特表 2024-510939 オレキシン受容体アゴニストとしてのアリールスルホンアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】オレキシン受容体アゴニストとしてのアリールスルホンアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/40 20060101AFI20240305BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/4409 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 295/16 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 241/04 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 333/38 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 275/03 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240305BHJP

   C07D 213/76 20060101ALI20240305BHJP

【ＦＩ】

C07D213/40

A61K31/444

A61K31/4409

A61P25/00

A61P43/00 111

C07D401/12

C07D295/16

C07D241/04

C07D333/38

C07D275/03

C07D417/12

C07D401/14

C07D213/76

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553301

(86)(22)【出願日】2022-03-01

(85)【翻訳文提出日】2023-09-14

(86)【国際出願番号】 US2022018321

(87)【国際公開番号】W WO2022187231

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】63/156,164

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507021506

【氏名又は名称】リサーチ トライアングル インスティテュート

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， ヤナン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， デフイ

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA01

4C055CA03

4C055CA52

4C055CB02

4C055CB10

4C055CB16

4C055DA01

4C055DA06

4C055DA28

4C055DB04

4C055DB08

4C055DB09

4C055EA01

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB08

4C063BB09

4C063CC10

4C063CC12

4C063CC67

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、本開示の実施形態として、新規アリールスルホンアミド化合物を提供する。化合物は、オレキシンの低減した活性によって引き起こされる疾患及び状態の治療に有用な、オレキシン受容体アゴニストであると考えられる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化30】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａが、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、フェニレン、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり、
Ｂが、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、フェニレン、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり、
Ｘが、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ^１が、（ＣＨ_２）_ｍ－ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^２が、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｙが、結合、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有する二価４～７員シクロアルキル環、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員ヘテロシクリル環であり、
Ｚが、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ^３が、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ－フェニル、（ＣＨ_２）_ｎ－ナフチル、又は（ＣＨ_２）_ｎ－（４～７員ヘテロシクリル環）（ここで、そのような環は、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、
各Ｒ^３が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ハロアルケニル、Ｃ_２－６ハロアルキニル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１－６アルキル、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、及び＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換され得、
各ｎが、独立して、０、１、２、又は３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、（ＣＨ_２）_ｍ－ピリジルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｍが、１である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、ＣＨ_３である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ａが、フェニレンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｂが、フェニレンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｂが、二価ピリジルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘが、ＮＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘが、Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｙが、Ｃ_２－６アルキレンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｙが、ＣＨ_２ＣＨ_２である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｙが、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、又はＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員ヘテロシクリル環である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記ヘテロシクリル環が、少なくとも１つのＮ原子を含有する、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｚが、ＮＨＣ（Ｏ）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｚが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｘ、Ｙ、及びＺの各々が、結合である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^３が、Ｃ_１－１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（ＣＨ_２）_ｎ－フェニルであり、各ｎが、独立して、０、１、２、又は３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^３が、Ｃ_９アルキル、Ｃ_８アルキル、Ｃ_７アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＣＨ_３である、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^３が、Ｃ_９アルキル、Ｃ_８アルキル、Ｃ_７アルキル、Ｃ_６アルキル、又はＣ_５アルキルである、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_５－６シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_１－Ｃ_６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_２－Ｃ_６シクロアルキル、又は（ＣＨ_２）_３－Ｃ_６シクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物

【請求項24】

Ｒ^３が、（ＣＨ_２）_ｎ－フェニルである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項25】

ｎが、０である、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^３が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ハロアルケニル、Ｃ_２－６ハロアルキニル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１－６アルキル、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、及び＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^３が、１つ以上のＣ_１－６アルキルで置換されている、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

例のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。

【請求項30】

低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療のための方法であって、有効量の請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。

【請求項31】

前記疾患又は障害が、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

有効量の前記化合物の投与を含む、低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療のための医薬品の調製のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項33】

前記疾患又は障害が、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である、請求項３２に記載の使用。

【請求項34】

活性治療物質としての使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

前記疾患又は障害が、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上を治療する方法であって、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。

【請求項38】

睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上の治療のための医薬品の調製のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項39】

睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上の治療における使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、本開示の実施形態として、新規アリールスルホンアミド化合物を提供する。化合物は、オレキシンの低減した活性によって引き起こされる疾患及び状態の治療に有用な、オレキシン受容体アゴニストであると考えられる。

【背景技術】

【0002】

オレキシンは、視床下部において生成される神経ペプチドである。２つのタイプ、オレキシン－Ａ及びＢがあり、これらはまた、それぞれ、ヒポクレチン１及び２と称され得る。オレキシン発現ニューロンは、数が限られており、主に外側視床下部の小さな領域に位置する。しかしながら、オレキシンニューロンの神経線維は、中枢神経系（ＣＮＳ）全体を通して突き出し、それらの求心性神経は、皮質、辺縁、及び脳幹回路において脳領域に送られる。オレキシン系は、睡眠／覚醒、摂食、自発運動活性、ストレスホルモン分泌、エネルギー恒常性、並びに学習及び記憶を含む、様々な重要な生物学的プロセスを調節することが示されている。

【0003】

一例として、オレキシンの１つの役割は、睡眠及び覚醒を制御することである。オレキシンを放出するニューロンは、日中最も活性である。我々を覚醒させておくために、これらの神経ペプチドは、他のニューロンを刺激して、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンなどの、覚醒を促進する神経伝達物質を放出する。十分なオレキシンなしでは、体は、覚醒（ａｗａｋｅ）及び注意（ａｌｅｒｔ）したままでいるのが難しい。１型ナルコレプシーと診断された人々は、オレキシンを生成するニューロンの数における８５％～９５％低減を有する。このオレキシン生成ニューロンの喪失は、過度の日中の眠気、睡眠麻痺、幻覚、及びカタプレキシーを含む、ナルコレプシーの症状につながる。オレキシンを生成するニューロンの喪失は、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、罹患個体の日常生活に深刻な影響を与える治癒不能な慢性神経障害をもたらす。体重増加はナルコレプシーの症状ではないが、この状態を有する人々は、過体重である可能性も高い。研究は、ナルコレプシーと体重増加との関連が、身体活動を調節することにおけるオレキシンの役割に関連し得ることを示す。

【0004】

オレキシンは、ストレスに対する体の反応において重要である。環境からシグナルを取り込むと、オレキシン生成ニューロンは、心拍数及び血圧を増加させる他のニューロンを興奮させることによって圧力に応答し、体を静止状態から応答して動く準備ができた状態に移行させるのに役立つ。反応を促すより少ない化学シグナルでは、オレキシンの欠乏は、運動不足及び肥満に関連している。動物研究は、それらのオレキシン生成ニューロンを失うマウスが、身体的活動が少なく、低下したエネルギー代謝を有し、また、より少ないカロリーを消費するときでも、肥満及び糖尿病を発症する可能性が高いことを示した。

【0005】

オレキシンはまた、気分を調節することにおいて重要なニューロンを興奮させる。過剰又は過少のオレキシン活性を有することは、不安、パニック障害、依存症、及び心的外傷後ストレス障害などの、うつ病及び他の精神的健康状態に関連している。これらの神経ペプチドはまた、海馬と呼ばれる脳の一部におけるそれらの機能を通して気分に影響を与える。オレキシンは、海馬における新しいニューロンの生成を促進し、これは、学習、記憶、及び空間的能力において重要である。十分なオレキシンなしでは、人々は、学習及び記憶に問題を生じ得る。

【0006】

オレキシンの多面的な役割と一致して、オレキシン欠乏は、加齢関連障害にも関連付けられている。オレキシンニューロン及び／又はオレキシンペプチドの喪失は、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者、並びに高齢なヒト及びマウスにおいて見出されている。いくつかの研究は、外因性オレキシン－Ａが正常なオレキシン機能を成功裏に回復し、ナルコレプシー動物における学習及び記憶を改善したことを実証した。また、オレキシン／アタキシン－３（Ｏ／Ａ３）トランスジェニックマウス、ヒトナルコレプシーに類似したマウスモデルを使用して、急性及び慢性ＯＸＡ処置の両方は、記憶欠損を回復させた。例えば、Ｈａｒａ，Ｊ．；Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｎａｍｂｕ，Ｔ．；Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．；Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．；Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｆ．；Ｙａｇａｍｉ，Ｋ．；Ｇｏｔｏ，Ｋ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．；Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ，ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００１，３０（２），３４５－５及びＭａｖａｎｊｉ，Ｖ．；Ｂｕｔｔｅｒｉｃｋ，Ｔ．Ａ．；Ｄｕｆｆｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｎｉｘｏｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｋｏｔｚ，Ｃ．Ｍ．，Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｏｒｅｘｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．２０１７，１４６，２１－３０を参照されたく、各々はそのような背景に関して参照によって組み込まれる。

【0007】

全身投与に好適なオレキシンアゴニストは、全てのオレキシン置換療法の中で、オレキシン欠乏関連状態のための有望な戦略であろう。

【0008】

今日まで、オレキシン系を標的とする医薬品は、睡眠及び覚醒の調節におけるオレキシンの役割のために、当初はアンタゴニストに焦点を当てた。二重オレキシン受容体アンタゴニスト（ＤＯＲＡ）は、体のオレキシン系を標的とする処方睡眠補助剤の一種である。これらの医薬品は、オレキシン受容体アンタゴニストとして作用することによって働き、それらが、ＯＸ１／２Ｒ二重及びサブタイプ選択的アンタゴニストを含む、体内のオレキシンの効果をブロックして、覚醒したままにするドライブを低減し、睡眠を促進することを意味する。成人における不眠症の治療のために、２種類のＤＯＲＡ：スボレキサント及びレンボレキサントが、現在、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。

【0009】

対照的に、オレキシン受容体の活性化は、主にオレキシンペプチド、特にオレキシンＡ（３３ＡＡ）を使用して達成される。限られた数の小分子オレキシンアゴニストのみがこれまでに開示されている。

【0010】

一例として、Ｙａｎ７８７４は、ＵＳ２０１０／０１５０８４０において報告される小分子である：

【化1】

しかしながら、Ｙａｎ７８７４は、後に、両方のオレキシン受容体に対する弱いアゴニストであることが発見され（ＥＣ５０＞３．２μＭ）、残念ながら、オレキシン受容体に依存しない細胞毒性を示した。例えば、Ｔｕｒｋｕ，Ａ．；Ｒｉｎｎｅ，Ｍ．Ｋ．；Ｂｏｉｊｅ Ａｆ Ｇｅｎｎａｓ，Ｇ．；Ｘｈａａｒｄ，Ｈ．；Ｌｉｎｄｈｏｌｍ，Ｄ．；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ Ｙａｎ ７８７４ ｉｓ ａ ｗｅａｋ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｈｏｗｓ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２０１７，１２（６），ｅ０１７８５２６を参照されたい。

【0011】

より最近では、いくつかのシリーズの小分子が報告されており、それぞれ、ＹＮＴ－１８５及びＴＡＫ－９２５によって表されている。これらのアゴニストは、選択性、すなわち、ＯＸ１Ｒではほとんど又はまったく活性を示さないが、良好な効力でＯＸ２Ｒを活性化することを示すように見える。追加のＯＸ２Ｒアゴニストは、ＷＯ２０２０／１６７７０６に報告された。化合物、５－アルキルピロリジン類似体は、その中の化合物３７によって表される。

【化2】

【化3】

【化4】

より詳細には、ＹＮＴ－１８５は、良好なＯＸ２Ｒ効力及び選択性を示した（ＥＣ_５０＝２８ｎＭ対ＯＸ１Ｒで２７５０ｎＭ）。腹腔内（ｉ．ｐ．）投与されたＹＮＴ－１８５（４０ｍｇ／ｋｇ、塩形態）は、野生型マウスでは体温に影響を与えることなく覚醒を促進したが、オレキシンＫＯ及びオレキシンニューロンアブレーションマウスでは、ＹＮＴ－１８５は、カタプレキシー様エピソードを抑制した。Ｉｒｕｋａｙａｍａ－Ｔｏｍｏｂｅ，Ｙ．；Ｏｇａｗａ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．；Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｎ．；Ａｍｂａｉ，Ｓ．；Ｋａｗａｂｅ，Ｙ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｓ．；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｒ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｔ．；Ｋａｎｄａ，Ｔ．；Ｖｏｇｔ，Ｋ．；Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ｏｒｅｘｉｎ ｔｙｐｅ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ－ｃａｔａｐｌｅｘｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１７，１１４（２２），５７３１－５７３６を参照されたい。別の研究では、ＹＮＴ－１８５は、モルヒネの鎮痛効果に影響を与えることなく、ＥＥＧ変化並びに自発運動活性及び驚愕応答潜時を含む行動尺度によって評価されるように、ラットにおけるモルヒネ誘発鎮静効果を減衰させた。Ｔｏｙａｍａ，Ｓ．；Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｎ．；Ｔａｇａｉｔｏ，Ｙ．；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｔ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．；Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｍ．，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｏｒｅｘｉｎ－２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｅｄａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｒａｔｓ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１８，１２８（５），９９２－１００３を参照されたい。
しかしながら、本発明者らは、二重オレキシンアゴニズムのための薬理学的プロファイルを求める。本開示の化合物は、二重オレキシンＡ／Ｂ、あるいは二重ＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒとして特徴付けられる、アゴニストとしての治療効果のための独自の構造的属性を示す。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１０／０１５０８４０号明細書

【特許文献2】国際公開第２０２０／１６７７０６号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｈａｒａ，Ｊ．；Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｎａｍｂｕ，Ｔ．；Ｗｉｌｌｉｅ，Ｊ．Ｔ．；Ｃｈｅｍｅｌｌｉ，Ｒ．Ｍ．；Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｆ．；Ｙａｇａｍｉ，Ｋ．；Ｇｏｔｏ，Ｋ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．；Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ，ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ，ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｎ ２００１，３０（２），３４５－５

【非特許文献2】Ｍａｖａｎｊｉ，Ｖ．；Ｂｕｔｔｅｒｉｃｋ，Ｔ．Ａ．；Ｄｕｆｆｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｎｉｘｏｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｋｏｔｚ，Ｃ．Ｍ．，Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｏｒｅｘｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．２０１７，１４６，２１－３０

【非特許文献3】Ｔｕｒｋｕ，Ａ．；Ｒｉｎｎｅ，Ｍ．Ｋ．；Ｂｏｉｊｅ Ａｆ Ｇｅｎｎａｓ，Ｇ．；Ｘｈａａｒｄ，Ｈ．；Ｌｉｎｄｈｏｌｍ，Ｄ．；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ Ｙａｎ ７８７４ ｉｓ ａ ｗｅａｋ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｈｏｗｓ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２０１７，１２（６），ｅ０１７８５２６

【非特許文献4】Ｉｒｕｋａｙａｍａ－Ｔｏｍｏｂｅ，Ｙ．；Ｏｇａｗａ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．；Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｎ．；Ａｍｂａｉ，Ｓ．；Ｋａｗａｂｅ，Ｙ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｓ．；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｒ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｔ．；Ｋａｎｄａ，Ｔ．；Ｖｏｇｔ，Ｋ．；Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ｏｒｅｘｉｎ ｔｙｐｅ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ－ｃａｔａｐｌｅｘｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１７，１１４（２２），５７３１－５７３６

【非特許文献5】Ｔｏｙａｍａ，Ｓ．；Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｎ．；Ｔａｇａｉｔｏ，Ｙ．；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｔ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．；Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｍ．，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｏｒｅｘｉｎ－２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｅｄａｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｒａｔｓ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１８，１２８（５），９９２－１００３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

本開示の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、

【化5】

又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ａは、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、フェニレン、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり、
Ｂは、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、フェニレン、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒ^１は、（ＣＨ_２）_ｍ－ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｒ^２は、水素又はＣ_１－６アルキルであり、
Ｘは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｙが、結合、Ｃ_２－６アルキレン、Ｃ_２－６アルケニレン、Ｃ_２－６アルキニレン、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有する二価４～７員シクロアルキル環、又は任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員ヘテロシクリル環であり、
Ｚは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＨであり、
Ｒ^３が、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ－フェニル、（ＣＨ_２）_ｎ－ナフチル、又は（ＣＨ_２）_ｎ－（４～７員ヘテロシクリル環）（ここで、そのような環は、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、若しくはＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、
各Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ハロアルケニル、Ｃ_２－６ハロアルキニル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１－６アルキル、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、及び＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換され得、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である。

【0015】

一態様では、Ｒ^１は、（ＣＨ_２）_ｍ－ピリジルである。一態様では、ｍは、１である。一態様では、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである。一態様では、Ｒ^２は、ＣＨ_３である。一態様では、Ａは、フェニレンである。一態様では、Ｂは、フェニレンである。一態様では、Ｂは、二価ピリジルである。一態様では、Ｘは、ＮＨである。一態様では、Ｘは、Ｏである。一態様では、Ｙは、Ｃ_２－６アルキレンである。一態様では、Ｙは、ＣＨ_２ＣＨ_２である。一態様では、Ｙは、任意選択的に１つ以上の不飽和度を有し、かつＯ、Ｎ、又はＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する二価４～７員ヘテロシクリル環である。一態様では、ヘテロシクリル環は、少なくとも１個のＮ原子を含有する。一態様では、Ｚは、ＮＨＣ（Ｏ）である。一態様では、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。一態様では、Ｘ、Ｙ、及びＺの各々は、結合である。一態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１－１０アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（ＣＨ_２）_ｎ－フェニルであり、各ｎは、独立して、０、１、２、又は３である。一態様では、Ｒ^３は、Ｃ_９アルキル、Ｃ_８アルキル、Ｃ_７アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＣＨ_３である。一態様では、Ｒ^３は、Ｃ_９アルキル、Ｃ_８アルキル、Ｃ_７アルキル、Ｃ_６アルキル、又はＣ_５アルキルである。一態様では、Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_３－６シクロアルキルである。一態様では、Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ_５－６シクロアルキルである。一態様では、Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_１－Ｃ_６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_２－Ｃ_６シクロアルキル、又は（ＣＨ_２）_３－Ｃ_６シクロアルキルである。一態様では、Ｒ^３は、（ＣＨ_２）_ｎ－フェニルである。一態様では、ｎは、０である。一態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ハロアルケニル、Ｃ_２－６ハロアルキニル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１－６アルキル、Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１－６アルキル）、ＳＨ、Ｓ（Ｃ_１－６アルキル）、及び＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されている。一態様では、Ｒ^３は、１つ以上のＣ_１－６アルキルで置換されている。

【0016】

本開示の一実施形態は、例のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物を含む。

【0017】

本開示の一実施形態は、本開示の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を含む。

【0018】

本開示の一実施形態は、有効量の本開示の化合物の投与を含む、低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療のための方法を含む。一態様では、疾患又は障害は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である。

【0019】

本開示の一実施形態は、有効量の化合物の投与を含む、低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療のための医薬品の調製のための、本開示の化合物の使用を含む。一態様では、疾患又は障害は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である。

【0020】

本開示の一実施形態は、活性治療物質としての使用のための本開示の化合物を含む。

【0021】

本開示の一実施形態は、低減したオレキシン活性によって引き起こされる対象における疾患又は障害の治療における使用のための本開示の化合物を含む。一実施形態では、疾患又は障害は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上である。

【0022】

本開示の一実施形態は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上を治療する方法であって、本開示の化合物を投与することを含む、方法を含む。

【0023】

本開示の一実施形態は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上の治療のための医薬品の調製のための、本開示の化合物の使用を含む。

【0024】

本開示の一実施形態は、睡眠障害、ナルコレプシー、カタプレキシー、不眠症、睡眠状態の調節、無呼吸、覚醒状態の調節、睡眠－覚醒サイクリング、麻酔からの回復強化、時差ぼけ、食欲の調節、摂食の調節、摂食障害、胃腸運動性、エネルギーバランス、代謝障害、肥満、記憶、明晰さ、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥、認知症、軽度認知機能障害、パーキンソン病、認知機能不全、脳損傷、認知機能障害、依存症、薬物依存症、血圧の調節、虚血性事象、酸化ストレス事象、及びがんのうちの１つ以上の治療における使用のための、本開示の化合物を含む。

【0025】

本開示の範囲は、本明細書に記載される態様、実施形態、及び選好の全ての異なる組み合わせを含む。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】ＲＴＩＯＸＡ－４７（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）又は生理食塩水の末梢注射後の、ＴＷＡＡ（左パネル）及びＣＯＲＴ（右パネル）タスクにおける１２ヶ月齢マウスにおける改善された認知を図示する（ｎ＝８／群、＊＊ｐ＜０．０１ ＊＊＊ｐ＜０．００５）。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本開示は、二重オレキシン受容体アゴニストとして有用な、新規アリールスルホンアミドを含む。

【0028】

以下の定義は、定義された用語を、限定するのではなく、明確にすることを意味する。本明細書で使用される特定の用語が具体的に定義されない場合、そのような用語は、不確定であるとみなされるべきではない。むしろ、用語は、それらの受け入れられた意味の範囲内で使用される。

【0029】

本明細書全体を通して使用されるように、炭素原子などの、原子の好ましい数は、例えば、「Ｃ_ｘ－ｙアルキル」という語句によって表され、これは、指定された数の炭素原子を含有する、本明細書で定義される、アルキル基を指す。同様の用語は、他の好ましい用語及び範囲にも適用される。よって、例えば、Ｃ_１－４アルキルは、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を表す。

【0030】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独で、又は任意の他の用語と組み合わせて、直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指し、これは任意選択的に置換され得、複数の置換度が許容される。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、ビニル、及びアリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、任意選択的に置換された直鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、複数の置換度が許容される、任意選択的に置換され得る、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、エチニルが挙げられるが、これに限定されない。

【0034】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、複数の置換度が許容される、完全に飽和した任意選択的に置換された単環式、二環式、又は架橋炭化水素環を指す。本明細書で使用される例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、複数の置換度が許容される、任意選択的に置換され得る、単一ベンゼン環又は縮合ベンゼン環系を指す。使用される「アリール」基の例としては、フェニル、２－ナフチル、１－ナフチル、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環は、５～１０員を有する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語内に包含される縮合ベンゼン環系は、縮合多環式炭化水素を含み、すなわち、最大数未満の非累積二重結合を有する環状炭化水素、例えば、飽和炭化水素環（シクロアルキル、例えば、シクロペンチル環）が、芳香族環（アリール、例えば、ベンゼン環）と縮合され、例えば、インダニル及びアセナフタレニルなどの基を形成し、また、非限定的な例として、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンなどの基を含む。

【0037】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単環式５～７員部分若しくは完全飽和環、又はそのような環のうちの２つを含む縮合二環式環系を指し、これは任意選択的に置換され得、複数の置換度が許容される。好ましくは、そのような環は、５～１０員を含有する。これらのヘテロシクリル環は、１つ以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子を含有し、Ｎ－酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」基の例としては、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、エチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、エチレンスルフィド、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、及びモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式の５～７員芳香族環、又はそのような芳香族環のうちの２つを含む縮合二環式芳香族環系を指し、これは任意選択的に置換され得、複数の置換度が許容される。好ましくは、そのような環は、５～１０員を含有する。これらのヘテロアリール環は、１つ以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子を含有し、Ｎ－酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、及びピラゾロピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

【0040】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義される、アルキル基を指す。本明細書で使用される分岐又は直鎖「ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルキル」という用語は、－ＣＦ_３などのペルフルオロアルキル基のような置換基を含むと解釈されるべきである。

【0041】

絶対的ではないが、典型的には、本開示の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語内に包含される塩は、本開示の化合物の非毒性塩を指す。本開示の化合物の塩は、酸付加塩を含み得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない他の塩は、本開示の化合物の調製に有用であり得、これらは、本開示の更なる態様を形成するとみなされるべきである。

【0042】

式（Ｉ）の化合物は、多型として知られる特徴である２つ以上の形態で結晶化し得、そのような多型形態（「多型」）は、式（Ｉ）の範囲内である。多型は、一般に、温度、圧力、又は両方の変化に対する応答として生じ得る。多型はまた、結晶化プロセスの変動に起因し得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、及び融点などの当該技術分野において既知の様々な物理的特徴によって区別することができる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者又は臨床医によって、求められている組織、システム、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発するであろう薬物又は薬剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防、若しくは向上、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす、任意の量を意味する。用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を強化するのに有効な量も含む。

【0044】

療法における使用について、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及びその塩又は溶媒和物は、原料化学物質として投与され得る。加えて、活性成分は、薬学的組成物として提示され得る。

【0045】

したがって、本開示は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む薬学的組成物を更に提供する。式（Ｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載されるとおりである。担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、薬学的組成物のレシピエントに有害ではないという意味で、許容可能でなければならない。

【0046】

本開示の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む、様々な方法によって作製され得る。例示的な一般合成方法が以下に記載され、次いで本開示の特定の化合物が作業実施例において調製される。

【0047】

以下に記載される例の全てにおいて、必要に応じて、合成化学の一般原理に従って、感受性又は反応性基の保護基が使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法（保護基に関して参照により組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。プロセスの選択並びに反応条件及びそれらの実行の順序は、本開示の化合物の調製と一致しているものとする。

【0048】

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物及び本開示の化合物の調製における合成中間体として有用な新規化合物の合成のための方法を提供する。

【0049】

化合物は、容易に入手可能な出発材料及び試薬を使用して、以下に記載される方法に従って調製され得る。これらの反応では、それ自体が当業者に既知であるが、より詳細には言及されていないバリアントが使用され得る。

【0050】

別段に記載されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意味する。重水素若しくは三重水素による水素原子の置換、又は^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ富化炭素による炭素原子の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。例えば、重水素は、生物学的に活性な化合物の薬物動態及び代謝を調べるために広く使用されている。重水素は、化学的観点から水素と同様に挙動するが、重水素－炭素結合と水素－炭素結合との間には結合エネルギー及び結合長に顕著な違いがある。その結果、生物学的に活性な化合物中の重水素による水素の置換は、一般に、その生化学的効力及び選択性を保持するが、その同位体を含まない対応物と比較して、著しく異なる吸収、分布、代謝、及び／又は排泄（ＡＤＭＥ）特性を示す化合物をもたらし得る。よって、重水素置換は、いくつかの生物学的に活性な化合物について、改善された薬物有効性、安全性、及び／又は忍容性をもたらし得る。

【0051】

本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、及び生理学的機能的誘導体を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、薬学的製剤の調製のための方法も提供される。

【0052】

本開示の化合物は、オレキシン受容体活性を必要とする、哺乳動物などの、対象におけるオレキシン受容体活性の二重アゴニストとして有用である。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物は、本開示の方法に従って処置することができる。本開示は、医学における使用のための本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。本開示は更に、オレキシン受容体活性をアンタゴナイズするための、又はヒト及び動物における本明細書に記載される障害及び疾患を治療するための医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。本方法及び使用で処置される対象は、一般に、ヒト、雄又は雌などの、哺乳動物である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている組織、システム、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発するであろう本化合物の量を意味する。当業者は、障害に現在罹患している患者を治療することによって、又は障害に罹患している患者を有効量の本開示の化合物で予防的に治療することによって、神経障害及び精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合、「治療」及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載される神経及び精神障害の進行の遅延、中断、阻止、制御、又は停止があり得る全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害症状の完全な除去を示すわけではなく、特にそのような疾患又は障害に罹患しやすい患者における、言及される状態の予防的療法も示す。化合物「の投与」及び又は「を投与すること」は、本開示の化合物又は本開示の化合物のプロドラッグを、それを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。

【0053】

本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む生成物、及び指定された量での指定された成分の組み合わせから、直接的又は間接的に、得られる任意の生成物を包含することが意図される。薬学的組成物に関するそのような用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

【0054】

したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

【0055】

選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療期間に依存する。用量は、疾患の性質及び重症度、患者の体重、患者が従う特別な食事、併用医薬品、並びに当業者が認識するであろう他の要因に応じて、患者毎に変動するであろう。

【0056】

一般に、１日の０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇの体重の投与量レベルを、患者、例えば、ヒト及び高齢のヒトに投与して、オレキシン受容体の有効なアンタゴニズムを得る。投与量範囲は、一般に、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ～１．０ｇであり、これは、単回又は複数回の用量で投与され得る。一実施形態では、投与量範囲は、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ～５００ｍｇ、別の実施形態では、１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ～２００ｍｇ、更に別の実施形態では、１日当たり患者当たり約５ｍｇ～５０ｍｇである。

【0057】

本開示の薬学的組成物は、約０．５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含むか、又は約１ｍｇ～２５０ｍｇの活性成分を含むなどの固体投与製剤において提供され得る。薬学的組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤において提供され得る。経口投与のために、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調整のために、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。

【0058】

化合物は、１日当たり１回又は２回などの、１日当たり１～４回のレジメンで投与され得る。化合物は、就寝時間前に投与され得る。例えば、化合物は、就寝時間の約１時間前、就寝時間の約３０分前、就寝時間の約１５分前、又は就寝時間の直前に投与され得る。

【0059】

上述のように、本開示の化合物の治療有効量は、いくつかの要因に依存するであろう。例えば、レシピエントの種、年齢、及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路は、全て考慮されるべき要因である。治療有効量は、最終的には、付き添い医師又は獣医の裁量であるべきである。この量は、１日当たりの単回用量で、又は合計１日用量が同じになるような、１日当たりの多数回（２、３、４、５回以上など）の部分用量で与えられ得る。有効量の塩又はその溶媒和物は、有効量の式（Ｉ）の化合物自体の割合として決定され得る。同様の投与量は、本明細書で言及される他の状態の治療に適切であるべきである。薬学的製剤は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。好ましい単位投与量製剤は、本明細書において上記に列挙されるような、１日用量若しくは部分用量、又はその適切な画分の、活性成分を含有するものである。そのような薬学的製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。

【0060】

薬学的製剤は、任意の適切な経路による、例えば、経口（頬側若しくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下、若しくは経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、若しくは皮内を含む）経路による投与に適合され得る。そのような製剤は、薬学の分野で既知の任意の方法によって、例えば、活性成分と担体又は賦形剤と会合させることによって調製され得る。例として、本開示を限定することを意味するものではなく、本開示の化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して、特定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。加えて、薬学的製剤は、遅延又は延長された曝露が療法を改善するであろう状況下で、式（Ｉ）の化合物への遅延又は延長された曝露を可能にするために使用され得る。

【0061】

経口投与に適合された薬学的製剤は、カプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；各々が水性若しくは非水性液体を有する溶液若しくは懸濁液；食用フォーム若しくはホイップ；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンなど、個別の単位として提示され得る。例えば、錠剤又はカプセルの形態での投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。一般に、粉末は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、例えば、デンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物などの、適切な薬学的担体と混合することによって調製される。香味剤、防腐剤、分散剤、及び着色剤も存在し得る。

【0062】

カプセルは、粉末、液体、又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又は他の適切なシェル材料でカプセル化することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び潤滑剤を、カプセル化の前に混合物に添加することができる。カプセルが摂取されるときの医薬品の利用性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤も添加することができる。また、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ－ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で有用な潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0063】

錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッギングし、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、錠剤にプレスすることによって製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された、化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と混合することによって調製され得る。任意選択的な成分には、カルボキシメチルセルロース、アリギネート、ゼラチン、若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、若しくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤が含まれる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿式造粒し、スクリーンに無理やり通すことができる。造粒の代替として、粉末混合物は、錠剤機に通すことができ、結果は、顆粒に分割される不完全に形成されたスラグである。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加によって、錠剤形成ダイに付着するのを防止するために潤滑させることができる。次いで、潤滑された混合物は、錠剤に圧縮される。本開示の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わせ、造粒又はスラッギングステップを経ずに直接錠剤に圧縮することができる。シェラックの密封コート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの研磨コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。染料を、これらのコーティングに添加して、異なる単位投与量を区別することができる。

【0064】

所与の量が所定の量の化合物を含有するように、溶液、シロップ、及びエリキシルなどの経口流体を、投与量単位形態で調製することができる。シロップは、例えば、化合物を好適に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができるが、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、一般に、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤；ペパーミント油などの風味添加剤、又は天然甘味剤、サッカリン、若しくは他の人工甘味剤などを添加することもできる。

【0065】

必要に応じて、経口投与のための投与量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどに粒子状材料をコーティングするか、又は埋め込むことによって、放出を延長又は維持するように調製することができる。

【0066】

口における局所投与に適合された薬学的製剤としては、ロゼンジ、トローチ、及びマウスウォッシュが挙げられる。

【0067】

本開示は、オレキシン－１受容体及び／又はオレキシン－２受容体のアゴニストとしての活性を有する、本開示の一般的な範囲内の化合物を含む。他のオレキシン調節剤に関して、本化合物は、二重アゴニズム、増加した経口バイオアベイラビリティ、代謝安定性、減少した代謝酵素の阻害（減少したシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害など）、減少したトランスポーターの阻害（減少したｐ－糖タンパク質／ＰＧＰ阻害など）、及び／又は他の受容体に対する選択性に関してなどの、予想外の特性を示す。

【0068】

オレキシン受容体は、広範囲の生物学的機能に関与している。これは、ヒト又は他の種における様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的な役割を示している。本開示の化合物は、以下の状態又は疾患のうちの１つ以上を含む、オレキシン受容体と関連した様々な神経及び精神障害を治療、予防、改善、制御、又はそのリスクを低減すること：睡眠障害、夜間覚醒、特に早朝覚醒を減少させること、日中覚醒を増加させること；日中の眠気を低減すること；過度の日中の眠気、ナルコレプシー、断続的な睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、断続的なＲＥＭ睡眠、時差ぼけ、シフト労働者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつ病に関連する不眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病又は認知機能障害、並びに睡眠時遊行症及び遺尿症、並びに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の夕暮れ症候群；概日リズムに関連する状態、並びにタイムゾーン間の移動及びシフト労働スケジュールのローテーションに関連する精神的及び身体的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の低減を引き起こす薬物による状態；線維筋痛症；睡眠中の呼吸障害に関連する熟眠障害及び筋肉痛又は睡眠時無呼吸によって現れる症候群；低下した睡眠の質に起因する状態；学習を増加させること；記憶を増強させること；記憶の保持を増加させること；過剰な食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連する合併症、強迫性摂食障害、肥満（遺伝又は環境にかかわらず、任意の原因による）、過食及び過食症を含む肥満関連障害、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がん、及び結腸がん、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心拍リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー－ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常バリアント低身長、ターナー症候群、及び総除脂肪体重のパーセンテージとして低減した代謝活性又は安静時エネルギー消費の減少を示す他の病理学的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病を有する小児、症候群Ｘとしても既知である、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能不全及び生殖機能不全、例えば、生殖機能障害、不妊、男性における性腺機能低下症、及び女性における多毛症、母体肥満に関連する胎児欠陥、胃腸運動障害、腸運動ジスキネジア、肥満関連胃食道逆流、視床下部疾患、下垂体疾患、呼吸器障害、例えば、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難、心血管障害、炎症、例えば、脈管の全身炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓がん、増加した麻酔リスク、肥満の二次転帰のリスクを低減させること、例えば、左心室肥大のリスクを低減させること；うつ病、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病、及び統合失調症を含む、脳において異常な振動活性が発生する、疾患又は障害、並びに特に視床を通した、活性の異常なカップリングが存在する、疾患又は障害；正常、健康、若年、成人、又は高齢集団において一時的又は慢性的に発生する、かつまた精神、神経、心血管、及び免疫障害において一時的又は慢性的に発生する、全てのタイプの注意、学習、及び記憶機能における欠陥を含む認知機能不全を含む、認知機能を強化すること；記憶を強化すること；記憶保持を増加させること；免疫応答を増加させること；免疫機能を増加させること；ホットフラッシュ；寝汗；寿命の延長すること；統合失調症；心拍リズムなどの神経系によって課せられる興奮／弛緩リズムによって制御される筋肉関連障害、及び心血管系の他の障害；血管拡張又は血管収縮及び血圧などの細胞の増殖に関連する状態；がん；心不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；生殖器／泌尿器系の状態；性的機能及び生殖能力の障害；腎機能の適切性；麻酔剤への応答性；気分障害、例えば、うつ病又はより特にうつ病性の障害、例えば、単発性若しくは再発性の大うつ病性障害、及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、並びに気分循環性障害、一般的な医学的状態に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発性不安障害、及び一般的な医学的状態に起因する不安を含む、不安障害；心臓バイパス手術及び移植、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳欠陥などの急性神経及び精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣、発作障害、欠神発作、複合性部分及び全般性発作を含む、筋痙縮に関連する筋痙縮及び障害；レノックス－ガストー症候群；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題又は脳卒中、ＨＴＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト－ヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的状態又は物質乱用に関連する）を含む認知障害；せん妄、健忘障害、又は加齢関連認知低下；統合失調症又は統合失調症（妄想型、無秩序型、緊張型、又は未分化型）、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態及び物質誘発性精神病性障害に起因する精神病性障害を含む精神病；多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；物質関連障害、物質使用、物質乱用、物質探求、物質復帰、全てのタイプの心理的及び身体的依存症及び依存性行動、報酬関連行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害、又は不安障害を含む）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、モルヒネ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、又は不安緩解剤を含む物質からの耐性、依存性摂食、依存、離脱、又は再発；アキネジア及び無動－筋強剛症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン病－ＡＬＳ認知症複合及び基底核石灰化を含む）、慢性疲労症候群を含む、運動障害、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含む、疲労、医薬品誘発性パーキンソン病（神経弛緩剤誘発性パーキンソン病、神経弛緩剤悪性症候群、神経弛緩剤誘発性急性ジストニア、神経弛緩剤誘発性急性アカシジア、神経弛緩剤誘発性遅発性ジスキネジア、及び医薬品誘発性姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、及びジスキネジア［振戦（安静時振戦、姿勢振戦、及び意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、及びヘミバリズムなど）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌス及び局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チック、及び症候性チックを含む）、レストレスレッグ症候群、及びジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、及び発作性ジストニアなどの全般性ジストニア、及び眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙、及び片麻痺ジストニアなどの局所性ジストニアを含む）；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）；頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、及び異痛などの疼痛に対する増強又は誇張された感受性；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；神経因性痛；背中痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染症、例えば、ＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後の疼痛；脳卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；胃ジスキネシア；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚障害）；過敏性腸症候群、及び狭心症などの内臓痛に関連する状態；摂食障害；尿失禁；物質耐性、物質離脱（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などのような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；眼損傷を含む神経損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）；脳浮腫；急性及び慢性疼痛状態を含む、疼痛、重度疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛（骨関節炎）、反復運動性疼痛、歯痛、がん性疼痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、手術期痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、及び片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）において有用性を有する。よって、特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする哺乳動物患者において、睡眠の質を向上させる；睡眠維持を増強する；ＲＥＭ睡眠を増加させる；ステージ２睡眠を増加させる；睡眠パターンの断片化を減少させる；不眠症及び全てのタイプの睡眠障害を治療する；神経障害性疼痛及びレストレスレッグ症候群を含む神経障害などの疾患に関連する睡眠障害を治療若しくは制御する；依存性障害を治療若しくは制御する；精神活性物質の使用及び乱用を治療若しくは制御する；認知を増強する；記憶保持を増加させる；肥満を治療若しくは制御する；糖尿病及び食欲、味覚、飲食障害を治療若しくは制御する；視床下部疾患を治療若しくは制御する；うつ病を治療若しくは制御する；欠神てんかんを含む、てんかんを治療、制御、改善、若しくはそのリスクを低減する；神経障害性疼痛を含む、疼痛を治療若しくは制御する；パーキンソン病を治療若しくは制御する；精神病を治療若しくは制御する；気分変調性、気分、精神病性、及び不安障害を治療若しくは制御する；大うつ病及び大うつ病性障害を含む、うつ病を治療若しくは制御する；双極性障害を治療若しくは制御する；又は統合失調症を治療、制御、改善、若しくはそのリスクを低減するための方法であって、患者に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法を提供する。本化合物は、本明細書に記載される疾患、障害、及び状態の予防、治療、制御、改善、又はそのリスク低減のための方法において更に有用である。本開示の組成物中の活性成分の投与量は、変動され得るが、活性成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、そのような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に、最適な薬学的有効性を提供するであろう投与量で投与され得る。

【0069】

本開示の化合物は、本開示の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療、予防、制御、改善、又はそのリスクの低減において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物を共に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか、又はより有効である。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本開示の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本開示の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、そのような他の薬物及び本開示の化合物を含有する単位剤形の薬学的組成物が企図される。併用療法はまた、本開示の化合物及び１つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される療法を含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本開示の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用されるときよりも低い用量で使用され得ることも企図される。

【0070】

したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせは、本開示の化合物の１つの他の活性化合物とだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含む。

【0071】

同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善、又はそのリスクの低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本開示の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本開示の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する薬学的組成物が企図される。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。

【0072】

本開示の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ－２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ－２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ－２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリルニジン、Ｔタイプカルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ－１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水酸化クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラ－ルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ－２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ－１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ－１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ－２－７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ－３７５、テマゼパニ、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどを含む、ナルコレプシーを含む、睡眠障害を治療若しくは予防するために有用であることが当該技術分野で既知の他の化合物と組み合わせて投与され得るか、又は本開示の化合物は、光線療法若しくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与され得る。

【0073】

別の実施形態では、本化合物は、別個に、又は同じ薬学的組成物中のいずれかで投与され、（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ－５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；チュラリック；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ－０９２１；５－ＢＴＺＤ）、ＧＷ－０２０７、ＬＧ－１００６４１、及びＬＹ－３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルニン；（ｂ）インスリン又はインスリン模倣体、例えば、ビオタ、ＬＰ－１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ－Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ－１（７３－７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ－Ｉ（７－３６）－ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド；（ｄ）α－グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン－Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ－７１；ＭＤＬ－２５，６３７；ＭＤＬ－７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、スタノールエステル、ベータ－シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド；並びにエゼチミブなどのようなアゼチジノン、及びアバシミブ、及びメリナミドなどの（アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン模倣体；（ｆ）ＰＰＡＲａアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びゲムフィブロジル；並びに他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など、並びにＰＰＡＲαアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲ α／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザール；（ｉ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進剤若しくは成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ－ＩＢ（ＰＴＰ－ＩＢ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド；（４）抗肥満セロトニン作動剤；（５）β３－アドレナリン受容体アゴニスト；（６）膵リパーゼ阻害剤；（７）神経ペプチドＹｌアンタゴニスト；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨｌＲ）アンタゴニスト；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（１６）５ＨＴ－２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ－Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト；（２１）ＧＬＰ－１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体－３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体－３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト；（２５）β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ－１阻害剤（β－ＨＳＤ－１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ－３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ－ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含む、レプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤；（３６）ＵＣＰ－Ｉ（脱共役タンパク質－１、２、又は３活性化因子）；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３８）ＦＡＳ（脂肪３０酸合成酵素）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴｌ（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ－２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル－エストロゲン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤；（４５）ジカルボン酸輸送体阻害剤；（４６）グルコース輸送体阻害剤；（４７）リン酸輸送体阻害剤；（４８）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（４９）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ ３－３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体、及び断片；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）；（５３）シクロオキシゲナーゼ－２；（５４）神経ペプチドＹｌ（ＮＰＹｌ）アンタゴニスト；（５５）オピオイドアンタゴニスト；（５６）１ｌ β ＨＳＤ－Ｉ（１１－ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤；（５７）アミノレックス；（５８）アンフェクロラール；（５９）アンフェタミン；（６０）ベンズフェタミン；（６１）クロルフェンテルミン；（６２）クロベンゾレックス；（６３）クロフォレックス；（６４）クロミノレックス；（６５）クロルテルミン；（６６）シクレキセドリン；（６７）デキストロアンフェタミン；（６８）ジフェメトキシジン、（６９）Ｎ－エチルアンフェタミン；（７０）フェンブトラゼート；（７１）フェニソレックス；（７２）フェンプロポレックス；（７３）フルドレックス；（７４）フルミノレックス；（７５）フルフリルメチルアンフェタミン；（７６）レバンフェタミン；（７７）レボファセトペラン；（７８）メフェノレックス；（７９）メタンフェプラモン；（８０）メタンフェタミン；（８１）ノルプソイドエフェドリン；（８２）ペントレックス；（８３）フェンジメトラジン；（８４）フェンメトラジン；（８５）ピシロレックス；（８６）フィトファルム；並びに（８７）ゾニサミド、（８８）ニューロメジン；（８９）オキシントモジュリン；並びに（９０）ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト（ＮＫ－Ｉアンタゴニスト）を含む、インスリン感作剤を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の他の化合物と組み合わせて使用され得る。

【0074】

別の実施形態では、本化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環及び二級アミン三環を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレノ受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴＩ Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴＩ Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ剤又は抗不安剤と組み合わせて使用され得る。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びプロトリプチリン；シタロプラム、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、及びセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、及びイプサピロン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0075】

別の実施形態では、本化合物は、抗アルツハイマー病剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ－Ｉ受容体アンタゴニスト又はＣＢ－Ｉ受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニストと組み合わせて使用され得る。

【0076】

別の実施形態では、本化合物は、鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病剤、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレ－ト、５ＨＴ－２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、水酸化クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどと組み合わせて使用され得るか、又は本化合物は、光線療法若しくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与され得る。

【0077】

別の実施形態では、本化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含む又は含まない）、ビペリデン（任意選択的にその塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンゼキソール）塩酸塩などの抗コリン作動剤、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ－Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、及びプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。

【0078】

別の実施形態では、本化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、又はトリフルオペラジンと組み合わせて使用され得る。

【0079】

別の実施形態では、本化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン、及びインドロンクラスの神経遮断剤由来の化合物と組み合わせて使用され得る。フェノチアジンの好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤としては、ロキサピン、スルピリド、及びリスペリドンが挙げられる。別の実施形態では、本化合物は、ニコチンアゴニスト又はニコチン受容体部分アゴニスト、例えば、バレニクリン、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ドーパミン作動剤（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニデート塩酸塩（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）及びＣｏｎｃｅｒｔａ（登録商標））、アトモキセチン（例えば、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））、及び抗肥満剤、例えば、アポ－Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１ｌベータ－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ－１（１Ｉベータ－ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３－３６、又はそれらの類似体、ＭＣＲアゴニスト、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５－ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチド－Ｙ受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、他のオレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、及びニューロメジンＵ受容体アゴニスト、並びにそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る。

【0080】

別の実施形態では、本化合物は、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ－エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、及びシブトラミンなどの食欲剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、及びシブトラミンを含む、ハロゲン化アンフェタミン誘導体；並びにそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る。

【0081】

別の実施形態では、本化合物は、例えば、アセトアミノフェン、アスプリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダプなどのような化合物を含む、オピエートアゴニスト、５－リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン－１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤若しくは一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と組み合わせて使用され得る。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ－デソキシ－エフェドリンなどの充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストラメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；及び鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン剤とともに投与され得る。

【0082】

本開示の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路によって投与され得、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する好適な投与量単位製剤で製剤化され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような、温血動物の処置に加えて、本開示の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。

【0083】

本開示の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下のスキーム及び実施例に示される。出発材料は、当該技術分野で既知の手順に従って、又は本明細書に示されるように作製される。

【0084】

本開示の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に又は別々に投与され得、別々に投与されるとき、投与は、同時に、又は任意の順序で、連続して行われ得る。所望の併用治療効果を達成するために、式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤の量並びに投与の相対的なタイミングが選択されるであろう。式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と他の治療剤とを組み合わせた投与は、以下における同時投与による組み合わせであり得る：（１）化合物の組み合わせを含む単一の薬学的組成物、又は（２）各々本開示の化合物を含む別個の薬学的組成物。あるいは、組み合わせは、一方の治療剤が第１に投与され、他方が第２に投与されるか、又はその逆である、連続的な方法で別々に投与され得る。そのような連続投与は、時間的に近いか、又は時間的に遠い場合がある。

【0085】

有機合成の当業者は、様々な使用に適した放射性同位体で標識される本開示の化合物を生成する複数の手段が存在することを理解するであろう。

【0086】

実験セクション
略語：
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び例で使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致する。具体的には、以下の略語は、例において及び明細書全体を通して使用され得る。

【表1】

【0087】

別段に示されない限り、全ての温度は、℃（摂氏度）で表される。全ての反応は、別段に記載されない限り、室温で実施した。

【0088】

全ての標的化合物の合成をスキーム１～１１に示す。全ての化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳによって特徴分析され、ＨＰＬＣによって評価されるように＞９５％の純度であった。

【化6】

【0089】

本開示の化合物は、Ｎａｇａｈａｒａ及び同僚らによって記載される手順に従って合成され得る。上記に示されるように、市販の１－フルオロ－３－ニトロベンゼは、過剰なエチレンジアミンと１２０℃で１２時間反応して、置換アニリンをもたらし、これを直ちにＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物１－１を得た。フラッシュクロマトグラフィー後、化合物１－１を、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、ＢｎＢｒで処理して、重要な中間体１－２を得た。鉄を用いた中間体１－２の還元は、化合物１－３をもたらした。トリエチルアミン及び触媒ＤＭＡＰの存在下での、ＴＨＦ中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルのＤＣＭ中の化合物１－３へのゆっくりとした添加は、化合物１－４をもたらし、これは、異なるボロン酸との鈴木カップリング、続いて酸補助Ｂｏｃ脱保護及びアミドカップリングを受けて、中間体１－６をもたらした。中間体１－６のベンジル基のその後の脱保護は、所望の生成物をもたらした。

【化7】

【0090】

本開示の化合物は、本明細書に記載されるものと同様の手順に従って合成され得る。市販の１－フルオロ－３－ニトロベンゼを、異なる長さのアルキル鎖を有する過剰なジアミンと１２０℃で１２時間反応させて、置換アニリンを得、これを直ちにＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物２－１を得た。フラッシュクロマトグラフィー後、化合物２－１を、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下、ＢｎＢｒで処理して、重要な中間体２－２を得た。鉄を用いた中間体２－２の還元は、化合物２－３をもたらした。トリエチルアミン及び触媒ＤＭＡＰの存在下での、ＴＨＦ中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルのＤＣＭ中の化合物２－３へのゆっくりとした添加は、化合物２－４をもたらし、これは、異なるボロン酸との鈴木カップリング、続いて酸補助Ｂｏｃ脱保護及びアミドカップリングを受けて、中間体２－６をもたらした。中間体２－６のベンジル基のその後の脱保護は、所望の生成物をもたらした。

【化8】

【0091】

本開示の化合物は、以下のように合成され得る：市販の１－フルオロ－３－ニトロベンゼを、１，４－ピペラジンを有する過剰なジアミンと１２０℃で１２時間反応させて、置換アニリンを得、これを直ちにＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物２－１－３を得た。フラッシュクロマトグラフィー後、化合物２－１－３をＥｔＯＨ中の塩化鉄及びアンモミウムで還流処理し、化合物２－３－３を得た。トリエチルアミン及び触媒ＤＭＡＰの存在下での、ＴＨＦ中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルのＤＣＭ中の化合物２－３－３へのゆっくりとした添加は、化合物２－４－３をもたらし、これは、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド－３－ボロン酸との鈴木カップリング、続いて酸補助Ｂｏｃ脱保護及びアミドカップリングを受けて、中間体２－５－３をもたらした。中間体２－５－３のベンジル基のその後の脱保護は、所望の生成物をもたらした。

【0092】

これらの化合物の合成は、主に、Ｎａｇａｈａｒａ及び同僚らによって概説される化合物１（ＹＮＴ－１８５）の合成のための手順に従った。そのような合成教示について、有用な、参照によって組み込まれる、Ｎａｇａｈａｒａ，Ｔ．；Ｓａｉｔｏｈ，Ｔ．；Ｋｕｔｓｕｍｕｒａ，Ｎ．；Ｉｒｕｋａｙａｍａ－Ｔｏｍｏｂｅ，Ｙ．；Ｏｇａｗａ，Ｙ．；Ｋｕｒｏｄａ，Ｄ．；Ｇｏｕｄａ，Ｈ．；Ｋｕｍａｇａｉ，Ｈ．；Ｆｕｊｉｉ，Ｈ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．；Ｎａｇａｓｅ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｏｒｅｘｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（２０），７９３１－７を参照されたい。

【化9】

【0093】

本開示の化合物は、化合物１（ＹＮＴ－１８５）に記載されるように、修飾された手順に従って合成され得る。よって、市販の１－フルオロ－３－ニトロベンゼは、過剰なエチレンジアミンと１２０℃で１２時間反応して、置換アニリンをもたらし、これを直ちにＢｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物３－１を得た。フラッシュクロマトグラフィー後、化合物３－１をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理して、重要な中間体３－２を得た。化合物３－２と３－メチル安息香酸との間のアミドカップリング、続いて鉄を用いた還元は、化合物３－４をもたらした。ＤＩＰＥＡの存在下、ＤＣＭ中の化合物３－４へのＴＨＦ中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルのゆっくりとした添加は、中程度の収率であまり妨げられていないアニリンの選択的アシル化を有する、化合物３－５をもたらした。その後の宮浦ホウ素化反応は、ボロン酸ピナコールエステル３－６をもたらし、これは異なるハロゲン化芳香族化合物と容易に反応して、最終生成物を得た。

【化10】

【0094】

本開示の化合物は、表３のものと同様の手順に従って合成され得る。フッ素化アミノピリジンを、一晩密封チューブにおいて１５０℃でエチレンジアミンと反応させて、中間体４－１を得、これは３－メチル安息香酸とのアミドカップリングを受けて、主要な中間体４－２をもたらした。トリエチルアミン及びＤＭＡＰの存在下での、ＤＭＦ及びＴＨＦ中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニル及び４－２の混合物間の反応は、妥当な収率で化合物４－３を達成した。その後の宮浦ホウ素化反応、続いて鈴木反応は、所望の最終生成物２８、２９、及び３０をもたらした。宮浦ホウ素化及び鈴木反応は、異なるパラジウム触媒及び反応時間を使用して１つのポットで行うことができることに留意されたい（より詳細にはＳＩを参照されたい）。標的化合物の残りのその後の合成において、必要な修飾を有するこの一般的な配列が続いた。

【化11】

【0095】

本開示の化合物は、表２のものについての手順に従って合成され得る。化合物２－４は、宮浦ホウ素化、続いて対応するハロゲン化芳香族アミドとの鈴木反応を受けて、所望の化合物を得た。

【化12】

【0096】

化合物４１及び４２の合成は、化合物３－４と５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸塩化物との間のアミドカップリング、続いて宮浦ホウ素化及び鈴木反応を介して達成され得る。

【化13】

【0097】

中間体６－Ｂを、３－ブロモ－５－フルオロピリジン及び過剰なエチレンジアミンの反応によって得て、中間体６－Ａを提供し、次いで、これを３－メチル安息香酸とカップリングした。６－Ｃの合成について、光延反応を、５－ブロモ－３－ピリジノールとＮ－Ｂｏｃ－エタノールアミンとの間で行い、続いてその後の酸性脱保護及びアミドカップリングを行った。１，３，４－チアジアゾール６－３を、還流ＰＯＣｌ_３中のヒドラジンカルボチオアミドと５－ブロモ－アニス酸との間の反応を介して得た。６－３の宮浦ホウ素化反応、続いて３－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピリジニルメチル）－ベンズアミドとの鈴木反応は、６－５をもたらした。化合物４３は、６－５と６－Ｂとの間のバックワルドカップリングを介して適度な収率で容易に得ることができる。同様に、６－５の６－Ｅとの反応は、化合物４４をもたらした。

【化14】

【0098】

表７－１における化合物の合成は、以前のものとは異なる経路に従って行った。化合物４７、４８、４９、５０、５３、及び５４について、中間体７－Ａを、飽和重炭酸ナトリウムの存在下、塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルと水酸化アンモニウムとの間の反応によって得た。ベンゼン中の化合物７－Ａを様々な置換塩化メチルマロニルで還流することは、化合物７－１を得、これはその後、加水分解及びアミドカップリングを受け、中間体７－３を得た。化合物６－４のＢｏｃの酸性脱保護、続いて３－メチル安息香酸とのアミドカップリングは、化合物７－５をもたらした。最後に、７－５を、宮浦ホウ素化及び鈴木反応を介して最終生成物に変換した。

【化15】

【0099】

化合物５１、５２、４５、及び４６を、中間体７－Ｅ又は７－Ｆを１ポットシーケンス反応で作製した同様の手順に従って合成した：３－メチル安息香酸とＮ－Ｂｏｃ－エチレンジアミンとの間のアミドカップリング、続いて酸性処理は、中間体７－Ｃをもたらした。化合物７－Ｃと異なるＮ－Ｂｏｃアミノ酸との間の第２のアミドカップリングは、化合物７－Ｄをもたらし、これは酸性脱保護を受けて、化合物７－Ｅ又は７－Ｆをもたらした。７－Ｅ又は７－Ｆと塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニルとの間のスルホニルアミドの形成は、７－７をもたらし、これはその後の宮浦ホウ素化反応及び鈴木反応によって最終生成物に円滑に変換された。

【化16】

【0100】

効率を改善する努力において、修飾された合成アプローチを、表８における化合物の調製に使用し、足場をスルホニルアミド官能性で２つの部分に分割した。右側部分について、アルコールを、ジクロロメタン中のＣＤＩを使用して３－メチル安息香酸とまずカップリングして８－Ａを得、これはＳ_ＮＡｒ反応を受け、８－Ｂをもたらした。左側部分について、７－Ａは、宮浦ホウ素化反応、続いて鈴木反応を受けて、中間体８－２を得た。次いで、化合物８－２は、ｔＢｕＸｐｈｏｓを触媒として使用したバックワルドクロスカップリングを介して８－Ｂ又は６－Ｃと反応して、最終生成物を提供した。

【化17】

【0101】

化合物３８及び５９の合成は、表３における化合物について記載される手順によって容易に達成することができる。中間体３－６を宮浦ホウ素化、続いて鈴木反応に供し、化合物３８及び５９をもたらした。

【化18】

【0102】

化合物６０及び６１は、バックワルドクロスカップリング条件下での７－Ａと６－Ｂとの間の反応、続いて宮浦ホウ素化反応及び鈴木反応から得た。

【実施例】

【0103】

合成。全ての溶媒及び化学物質は、試薬グレードであった。別段の言及がない限り、全ての試薬及び溶媒を、商業的ベンダーから購入し、受け取ったまま使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、予め充填されたカラムを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆシステムで実施した。使用される溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン、メタノール、及びクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：１８：２）（ＣＭＡ－８０）が挙げられる。化合物の純度及び特徴分析を、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、質量分析、及びＮＭＲ分析の組み合わせによって確立した。融点を、Ｍｅｌ－Ｔｅｍｐ ＩＩ計器（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｕ．Ｓ．）によって記録した。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ－３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録し、内部参照としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（０．００ｐｐｍ）又は溶媒ピークを有するクロロホルム－ｄ、ＤＭＳＯ－ｄ６、又はメタノール－ｄ４で決定した。化学シフトは、参照シグナルと比較してｐｐｍで報告され、カップリング定数（Ｊ）値は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭＤプレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート上で実施し、スポットをＵＶ光又はヨウ素染色で可視化した。低分解能質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシステム（ＥＳＩ）を使用して得た。全ての試験化合物は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｐｈｅｎｙｌ、２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して、１ｍＬ／分での５～９５％溶媒Ｂの１５分勾配溶出、続いて９５％溶媒Ｂでの１０分（溶媒Ａ、０．１％ＴＦＡを含む水、溶媒Ｂ、０．１％ＴＦＡ及び５％水を含むアセトニトリル、２２０及び２８０ｎｍで監視された吸光度）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムでＨＰＬＣによって決定されるように、９５％超の純度であった。

【0104】

化合物１－１の合成のための一般手順：
３－ニトロフルオロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ、３５．４ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１１．８ｍＬ、１７７．２ｍｍｏｌ）を密封チューブ中で混合し、反応物を一晩１２０℃に加熱した。冷却後、揮発物を６０℃で減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中に再溶解させ、続いて炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１９．３ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、ブライン（１５０ｍＬ）によって希釈した。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。６．２８ｇの褐色の油、収率：６３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．５０（ｍ，９Ｈ）．

【0105】

化合物１－２の合成のための一般手順：
化合物１－１（６．２８ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（６．１７ｇ、４４．６５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．２ｍＬ、２６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を一晩６０℃に加熱した。水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。５．１１ｇの橙色のシロップ、収率：６２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．４６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．７６（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．４７ Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．４８（ｍ，９Ｈ）．

【0106】

化合物１－３の合成のための一般手順：
化合物１－２（５．１１ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を、エタノール及び水の混合物（５５ｍＬ／２２ｍＬ）に溶解し、続いて、塩化アンモニウム（７．３６ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５．３８ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を還流で３時間加熱した。冷却後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。４．６１ｇの褐色の油、収率：９８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．０８－７．４６（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－６．２６（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．５５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，９Ｈ）．

【0107】

化合物１－４の合成のための一般手順：
窒素の保護下で、化合物１－３（３．５２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に０℃で溶解し、ピリジン（１ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化２－メトキシ－５－ブロモベンゼンスルホニル（３．２４ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。５．４６ｇのオフホワイトの固体、収率：９０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．３８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．７１ Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．４７（ｍ，９Ｈ）．

【0108】

表１における最終化合物の合成のための一般手順：
化合物１－４（１．０当量）、ボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、及び炭酸カリウム（２．０当量）を、効率的な凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。次いで、システムを窒素でフラッシュし、１，４－ジオキサン／水（４／１、０．１Ｍ）の混合物を添加した。反応物を２時間還流した。冷却後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を除去し、残渣を１，４－ジオキサン（１０当量）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、続いて２－ジメチルアミノ安息香酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３によってクエンチした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これを次いで、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のＰｄ／Ｃ（０．１当量）と水素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下で１２時間混合した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯによって精製し、純粋な所望の最終生成物を得た。

【0109】

化合物１：収率：４ステップで４５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）□ ９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１４．７９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９４－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６－３．２０（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．６６（ｍ，６Ｈ）．

【0110】

化合物２：収率：４ステップで３６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．６７－９．９０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７９－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４４－１．５９（ｍ，２Ｈ）．

【0111】

化合物３：収率：４ステップで３９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８６－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，７．５４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），１．９４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．９１（ｍ，２Ｈ）．

【0112】

化合物４：収率：４ステップで３２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．３３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝５．７８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．４７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７６－２．８３（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0113】

化合物５：収率：４ステップで２９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９７－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．２７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．９９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

【0114】

化合物６：収率：４つのステップで４１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔｄ，Ｊ＝２．２８，８．０５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９７ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0115】

化合物７：収率：４ステップで３５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８４－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７３－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－３．０６（ｍ，１２Ｈ）．

【0116】

化合物８：収率：４ステップで３２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．６０（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０６ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0117】

化合物９：収率：４ステップで３３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．７０，７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．３６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．５８（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，６Ｈ）．

【0118】

化合物１０：収率：４ステップで３９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．７７－１０．００（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．８２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．６０（ｍ，６Ｈ），１．２９－１．３８（ｍ，９Ｈ）．

【0119】

化合物１１：収率：４ステップで３１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１．７９，７．６８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３９－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，６Ｈ）．

【0120】

化合物２－１の合成のための一般手順：
３－ニトロフルオロベンゼン（１当量）及びエチレンジアミン（５当量）を密封チューブ中で混合し、反応物を一晩１２０℃に加熱した。冷却後、揮発物を６０℃で減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中に再溶解させ、続いて炭酸カリウム（３．０当量）及びＢｏｃ無水物（２．５当量）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、ブライン（１５０ｍＬ）によって希釈した。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。

【0121】

化合物２－１－１：収率：７２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｑ，Ｊ＝３．５８，６．３４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝６．５０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0122】

化合物２－１－２：収率：３０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．４７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．２４－１．２８（ｍ，３Ｈ）．

【0123】

化合物２－２の合成のための一般手順：
化合物２－１（１当量）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（２当量）及び臭化ベンジル（１．２当量）を添加した。次いで、反応物を一晩６０℃に加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。

【0124】

化合物２－２－１：収率：８４％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．４０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0125】

化合物２－２－２：収率：８１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．３３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．８２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．４６（ｍ，９Ｈ）．

【0126】

化合物２－３の合成のための一般手順：
化合物２－２（１当量）を、エタノール及び水の混合物（５：２、０．２Ｍ）に溶解し、続いて塩化アンモニウム（１０当量）及び鉄粉末（７当量）を添加した。次いで、反応物を還流で３時間加熱した。冷却後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。

【0127】

化合物２－３－１：収率：９２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．２７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－６．２１（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0128】

化合物２－３－２：収率：９２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．３３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝６．６９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．１９（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0129】

化合物２－４の合成のための一般手順：
窒素の保護下で、化合物２－３（１当量）を無水ＤＣＭ（０．２当量）に０℃で溶解し、ピリジン（１．２当量）を添加し、続いて塩化２－メトキシ－５－ブロモベンゼンスルホニル（１．１当量）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。

【0130】

化合物２－４－１：収率：８５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．４６（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0131】

化合物２－４－２：収率：８３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．４６（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，２Ｈ）．

【0132】

表２における最終化合物（化合物１３、１４、１５、及び１６）の合成のための一般手順：
化合物２～４（１．０当量）、ボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、及び炭酸カリウム（２．０当量）を、効率的な凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。次いで、システムを窒素でフラッシュし、１，４－ジオキサン／水（４／１、０．１Ｍ）の混合物を添加した。反応物を２時間還流した。冷却後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を除去し、残渣を１，４－ジオキサン（１０当量）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、続いて対応する安息香酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３によってクエンチした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これを次いで、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中のＰｄ／Ｃ（０．１当量）と水素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下で１２時間混合した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯによって精製し、純粋な所望の最終生成物を得た。

【0133】

化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１４．７９ Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９４－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６－３．２０（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．６６（ｍ，６Ｈ）．

【0134】

化合物１３：収率：４ステップで２９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）□ ９．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３７（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７８－３．２１（ｍ，１２Ｈ），２．３８－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0135】

化合物１４：収率：４ステップで２２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）□ ９．７０－９．７９（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝１．９８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５－３．０６（ｍ，７Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0136】

化合物１５：収率：４ステップで３２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）□ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝１．５３，３．５３ Ｈｚ，３Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８５－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－３．２３（ｍ，１４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．７４（ｍ，３Ｈ）．

【0137】

化合物１６：収率：４ステップで１９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１．９８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．７９，７．８６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0138】

化合物２－１－３の合成のための一般手順：
３－ニトロフルオロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ、３５．４ｍｍｏｌ）及びピペラジン（９．１６ｇ、１０６．３１ｍｍｏｌ）を密封チューブ中で混合し、反応物を一晩１２０℃に加熱した。冷却後、揮発物を６０℃で減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中に再溶解させ、続いて炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１９．３ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌し、ブライン（１５０ｍＬ）によって希釈した。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。５．３０ｇの黄色の固体、収率：４９％。化合物２－１－３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．６４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0139】

化合物２－３－３の合成のための一般手順：
化合物２－１－３（５．３５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール及び水の混合物（７０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶解し、続いて、塩化アンモニウム（９．３１ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（６．８１ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を還流で３時間加熱した。冷却後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。４．１５ｇの褐色の油、収率：８６％。化合物２－３－３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ６．９８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．１４（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．５０（ｍ，９Ｈ）．

【0140】

化合物２－４－３の合成のための一般手順：
窒素の保護下で、化合物２－３－３（３．０４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５５ｍＬ）に０℃で溶解し、ピリジン（１．０６ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化２－メトキシ－５－ブロモベンゼンスルホニル（３．４４ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、純粋な所望の生成物を得た。４．６１ｇの褐色の固体、収率：８０％。化合物２－４－３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．００－３．１６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0141】

表２における最終化合物（化合物１７及び１８）の合成のための一般手順：
化合物２－４－３（１．０当量）、ボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、及び炭酸カリウム（２．０当量）を、効率的な凝縮器を備えた丸底フラスコに入れた。次いで、システムを窒素でフラッシュし、１，４－ジオキサン／水（４／１、０．１Ｍ）の混合物を添加した。反応物を２時間還流した。冷却後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。次いで、溶媒を除去し、残渣を１，４－ジオキサン（１０当量）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解し、続いて対応する安息香酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３によってクエンチした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これはＩＳＣＯによって精製され、純粋な所望の生成物が得られる。

【0142】

化合物１７：収率：４ステップで３６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）□ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ_１＝９．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝１７７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９４－３．２２（ｍ，１０Ｈ），２．７３－２．８６（ｍ，８Ｈ）．

【0143】

化合物１８：収率：４つのステップで４１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）□ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９０－３．２５（ｍ，１０Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0144】

化合物３－２の合成。
１－フルオロ－３－ニトロベンゼン（１４．１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（７５ｍＬ）と混合し、混合物を一晩１２０℃に加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ）を添加した。次いで、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物に再溶解した。脱炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を一晩撹拌した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４によって乾燥させた。次いで、溶媒を減圧によって除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、３－１を得、これを最小限の酢酸エチルに溶解し、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。次いで、混合物を、気泡が放出されなくなるまで２時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加して、任意の固体を沈殿させ、懸濁液を濾過した。収集された固体をジエチルエーテルですすぎ、真空中で一晩乾燥させて、純粋な所望の生成物を得た。１７ｇの黄褐色の固体、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ ８．１２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．２９－７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９１－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．４０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－３．０６（ｍ，２Ｈ）．

【0145】

化合物３－４の合成。
３－メチル安息香酸（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（３．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合し、１５分間撹拌した。次いで、化合物３－２（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応をＴＬＣによって監視した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して、反応をクエンチした。次いで、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物に再溶解し、続いて塩化アンモニウム（１０．７ｇ、０．２ｍｏｌ）及び鉄粉末（７．８４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２時間還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、純粋な所望の化合物を得た。３．３３ｇの褐色の油、収率：６２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）ｄ ８．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４－８．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0146】

化合物３－５の合成。
化合物３－４（３．３３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて触媒ＤＭＡＰ（３０２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニル（３．８６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、純粋な所望の化合物を得た。４．８４ｇの薄黄色の泡、収率：７６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，２Ｈ），６．３３－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝９．２３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0147】

宮浦ホウ素化反応のための一般手順：
ハロゲン化芳香族化合物（１．０当量）を１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量）、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）及びＫＯＡｃ（２当量）を添加した。次いで、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯに供し、所望の生成物を得た。

【0148】

鈴木カップリング反応のための一般手順：
ボロン酸ピナコールエステル（１．０当量）、化合物２（１．０当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．０当量）を、１，４－ジオキサン及び水の混合物（ｖ／ｖ＝４：１、０．０４Ｍ）に溶解した。混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）を添加し、反応物を９０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、ブラインでクエンチした。次いで、酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、純粋な所望の生成物を得た。

【0149】

連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順：
ハロゲン化芳香族化合物（１．０当量）を１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５当量）、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）及びＫＯＡｃ（２当量）を添加した。次いで、反応物を６時間かけて９０℃に加熱した。脱気水（１，４－ジオキサン／水：ｖ／ｖ＝４：１）、続いてＫ_２ＣＯ_３（２．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）を添加した。次いで、反応物を９０℃で１時間撹拌し続けた。次いで、反応物を冷却し、ブラインでクエンチした。次いで、酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、純粋な所望の生成物を得た。

【0150】

化合物３－６の合成。出発材料として化合物３－５を使用した宮浦ホウ素化反応についての一般手順に従って調製した収率：８７％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２０－６．５３（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３４－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．３１（ｍ，１２Ｈ）．

【0151】

表２における化合物１２、表３における１９～２７、及び表５における３１～４０を、出発材料として化合物３－６及び対応するハロゲン化芳香族アミドを使用した鈴木カップリング反応についての一般手順に従って調製した。

【0152】

化合物１２、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．５６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0153】

化合物１９、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．７６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，４．９９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．０４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0154】

化合物２０、収率：８０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２．１７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0155】

化合物２１、収率：８３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．４１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，５．２７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．２３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．５６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝３．５８ Ｈｚ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0156】

化合物２２、収率：８５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４１ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２１－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0157】

化合物２３、収率：６８％。^１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ ，３００ＭＨｚ）： ｄ＝８．０１－８．０４（ｍ，１ Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，１ Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１ Ｈ），７．４５（ｓ，１ Ｈ），７．３０（ｓ，２ Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，１ Ｈ），６．９１－６．９９（ｍ，１ Ｈ），６．７９－６．８３（ｍ，１ Ｈ），６．５８－６．６６（ｍ，１ Ｈ），６．４６－６．５０（ｍ，１ Ｈ），６．３１－６．３７（ｍ，１ Ｈ），６．２４－６．３０（ｍ，１ Ｈ），４．２１－４．３４（ｍ，１ Ｈ），４．０５（ｓ，３ Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２ Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，２ Ｈ），２．３８ ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）．

【0158】

化合物２４、収率：８８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ_１＝２．３５ Ｈｚ，Ｊ_２＝８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２１－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0159】

化合物２５、収率：７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３７－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0160】

化合物２６、収率：６３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２４－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0161】

化合物２７、収率：６７％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0162】

化合物３１、収率：７２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ_１＝２．３５ Ｈｚ，Ｊ_２＝８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９．２３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

【0163】

化合物３２、収率：７５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．２２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．

【0164】

化合物３３、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．３６－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２７－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．

【0165】

化合物３４、収率：３ステップで５６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８－７．７５（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．４６（ｍ，６Ｈ），６．９９－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７６－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

【0166】

化合物３５、収率：８４％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５６－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．００－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．０１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５．８２ Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

【0167】

化合物３６、収率：６２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５２－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２７－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．９０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

【0168】

化合物３７、収率：６８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．４０－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１２Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．３５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0169】

化合物３８（ＲＴＩＯＸ－４３）、収率：８０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．４３－８．５７（ｍ，２Ｈ），７．９１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）

【0170】

化合物３９、収率：８５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝１５９．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ_１＝６３．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．６２（ｍ，９Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０８－３０２５（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0171】

化合物４０、収率：７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．７５（ｍ，６Ｈ），６．６８－７．２２（ｍ，８Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１２－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0172】

化合物２８、２９、及び３０の合成のための一般手順：
フッ素化アミノピリジン（１．０当量）をエチレンジアミン（１０．０当量）と混合し、密封チューブ中で一晩１５０℃に加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣をＤＣＭに懸濁し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。別の丸底フラスコにおいて、ＤＣＭ（１．０Ｍ）中の３－メチル安息香酸（１．０当量）を充填し、続いて１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．０当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、それを上記懸濁液に添加した。反応を一晩続け、溶媒を減圧下で除去して、粘着性の油を得、これをＩＳＣＯに直接供して中間体４－２を得た。

【0173】

化合物２８の中間体４－２－１．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．６２－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，７．１６ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

【0174】

化合物２９の中間体４－２－２は、更なる精製なしに次のステップで使用した。

【0175】

化合物３０の中間体４－２－３．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．９３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

【0176】

中間体４－２（１．０当量）を、ＤＭＦ／ＴＨＦの混合物（ｖ／ｖ＝１：２、０．５Ｍ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（４．０当量）及び触媒ＤＭＡＰ（０．４当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニル（１．２当量）をゆっくり添加し、次いで、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して反応物をクエンチし、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、中間体４－３を得た。

【0177】

化合物２８の中間体４－３－１．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0178】

化合物２９の中間体４－３－２は、更なる精製なしに次のステップで使用した。

【0179】

化合物３０の中間体４－３－３．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０３－６．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0180】

次いで、中間体４－３を、連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に供し、対応するハロゲン化芳香族アミドを使用して化合物２８、２９、及び３０を得た。

【0181】

化合物２８、収率：２ステップで６４％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0182】

化合物２９、収率：２ステップで６１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，３Ｈ），７．５１－７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｍ，５Ｈ），２．９６－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0183】

化合物３０、収率：２ステップで７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ．，３Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．

【0184】

化合物４１及び４２の合成のための一般手順：
中間体３－４（５３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、触媒ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を０℃まで冷却した。この温度で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシベンゼンカルボン酸塩化物（４９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応物をこの温度で１時間撹拌し、一晩室温まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、所望の生成物６－１を得た。（５７９ｍｇ、６０％）

【0185】

化合物６－１．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0186】

化合物６－２を、出発材料として化合物６－１を使用した宮浦ホウ素化反応のための一般手順に従って合成した：
ＤＺ１４１７１－１９０（化合物５－２）、収率：＞９９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，８．１９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．

【0187】

化合物４１及び４２を、出発材料として化合物６－２を使用した鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した：
化合物４１、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７１ Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．１０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．７５ Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－３．１９（ｍ，７Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0188】

化合物４２、収率：７２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，２Ｈ），８．４０－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，３Ｈ），７．３６－７．６０（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７２－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．９１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0189】

化合物４３及び４４の合成のための一般手順：
３－ブロモ－５－フルロピリジン（１当量）をエチレンジアミン（２０当量）に溶解し、反応物を一晩密封チューブ中で１５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下、８０℃で除去した。次いで、残渣を酢酸エチルに再溶解し、炭酸カリウムを添加した。溶液を１時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して粘着性の油を得、これをＤＣＭ（０．２５Ｍ）に再溶解した。

【0190】

３－メチル安息香酸（１当量）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中で混合し、１５分間撹拌した。混合物を上記溶液に滴下し、反応物を一晩撹拌した。ブラインを添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、化合物６－Ｂをオフホワイト固体として得た。

【0191】

中間体６－Ｂ、収率：５９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝２．１７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．９７ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

【0192】

化合物６－Ｄの合成。
Ｎ－Ｂｏｃ－エタノールアミン（１．３当量）をＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０３当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、３－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（１．０当量）を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（１．５当量）を添加した。次いで、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（Ｖ_{反応混合物}／Ｖ_{濃縮ＨＣｌ}＝２：１）を添加した。反応物を室温まで温め、バブリングが終わるまで３０分間撹拌した。次いで、酸性水溶液をＤＣＭで３回洗浄した。水溶液を、炭酸カリウム（ｐＨ＞１０．０）によって塩基性にし、酢酸エチルを導入した。次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．２当量）を添加し、反応物を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムによって乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯによって精製して、化合物６－Ｃを得た。

【0193】

化合物６－Ｃ、白色の固体、収率：８２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．１７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝５．２７ Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0194】

化合物６－Ｃ（１当量）を４Ｎ ＨＣｌで処理して、化合物６－Ｄを得た。３－メチル安息香酸（１当量）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中で混合し、１５分間撹拌した。中間体６－Ｄ（１当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ブラインを添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、化合物６－Ｅを得、これを更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0195】

市販のチオセミカルバジド（１．０当量）及び５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（１．０当量）を、ＰＯＣｌ_３（１４．０当量）中で混合し、反応物を７５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後、水（Ｖ_Ｈ２Ｏ／Ｖ_{ＰＯＣｌ３}＝４：１）をゆっくりと添加し、反応物を４時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を、撹拌下での５０％ＮａＯＨ溶液の滴下によってｐＨ８．０に塩基性化した。沈殿物を濾過によって収集して、純粋な化合物６－３を白色の固体として得た。

【0196】

化合物６－３、収率：７６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

【0197】

化合物６－５を、出発材料として化合物６－３を使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した：
化合物６－５、収率：２ステップで５６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ８．５０－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２６－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．４２（ｍ，５Ｈ），４．５１－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，３Ｈ）．

【0198】

化合物４３及び４４の合成のための一般手順：
窒素下、化合物６－５（１．０当量）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１３２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３当量）、及び炭酸カリウム（１．４当量）を、密封チューブにおいて混合した。次いで、化合物６－Ｂ又は化合物６－Ｅ（１．０当量）、続いて無水ｔ－ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）を導入した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。次いで、反応物を密封し、一晩１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をＩＳＣＯによって精製して、所望の生成物を得た。

【0199】

化合物４３、オフホワイトの固体、収率：７１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２７ Ｈｚ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．８０（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．１８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0200】

化合物４４、オフホワイトの固体、収率：６８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ １０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７－８．７４（ｍ，２Ｈ），７．７５－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．７４（ｍ，８Ｈ），６．７８－７．２６（ｍ，８Ｈ），４．３０－５．０９（ｍ，３Ｈ），３．６２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

【0201】

化合物７－Ａの合成：
塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニル（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム溶液（４ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、白色の沈殿物を濾過によって収集し、一晩空気中で乾燥させた。

【0202】

化合物７－Ａ、２．６６ｇの白色の固体、収率：１００％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．８５ Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－４．０３（ｍ，６Ｈ）．

【0203】

化合物７－５の合成のための一般手順：
化合物７－Ａ（１．０当量）を無水ベンゼン（０．８Ｍ）に懸濁し、対応する置換塩化メチルマロニル（１．０当量）を添加した。次いで、混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣（化合物６－２）を更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0204】

化合物７－１（１．０当量）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水の混合物（ｖ／ｖ／ｖ＝１５：５：３、０．２Ｍ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０当量）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、典型的には白色の固体（化合物７－２）を得、これを更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0205】

化合物７－２（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に懸濁し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を添加した。混合物が均質になるまで、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（１．２当量）を一度に添加し、反応物を一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体７－３を得、これをジオキサン（２０当量）中の４Ｎ ＨＣｌで３０分間処理した。次いで、溶媒を除去して、中間体７－４を得、これを更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0206】

３－メチル安息香酸（１当量）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中で混合し、１５分間撹拌した。最後のステップからの中間体７－４をＤＣＭ（０．１Ｍ）に懸濁し、そこに上記の反応混合物を滴下した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、化合物７－５を得た。

【0207】

化合物４７及び４８の中間体７－５－１、収率：５ステップで２１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．００（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．９５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0208】

化合物４９及び５０の中間体７－５－２：収率：５ステップで１９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．９３－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．９５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．５４（ｍ，４Ｈ）．

【0209】

化合物５３及び５４の中間体７－５－３：収率：５ステップで２５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．５２ Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．

【0210】

化合物４７、４８、４９、５０、５３、及び５４を、出発材料として化合物７－５を使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した：
化合物４７、収率：２ステップで７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．６７（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ）．

【0211】

化合物４８、収率：２ステップで６１％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．４９－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１０－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１０Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），４．４２－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．

【0212】

化合物４９、収率：２ステップで６５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．１３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）．

【0213】

化合物５０、収率：２ステップで５８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．４６－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１０－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，４Ｈ）．

【0214】

化合物５３、収率：２ステップで７６％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），０．８３－０．９３（ｍ，２Ｈ）．

【0215】

化合物５４、収率：２ステップで６９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．８７（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．５８ Ｈｚ，３Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．

【0216】

化合物４５、４６、５１、及び５２の合成のための一般手順：
３－メチル安息香酸（１当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を添加した。次いで、反応物を室温で１５分間撹拌し、その後Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（１．２当量）を添加した。反応物を一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して中間体７－Ｂを得、これをジオキサン（２０当量）中の４Ｎ ＨＣｌで処理して中間体７－Ｃを得た。

【0217】

異なる長さのアルキル鎖を有するＮ－Ｂｏｃ－アミノ酸（１．０当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を添加した。次いで、反応物を室温で１５分間撹拌し、その後、最後のステップからの中間体７－Ｃ、続いてＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。反応物を一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して中間体７－Ｄを得、これをジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２０当量）で処理して中間体７－Ｅ又は７－Ｆを得た。

【0218】

０℃で、中間体７－Ｅ又は７－Ｆ（１当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に懸濁し、トリエチルアミン（４．０当量）を添加した。次いで、触媒ＤＭＡＰ（０．４当量）を導入した。この温度で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化５－ブロモ－２－メトキシベンゼンスルホニル（１．０当量）をゆっくりと添加した。次いで、反応物をこの温度で１時間撹拌し、一晩室温まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＣＯに供して、所望の生成物７－７を得た。

【0219】

化合物５１及び５２の中間体７－７－１：収率：５ステップで２５％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．９３－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．９５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．５４（ｍ，４Ｈ）．

【0220】

化合物４５及び４６の中間体７－７－２：収率：５ステップで２８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．５２ Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．

【0221】

化合物４５、４６、５１、及び５２を、出発材料として中間体７－７を使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した：
化合物４５、収率：２ステップで６０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．３３ Ｈｚ，２Ｈ），７．００－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝６．４０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－３．２６（ｍ，８Ｈ），２．３２－２．４７（ｍ，５Ｈ）．

【0222】

化合物４６、収率：２ステップで７０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６－７．８５（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７１ Ｈｚ，３Ｈ），６．９４－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９３－３．２５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0223】

化合物５１、収率：２ステップで６２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６７ Ｈｚ，３Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．８４ Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９５－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0224】

化合物５２、収率：２ステップで６８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７０－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４０－３．６５（ｍ，６Ｈ），２．９１－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0225】

化合物３３、３４、３５、及び３６の合成のための一般手順：
３－メチル安息香酸（１当量）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１当量）を、ＤＣＭ（０．１Ｍ）中で混合し、１５分間撹拌した。異なるサイズを有するシクロアミンアルコール（１当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０当量）を添加して反応物をクエンチし、反応物を酢酸エチルによって抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体８－Ａを得、これを更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0226】

中間体８－Ａ（１当量）をＤＭＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％、１．２当量）を、内部温度が１０℃を超えない速度でいくつかの部分に分けて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（１．０当量）を滴下し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を水によってクエンチし、酢酸エチルを添加した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粘着性の油を得、これをＩＳＣＯによって精製して、所望の生成物を得た。

【0227】

化合物５６の中間体８－Ｂ－１、収率：２ステップで５３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．９６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．１７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．５０，１０．０８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0228】

化合物５７の中間体８－Ｂ－２、収率：２ステップで５２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．２８－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８６－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５５－４．０９（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．３１（ｍ，２Ｈ）．

【0229】

化合物５８の中間体８－Ｂ－３、収率：２ステップで６０％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ８．０３－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．

【0230】

化合物８－２を、出発材料として化合物７－Ａを使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した：
化合物８－２、オフホワイトの固体、収率：２ステップで９３％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．４６－８．６３（ｍ，２Ｈ），７．８７－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３－３．０２（ｍ，３Ｈ）．

【0231】

化合物５５、５６、５７、及び５８の合成のための一般手順：
化合物８－２（１当量）を密封チューブに入れた。ｔＢｕＸｐｈｏｓ（０．１当量）、続いて化合物６－Ｃ又は化合物８－Ｂ（１当量）を導入した。次いで、炭酸セシウム（２．４当量）を添加し、続いて１，４－ジキソアン（０．１Ｍ）を注射した。次いで、混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量）を添加した。次いで、チューブを密封し、一晩１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯによって精製し、所望の生成物を得た。化合物５５、収率：６２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ_１＝６．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－．３．１５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0232】

化合物５６、収率：７８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６４（ｍ，２Ｈ），７．６６－８．１５（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．６５（ｍ，７Ｈ），７．０１－７．２６（ｍ，６Ｈ），４．６９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８８－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，２Ｈ）．

【0233】

化合物５７、収率：５９％。

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６５ Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－８．１５（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．６４（ｍ，５Ｈ），６．９０－７．２５（ｍ，８Ｈ），４．５０－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３０－３．７０（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．４５（ｍ，７Ｈ）．

【0235】

化合物５８、収率：６９％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０９ Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．８２（ｍ，９Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６８－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９１－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0236】

化合物５９を、出発材料として化合物３－６を使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って合成した（この手順によって化合物３８も得ることができる）：
化合物５９（ＲＴＩＯＸ－４５）、収率：２ステップで５８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１９（ｍ，０Ｈ），７．６４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．５９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，０Ｈ），６．８９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１８．０８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１９．７８ Ｈｚ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，１１．７７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，１０．４６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．３５ Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０７ Ｈｚ，３Ｈ）

【0237】

６０及び６１の合成のための一般手順：
化合物７－Ａ（１当量）及び化合物６－Ｂ（１当量）を密封チューブにおいて混合した。次いで、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（０．１当量）及び炭酸セシウム（２．４当量）を添加し、続いて１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）を注射した。次いで、混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量）を添加した。次いで、チューブを密封し、一晩１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、溶液を短いシリカゲルに通して、透明な溶液を得た。次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗中間体９－１を得、それを更なる精製なしに次のステップにおいて使用した。

【0238】

６０及び６１の合成を、出発材料として化合物９－１を使用した連続的な宮浦ホウ素化及び鈴木カップリング反応のための一般手順に従って達成した：
化合物６０（ＲＴＩＯＸ－４６）、収率：３ステップで４８％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ８．５７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５００（ｄｄ，Ｊ_１＝１２９．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９５（ｄｄ，Ｊ_１＝１２９．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ_１＝１４１．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０ Ｈｚ，Ｊ_３＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ_１＝６９．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ_１＝１２．０ Ｈｚ，Ｊ_２＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．１３ Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0239】

化合物６１（ＲＴＩＯＸ－４７）、収率：３ステップで５２％。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）ｄ ８．５０－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９９－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，３Ｈ），７．１２－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0240】

生物学的実施例
ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒカルシウム動員アッセイ。
ヒトＯＸ_１及びＯＸ_２受容体における標的化合物の活性を、ヒトＯＸ_１又はヒトＯＸ_２受容体のいずれかを安定的に発現するように操作されたＣＨＯ ＲＤ－ＨＧＡ１６細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用して判定した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００単位のペニシリン及びストレプトマイシン、並びに１００μｇ／ｍＬのｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）で補足されたＨａｍ’ｓ Ｆ１２に維持した。アッセイを実施するために、細胞を２５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。翌日、細胞をアッセイバッファーで洗浄し、Ｃａｌｃｉｕｍ ５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で装填した。４５分後、細胞を９％ＤＭＳＯ溶液で１５分間前処理した。我々のグループは、この前処理インキュベーション期間が、蛍光におけるＤＭＳＯ媒介増加を大幅に低減することを見出した。次いで、試験化合物（８点濃度応答曲線）を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩを使用して蛍光を測定しながら、１％ＤＭＳＯ溶液中に添加した。このアッセイプラットフォームでは、受容体の活性化は、内部カルシウムの増加に直接比例する、蛍光の増加によって測定される。試験化合物ＥＣ_５０値は、非線形回帰分析によって決定され、値は、重複して実施された少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。

【0241】

ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒカルシウム動員アッセイにおける効力。
合成された化合物の全てを、ＯＸ１Ｒ又はＯＸ２Ｒのいずれかを過剰発現するＣＨＯ細胞を使用したカルシウム動員アッセイにおいて、それらのアゴニスト効力について特徴分析した。そのようなアッセイについて組み込まれる、Ｇｅｒｍａｎ，Ｎ．Ａ．；Ｄｅｃｋｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｇｉｌｍｏｕｒ，Ｂ．Ｐ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｂ．Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ Ｏｒｅｘｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｓｔｕｄｉｅｓ．ＡＣＳ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，４（１２），１２２４－１２２７が参照される。ＥＣ_５０は、表１～１２に列挙される。

【0242】

構造－活性解明を実施して、描写される化合物の左側の末端芳香族環にパターンが利用可能であるかを判定した。ジメチルアミノアミドをいくつかの他のアルキルアミドで置き換えたが、効力の改善は観察されなかった。カルボニル官能基が除去されたとき、活性の全喪失が観察され、オレキシン受容体活性化のためのその重要性を確認した。
表１．

【化19】

【表2】

【0243】

右端部分の芳香族アミド、及びエチル基を調べた。エチル基上のメチル置換基は、両方の受容体での効力をわずかに低減した。３－炭素プロピルへのエチル基の延在は、効力の変化をほとんどもたらさなかった。３－メチルフェニルは、ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方でより良好な効力を提供するように見え、したがって、後続のＳＡＲ研究で使用された。エチル基が剛直なピペラジン基に変換されたとき、全ての活性が失われた。
表２．

【化20】

【表3】

【0244】

左側の第１のフェニル環を一連の芳香族環で置き換えた。一実施形態として、２，６－置換ピリジルは、ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方で効力を改善させた。２つの５員環、チアゾール及びオキサゾールを調べたところ、それらは顕著に効力が低かった。エチレン及びエチル類似体は、両方の受容体で不活性であった。
ＳＡＲ表３：

【化21】

【表4】

【0245】

中央のフェニル環を調べ、ピリジル基で置き換えた。３，５－ピリジルは、ＯＸ２Ｒでは効力が低かったが、両方の受容体で等しい効力を示した。これは、この３，５－ピリジル上の窒素が、ＯＸ１Ｒに有利な相互作用を有し得ることを示す。加えて、窒素の導入は、芳香族環の電子密度を低減し、これは、酸化の影響を受けにくくし、よってより良好なＰＫ特性をもたらし得る。
ＳＡＲ表４：

【化22】

【表5】

【0246】

左側のアミド官能基におけるカルボニル基の重要性を考慮して、アミドを保持し、この位置で更なる置換を探索した。アミド上のメチル基をジメチルアミノエチル基で置き換え、これはジメチルアミノ基との塩形成のための部位を提供して、溶解度を改善する。しかしながら、効力のわずかな低減が観察された。特に、窒素上の他のメチルの除去は、ＯＸ２Ｒでの効力の急激な低下（３１対３２）及びＯＸ１Ｒでの効力の完全な喪失をもたらした。ジメチルアミノ基上のメチルの代わりのピリジル又はベンジル基の導入は、ＯＸ１Ｒではほとんど不活性な、両方の受容体での効力における有意な低下につながった。しかしながら、２－ピリジルメチル基が導入されたとき、効力の逆転が達成され、ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方で化合物１（ＹＮＴ－１８５）と同様の効力を示した。これは、ピリジルとＯＸ受容体との間の水素結合又は極性間相互作用であり得ることを示す。同様に、ジメチルアミノ基上の他のメチルの除去は、再度ＯＸ１Ｒ効力の完全な喪失につながった（３５対３６）。次に、異なるピリジルメチル基を調べた。３－ピリジルメチルは、効力のわずかな低下を示したが、面白いことに、４－ピリジルメチルを有する化合物３８は、ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方で、化合物１（ＹＮＴ－１８５）よりも有意により強力な、高度かつ等しい効力を示した。より長いピリジルエチル基でのピリジルメチルの置き換えは、効力の改善を有さないことが証明された（化合物３９及び４０）。
ＳＡＲ表５：

【化23】

【表6】

【0247】

スルホンアミド官能性は、活性のために重要であることが示され、これは、４１によって確認され、これは、ＯＸ１Ｒで不活性であり、ＯＸ２Ｒでマイクロモル効力を有した。ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒを有意に増加させた、アミドにおけるピリジルメチル基は、効力を回復させなかった。次いで、我々は、アミド又はスルホンアミドの生物学的等価体とみなされ得る、１，３，４－チアジアゾールで置き換えることを検討した。しかしながら、両方の化合物（４３及び４４は不活性であった。これは、オレキシン受容体で活性を得るためのスルホンアミドの重要性を更に確認する。
ＳＡＲ表６：

【化24】

【表7】

【0248】

次いで、スルホンアミド窒素に接続した中央のフェニル基を、アルキル又はジカルボニル基で置き換えて、この領域に可撓性を導入することができるかを調べた。しかしながら、これらの化合物は、ほとんど不活性であった。
ＳＡＲ表７：

【化25】

【表8】

【0249】

エチルリンカーは、活性に重要であることが示された（表２）。好ましいピリジルメチル基が存在するので、我々は、もう一度この領域を再調査した。我々は、まず窒素を酸素原子で置き換え、これはＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方で効力の約２０倍低減をもたらした。可撓性に対するより多くの負荷のために脂肪族環が導入されたとき、これらの類似体は、効力の改善をもたらさなかったが、５６は、ＯＸ２Ｒで３８と同様の効力を有した。
ＳＡＲ表８：

【化26】

【表9】

【0250】

最後に、オレキシン受容体、特にＯＸ１Ｒで改善した効力をもたらす、予想外の重要な構造的要素を組み合わせた、いくつかの類似体を合成した（表９）。これらの重要な要素は、以下を含むが、これらに限定されない：（１）ＯＸ１活性に必須である、Ａｒ_１での４－ピリジル、（２）ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒの両方での効力の改善に好ましい、Ａｒ_２での２，６－ピリジル、並びに（３）電子密度を低減することによって代謝安定性を改善するのに役立ち得る、Ａｒ_３での３，５－ピリジル。全ての類似体のうち、一実施形態では、化合物６１（ＲＴＩＯＸ－４７）が選好的な全体特性を有することが実証された。

ＳＡＲ表９：

【化27】

【表10】

【0251】

最も強力な化合物のうちの３つを、それらのＡＤＭＥ特性について評価した。２のｐＨでは、全ての化合物は、塩形態であり、優れた水性溶解度を有した。化合物１（ＹＮＴ－１８５）、ＲＴＩＯＸＡ－４３、及びＲＴＩＯＸＡ－４５は、ラット肝ミクロソーム（ＲＬＭ）において適度な代謝安定性を有したが、ＲＴＩＯＸＡ－４７は、有意に改善された半減期（ｔ_１／２）を示した。主な構造的違いは、他の３つの化合物と比較して、ＲＴＩＯＸＡ－４７においてスルホンアミドに接続したピリジル基である。フェニル基のピリジルでの置換は、この芳香族環の電子密度を低減させた。本発明者らからの１つの仮説は、これが代謝酸化の感受性を低下させることをもたらした可能性があることである。

【表11】

ＳＡＲ表１１：

【化28】

【表12】

ＳＡＲ表１２：

【化29】

【表13】

【0252】

分析
ＹＮＴ－１８５は、報告された最初の小分子オレキシンアゴニストのうちの１つであった。ＹＮＴ－１８５は、主に、ＯＸ１Ｒでの最小限のアゴニスト活性でＯＸ２Ｒを活性化する。複数の部位での広範なＳＡＲ研究を通して、本開示は、ＲＴＩＯＸ－４７を含む、いくつかのＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒ二重アゴニストを実証する。これらは、これまでに発見された最初で唯一の小分子二重オレキシンアゴニストである。両方のオレキシン受容体での優れたアゴニスト効力に加えて、ＲＴＩＯＸＡ－４７はまた、ＹＮＴ－１８５と比較されるとき、顕著に改善された代謝安定性を実証した。

【0253】

観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方法に従って、かつそれらに応じて変動し得、結果におけるそのような予想される変動又は差異は、本開示の実施に従って企図される。

【0254】

本開示の具体的な実施形態が本明細書に例示され、詳細に記載されているが、本開示は、それらに限定されない。上記の詳細な記載は、本開示の例示として提供され、本開示の何らかの限定を構成するものと解釈されるべきではない。修正は当業者には明らかであり、本開示の趣旨から逸脱しない全ての修正は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

【図1】

【国際調査報告】