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特表2024-510871間質空間を介して生理学的状態を評価および変更するための方法およびデバイス

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】間質空間を介して生理学的状態を評価および変更するための方法およびデバイス

(51)【国際特許分類】

A61B 5/00 20060101AFI20240305BHJP

【ＦＩ】

A61B5/00 101L

A61B5/00 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023542854

(86)(22)【出願日】2022-01-13

(85)【翻訳文提出日】2023-09-13

(86)【国際出願番号】 US2022070186

(87)【国際公開番号】W WO2022155666

(87)【国際公開日】2022-07-21

(31)【優先権主張番号】63/138,227

(32)【優先日】2021-01-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/138,734

(32)【優先日】2021-01-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/209,844

(32)【優先日】2021-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ブルートゥース

(71)【出願人】

【識別番号】521065469

【氏名又は名称】エヌエックスティーバイオメディカル，エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＮＸＴＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ，ＬＬＣ

【住所又は居所原語表記】９ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＣｉｒｃｌｅ，Ｓｕｉｔｅ２９０，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ９２６１４，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100109634

【弁理士】

【氏名又は名称】舛谷威志

(74)【代理人】

【識別番号】100129263

【弁理士】

【氏名又は名称】中尾洋之

(72)【発明者】

【氏名】シュワルツ，ロバートエス．

(72)【発明者】

【氏名】ラビト，グレン

(72)【発明者】

【氏名】パスマン，ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】ローウェ，スタントンジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ハリファ，アブバカー

【テーマコード（参考）】

4C117

【Ｆターム（参考）】

4C117XB10

4C117XC11

4C117XD22

4C117XE04

4C117XE27

4C117XJ13

4C117XN04

(57)【要約】

必要な治療の指標として、患者の間質空間の圧力の測定値を使用し、患者の生理学的状態を治療するための方法およびデバイス。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の生理学的状態を治療する方法であって、
皮下間質圧（ＳＣＩＰ）を測定するステップと、
前記ＳＣＩＰが正常範囲にあるか否かを判定するステップと、
前記ＳＣＩＰが正常範囲外の場合に、治療を実施するステップと、
前記ＳＣＩＰを監視するステップと、
前記ＳＣＩＰが正常範囲内にある場合、前記治療を中止するステップと
を備える方法。

【請求項2】

前記生理学的状態は、間質性浮腫、心不全、敗血症、腎臓病、および癌のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

患者の間質空間内に自由流体ポケットを形成するステップを更に備え、前記ＳＣＩＰを測定するステップは、前記自由流体ポケット内の圧力を測定するステップを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記自由流体ポケットを形成するステップは、前記間質空間内に穿孔カプセルを挿入するステップと、前記穿孔カプセル内への組織および毛細血管の内部成長を可能にすることにより、前記自由流体ポケットを形成するステップとを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記穿孔カプセルは、患者の胸部に埋め込まれる、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記穿孔カプセルは、３～５週間にわたり、前記間質空間に埋め込まれる、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

圧力センサに接続された針を、前記自由流体ポケットに挿入するステップを更に備える、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

前記圧力センサからのＳＣＩＰを表す信号が増幅される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ウェアラブル圧力検知デバイスを患者に装着するステップと、前記ウェアラブル圧力検知デバイスを用いてＳＣＩＰを測定するステップとを更に備える、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

埋め込み型圧力検知デバイスを患者に埋め込むステップと、前記埋め込み型圧力検知デバイスを用いてＳＣＩＰを測定するステップとを更に備える、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

間質圧を測定するためのデバイスであって、
穿孔を有するカプセルと、
前記カプセル内に挿入可能な圧力導管と、
前記圧力導管に接続された圧力センサと
を備える、デバイス。

【請求項12】

前記カプセルの内面に配置された発泡体を更に備える、請求項１１に記載のデバイス。

【請求項13】

前記圧力導管は、針である、請求項１１に記載のデバイス。

【請求項14】

前記圧力導管は、バルーンライニングである、請求項１１に記載のデバイス。

【請求項15】

前記バルーンライニングは、前記発泡体に隣接して配置される、請求項１４に記載のデバイス。

【請求項16】

前記バルーンライニングは、小孔を有する、請求項１４に記載のデバイス。

【請求項17】

間質圧を測定するためのデバイスであって、
穿孔を有するカプセルと、
前記カプセル内に配置された圧力センサと
を備える、デバイス。

【請求項18】

前記カプセルの内面に配置された発泡体を更に備える、請求項１７に記載のデバイス。

【請求項19】

前記発泡体に隣接して小孔を有したライニングを更に備える、請求項１８に記載のデバイス。

【請求項20】

間質圧を測定するためのデバイスであって、
穿孔を有するカプセルと、
前記カプセルに挿入可能な圧力導管と、
前記圧力導管に接続された増幅器と、
前記圧力導管に接続された圧力センサと
を備える、デバイス。

【請求項21】

前記増幅器は、ピストンシステムにより互いに接続された第１の流体チャンバおよび第２の流体チャンバを備える、請求項２０に記載のデバイス。

【請求項22】

前記ピストンシステムは、第１の圧力ディスクと第２の圧力ディスクとを備え、前記第１の圧力ディスクの表面積は、前記第２の圧力ディスクの表面積よりも大きい、請求項２１に記載のデバイス。

【請求項23】

間質圧を測定するためのデバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたプリント回路基板、マイクロプロセッサユニット、およびバッテリと、
前記ハウジングおよび前記マイクロプロセッサユニットに組み合わされた圧力センサと、
前記圧力センサに組み合わされた流体カラムと、
前記流体カラムに接続されたフラッシュポートと
を備える、デバイス。

【請求項24】

前記圧力センサは、着用可能な場所の原位置に配置するために、前記ハウジングの外側に配置される、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項25】

前記圧力センサは、前記ハウジングの内部に配置される、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項26】

前記流体カラムに接続された穿孔カプセルと、前記流体カラムに接続された圧力カラムとを更に備える、請求項２５に記載のデバイス。

【請求項27】

前記デバイスは着用可能である、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項28】

前記デバイスは、パッチである、請求項２３に記載のデバイス。

【請求項29】

間質圧を測定するための埋め込み型デバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたプリント回路基板、マイクロプロセッサユニット、およびバッテリと、
前記ハウジングおよび前記マイクロプロセッサユニットに組み合わされた圧力センサと
を備える、埋め込み型デバイス。

【請求項30】

前記圧力センサは、原位置圧力センサである、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。

【請求項31】

前記ハウジングに組み合わされた穿孔カプセルを更に備え、前記圧力センサは、前記穿孔カプセル内に配置される、請求項２９に記載の埋め込み型デバイス。

【請求項31】

間質圧を測定するためのデバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジングから延在するカラムと、
間質空間に配置するために前記カラムの遠位端に配置された穿孔カプセルと、
前記ハウジング内に配置される構成要素である、大気チャンバ、圧力センサ、前記穿孔カプセルの周囲の間質空間にフラッシュ流体を供給するためのフラッシュ流体リザーバ、前記フラッシュ流体リザーバに補充するためのフラッシュ流体接続部、流体を介して前記穿孔カプセルから前記圧力センサに圧力を伝達するために前記圧力センサに接続された圧力流体リザーバ、前記圧力流体リザーバに補充するための圧力流体接続部、および前記穿孔カプセルの周囲の間質空間にフラッシュ流体を送給するためのマイクロポンプと
を備える、デバイス。

【請求項32】

前記穿孔カプセル内には、バルーンが配置され、前記バルーンは、前記圧力流体リザーバと連通する、請求項３１に記載のデバイス。

【請求項33】

前記穿孔カプセルは、吸い上げ機構を備える、請求項３１に記載のデバイス。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

本出願は、「間質空間を介して生理学的状態を評価および変更するための方法およびデバイス」の名称で２０２１年１月１５日に出願された米国仮出願第６３／１３８２２７号、「間質空間を介して生理学的状態を評価および変更するための方法およびデバイス」の名称で２０２１年１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１３８７３４号、ならびに「間質空間を介して生理学的状態を評価および変更するための方法およびデバイス」の名称で２０２１年６月１１日に出願された米国仮出願第６３／２０９８４４号の特権および優先権を主張するものであり、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

人体は、主に水と溶解した溶質とにより構成される。細胞内（細胞の内部）区画と細胞外（組織内ではあるが細胞の内部ではない）区画との間で、体液が配分される。更に、体液は、腹膜腔および胸膜腔などの体腔内に蓄積した「第３の空間」となることがある。この溶液の一部は、細胞内に存在しており、細胞内液と呼称することができる。また、この溶液の一部は、細胞の外側に存在し、細胞外液と呼称することができる。更に、細胞外液は、血管内液、間質液、およびリンパ液に区分される。一般的に、体内水分全体の約２／３が細胞内液であり、１／３が細胞外液である^１。細胞外液の４分の１は、血管内腔にある。これに対し、細胞外液の優位を占める残部は、間質空間およびリンパ循環からなる。

【0003】

細胞外液は、血管内腔、間質空間、およびリンパ腔に分散される。人間の循環系は、主に心血管系とリンパ系とからなる。心血管系は、心臓が中央ポンプとして作用する閉じた高圧循環系である。リンパ系は、中央ポンプのない開放形の低圧循環系である。間質区画は、心血管区画とリンパ循環との間の仲介として作用する^２,３。微小血管床、間隙空間、およびリンパ管の間の相互作用を可視化したものを図１に示しており、リンパ管Ｌが、間質空間から液体を収集する。液体、溶質、タンパク質、脂質などが、微小血管循環と間質空間との間で交換される。この図は、Titze, Kidney International 2013^４によるものであり、参照により本明細書に組み込まれる。

【0004】

細胞外液の輸送は、一般的に、以下のように機能する。（１）当業者に公知のスターリング（Starling）方程式に従い、毎日、数リットルの体液が、毛細血管の半透膜を介して間質空間内へと濾過され、（２）リンパ系は、間質空間に蓄積する濾過された体液（主に水、塩分、血漿タンパク質）を収集し、それを心血管循環の中心静脈成分に戻す。

【0005】

間質区画は、病態生理学的観点から、静的で比較的興味の生じない空間であると考えられる場合がある。最近の研究では、間質空間が、体積調節（例えば、うっ血の病因）において重要な役割を果たすこと、炎症およびショックの病因における重要なメディエータであること^５、免疫機能を調節すること、および癌の転移／治療において役割を果たし得ること^６が明らかにされている。

【0006】

本出願における方法およびデバイスの有用性を例示するために、各病状に対する間質空間の寄与に注意を払いながら、様々な疾患状態の概要について論じる。
全般的なうっ血（体液過剰／浮腫）

【0007】

間質性浮腫を防ぐために、濾過されたリンパ液の戻りが、間質空間における液体の生成／蓄積の速度に等しい速度で生じる^７。濾過されたリンパ液の量の増加は、四肢浮腫、肺水腫、呼吸困難、および腎機能低下などの臨床症状を伴う間質性浮腫をもたらす可能性がある。
心不全

【0008】

間質空間およびリンパ系は、心不全の病態生理学において一般的に無視されるが、観察される心不全の臨床症状に対するそれらの寄与は重要である。

【0009】

心不全は、通常、静脈うっ血に関連している^８。中心静脈圧（ＣＶＰ）の上昇は、有害な臨床転帰（例えば、腎機能障害）の最大の決定因子であり、心不全患者の死亡率の独立した予測因子である^９。更に、ほとんどの心不全による入院は、低心拍出量ではなく、静脈うっ血の発現に関連する^{１０,１１}。

【0010】

更に、うっ血は、更なる病状を引き起こす可能性がある。血管内皮細胞は、生体力学的な力を感知し、静水圧の増加により、血管内皮細胞が、休止状態から、炎症、血管収縮、および酸化ストレスの増加を特徴とする活性化状態に切り替わる可能性がある^１２。従って、静脈うっ血の慢性状態は、肺血管リモデリング、肝臓損傷、および腎臓損傷などの臓器損傷を引き起こす可能性がある。

【0011】

静脈うっ血と同様に、間質性うっ血およびリンパ性うっ血も、心不全のもう１つの特徴であり、心不全の症状発現および有害な転帰において極めて重要な役割を果たす。心不全では、下肢および上肢の浮腫、肺水腫、ならびにその後の腹水を伴う肝うっ血として臨床的に現れる間質液の蓄積に、多くの並行したメカニズムが寄与する可能性が高い。心不全では、間質液の体積増大が、血管内容積の増大よりも顕著であることが知られている^１３。

【0012】

心不全における間質液蓄積の背後にあるメカニズムは、以下のように仮定することができる。
ａ）当業者に公知であるように、毛細血管静水圧の増加により、スターリング支配力学を介し、増加した濾液が間質空間に流入する。
ｂ）中心静脈圧の上昇により、ハーゲン・ポアズイユ（Hagen-Poiseuille）力学と^１４、おそらくリンパ静脈接合部における拘束性の病理とにより^１５、胸管を介するリンパ液の還流が妨げられる。
ｃ）根底にある病因（例えば、敗血症、心不全、癌）にかかわらず、血管透過性の増加により、大きなタンパク質およびナトリウムなどの他の溶質が、血管外空間に漏出する可能性がある^{１６,１７}。スターリング（Starling）力学によると、間質空間内の溶質および大きな分子の濃度の増加により、間質空間内の浸透圧が上昇し、間質空間内への更なる液体の蓄積を引き起こす。

【0013】

これらの全ての事象が並行して生じると、ホメオスタシスを打ち負かす正のフィードバックサイクルが生じ、このフィードバックサイクルにより、代償不全をもたらすうっ血の正のフィードバックサイクルを示す図２に示すように、腎不全、呼吸困難、四肢浮腫、および肺水腫などの臨床症状を伴って心不全代償不全に至る。心血管循環には、総血液量の３０～４０％しか存在しないので^１８、間質空間における著しい体積増大は、心血管圧力よりも早期の指標であり、より敏感なうっ血の指標となる可能性がある。Miller, Circ: Heart Failure 2016を参照されたい^１９。

【0014】

利尿薬は、心不全の状況において、体積過剰に対処するために使用される最も一般的な方法である^２０。実際には、いくつかの事柄により、心不全患者に対する利尿薬療法の投薬調整が困難となる。これらを以下に列挙する^２１。
ａ）多くの患者は、臨床的うっ血を残したまま退院するため（例えば、ＤＯＳＥ－ＡＨＦ研究では、患者の１５％が臨床的うっ血を伴って退院^２２）、正常循環血液量の状態の判定は困難である。
ｂ）うっ血の日常的な処置は、病院においてのみ行うことが可能であり、投薬調整による治療のためのタッチポイントの量が制限される。
ｃ）多くの患者は、ループ利尿薬に対する耐性を示す（例えば、ＰＲＡＩＳＥ研究では、患者の３５％が、毎日の８０ｍｇ以上のフロセミド用量に対して耐性を示した）^２３。

【0015】

列挙した課題は広く知られている。例えば、高度な心不全の処置に関する医師の懸案の５７％は、利尿剤の投薬調整に関連するものである^２４。心不全を適切に処置するには、医学的介入による「うっ血カスケード」への早期介入によって、心不全入院を防ぐことができることが示されている^２５。

【0016】

例えば、アボット（Abbott）の心臓血管部門によって商業的に提供されているＣａｒｄｉｏＭＥＭ技術は、臨床的に受け入れられているうっ血の尺度の代用を評価するために使用できる埋め込み式の血行動態モニタである。ＣａｒｄｉｏＭＥＭのＣＨＡＭＰＩＯＮ試験では、比較対照に比べ、心不全入院が統計的に減少した。これは、治療群において利尿変化が２倍の頻度で生じるという有効な情報を医師が受け取ったことによるものである可能性がある^２６。

【0017】

ＣａｒｄｉｏＭＥＭＳは有効であるが、出血、肺塞栓、デバイス塞栓、および不整脈などを含むリスクを伴う高価で侵襲性のインプラントである^２７。体積状態を非侵襲的に監視するための別のシステムも開発されている。一例として、センシブルメディカルイノベーションズ社（Sensible Medical Innovations, Ltd.）が開発したＲＥＤ技術がある。この技術は、肺内の体液の代用物を評価するために使用可能な胴着を備える。Ｎ＝５０の患者の研究では、心不全再入院の減少が示された^２８。しかしながら、ＲＥＤ技術は、真の生理学的相関を欠いた代理指標を提供するものである。

【0018】

心不全のうっ血カスケードに、医学的に介入すべき時期についての明確な指標を提供する、非侵襲的で容易に設置可能な技術が必要とされていることは明らかである。
敗血症

【0019】

敗血症性ショックの特徴は、炎症を介した微小血管透過性の増加（例えば、毛細血管漏出）、血管内血液量減少、および心拍出量の増加である^２９。低血圧および全身性炎症反応の治療には、輸液蘇生が必要である。図３に示すように^３０、敗血症では、炎症を介した毛細血管透過性の増加により、間質空間への体液の血管外漏出が生じる。輸液療法（蘇生）および昇圧剤投与は、低血圧の治療に使用される治療用維持法である。これは、多くの場合、体液過剰を引き起こし、死亡率の増加に相関する^３１。Osterman, Crit Care. 2015.30を参照されたい。

【0020】

しかしながら、輸液投与は、体液過剰がこの輸液療法の医原性の結果となる正のフィードバックサイクルの一部である（例えば、敗血症を有した２４５人の患者の後ろ向き研究では、患者の８６％が、治療中に正の体液バランスを有した^３２）。これを更に複雑にするのは、上述のように、正常血液量の判定が困難なことである。これにより、多くの患者が体液過剰で退院することになる（例えば、敗血症患者２４５人の後ろ向き研究では、患者の３５％が、ＩＣＵ退院時に体液過剰であった^３２）。敗血症患者における体液過剰の重大な結果は、死亡率の上昇である^３１。

【0021】

敗血症性ショックにおける輸液投与を誘導するためのツールは、体液バランスを改善し、血液透析の利用を低減し、人工呼吸器の利用を低減することが示されている^３３。しかしながら、このシステムは、中心ラインおよび医師によって行われる受動的下肢挙上を必要とする。更に、このシステムは高価であり、資本設備および使い捨てのツールの両方を必要とする。このシステムの使用に関連する結果は肯定的であるが、輸液蘇生および能動的蘇生を誘導するプロセスを更に簡素化する必要がある。

【0022】

敗血症患者における生理的な正常血液量を、より確実に、容易に、かつ非侵襲的に判定するためのツールは、血液透析および利尿剤などの医学的治療を介した輸液投与ならびに輸液排出を誘導する上で有用となるはずである。適切な血圧を維持し、その結果として、末端臓器の潅流を維持するために、輸液が静脈内に投与される。しかし、炎症を介した毛細血管透過性の増加は、間質空間への体液の血管外漏出を引き起こす。例えば、敗血症患者と非敗血症患者とを比較した研究では、敗血症患者の方が、細胞外水の量が多いことがわかった^３４。研究者らは、間質空間が、敗血症の処置をより適切に誘導する合図を提供する可能性があると仮定した。敗血症患者と非敗血症患者との間質圧を比較する研究が進行中である（ＮＣＴ０３８１８２６９）。間質空間の検査が、敗血症の処置を導く上で有用となる可能性がある。
慢性腎臓病（ＣＫＤ）

【0023】

腎臓病は、２０１７年現在、米国で第９位の死因であり、年齢調整死亡の１３％を占めている^３５。腎機能の低下は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）により、５段階の慢性腎臓病（ＣＫＤ）に層別化される。末期腎臓病（ＥＳＲＤ）は、ステージ５のＣＫＤの呼称であり、ｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２として定義される^３６。２０１５年現在、米国では７０万人のＥＳＲＤ患者がおり、この米国のＥＳＲＤ患者数は、年間で１００万人あたり約２１２８人（年間約７０万人）で増加している^３７。ＥＳＲＤ患者を処置するために、腎置換療法（ＲＲＴ）が使用される。ＲＲＴには、腎臓移植、腹膜透析（ＰＤ）、血液透析（ＨＤ）、またはそれらの組み合わせのいずれかが含まれる。２０２０年現在、ＲＲＴで治療されたＥＳＲＤ患者数は、世界で２５０万人となる。ＲＲＴを受けていないために、２３０万～７１０万人が死亡したと推定される^３８。ＲＲＴを受ける人の世界的な有病率は、２０３０年までに５４０万人に増加すると予想される^３９。

【0024】

ＨＤは、ＥＳＲＤの治療の大半を占めており、全ての治療の約９０％を占める^４０。ＥＳＲＤのための定期的なＨＤ治療を受けている患者は、透析治療の間、体液を貯留する。各ＨＤ治療セッションの主な目標は、「ドライウエイト」を達成することである。ドライウエイトは、通常、高血圧などの症状の発現を伴わずに、患者が耐えることができる最低体重として定義される^４１。ＨＤセッションの終了時の体積過剰が死亡率に関連するので、ドライウエイトを達成することは重要である^４２。

【0025】

ドライウエイトの推定値は、臨床的に導かれ、一般的には、増加した前負荷（通常、心房性ナトリウム利尿ペプチドレベル、環状グアニジン一リン酸レベル、および超音波上の静脈直径）の測定値、細胞外液レベルの代用値（通常、生体インピーダンス）、および血液量モニタリングの測定値などの指標を使用する。別の一般的な方法には、正常な血圧、臨床的浮腫、頸静脈拡張、聴診時のラ音がないこと、呼吸困難がないこと、およびＸ線写真において正常な大きさの心臓陰影を調査することが含まれる^４３。標準的な方法は存在せず、ドライウエイトを評価する現在の方法は時代遅れで、不正確であるという意見がある^４４。

【0026】

体液過剰の生理学的な程度を検査する方法およびツールが必要とされている。ＣＫＤにおける過剰な体液の大部分は、細胞外（即ち、間質空間）にある。間質液の過剰は、ＣＫＤ患者の死亡率に関連する^４５。最近の研究では、短期および長期の浮腫性ＣＫＤ患者の両方において、体液過剰が間質圧の上昇と関連することが示されている（図６）^４６。

【0027】

間質圧を測定すること、または別の方法で間質空間を検査することにより、ドライウエイトの正確な評価を提供することが可能となるほか、ＣＫＤ患者の治療を誘導することが可能となる。この見解は、間質液圧が、体液過剰のインピーダンスに基づく相関関係と比較して、より直接的な生理学的意味合いを有するという観点から支持されている^４７。
癌

【0028】

腫瘍細胞は間質空間に存在する^４８。

【0029】

化学療法送達の最も一般的な経路は、静脈内および経口である。全ての療法において、癌治療薬は、血管供給により腫瘍に送達される。これは全身投与と呼ばれる。癌治療薬の全身投与は、多くの病的状態と関連している^{４９,５０}。癌治療薬の生物学的利用能の改善が必要であることは一般に認められており、これを追求する最も一般的な方法は、ナノ粒子および標的化部分によるものである^５１。

【0030】

腫瘍は、間質圧が上昇することが長い間知られている^５２。腫瘍微小血管環境におけるこのような高い間質圧は、癌治療の適用に対する障壁であると仮定されてきた。腫瘍における間質圧の上昇は、様々な癌腫において見出されている。更に、間質圧は、腫瘍の大きさに相関して増加する^５３。従って、より大きな腫瘍を伴う末期段階の癌は、薬物送達に対して更に高い障壁を有する可能性があると推測することができる。

【0031】

メカニズムとして、本来の仮説は、間質圧の上昇が、固形腫瘍における確定したリンパ系の欠如によるというものであった^５４。これには誤った思考の可能性がある。現在では、癌細胞の最初の拡散が、リンパ管を介して生じることが広く受け入れられている^５５。この見解は、乳癌患者における残存する腋窩リンパ節の転移状態を特定するためのセンチネルリンパ節生検の一般的な手順によって証明されており、現代的なものである^５６。

【0032】

最近のレビューでは、例えばサイトカインアンタゴニストなどによる腫瘍の間質圧の低下によって薬物取り込みが改善され、おそらくは治療効果が改善されることが示されている^{５７,５８}。間質圧を監視し、変化させるツールは、実質的な臨床的利益をもたらす可能性がある。

【0033】

要約すると、多くの生理学的状態の治療に対する改善は、例えば間質圧などの間質液に関するデータを取得し、次に、そのデータを使用して、そのような生理学的状態の治療法を最適化することによって、達成できることが明らかである。

【発明の概要】

【0034】

本発明は、概して、患者の間質空間の状態、特に、患者の間質空間の皮下間質圧（ＳＣＩＰ）もしくは全組織圧（ＴＴＰ）、またはその両方のレベルに基づいて、患者の生理学的状態を治療するための方法およびデバイスに関する。

【0035】

一態様では、ＳＣＩＰを測定し、ＳＣＩＰが正常範囲にあるか否かを判定し、一般的に正常範囲を－８～－１ｍｍＨｇとして患者の生理学的状態を治療する方法がある。ＳＣＩＰが正常範囲外であれば、患者に対して治療が行われる。ＳＣＩＰを監視し、ＳＣＩＰが正常範囲にあるときには治療を中止する。

【0036】

一態様において、間質圧を測定するためのデバイスは、穿孔を有したカプセルを備える。圧力導管がカプセル内に挿入可能であり、圧力センサが圧力導管に接続される。

【0037】

一態様において、間質圧を測定するためのデバイスは、穿孔を有したカプセルと、カプセルの内部に配置された圧力センサとを備える。

【0038】

一態様において、間質圧を測定するためのデバイスは、穿孔を有したカプセルと、カプセル内に挿入可能な圧力導管とを備える。また、当該デバイスは、圧力導管に接続された増幅器と、圧力導管に接続された圧力センサとを備える。

【0039】

一態様において、間質圧を測定するためのデバイスは、ハウジングと、ハウジング内に配置されたプリント回路基板およびマイクロプロセッサならびに電池とを備える。圧力センサは、ハウジングおよびマイクロプロセッサに組み合わされる。また、流体カラムが、圧力センサと、流体カラムに接続されたフラッシュポートとに組み合わされる。

【0040】

一態様において、間質圧を測定するための埋め込み型デバイスは、ハウジングと、ハウジング内に配置されたプリント回路基板およびマイクロプロセッサならびにバッテリとを備える。圧力センサは、ハウジングおよびマイクロプロセッサに組み合わされる。

【0041】

一態様において、間質圧を測定するためのデバイスは、ハウジングと、ハウジングから延在するカラムとを備える。穿孔カプセルは、間質空間に配置するために、カラムの遠位端に配置される。ハウジング内には、大気チャンバと、圧力センサと、穿孔カプセルの周囲の間質空間にフラッシュ流体を供給するためのフラッシュ流体リザーバと、フラッシュ流体リザーバに補充するためのフラッシュ流体接続部と、流体を介して穿孔カプセルから圧力センサに圧力を伝達するために圧力センサに接続された圧力流体リザーバと、圧力流体リザーバに補充するための圧力流体接続部と、穿孔カプセルの周囲の間質空間にフラッシュ流体を送給するためのマイクロポンプとを配置することができる。

【図面の簡単な説明】

【0042】

本発明の実施により可能となるこれらおよびその他の態様、特徴および利点は、添付の図面を参照して行う、本発明の実施形態についての以下の説明から明らかになり、解明されることになる。

【0043】

【図1】図１は、微小血管床、間質空間、およびリンパ管の間の相互作用を概略的に可視化した図である。

【0044】

【図2】図２は、代償不全につながるうっ血の正のフィードバックサイクルの概略図である。

【0045】

【図3】図３は、間質空間への体液の血管外漏出を引き起こす、炎症を介した毛細血管透過性の増加を表すフローチャートである。

【0046】

【図4】図４は、間質空間を表す図である。

【0047】

【図5】図５は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0048】

【図6】図６は、本発明に係る、侵襲性心血管指標と相関する皮下間質圧測定値のグラフ表示である。

【0049】

【図7】図７は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0050】

【図8】図８は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0051】

【図9A】図９Ａ～図９Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【図9B】図９Ａ～図９Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0052】

【図10】図１０は、本発明による、間質圧の測定の概略図である。

【0053】

【図11】図１１は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0054】

【図12】図１２は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0055】

【図13】図１３は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0056】

【図8】図８は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0057】

【図15A】図１５Ａ～図１５Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【図15B】図１５Ａ～図１５Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0058】

【図16A】図１６Ａ～図１６Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【図16B】図１６Ａ～図１６Ｂは、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0059】

【図17】図１７は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0060】

【図18】図１８は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0061】

【図19】図１９は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【0062】

【図20】図２０は、本発明により、間質圧を測定する実施形態である。

【発明を実施するための形態】

【0063】

以下、本発明の具体的な実施形態について、図面を参照しながら説明する。但し、本発明は、多くの異なる形態で具現化することが可能であって、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈すべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が周到かつ完全であり、本発明の範囲が当業者に十分に伝わるように提供されるものである。添付の図面に示す実施形態についての詳細な説明で使用される用語は、本発明の限定を意図するものではない。図面において、同様の番号は、同様の要素を指す。
間質圧測定の全般的な方法

【0064】

図４を参照すると、間質空間は、通常、ゲル状態で存在する。従って、間質空間は、固体応力（ＳＳ）圧力として知られて、固体組織（例えば、Ｉ型およびIII型コラーゲン線維、弾性線維、ミクロフィブリル、およびグリコサミノグリカン）の存在によって生じる圧力と、間質液圧（ＩＦＰ）または皮下間質圧（ＳＣＩＰ）として知られて、体液の存在によって生じる圧力とを有することになる。本発明の開示のために、本明細書では、間質空間内の体液圧力をＳＣＩＰと呼称するものとする。

【0065】

ＳＣＩＰは、間質液蓄積の主要な指標であり、その蓄積は、上述のスターリング関係によってなされる。スターリング関係を定義する方程式を以下に記載するが、式中、Ｊ(Ｆ)は微小血管レベルでの正味流量、Ｌ(ｐ)Ａは濾過係数、Ｐ_Ｖは毛細血管床内の圧力、Ｐ_ｉはＳＣＩＰ、σは凝集反射係数、π_Ｖは血漿内の膠質浸透圧、π_ｉは間質空間内の膠質浸透圧である。正のＪ(Ｆ)は、体液の正味の流れが間質空間に向かって移動し、特定の状態において浮腫を引き起こす可能性があることを示す。

【0066】

Ｊ_Ｆ＝Ｌ_ｐＡ[(Ｐ_Ｖ－Ｐ_ｉ)－σ(π_Ｖ－π_ｉ)]

【0067】

全組織圧（ＴＴＰ）は、ＳＳ圧とＳＣＩＰとの合計である。

【0068】

本明細書において方法ＡとするＳＣＩＰの測定、および本明細書において方法ＢとするＴＴＰの測定は、それぞれ、本発明による治療の改善を達成するために使用することができる。方法Ａは、通常、ＳＳの存在とは無関係に、体液蓄積の量を測定するために、吸い上げまたは穿孔カプセル（後述）などの間接的な方法の使用を含む。

【0069】

方法Ｂは、通常、ピエゾ抵抗センサまたは光ファイバセンサなどの原位置センサの使用を含む。これらのセンサは、血管腔の外側の組織内に直接配置され、組織から機械的に遮蔽されない。このようなセンサは、方法Ａでは測定されない筋肉の収縮や組織間の変動のようなものから生じる固体応力指標に敏感である。このような固体応力指標の測定は、体液の蓄積の評価だけでなく、コンパートメント症候群などの間質空間の状態を示すのに有用である。

【0070】

一実施形態では、ＳＣＩＰおよびＴＴＰの両方が測定され、ＳＣＩＰは、本明細書に開示する穿孔カプセルなどの間接的方法によって測定され、ＴＴＰは、本明細書に開示する原位置センサなどの直接的方法によって測定される。ＳＣＩＰおよびＴＴＰの両方の測定は、当業者が理解するように、患者の間質空間の状態、従って、患者の生理学的状態を示す有用な情報を提供する。
間質圧の測定－トランスデューサ
穿孔カプセル

【0071】

一実施形態において、ＳＣＩＰは、ポリウレタンなどの生体適合性ポリマから構築された穿孔カプセルを使用して測定することができる。図５を参照すると、カプセル５００は、１．４～２．０ｃｍの範囲の直径を有し、孔５０１が穿孔されている。孔５０１は、０．２～１ｍｍの範囲の大きさとすることができる。カプセル５００は、生体不活性ポリマから形成されてもよい。また、流体充填可能な針５０４と共に使用するための圧力センサ５０３も設けられる。

【0072】

１つの例示的な使用において、穿孔カプセル５００は、一定期間、患者の例えば胸部の皮下に埋め込まれる。一実施形態において、期間は、３～５週間とすることができる。

【0073】

この間、間質組織５１０および毛細血管床５０６は、孔５０１を通って穿孔カプセル５００内に成長し、カプセル５００内に自由流体ポケット５０２を形成する。

【0074】

流体充填可能な針５０４などの導管が圧力センサ５０３に接続され、センサは、カプセル５００のレベルに一致するように高さを同じにされるか、または調整される。流体充填可能な針５０４は、カプセル５００の孔５０１のうちの１つを通って自由流体ポケット５０２内に挿入される。次に、圧力センサは、ＳＣＩＰを表す信号を提供する。

【0075】

一実施形態では、カプセル５００の直径に基づいて、埋め込み時間が選択される。より小さい直径のカプセル５００は、より大きい直径のカプセル５００と比較して、埋め込み時間を短縮することができる。カプセル５００の大きさおよび埋め込み時間は、１つには間質組織の内部成長速度などに基づいて導出される。過剰な内部成長を許容する期間は、自由流体ポケット５０２の形成を減少させる可能性がある。

【0076】

一実施形態において、穿孔カプセルは、２．０ｃｍの直径を有し、３週間の期間にわたって埋め込まれ、流体充填可能な針５０４を受容し、従って圧力センサ５０３でＳＣＩＰを測定するのに適した自由流体ポケット５０２をもたらす。

【0077】

図６を参照すると、体液過剰心不全の動物モデルにおいて、うっ血の２つの心血管指標である左心室拡張期圧（ＬＶＥＤＰ）および中心静脈圧（ＣＶＰ）と併せて、ＳＣＩＰの読み取りが行われた。心不全モデルは、心選択性ベータ遮断薬と、生理食塩水を用いた急速輸液投与とを用いて生成した。輸液投与の後、血漿の限外濾過により、うっ血が軽減された。このようにして、輸液投与および輸液抜き取りの両方がシミュレートされる。ＳＣＩＰの読み取りは、本明細書に開示する穿孔カプセルの実施形態と同様の埋め込み穿孔カプセルを使用して行われた。更に、充填圧の急激な変化は、起立操作（例えば、心臓に対する従属解剖学的構造の位置を変化させるためのテーブル傾斜）を使用して行われた。実験の目的は、標準的でより侵襲的なうっ血の指標と比較して、ＳＣＩＰがどのように変化したかを判定することであった。

【0078】

実験の仮説の１つは、スターリング力学によって支配される微小血管交換により、ＳＣＩＰが血管区画における変化を模倣するということであった。更なる仮説は、うっ血の血管指標の上昇と、それに対応するＳＣＩＰの上昇との間に時間遅延が存在するというものであった。同様に、ＳＣＩＰは、実験の輸液抜き取り段階の間、うっ血の心血管指標に遅れることが予測された。

【0079】

図６を参照すると、未加工のＬＶＥＤＰ、ＣＶＰ、およびＳＣＩＰトレースが示されている。ＣＶＰトレースおよびＬＶＥＤＰトレースのピーク・ピーク間振幅（垂直軸）変化、即ち垂直幅は、呼吸運動によって説明することができる。ＳＣＩＰトレースでは、対応する呼吸運動が少ない（即ち、ＣＶＰおよびＬＶＥＤＰよりも振幅が小さい）ことがわかる。これは、脚にある穿孔カプセルを介してＳＣＩＰ信号が測定されたので、直感的なものである。

【0080】

約１時間のベースラインが取得された。ベースラインにおいて、１回の起立操作を行った。この後、輸液投与によってうっ血が誘発された。ＬＶＥＤＰおよびＣＶＰは、約１０ｍｍＨｇ上昇した。ＳＣＩＰは、約５ｍｍＨｇ上昇した。全てのトレースの値は、輸液抜き取りの部分、即ち実験の限外濾過部分の間に、同程度の大きさだけ低下した。

【0081】

ＬＶＥＤＰに対するＳＣＩＰ、およびＣＶＰに対するＳＣＩＰの、未加工で未調整の二乗相関係数は、０．８より大きく、ＳＣＩＰとうっ血の血管指標との間の相関を示している。心血管うっ血の指標とＳＣＩＰとの間には、約１０分という非常に小さな時間遅延が見られた。この遅延は、このグラフのスケールでは観測することができない。本発明者らは、これらの信号の相関を評価すると共に、この時間遅延を考慮するアルゴリズムを開発した。もう１つの観察結果は、起立操作によって引き起こされるＳＣＩＰの変化が、輸液投与に相関して変化したが、うっ血の血管指標の変化は、このようには挙動しなかったということである。これにより、間質液過剰の相対的重症度を評価する方法を提供することができる。例えば、大きな起立性変化は、患者が間質コンプライアンスを失い、重度の体液過剰状態に移行したことを示唆している可能性がある。この推論は、臨床医が、治療計画を開始するために使用することができる。

【0082】

このデータを使用すると、うっ血の心血管指標を追跡するために、また、結果として、インピーダンスに基づく間質体積測定値、孔食浮腫、頸静脈圧触診、下大静脈径などといったうっ血のその他の生理学的指標に、ＳＣＩＰを使用できるということが、本発明者らの見解である。重要なことは、この測定結果が、非侵襲的に、即ち、本明細書に開示する方法によって得ることができるということである。このようにして、医師は、心臓血管生理学（および急性腎損傷、癌、敗血症、および慢性腎臓病などのその他の生理学的状態）に、より有効活用可能なスケールで、かつ、例えば心不全の悪循環における不均衡な体液蓄積の領域に、より詳細に把握可能な窓を有することができる。加えて、患者の動きを追跡し、朝にベッドから出るなど、在宅での起立運動中のＳＣＩＰの変化を感知することができる。これは、起立操作によって誘発されるＳＣＩＰの変化が体液状態に対応することを示唆するデータから推論することができる。これは、データ内のノイズをチェックするため、データをフィルタリングするため、または治療方法を決定するために使用することができる。

【0083】

上述を考慮すると、本発明は、必要とされる治療の主要な指標としてＳＣＩＰの測定結果を使用する、患者の多くの生理学的状態の治療のための方法およびプロトコルを提供することが理解されよう。そのような方法およびプロトコルの非限定的な例を以下に記載する。
全般的なうっ血

【0084】

患者は、うっ血で入院する。一実施形態では、本発明によるＳＣＩＰ検知システムが患者に取り付けられる。ＳＣＩＰ検知システムは、継続的なＳＣＩＰデータをデータベースに送信する。一実施形態において、患者は、起立操作、例えば、受動的下肢挙上を行うように求められる。ＳＣＩＰが、正常範囲を超えて上昇する場合、医師は、生理学的知識を用い、当業者に公知の１つまたは複数の体液排出療法により、ＳＣＩＰを正常範囲に向けて変化させる。ＳＣＩＰが正常範囲に達すると、治療が中止される。
心不全

【0085】

心不全チームまたは心不全医師は、患者の病歴、人口統計、またはその他の何らかの臨床評価により、患者が再発入院するリスクが高いと評価する。一実施形態において、心不全医師は、本発明によるＳＣＩＰ検知システムを患者に処方する。ＳＣＩＰシステムは、患者に取り付けられる。医師は、患者に適した利尿剤の投与量を患者に処方する。ＳＣＩＰ検知システムは、継続的なＳＣＩＰデータをデータベースに送信する。心不全チームは、データを観察し、ＳＣＩＰの異常があれば記録する。観察期間中には、いくつかの起立性変化が自然に生じる。一実施形態では、ＳＣＩＰの異常（例えば、ＳＣＩＰの上昇）が観察されると、ＳＣＩＰ値を正常範囲にするために、即ち、異常を除去するために、医学療法の変更、例えば利尿剤投薬量の変更が決定される。一実施形態では、推奨される変更が、患者に報告される。投薬処方の変更が記録され、ＳＣＩＰへの影響が観察される。ＳＣＩＰが正常範囲に向けて変化する場合、治療変更は適切であると判定される。上記は、体液過剰と、それに関連する呼吸困難とに起因する入院を防止するために使用可能な介入の例である。
敗血症

【0086】

敗血症は、毛細血管透過性の増加に起因した、急速な間質液の増量開始と関連する。治療法の１つは、間質区画への血管内液の大量損失に対抗するために輸液を投与することである。主なガイド信号は、動脈血圧（ＡＢＰ）である。集中治療医にとっては、ＡＢＰが低下しないことが重要である。従って、集中治療医が輸液を過剰投与し、医原性体液過剰を誘発することは珍しくない。敗血症における医原性体液過剰は、死亡率の増加に関連している。本発明によるＳＣＩＰ検知システムは、敗血症による入院の際に患者に装着される。一実施形態において、ＳＣＩＰ信号は、ＡＢＰ信号と並行して監視され、流体分布の定量的理解を得て、血管区画および間質区画が互いにどのように体液を蓄積しているかについて応答する。一実施形態において、この情報は、輸液投与を停止させる時期を決定するために、集中治療医によって使用される。一実施形態では、限外濾過、継続的腎代替療法などによる積極的な体液除去を誘導するために、ＳＣＩＰシグナルが使用される。一実施形態において、医師は、ＳＣＩＰ信号を使用し、体液を抜き取る速度を決定し、除去する総体積を決定する。一実施形態において、ＳＣＩＰ信号は、正常な生理学的範囲を理解することによって、または敗血症における病的事象の予防について構築された予測分析アルゴリズムにより、臨床医によって使用される。
腎臓病

【0087】

腎臓病は、それぞれの透析セッションの間に体液過剰が生じる一般的な病気である。透析の主な目標は、患者を安全にドライウエイトに移行させることである。これを行うために、腎臓専門医は、除去すべき体液の量および体液除去の速度を決定する必要がある。透析装置が体液を過剰に速く除去すると、血管腔が枯渇し、透析中低血圧を引き起こす可能性がある。一実施形態では、体液除去の速度を知らせるために、本発明によるＳＣＩＰ検知システムを使用する。一実施形態において、本発明によるＳＣＩＰ検知システムは、患者に取り付けられる。更に、動脈血圧が監視される。動脈血圧、ＡＢＰが低下しているのに、ＳＣＩＰが変化していない場合は、限外濾過速度が高すぎる可能性がある。従って、限外濾過（体液の除去）が低減される。加えて、ドライウエイトの測定は、困難な場合がある。通常、医師は、患者が痙攣またはその他の透析中の病的事象を起こすまで、単に体液を排出し、ドライウエイトを測定する。これは、不正確であり、体液過剰の主要な領域に関する定量的データを使用して、どれだけの体液を除去するかを知らせることはできない。ＳＣＩＰ検知システムは、体液過剰情報を提供し、医師は、それに応じて治療／療法を調整することができる。
癌

【0088】

癌細胞は、通常、間質空間に位置する。言い換えれば、それらは、正常細胞の「外側」に位置する。癌細胞の増殖により、間質区画が密集し、間質液圧が上昇する。低い間質液圧は、スターリング（Starling）力学や、重要なことに、毛細血管圧と間質液圧との間の差によって支配されるので、癌治療薬などの化学物質を間質空間に送り込むために不可欠である。癌の場合、毛細血管圧は正常で、間質液圧が上昇する可能性がある。これは、間質空間への癌治療薬の治療的分泌に対する流体力学的障壁として作用する。間質空間を介した癌細胞への治療薬の流入は、癌細胞に対する治療薬の生物学的利用能を増加させるために重要である。一実施形態では、制癌剤の静脈内治療介入の前に、本発明によるＳＣＩＰ検知システムが患者に配置される。一実施形態において、ＳＣＩＰの上昇が観察される場合、医師は、ＳＣＩＰを低下させるために、血管拡張剤、または血管透過性を増加させる薬剤、または間質空間から血管区画への正味の流入を増加させる薬剤などの治療薬を処方する。ＳＣＩＰが正常レベルになると、癌治療薬が投与される。これにより、癌治療薬の有効性が増大する。
穿孔カプセル－発泡体裏打ち

【0089】

図７を参照すると、図６を参照して上述したような穿孔カプセル５００が示されている。但し、この穿孔カプセルは、穿孔カプセル５００の内側を裏打ちする発泡体マトリックス５０５を備える。発泡体マトリックス５０５は、間質組織および毛細血管の内部成長を、均一かつ予測可能な様式で生じさせ、自由流体ポケット５０２が確実に形成されるようにする。発泡体マトリックス５０５を有した穿孔カプセルの使用は、図６の穿孔カプセルに関して説明したものと同じプロトコルに従って行うことができる。測定された圧力はＳＣＩＰである。
穿孔カプセル－発泡体裏打ち、バルーン

【0090】

図８を参照すると、図７を参照して上述したような発泡体マトリックス５０５を有した穿孔カプセル５００が示されている。但し、有穿孔カプセル５００は、発泡体マトリックス５０５に隣接するバルーンライニング５０７を備える。バルーンライニング５０７は、間質組織５１０および毛細血管床５０６の内方成長に対する障壁として機能し、自由流体ポケット５０２が確実に形成されるようにする。

【0091】

流体カラム５０８などの導管が、バルーンライニング５０７、またはバルーンライニング５０７の一体部分（成形または押出成形）のいずれかに追加され、圧力センサ５０３に取り付けられる。発泡体マトリックス５０５とバルーンライニング５０７とを有した穿孔カプセルの使用は、図６の穿孔カプセルに関して上述したプロトコルと同様とすることができる。但し、針の形態の導管の代わりに、流体カラム５０８の形態の導管が、圧力センサ５０３への圧力の導管として機能する。測定された圧力はＳＣＩＰである。

【0092】

図９Ａを参照すると、図８を参照して上述したような発泡体マトリックス５０５とバルーンライニング５０７とを有した穿孔カプセル５００が示されている。但し、穿孔カプセル５００は、小孔５０９を有したバルーンライニング５０７を備える。バルーンライニング５０７は、間質組織および毛細血管の内部成長に対する障壁として機能し、自由流体ポケット５０２が確実に形成されるようにする。バルーンライニング５０７の小孔５０９により、自由流体ポケット５０２への間質液の自由流体移動が可能となる。一実施形態において、小孔の大きさは、５～１０ミクロンの範囲である。

【0093】

流体カラム５０８は、バルーンライニング５０７、またはバルーンライニング５０７の一体部分（成形または押出成形）のいずれかに追加され、圧力センサ５０３に取り付けられる。発泡体マトリックス５０５および小孔５０９を有したバルーンライニング５０７を備えた穿孔カプセル５００の使用は、図６の穿孔カプセルに関して上述したプロトコルと同様とすることができる。但し、針の代わりに、流体カラム５０８が、圧力センサ５０３への圧力の導管として機能する。測定された圧力はＳＣＩＰである。
穿孔カプセル－原位置センサ

【0094】

図９Ｂを参照すると、発泡体マトリックス５０５とライニング５１２（例えば、ポリマ）とを有した穿孔カプセル５００（図９Ａに示すものとは異なる形状を有する）が示されている。ライニング５１２は、小孔５１３を有する。ライニング５１２は、間質組織５１０および毛細血管床５０６の内部成長に対する障壁として機能し、自由流体ポケット５０２が確実に形成されるようにする。ライニング５１２の小孔５１３は、自由流体ポケット５０２への間質液の自由流体移動を可能にする。一実施形態において、小孔の大きさは、５～１０ミクロンの範囲である。

【0095】

圧力センサ５０３は、原位置、即ち自由流体ポケット５０２内に配置される。圧力センサ５０３は、当業者に知られているように、電子機器への接続部５１４を有する。発泡体マトリックス５０５と小孔５１３とを有したライニング５１２を備える穿孔カプセル５００の使用は、図６の穿孔カプセルに関して上述したプロトコルと同様とすることができる。但し、圧力センサ５０３は、原位置に配置される。測定された圧力はＳＣＩＰである。

【0096】

筋肉収縮、身体運動などといった患者からの「ノイズ」が、圧力センサ５０３によって測定されるＳＣＩＰ信号に擾乱をもたらし得ることは、当業者によって理解されるはずである。そのようなノイズにより、ＳＣＩＰが、患者の正常な生理学的測定値の範囲を超え、それによって断続的に不正確な読取値がもたらされる可能性がある。従って、一実施形態では、圧力センサ５０３からのＳＣＩＰ信号を増幅または強化することによって、信号対雑音比を改善し、そのような擾乱を緩和することができるようにすることが有用となり得る。

【0097】

典型的なＳＣＩＰは、－５～－３ｍｍＨｇの範囲にある。体液過剰状態において、ＳＣＩＰは、約＋２ｍｍＨｇまで増加する。図１０を参照すると、圧力増幅方法の一実施形態が示されている。例えば、圧力センサ５０３は、－３ｍｍＨｇ（正常体液状態）および＋５ｍｍＨＧ（体液過剰状態）の生理学的範囲内でＳＣＩＰを読み取るように較正される。機械的圧力増幅／増圧器が、圧力センサと一体化されており、－１０ｍｍＨＧ（正常体液状態）～＋２０ｍｍＨＧ（体液過剰状態）の増幅ＳＣＩＰ範囲が得られる。このようにして生理学的圧力変化を増大させることは、信号対雑音比を改善するため、または体液過剰を検出する真の陽性率を増加させるために設けることができる。
穿孔カプセル－発泡体裏打ち、増幅器

【0098】

図１１を参照すると、機械的圧力増幅器を有したＳＣＩＰ測定システムの一実施形態が示されている。一実施形態では、穿孔カプセル５００が示されている。一実施形態では、カプセルが０．５～２．０ｃｍの範囲の幅と、０．５～３．０ｃｍの範囲の長さとを有する。

【0099】

カプセル５００は、発泡体マトリクス５０５で裏打ちされ、ライニング５１２（例えば、ポリマ）は、発泡体マトリクス５０５の内側部分に配置される。ライニング５１２は、小孔５１３を有する。一実施形態において、小孔５１３は、直径が３～１０ミクロンである。ライニング５１２は、間質組織５１０および毛細血管床５０６の内部成長に対する障壁として機能する。ライニング５１２の小孔５１３は、第１の流体充填チャンバ５２０内への間質液の自由流体移動を可能にする。一実施形態において、小孔の大きさは、３～１０ミクロンの範囲である。

【0100】

穿孔カプセル５０５内に配置された潤滑性ポリマ体５２６によって形成された穿孔カプセル５０５内には、第１の流体チャンバ５２０および第２の流体チャンバ５２４も存在する。第１の流体チャンバ５２０および第２の流体チャンバ５２４には、非圧縮性液体（例えば、シリコーンオイル、生理食塩水など）が予め充填されている。ライニング５１２は、親水性ポリマから構成されていてもよいし、また親水性コーティングを含んでいてもよい。これにより、シリコーンオイルが流体チャンバ５２０から流出するのが防止される。流体チャンバ５２０が生理食塩水で充填される別の実施形態では、間質環境での水の自然流動は妨げられず、真のＳＣＩＰの変化により、間質区画と流体チャンバ５２０との間の流動が制御されることになる。圧力センサ５０３は、流体カラムを介して第２の流体チャンバ５２４に流体的に接続される。一実施形態では、原位置圧力センサが、第２の流体チャンバ５２４内に配置される。

【0101】

第１の流体チャンバ５２０および第２の流体チャンバ５２４は、第１の圧力ディスク５１６および第２の圧力ディスク５１８を備えたピストンシステムを介して互いに接続される。第１の圧力ディスク５１６の表面積は、第２の圧力ディスク５１８の表面積よりも大きい。従って、動作中、第１の流体チャンバ５２０に印加されるＳＣＩＰへの変化は、第１の圧力ディスク５１６に対する力を誘発する。ピストンシステムは、密閉されたエアポケット５２２により並進移動することができる。潤滑性ポリマ本体５２６は、ポケットのためのシールとして存在し、また、必要に応じ、ピストンが最小限の摩擦でエアポケットチャンバ５２２に沿って並進移動することを可能にする。従って、ピストンシステムは、第２の圧力ディスク５１８を介して第２の流体チャンバ内に圧力変化を及ぼす。第１の圧力ディスク５１６の表面積が第２の圧力ディスク５１８の表面積よりも大きいので、第２の流体チャンバに加えられる圧力変化が増幅される（即ち、第１の流体チャンバの圧力変化よりも大きくなる）。

【0102】

図１１に示すような発泡体マトリックス５０５と小孔５１３とを有したライニング５１２を備える穿孔カプセル５００の使用は、図６の穿孔カプセルに関して上述したプロトコルと同様とすることができる。但し、ピストンシステムおよび流体チャンバによって提供される圧力読取値の増幅を考慮すると、圧力読取値は、より高い信号対雑音比を有する。
原位置センサ付き保護チューブ

【0103】

図１２を参照すると、チューブ６００は、発泡体マトリックス５０５によって囲まれた原位置圧力センサ５０３を備える。一実施形態において、発泡体マトリクスは、発泡体マトリクス５０５と圧力センサ５０３との間にライニング６０２を備えることも可能であり、小孔６０３を有する。一実施形態において、ライニングは、ポリマライニングであり、小孔６０３は、６～１０ミクロンの範囲の大きさを有する。

【0104】

一実施形態において、原位置圧力センサは、光ファイバトランスデューサ、ピエゾ抵抗トランスデューサ、または歪みゲージトランスデューサとすることができる。

【0105】

毛細血管床５０６および間質組織５１０は、発泡体マトリックス内へと成長する。小孔６０４は、自由流体ポケットを形成するために、圧力センサ５０３の周りの空間への組織および毛細血管の成長を抑制する。電子機器６０４は、当業者に知られているように、圧力センサ５０３を圧力読み取り装置に接続する。

【0106】

いくつかの実施形態において、チューブ６００は、針またはポリマ管とすることができる。いくつかの実施形態において、チューブ６００は、発泡体マトリックス５０５の代わりに、予め充填された流体チャンバ（例えば、シリコーンオイルまたは水などで充填）を有する。

【0107】

いくつかの実施形態において、発泡体マトリックス５０５は、最初に非圧縮性流体で充填され、脱気されるようにしてもよい。これは、発泡体マトリクス５０５が、ＳＣＩＰを測定する従来のウィック・イン・ニードル（ＷＩＮ）法の機能を代行することができることを意味する。ＷＩＮ法は、間質組織の内部成長または機械的圧縮によって誘発される目詰まりが発生する可能性がある。生体不活性の発泡体マトリックスを使用することにより、これらの問題を低減することができる。一実施形態では、空気のような圧縮性媒体によって間質空間内の圧力変化が減衰されることを確実になくすために、発泡体マトリックス５０５が、空気を含まないようにすることが望ましい。例えば、デバイス送達の前に、トランスデューサを生理食塩水に浸漬することで脱気することにより、挿入後にシステム内に空気が残る可能性が低減される。このプロセスおよび構成により、ＷＩＮなどの従来の方法と比較して、原位置トランスデューサの感度および安定性を改善することができる。

【0108】

ＳＣＩＰを測定するためのチューブ６００の使用は、上述したプロトコルと同様とすることができる。

【0109】

上述した概念（および本明細書に具体的に列挙していないその他の概念）は、ＳＣＩＰを測定するための多くの実際に有用な製品に統合することができる。製品の１つは、図１３に示すように、使用者の腕または皮膚上のその他の場所に装着可能なウェアラブルデバイス７００であってもよい。このようなウェアラブルデバイス７００は、定期的に、例えば、１４日毎に交換することが可能であり、使用者（例えば、患者）が装着することが可能で、例えば、携帯電話を介して遠隔で制御および／または監視することが可能であり、心拍数、ＥＣＧ、生体インピーダンス、ＰＰＧ、血圧などのその他の生理学的測定値を統合することもできる。

【0110】

もう１つのそのような製品は、図１４に示すように、患者の皮膚の下、例えば、患者の胸部に埋め込み可能な皮下インプラント８００であってもよい。このようなインプラント８００は、例えば５年といった長寿命を有することが可能であり、心拍数、ＥＣＧ、生体インピーダンス、ＰＰＧ、血圧などのその他の生理学的測定値を統合することもできる。
原位置圧力センサを備えたウェアラブルデバイス

【0111】

図１５Ａおよび図１５Ｂを参照すると、圧力センサ信号などの信号を処理し、使用者に情報をワイヤレス通信するための、当業者に公知の構成要素を収容するハウジング７０１を有したウェアラブルデバイス７００Ａが示されている。一実施形態において、そのような構成要素には、プリント回路基板（ＰＣＢ）７１０、バッテリ７１２、Ａ／Ｄ変換器およびマイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）７１４、ならびにブルートゥースデバイス７１８が含まれる。また、ハウジング内には、流体カラム７０３およびフラッシュポート７１６がある。電子部品延長部７０５が、ハウジング７０１の外側に延在し、圧力センサ７０２に取り付けられる。

【0112】

ハウジングは、接着剤７０８で使用者の皮膚に接着され、その際、センサ７０２は、使用者の表皮７０４または深部表皮７０６のいずれか、またはこれら２つの間の範囲に位置する。このように、センサ７０２は、原位置センサと見なされる。従って、センサ７０２は、圧力が、例えば、穿孔カプセルを通して間接的にではなく、直接測定されるようにして、ＴＴＰを読み取るように配置される。

【0113】

一実施形態において、ウェアラブルデバイスは、上述の原位置センサだけではなく、例えば、ＳＣＩＰを測定するための穿孔カプセル内に収容されたセンサの両方を有することができる。このとき、デバイスは、ＴＴＰおよびＳＣＩＰの両方を測定することが可能であり、一実施形態では、当業者が理解するように、患者の生理学的状態に関する更なる有用な情報を提供する。

【0114】

図１５Ｂを参照すると、シリンジ７２０、またはその他のプランジャ機構がフラッシュポート７１６に取り付けられ、生理食塩水、またはその他の適切な液体が、流体カラム７０３内に押し込まれて、センサ７０２の周囲の表皮７０４，７０６内の領域をフラッシュする。フラッシュにより、センサ７０２の周囲の空間が確保され、正確な圧力の読み取りが可能となる。

【0115】

一実施形態において、圧力センサ７０２は、ＳＣＩＰを表す信号をＡ／Ｄ変換器およびＭＣＵ７１４に伝達する。圧力を圧力信号に処理するために、当業者に公知のアルゴリズムがＭＣＵによって使用され、その後、圧力信号は、ブルートゥースデバイス７１８を介し、携帯電話などの受信デバイスに通信される。

【0116】

一実施形態において、ウェアラブルデバイス７００Ａはパッチである。
穿孔カプセルを備えたウェアラブルデバイス

【0117】

図１６Ａおよび図１６Ｂを参照すると、圧力センサ信号などの信号を処理し、情報を使用者にワイヤレスに通信するための、当業者に公知の構成要素を収容するハウジング７０１を有したウェアラブルデバイス７００Ｂが示されている。一実施形態において、そのような構成要素には、プリント回路基板（ＰＣＢ）７１０、バッテリ７１２、Ａ／Ｄ変換器およびマイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）７１４、ならびにブルートゥースデバイス７１８が含まれる。また、ハウジング内には、流体カラム７０３およびフラッシュポート７１６がある。圧力カラム７０９は、流体カラム７０３を圧力センサ７０２に接続する。流体カラム７０３は、ハウジング７０１の外側に延在し、穿孔カプセル７０７に取り付けられる。

【0118】

一実施形態において、穿孔カプセル７０７は、別の実施形態に関して上述したような穿孔カプセルとすることができる。一実施形態において、穿孔カプセル７０７は、当業者に公知のようなガイトン（Guyton）カプセルであってもよい。

【0119】

ハウジングは、接着剤７０８で使用者の皮膚に接着され、その際、穿孔カプセル７０７は、使用者の表皮７０４または深部表皮７０６のいずれか、またはこれら２つの間の範囲に位置する。

【0120】

図１６Ｂを参照すると、シリンジ７２０、またはその他のプランジャ機構がフラッシュポート７１６に取り付けられ、生理食塩水、またはその他の適切な液体が、流体カラム７０３内に押し込まれて、穿孔カプセル７０７と表皮７０４，７０６内の周囲領域とをフラッシュする。フラッシュにより、穿孔カプセル７０７内およびその周囲の空間が確保され、穿孔カプセル７０７の自由流体ポケットから流体カラム７０３を通って圧力センサ７０２に接続された圧力カラム７０９に正確な圧力を伝達可能となる。

【0121】

圧力センサ７０２は、ＳＣＩＰを表す信号をＡ／Ｄ変換器およびＭＣＵ７１４に伝達する。圧力を圧力信号に処理するために、当業者に公知のアルゴリズムがＭＣＵによって使用され、その後、圧力信号は、ブルートゥースデバイス７１８を介し、携帯電話などの受信デバイスに通信される。

【0122】

一実施形態において、ウェアラブルデバイス７００Ｂはパッチである。
原位置圧力センサを備えた埋め込み型デバイス

【0123】

図１７を参照すると、プリント回路基板（ＰＣＢ）８１０、バッテリ８１２、Ａ／Ｄ変換器およびマイクロコントローラ（ＭＣＵ）８１４、ならびにブルートゥースデバイス８１８を収容するハウジング８０１を有した埋め込み型デバイス８００Ａが示されている。電子接続部８０３が、ハウジング８０１の外側に延在し、圧力センサ８０２に取り付けられる。

【0124】

ハウジング８０１は、表皮８０４または深部表皮８０６のいずれか、またはこれら２つを含む範囲に埋め込まれる。一実施形態において、ハウジングは、筋膜８２２の上にある。このようにすることで、センサ８０２は、使用者の表皮８０４または深部表皮８０６のいずれか、またはこれら２つの間の範囲に位置する。このように、センサ８０２は、原位置センサと見なされる。従って、一実施形態において、センサ８０２は、圧力が、例えば、穿孔カプセルを通して間接的にではなく、直接測定されるようにして、ＴＴＰを読み取るように配置される。

【0125】

一実施形態において、埋め込み型デバイスは、上述の原位置センサだけではなく、例えば、ＳＣＩＰを測定するための穿孔カプセル内に収容されたセンサの両方を有することができる。このとき、デバイスは、ＴＴＰおよびＳＣＩＰの両方を測定することが可能であり、一実施形態では、当業者が理解するように、患者の生理学的状態に関する更なる有用な情報を提供する。

【0126】

動作中、圧力センサ８０２は、ＳＣＩＰを表す信号をＡ／Ｄ変換器およびＭＣＵ７１４に伝達する。圧力を圧力信号に処理するために、当業者に公知のアルゴリズムがＭＣＵによって使用され、その後、圧力信号は、ブルートゥースデバイス７１８を介し、携帯電話などの受信デバイスに通信される。

【0127】

一実施形態において、図１７のシステムは、全組織圧を測定する。
穿孔カプセルを備えた埋め込み型デバイス

【0128】

図１８を参照すると、圧力センサ信号などの信号を処理し、情報を使用者にワイヤレスに通信するための、当業者に公知の構成要素を収容するハウジング８０１を有した埋め込み型デバイス８００Ｂが示されている。一実施形態において、そのような構成要素には、プリント回路基板（ＰＣＢ）８１０、バッテリ８１２、Ａ／Ｄ変換器およびマイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）８１４、ならびにブルートゥースデバイス８１８が含まれる。電子接続部８０３が、ハウジング８０１の外側に延在し、圧力センサ８０２に取り付けられる。また、穿孔カプセル８０７が、ハウジングに取り付けられる。

【0129】

一実施形態において、穿孔カプセル８０７は、別の実施形態に関して上述したような穿孔カプセルとすることができる。一実施形態において、穿孔カプセル８０７は、当業者に公知のようなガイトン（Guyton）カプセルであってもよい。

【0130】

ハウジング８０１は、表皮８０４または深部表皮８０６のいずれか、またはこれら２つを含む範囲に埋め込まれる。一実施形態において、ハウジングは、筋膜８２２の上にある。このようにすることで、穿孔カプセル８０７は、使用者の表皮８０４または深部表皮８０６のいずれか、またはこれら２つの間の範囲に位置する。

【0131】

一実施形態において、圧力センサ８０２は、穿孔カプセル８０７の内部に配置され、電子接続部を介してＭＣＵ８１４に接続される。

【0132】

別の実施形態では、圧力センサ８０２が、ハウジング８０１の内側に配置され、圧力カラムが、圧力センサ８０２から穿孔カプセル８０７の内側の自由流体区画まで延在する。

【0133】

動作中、圧力センサ８０２は、ＳＣＩＰを表す信号をＡ／Ｄ変換器およびＭＣＵ７１４に伝達する。圧力を圧力信号に処理するために、当業者に公知のアルゴリズムがＭＣＵによって使用され、その後、圧力信号は、ブルートゥースデバイス８１８を介し、携帯電話などの受信デバイスに通信される。

【0134】

一実施形態において、図１８のシステムは、全組織圧を測定する。
穿孔カプセルを備えた装着型デバイス

【0135】

図１９を参照すると、プリント回路基板（ＰＣＢ）９０３を収容するハウジング９０２と、バッテリ９０８と、例えば、ブルートゥースデバイス、ＭＣＵ、記憶デバイスなどを有する処理ユニット９１０とを備え、使用者９００が装着可能な、または身につけることが可能なデバイスが示されている。

【0136】

穿孔カプセル９６２およびその遠位端を含むカラムが、ハウジング９０２から皮下空間内に延在する。一実施形態において、穿孔カプセル９６２は、本明細書で前述したいずれかの穿孔カプセルのうちの１つとすることができる。

【0137】

また、ハウジング９０２は、大気に連通する孔を有してチャンバを大気圧に維持可能にする大気チャンバ９０４と、穿孔カプセル９６２の周囲の間質空間にフラッシュ流体（例えば、生理食塩水）を供給するためのフラッシュ流体リザーバ９１２と、フラッシュ流体リザーバ９１２に補充するためのフラッシュ流体接続部９１６と、流体、例えば、シリコーンを介して穿孔カプセル９６２から圧力センサ９２２に圧力を伝達するために圧力センサ９２２に接続された圧力流体リザーバ９１４と、圧力流体リザーバに補充するための圧力流体接続部９１６と、穿孔カプセル９６２の周囲の間質空間にフラッシュ流体を送給するためのマイクロポンプ９２０とを収容する。

【0138】

圧力センサ９２２は、デュアルポートセンサであり、一方のポートが、大気室９０４内の大気に曝され、他方のポートが、圧力流体リザーバ９１４に接続される。

【0139】

図２０を参照すると、ハウジング９０２から延在するカラムは、穿孔カプセル９５２が接続されているか、または穿孔カプセル９５２と同延の編組カバー９５０によって構成することができる。穿孔カプセル９６２は、小孔９６０を有する。一実施形態において、シャフト９５０はポリマである。別の実施形態では、シャフト９５０が編組材料である。

【0140】

更に、カラムは、編組カバー９５０内に収容されたバルーンシャフト９５４および同延バルーン９５６によって構成される。バルーンシャフト９５４／バルーン９５６と編組カバー９５０の内面との間には、フラッシュ流体空間９５２がある。フラッシュ流体空間９５２は、フラッシュ流体リザーバ９１２に接続される。

【0141】

バルーンシャフト９５４／バルーン９５６は、圧力流体リザーバ９１４と流体的に連通し、更に、圧力流体リザーバ９１４は、圧力センサ９２２のポートのうちの１つと流体的に連通する。

【0142】

穿孔カプセル９６２には、穿孔カプセル９５２の周囲に吸い上げ作用をもたらす吸い上げ機構９６０が組み込まれている。一実施形態において、吸い上げ機構９６２は、生体不活性ポリマによって構成される。

【0143】

動作中、装着型デバイス９００は、穿孔カプセル９６２を使用者の皮下空間に押し込むことによって、使用者に固定され、ハウジングは、接着剤、または接着剤で裏打ちされた可撓性ポリマ９０６で使用者に接着される。

【0144】

次に、フラッシュ流体リザーバ９１２からのフラッシュ流体（例えば、生理食塩水）は、マイクロポンプ９２０によって、フラッシュ流体空間９５２を通り、穿孔カプセル９６２の孔９６０を通って間質空間に押し出される。このフラッシュにより、間質液への穿孔カプセル９６２の適切な曝露が確保される。吸い上げ機構９５８は、間質空間への結合を強化する働きをする。それはまた、埋め込み期間を必要とせずに、間質空間への即時の結合が確実になされるようにすることもできる。図示するように、結合された吸い上げ機構と穿孔カプセルとにより、デバイスが即座に動作して埋め込み期間を回避することを確実になし得る。

【0145】

一実施形態において、吸い上げ機構９４６は必要に応じて設けられる。

【0146】

フラッシュが完了すると、バルーン９５６に間質圧が加えられ、バルーン９５６は、その圧力を、バルーンシャフトを介して圧力流体に加え、圧力流体リザーバ９１４に加え、そして圧力センサ９２２に加える。一実施形態では、図１１で説明したような圧力増幅システムを、圧力流体リザーバ９１４に組み込むことにより、前述の利点を得ることができる。

【0147】

次に、ＭＣＵは、圧力センサ９２２からの信号を処理してＳＣＩＰを示し、このＳＣＩＰを、ブルートゥースを介して携帯電話などのデバイスに通信する。

【0148】

データは、当業者に公知のように、単純な時系列および傾向分析を介して処理することができる。別の処理スキーマでは、ＳＣＩＰデータを入院またはその他の異常と対比して使用しながら人工知能モデル（たとえば、ニューラルネットワーク）を習熟させ、介入すべき時期を定義するために予測モデルに情報を与えることができる。別のスキーマでは、ＳＣＩＰ測定が実行されている解剖学的構造の特定の領域に関連する生理学的圧力・体積曲線を使用して、閾値アルゴリズムを使用することができる。例えば、基準ＳＣＩＰ値（液量正常状態）は負である。大気と比較して正圧への移行は、間質体積の大幅な増加と関連している。従って、０ｍｍＨｇの閾値は、浮腫の急性発症の重要な指標であり、真の生理的ドライウエイトを決定する重要な方法となり得る。このような生理学的関係を知ると、臨床医は、例えば、利尿剤の漸増による体液抜き取りを試みるべきであるという指標として、この遷移点を使用することができる。身体のその他の領域は、別の領域よりも初期の体液蓄積に対し、より敏感である可能性がある。異なる臓器における異なる圧力・体積曲線は、体液過剰または浮腫の程度について、より早期の確認、または臓器の特定をもたらし得る。間質圧を測定するためにデバイスを配置するためのその他の領域の例には、心臓、肺、脾臓、腸間膜、および腎臓を含めることができる。

【0149】

特定の実施形態および用途に関して本発明を説明したが、当業者であれば、本開示に照らして、特許請求された発明の意図から逸脱したり、当該発明の範囲を超えたりすることなく、更なる実施の形態および変更を生成することができる。従って、本明細書の図面および説明は、本発明の理解を促進するための一例として提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでないことを理解されたい。
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【図1】