後、３０％スクロース中で４８時間、後固定する。

【0162】

４週間後、観察では、装置の分解の兆候はないことが示されると予測される。病変部にわたる神経の再生を評価するために、組織学的断面に免疫標識を行う。１）例えば、損傷部位（ＮＦ２００）を通したおよび越えた軸索の再生を評価するための軸索標識、ならびに２）シュワン細胞（Ｓ１００）について、組織を処理する。

【0163】

装置のマイクロチャネルは、神経が移植片の遠位側から出る状態で、スキャフォールドの全長を通して位置合わせされた神経突起の成長をもたらす。より伝統的な製造方法（例えば、ディップコーティング）とは異なり、本明細書中で提供される装置の高い開口内腔体積は、孔壁により占められる体積の減少により、より多くの数の神経細胞を再生可能とする。したがって、本技術は、より良好な機能的回復とともに、神経病変のより迅速な治癒をもたらす。

【0164】

実施例６ ラットモデルにおける神経損傷修復のためのマルチチャネルスキャフォールド
マルチチャネルスキャフォールドを、多孔性ＰＣＬ、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールジアクリレート、ゼラチン、メタクリレート化ゼラチン、コラーゲン、メタクリレート化コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、もしくはアクリレート化ポリカプロラクトン、またはそれらの組合せから３Ｄプリンティング法により準備し、ラットの坐骨神経における長さ１ｃｍの欠損部に植え込み、腓腹神経自家移植または開管移植と比較した。本実施例において用いられるスキャフォールドは、それぞれがおよそ２００ミクロン径のおよそ７５本のマイクロチャネルを有していた。スキャフォールドは、長さ１ｃｍで外径が１．７ｍｍであった。装置は、約２００ｋＰａ～約３００ｋＰａの弾性率を含む。

【0165】

シースの外側材料が不透明であるため、オーバーハング部分に対するマイクロチャネルの正確な位置は、設置を行う外科医には確認が困難である。よって、オーバーハング部分を神経断端に縫合しようとしているときに、外科医は、シースの内側に設けられたマイクロチャネルを穿刺しないよう細心の注意を払わねばならない。縫合糸が誤った位置に植え込まれ、内側のマイクロチャネルの１本以上を穿刺した場合、移植片は、損なわれ、かつ２つの神経端部の神経再成長および再接続を促すにあたり効果がない可能性がある。さらに、植込み時の装置のねじれもまた、設置を行う外科医には確認が困難である。というのも、装置は、円筒形状であり、ねじれた状態で配置されているか否かを明白に示さないからである。

【0166】

この課題を正すために、マイクロチャネルの端部を越えて延びる外シースを有する神経修復スキャフォールドを準備する。外シースは、装置の外側で、装置の内側の見えにくいマイクロチャネルの端を示す外側の第１の複数のマーカーを有する。シースは、装置の外側で、線状マイクロチャネルの位置合わせおよび装置のねじれを示す外側表面上の第２の複数のマーカーを有する。マーカーは、シースにおけるエッチングであり、装置の内側のマイクロチャネルの終端点、およびその中のマイクロチャネルの位置合わせを表わす。エッチングは、内側のマイクロチャネルの終端部を表わす点から内向きに装置中央へ向かって２ｍｍの長さにわたっており、設置を行う外科医が容易に見ることができる。第２の複数のマーカーは、移植片の近位端から移植片の遠位端まで直線状に延在する４本の線状マーカーを含む。第１の複数のマーカーは、マイクロチャネルが終わり、外シースが続く位置に相当する移植片の近位端および移植片の遠位端の周囲の周方向リングを含む。

【0167】

第１の外シースマーカーの存在により、外科医は、内側のマイクロチャネルに損傷を与えることなく、装置のどこで神経断端への装置の縫合を開始および終了すべきかを容易に確認することができる。第１の外シースマーカーの存在により、外科医は、その中に収容されているマイクロチャネルの位置合わせ、および装置に印加されるあらゆるねじれを容易に確認することができ、外科医は、移植片を設置する際に装置からあらゆるねじれを取り除くことが簡単に可能となる。設置を行う外科医は、内部のどこがチャネルの端部であるかを確認するために装置を頻繁に調整したり、装置に印加されるねじれを考慮するために装置を調整したりする必要がない。外科医は、装置の中の線状マイクロチャネルの適正な位置合わせ（例えば、ねじれがないこと）を維持しつつ、内側のチャネルのいずれをも穿刺することなく、神経の欠損部に装置を設置することができる。マーカーの存在は、装置の安定性や機能に影響を与えることはない。

【0168】

植込み後４週のマルチチャネルスキャフォールドは、損傷部位にわたって軸索の線状位置合わせ、および再生の迅速化を支持する。植込み後６ヶ月のマルチチャネルスキャフォールドは、開管処置と比較して、かつ自家移植に匹敵して、脊髄と腓腹筋との間の接続性の改善を示した。これに加えて、マルチチャネルスキャフォールドは、筋肉量の増加を支持し、病変のみの処置または開管処置と比較して、かつ自家移植に匹敵して、筋肉量を２倍に増加させる。本明細書中で説明されるマルチチャネルスキャフォールドは、同じ時点での開管スキャフォールドと比較して、（損傷後４週で示された）ラットにおける１ｃｍの坐骨神経欠損部にわたって、優れた軸索の位置合わせ、およびより高速な再生を促す。さらに、本実施例において利用された移植片は、神経修復６ヶ月後での逆行性トレーサー（コレラ毒素Ｂ）の腓腹筋への注射により評価した脊髄運動ニューロンと筋肉との間の接続性の改善を示し、結果として筋肉量の改善をもたらす。統計的には、マルチチャネルスキャフォールドは、腓腹神経自家移植と同等の有効性を有する。一群あたりＮ＝１１匹の動物。

【0169】

本明細書中で開示されているマイクロチャネルを有する生物模倣スキャフォールドは、坐骨神経損傷部位にわたる解剖学的かつ電気生理学的接続性の改善を有し、運動機能の回復を支持する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】