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▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-12
(54)【発明の名称】汎発性膿疱性乾癬を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240305BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240305BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240305BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240305BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61K39/395 N
A61P17/06
A61P37/02
C07K16/28 ZNA
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023553010
(86)(22)【出願日】2022-03-03
(85)【翻訳文提出日】2023-10-27
(86)【国際出願番号】 US2022018627
(87)【国際公開番号】W WO2022187434
(87)【国際公開日】2022-09-09
(31)【優先権主張番号】63/156,600
(32)【優先日】2021-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/178,007
(32)【優先日】2021-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/237,672
(32)【優先日】2021-08-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/287,150
(32)【優先日】2021-12-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】トーマ，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】ホール，デヴィッド・ビー
(72)【発明者】
【氏名】ラング，ベンヤミン
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を用いた汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）又はＧＰＰの急性期フレアアップの兆候及び症状の処置又は軽減に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）フレアを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項2】
患者におけるＧＰＰを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項3】
患者におけるＧＰＰの急性期フレアアップの兆候及び症状を低減又は軽減する方法であって、該方法は、患者に２回目の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項4】
ＧＰＰの症状の重症度及び期間を減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項5】
ＧＰＰに伴う皮膚障害を処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後以内に投与される、方法。
【請求項6】
患者におけるＧＰＰフレアの再発を予防する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項7】
ＧＰＰ患者における疼痛を少なくとも１０％減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項8】
中等度から重度のＧＰＰ症状を有する患者における生活の質を少なくとも１０％改善する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される、方法。
【請求項9】
患者が、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
患者が、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
患者が、初回の静脈内用量の投与前に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
患者が、初回の静脈内用量の投与後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
患者が、初回の静脈内用量の投与前後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
２回目の用量が、初回の用量の１週間後であるが２週間後未満に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む、方法。
【請求項16】
２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に、初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ合計スコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む、方法。
【請求項17】
２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む、方法。
【請求項18】
任意選択の３回目の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、２回目の静脈内用量の２～１２週間後に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
２用量の投与は、以下：（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア；及び／又は（ｃ）２回目の静脈内用量の投与後２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、又は１２週目により低い抗薬物抗体の力価の最大値
の結果の１つ以上を達成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
結果が、２回目の静脈内用量の投与後最大及び少なくとも１２週間維持される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記方法がさらに、最後の静脈内用量が投与された後に、１回以上の皮下用量で、予防有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、患者に投与する工程を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
１回以上の皮下用量の各々が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの前記抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項23】
１回、２回、３回以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量の後に投与される、請求項２２記載の方法。
【請求項24】
初回の皮下用量が、最後の静脈内用量の２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、それに続く皮下用量が、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項25】
患者が、最後の静脈内又は皮下用量後に少なくとも１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアによって測定されるような臨床的寛解に留まる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、又は
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
抗ＩＬ－３６Ｒ抗体がスペソリマブである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は配列表を含み、これはＥＦＳ－ウェブを介してＡＳＣＩＩ形式で提出され、これはその全体が参照によりここに組み込まれる。２０２２年１月３１日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、09-0719-WO-1-2022-03-03-SL.txtと命名され、１４７，４５６バイトのサイズである。
本出願は配列表を含み、これはＥＦＳ－ウェブを介してＡＳＣＩＩ形式で提出され、これはその全体が参照によりここに組み込まれる。２０２２年１月３１日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、09-0719-WO-1-2022-03-03-SL.txtと命名され、１４７，４５６バイトのサイズである。
【0002】
発明の技術分野
本発明は、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者の処置のための方法及び組成物における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の使用に関する。より具体的には、本発明は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することによる、患者におけるＧＰＰ又はＧＰＰフレア（flare）の処置に関し；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。より具体的には、本発明は、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを患者に投与し、ＧＰＰの症状が持続する場合、追加の９００mgの静脈内用量を、初回用量から１週間後に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関する。
本発明は、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者の処置のための方法及び組成物における抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の使用に関する。より具体的には、本発明は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することによる、患者におけるＧＰＰ又はＧＰＰフレア（flare）の処置に関し；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。より具体的には、本発明は、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを患者に投与し、ＧＰＰの症状が持続する場合、追加の９００mgの静脈内用量を、初回用量から１週間後に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関する。
【0003】
背景
ＧＰＰは、皮膚及び内臓に影響を与える全身的炎症によって引き起こされる、繰り返し起こる急性フレアによって特徴付けられる重度の皮膚疾患である。急性ＧＰＰの古典的症状は初めて、１９０９年にvon Zumbuschによって再発膿疱型乾癬として記載された。ＧＰＰ及びプラーク型乾癬は、個々の患者において同時に起こり得るが、ＧＰＰは、臨床症状、病態生理学、組織病理学、治療法に対する応答、疫学、及び遺伝学において、プラーク型乾癬とは異なる。
ＧＰＰは、皮膚及び内臓に影響を与える全身的炎症によって引き起こされる、繰り返し起こる急性フレアによって特徴付けられる重度の皮膚疾患である。急性ＧＰＰの古典的症状は初めて、１９０９年にvon Zumbuschによって再発膿疱型乾癬として記載された。ＧＰＰ及びプラーク型乾癬は、個々の患者において同時に起こり得るが、ＧＰＰは、臨床症状、病態生理学、組織病理学、治療法に対する応答、疫学、及び遺伝学において、プラーク型乾癬とは異なる。
【0004】
それ故、ＧＰＰを、続発性膿疱形成を伴うプラーク型乾癬又は乾癬性紅皮症と区別することは非常に重要である。ＧＰＰの臨床症状は、その突発性の性質において、尋常性乾癬（ＰＶ）とは極めて異なり、非常に急性で重度の疾患フレアの合間には正常な皮膚が出現することが多い。ＧＰＰは、典型的なプラーク型乾癬の主要病変を代表する、銀白色の鱗屑で覆われた赤色プラークではなくむしろ、紅斑ベースの上の主要病変としての圧倒的多数の膿疱によって臨床的に特徴付けられる。さらに、ＧＰＰの組織病理学的特徴は、表皮の角層下部分に位置する、明瞭なコゴイ海綿状膿疱である。ＧＰＰは、全身症状（発熱、Ｃ反応性タンパク質上昇、及び好中球増加症）及び重度の皮膚外の臓器の徴候（肝不全、腎不全、ＣＶショック）を伴う場合がある。ＧＰＰ患者は、既存又は共存の尋常性乾癬を有する場合があるが、一連の徴候（主な病変は、プラークではなくむしろ膿疱）及び乾癬性プラークではなくむしろ紅斑ベース上のＧＰＰ膿疱の局在化に基づいて、続発性の膿疱のコンポーネントを有する主にプラーク型の疾患を有する患者（尋常性乾癬）を、プラークのコンポーネントを併発した主に膿疱性の疾患を有する患者（ＧＰＰ）から臨床的に区別することが可能である。
【0005】
ＧＰＰの説明は、標準的な皮膚科の教科書の間で一致していないので、欧州の希少で重度の乾癬専門家ネットワーク（ＥＲＡＳＰＥＮ）は、急性ＧＰＰの重要な診断基準として、全身性炎症を伴う又は伴わない、プラーク型乾癬を伴う又は伴わない、再発性（１回を超えるエピソード）又は持続性（３か月を超える）のいずれかである、末端ではない皮膚上の原発性で、無菌性で、肉眼で見える膿疱の存在（膿疱が乾癬性プラークに限局されている症例を除く）を含む共通基準を定めた。
【0006】
慢性ＧＰＰは、症状の完全な消失によって特徴付けられ得る疾患のフレアの合間の状態、又は紅斑及び鱗屑及び少数の膿疱などの残留する皮膚症状の存続を表す。
【0007】
急性ＧＰＰ及び皮下応答を制御するための現在の処置選択肢は限定され、持続した有効性を提供しない。米国及び欧州ではＧＰＰのために現在認可された処置は全くないが、レチノイド、シクロスポリン又はメトトレキサートが推奨されている。これらの処置は、患者の７０～８４％において「顕著に有効又は有効」であると記載されているが（J Am Acad Dermatol. 2012;67(2):279-88）、これらのデータは、明確に定義された評価項目を含まない、日本からの後向きコホート研究に基づく（Japanese Journal of Dermatology. 2010;120(4):815-39）。さらに、これらの処置は、副作用及び禁忌のために長期間使用することができない（レチノイド：催奇形成、脱毛；シクロスポリン：過度の発毛、腎毒性；メトトレキサート：肝毒性）。
【0008】
生物学的製剤（大半はＴＮＦ（腫瘍壊死因子）阻害剤、時にＩＬ－１又はＩＬ－１７阻害剤）は、少数の公表された症例シリーズに基づいて、より重度であるか、広範であるか、又は処置抵抗性のＧＰＰ患者の処置のために使用されることがますます増えている。しかしながら、これらの薬物は、有効性（不完全かつ遅延した応答が頻繁にある）及び安全性並びに禁忌（注入反応、結核、心血管疾患）の限界も伴う。したがって、当技術分野において、ＧＰＰの治療及び／又は予防のための新規標的化療法の必要性がある。
【0009】
発明の要約
本発明は、生物学的製剤、特にＩＬ－３６Ｒに結合する抗体を提供することによって、上記の必要性に対処し、急性ＧＰＰ並びに関連した兆候及び症状、例えばＧＰＰフレアを含む、ＧＰＰの治療的又は予防的療法を提供する。
本発明は、生物学的製剤、特にＩＬ－３６Ｒに結合する抗体を提供することによって、上記の必要性に対処し、急性ＧＰＰ並びに関連した兆候及び症状、例えばＧＰＰフレアを含む、ＧＰＰの治療的又は予防的療法を提供する。
【0010】
１つの態様では、本発明は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関し；ここでの２回目の用量は、初回の用量の後の２週間後未満に投与される。
【0011】
別の態様では、本発明は、１回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与し、ＧＰＰの症状が持続する場合、追加の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、初回用量の１週間後に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関する。
【0012】
１つの態様では、本発明は、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）フレアを処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0013】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰを処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの二回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0014】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰの急性期フレアアップ（flare-up）の兆候及び症状を低減又は軽減する方法に関し；該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0015】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰ症状の重症度及び期間を減少する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0016】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰに伴う皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0017】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰフレアの再発の予防法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0018】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰ患者において疼痛を少なくとも１０％低減する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0019】
１つの態様では、本発明は、中等度から重度のＧＰＰ症状を有する患者において、生活の質を少なくとも１０％改善する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量後の２週間後未満に投与される。
【0020】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有する。
【0021】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0022】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量の投与前に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0023】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量の投与後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0024】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量の投与前後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0025】
上記のいずれかの態様に関する１つの実施態様では、２回目の用量は、初回の用量から１週間後であるが２週間後未満に投与される。
【0026】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが２以上であるＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合には、次いで、２回目の９００mg（i.v.）用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0027】
１つの態様では、本発明は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ合計スコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合には、次いで、２回目の９００mg（i.v.）用量のスペソリマブを初回の用量から２週間後未満に患者に投与する工程を含む。
【0028】
１つの態様では、本発明は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合には、次いで、２回目の９００mg（i.v.）用量のスペソリマブを初回の用量から２週間後未満に患者に投与する工程を含む。
【0029】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、任意選択の３回目の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、２回目の静脈内用量から２週間後から１２週間後までに投与される。
【0030】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、２用量の投与が、以下の結果の１つ以上を達成する：
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア。
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア。
【0031】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、結果が、２回目の静脈内用量の投与後最大及び少なくとも１２週間維持される。
【0032】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、前記方法は、最後の静脈内用量が投与された後に、１回以上の皮下用量で、予防有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、患者に投与する工程を含む。
【0033】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、１回以上の皮下用量の各々が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの前記ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。
【0034】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、１回、２回、３回以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量後に投与される。
【0035】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、初回の皮下用量が、最後の静脈内用量の２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、それに続く皮下用量が、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される。
【0036】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、患者は、最後の静脈内又は皮下用量後に少なくとも１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアによって測定されるような臨床的寛解に留まる。
【0037】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；及び配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【0038】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【0039】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む。
【0040】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む。
【0041】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関する１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブである。
【0042】
本発明の追加の特色及び利点は、以下の明細書に示され、一部には、明細書から明らかであるか、又は対象の技術の実践によって学習され得る。前記の一般的な説明及び以下の詳細な説明のどちらも、例示的かつ説明的であり、特許請求された本発明のさらなる説明を提供することを目的とすることを理解されたい。
【0043】
本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、かつ本明細書に取り込まれかつその一部を構成する、添付図面は、対象の技術の態様を説明し、明細書と一緒に、本発明の原理を説明するために役立つ。
【図面の簡単な説明】
【0044】
【図1】図１は、実施例１に記載の試験のためのコンソートフロー図を示す。＊その他による排除は、試験の完了、地球規模での募集目標の達成、及び６か月間のスクリーニング期間内にフレアを呈さなかった患者を含む。†患者は、無作為化処置に盲検化されたが、８日目のオープンラベル用量のスペソリマブには適格であり得た。‡最後のスペソリマブ用量後に１６週間の残留期間を完了しなかった患者は、オープンラベル延長試験に参加しなかった。オープンラベル延長試験を継続しなかった患者は、試験中に投与された治験薬の最新の時点（例えば１日目、オープンラベルのスペソリマブが投与される場合８日目、投与される場合オープンラベルのスペソリマブを用いてのレスキュー時）である、治験薬の最後の投薬後、１６週間経過観察することになった。ＯＬ、オープンラベル；ＯＬＥ、オープンラベル延長；ＳｏＣ、標準治療。
【図2】図２は、実施例１に記載のような試験デザインを示す。＊２～７日目：エスケープ処置（標準治療）は、治験担当者によって定義されるような、臨床状態又はＧＰＰの皮膚及び／若しくは全身症状の悪化として定義される、疾患の悪化の場合に提供され得る。†８日目以後から１２週目まで：１日目にスペソリマブ若しくはプラセボ、又は８日目にエスケープ薬物療法若しくはオープンラベルのスペソリマブのいずれかを用いた初期処置に対して以前に臨床応答（ＧＰＰＧＡ ０／１）を達成した患者が、ＧＰＰフレアの再発（２ポイント以上のＧＰＰＧＡスコアの増加及び２以上のＧＰＰＧＡの膿疱コンポーネント）を経験する場合に、オープンラベルのスペソリマブを用いた１回のみのレスキュー用量が許容される。それに続くフレアは、医師の選択に従って標準治療を用いて処置されるだろう。‡オープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー処置を必要としない患者は、オープンラベル延長試験に入る前に、１２週目まで（処置終了時）経過観察される予定である。２週目から６週目の間にオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー処置を受ける患者は、オープンラベル延長試験に入る前に、１２週目まで（処置終了時）経過観察される予定である。１２週目に、オープンラベル延長試験に入る資格があれば、これらの患者についての処置終了が考えられるだろう。オープンラベル延長試験に入る資格がない患者は、試験中に投与された治験薬の最新の時点（例えば１日目、オープンラベルのスペソリマブが投与される場合８日目）、投与される場合オープンラベルのスペソリマブを用いてのレスキュー時）である、治験薬の最後の用量後、１６週間（処置終了時／１６～２８週目）経過観察される予定である。ＥｏＴ、処置終了時；ＧＰＰ、汎発性膿疱性乾癬；ＧＰＰＧＡ、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価；i.v.、静脈内；ＯＬ、オープンラベル、ＯＬＥ、オープンラベル延長；Ｒ、無作為化；ＳＤ、１回量；ＳｏＣ、標準治療。
【図3A】図３は、一次アウトカム及び主要副次アウトカムを示す。パネルＡは、スペソリマブ又はプラセボでの処置から１週間後に、０（完全な膿疱の消失）の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを示した患者の比率を示す。パネルＢは、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ又はプラセボでの処置から１週間後に、０又は１（消失又はほぼ消失皮膚）の全般的ＧＰＰＧＡスコアを示した患者の比率を示す。ＣＩ、信頼区間。
【図3B】図３は、一次アウトカム及び主要副次アウトカムを示す。パネルＡは、スペソリマブ又はプラセボでの処置から１週間後に、０（完全な膿疱の消失）の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを示した患者の比率を示す。パネルＢは、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ又はプラセボでの処置から１週間後に、０又は１（消失又はほぼ消失皮膚）の全般的ＧＰＰＧＡスコアを示した患者の比率を示す。ＣＩ、信頼区間。
【図4A】図４は、１日目の無作為化処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。パネルＡ及びＢは、１回の静脈内用量のプラセボ（パネルＡ）又は９００mgのスペソリマブ（パネルＢ）をそれぞれ受けた後の、１週目（８日目）及び経時的な、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアごとの、患者の比率を示す。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図4B】図４は、１日目の無作為化処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。パネルＡ及びＢは、１回の静脈内用量のプラセボ（パネルＡ）又は９００mgのスペソリマブ（パネルＢ）をそれぞれ受けた後の、１週目（８日目）及び経時的な、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアごとの、患者の比率を示す。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図5A】図５は、１日目における無作為化処置による経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。パネルＡ及びＢは、１回の静脈内用量のプラセボ（パネルＡ）又は９００mgのスペソリマブ（パネルＢ）をそれぞれ受けた後、１週目（８日目）及び経時的な、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアごとの患者の比率を示す。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図5B】図５は、１日目における無作為化処置による経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。パネルＡ及びＢは、１回の静脈内用量のプラセボ（パネルＡ）又は９００mgのスペソリマブ（パネルＢ）をそれぞれ受けた後、１週目（８日目）及び経時的な、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアごとの患者の比率を示す。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図6A】図６は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア、及び２以上の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが、以下について示された：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図6B】図６は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア、及び２以上の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが、以下について示された：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図6C】図６は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア、及び２以上の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが、以下について示された：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図6D】図６は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア、及び２以上の汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが、以下について示された：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。
【図7A】図７は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ合計スコアが、以下について示される：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。ＧＰＰ、汎発性膿疱性乾癬；ＧＰＰＧＡ、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価。
【図7B】図７は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ合計スコアが、以下について示される：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。ＧＰＰ、汎発性膿疱性乾癬；ＧＰＰＧＡ、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価。
【図7C】図７は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ合計スコアが、以下について示される：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。ＧＰＰ、汎発性膿疱性乾癬；ＧＰＰＧＡ、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価。
【図7D】図７は、１日目の無作為化処置、及び８日目のオープンラベルのスペソリマブ処置による、経時的なＧＰＰＧＡ合計スコアを示す。８日目に、２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する患者は、オープンラベルのスペソリマブを受けることができた。ベースラインからのＧＰＰＧＡ合計スコアが、以下について示される：８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けた又は受けていないスペソリマブに無作為化された全ての患者（パネルＡ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けなかったスペソリマブに無作為化された患者（パネルＢ）；８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたスペソリマブに無作為化された患者（パネルＣ）；及び、８日目にオープンラベルのスペソリマブ用量を受けたプラセボ（パネルＤ）。点線は、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した患者の比率を示す。＊この分析のために、エスケープ薬物療法、又は８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は各時点におけるオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の任意の使用が、別々に分類された（灰色の棒グラフ）。ＧＰＰ、汎発性膿疱性乾癬；ＧＰＰＧＡ、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価。
【図8A】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図8B】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図8C】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図8D】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図8E】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図8F】図８は、１日目に最大２用量までのスペソリマブ及び８日目にスペソリマブ群において任意選択の用量を受けた、患者における処置応答を示す。パネルＡは、ＧＰＰＡＳＩの結果を示し；パネルＢは、ＧＰＰＡＳＩ ７５の結果を示し；パネルＣは、疼痛の視覚アナログ尺度の結果を示し；パネルＤは、ＤＬＱＩの結果を示し；パネルＥは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（７×１０９個／Ｌ以上）好中球を有する患者における経時的な好中球を示し；パネルＦは、ベースラインにおいて正常値上限を上回る（１０mg/Ｌ以上）レベルを示した患者における、経時的なＣ反応性タンパク質を示す。データセットは、８日目にオープンラベルのスペソリマブを受けた患者を含む、最大２用量までのスペソリマブを受けた、スペソリマブに無作為化された患者において観察された症例を含む。矢印は、スペソリマブの静脈内投与日を示す。この分析のために、８日目のオープンラベルのスペソリマブ後の任意の数値が使用されるが、エスケープ薬物療法又はスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法の使用後のいずれの数値も、中央値及び四分位数の計算において、最悪のアウトカムとして使用及び欠損値補完されない。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＧＰＰＡＳＩ、汎発性膿疱性乾癬の面積及び重症度指数；ＧＰＰＡＳＩ ７５、汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数の７５％又はそれ以上の改善；ＩＱＲ、四分位範囲；疼痛ＶＡＳ、疼痛の視覚アナログ尺度。
【図9A】図９は、それぞれ１日目及び８日目に初回及び２回目の用量のスペソリマブを受けた後、３人の患者におけるＧＰＰＧＡスコア（ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア及びＧＰＰＧＡ合計スコアを含む）のベースラインからの変化を示す。パネルＡは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２５０００１０１２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＢは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２７６００７００１におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＣは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１４５８００１００２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。
【図9B】図９は、それぞれ１日目及び８日目に初回及び２回目の用量のスペソリマブを受けた後、３人の患者におけるＧＰＰＧＡスコア（ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア及びＧＰＰＧＡ合計スコアを含む）のベースラインからの変化を示す。パネルＡは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２５０００１０１２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＢは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２７６００７００１におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＣは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１４５８００１００２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。
【図9C】図９は、それぞれ１日目及び８日目に初回及び２回目の用量のスペソリマブを受けた後、３人の患者におけるＧＰＰＧＡスコア（ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア及びＧＰＰＧＡ合計スコアを含む）のベースラインからの変化を示す。パネルＡは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２５０００１０１２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＢは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１２７６００７００１におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。パネルＣは、初回の９００mgのスペソリマブの静脈内（i.v.）用量及び１週間後に２回目の９００mgのスペソリマブの静脈内用量を受けた後の、患者１４５８００１００２におけるＧＰＰＧＡスコア（並びに皮膚の紅斑、鱗屑／痂皮形成）の変化を示す。
【図10】図１０は、ＰＳＳ、疼痛ＶＡＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、及びＤＬＱＩスコアのＰＲＯ調査を示す。高い合計スコアは、ＦＡＣＩＴ－倦怠感を除いて（より高いスコアがより少ない倦怠感を示す）、大きな障害又は強度の重症度を示す。ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＦＡＣＩＴ－倦怠感、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価；ＰＲＯ、患者報告アウトカム；ＰＳＳ、乾癬症状評価尺度；ＶＡＳ、視覚アナログ尺度。
【図11A】図１１は、経時的なＰＲＯスコアのベースラインからの絶対変化を示す。パネルＡは、疼痛ＶＡＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＢは、ＰＳＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＣは、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化を示し、パネルＤは、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの変化を示す。治療企図解析を使用した全ての無作為化された患者についての有効性の結果は、４つ全てのＰＲＯが、経時的に改善し続けたが；プラセボに対する統計学的な有意性は、１週目の間に観察されなかったことを示した。プラセボ曲線は、８日目のオープンラベルのスペソリマブの投与後に、スペソリマブの曲線と収束し始める。ＣI、信頼区間；ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＦＡＣＩＴ－倦怠感、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価；ＩＶ、静脈内；ＯＬ、オープンラベル；ＰＲＯ：患者報告アウトカム；ＰＳＳ乾癬症状評価尺度；ＶＡＳ、視覚アナログ尺度。
【図11B】図１１は、経時的なＰＲＯスコアのベースラインからの絶対変化を示す。パネルＡは、疼痛ＶＡＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＢは、ＰＳＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＣは、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化を示し、パネルＤは、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの変化を示す。治療企図解析を使用した全ての無作為化された患者についての有効性の結果は、４つ全てのＰＲＯが、経時的に改善し続けたが；プラセボに対する統計学的な有意性は、１週目の間に観察されなかったことを示した。プラセボ曲線は、８日目のオープンラベルのスペソリマブの投与後に、スペソリマブの曲線と収束し始める。ＣI、信頼区間；ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＦＡＣＩＴ－倦怠感、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価；ＩＶ、静脈内；ＯＬ、オープンラベル；ＰＲＯ：患者報告アウトカム；ＰＳＳ乾癬症状評価尺度；ＶＡＳ、視覚アナログ尺度。
【図11C】図１１は、経時的なＰＲＯスコアのベースラインからの絶対変化を示す。パネルＡは、疼痛ＶＡＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＢは、ＰＳＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＣは、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化を示し、パネルＤは、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの変化を示す。治療企図解析を使用した全ての無作為化された患者についての有効性の結果は、４つ全てのＰＲＯが、経時的に改善し続けたが；プラセボに対する統計学的な有意性は、１週目の間に観察されなかったことを示した。プラセボ曲線は、８日目のオープンラベルのスペソリマブの投与後に、スペソリマブの曲線と収束し始める。ＣI、信頼区間；ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＦＡＣＩＴ－倦怠感、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価；ＩＶ、静脈内；ＯＬ、オープンラベル；ＰＲＯ：患者報告アウトカム；ＰＳＳ乾癬症状評価尺度；ＶＡＳ、視覚アナログ尺度。
【図11D】図１１は、経時的なＰＲＯスコアのベースラインからの絶対変化を示す。パネルＡは、疼痛ＶＡＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＢは、ＰＳＳスコアのベースラインからの変化を示し、パネルＣは、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化を示し、パネルＤは、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの変化を示す。治療企図解析を使用した全ての無作為化された患者についての有効性の結果は、４つ全てのＰＲＯが、経時的に改善し続けたが；プラセボに対する統計学的な有意性は、１週目の間に観察されなかったことを示した。プラセボ曲線は、８日目のオープンラベルのスペソリマブの投与後に、スペソリマブの曲線と収束し始める。ＣI、信頼区間；ＤＬＱＩ、皮膚疾患の生活の質の指数；ＦＡＣＩＴ－倦怠感、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価；ＩＶ、静脈内；ＯＬ、オープンラベル；ＰＲＯ：患者報告アウトカム；ＰＳＳ乾癬症状評価尺度；ＶＡＳ、視覚アナログ尺度。
【0045】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明において、数多くの具体的な詳細が、本発明の完全な理解を与えるために示されている。しかしながら、当業者には、対象の技術が、これらのうちのいくつかの具体的な詳細を用いることなく実践され得ることが明らかであろう。他の場合では、周知の構造及び技術は、本発明を分かりやすくするために詳細に示されていない。
以下の詳細な説明において、数多くの具体的な詳細が、本発明の完全な理解を与えるために示されている。しかしながら、当業者には、対象の技術が、これらのうちのいくつかの具体的な詳細を用いることなく実践され得ることが明らかであろう。他の場合では、周知の構造及び技術は、本発明を分かりやすくするために詳細に示されていない。
【0046】
「１つの態様」などの語句は、このような態様が本発明にとって必須であること、又はこのような態様が対象の技術の全ての構成に適用されることを意味しない。１つの態様に関する１つの開示は、全ての構成、又は１つ以上の構成に適用され得る。１つの態様は、開示の１つ以上の例を提供し得る。「１つの態様」などの語句は、１つ以上の態様を指し得、逆もそうである。「１つの実施態様」などの語句は、このような実施態様が、対象の技術に必須であること、又はこのような実施態様が対象の技術の全ての構成に適用されることを意味しない。１つの実施態様に関する開示は、全ての実施態様、又は１つ以上の実施態様に適用され得る。１つの実施態様は、開示の１つ以上の例を提供し得る。
【0047】
本発明者らは驚くべきことには、とりわけ、１回量の本発明のヒト化抗インターロイキン－３６Ｒ（抗ＩＬ－３６Ｒ）モノクローナル抗体を用いたインターロイキン－３６の経路の阻害は、急性汎発性膿疱性乾癬患者における臨床症状の迅速かつ持続的な寛解をもたらし、そしてＧＰＰフレアの再発は、１回量の投与後２０週間において全く観察されなかったことを発見した。
【0048】
それ故、本発明は、ＧＰＰ並びにその兆候及び症状の治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を用いた、哺乳動物における、中等度からの重度のＧＰＰ、急性のＧＰＰ、慢性のＧＰＰ、及び／又は、ＧＰＰフレアの治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。該組成物及び方法は、治療有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を哺乳動物に投与する工程を含み、ここでの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、１回の静脈内用量で投与される。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、１回以上の静脈内用量で投与され、これに場合により１回以上の皮下用量が続く。
【0049】
この理論に拘りたくはないが、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、ヒト抗ＩＬ－３６Ｒに結合し、よって、ＩＬ－３６アゴニストの結合に干渉し、そうすることで、ＩＬ－３６Ｒから炎症性メディエーターへのシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断すると考えられる。本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３/０７４５６９号に開示され、その各々の全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
【0050】
様々な重症度の急性ＧＰＰフレアが大半の患者において起こり、そして特発性であり得るか、あるいは感染、副腎皮質ステロイドの使用若しくは中止、ストレス、又は妊娠などの外的刺激によってトリガーされ得る。中等度又は重度のＧＰＰフレアは、圧痛、痛みを伴う皮膚病変、極度の倦怠感、高熱、末梢血好中球増加症、及び急性期応答、及び敗血症に起因する、有意な罹患率及び死亡率を引き起こす。急性期は、１０日間の平均入院期間を伴う（３～４４日間の範囲）。マレーシアのジョホールの三次病院で見られた１０２のＧＰＰ症例を含む後向き研究において報告された７％と観察された死亡率は、全てのＧＰＰ患者が試験に含まれていたわけではなかったので、過小評価されている可能性がある。死亡率はまた、ＧＰＰと死因を同定していないことに起因して過小評価されている可能性があり、これは主に、感染合併症及び真皮外の臓器の徴候、例えば腎不全、肝不全、呼吸器不全、及び心不全によってもたらされる。処置応答後又は自然にフレアが止まった後、患者の最大５０％までが、関節症状も含み得る、持続的な紅斑及び鱗屑によって特徴付けられる慢性的ＧＰＰを患っている可能性があると推定されている。
【0051】
上記の限界に基づいて、現在の治療選択肢は、長期の処置に適しておらず、大半の患者において持続した応答を提供しない。それ故、（ｉ）急性ＧＰＰフレアを呈する患者のために迅速な作用発現を伴う非常に有効な処置を開発すること、及び（ｉｉ）フレアの発生を確実に予防し、生涯の処置にとって安全かつ耐容性がある、慢性ＧＰＰの有効な処置を開発する必要性が非常にある。
【0052】
von Zumbuschによって記載のようなＧＰＰフレアの古典的症状は、ＩＬ－３６Ｒのシグナル伝達経路の多形に強く相関している。内因性ＩＬ３６Ｒアンタゴニスト（ＩＬ－３６ＲＮ）をコードしているＩＬ３６ＲＮ遺伝子の機能欠失型突然変異を有する個体は、劇的により高いＧＰＰの発症率を有し、このことは、ＩＬ３６ＲＮ拮抗作用の異常に起因するＩＬ３６のシグナル伝達の未制御のアップレギュレーションは、ＧＰＰに観察される炎症の発症をもたらす。遺伝子ヒト研究は、未制御のＩＬ３６Ｒシグナル伝達をもたらす、ＩＬ３６ＲＮの機能欠失型突然変異を有する家族におけるＧＰＰクラスターの発生を実証した。ＣＡＲＤ１４などのＩＬ３６経路に連関した他の遺伝子の突然変異も、ＧＰＰをもたらす。近年公表された遺伝子発現研究は、好中球ケモカイン発現、浸潤、及び膿疱形成を誘導する、ＧＰＰにおけるＩＬ－１及びＩＬ－３６の持続的な活性化を示し、ＩＬ－１／ＩＬ－３６炎症系は、ＧＰＰにおいて疾患病態の強力な誘導因子であることを示唆する。さらに、近年のメタ分析は、２３３の公表されたＧＰＰ症例を調べた。彼らは、２３３中４９（２１．０％）の症例が、劣性のＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子を有していたことを発見した。そうした４９個の劣性ＩＬ３６ＲＮ対立遺伝子は、全身性炎症の早期発症及び高いリスクによって特徴付けられるＧＰＰ表現型を規定した。
【0053】
ＩＬ３６Ｒは、皮膚及び腸の炎症応答に関与する細胞表面受容体である。それは、ＩＬ１Ｒ補助タンパク質とヘテロ二量体複合体を形成する、ＩＬ１Ｒファミリーの新規メンバーである。刺激性（ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ）及び抑制性のリガンド（ＩＬ３６Ｒａ）を含むヘテロ二量体ＩＬ３６Ｒ系は、ＩＬ１、ＩＬ１８及びＩＬ３３（Ｒ１７－３６０２）などのＩＬ１／ＩＬ１Ｒファミリーの他のメンバーと多くの構造的及び機能的類似性を共有する。全てのＩＬ１ファミリーメンバー（ＩＬ１α、ＩＬ１β、ＩＬ１８、ＩＬ３６α、ＩＬ３６β、ＩＬ３６γ及びＩＬ３８）が、固有の同族の受容体タンパク質を通してシグナルを伝達し、リガンドが結合したら、共通のＩＬ１ＲａｃＰサブユニットを動員し、ＮＦκＢ及びＭＡＰキナーゼ経路を受容体陽性細胞型において活性化する。ヒト皮膚組織では、ＩＬ３６Ｒは、ケラチノサイト、皮膚線維芽細胞、及び浸潤骨髄細胞において発現されている。皮膚組織におけるＩＬ３６Ｒ活性化は、炎症性メディエーター（例えばＣＣＬ２０、ＭＩＰ（マクロファージ炎症性タンパク質）－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＩＬ２３、ＴＧＦ（腫瘍増殖因子）－β）の産生を駆動し、組織リモデリング遺伝子（例えばマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＧＦ－β）の発現を調節する。それ故、ＧＰＰとＩＬ３６ＲＮの突然変異の間の連関は、インターロイキン－１受容体アンタゴニストが存在しないことによって引き起こされる、十分に確立されている新生児発症無菌性多発性骨髄炎、骨膜炎、及び膿疱症に幾分類似している。この場合、受容体アンタゴニストが存在しないことは、インターロイキン－１の反対作用を可能とし、結果として、皮膚及び骨に併発する生命を脅かす全身性炎症が起こる。これらの臨床的な特色は、組換えインターロイキン－１受容体アンタゴニストのアナキンラを用いた経験的な処置に応答した。
【0054】
Ｉ．定義
「約」という用語は一般的に、測定の性質又は正確度を考慮して、測定された量について、許容可能な程度の誤差又は変動を意味する。典型的で例示的な誤差又は変動の程度は、所与の数値又は一連の数値の５％以内又は３％以内又は１％以内である。例えば、「約１００」という表現は、１０５と９５、又は１０３と９７、又は１０１と９９、及びその間の全ての数値（例えば９５～１０５の範囲については９５．１、９５．２など；又は９７～１０３の範囲については９７．１、９７．２など；９９～１０１の範囲については９９．１、９９．２など）を含む。本明細書で示された数字による量は、特記されない限り近似であり、このことは「約」という用語が、明記されていない場合に推論され得ることを意味する。
「約」という用語は一般的に、測定の性質又は正確度を考慮して、測定された量について、許容可能な程度の誤差又は変動を意味する。典型的で例示的な誤差又は変動の程度は、所与の数値又は一連の数値の５％以内又は３％以内又は１％以内である。例えば、「約１００」という表現は、１０５と９５、又は１０３と９７、又は１０１と９９、及びその間の全ての数値（例えば９５～１０５の範囲については９５．１、９５．２など；又は９７～１０３の範囲については９７．１、９７．２など；９９～１０１の範囲については９９．１、９９．２など）を含む。本明細書で示された数字による量は、特記されない限り近似であり、このことは「約」という用語が、明記されていない場合に推論され得ることを意味する。
【0055】
「医薬組成物」は、本脈絡において、活性成分（群）の生物学的活性が明白に効果的であることを許容するような剤形であり、そして該組成物が投与されるであろう被験者に有意に毒性である追加の成分を全く含有していない、液体又は粉末の製剤を指す。このような組成物は無菌である。「粉末」は、非経口使用のための、凍結－乾燥又は凍結乾燥又は噴霧乾燥された医薬組成物を指す。粉末は、典型的には水で復元又は溶解される。凍結乾燥は、製品を凍結し、減圧し、その後、昇華によって氷を取り除く工程を含む、低温脱水プロセスである。凍結乾燥により、処理に使用される低温のために、高品質の製品がもたらされる。良好に開発された凍結乾燥製剤では、製品の形状及び外見は経時的に維持され、再水和製品の品質は優れている。噴霧乾燥は、高熱ガスを用いて、一定した粒径分布を達成することを目標として、迅速に乾燥することによって、液体又はスラリーから乾燥粉末を産生する別の方法である。
【0056】
本明細書において使用する「静脈内用量」、「皮下用量」という用語は、それらの通常の意味に加えて、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の時間的投与順序を指す。したがって、「静脈内用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも称される）であり；それは、「初期用量」又は「導入用量」とも称され得る。「皮下用量」は、静脈内用量後に投与される用量であり、これは「後続の用量」又は「維持用量」とも称され得る。静脈内用量、皮下用量は全て、同じ量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含有し得るが、一般的には投与される抗体の量又は投与頻度の点から互いに異なり得る。１つの実施態様では、静脈内用量は、皮下用量と同等であるか又はより多い。「静脈内用量」は、「初期用量」又は「導入用量」とも互換的に称され得るが、これは１回量又は代替的には１セットの用量であり得る。皮下用量は、「後続の用量」又は「維持用量」とも称され得るが、これは投与のための１回量又は代替的には１セットの用量であり得る。
【0057】
特定の実施態様では、導入／初期／静脈内及び維持／後続／皮下用量に含有される抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の量は、処置の経過中において互いに異なる。特定の実施態様では、１以上の初期／導入／静脈内用量は各々、第一の量の抗体又はその抗原結合断片を含み、１以上の維持／後続／皮下用量は各々、第二の量の抗体又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施態様では、第一の量の抗体又はその断片は、第二又は後続の量の抗体又はその抗原結合断片の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、又は５倍である。特定の実施態様では、１以上（例えば１、２、３、４又は５以上）の初期用量が、処置レジメンの開始時に「ローディング用量」又は「リーディング用量」として投与され、その後、より低い頻度で投与される後続の用量（例えば「維持用量」）が続く。１つの実施態様では、静脈内用量、導入用量、又は初期用量は、約２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg、７５０mg、８００mg、８５０mg、又は９００mgの抗ＩＬ－３６Ｒ抗体である。１つの実施態様では、皮下用量、維持用量、又は後続の用量は、約１５０mg、２２５mg、又は３００mgである。別の実施態様では、皮下用量又は維持用量又は後続の用量は、静脈内用量、導入用量、又は初期用量から少なくとも２週間後に投与される。
【0058】
「抗体」、「抗ＩＬ－３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体」及び「変異ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒエピトープ抗体」という用語は具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体（例えば二重特異的抗体）、Ｎ末端及び／又はＣ末端切断短縮などの小さな修飾を有する抗体、並びに抗体断片、例えば可変ドメイン、及び所望の生物学的活性、例えばＩＬ－３６Ｒとの結合を示す抗体の他の部分を包含する。
【0059】
「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、高度に特異的で、単一の抗原決定基、すなわち「エピトープ」に対して指向される、抗体を指す。それ故、「モノクローナル」という修飾語は、同一のエピトープに対して指向され、任意の特定の方法による抗体の産生を要求するとは考えられない、抗体を示す。モノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（Kohler et al., 1975, Nature 256:495）又は当技術分野において公知である組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）、又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628、及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーを使用して組換え産生されたモノクローナル抗体の単離法を含む、当技術分野において公知である任意の技術又は方法によって作製され得ると理解されるべきである。
【0060】
「モノマー」という用語は、均一形の抗体を指す。例えば、完全長抗体では、モノマーは、２本の同一の重鎖と２本の同一の軽鎖を有するモノマー抗体を意味する。
【0061】
キメラ抗体は、ある種（例えば非ヒト哺乳動物、例えばマウス）に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と、別の種（例えばヒト）の抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域とからなり、これは第一の種（例えばマウス）に由来する抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を、第二（例えばヒト）の種に由来する抗体の定常領域のＤＮＡ配列に連結し、そして連結された配列を含有している発現ベクターを用いて宿主を形質転換して、それがキメラ抗体を産生することを可能とすることによって得ることができる。あるいは、キメラ抗体はまた、重鎖及び／又は軽鎖の１つ以上の領域又はドメインが、別の免疫グロブリンのクラス若しくはアイソタイプに由来する、又は共通配列若しくは生殖系列配列に由来する、モノクローナル抗体における対応する配列と同一であるか、相同であるか、又はその変異体である、抗体であってもよい。キメラ抗体は、このような抗体の断片を含み得、ただし、抗体断片は、その親抗体の所望の生物学的活性、例えば同じエピトープへの結合を示す（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855参照）。
【0062】
「静脈内注入」という用語は、約１５分間超、一般的には約３０分から９０分の時間をかけての、動物又はヒト患者の静脈への薬剤の導入を指す。
【0063】
「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」という用語は、生体が約１５分間以内に、一般的には５分間以内に薬物の投与を受けるような、動物又はヒトの静脈への薬物投与を指す。
【0064】
「皮下投与」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物容器からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬剤の導入を指す。皮膚をつまんで、根底にある組織から持ち上げて離すことにより、ポケットが作られ得る。
【0065】
本明細書において使用する「処置」及び「療法」などという用語は、１つ以上の症状の軽減若しくは緩和、疾患若しくは障害の進行の後退、緩徐化、若しくは停止を含むがこれらに限定されない、あらゆる臨床的に望ましいか又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害についての治療的措置並びに予防的又は抑制的措置を含むことを意味する。したがって、例えば、処置という用語は、疾患又は障害の症状の発症前又は発症後の薬剤の投与を含み、これにより、疾患又は障害の１つ以上の兆候が予防又は除去される。別の例として、該用語は、疾患の臨床徴候後に薬剤を投与することにより、疾患の症状と戦うことを含む。さらに、発症後及び臨床症状が発生した後の薬剤の投与は（ここでは、処置により疾患の寛解がもたらされるか否かに関係なく、投与が、疾患又は障害の臨床パラメーターに、例えば組織損傷度又は転移の量若しくは程度などに影響を及ぼす）、本明細書において使用する「処置」又は「療法」を含む。さらに、単独での又は別の治療剤と組み合わせた本発明の組成物が、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体組成物を使用しない場合のその症状と比較して、処置される障害の少なくとも１つの症状を軽減又は寛解する限り、結果は、障害の全ての症状が軽減されるか否かに関係なく、根底にある障害の効果的な処置であると判断されるべきである。
【0066】
「予防有効量」という用語は、所望の予防的結果を達成するのに必要な用量及び期間で有効な量を指すために使用される。典型的には、予防用量は、ＧＰＰフレアの発症前に及び／又はＧＰＰの症状の発症前に被験者において使用されることにより、急性フレアの発生を予防又は抑制する。１つの実施態様では、本明細書において考えられるような皮下用量は、患者におけるＧＰＰフレアの起こり得る再発を予防するために、静脈内用量後に、急性ＧＰＰ患者において使用される予防用量である。
【0067】
ＩＩ．抗体
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３／０７４５６９号に開示され、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、米国特許第９，０２３，９９５号又は国際公開公報第２０１３／０７４５６９号に開示され、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0068】
１つの態様では、本明細書において、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、特にヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、及び１つ以上の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、特に１つ以上の本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む組成物及び製品が記載及び開示されている。また、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体、特にヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の抗原結合断片を含む結合剤も記載されている。
【0069】
作用機序
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ３６Ｒシグナル伝達を遮断する、ヒト化アンタゴニスト作用のモノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＩＬ３６Ｒへの本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の結合は、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞により媒介される炎症を低減させ、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における病的サイトカイン産生を駆動する炎症応答を中断する目的で、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ３６Ｒの後続の活性化、並びに炎症誘発性及び線維化誘発性経路の下流活性化を防ぐことが期待される。本明細書において提供されるように、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が試験され、未制御なＩＬ３６Ｒ活性によって駆動される深刻な炎症性皮膚疾患である、急性汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者を処置するのに有効であることが判明した。
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒトＩＬ３６Ｒシグナル伝達を遮断する、ヒト化アンタゴニスト作用のモノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＩＬ３６Ｒへの本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体の結合は、上皮細胞／線維芽細胞／免疫細胞により媒介される炎症を低減させ、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）における病的サイトカイン産生を駆動する炎症応答を中断する目的で、同族リガンド（ＩＬ３６α、β及びγ）によるＩＬ３６Ｒの後続の活性化、並びに炎症誘発性及び線維化誘発性経路の下流活性化を防ぐことが期待される。本明細書において提供されるように、本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が試験され、未制御なＩＬ３６Ｒ活性によって駆動される深刻な炎症性皮膚疾患である、急性汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者を処置するのに有効であることが判明した。
【0070】
ＩＬ－３６Ｒはまた、ＩＬ－１ＲＬ２及びＩＬ－１Ｒｒｐ２としても知られている。アゴニスト作用性のＩＬ－３６リガンド（α、β、又はγ）は、ＩＬ－３６受容体に結合し、その後、ＩＬ－１受容体補助タンパク質（ＩＬ－１ＲＡｃＰ）とヘテロ二量体を形成することによってシグナル伝達カスケードを開始すると報告されている。ＩＬ－３６アンタゴニストリガンド（ＩＬ－３６ＲＡ／ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ－３８／ＩＬＦ１０）は、シグナル伝達カスケードを阻害する。
【0071】
本発明の代表的な抗体の可変領域及びＣＤＲが、以下に開示されている。
【0072】
抗ＩＬ－３６Ｒマウス抗体配列
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲが以下に示されている。
本発明の代表的なマウスリード抗体（マウスリード）の可変領域及びＣＤＲが以下に示されている。
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
【表3】
【0076】
【表4】
【0077】
【表5】
【0078】
【表6】
【0079】
【表7】
【0080】
【表8】
【0081】
【表9】
【0082】
抗ＩＬ－３６Ｒヒト化抗体配列
ヒトフレームワーク配列が、フレームワークの相同性、ＣＤＲの構造、保存された古典的残基、保存されたインターフェイスパッキング残基、及びヒト化可変領域を産生するための他のパラメーターに基づいて、マウスリードのために選択された（実施例５参照）。
ヒトフレームワーク配列が、フレームワークの相同性、ＣＤＲの構造、保存された古典的残基、保存されたインターフェイスパッキング残基、及びヒト化可変領域を産生するための他のパラメーターに基づいて、マウスリードのために選択された（実施例５参照）。
【0083】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来する代表的なヒト化可変領域が以下に示されている。
【0084】
【表10】
【0085】
【表11】
【0086】
抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域に由来するＣＤＲ配列が以下に示されている。
【0087】
【表12】
【0088】
【表13】
【0089】
【表14】
【0090】
【表15】
【0091】
【表16】
【0092】
【表17】
【0093】
１つの態様では、本発明の可変領域は定常領域に連結されている。例えば、本発明の可変領域は、以下に示される定常領域に連結されて、抗体の重鎖又は軽鎖を形成している。
【0094】
【表18】
【0095】
本発明の代表的な軽鎖及び重鎖の配列が以下に示されている（定常領域に連結された抗体８１Ｂ４及び７３Ｃ５に由来するヒト化可変領域）。
【0096】
【表19】
【0097】
【表20】
【0098】
上記に列挙されたＣＤＲは、Chothia番号付け体系（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948）を使用して定義される。
【0099】
１つの態様では、本発明の抗体は、例えば上記に示されているような、３つの軽鎖ＣＤＲと３つの重鎖ＣＤＲを含む。
【0100】
１つの態様では、本発明の抗体は、上記に示されているような軽鎖及び重鎖の可変領域を含む。１つの態様では、本発明の軽鎖可変領域は、軽鎖定常領域、例えばカッパ又はラムダ定常領域に融合している。１つの態様では、本発明の重鎖可変領域は、重鎖定常領域、例えばＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ、特にＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に融合している。
【0101】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ１）を提供する。
【0102】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ２）を提供する。
【0103】
本発明は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ３）を提供する。
【0104】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ４）を提供する。
【0105】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ５）を提供する。
【0106】
本発明は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｂ６）を提供する。
【0107】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ３）を提供する。
【0108】
本発明は、配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ２）を提供する。
【0109】
本発明は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（抗体Ｃ１）を提供する。
【0110】
本発明の代表的な抗体が以下に示される。
【0111】
【表21】
【0112】
【表22】
【0113】
いくつかの態様では、ヒト化抗体は、遮断活性を示し、これにより、それはＩＬ－３６受容体へのＩＬ－３６リガンドの結合を、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少する。抗体が、ＩＬ－３６受容体へのＩＬ－３６リガンドの結合を遮断する能力は、当技術分野において公知である競合結合アッセイを使用して測定され得る。あるいは、抗体の遮断活性は、ＩＬ－８、ＩＬ－６及びＧＭ－ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）の産生などの、ＩＬ－３６の生物学的作用を評価して、ＩＬ－３６受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害されるかどうかを決定することによって測定され得る。
【0114】
さらなる態様では、本発明は、好ましい生物物理学的特性を有する、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を提供する。１つの態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、少なくとも９０％が単量体の形態で、又は少なくとも９２％が単量体の形態で、又は少なくとも９５％が単量体の形態で、緩衝液中に存在する。さらなる態様では、本発明のヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、少なくとも９０％が単量体の形態で、又は少なくとも９２％が単量体の形態で、又は少なくとも９５％が単量体の形態で、緩衝液中に、１か月間又は４か月間留まる。
【0115】
１つの態様では、本発明のヒト化抗体は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３である。したがって、１つの実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２５の重鎖配列を含む（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２６の重鎖配列を含む（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２７の重鎖配列を含む（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２５の重鎖配列を含む（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２６の重鎖配列を含む（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２７の重鎖配列を含む（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列と、配列番号１３８の重鎖配列を含む（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と、配列番号１３９の重鎖配列を含む（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と、配列番号１３８の重鎖配列を含む（抗体Ｃ３）。
【0116】
さらなる実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１５の軽鎖配列と、配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ３）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２５の重鎖配列からなる（抗体Ｂ４）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２６の重鎖配列からなる（抗体Ｂ５）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１１８の軽鎖配列と、配列番号１２７の重鎖配列からなる（抗体Ｂ６）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２４の軽鎖配列と、配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ１）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と、配列番号１３９の重鎖配列からなる（抗体Ｃ２）。別の実施態様では、本発明のヒト化抗体は、配列番号１２３の軽鎖配列と、配列番号１３８の重鎖配列からなる（抗体Ｃ３）。
【0117】
いくつかの実施態様では、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体（その抗原結合断片、例えば重鎖及び軽鎖の可変領域を含む）は、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３に由来する残基のアミノ酸配列を含む。
【0118】
さらなる実施態様では、本発明は、本発明の抗体、例えば本明細書に記載の抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２、又は抗体Ｃ３と競合して、ヒトＩＬ－３６Ｒに結合する、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。抗体又は抗原結合断片が、ＩＬ－３６Ｒに競合的に結合する能力は、当技術分野において公知である競合的結合アッセイを使用して測定され得る。
【0119】
ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は場合により、共通又は生殖系列フレームワーク領域に特定のアミノ酸の置換を含む。これらのフレームワークの位置におけるアミノ酸残基の特定の置換は、ヒト生殖系列フレームワーク領域へのＣＤＲ又はＨＶＬの「直接スワップ」によって形成されたヒト化抗体で実証されたものを上回る、結合親和性及び／又は安定性を含む、抗体の性能の様々な態様を改善することができる。
【0120】
いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号１～１０のいずれか１つの示されるアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域を有する、他のモノクローナル抗体を記載する。いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号１１～２０のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域を有する他のモノクローナル抗体を記載する。このようなＣＤＲを、ヒト重鎖及び軽鎖の共通可変ドメインのＦＲに配置すると、本発明の有用なヒト化抗体が得られるだろう。
【0121】
特に、本発明は、配列番号１／１１、２／１２、３／１３、４／１４、５／１５、６／１６、７／１７、８／１８、９／１９、１０／２０の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組合せを有するモノクローナル抗体を提供する。このような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【0122】
いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号７６～８６のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する、軽鎖可変領域配列を有する、他のヒト化抗体を記載する。いくつかの実施態様では、本発明は、配列番号８７～１０１のいずれか１つに示されるアミノ酸配列を有する、重鎖可変領域配列を有する、他のヒト化抗体を記載する。特に、本発明は、配列番号７７／８９、８０／８８、８０／８９、７７／８７、７７／８８、８０／８７、８６／１００、８５／１０１、８５／１００の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組合せを有する、モノクローナル抗体を提供する。このような可変領域は、ヒト定常領域と組み合わせることができる。
【0123】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８９のＣＤＲと、配列番号８９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。
【0124】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８８のＣＤＲと、配列番号８８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0125】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８９のＣＤＲと、配列番号８９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0126】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８７のＣＤＲと、配列番号８７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0127】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号７７のＣＤＲと、配列番号７７の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８８のＣＤＲと、配列番号８８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0128】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８０のＣＤＲと、配列番号８０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号８７のＣＤＲと、配列番号８７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0129】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８６のＣＤＲと、配列番号８６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号１００のＣＤＲと、配列番号１００の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0130】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲと、配列番号８５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号１０１のＣＤＲと、配列番号１０１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0131】
さらなる実施態様では、本発明は、配列番号８５のＣＤＲと、配列番号８５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン、並びに、配列番号１００のＣＤＲと、配列番号１００の重鎖可変ドメインアミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一、少なくとも９３％同一、又は少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片に関する。１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【0132】
いくつかの具体的な実施態様では、本明細書において開示されているヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、本明細書において開示されているようなマウスモノクローナル抗体又はヒト化抗体のＣＤＲ又はＨＶＬと、ヒト生殖系列重鎖及び軽鎖の可変ドメインのＦＲとを含む、少なくとも１つの重鎖又は１つの軽鎖の可変ドメインを含む。
【0133】
１つのさらなる態様では、本発明は、配列番号２１～２９のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ－ＣＤＲ１）配列；配列番号３０～３８のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ－ＣＤＲ２）配列；配列番号３９～４７のいずれか１つの軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ－ＣＤＲ３）配列；配列番号４８～５６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ１（Ｈ－ＣＤＲ１）配列；配列番号５７～６６のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ２（Ｈ－ＣＤＲ２）配列；及び、配列番号６７～７５のいずれか１つの重鎖ＣＤＲ３（Ｈ－ＣＤＲ３）配列を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上記に列挙されたＬ－ＣＤＲ１、上記に列挙されたＬ－ＣＤＲ２、及び上記に列挙されたＬ－ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域と、上記に列挙されたＨ－ＣＤＲ１、上記に列挙されたＨ－ＣＤＲ２、及び上記に列挙されたＨ－ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0134】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）それぞれ配列番号２１、３０、３９、４８、５７及び６７のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２２、３１、４０、４９、５８及び６８のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２３、３２、４１、５０、５９及び６９のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２４、３３、４２、５１、６０及び７０のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｅ）それぞれ配列番号２５、３４、４３、５２、６１及び７１のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｆ）それぞれ配列番号２６、３５、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｇ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６３及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｈ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７４のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｉ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｊ）それぞれ配列番号２８、３７、４６、５５、６５及び７４のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｋ）それぞれ配列番号２９、３８、４７、５６、６６及び７５のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
ａ）それぞれ配列番号２１、３０、３９、４８、５７及び６７のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２２、３１、４０、４９、５８及び６８のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２３、３２、４１、５０、５９及び６９のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２４、３３、４２、５１、６０及び７０のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｅ）それぞれ配列番号２５、３４、４３、５２、６１及び７１のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｆ）それぞれ配列番号２６、３５、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｇ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６３及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｈ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７４のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｉ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、５４、６４及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｊ）それぞれ配列番号２８、３７、４６、５５、６５及び７４のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｋ）それぞれ配列番号２９、３８、４７、５６、６６及び７５のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0135】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）それぞれ配列番号２６、１０３、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２６、１０４、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６３及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６４及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
ａ）それぞれ配列番号２６、１０３、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号２６、１０４、４４、５３、６２及び７２のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６３及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号２７、３６、４５、１０７、６４及び７３のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の配列
を含む、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片を提供する。
【0136】
１つの態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片は、上記に列挙されたＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３の組合せを含む軽鎖可変領域と、上記に列挙されたＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の組合せを含む重鎖可変領域を含む。
【0137】
具体的な実施態様では、これらの例示的な免疫グロブリン間で交換されたＣＤＲ領域（すなわち、例えば、マウス抗体又はそれに由来するヒト化抗体の１つの中の１つ又は２つのＣＤＲを、別のマウス抗体又はそれに由来するヒト化抗体に由来する類似したＣＤＲと交換する）を有するキメラ抗体が、有用な抗体を生じ得ると考えられる。
【0138】
特定の実施態様では、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、抗体断片である。様々な抗体断片が一般的に上記に議論され、抗体断片の産生のために開発された技術が存在する。断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解的消化を介して誘導され得る（例えば、Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；及びBrennan et al., 1985, Science 229:81参照）。あるいは、断片は、組換え宿主細胞において直接産生されてもよい。例えば、Ｆａｂ’－ＳＨ断片は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から直接回収され得、化学的に結合させて、Ｆ（ａｂ'）２断片を形成し得る（例えば、Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167参照）。別のアプローチによると、Ｆ（ａｂ'）２断片は、組換え宿主細胞培養液から直接単離されてもよい。抗体断片の産生のための他の技術は、当業者には明らかであろう。したがって、１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のＣＤＲ、特に本明細書に記載のＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３の組合せの１つを含む、抗体断片を提供する。さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の可変領域、例えば、本明細書に記載の軽鎖可変領域と重鎖可変領域の組合せの１つを含む抗体断片を提供する。
【0139】
特定の実施態様は、配列番号１１５又は１１８のいずれかの軽鎖配列を、配列番号１２５、１２６又は１２７の重鎖配列と組み合わせて含む、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ'）２断片を含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ'）２を含むインタクトな抗体を含み得る。
【0140】
特定の実施態様は、配列番号１２３又は１２４のいずれかの軽鎖配列を、配列番号１３８又は１３９の重鎖配列と組み合わせて含む、ヒト化抗ＩＬ－３６Ｒ抗体のＦ（ａｂ'）２断片を含む。このような実施態様は、このようなＦ（ａｂ'）２を含むインタクトな抗体を含み得る。
【0141】
いくつかの実施態様では、抗体又は抗体断片は、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む。定常領域は、抗ＩＬ－３６Ｒを発現している標的細胞に対する、抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び／又は補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）応答を提供し得る。エフェクタードメイン（群）は、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域であり得る。
【0142】
抗体のエフェクタードメインは、任意の適切な脊椎動物の種及びアイソタイプに由来し得る。異なる動物種に由来するアイソタイプは、エフェクター機能媒介能において異なる。例えば、ヒト免疫グロブリンがＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介する能力は一般的には、それぞれ、ＩｇＭ≒ＩｇＧ1≒ＩｇＧ3＞ＩｇＧ2＞ＩｇＧ4及びＩｇＧ1≒ＩｇＧ3＞ＩｇＧ2／ＩｇＭ／ＩｇＧ4である。マウス免疫グロブリンは、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを一般的に、それぞれマウスのＩｇＭ≒ＩｇＧ3＞＞ＩｇＧ2b＞ＩｇＧ2a＞＞ＩｇＧ1及びＩｇＧ2b＞ＩｇＧ2a＞ＩｇＧ1＞＞ＩｇＧ3の順番で媒介する。別の例では、マウスＩｇＧ２ａはＡＤＣＣを媒介するが、マウスＩｇＧ２ａ及びＩｇＭはどちらもＣＤＣを媒介する。
【0143】
ＩＩＩ．医薬の用量及び投与
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は典型的には、アンタゴニストが薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物として患者に投与される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences及び米国薬局方：National Formulary, Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州（１９８４）を参照されたい。医薬組成物は、目的の投与経路に適した任意の方法で製剤化され得る。医薬製剤の例としては、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、懸濁液、及び持続放出製剤が挙げられる（例えば、Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N. Y. ; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N. Y.; Avis et al.(eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds. ) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc. , New York, N. Y.参照）。適切な投与経路としては、静脈内注射（動脈内注射を含む）及び皮下注射が挙げられる。
本発明の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は典型的には、アンタゴニストが薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物として患者に投与される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences及び米国薬局方：National Formulary, Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州（１９８４）を参照されたい。医薬組成物は、目的の投与経路に適した任意の方法で製剤化され得る。医薬製剤の例としては、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、懸濁液、及び持続放出製剤が挙げられる（例えば、Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N. Y. ; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N. Y.; Avis et al.(eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds. ) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc. , New York, N. Y.参照）。適切な投与経路としては、静脈内注射（動脈内注射を含む）及び皮下注射が挙げられる。
【0144】
本発明に記載の用量及び用量レジメンの代表例が表Ａに開示されている。９００mg及び７５０mgの用量が例示されているが、類似の用量レジメンが同等に、２１０mg、３００mg、３５０mg、４５０mg、６００mg、７００mg及び８００mgの用量に適用される。
【0145】
【表23】
【0146】
１つの実施態様では、１回、２回、又は３回以上の静脈内用量（群）が、表Ａに列挙される用量レジメンで患者に投与され、ここでの初回の皮下用量は、最後の静脈内用量から２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、後続の皮下用量は、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される。
【0147】
１つの態様では、本発明は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関し；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0148】
別の態様では、本発明は、１回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与し、ＧＰＰ症状が持続する場合には、追加の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を初回の用量から１週間後に投与することによる、患者におけるＧＰＰの処置に関する。
【0149】
１つの態様では、本発明は、患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）フレアを処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0150】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰを処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0151】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰの急性期フレアアップの兆候及び症状を低減又は軽減する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0152】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰ症状の重症度及び期間を減少する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0153】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰに伴う皮膚障害を処置する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0154】
１つの態様では、本発明は、患者におけるＧＰＰフレアの再発を予防する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0155】
１つの態様では、本発明は、ＧＰＰ患者において疼痛を少なくとも１０％低減する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0156】
１つの態様では、本発明は、中等度から重度のＧＰＰ症状を有する患者において生活の質を少なくとも１０％改善する方法に関し、該方法は、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の用量は、初回の用量から２週間後未満に投与される。
【0157】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有する。
【0158】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0159】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量投与前に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0160】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量投与後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0161】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、患者は、初回の静脈内用量投与前後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する。
【0162】
上記のいずれかの態様に関連した１つの実施態様では、２回目の用量は、初回の用量から１週間後であるが２週間後未満に投与される。
【0163】
１つの態様では、本発明は、２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0164】
１つの態様では、本発明は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）患者に、初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ合計スコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0165】
１つの態様では、本発明は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法に関し、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0166】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、任意選択の３回目の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、２回目の静脈内用量から２～１２週間後に投与される。
【0167】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、２用量の投与は、以下の結果の１つ以上を達成する：
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア。
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間で０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア。
【0168】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、結果は、２回目の静脈内用量の投与後最大及び少なくとも１２週間維持される。
【0169】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、前記方法は、予防有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、１以上の皮下用量で、最後の静脈内用量が投与された後に患者に投与する工程を含む。
【0170】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、１回以上の皮下用量の各々が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの前記ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む。
【0171】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、１回、２回、３回以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量後に投与される。
【0172】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、初回の皮下用量は、最後の静脈内用量の２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、それに続く皮下用量は、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される。
【0173】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、患者は、最後の静脈内又は皮下用量後に少なくとも１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアによって測定されるような臨床的寛解に留まる。
【0174】
上記のいずれかの態様又は実施態様に関連した１つの実施態様では、哺乳動物又は患者は、（ａ）１週目における０又は１の汎発性膿疱性乾癬の全般的評価（ＧＰＰＧＡ）スコア；（ｂ）１週目に目に見える膿疱が皆無であることを示す、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア；（ｃ）４週目における汎発性膿疱性乾癬に対する乾癬の面積及び重症度指数（ＧＰＰＡＳＩ）７５；（ｄ）４週目における疼痛の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）のスコアのベースラインからの変化；（ｅ）４週目における乾癬症状評価尺度（ＰＳＳ）スコアのベースラインからの変化；（ｆ）４週目における慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ）スコアのベースラインからの変化；（ｇ）４週目における０又は１のＧＰＰＧＡ；（ｈ）４週目において目に見える膿疱が皆無であることを示す、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア；（ｉ）１週目及び４週目におけるＧＰＰＡＳＩ５０；又は（ｊ）１週目及び４週目におけるベースラインからのＧＰＰＡＳＩの膿疱、紅斑又は鱗屑の重症度サブスコアの変化、によって定義されるような、改善された臨床寛解について評価される。関連した実施態様では、投与に対する応答を示す患者の比率は、列挙された評価項目のいずれかについても、プラセボの患者と比較して統計学的に有意により高い。
【0175】
医薬組成物及びその投与
本発明の抗体は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで投与され得る。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１～１０のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する、抗体又は抗体断片を含むものである。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１１～２０のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
本発明の抗体は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで投与され得る。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１～１０のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する、抗体又は抗体断片を含むものである。このような医薬組成物に使用するための抗体の例は、配列番号１１～２０のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【0176】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、配列番号７６～８６のいずれかの軽鎖可変領域アミノ酸配列を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体は、配列番号８７～１０１のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【0177】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、配列番号７７及び８９、配列番号８０及び８８、配列番号８０及び８９、配列番号７７及び８７、配列番号７７及び８８、配列番号８０及び８７、配列番号８６及び１００、配列番号８５及び１０１、又は配列番号８５及び１０のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有する、ヒト化抗体又は抗体断片を含むものである。
【0178】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、配列番号１１５、１１８、１２３又は１２４のいずれかの軽鎖領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。このような医薬組成物に使用するための好ましい抗体はまた、配列番号１２５、１２６、１２７、１３８又は１３９のいずれかの重鎖可変領域アミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。
【0179】
このような医薬組成物に使用するための抗体のさらなる例はまた、抗体Ｂ１、抗体Ｂ２、抗体Ｂ３、抗体Ｂ４、抗体Ｂ５、抗体Ｂ６、抗体Ｃ１、抗体Ｃ２又は抗体Ｃ３を含むものである。
【0180】
様々な送達システムが公知であり、これを使用して、ＩＬ－３６Ｒ結合剤を投与することができる。導入法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。ＩＬ－３６Ｒ結合剤は、例えば、注入、ボーラス、又は注射によって投与され得、そして他の生物学的に活性な剤、例えば化学療法剤と一緒に投与され得る。投与は全身であっても局所であってもよい。好ましい実施態様では、投与は、皮下注射による。このような注射用の製剤は、例えば、充填シリンジで調製され得、これは隔週に１回投与され得る。
【0181】
１つの態様では、本発明は、患者に一定用量の本発明の抗体を送達する、皮下投与装置を含む製品を提供する。いくつかの実施態様では、皮下投与装置は、プレフィルドシリンジ、自己注射器、又は大容量の注入装置である。例えば、大量の液体薬物の皮下投与を可能とする使い捨ての注入装置である、ロシュ製のＭｙＤｏｓｅ（商標）製品を投与装置として使用し得る。数多くの再利用可能なペン型及び自己注射器の送達装置が、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する。例としては、数例挙げると、オートペン（商標）（Owen Mumford社、ウッドストック、英国）、ディセントロニック（商標）ぺン（Disetronic Medical Systems社、ブルグドルフ、スイス）、ヒューマログミックス７５/２５（商標）ペン、ヒューマログ（商標）ペン、ヒューマリン７０/３０（商標）ペン（イーライリリー社、インディアナポリス、インディアナ州）、ノボペン（商標）I、II及びIII（ノボノルディスク社、コペンハーゲン、デンマーク）、ノボペンジュニア（商標）（ノボノルディスク社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（ベクトンディッキンソン社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、オプティペン（商標）、オプティペンプロ（商標）、オプティペンスターレット（商標）、及びオプティクリック（商標）（サノフィアベンティス社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する使い捨てのペン型送達装置の例としては、数例挙げると、ソロスター（商標）ペン（サノフィアベンティス社）、フレックスペン（商標）（ノボノルディスク社）、及びクイックペン（商標）（イーライリリー社）、スーパークリック（商標）オートインジェクター（アムジェン社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ペンレット（商標）（ハーゼルマイヤー社、シュツットガルト、ドイツ）、エピペン（Dey,L.P.社）、及びヒュミラ（商標）ペン（アボットラボラトリーズ社、アボットパークIII）、ＹＰＳＯＭＡＴＥ（商標）、ＹＰＳＯＭＡＴＥ２．２５（商標）、ＶＡＩＲＯＪＥＣＴ（商標）（イプスメッド社、ブルグドルフ、スイス）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の抗体と共に使用され得る、例示的な送達装置に関する追加の情報は、例えば、ＣＨ７０５９９２Ａ２、ＷＯ２００９／０４０６０２、ＷＯ２０１６／１６９７４８、ＷＯ２０１６／１７９７１３に見られ得る。
【0182】
具体的な実施態様では、ＩＬ－３６Ｒ結合剤組成物は、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、又は埋め込み剤を用いて投与され、埋め込み剤は、多孔性、無孔性、又はゲル性の材料であり、例えば、膜、例えばシラスティック膜、又は繊維である。典型的には、該組成物を投与する場合、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は剤が吸収しない材料が使用される。
【0183】
他の実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は剤は、放出制御システムで送達される。１つの実施態様では、ポンプが使用されてもよい（例えば、Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574参照）。別の実施態様では、ポリマー材料が使用されてもよい（例えば、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61参照。Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照されたい）。他の放出制御システムも、例えばLanger、上記に考察されている。
【0184】
抗ＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば抗ＩＬ―３６Ｒ抗体）は、治療有効量の結合剤と１つ以上の薬学的に適合性の成分とを含む、医薬組成物として投与され得る。
【0185】
１つの実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はその抗原結合断片（本明細書に開示されている）は、本明細書に記載の態様のいずれか１つに従って、哺乳動物又は患者に投与するのに適した、医薬製剤（２０２０年９月１７日に公開された同時係属中のＰＣＴ公開公報第２０２００１８５４７９号（その全内容はその全体が参照により本明細書にここに組み入れられる）に記載のような）中に存在する。この実施態様の様々な例が、以下に便宜のために番号の付けられた項目（１、２、３など）として記載されている。これらは、例として提供され、対象の技術を制限しない。従属的な項目のいずれかを、任意の組み合わせで組み合わせてもよく、それぞれの独立した項目、例えば項目１に配置してもよいことが注記される。他の項目も同じように提示され得る。
【0186】
１．患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）フレアを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0187】
２．患者に、１回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与し、ＧＰＰ症状が持続する場合には、初期用量の１週間後に追加の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与することによる、患者におけるＧＰＰを処置する方法。
【0188】
３．患者におけるＧＰＰを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0189】
４．患者におけるＧＰＰの急性期フレアアップの兆候及び症状を低減又は軽減する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0190】
５．ＧＰＰの症状の重症度及び期間を減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0191】
６．ＧＰＰに伴う皮膚障害を処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0192】
７．患者におけるＧＰＰフレアの再発を予防する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0193】
８．ＧＰＰ患者における疼痛を少なくとも１０％減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0194】
９．中等度から重度のＧＰＰ症状を有する患者における生活の質を少なくとも１０％改善する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0195】
１０．患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有する、項目１～９のいずれか記載の方法。
【0196】
１１．患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～１０のいずれか記載の方法。
【0197】
１２．患者は、初回の静脈内用量の投与前に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～１１のいずれか記載の方法。
【0198】
１３．患者は、初回の静脈内用量の投与後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～１２のいずれか記載の方法。
【0199】
１４．患者は、初回の静脈内用量の投与前後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～１３のいずれか記載の方法。
【0200】
１５．２回目の用量が、初回の用量の１週間後であるが２週間後未満に投与される、項目１～１４のいずれか記載の方法。
【0201】
１６．２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0202】
１７．２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に、初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ合計スコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0203】
１８．２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.1）用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0204】
１９．任意選択の３回目の９００mgの静脈内用量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体が、２回目の静脈内用量の２～１２週間後に投与される、項目１～１８のいずれか記載の方法。
【0205】
２０．２用量の投与は、以下の結果：
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア
の１つ以上を達成する、項目１～１９のいずれか記載の方法。
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア
の１つ以上を達成する、項目１～１９のいずれか記載の方法。
【0206】
２１．結果は、２回目の静脈内用量の投与後最大及び少なくとも１２週間維持される、項目２０の方法。
【0207】
２２．前記方法がさらに、最後の静脈内用量が投与された後に、１回以上の皮下用量で、予防有効量の抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を、患者に投与する工程を含む、項目１～２１のいずれか記載の方法。
【0208】
２３．１回以上の皮下用量の各々が、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgの前記抗ＩＬ－３６Ｒ抗体を含む、項目２２記載の方法。
【0209】
２４．１回、２回、３回以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量後に投与される、項目２３記載の方法。
【0210】
２５．初回の皮下用量が、最後の静脈内用量の２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、それに続く皮下用量が、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される、項目２４記載の方法。
【0211】
２６．患者は、最後の静脈内又は皮下用量後に少なくとも１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアによって測定されるような臨床的寛解に留まる、項目１～２５のいずれか記載の方法。
【0212】
２７．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号３５、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、又は１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０、又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；及び配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む、項目１～２６のいずれか記載の方法。
【0213】
２８．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、以下を含む、項目１～２７のいずれか記載の方法。
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｉ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０２のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０３のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＩＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＩＶ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０５のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
Ｖ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１０６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
ＶＩ．ａ）配列番号２６のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ１）；配列番号１４０のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ２）；配列番号４４のアミノ酸配列（Ｌ－ＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域；及びｂ）配列番号５３のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ１）；配列番号６２、１０８、１０９、１１０又は１１１のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ２）；配列番号７２のアミノ酸配列（Ｈ－ＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域を含む。
【0214】
２９．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、項目１～２８のいずれか記載の方法。
（ｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｖｉｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｉｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１００のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
（ｘ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、項目１～２８のいずれか記載の方法。
【0215】
３０．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体は、
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、項目１～２９のいずれか記載の方法。
ｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｉｉ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｖｉｉｉ．配列番号１２３のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
ｉｘ．配列番号１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、項目１～２９のいずれか記載の方法。
【0216】
３１．抗ＩＬ－３６Ｒ抗体はスペソリマブである、項目１～３０のいずれか記載の方法。
【0217】
３２．患者における汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）フレアを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0218】
３３．患者におけるＧＰＰを処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0219】
３４．患者におけるＧＰＰの急性期フレアアップの兆候及び症状を低減又は軽減する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0220】
３５．ＧＰＰの症状の重症度及び期間を減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0221】
３６．ＧＰＰに伴う皮膚障害を処置する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0222】
３７．患者におけるＧＰＰフレアの再発を予防する方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0223】
３８．ＧＰＰ患者における疼痛を少なくとも１０％減少させる方法であって、該方法は、患者に、２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0224】
３９．中等度から重度のＧＰＰ症状を有する患者における生活の質を少なくとも１０％改善する方法であって、該方法は、患者に２回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを投与する工程を含み、ここでの２回目の用量は、初回の用量の２週間後未満に投与される。
【0225】
４０．患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有する、項目１～３９のいずれか記載の方法。
【0226】
４１．患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～４０のいずれか記載の方法。
【0227】
４２．患者は、初回の静脈内用量の投与前に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～４１のいずれか記載の方法。
【0228】
４３．患者は、初回の静脈内用量の投与後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～４２のいずれか記載の方法。
【0229】
４４．患者は、初回の静脈内用量の投与前後に、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有する、項目１～４３のいずれか記載の方法。
【0230】
４５．２回目の用量は、初回の用量の１週間後であるが２週間後未満に投与される、項目１～４４のいずれか記載の方法。
【0231】
４６．２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブを投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0232】
４７．２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブを投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡ合計スコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0233】
４８．２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア、及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有するＧＰＰ患者を処置する方法法であって、該方法は、（ａ）患者に初回の９００mgの静脈内（i.v.1）用量のスペソリマブを投与する工程；（ｂ）患者のＧＰＰＧＡスコアを評価し、患者の２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが初回の用量から１週間後にも持続する場合、次いで、患者に２回目の９００mg（i.v.）の用量のスペソリマブを、初回の用量から２週間後未満に投与する工程を含む。
【0234】
４９．任意選択の３回目の９００mgの静脈内用量のスペソリマブが、２回目の静脈内用量の２～１２週間後に投与される、項目１～４８のいずれか記載の方法。
【0235】
５０．２用量の投与は、以下：
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア
の結果の１つ以上を達成する、項目１～４９のいずれか記載の方法。
（ａ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に示される、汎発性膿疱性乾癬に対する全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコアが０；及び／又は
（ｂ）２回目の静脈内用量の投与後１週間に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコア
の結果の１つ以上を達成する、項目１～４９のいずれか記載の方法。
【0236】
５１．結果は、２回目の静脈内用量の投与後最大及び少なくとも１２週間維持される、項目５０の方法。
【0237】
５２．前記方法はさらに、最後の静脈内用量が投与された後に、１回以上の皮下用量で、予防有効量のスペソリマブを、患者に投与する工程を含む、項目１～５１のいずれか記載の方法。
【0238】
５３．１回以上の皮下用量の各々は、１５０mg、２２５mg、３００mg、４５０mg、又は６００mgのスペソリマブを含む、項目５２記載の方法。
【0239】
５４．１回、２回、３回以上の皮下用量が患者に投与され、初回の皮下用量は最後の静脈内用量後に投与される、項目５３記載の方法。
【0240】
５５．初回の皮下用量が、最後の静脈内用量の２～８週間後、４～６週間後、２週間後、４週間後、６週間後、又は８週間後、１２週間後、１６週間後、２０週間後に投与され、それに続く皮下用量が、初回の皮下用量後に２、４、６、８、１０、又は１２週間間隔で投与される、項目５４記載の方法。
【0241】
５６．患者は、最後の静脈内又は皮下用量後に少なくとも１２、２４、３６、４８、６０、又は７２週間、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアによって測定されるような臨床的寛解に留まる、項目１～５５のいずれか記載の方法。
【0242】
５７．患者は、スペソリマブの用量（群）の投与を受けた後、１、４又は１２週間以内に乾癬症状評価尺度（ＰＳＳ）スコアの改善を経験し；ここでの改善は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブの投与後のＰＳＳスコアが、投与前の患者のベースラインのＰＳＳスコアと比較された場合に少なくとも１０％である、項目１～５６のいずれか記載の方法。
【0243】
５８．患者は、スペソリマブの用量（群）の投与を受けた後、１、４又は１２週間以内に慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）スコアの改善を経験し；ここでの改善は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブの投与後のＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアが、投与前の患者のベースラインのＦＡＣＩＴ－倦怠感のスコアと比較された場合に少なくとも１０％である、項目１～５７のいずれか記載の方法。
【0244】
５９．患者は、スペソリマブの用量（群）の投与を受けた後、１、４又は１２週間以内に、皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ）、乾癬症状評価尺度（ＰＳＳ）、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）、又は慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）スコアの改善を経験し；ここでの改善は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はスペソリマブの投与後の１、４、又は１２週目におけるＤＱＬＩ、ＰＳＳ、ＶＡＳ又はＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアが、投与前の患者のベースラインのＤＱＬＩ、ＰＳＳ、ＶＡＳ又はＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアと比較された場合に少なくとも１０％である、項目１～５８のいずれか記載の方法。
【0245】
６０．ＧＰＰ患者における乾癬症状評価尺度（ＰＳＳ）、皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ）、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）、又は慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）スコアを改善する方法であって、該方法は、１回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブ及び任意選択の２回目の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の任意選択のスペソリマブの用量は、患者においてＧＰＰ症状（例えば２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び／又は２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア）が持続する場合に、初回用量から２週間後未満に投与される。
【0246】
６１．ＧＰＰ患者における慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）スコアを改善する方法であって、該方法は、１回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブ及び任意選択の２回目の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の任意選択のスペソリマブの用量は、患者においてＧＰＰ症状（例えば２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び／又は２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア）が持続する場合に、初回用量から２週間後未満に投与される。
【0247】
６２．ＧＰＰ患者における皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ）のスコアを改善する方法であって、該方法は、１回の９００mgの静脈内（i.v.）用量のスペソリマブ及び任意選択の２回目の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを患者に投与する工程を含み；ここでの２回目の任意選択のスペソリマブの用量は、患者においてＧＰＰ症状（例えば２以上のＧＰＰＧＡ合計スコア及び／又は２以上のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア）が持続する場合に、初回用量から２週間後未満に投与される。
【0248】
６３．改善は、スペソリマブの投与後の１、４、又は１２週目におけるスコアが、投与前の患者のベースラインにおけるスコアと比較される場合に少なくとも１０％である、項目５９～６１のいずれか記載の方法。
【0249】
６４．スペソリマブの投与（群）は、処置の２、４、６、８、１０及び／又は１２週目により低い抗薬物抗体の力価の最大値をもたらす、項目１～６３のいずれかに記載の方法。
【0250】
さらに、医薬組成物は、（ａ）凍結乾燥形でＩＬ－３６Ｒ結合剤（例えば抗ＩＬ－３６Ｒ抗体）を含有する容器と、（ｂ）注射用の薬学的に許容される希釈剤（例えば滅菌水）を含有する第２の容器とを含む、医薬キットとして提供され得る。薬学的に許容される希釈剤は、凍結乾燥させた抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又は剤の復元又は希釈のために使用され得る。場合により、このような容器（群）には、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府当局によって指示された形式の注意書きを伴っていてもよく、ここでの注意書きは、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の当局による認可を反映している。
【0251】
このような併用療法の投与は、疾患パラメーター（例えば症状の重症度、症状の数、又は再発の頻度）に対する相加作用又は相乗作用を有し得る。
【0252】
組合せ投与のための治療レジメンに関して、具体的な実施態様では、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤は、治療剤と同時に投与される。別の具体的な実施態様では、治療剤は、抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤の投与の、少なくとも１時間及び最大数か月間だけ前又は後に、例えば抗ＩＬ－３６Ｒ抗体又はＩＬ－３６Ｒ結合剤の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日間、１週間、１か月間、又は３か月間だけ前又は後に投与される。
【0253】
本発明は、以下の実施例においてさらに記載され、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【0254】
実施例
実施例１：汎発性膿疱性乾癬のためのスペソリマブの試験
要約
背景：汎発性膿疱性乾癬は、無菌性膿疱の広範な噴出によって特徴付けられる、希少で生命を脅かす炎症性皮膚疾患である。調節不全のインターロイキン－３６のシグナル伝達が、その発病に関与する。本発明者らは、ヒト化抗インターロイキン－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブを、汎発性膿疱性乾癬のフレアを有する患者において、第２相試験において、プラセボと比較した。
実施例１：汎発性膿疱性乾癬のためのスペソリマブの試験
要約
背景：汎発性膿疱性乾癬は、無菌性膿疱の広範な噴出によって特徴付けられる、希少で生命を脅かす炎症性皮膚疾患である。調節不全のインターロイキン－３６のシグナル伝達が、その発病に関与する。本発明者らは、ヒト化抗インターロイキン－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブを、汎発性膿疱性乾癬のフレアを有する患者において、第２相試験において、プラセボと比較した。
【0255】
方法：汎発性膿疱性乾癬のフレアを有する患者を、２：１の比で、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ又はプラセボに無作為に割り当てた。一次評価項目は、１週目において、汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の膿疱サブスコア０（０～４の範囲、０は膿疱が全くないことを示し、４は重度の膿疱を示す）であった。主要副次評価項目は、１週目において、ＧＰＰＧＡ合計スコア０又は１（消失又はほぼ消失）であった（０～４の範囲、より高いスコアは、より大きな疾患重症度を示す）。
【0256】
結果：合計８５人の患者をスクリーニングし、５３人が登録された：３５人が、スペソリマブの投与を受けるように割り当てられ、１８人がプラセボの投与を受けるように割り当てられた。ベースラインＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアは、それぞれスペソリマブ群及びプラセボ群の４６％及び３９％において３であり、３７％及び３３％において４であった。１週目の終了時に、膿疱サブスコア０が、プラセボの投与を受けた１８人中１人（６％）に対して、スペソリマブの投与を受けた患者の３５人中１９人（５４％）において達成された（差、４９パーセントポイント；９５％信頼区間［ＣＩ］２１．５～６７．２］；Ｐ＜０．００１）。１週目の終了時に、ＧＰＰＧＡ合計スコア０又は１が、スペソリマブ群の患者の３５人中１５人（４３％）及びプラセボ群の患者の１８人中２人（１１％）によって達成された（差、３２パーセントポイント；９５％信頼区間、２．２～５２．７）；Ｐ＝０．０２４）。好酸球増加症及び全身症状を伴う薬物反応が、２人のスペソリマブ処置患者で報告された。感染は、１週目においてスペソリマブで処置された患者の１７％で起こった。抗薬物抗体は、少なくとも１用量のスペソリマブの投与を受けた５０人中２３人（４６％）の患者において検出された。
【0257】
結論：汎発性膿疱性乾癬のフレアを有する患者における１週間の第２相試験において、ＩＬ－３６受容体阻害剤のスペソリマブは、プラセボよりも高い比率の病変の消失をもたらしたが、より多くの感染及び全身性薬物反応を伴った。より長くかつより大きな試験が、膿疱性乾癬におけるスペソリマブの効果及びリスクを決定するために必要とされる（ベーリンガーインゲルハイム社によって資金が提供された；ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０３７８２７９２）。
【0258】
序論
汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、疼痛、発熱、全身倦怠感、倦怠感、及び皮膚外徴候、例えば関節炎及び好中球性胆管炎という全身症状を伴って又は伴わずに起こり、広範な無菌性で目に見える膿疱の噴出によって特徴付けられる、希少で生命を脅かす可能性のある、自己炎症性皮膚疾患である。ＧＰＰの臨床経過は、再発性フレアを伴って再発し得るか、又は断続的フレアと共に持続し得る。死亡率は２％から１６％の範囲であり、敗血性ショック及び心肺不全が原因である。フレアの頻度は患者により異なり、フレアは自然発生的であり得るか、又は上気道感染、ストレス、薬物、薬物の中止、及び妊娠によってトリガーされ得る。疾患は、生活の質に対して有害な影響を及ぼす。
汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、疼痛、発熱、全身倦怠感、倦怠感、及び皮膚外徴候、例えば関節炎及び好中球性胆管炎という全身症状を伴って又は伴わずに起こり、広範な無菌性で目に見える膿疱の噴出によって特徴付けられる、希少で生命を脅かす可能性のある、自己炎症性皮膚疾患である。ＧＰＰの臨床経過は、再発性フレアを伴って再発し得るか、又は断続的フレアと共に持続し得る。死亡率は２％から１６％の範囲であり、敗血性ショック及び心肺不全が原因である。フレアの頻度は患者により異なり、フレアは自然発生的であり得るか、又は上気道感染、ストレス、薬物、薬物の中止、及び妊娠によってトリガーされ得る。疾患は、生活の質に対して有害な影響を及ぼす。
【0259】
米国又は欧州には前記疾患のために承認された療法はなく、管理は、シクロスポリン、レチノイド、メトトレキサート、及び生物学的製剤を含む。腫瘍壊死因子α（アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール）、インターロイキン（ＩＬ）－１７／ＩＬ－１７受容体（セクキヌマブ、ブロダルマブ、イキセキズマブ）、及びＩＬ－２３（リサンキズマブ、グセルクマブ）を阻害する生物学的製剤が、尋常性乾癬におけるこれらの薬物の小規模の試験及び研究、並びに、ＧＰＰにおける小規模な無作為化試験に基づいて、日本、台湾、及びタイにおける使用のために承認されている。
【0260】
ＧＰＰにおけるＩＬ－３６経路の役割は、ＩＬ－３６受容体アンタゴニスト遺伝子（ＩＬ３６ＲＮ）及び関連遺伝子（ＣＡＲＤ１４、ＡＰ１Ｓ３、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＭＰＯ）の機能欠失型突然変異の発見、並びに、ＧＰＰ皮膚病変におけるＩＬ－３６サイトカインの過剰発現によって支持される。ヒト化抗ＩＬ－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブを用いた臨床的改善は、オープンラベル第１相試験において、ＧＰＰフレアを呈する７人の患者において観察された。
【0261】
本発明者らは、第２相無作為化試験を実施して、ＧＰＰフレアを呈する患者においてプラセボに対するスペソリマブの有効性及び安全性を調べた。この障害の急性かつ重度のフレアは生命を脅かすので、１週間のプラセボ対照期間を伴う、１用量の薬物が、試験デザインのために選択され、両群の患者が、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受ける機会を提供された。試験終了時の１２週目に、患者は、別のオープンラベルのスペソリマブの延長試験への登録を提供された（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０３８８６２４６）。
【0262】
方法
試験デザイン
この第２相の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、２０１９年２月２０日から２０２１年１月５日まで実施され、１２か国の３７か所の施設からの患者が登録された。ＧＰＰフレアを呈する患者は、２：１の比で、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ又はプラセボの投与を受けるように無作為に割り当てられた（図１）。無作為化は、日本民族ｖｓ非日本民族の層別化要因と共に双方向応答システムを使用して実施された。患者及び治験担当者は、データベースが分析のためにロックされるまで試験中ずっと、１日目に投与された処置群の割付に対して盲検化された。８日目に、両群の患者は、１週目の終了時に２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア（０［消失皮膚］から４［重度の疾患］の範囲）並びに１週目における２以上の改変されたＰＧＡ及びＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアに基づいたＧＰＰの重症度の臨床医による評価（０［目に見える膿疱は皆無］から４［重度の膿疱］の範囲）からなる、予め規定された閾値に基づいた持続的症状を示した場合に、オープンラベルの１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ（これは幾人かの患者においては、プラセボからスペソリマブへのクロスオーバーに至った）の投与を受けることに適格であった。ＧＰＰＧＡ合計スコアは、サブスコアの平均である［膿疱、紅斑、及び鱗屑］；（以下の補足情報を参照）。１週間後、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを用いたレスキュー処置が、フレアの再発（最初に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した後、ＧＰＰＧＡ合計スコア及び膿疱サブスコアの両方の２ポイント以上の増加として定義される）の場合に投与され得る。臨床的改善を達成し、かつ、フレア症状を伴うことなく試験を完了した患者は、５年間のオープンラベルの延長試験（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０３８８６２４６）に入ることに適格であった。処置担当医師の選択による、標準治療を用いたエスケープ処置は、１週間の間に即座の処置を必要とした疾患の悪化を経験した患者、及び、１週間後にオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法に適格ではなかった疾患の悪化を伴う患者に許容された。最初の週におけるエスケープ処置の使用は、ＧＰＰフレアが生命を脅かす可能性があるので、患者の安全性のために必須であった。エスケープ薬物療法の投与を受けたあらゆる患者が、１週目における一次評価及び主要副次評価のための分析において応答を達成しなかった（無応答）と判断された。試験デザインの詳細は、下記のプロトコール及び図２にある。
試験デザイン
この第２相の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、２０１９年２月２０日から２０２１年１月５日まで実施され、１２か国の３７か所の施設からの患者が登録された。ＧＰＰフレアを呈する患者は、２：１の比で、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ又はプラセボの投与を受けるように無作為に割り当てられた（図１）。無作為化は、日本民族ｖｓ非日本民族の層別化要因と共に双方向応答システムを使用して実施された。患者及び治験担当者は、データベースが分析のためにロックされるまで試験中ずっと、１日目に投与された処置群の割付に対して盲検化された。８日目に、両群の患者は、１週目の終了時に２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）の合計スコア（０［消失皮膚］から４［重度の疾患］の範囲）並びに１週目における２以上の改変されたＰＧＡ及びＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアに基づいたＧＰＰの重症度の臨床医による評価（０［目に見える膿疱は皆無］から４［重度の膿疱］の範囲）からなる、予め規定された閾値に基づいた持続的症状を示した場合に、オープンラベルの１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ（これは幾人かの患者においては、プラセボからスペソリマブへのクロスオーバーに至った）の投与を受けることに適格であった。ＧＰＰＧＡ合計スコアは、サブスコアの平均である［膿疱、紅斑、及び鱗屑］；（以下の補足情報を参照）。１週間後、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブを用いたレスキュー処置が、フレアの再発（最初に０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した後、ＧＰＰＧＡ合計スコア及び膿疱サブスコアの両方の２ポイント以上の増加として定義される）の場合に投与され得る。臨床的改善を達成し、かつ、フレア症状を伴うことなく試験を完了した患者は、５年間のオープンラベルの延長試験（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０３８８６２４６）に入ることに適格であった。処置担当医師の選択による、標準治療を用いたエスケープ処置は、１週間の間に即座の処置を必要とした疾患の悪化を経験した患者、及び、１週間後にオープンラベルのスペソリマブを用いたレスキュー薬物療法に適格ではなかった疾患の悪化を伴う患者に許容された。最初の週におけるエスケープ処置の使用は、ＧＰＰフレアが生命を脅かす可能性があるので、患者の安全性のために必須であった。エスケープ薬物療法の投与を受けたあらゆる患者が、１週目における一次評価及び主要副次評価のための分析において応答を達成しなかった（無応答）と判断された。試験デザインの詳細は、下記のプロトコール及び図２にある。
【0263】
１８～７５歳の患者は、欧州の希少で重度の乾癬専門家ネットワーク（ＥＲＡＳＰＥＮ）基準１による診断基準と一致するＧＰＰの病歴を有していた場合に、登録に適格であった。３つの主なＧＰＰ関連遺伝子（ＩＬ３６ＲＮ、ＣＡＲＤ１４、ＡＰ１Ｓ３）のコード配列の分析は、血液試料からのＤＮＡ抽出物に対して実施され、患者は、ＩＬ３６ＲＮの突然変異の状態に関係なく登録された。患者は、中等度から重度の強度のＧＰＰフレアを有していなければならなかった（３以上のＧＰＰＧＡ合計スコア、新規又は悪化しつつある膿疱、ＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアが２以上、及び紅斑を有する体表面積が５％以上、及び膿疱の存在として定義される）。重要な除外基準は、膿疱を伴わない、又は乾癬性プラークに限定された膿疱を伴うプラーク型乾癬、薬物によりトリガーされた急性汎発性発疹性膿疱症、集中治療処置を必要とする直ちに生命を脅かすＧＰＰフレア、及びメトトレキサート、シクロスポリン、又はレチノイド、又は任意の限定された薬物を用いて現在処置される必要性を有する患者を含む。
【0264】
評価項目
一次評価項目は、１週目の終了時における、０（消失）のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアの達成であった。主要副次評価項目は、１週目の終了時における、０又は１（消失又はほぼ消失）のＧＰＰＧＡスコアであった。副次評価項目は、何人かの患者は、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受け得るとき、主に４週目においてであった。４週目における副次評価項目は、以下を含んでいた：汎発性膿疱性乾癬の乾癬の面積及び重症度指数の７５％以上の改善（ＧＰＰＡＳＩ７５；ＧＰＰＡＳＩは、ＰＡＳＩスコアの応用であり、ここでは硬結が膿疱コンポーネントによって置き換えられている；スコアは０［最も低い重症度］から７２［最も高い重症度］の範囲、視覚アナログ疼痛尺度のベースラインからの変化（ＶＡＳ、０［疼痛なし］から１００［重度の疼痛］の範囲）、乾癬症状尺度のベースラインからの変化（ＰＳＳ；患者により報告された乾癬疼痛、発赤、痒み、及び火傷；０から１６の範囲、より高いスコアは、より重度の症状を示す）、及び慢性疾患治療－倦怠感の機能評価のベースラインからの変化（ＦＡＣＩＴ－倦怠感；日常活動に対する患者により報告された倦怠感の影響；０から５２の範囲、より低いスコアはより大きな影響を示す）。以下に列挙されるような１週目及び／又は４週目において評価された２つの追加の副次評価項目、並びに、プロトコール及び統計分析計画が存在した。
一次評価項目は、１週目の終了時における、０（消失）のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアの達成であった。主要副次評価項目は、１週目の終了時における、０又は１（消失又はほぼ消失）のＧＰＰＧＡスコアであった。副次評価項目は、何人かの患者は、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受け得るとき、主に４週目においてであった。４週目における副次評価項目は、以下を含んでいた：汎発性膿疱性乾癬の乾癬の面積及び重症度指数の７５％以上の改善（ＧＰＰＡＳＩ７５；ＧＰＰＡＳＩは、ＰＡＳＩスコアの応用であり、ここでは硬結が膿疱コンポーネントによって置き換えられている；スコアは０［最も低い重症度］から７２［最も高い重症度］の範囲、視覚アナログ疼痛尺度のベースラインからの変化（ＶＡＳ、０［疼痛なし］から１００［重度の疼痛］の範囲）、乾癬症状尺度のベースラインからの変化（ＰＳＳ；患者により報告された乾癬疼痛、発赤、痒み、及び火傷；０から１６の範囲、より高いスコアは、より重度の症状を示す）、及び慢性疾患治療－倦怠感の機能評価のベースラインからの変化（ＦＡＣＩＴ－倦怠感；日常活動に対する患者により報告された倦怠感の影響；０から５２の範囲、より低いスコアはより大きな影響を示す）。以下に列挙されるような１週目及び／又は４週目において評価された２つの追加の副次評価項目、並びに、プロトコール及び統計分析計画が存在した。
【0265】
試験アウトカムの詳細、並びに、探索的評価項目のリストが、以下の補足表Ｓ３に列挙されている。
【0266】
１週目（試験の最初の８日間を通して）での及び１２週目までの安全性事象は、処置下で発現した及び深刻な有害事象を含んだ。有害事象は、試験の最終分析のためにデータベースがロックされる後まで処置割付に対して盲検化された治験担当者によって評価された。試験の経過中に、起こった有害事象を収集し、電子症例報告に記録し、治験担当者によってスポンサーに報告された。有害事象の強度は、治験担当者によって評価され、リウマチのアウトカム尺度（ＯＭＥＲＡＣＴ）組織によって開発されたＲＣＴＣバージョン２．０に従って等級化された。
【0267】
統計分析
５１人の患者のサンプルサイズは、スペソリマブとプラセボの間の任意の差を検出する９０％以上の検出力を与えると推定され、一次評価項目と主要副次評価項目の両方についてそれぞれ０．６及び０．１と推定される奏効率を有し、第１種の過誤（片側）は０．０２５未満である（これは両側検定を用いると、第１種の過誤は０．０５未満と考えられ得る）。一次評価項目及び主要副次評価項目は、正確なSuissa-Shuster Z-pooled検定を用いた無作為化セットを使用して分析された。これは片側検定であり；両側Ｐ値は、片側Ｐ値を倍化することによって報告された。リスク差の周辺の信頼区間（９５％信頼区間）は、一次評価項目及び全ての２値副次評価項目についてのChan及びZhangの方法を使用して計算された。一定の順序の検定を使用して、ファミリーワイズの第１種の過誤を制御した。一次評価項目及び主要副次評価項目（どちらも８日目［第１週目］に評価される）を、０．０５未満のＰ値の両側水準で階層学的に検定した。一次評価項目が、試験群間で有意差に達しなかった場合、主要副次アウトカムは検定されないだろう。プロトコール及び統計分析計画は、全て４週目に、４つのそれに続く副次評価項目（ＧＰＰＡＳＩ７５及び以下におけるベースラインからの変化：疼痛ＶＡＳ；ＰＳＳ；及びＦＡＣＩＴ－倦怠感）の階層的検定を求めたが；しかしながら、試験群への無作為化はもはや１週目以後は関係しなかった。なぜなら、プラセボに割り当てられた１８人中１５人の患者は、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受け、無応答又は起こり得る最悪のアウトカムを用いて欠測値補完をしたからである。それ故、当初計画されていたような無作為化処理による比較は無情報であり、以下の群による、これらの評価項目についての１週目及び４週目における変化が、記述的に報告されている：スペソリマブに無作為化された全患者（１用量又は２用量の投与を受けた患者）、１用量のスペソリマブのみに無作為化された患者（１日目だけにスペソリマブの投与を受けた患者）、オープンラベルの８日目のスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに無作為化された患者（８日目に２回目の用量の資格のあった患者）、及び８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたプラセボに無作為化された患者（８日目に１用量のスペソリマブの投与を受けた患者）。２値のアウトカムについて、データの欠損している患者は、それぞれの評価項目に到達しなかったと判断された。連続アウトカムについて、進められた最後に観察された症例は、欠損値補完のために使用された。
５１人の患者のサンプルサイズは、スペソリマブとプラセボの間の任意の差を検出する９０％以上の検出力を与えると推定され、一次評価項目と主要副次評価項目の両方についてそれぞれ０．６及び０．１と推定される奏効率を有し、第１種の過誤（片側）は０．０２５未満である（これは両側検定を用いると、第１種の過誤は０．０５未満と考えられ得る）。一次評価項目及び主要副次評価項目は、正確なSuissa-Shuster Z-pooled検定を用いた無作為化セットを使用して分析された。これは片側検定であり；両側Ｐ値は、片側Ｐ値を倍化することによって報告された。リスク差の周辺の信頼区間（９５％信頼区間）は、一次評価項目及び全ての２値副次評価項目についてのChan及びZhangの方法を使用して計算された。一定の順序の検定を使用して、ファミリーワイズの第１種の過誤を制御した。一次評価項目及び主要副次評価項目（どちらも８日目［第１週目］に評価される）を、０．０５未満のＰ値の両側水準で階層学的に検定した。一次評価項目が、試験群間で有意差に達しなかった場合、主要副次アウトカムは検定されないだろう。プロトコール及び統計分析計画は、全て４週目に、４つのそれに続く副次評価項目（ＧＰＰＡＳＩ７５及び以下におけるベースラインからの変化：疼痛ＶＡＳ；ＰＳＳ；及びＦＡＣＩＴ－倦怠感）の階層的検定を求めたが；しかしながら、試験群への無作為化はもはや１週目以後は関係しなかった。なぜなら、プラセボに割り当てられた１８人中１５人の患者は、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受け、無応答又は起こり得る最悪のアウトカムを用いて欠測値補完をしたからである。それ故、当初計画されていたような無作為化処理による比較は無情報であり、以下の群による、これらの評価項目についての１週目及び４週目における変化が、記述的に報告されている：スペソリマブに無作為化された全患者（１用量又は２用量の投与を受けた患者）、１用量のスペソリマブのみに無作為化された患者（１日目だけにスペソリマブの投与を受けた患者）、オープンラベルの８日目のスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに無作為化された患者（８日目に２回目の用量の資格のあった患者）、及び８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたプラセボに無作為化された患者（８日目に１用量のスペソリマブの投与を受けた患者）。２値のアウトカムについて、データの欠損している患者は、それぞれの評価項目に到達しなかったと判断された。連続アウトカムについて、進められた最後に観察された症例は、欠損値補完のために使用された。
【0268】
性別、人種、及びＧＰＰＡＳＩを含む、ベースラインにおいて不均衡な共変数について調整された線形回帰を使用した、一次評価項目及び主要副次評価項目の事後感度分析が実施されたが、これらのデータから結論は導き出せなかった。
【0269】
結果
患者
スクリーニングされた８５人の患者の中で５３人が登録された：３５人が９００mgのスペソリマブに、１８人がプラセボに割り当てられた（図１；表１）。ベースラインにおけるデモグラフィック及び疾患の特徴は、女性参加者の比率（スペソリマブ群及びプラセボ群においてそれぞれ６０．０％及び８３．３％）及びアジア人の参加者の比率（それぞれ４５．７％及び７２．２％）について群間で異なっていた。ベースラインのＧＰＰＡＳＩ合計スコアの中央値は、スペソリマブ群において２７．４であり、プラセボ群において２０．９であった（表１）。無作為化時に、１８．９％の患者のＧＰＰＧＡ合計スコアは４であり（重度）、大半の患者は３又は４のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア（高い又は非常に高い密度の膿疱）、並びに、皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ）、疼痛ＶＡＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、及びＰＳＳによって示されるような損なわれた生活の質及び臨床的負荷を有していた（補足表Ｓ３）。スペソリマブ群において５人とプラセボ群において２人の７人の患者が、ＩＬ３６ＲＮの突然変異を有していた（表１）。大半の患者は、ＣＡＲＤ１４（３８人の患者が有さない）又はＡＰ１Ｓ３（４２人の患者が有さない）の突然変異を有さなかった（補足表Ｓ４）。
患者
スクリーニングされた８５人の患者の中で５３人が登録された：３５人が９００mgのスペソリマブに、１８人がプラセボに割り当てられた（図１；表１）。ベースラインにおけるデモグラフィック及び疾患の特徴は、女性参加者の比率（スペソリマブ群及びプラセボ群においてそれぞれ６０．０％及び８３．３％）及びアジア人の参加者の比率（それぞれ４５．７％及び７２．２％）について群間で異なっていた。ベースラインのＧＰＰＡＳＩ合計スコアの中央値は、スペソリマブ群において２７．４であり、プラセボ群において２０．９であった（表１）。無作為化時に、１８．９％の患者のＧＰＰＧＡ合計スコアは４であり（重度）、大半の患者は３又は４のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア（高い又は非常に高い密度の膿疱）、並びに、皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ）、疼痛ＶＡＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、及びＰＳＳによって示されるような損なわれた生活の質及び臨床的負荷を有していた（補足表Ｓ３）。スペソリマブ群において５人とプラセボ群において２人の７人の患者が、ＩＬ３６ＲＮの突然変異を有していた（表１）。大半の患者は、ＣＡＲＤ１４（３８人の患者が有さない）又はＡＰ１Ｓ３（４２人の患者が有さない）の突然変異を有さなかった（補足表Ｓ４）。
【0270】
【表24】
【0271】
５３人の登録患者中の計５２人が、最初の週の試験を完了した。一次評価項目及び主要副次評価項目についての、スペソリマブ群における１人の患者のデータが欠落し、無応答と欠損値補完された。８日目に、スペソリマブ群の１２人の患者（３４．３％）及びプラセボ群の１５人の患者（８３．３％）が、オープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた。８日目以後に、最初にスペソリマブに無作為化された３２人の患者（９１．４％）及び最初にプラセボに無作為化された１７人の患者（９４．４％）が、１２週間の経過観察期間を完了し、その期間の間に４人及び２人の患者がそれぞれ、スペソリマブを用いたレスキュー処置を必要とした。１２週間の処置を完了した後、３９人の患者がオープンラベルの延長試験に参加した（図１）。
【0272】
有効性
一次評価項目及び主要副次有効性評価項目
１週目の終了時に、プラセボに無作為化された１人の患者（５．６％）に対し、スペソリマブに無作為化された１９人の患者（５４．３％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア（目に見えない膿疱）を達成した；（差、４８．７パーセントポイント；９５％信頼区間［ＣＩ］、２１．５～６７．２；Ｐ＜０．００１；表２、図３Ａ）。１週目において０又は１（消失又はほぼ消失皮膚）のＧＰＰＧＡ合計スコアが、プラセボに無作為化された２人の患者（１１．１％）に対し、スペソリマブに無作為化された１５人の患者（４２．９％）において達成された（差、３１．７パーセントポイント；９５％信頼区間、２．２～５２．７；Ｐ＝０．０２４；表２、図３Ｂ）。１日目の無作為化処理のみを考える経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア及びＧＰＰＧＡ合計スコアが図４及び５に示されている。
一次評価項目及び主要副次有効性評価項目
１週目の終了時に、プラセボに無作為化された１人の患者（５．６％）に対し、スペソリマブに無作為化された１９人の患者（５４．３％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア（目に見えない膿疱）を達成した；（差、４８．７パーセントポイント；９５％信頼区間［ＣＩ］、２１．５～６７．２；Ｐ＜０．００１；表２、図３Ａ）。１週目において０又は１（消失又はほぼ消失皮膚）のＧＰＰＧＡ合計スコアが、プラセボに無作為化された２人の患者（１１．１％）に対し、スペソリマブに無作為化された１５人の患者（４２．９％）において達成された（差、３１．７パーセントポイント；９５％信頼区間、２．２～５２．７；Ｐ＝０．０２４；表２、図３Ｂ）。１日目の無作為化処理のみを考える経時的なＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア及びＧＰＰＧＡ合計スコアが図４及び５に示されている。
【0273】
【表25】
【0274】
性別、人種及びＧＰＰＡＳＩにおいて観察されるベースラインの不均衡について調整するための、一次評価項目及び主要副次評価項目の事後感度分析は、一次分析と一致していた（補足表Ｓ５及びＳ６）。１日目の無作為化処理及び８日目におけるオープンラベルのスペソリマブの処理による８日目以後の探索的有効性評価項目。
【0275】
１週目以後、プラセボに割り当てられた１８人中１５人の患者が、８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受け、よって、４週目に計画された副次評価項目の階層的比較検定は、無情報であった。その代わりに、副次評価項目は、８日目以後の処置経路を反映した４つの群によって記述的に報告された：スペソリマブに無作為化された全患者（１用量［１日目のみ］又は２用量［１日目と８日目］の投与を受けた患者；Ｎ＝３５）、１用量のスペソリマブのみに無作為化された患者（１日目；Ｎ＝２３）、オープンラベルの８日目のスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに無作為化された患者（１日目と８日目；Ｎ＝１２）、及び８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたプラセボに無作為化された患者（Ｎ＝１５）。経時的なこれらの亜群についての、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア、及び０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアについての記述的分析が、補足情報（以下）並びに図６及び７に報告され、４週目におけるＧＰＰＡＳＩ７５及び以下におけるベースラインからの変化（疼痛ＶＡＳ、ＰＳＳ、及びＦＡＣＩＴ－倦怠感）を含む副次評価項目が、以下の補足情報に報告されている。
【0276】
さらに、１用量（１日目）又は２用量（１日目と８日目；Ｎ＝３５）のスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに無作為化された患者の群について、１２週間にわたるＧＰＰＡＳＩ、ＧＰＰＡＳＩ７５、疼痛ＶＡＳ、ＤＬＱＩ、好中球数、及びＣ反応性タンパク質レベルについての記述的結果が、図８に報告されている。１日目及び８日目にそれぞれ初回及び２回目の用量のスペソリマブの投与を受けた後の、３人の患者における、ＧＰＰＧＡスコア（ＧＰＰＧＡ膿疱、紅斑、及び鱗屑／痂皮形成サブスコア、並びにＧＰＰＧＡ合計スコアを含む）のベースラインからの変化が図９に示されている。
【0277】
安全性
無作為化処理の最初の週の全体を通して、スペソリマブに割り当てられた患者の６５．７％に、及びプラセボ群の５５．６％に有害事象が報告された。スペソリマブ及びプラセボの投与をそれぞれ受けている患者の５．７％及び２２．２％において発熱が起こった；全ての発熱事象は、基礎にあるＧＰＰフレアの状況において起こったが、発熱を引き起こしている薬物は排除できなかった（表３）。感染は、スペソリマブ群及びプラセボ群のそれぞれにおいて、最初の週を通して、患者の１７．１％及び５．６％に報告された（補足表Ｓ８）；１週目において、スペソリマブ群で、尿路感染の２症例が存在し、他の全ての感染について、各々１症例が存在した（補足表Ｓ８の脚注を参照）。深刻な有害事象が、スペソリマブを用いた患者の５．７％において報告されたが、プラセボの投与を受けた患者では誰においても報告されなかった。
無作為化処理の最初の週の全体を通して、スペソリマブに割り当てられた患者の６５．７％に、及びプラセボ群の５５．６％に有害事象が報告された。スペソリマブ及びプラセボの投与をそれぞれ受けている患者の５．７％及び２２．２％において発熱が起こった；全ての発熱事象は、基礎にあるＧＰＰフレアの状況において起こったが、発熱を引き起こしている薬物は排除できなかった（表３）。感染は、スペソリマブ群及びプラセボ群のそれぞれにおいて、最初の週を通して、患者の１７．１％及び５．６％に報告された（補足表Ｓ８）；１週目において、スペソリマブ群で、尿路感染の２症例が存在し、他の全ての感染について、各々１症例が存在した（補足表Ｓ８の脚注を参照）。深刻な有害事象が、スペソリマブを用いた患者の５．７％において報告されたが、プラセボの投与を受けた患者では誰においても報告されなかった。
【0278】
【表26】
【0279】
１２週目において、少なくとも１用量のスペソリマブを受けた患者の８２．４％（８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたプラセボに最初に無作為化された患者を含む）が有害事象を有し、１１．８％が、深刻な有害事象を有した；スペソリマブ群では、有害事象を有する患者の比率は、不変のままであったか又は増加した一方、時間調整発症率は、１週目から１２週目まで減少した（表３）。感染は、患者の４７．１％に報告され；尿路感染及びインフルエンザの症例が各々３例あり；以下は各々２症例あった：毛包炎、外耳炎、上気道感染、膿疱；他の全ての感染については、各々１症例あった（補足表Ｓ８の脚注参照）。スペソリマブの投与を受けている２人の患者において観察された症状は、１及び３．３３のＲｅｇｉＳＣＡＲスコアを有する、好酸球増加症及び全身症状を伴う薬物反応（ＤＲＥＳＳ）として報告された。これらの２つの症例報告のさらなる詳細は、以下の補足情報に見い出され得る。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、スペソリマブの投与後２．３週間の時間中央値で検出された。ＡＤＡは、少なくとも１用量のスペソリマブの投与を受けた患者の５０人中２３人（４６％）の患者に検出された。ＡＤＡ陽性患者（処置された合計の４０％）の大半（８７％）が、中和抗体（Nab）陽性でもあり、中和抗体（NAb）の状態は、力価の数値と関連しているようであった。用量依存性は全く観察されなかったが；しかしながら、驚くべきことには、最大ＡＤＡ力価は、１用量のみに対して８日目までに２用量を受けたＧＰＰ患者（ｎ＝４！）において低下していたようである。
【0280】
考察
ＧＰＰフレアを有する患者における、１回の静脈内用量のヒト化抗ＩＬ－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブのこの無作為化試験は、１週目に、プラセボと比較して、より良好な病変の消失があったことを示した。全体的に、感染は、スペソリマブを用いるとより頻繁となったが、病原体及び罹患臓器に関する明らかなパターンは存在せず、スペソリマブを用いて処置された２人の患者が、１及び３のＲｅｇｉＳＣＡＲスコアを示す好酸球増加症及び全身症状を伴う薬物反応を示した。
ＧＰＰフレアを有する患者における、１回の静脈内用量のヒト化抗ＩＬ－３６受容体モノクローナル抗体であるスペソリマブのこの無作為化試験は、１週目に、プラセボと比較して、より良好な病変の消失があったことを示した。全体的に、感染は、スペソリマブを用いるとより頻繁となったが、病原体及び罹患臓器に関する明らかなパターンは存在せず、スペソリマブを用いて処置された２人の患者が、１及び３のＲｅｇｉＳＣＡＲスコアを示す好酸球増加症及び全身症状を伴う薬物反応を示した。
【0281】
無作為化された１週間の期間の終了時に、スペソリマブ群における患者の３分の１、及びプラセボ群における大半の患者が、オープンラベルのスペソリマブの投与を受け、１２週間経過観察された。１８人中１５人の無作為化されたプラセボ患者は、オープンラベルのスペソリマブの投与を受けたので、プラセボに対するスペソリマブの真の効果は、この試験において１週間目以後には反映できなかった。これは、この疾患を有する患者において、無作為化プラセボ対照試験を実施する固有の難題の１つを強調し；ＧＰＰフレア（生命を脅かす危険性がある）の突発性及び重症度は、どのぐらいの期間患者がこの試験においてプラセボの処置を受けることが倫理的に予定することができるかにつき、期間を制限することを含む、この試験デザインにおいていくつかの難題を呈し；さらに、臨床経過は不均一であり、再発するフレアを伴う再発性疾患として、又は断続的なフレアを伴う持続的な疾患として特徴付けられ得、試験の評価項目のための適切な時期の選択を困難としている。
【0282】
上記されているように、この試験は、少数の登録患者（希少疾患には典型的）を含む、限界を有するが；しかしながら、１週目における一次評価項目及び主要副次評価項目の効果量は、大きくかつ有意であった。無作為化期間は１週間に限定され、予め明記された重症度の閾値が依然として満たされている場合、スペソリマブを用いてのオープンラベル処置を１週目に受けるという患者の選択肢は、プラセボの大半の患者がスペソリマブの投与を受けたことを意味し、よって、１週目以後の比較分析は無情報であり；したがって、４週目に規定された副次評価項目の階層的試験は、ここでは報告されなかった。無作為に生じた処置群間にはベースラインの不均衡（性別、人種、及びＧＰＰＡＳＩ）がいくらか存在したが；しかしながら、不均衡について調整された一次評価項目及び主要副次評価項目の事後感度分析は、一次分析と矛盾しなかった。
【0283】
これらの難題にも関わらず、１回のスペソリマブの注入を用いたこの試験におけるフレアの発症の迅速な制御は、以前のオープンラベルのスペソリマブの試験からの知見の上に築かれ、ＩＬ－３６が、ＧＰＰの発病の中心的な誘因であるという仮説を支持する。Ｃ反応性タンパク質、好中球数、疼痛、ＰＳＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、ＤＬＱＩを含む尺度の経時的な改善は、スペソリマブが、皮膚を超えて全身的に作用することを示し、スペソリマブが、ＧＰＰフレアを経験している患者の生活の質を改善する能力を有することを示唆する。スペソリマブの慢性投与が、進行中の５年間のオープンラベル延長試験（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０３８８６２４６）及びフレア予防試験Effisayil2（ClinicalTrials.gov 識別番号：ＮＣＴ０４３９９８３７）において皮下製剤を用いて評価されている。
【0284】
結論すると、この第２相試験において、静脈内スペソリマブを用いて処置されたＧＰＰフレアは、プラセボと比較して、より高い比率の膿疱病変消失率をもたらしたが、感染及び全身反応と関連した。ＧＰＰにおけるスペソリマブの有効性及び安全性を決定するために、より長くかつより大きな試験が必要とされる。
【0285】
補足情報
汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）
ＧＰＰＧＡは、患者の皮膚の症状の臨床評価に依拠する。それは、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者の評価に応用された、医師による乾癬病変の評価である、改変された医師による全般的な評価（ＰＧＡ）である。治験担当者（又は資格のある施設の担当者）は、全ての乾癬病変の紅斑、膿疱及び鱗屑を０から４までスコア化する（以下の表を参照）。各コンポーネントは別々に等級付けされ、平均値が計算され、最終ＧＰＰＧＡが、この複合スコアから決定される（複合平均スコア＝（紅斑＋膿疱＋鱗屑）／３；０のＧＰＰＧＡ合計スコアは、３つ全てのコンポーネントについて０を意味し、１のスコアは０から１．５未満を意味し、２のスコアは１．５から２．５未満を意味し、３のスコアは２．５から３．５未満を意味し、４のスコアは３．５以上を意味する）。より低いスコアは、より低い重症度を示し、０は「消失」に関し、１は「ほぼ消失」に関する。患者は、０又は１のスコアを受けるためには、皮膚症状の必要条件に加えて、発熱なしであるべきである。
汎発性膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）
ＧＰＰＧＡは、患者の皮膚の症状の臨床評価に依拠する。それは、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）患者の評価に応用された、医師による乾癬病変の評価である、改変された医師による全般的な評価（ＰＧＡ）である。治験担当者（又は資格のある施設の担当者）は、全ての乾癬病変の紅斑、膿疱及び鱗屑を０から４までスコア化する（以下の表を参照）。各コンポーネントは別々に等級付けされ、平均値が計算され、最終ＧＰＰＧＡが、この複合スコアから決定される（複合平均スコア＝（紅斑＋膿疱＋鱗屑）／３；０のＧＰＰＧＡ合計スコアは、３つ全てのコンポーネントについて０を意味し、１のスコアは０から１．５未満を意味し、２のスコアは１．５から２．５未満を意味し、３のスコアは２．５から３．５未満を意味し、４のスコアは３．５以上を意味する）。より低いスコアは、より低い重症度を示し、０は「消失」に関し、１は「ほぼ消失」に関する。患者は、０又は１のスコアを受けるためには、皮膚症状の必要条件に加えて、発熱なしであるべきである。
【0286】
汎発性膿疱性乾癬の乾癬面積及び重症度指数（ＧＰＰＡＳＩ）
ＧＰＰＡＳＩは、ＧＰＰ患者のための、乾癬患者において確立された乾癬病変の重症度及び面積の尺度である、ＰＡＳＩの応用である。類似の応用が、掌蹠乾癬についても使用されている。ＧＰＰＡＳＩでは、硬結コンポーネントは、膿疱コンポーネントによって置き換えられている。それは、０から７２の範囲での、患者の全体的な汎発性膿疱性乾癬疾患状態についての数値によるスコア化を提供する道具である。それは罹患した皮膚表面積の比率（身体領域面積スコア）と、４つの身体領域（頭部、上肢、胴、及び下肢）上の紅斑、膿疱及び鱗屑（剥離）の重症度（０［最も重症度が低い］から４［最も重症度が高い］の範囲の５段階尺度でスコア化）の線型結合である。
ＧＰＰＡＳＩは、ＧＰＰ患者のための、乾癬患者において確立された乾癬病変の重症度及び面積の尺度である、ＰＡＳＩの応用である。類似の応用が、掌蹠乾癬についても使用されている。ＧＰＰＡＳＩでは、硬結コンポーネントは、膿疱コンポーネントによって置き換えられている。それは、０から７２の範囲での、患者の全体的な汎発性膿疱性乾癬疾患状態についての数値によるスコア化を提供する道具である。それは罹患した皮膚表面積の比率（身体領域面積スコア）と、４つの身体領域（頭部、上肢、胴、及び下肢）上の紅斑、膿疱及び鱗屑（剥離）の重症度（０［最も重症度が低い］から４［最も重症度が高い］の範囲の５段階尺度でスコア化）の線型結合である。
【0287】
【表27】
【0288】
選択基準及び除外基準
選択基準
患者は以下の基準を満たしている場合に、試験に登録（スクリーニング）されるだろう：
１ａ．０又は１のＧＰＰＧＡスコア、並びに、ＩＬ３６ＲＮ突然変異状態に関係なくＧＰＰ（ＥＲＡＳＰＥＮ基準による）の既知及び記録された病歴を有し、さらに以前に発熱及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限［ＵＬＮ］を超える）を有する患者、あるいは
１ｂ．ＧＰＰのＥＲＡＰＥＮ基準に合致する中等度から重度の強度のフレアを有し、ＩＬ３６ＲＮ突然変異状態に関係なくＧＰＰ（ＥＲＡＳＰＥＮ基準による）の既知及び記録された病歴を有し、さらに発熱、及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限を超える）を有する患者、あるいは
１ｃ．発熱、及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限を超える）のエビデンスを有する、中等度から重度の強度のＧＰＰフレアのその最初の発症を経験している患者。これらの患者についての診断は、中央の外部専門家／委員会によって遡及的に確認されるだろう。
２．患者は、レチノイド及び／又はメトトレキサート及び／又はシクロスポリンを用いてのバックグラウンド処置を受けていてもよいか又は受けていなくてもよい。患者は、初回の用量のスペソリマブ又はプラセボの投与を受ける前に、レチノイド／メトトレキサート／シクロスポリンを中止しなければならない。
３．スクリーニング時に１８～７５歳の男性又は女性の患者。
４．任意のスクリーニング手順の開始前のＩＣＨ－ＧＣＰ及び地方の省令に従う治験に承認される前の、署名され日付の付された書面によるインフォームドコンセント
５．妊娠の可能性のある女性は、一貫して正しく使用される場合に年間１％未満の低い失敗率をもたらす、ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）による非常に効果的な避妊法を使用する準備ができかつ使用できなければならない。女性は妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）と考えられ、すなわち、初潮後に、永久的に不妊でなければ、閉経後となるまで生殖力がある。永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、及び両側卵巣摘出術が挙げられる。卵管結紮は、永久避妊法ではない。閉経後の状態は、代替的な医学的原因を伴わず、１２か月間月経がないこととして定義される。
選択基準
患者は以下の基準を満たしている場合に、試験に登録（スクリーニング）されるだろう：
１ａ．０又は１のＧＰＰＧＡスコア、並びに、ＩＬ３６ＲＮ突然変異状態に関係なくＧＰＰ（ＥＲＡＳＰＥＮ基準による）の既知及び記録された病歴を有し、さらに以前に発熱及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限［ＵＬＮ］を超える）を有する患者、あるいは
１ｂ．ＧＰＰのＥＲＡＰＥＮ基準に合致する中等度から重度の強度のフレアを有し、ＩＬ３６ＲＮ突然変異状態に関係なくＧＰＰ（ＥＲＡＳＰＥＮ基準による）の既知及び記録された病歴を有し、さらに発熱、及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限を超える）を有する患者、あるいは
１ｃ．発熱、及び／又は無力症、及び／又は筋肉痛、及び／又はＣ反応性タンパク質上昇、及び／又は末梢血好中球増加症を伴う白血球増加症（正常値上限を超える）のエビデンスを有する、中等度から重度の強度のＧＰＰフレアのその最初の発症を経験している患者。これらの患者についての診断は、中央の外部専門家／委員会によって遡及的に確認されるだろう。
２．患者は、レチノイド及び／又はメトトレキサート及び／又はシクロスポリンを用いてのバックグラウンド処置を受けていてもよいか又は受けていなくてもよい。患者は、初回の用量のスペソリマブ又はプラセボの投与を受ける前に、レチノイド／メトトレキサート／シクロスポリンを中止しなければならない。
３．スクリーニング時に１８～７５歳の男性又は女性の患者。
４．任意のスクリーニング手順の開始前のＩＣＨ－ＧＣＰ及び地方の省令に従う治験に承認される前の、署名され日付の付された書面によるインフォームドコンセント
５．妊娠の可能性のある女性は、一貫して正しく使用される場合に年間１％未満の低い失敗率をもたらす、ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）による非常に効果的な避妊法を使用する準備ができかつ使用できなければならない。女性は妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）と考えられ、すなわち、初潮後に、永久的に不妊でなければ、閉経後となるまで生殖力がある。永久避妊法としては、子宮摘出術、両側卵管切除術、及び両側卵巣摘出術が挙げられる。卵管結紮は、永久避妊法ではない。閉経後の状態は、代替的な医学的原因を伴わず、１２か月間月経がないこととして定義される。
【0289】
除外基準
患者は、以下の基準のいずれかが当てはまれば、スクリーニング又は処置されないだろう。
１．滑膜炎－ざ瘡－膿疱症－骨化症－骨炎症候群を有する患者。
２．原発性紅皮症性尋常性乾癬を有する患者。
３．膿疱の存在を伴わない又は乾癬性プラークに限局された膿疱を有する、原発性プラーク型尋常性乾癬を有する患者。
４．薬物によりトリガーされる急性汎発性発疹性膿疱症。
５．ＧＰＰの直ちに生命を脅かすフレア、又は治験担当者の判断に従って集中治療処置を必要とするもの。生命を脅かす合併症としては主に、心血管／サイトカインにより誘発されるショック、肺窮迫症候群、又は腎不全が挙げられるがこれらに限定されない。
６．アスパラギン酸トランスアミナーゼ若しくはアラニントランスアミナーゼ若しくはアルカリホスファターゼの正常値上限の３倍超の上昇、又は総ビリルビンの正常値上限の２倍超の上昇として定義される、重度であるか、進行的であるか、又は未制御である肝疾患。
７．ａ．あらゆる制限されている薬物、又は治験担当者によって評価されているような、試験の安全な実施に干渉する可能性があると考えられるあらゆる薬物による処置。
ｂ．スペソリマブ又は別のＩＬ３６Ｒ阻害剤へのあらゆる以前の暴露による処置。
８．初回用量のスペソリマブ／プラセボの投与を受ける前に、２週間以内にシクロスポリン及び／又はメトトレキサート及び／又はレチノイドを用いた用量の漸増するその維持療法を用いる患者。
９．初回用量のスペソリマブ／プラセボの投与を受ける２週間前の、シクロスポリン及び／又はレチノイド及び／又はメトトレキサートなどの全身性薬剤の開始。
１０．治験担当者によって評価されるような、うっ血性心疾患を有する患者。
１１．治験担当者によって評価されるような、初回の薬物投与を受ける前の、最近２週間の間の活動性全身性感染（真菌性及び細菌性の疾患）。
１２．治験担当者によって評価されるような、感染症の合併症（例えば最近の発熱性感染、任意の先天性又は後天性の免疫不全症［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）］、過去の臓器移植又は幹細胞移植）の上昇したリスク。
１３．ＨＩＶ又は肝炎ウイルスを含む、関連した慢性又は急性の感染。フレアを有しているがスクリーニングされた患者について（選択基準１ｂ又は１ｃ）、１回目の来診のＨＩＶ又は肝炎ウイルスの結果が、無作為化時に入手できない場合には、治験担当者が、２回目の来診前の３か月以内に入手可能な記録された病歴（すなわちＨＩＶ及び肝炎ウイルス検査結果が陰性）に基づいて活動性疾患を除外する限り、これらの患者は、無作為化処置を受け得る。患者が処置され、急性感染から治癒した場合には、患者は再度スクリーニングされ得る。
１４．活動性又は潜伏性の結核（ＴＢ）：クオンティフェロン（登録商標）（又は適用可能な場合、Ｔ－Ｓｐｏｔ（登録商標））ＴＢ検査が、スクリーニング時に実施されるだろう。結果が陽性であれば、さらなる検査（地域の慣行／ガイドラインに従う）が結論として、患者は活動性結核のエビデンスを有さないと確立した場合に、患者は、治験に参加し得る。活動性結核を有する患者は除外されなければならない。潜伏結核の存在が確立されれば、その後、処置は、現地国のガイドラインに従って開始及び維持されるべきである。フレアを有するがスクリーニングされた患者について（選択基準１ｂ又は１ｃ）、ＴＢ検査結果が、無作為化に間に合わず入手可能ではない場合、治験担当者が、２回目の来診前の３か月以内の入手可能な記録された病歴（すなわち活動性結核が陰性）に基づいて活動性疾患を除外する限り、これらの患者は、無作為化処置（ただし、患者らは他の全ての選択基準／除外基準を満たす）を受け得る。
１５．全身投与された治験薬又はその賦形剤に対するアレルギー／過敏症の病歴。
１６．適切に処置された皮膚の基底若しくは扁平細胞癌又は子宮頚部上皮内癌を除く、スクリーニング前の５年間以内のあらゆる文書化された活動性又は疑われる悪性疾患又は悪性疾患の病歴。
１７．別の治験用医療機器又は薬物試験に現在参加中、あるいは、別の治験用医療機器又は薬物試験（群）を終了してから又は他の治験処置（群）を受けてから３０日未満。
１８．治験中に妊娠しているか、授乳しているか、又は妊娠する計画がある女性。治験薬の投与前に授乳を中止する女性は、参加から除外される必要はないが；女性らは、治験薬投与後１６週目まで授乳を控えるべきである。
１９．初回用量の治験薬を受ける前の１２週間以内に実施された、又は、治験中に計画された大手術（治験担当者の評価による大手術）、例えば、治験担当者によって評価されるような、人工股関節置換術、動脈瘤除去、胃結紮。
２０．現在又は以前の疾患のエビデンス、ＧＰＰ以外の病状（慢性アルコール乱用又は薬物乱用又は任意の容態を含む）、手術、精神的若しくは社会的問題、健康診断の所見（生命徴候及び心電図を含む）、又は治験担当者の意見では臨床的に有意であり、かつ治験参加者がプロトコールに従うか、全ての治験のための来診／手順に準拠するか、又は治験を完了することを信頼できなくさせ、患者の安全性を損なうか、又はデータの品質を損なう、リファレンス範囲から外れたスクリーニング時の臨床検査値。
患者は、以下の基準のいずれかが当てはまれば、スクリーニング又は処置されないだろう。
１．滑膜炎－ざ瘡－膿疱症－骨化症－骨炎症候群を有する患者。
２．原発性紅皮症性尋常性乾癬を有する患者。
３．膿疱の存在を伴わない又は乾癬性プラークに限局された膿疱を有する、原発性プラーク型尋常性乾癬を有する患者。
４．薬物によりトリガーされる急性汎発性発疹性膿疱症。
５．ＧＰＰの直ちに生命を脅かすフレア、又は治験担当者の判断に従って集中治療処置を必要とするもの。生命を脅かす合併症としては主に、心血管／サイトカインにより誘発されるショック、肺窮迫症候群、又は腎不全が挙げられるがこれらに限定されない。
６．アスパラギン酸トランスアミナーゼ若しくはアラニントランスアミナーゼ若しくはアルカリホスファターゼの正常値上限の３倍超の上昇、又は総ビリルビンの正常値上限の２倍超の上昇として定義される、重度であるか、進行的であるか、又は未制御である肝疾患。
７．ａ．あらゆる制限されている薬物、又は治験担当者によって評価されているような、試験の安全な実施に干渉する可能性があると考えられるあらゆる薬物による処置。
ｂ．スペソリマブ又は別のＩＬ３６Ｒ阻害剤へのあらゆる以前の暴露による処置。
８．初回用量のスペソリマブ／プラセボの投与を受ける前に、２週間以内にシクロスポリン及び／又はメトトレキサート及び／又はレチノイドを用いた用量の漸増するその維持療法を用いる患者。
９．初回用量のスペソリマブ／プラセボの投与を受ける２週間前の、シクロスポリン及び／又はレチノイド及び／又はメトトレキサートなどの全身性薬剤の開始。
１０．治験担当者によって評価されるような、うっ血性心疾患を有する患者。
１１．治験担当者によって評価されるような、初回の薬物投与を受ける前の、最近２週間の間の活動性全身性感染（真菌性及び細菌性の疾患）。
１２．治験担当者によって評価されるような、感染症の合併症（例えば最近の発熱性感染、任意の先天性又は後天性の免疫不全症［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）］、過去の臓器移植又は幹細胞移植）の上昇したリスク。
１３．ＨＩＶ又は肝炎ウイルスを含む、関連した慢性又は急性の感染。フレアを有しているがスクリーニングされた患者について（選択基準１ｂ又は１ｃ）、１回目の来診のＨＩＶ又は肝炎ウイルスの結果が、無作為化時に入手できない場合には、治験担当者が、２回目の来診前の３か月以内に入手可能な記録された病歴（すなわちＨＩＶ及び肝炎ウイルス検査結果が陰性）に基づいて活動性疾患を除外する限り、これらの患者は、無作為化処置を受け得る。患者が処置され、急性感染から治癒した場合には、患者は再度スクリーニングされ得る。
１４．活動性又は潜伏性の結核（ＴＢ）：クオンティフェロン（登録商標）（又は適用可能な場合、Ｔ－Ｓｐｏｔ（登録商標））ＴＢ検査が、スクリーニング時に実施されるだろう。結果が陽性であれば、さらなる検査（地域の慣行／ガイドラインに従う）が結論として、患者は活動性結核のエビデンスを有さないと確立した場合に、患者は、治験に参加し得る。活動性結核を有する患者は除外されなければならない。潜伏結核の存在が確立されれば、その後、処置は、現地国のガイドラインに従って開始及び維持されるべきである。フレアを有するがスクリーニングされた患者について（選択基準１ｂ又は１ｃ）、ＴＢ検査結果が、無作為化に間に合わず入手可能ではない場合、治験担当者が、２回目の来診前の３か月以内の入手可能な記録された病歴（すなわち活動性結核が陰性）に基づいて活動性疾患を除外する限り、これらの患者は、無作為化処置（ただし、患者らは他の全ての選択基準／除外基準を満たす）を受け得る。
１５．全身投与された治験薬又はその賦形剤に対するアレルギー／過敏症の病歴。
１６．適切に処置された皮膚の基底若しくは扁平細胞癌又は子宮頚部上皮内癌を除く、スクリーニング前の５年間以内のあらゆる文書化された活動性又は疑われる悪性疾患又は悪性疾患の病歴。
１７．別の治験用医療機器又は薬物試験に現在参加中、あるいは、別の治験用医療機器又は薬物試験（群）を終了してから又は他の治験処置（群）を受けてから３０日未満。
１８．治験中に妊娠しているか、授乳しているか、又は妊娠する計画がある女性。治験薬の投与前に授乳を中止する女性は、参加から除外される必要はないが；女性らは、治験薬投与後１６週目まで授乳を控えるべきである。
１９．初回用量の治験薬を受ける前の１２週間以内に実施された、又は、治験中に計画された大手術（治験担当者の評価による大手術）、例えば、治験担当者によって評価されるような、人工股関節置換術、動脈瘤除去、胃結紮。
２０．現在又は以前の疾患のエビデンス、ＧＰＰ以外の病状（慢性アルコール乱用又は薬物乱用又は任意の容態を含む）、手術、精神的若しくは社会的問題、健康診断の所見（生命徴候及び心電図を含む）、又は治験担当者の意見では臨床的に有意であり、かつ治験参加者がプロトコールに従うか、全ての治験のための来診／手順に準拠するか、又は治験を完了することを信頼できなくさせ、患者の安全性を損なうか、又はデータの品質を損なう、リファレンス範囲から外れたスクリーニング時の臨床検査値。
【0290】
【表28】
【0291】
【表29】
【0292】
【表30】
【0293】
【表31】
【0294】
１日目の無作為化処置及び８日目のオープンラベルのスペソリマブによる処置による、８日目以後の探索的有効性評価項目。４つの群による、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア、及び０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアについての記述的分析。
【0295】
８日目のオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに最初に無作為化された患者（Ｎ＝３５）では、１週目の終わりに、１９人の患者（５４％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成し、１５人の患者（４３％）が、０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した；１２週目に、２１人の患者（６０％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア、及び０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを有していた（図５及び６）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、１週目の終わりに、１９人（８３％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成し、１５人（６５％）が０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成し；１２週目に、これらのスコアは、患者のそれぞれ１５人（６５％）及び１６人（７０％）に報告された（図５及び６）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに最初に無作為化された患者（Ｎ＝１２）では、２週目の終わりに、５人の患者（４２％）が０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成し、２人の患者（１７％）が０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成し；１２週目に、６人の患者（５０％）及び７人の患者（５８％）が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア、及び０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを有していた（図５及び６）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けたプラセボ群の１５人の患者の中で、２週目の終わりに（オープンラベルのスペソリマブから７日後）、１１人（７３％）が０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成し、８人（５３％）が０又は１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成し；１２週目に、これらのスコアは、それぞれ６人（４０％）及び８人（５３％）の患者において報告された（図５及び６）。
【0296】
４つの群による、４週目における、計画されたＧＰＰＡＳＩ７５の階層的副次評価項目、並びに疼痛ＶＡＳ；ＰＳＳ；及びＦＡＣＩＴ－倦怠感のベースラインからの変化についての記述的分析
４週目のＧＰＰＡＳＩ７５について、８日目にオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに最初に無作為化された患者では、３５人中１８人（５１%）が、ＧＰＰＡＳＩ７５を達成した。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、１６人（７０％）が、４週目にＧＰＰＡＳＩ７５を達成した（補足表Ｓ７）。１週目の終わりにオープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブ群の１２人の患者及びプラセボ群の１５人の患者の中でそれぞれ２人（１７％）及び６人（４０％）の患者が、４週目にＧＰＰＡＳＩ７５を達成した（補足表Ｓ７）。
４週目のＧＰＰＡＳＩ７５について、８日目にオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに最初に無作為化された患者では、３５人中１８人（５１%）が、ＧＰＰＡＳＩ７５を達成した。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、１６人（７０％）が、４週目にＧＰＰＡＳＩ７５を達成した（補足表Ｓ７）。１週目の終わりにオープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブ群の１２人の患者及びプラセボ群の１５人の患者の中でそれぞれ２人（１７％）及び６人（４０％）の患者が、４週目にＧＰＰＡＳＩ７５を達成した（補足表Ｓ７）。
【0297】
４週目における疼痛ＶＡＳについて、８日目にオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けたスペソリマブに最初に無作為化された患者では、ベースラインからの変化の中央値（四分位範囲；ＩＱＲ）は－５３．４であった（－７７．８、－２０．２）（補足表Ｓ７）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は－６３．１（－７９．８、－２２．５）であった。オープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブ群の１２人の患者及びプラセボ群の１５人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、それぞれ－４４．６（－７１．２、－１７．３）及び－５４．３（－７９．０、３３．３）であった(補足表Ｓ７）。
【0298】
４週目におけるＰＳＳについて、８日目のオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに最初に無作為化された患者では、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、－７．０（－１０．０、－３．０）であった（補足表Ｓ７）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、－７．０（－１１．０、－２．０）であった。オープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブ群の１２人の患者及びプラセボ群の１５人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、それぞれ－６．０（－７．０、－３．５）及び－５．０（－９．０、－２．０）であった（補足表Ｓ７）。
【0299】
４週目におけるＦＡＣＩＴ－倦怠感について、８日目のオープンラベルのスペソリマブを伴う又は伴わない、１日目にスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに最初に無作為化された患者では、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、２２．０（１．０、３１．０）であった（補足表Ｓ７）。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けなかったスペソリマブに無作為化された２３人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、２２．０（３．０、３５．０）であった（補足表Ｓ７）。オープンラベル用量のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブ群の１２人の患者及びプラセボ群の１５人の患者の中で、ベースラインからの変化の中央値（ＩＱＲ）は、それぞれ１５．０（５．５、２８．５）及び１６．０（－１９．０、２６．０）であった（補足表Ｓ７）。
【0300】
【表32】
【0301】
１用量（１日目）又は２用量（１日目と８日目）のスペソリマブの投与を受けた、スペソリマブに無作為化された、患者群ごとの、ＧＰＰＡＳＩ、ＧＰＰＡＳＩ７５、疼痛ＶＡＳ、ＤＬＱＩ、好中球数、及びＣ反応性タンパク質レベルについての記述的分析：
【0302】
ベースラインからのＧＰＰＡＳＩスコアの改善の中央値％は１週目において４３％であり、１２週目において８２％まで進行的に増加した（図７Ａ）。ＧＰＰＡＳＩ７５は、２週目において１３人（３７％）の患者において、４週目において１８人（５１％）の患者において、８週目において２１人（６０％）の患者において、１２週目において２０人（５７％）の患者において達成された（図７Ｂ）。疼痛ＶＡＳスコアの迅速な減少及びＤＬＱＩスコアの改善は４週目から１２週目まで達成された（図７Ｃ及び７Ｄ）。好中球のベースラインの上昇した患者では、計数は、スペソリマブの投与を受けた１週間以内に正常化した（図７Ｅ）。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の中央値は、１又は２用量のスペソリマブの投与を受けた、ＣＲＰのベースラインの上昇した（１０mg/Ｌ以上）患者において２週間以内に正常化した（図７Ｆ）。
【0303】
【表33】
【0304】
実施例２
スペソリマブによる処置は、汎発性膿疱性乾癬患者において、疼痛、乾癬症状、倦怠感、及び生活の質を改善する：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験からの患者報告アウトカムの結果
序論及び目的：汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、広範囲の無菌性の膿疱及び再発性のフレアによって特徴付けられる、希少かつ生命を脅かす可能性のある皮膚疾患である。ＧＰＰに伴う兆候及び症状としては、疼痛、発熱及び倦怠感が挙げられ、これは日常生活の活動及び全体的に生活の質（ＱｏＬ）に影響を及ぼし得る。スペソリマブは、ＧＰＰフレアを呈する患者において、膿疱及び皮膚クリアランスを迅速に改善すると報告されている。この分析の目的は、Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験からのスペソリマブを用いて処置された患者における、疼痛の尺度、乾癬の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質に対する影響に関する、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を評価することであった。
スペソリマブによる処置は、汎発性膿疱性乾癬患者において、疼痛、乾癬症状、倦怠感、及び生活の質を改善する：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験からの患者報告アウトカムの結果
序論及び目的：汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）は、広範囲の無菌性の膿疱及び再発性のフレアによって特徴付けられる、希少かつ生命を脅かす可能性のある皮膚疾患である。ＧＰＰに伴う兆候及び症状としては、疼痛、発熱及び倦怠感が挙げられ、これは日常生活の活動及び全体的に生活の質（ＱｏＬ）に影響を及ぼし得る。スペソリマブは、ＧＰＰフレアを呈する患者において、膿疱及び皮膚クリアランスを迅速に改善すると報告されている。この分析の目的は、Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験からのスペソリマブを用いて処置された患者における、疼痛の尺度、乾癬の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質に対する影響に関する、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を評価することであった。
【0305】
材料及び方法：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１（ＮＣＴ０３７８２７９２）は、ＧＰＰフレアを有する患者における、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。適格な患者（ｎ＝５３）は、１回の静脈内（ＩＶ）用量のオープンラベルの９００mgのスペソリマブ又はプラセボの投与を１日目に受けるように無作為に割り当てられ（２：１）、１２週間経過観察された。１週目に、患者は、２以上のＧＰＰに対する医師による全般的評価（ＧＰＰＧＡ）スコアを有し、８日目以前にエスケープ薬物療法を受けなかった場合、オープンラベルの１回の９００mgの静脈内用量の投与を受けるに適格であった。副次及びさらなる高次の評価項目は、試験の終了までの経時的な、乾癬症状評価尺度（ＰＳＳ；０～１６、より高いスコアは、より重度な症状を示す）、疼痛視覚アナログ尺度（疼痛ＶＡＳ；０［疼痛なし］から１００［重度の疼痛］）、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感；０～５２、より低いスコアはより大きな影響を示す）及び皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ：０［効果なし］から３０［極めて大きな効果］）によって評価された。エスケープ処置（その初回用量の１週間以内に患者に投与された、任意選択の標準治療処置）又はレスキュー薬物療法（８日目以降の任意の時期に投与された、任意選択の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ）の投与を受けた患者は、分析において後の時点において無奏功者と判断される。
【0306】
結果：患者は、９００mgのスペソリマブ（ｎ＝３５）又はプラセボ（ｎ＝１８）の投与を受けるように無作為化された。ベースラインでは、患者は、ＰＳＳ中央値（１１．０）、疼痛ＶＡＳ（７９．８）、ＦＡＣＩＴ－倦怠感（１４．０）及びＤＬＱＩ（１９．５）スコアによって示されるような、高い臨床負荷及び損なわれた生活の質を有していた（表９）。ＰＳＳ、疼痛ＶＡＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、及びＤＬＱＩスコアの改善は、ベースラインから１２週目まで観察された（表）。疼痛は、早くも１週目に改善し、４週目にさらに改善し、これは１２週目まで維持された。他の患者報告アウトカム（ＰＳＳ、ＦＡＣＩＴ－倦怠感、及びＤＬＱＩ）では、改善はまた早くも１週目に見られたが、１２週目まで改善し続けた。
【0307】
結論：９００mgのスペソリマブ（静脈内）及び任意選択の二回目の用量の投与を８日目に受けた患者は、疼痛、疼痛の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質の患者報告アウトカムにおいて顕著な改善を示した。これらの改善は早期に見られ、１２週目まで維持された。これらの所見は、最大２用量のスペソリマブが、ＧＰＰフレアの迅速な膿疱の消失をもたらし得、これは患者報告アウトカムの改善を伴った。
【0308】
【表34】
【0309】
実施例３
スペソリマブによる処置は、汎発性膿疱性乾癬患者において、疼痛、乾癬の症状、倦怠感及び生活の質を改善する：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験の患者報告アウトカム
目的：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験においてスペソリマブを用いて処置された患者における、疼痛の尺度、乾癬の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質（ＱｏＬ）に対する影響に関する、患者報告アウトカムを評価すること。
スペソリマブによる処置は、汎発性膿疱性乾癬患者において、疼痛、乾癬の症状、倦怠感及び生活の質を改善する：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１試験の患者報告アウトカム
目的：Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験においてスペソリマブを用いて処置された患者における、疼痛の尺度、乾癬の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質（ＱｏＬ）に対する影響に関する、患者報告アウトカムを評価すること。
【0310】
序論：ＧＰＰは、無菌性の目に見える膿疱の広範囲の噴出によって特徴付けられる希少で生命を脅かす可能性のある好中球性皮膚疾患であり、全身炎症を伴って又は伴わずに起こり得る。ＧＰＰフレアを呈する患者における、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１試験（ＮＣＴ０３７８２７９２）では、スペソリマブによる処置は、１週間以内に迅速な膿疱の消失及び皮膚クリアランスをもたらした。ＧＰＰフレアは、疼痛、痒み、及び倦怠感などの症状を含む（これらは全て患者の全体的な生活の質に影響を及ぼす）、患者報告アウトカムにおける高い臨床負荷に関連する。ここで本発明者らは、スペソリマブによる処置を受けたＧＰＰフレアを有する患者における患者報告アウトカムを探索する。
【0311】
方法：患者（Ｎ＝５３）は、１日目にプラセボ又は９００mgのスペソリマブの投与を受けるように無作為化（２：１）され、１２週間経過観察された。患者は、１日目及び８日目以前に初回用量のスペソリマブ又はプラセボの投与を受けた後の任意の時期に、標準治療（ＳｏＣ）処置を受けることができた。１週間の間に標準治療処置を受けなかった患者は、８日目にオープンラベル（ＯＬ）スペソリマブを、８日目から１２週目までにレスキューの１用量のオープンラベルのスペソリマブの投与を受けるに適格であった。
【0312】
スペソリマブ群（ｎ＝３５）：１日目に１用量のスペソリマブ（ｎ＝２３）；８日目に任意選択の２回目の用量のオープンラベルのスペソリマブ（ｎ＝１２）；１週目から１２週目までに任意選択の３回目の用量のオープンラベルのスペソリマブ（ｎ＝２）。
【0313】
プラセボ群（ｎ＝１８）：８日目の任意選択の初回用量のオープンラベルのスペソリマブ（ｎ＝１５）；１週目から１２週目までに任意選択の２回目の用量のオープンラベルのスペソリマブ（ｎ＝１）。
【0314】
その１回のレスキュー用量のスペソリマブの投与をすでに受けた患者は、任意のその後のフレアのためにエスケープ処置（標準治療）を用いて処置された。全ての無作為化された患者がこの分析に含められた。エスケープ処置、８日目のオープンラベルのスペソリマブ、又は８日目以後のスペソリマブによるレスキュー処置（治療意図に基づく原則を示す）のいずれかの使用に関係なく観察された症例が記述的に要約されている。アウトカムの任意の変化をモニタリングするために、患者は、試験中、以下の患者報告アウトカムの質問票を完成させた：乾癬症状尺度［ＰＳＳ］、疼痛視覚アナログ尺度（疼痛ＶＡＳ）、慢性疾患治療－倦怠感の機能評価（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）、及び皮膚疾患の生活の質の指数（ＤＬＱＩ；図１０）。４つ全ての患者報告アウトカムが、１日目、８日目、及び２～４週目、８週目及び１２週目に測定された。ＰＳＳスコアも、１週目の間には毎日測定された（４～７日目のデータは示されていない）。
【0315】
結論：この試験では、９００mgのスペソリマブの静脈内投与を受けた患者は、疼痛、乾癬の症状、倦怠感、及び全体的な生活の質の患者報告アウトカムにおいて、ベースラインからの臨床的に有意な改善を示した。スペソリマブ曲線とプラセボ曲線の明確な分離が、プラセボ対照期間（１週目）中に早期に起こった（図１１）。このことは、スペソリマブが、倦怠感及び疼痛のかなりの改善と共に、患者報告アウトカムの迅速な改善をもたらすことを示唆する。患者報告アウトカムのスコアは、４週目までに改善し続け、１２週目まで持続した（図１１）。
【0316】
実施例４
汎発性膿疱性乾癬のフレアについての、１２週間にわたる、スペソリマブの持続した処置効果；Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ－１試験の結果
この試験の目的は、汎発性膿疱性乾癬のフレアを呈する患者の処置について、１２週間かけてスペソリマブの効果を分析することであった。
汎発性膿疱性乾癬のフレアについての、１２週間にわたる、スペソリマブの持続した処置効果；Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ－１試験の結果
この試験の目的は、汎発性膿疱性乾癬のフレアを呈する患者の処置について、１２週間かけてスペソリマブの効果を分析することであった。
【0317】
希少で生命を脅かす自己免疫性疾患である汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）のフレアを呈する患者における、Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ（商標）１の二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、抗ＩＬ－３６受容体抗体であるスペソリマブは、膿疱及び皮膚病変の（１週間以内の）迅速な消失をもたらした。ここで、本発明者らは、試験の１２週間の期間におよぶスペソリマブの効果を探索する（治療意図に基づく解析）。
【0318】
患者（ｎ＝５３）は、１回の９００mgの静脈内用量のスペソリマブ（ｎ＝３５）又はプラセボ（ｎ＝１８）の投与を１日目に受けるように無作為化された。８日目に、患者は、持続した症状を呈する場合、オープンラベルのスペソリマブの用量の投与を受けるのに適格であり；スペソリマブ群では１２人（３４．３％）及びプラセボ群では１５人（８３．３％）を含んだ。最大２用量の投与を受けたスペソリマブに最初に無作為化された患者（ｎ＝３５）の中で、６１．８％及び８４．４％が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを達成し、５０．０％及び８１．３％が、それぞれ１週目及び１２週目に、０／１のＧＰＰＧＡ合計スコアを達成した。８日目にオープンラベルのスペソリマブの投与を受けた、プラセボに最初に無作為化された患者の中で、８３．３％及び８０．０％が、０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアを有し、９３．３％が、それぞれ２週目（スペソリマブから１週間後）及び１２週目までに０／１のＧＰＰＧＡ合計スコアを有していた。８日目以後に、それぞれスペソリマブ及びプラセボに無作為化された３２人及び１７人の患者が、１２週間の経過観察期間を完了し、この間に、４人及び２人の患者が、新たなフレアの発症のためにスペソリマブを用いたレスキュー処置を必要とした。
【0319】
スペソリマブは、１２週間にわたり、迅速かつ持続した臨床的改善を実証した。これらのデータはさらに、ＧＰＰフレアを有する患者のための治療選択肢候補としてのスペソリマブを支持する。
【0320】
実施例５
臨床的な免疫原性の評価の結果－試験１３６８－００１３：汎発性膿疱性乾癬と呼ばれる皮膚疾患のフレアアップを有する患者における、スペソリマブ（ＢＩ６５５１３０）の試験
分析法：抗薬物抗体／中和抗体の評価のための血液試料は、スペソリマブによる処置の開始前及び経過中、及び試験終了時／中止時に被験者（患者）から収集された。全ての試料をまず、抗薬物抗体スクリーニングアッセイにおいて分析し、陽性と推定されることが判明したもののみ、その後、抗薬物抗体確認アッセイで評価した。陽性と確認された試料のみをタイトレーションして、タイトレーション値を得た。さらに、中和抗体の発生は、抗薬物抗体陽性試料を有する被験者においてのみ評価された。
臨床的な免疫原性の評価の結果－試験１３６８－００１３：汎発性膿疱性乾癬と呼ばれる皮膚疾患のフレアアップを有する患者における、スペソリマブ（ＢＩ６５５１３０）の試験
分析法：抗薬物抗体／中和抗体の評価のための血液試料は、スペソリマブによる処置の開始前及び経過中、及び試験終了時／中止時に被験者（患者）から収集された。全ての試料をまず、抗薬物抗体スクリーニングアッセイにおいて分析し、陽性と推定されることが判明したもののみ、その後、抗薬物抗体確認アッセイで評価した。陽性と確認された試料のみをタイトレーションして、タイトレーション値を得た。さらに、中和抗体の発生は、抗薬物抗体陽性試料を有する被験者においてのみ評価された。
【0321】
スペソリマブの免疫原性の評価は、ベースラインの免疫原性の評価と、少なくとも１つのベースライン後の数値を有する被験者として定義される、全ての評価可能な被検者からのデータを使用して実施された。スペソリマブで処置された被験者では、ベースラインの試料は、有効な処置開始前に得られた最後の試料と考えられた。スペソリマブを用いて処置されなかった患者では、ベースラインの試料は、プラセボの処置を受ける前の最後の試料であった。
【0322】
試験の背景：これは、２つの処置群（１日目に９００mgの静脈内へのスペソリマブ及びプラセボ）を用いた、無作為化プラセボ対照二重盲検平行群間の単回用量の試験であった。患者は、患者らのＧＰＰＧＡ合計スコア及びＧＰＰＧＡ膿疱サブスコアに応じて、８日目に９００mgの静脈内スペソリマブを用いたオープンラベル（ＯＬ）の処置、及び８日目以後にスペソリマブを用いたレスキュー処置の投与を受けるに適格であり得る。患者らは、このオープンラベル延長試験の選択基準を満たしている場合、オープンラベルの延長（ＯＬＥ）試験１３６８－００２５に進むことが提案された。試験１３６８－００１３の経過観察期間は、試験１３６８－００１３における最後のスペソリマブの投薬の時期に応じて、及び患者がオープンラベル延長試験を継続するかどうかに応じて、１２～２８週間であった。
【0323】
ＧＰＰを有する合計５３人の男性及び女性患者が、２：１の比で、１回用量の９００mgの静脈内のスペソリマブ（３５人の患者）又はプラセボ（１８人の患者）の投与を１日目に受けるように無作為化された。８日目のオープンラベル用量としてのスペソリマブが、全体で２７人の患者に投与され、レスキュー薬物療法として８日目以後に合計６人の患者に投与された。
【0324】
男性患者（Ｎ＝１７）よりも多くの女性患者（Ｎ＝３６）が無作為化された。全患者は、アジア人（Ｎ＝２９）又は白人（Ｎ＝２４）であった。平均（標準偏差）年齢は４３．０（１０．９）才であり、平均（標準偏差）体重は７２．０（２４．７）kgであった。
【0325】
薬物動態及び抗薬物抗体／中和抗体の試料は、投薬前、４日目、１、２、３、４、８週目及び試験終了時に収集した。オープンラベル延長１３６８－００２５試験に入らなかった患者について、試験終了時の来診は、最後のスペソリマブの投薬から１６週間後であった。オープンラベル延長試験に入った患者では、試験終了時の来診は１２週目、又は患者が７～１２週目の間にレスキュー用量の投与を受けた場合には最後の用量から６週間後である。
【0326】
抗薬物抗体／中和抗体（ＡＤＡ／Ｎａｂ）応答：試験１３６８－００１３では、５３人の無作為化患者の中で、１日目にプラセボに無作為化された２人の患者は、試験中に全くスペソリマブによる処置を受けなかった。これらの２人の患者に由来する全ての抗薬物抗体の試料は陰性であった。５１人のスペソリマブで処置された患者の中で、１日目にプラセボと、８日目以後にオープンラベルのレスキューのスペソリマブの投与を受けた１人の患者を含む、５０人の患者が、ベースライン前及びベースライン後の入手可能な抗薬物抗体の評価を用いて、抗薬物抗体を評価可能であった。５０人全ての抗薬物抗体の評価可能な患者は、ベースラインにおいて抗薬物抗体陰性であった。
【0327】
１３６８－００１３で観察された抗薬物抗体陽性患者の発症率は、概念証明試験１３６８－００１１のものと同等である。全体的に、５０人の抗薬物抗体の評価可能でスペソリマブで処置された患者の中の２３人（４６％）が、処置後に抗薬物抗体陽性であり、２７人の患者（５４％）が、試験期間中に抗薬物抗体陰性であった。１２人の患者（２４％）が、４０００を超える最大力価を有していた。抗薬物抗体陽性患者（処置された全体の４０％）の大半（８７％）はまた中和抗体陽性でもあり、中和抗体の状態は、力価の数値と関連しているようであった。４０００を超える力価の数値を有する全ての抗薬物抗体の試料が、中和抗体陽性であった。４０００未満の力価の数値を有する抗薬物抗体試料では、いくつかは中和性であり、その他はそうではなかった。力価の数値が低ければ低いほど、抗薬物抗体の試料は中和抗体陰性の可能性がより高くなった。抗薬物抗体陽性患者では、抗薬物抗体は早期に発生し、発生時間中央値は２．３週間であり、１１．７週の時間中央値で最大力価に達した。患者の約７５％において、最大力価は、収集された最後の試料で起こった。最大の抗薬物抗体力価までの時間及び力価それ自体は、試験の期間及び収集時間によって影響を受け得る。中和抗体陽性患者では、中和抗体は、６．７週の発生時間中央値で検出された。試験の終了時に（有効な初回用量から１２～１７週間後）、２３人中４人の抗薬物抗体陽性患者において抗薬物抗体が消散された。１９人（評価可能な全体の抗薬物抗体の３８％）の患者が依然として抗薬物抗体陽性であり、１８人（３６％）の患者が依然として中和抗体陽性であり、１２人（２４％）の患者が４０００を超える力価を有していた。
【0328】
抗薬物抗体発症率は、１用量のスペソリマブを用いて処置された患者と、２用量の投与を受けた患者の間で類似していた。しかしながら、最大抗薬物抗体力価は、たった１回の静脈内用量の投与を受けた患者と比較して、最初の８日間以内（１日目及び８日目）に２用量の静脈内スペソリマブの投与を受けた患者の方がより低いと観察された（表１０、図１２）。
【0329】
【表35】
【0330】
さらに、女性は、より高い免疫原性応答を示すようであった。抗薬物抗体の発症率は、女性及び男性においてそれぞれ５８％及び２４％であった。４０００を超える最大力価を有する患者の比率は、男性において１２％に対して、女性において３０％であった（表１１）。少数の抗薬物抗体陽性男性患者を考えると、性別間に最大力価の有意差は全くないようである。
【0331】
【表36】
【0332】
有効性と、処置下で発現する抗薬物抗体／中和抗体の関係
分析のための、抗薬物抗体力価の群は、患者間の抗薬物抗体力価の最大値の三分位値に基づいて定義された。試験で観察された抗薬物抗体力価の最大値を使用して、抗薬物抗体力価の最大値に基づいて３つの群を区別した（［３３．３％以下のパーセンタイル、１４４０］、［３３．３％を超えるパーセンタイルかつ６６．６％以下のパーセンタイル］、及び［６６．６％を超えるパーセンタイル、４３２００］）。さらに、抗薬物抗体ｖｓ有効性分析は、中和抗体陰性患者と中和抗体陽性患者を区別した。中和抗体陰性群に含まれる患者について、全ての試料は、中和抗体陰性又は抗薬物抗体陰性であった。中和抗体陽性群に含まれる患者は、中和抗体陽性であった少なくとも１つの試料を有していた。
分析のための、抗薬物抗体力価の群は、患者間の抗薬物抗体力価の最大値の三分位値に基づいて定義された。試験で観察された抗薬物抗体力価の最大値を使用して、抗薬物抗体力価の最大値に基づいて３つの群を区別した（［３３．３％以下のパーセンタイル、１４４０］、［３３．３％を超えるパーセンタイルかつ６６．６％以下のパーセンタイル］、及び［６６．６％を超えるパーセンタイル、４３２００］）。さらに、抗薬物抗体ｖｓ有効性分析は、中和抗体陰性患者と中和抗体陽性患者を区別した。中和抗体陰性群に含まれる患者について、全ての試料は、中和抗体陰性又は抗薬物抗体陰性であった。中和抗体陽性群に含まれる患者は、中和抗体陽性であった少なくとも１つの試料を有していた。
【0333】
一般的には、試験１３６８－００１３では、経時的に０のＧＰＰＧＡ膿疱サブスコア又は若しくは１のＧＰＰＧＡ合計スコアを有する患者の比率は、抗薬物抗体陰性患者及び抗薬物抗体陽性患者について類似していた。患者を、上記に定義されているような三分位数に従って分類した場合、経時的な奏効率は一般的に、３つ全ての力価群間で類似していた。それ故、一般的には、これはまた、患者が４０００未満及び４０００超の力価の数値を有することによってカテゴリー化された場合にも当てはまる。１２週目に、４３２００を超える力価の数値を有する患者について、奏効率が低下するようである。４３２００を超える力価の数値を有する８人の患者から、４人がそれぞれのスコアの減少を示し、一方、他の４人は示さなかった。奏効率の低下は、スコアそれ自体に対してあまり強くなかった。なぜなら、４人中３人の患者が、１ポイントだけ増加を示したからである。
【0334】
実施例６
スペソリマブによる処置は、ＧＰＰ患者において、日本皮膚学会の重症度指数を介してＣＧＩスコアを改善する。
Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１（商標）１試験では、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）のフレアを有する患者は、スペソリマブの投与を受けた後、膿疱の消失及び皮膚のクリアランスを達成した。本発明者らは、１週目における日本皮膚学会の重症度指数の臨床全般印象（ＣＧＩ）スコアのベースラインからの変化を報告する。患者（Ｎ＝５３）は、１日目に９００mgのスペソリマブ又はプラセボの静脈内投与を受けるように無作為に割り当てられ（２：１）、１２週間経過観察された。スペソリマブ群（ｎ＝３１）では、患者の６７．７％は改善（スコア１～３）を見、３２．３％は全く改善を見なかった（スコア４～５）。プラセボ群（ｎ＝１５）では、患者の５３．３％が改善を見、４６．７％が改善を全く見なかった。１のスコア（非常に大きく改善された）は、スペソリマブによる改善者の７６．２％によって達成された。結論付けると、スペソリマブによる処置は、プラセボと比較してＧＰＰフレアを有する患者において、日本皮膚学会の臨床全般印象スコアを改善した。
スペソリマブによる処置は、ＧＰＰ患者において、日本皮膚学会の重症度指数を介してＣＧＩスコアを改善する。
Ｅｆｆｉｓａｙｉｌ１（商標）１試験では、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）のフレアを有する患者は、スペソリマブの投与を受けた後、膿疱の消失及び皮膚のクリアランスを達成した。本発明者らは、１週目における日本皮膚学会の重症度指数の臨床全般印象（ＣＧＩ）スコアのベースラインからの変化を報告する。患者（Ｎ＝５３）は、１日目に９００mgのスペソリマブ又はプラセボの静脈内投与を受けるように無作為に割り当てられ（２：１）、１２週間経過観察された。スペソリマブ群（ｎ＝３１）では、患者の６７．７％は改善（スコア１～３）を見、３２．３％は全く改善を見なかった（スコア４～５）。プラセボ群（ｎ＝１５）では、患者の５３．３％が改善を見、４６．７％が改善を全く見なかった。１のスコア（非常に大きく改善された）は、スペソリマブによる改善者の７６．２％によって達成された。結論付けると、スペソリマブによる処置は、プラセボと比較してＧＰＰフレアを有する患者において、日本皮膚学会の臨床全般印象スコアを改善した。
【0335】
本発明の特定の態様及び実施態様が記載されているが、これらは、単なる例として提示され、本発明の範囲を限定するものではない。実際に、本明細書に記載の新規な方法及びシステムが、その精神から逸脱することなく、多種多様な他の形態で具現され得る。添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物は、本発明の範囲及び精神内に該当するような、このような形態又は修飾を網羅することを意図する。
【0336】
本開示に列挙されたジャーナル記事を含む、全ての特許及び／又は刊行物は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12】
【配列表】
【国際調査報告】