特表 2024-510972 Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを処置するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-12

(54)【発明の名称】Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーを処置するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/76 20150101AFI20240305BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 35/761 20150101ALI20240305BHJP

   A61K 35/763 20150101ALI20240305BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240305BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20240305BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20240305BHJP

   C12N 15/864 20060101ALI20240305BHJP

   C12N 15/86 20060101ALN20240305BHJP

【ＦＩ】

A61K35/76

A61K48/00

A61K35/761

A61K35/763

A61K31/7088

A61P21/00

A61P11/00

C12N15/11 Z ZNA

C12N15/12

C12N15/864 100Z

C12N15/86 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023555441

(86)(22)【出願日】2022-03-11

(85)【翻訳文提出日】2023-10-27

(86)【国際出願番号】 US2022019876

(87)【国際公開番号】W WO2022192622

(87)【国際公開日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】63/159,898

(32)【優先日】2021-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523343514

【氏名又は名称】アステラス ジーン セラピーズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ペレス，ジョバニー

(72)【発明者】

【氏名】グラハム，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】リコ，サルバドール

(72)【発明者】

【氏名】プラサド，スヤシュ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C084AA13

4C084NA05

4C084ZA59

4C084ZA94

4C084ZC02

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086NA05

4C086ZA59

4C086ZA94

4C086ZC02

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC83

4C087CA12

4C087NA05

4C087ZA59

4C087ZA94

4C087ZC02

(57)【要約】

本発明は、神経筋障害を処置するための組成物及び方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）に罹患している対象における人工呼吸器からのウィーニングの準備状況及びウィーニングの継続を評価するための組成物及び方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

人工呼吸を使用中でＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）に罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法であって、前記患者が、事前に、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを投与されている、前記方法が、
ａ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で、約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で、約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で、約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上の室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの呼気終末ＣＯ_２（ｐｅｔＣＯ_２）、及び、約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに
ｂ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること
を含む、前記方法。

【請求項2】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記方法が、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記方法が、前記患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記方法が、さらに、前記患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記方法が、さらに、前記患者が、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定することを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記方法が、さらに、
ｃ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施される睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）で評価して、５イベント／時間未満の無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはＣＯ_２の分圧（ｐｔｃＣＯ_２）、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２、及び、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、
ｄ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１または１２に記載の方法。

【請求項14】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定することを含む、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記方法が、気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が睡眠中に、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮を示していないと判定することを含む、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸を示していないと判定することを含む、請求項１１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異を示していないと判定することを含む、請求項１１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延を示していないと判定することを含む、請求項１１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が９４％未満のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項１１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記方法が、さらに、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む、請求項１１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記方法が、さらに、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛を示していないと判定することを含む、請求項１１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記方法が、さらに、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む、請求項１１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法であって、前記患者が、事前に、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを投与されている、前記方法が、
ａ．前記患者において、（ｉ）人工呼吸器で最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で呼気終末陽圧、（ｉｖ）ＳｐＯ_２レベル、（ｖ）ＴｃＣＯ_２レベル、（ｖｉ）ｐｅｔＣＯ_２レベル、及び（ｖｉｉ）血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を測定すること；ならびに
ｂ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、及び、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示す場合、日中に前記患者を人工呼吸器からウィーニングさせること
を含む、前記方法。

【請求項32】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む、請求項３１または３２に記載の方法。

【請求項34】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記方法が、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項３１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項３１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項３１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記方法が、前記患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む、請求項３１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記方法が、さらに、前記患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む、請求項３１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記方法が、さらに、前記患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていると判定することを含む、請求項３１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）に罹患している且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、
ａ．ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを前記患者に投与すること、
ｂ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で、約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で、約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で、約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上の室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの呼気終末ＣＯ_２（ｐｅｔＣＯ_２）、及び、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに
ｃ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること
を含む、前記方法。

【請求項42】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む、請求項４１または４２に記載の方法。

【請求項44】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記方法が、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項４１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項４１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記方法が、前記患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む、請求項４１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記方法が、さらに、前記患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む、請求項４１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記方法が、さらに、前記患者が、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定することを含む、請求項４１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記方法が、さらに、
ｄ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施される睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）で評価して、５イベント／時間未満の無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはＣＯ_２の分圧（ｐｔｃＣＯ_２）、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２、及び、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、
ｅ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、請求項４１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１または５２に記載の方法。

【請求項54】

前記方法が、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定することを含む、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記方法が、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記方法が、気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が睡眠中に、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮を示していないと判定することを含む、請求項５１～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸を示していないと判定することを含む、請求項５１～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異を示していないと判定することを含む、請求項５１～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記方法が、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延を示していないと判定することを含む、請求項５１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が９４％未満のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記方法が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者が、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項５１～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記方法が、さらに、夜間呼吸モニタリングで評価して、前記患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む、請求項５１～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記方法が、さらに、前記患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛を示していないと判定することを含む、請求項５１～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記方法が、さらに、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む、請求項５１～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

ＸＬＭＴＭに罹患している且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、
ａ．ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを前記患者に投与すること、
ｂ．前記患者において、（ｉ）人工呼吸器で最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で呼気終末陽圧、（ｉｖ）ＳｐＯ_２レベル、（ｖ）ＴｃＣＯ_２レベル、（ｖｉ）ｐｅｔＣＯ_２レベル、及び（ｖｉｉ）血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を測定すること；ならびに
ｃ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、及び、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示す場合、日中に前記患者を人工呼吸器からウィーニングさせること
を含む、前記方法。

【請求項72】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む、請求項７１または７２に記載の方法。

【請求項74】

前記方法が、前記患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記方法が、前記患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む、請求項７１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項７１～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記方法が、前記患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む、請求項７１～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記方法が、前記患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む、請求項７１～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記方法が、さらに、前記患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む、請求項７１～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記方法が、さらに、前記患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていると判定することを含む、請求項７１～７９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

人工呼吸器からの前記ウィーニングが、圧力、容量、及び速度のうちの１つ以上を含む人工呼吸補助パラメーターの段階的な低減とそれに続く前記人工呼吸器の漸進的な停止を含み、任意に、人工呼吸器補助の複数のパラメーターが、一度に変更されない、請求項７１～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、経時的に数時間の人工呼吸器補助でベースラインからの変化を示し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与してから約２４週間までに、経時的に数時間の人工呼吸器補助でベースラインからの変化を示す、請求項７１～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、少なくとも３０秒間、機能的に自立した着座を達成し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与した後約２４週間までに、前記機能的に自立した着座を達成する、請求項７１～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、必要な人工呼吸器補助を１日当たり約１６時間以下に低減することを示し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与した後約２４週間までに、必要な人工呼吸器補助の低減を示す、請求項７１～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでベースラインからの変化を示し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与した後約２４週間までに、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでベースラインからの変化を示す、請求項７１～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、最大吸気圧でベースラインからの変化を示し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与した後約２４週間までに、最大吸気圧でベースラインからの変化を示す、請求項７１～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記ウイルスベクターを前記患者に投与すると、前記患者が、筋生検におけるミオチューブラリン発現の定量分析でベースラインからの変化を示し、任意に、前記患者が、前記ウイルスベクターを前記患者に投与した後約２４週間までに、筋生検におけるミオチューブラリン発現の定量分析でベースラインからの変化を示す、請求項７１～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子が、筋肉特異的プロモーターに作動可能に連結されている、請求項７１～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記筋肉特異的プロモーターが、デスミンプロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、筋肉クレアチンキナーゼプロモーター、ミオシン軽鎖プロモーター、ミオシン重鎖プロモーター、心筋トロポニンＣプロモーター、トロポニンＩプロモーター、ｍｙｏＤ遺伝子ファミリープロモーター、アクチンアルファプロモーター、アクチンベータプロモーター、アクチンガンマプロモーター、または眼内ペアード様ホメオドメイン３（ＰＩＴＸ３）のイントロン１内のプロモーターである、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記筋肉特異的プロモーターが、デスミンプロモーターである、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及び合成ウイルスからなる群から選択される、請求項１～９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記ウイルスベクターが、ＡＡＶである、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記ＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、またはＡＡＶｒｈ７４血清型である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記ウイルスベクターが、シュードタイプＡＡＶである、請求項９１に記載の方法。

【請求項95】

前記シュードタイプＡＡＶが、ＡＡＶ２／８またはＡＡＶ２／９であり、任意に、前記シュードタイプＡＡＶが、ＡＡＶ２／８である、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記ウイルスベクターが、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである、請求項１～９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

ＸＬＭＴＭに罹患している且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、
ａ．デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを前記患者に投与すること、
ｂ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること；
ｃ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること、
ｄ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｖｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、（ｘｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、
ｅ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、前記方法。

【請求項98】

ＸＬＭＴＭに罹患している且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法であって、前記方法が、
ａ．デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを前記患者に投与すること、
ｂ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること、
ｃ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること、
ｄ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５イベント／時間未満のＡＨＩ、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２；（ｘｖｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｘ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに
ｅ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、前記方法。

【請求項99】

人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法であって、前記患者が、事前に、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを投与されている、前記方法が、
ａ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること、
ｂ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること、
ｃ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｖｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、（ｘｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、
ｄ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、前記方法。

【請求項100】

人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法であって、前記患者が、事前に、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを投与されている、前記方法が、
ａ．前記患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること、
ｂ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせること、
ｃ．前記患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５イベント／時間未満のＡＨＩ、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、前記患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２；（ｘｖｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｘ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに
ｄ．日中に前記患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること
を含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含有し、全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年３月８日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、「５１０３７－０５６ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿３＿８＿２２＿ＳＴ２５」という名称であり、サイズが３０，３８６バイトである。

【0002】

発明の分野
本発明は、一般に、神経筋障害の処置のための方法に関する。より詳細には、本発明は、人工呼吸器からのウィーニングの開始または継続に対する患者の準備状況を評価するためのパラメーターのシステム及び方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）は、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）の機能喪失変異に起因する、致命的な骨格筋の単一遺伝子疾患である（Ｌａｐｏｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １３（２）：１７５－８２）。新生児男児約５０，０００人に１人が、ＸＬＭＴＭに罹患しており、これは、通常、顕著な筋緊張低下及び呼吸不全として現れる（Ｊｕｎｇｂｌｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ３：２６）。非常にまれな症例では、女性が、重篤な形態のＸＬＭＴＭを発症し得る。出生後期間を超えて生存するには、集中的な補助、例えば、患者の８５～９０％で、出生時の呼吸補助（すなわち、人工呼吸）、患者の４８％で、継続的な２４時間の人工呼吸器依存、患者の６０％で、気管切開、を必要とする。先天性神経筋疾患に罹患する慢性的人工呼吸器装着患者の人工呼吸からのウィーニングに対する効果的な前例は存在しない。

【発明の概要】

【0004】

従って、人工呼吸器からのウィーニングの開始またはウィーニングの継続に対する患者の準備状況を評価するための方法が、当該技術分野で必要とされる。本発明は、この満たされていないニーズを満たす。

【0005】

本開示は、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）の機能喪失変異に関連する疾患及び障害の処置のために、患者の人工呼吸器からのウィーニングの開始または継続の準備状況を評価するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、障害は、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）である。

【0006】

一態様では、本開示は、人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法を提供し、患者は、事前に、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを投与されており、方法は、以下を含む：患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上の室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇの呼気終末ＣＯ_２（ｐｅｔＣＯ_２）、及び（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること。

【0007】

上述の態様のいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む。

【0008】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む。

【0009】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む。

【0010】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0011】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0012】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0013】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む。

【0014】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む。

【0015】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていること、を示していると判定することを含む。

【0016】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、以下を含む：患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施される睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）で評価して、５イベント／時間未満の無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはＣＯ_２の分圧（ｐｔｃＣＯ_２）、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２、及び、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、日中に、患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【0017】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0018】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0019】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0020】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定することを含む。

【0021】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0022】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２を、患者が示していると判定することを含む。

【0023】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0024】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が睡眠中に患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0025】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮を示していないと判定することを含む。

【0026】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸を示していないと判定することを含む。

【0027】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異を示していないと判定することを含む。

【0028】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延を示していないと判定することを含む。

【0029】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者が９４％未満のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0030】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0031】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者が４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0032】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者が、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0033】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む。

【0034】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛を示していないと判定することを含む。

【0035】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む。

【0036】

別の態様では、本開示は、人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法を提供し、患者は、事前に、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを投与されており、方法は、以下を含む：患者において、（ｉ）人工呼吸器で最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で呼気終末陽圧、（ｉｖ）ＳｐＯ_２レベル、（ｖ）ＴｃＣＯ_２レベル、（ｖｉ）ｐｅｔＣＯ_２レベル、及び（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を測定すること；ならびに、患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、及び、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示す場合、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること。

【0037】

上述の態様のいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む。

【0038】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む。

【0039】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む。

【0040】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0041】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0042】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0043】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む。

【0044】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む。

【0045】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていること、を示していると判定することを含む。

【0046】

別の態様では、本開示は、ＸＬＭＴＭに罹患しており且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを患者に投与すること；患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、及び（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること。

【0047】

上述の態様のいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む。

【0048】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む。

【0049】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む。

【0050】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0051】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0052】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0053】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む。

【0054】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む。

【0055】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていること、を示していると判定することを含む。

【0056】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、以下を含む：患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５イベント／時間未満のＡＨＩ、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２、及び、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、のうちの１つ以上を示していると判定すること；ならびに、日中に、患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【0057】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0058】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0059】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、夜間呼吸モニタリングで評価して、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0060】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定することを含む。

【0061】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0062】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２を、患者が示していると判定することを含む。

【0063】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0064】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が睡眠中に患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0065】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮を示していないと判定することを含む。

【0066】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸を示していないと判定することを含む。

【0067】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異を示していないと判定することを含む。

【0068】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延を示していないと判定することを含む。

【0069】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者が９４％未満のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0070】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0071】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0072】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上は増加しないＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0073】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む。

【0074】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛を示していないと判定することを含む。

【0075】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者が年齢調整基準内の呼吸数を示していると判定することを含む。

【0076】

別の態様では、本開示は、ＸＬＭＴＭに罹患しており且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のウイルスベクターを患者に投与すること；患者において、（ｉ）人工呼吸器で最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で呼気終末陽圧、（ｉｖ）ＳｐＯ_２レベル、（ｖ）ＴｃＣＯ_２レベル、（ｖｉ）ｐｅｔＣＯ_２レベル、及び（ｖｉｉ）血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を測定すること；ならびに、患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、及び、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、のうちの１つ以上を示す場合、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること。

【0077】

上述の態様のいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定することを含む。

【0078】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧を示していると判定することを含む。

【0079】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定することを含む。

【0080】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約９４％以上のＳｐＯ_２を示していると判定することを含む。

【0081】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0082】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２を示していると判定することを含む。

【0083】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、患者が約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定することを含む。

【0084】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定することを含む。

【0085】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていること、を示していると判定することを含む。

【0086】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、人工呼吸からのウィーニングは、圧力、容量、及び速度のうちの１つ以上を含む人工呼吸器補助パラメーターの段階的な低減とそれに続く人工呼吸器からの漸進的なスプリンティングを含み、任意に、人工呼吸器の複数のパラメーターは、一度に変更されない。

【0087】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、経時的に数時間の換気補助でベースラインからの変化を示し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、経時的に数時間の換気補助でベースラインからの変化を示す。

【0088】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、少なくとも３０秒間、機能的に自立した着座を達成し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、機能的に自立した着座を達成する。

【0089】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、必要な人工呼吸器補助を１日当たり約１６時間以下に低減することを示し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、必要な人工呼吸器補助の低減を示す。

【0090】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでベースラインからの変化を示し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでベースラインからの変化を示す。

【0091】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、最大吸気圧でベースラインからの変化を示し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、最大吸気圧でベースラインからの変化を示す。

【0092】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターを患者に投与すると、患者は、筋生検におけるミオチューブラリン発現の定量分析でベースラインからの変化を示し、任意に、患者は、ウイルスベクターを患者に投与した後約２４週間までに、筋生検におけるミオチューブラリン発現の定量分析でベースラインからの変化を示す。

【0093】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子は、筋肉特異的プロモーターに作動可能に連結されている。

【0094】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、筋肉特異的プロモーターは、デスミンプロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、筋肉クレアチンキナーゼプロモーター、ミオシン軽鎖プロモーター、ミオシン重鎖プロモーター、心筋トロポニンＣプロモーター、トロポニンＩプロモーター、ｍｙｏＤ遺伝子ファミリープロモーター、アクチンアルファプロモーター、アクチンベータプロモーター、アクチンガンマプロモーター、または眼内ペアード様ホメオドメイン３（ＰＩＴＸ３）のイントロン１内のプロモーターである。

【0095】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、筋肉特異的プロモーターは、デスミンプロモーターである。

【0096】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、及び合成ウイルスからなる群から選択される。

【0097】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ＡＡＶである。

【0098】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶｒｈ１０、またはＡＡＶｒｈ７４血清型である。

【0099】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、シュードタイプＡＡＶである。

【0100】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、シュードタイプＡＡＶは、ＡＡＶ２／８である。

【0101】

上述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃである。

【0102】

別の態様では、本開示は、ＸＬＭＴＭに罹患しており且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを患者に投与すること；患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること；日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること；患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｖｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、（ｘｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【0103】

別の態様では、本開示は、ＸＬＭＴＭに罹患しており且つ人工呼吸を使用中のヒト患者を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを患者に投与すること、患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること；日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること；患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５イベント／時間未満のＡＨＩ、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２；（ｘｖｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｘ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【0104】

別の態様では、本開示は、人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法を提供し、患者は、事前に、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを投与されており、方法は、以下を含む：患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていることを示すこと、を判定すること；日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること；患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｖｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴＣＯ_２、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴＣＯ_２、（ｘｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【0105】

別の態様では、本開示は、人工呼吸を使用中でＸＬＭＴＭに罹患しているヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法を提供し、患者は、事前に、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１をコードする導入遺伝子を含む治療有効量のＡＡＶ２／８ウイルスベクターを投与されており、方法は、以下を含む：患者が、（ｉ）人工呼吸器で約５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧、（ｉｉ）人工呼吸器で約４０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大呼気圧、（ｉｉｉ）人工呼吸器で約５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧、（ｉｖ）約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｖ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｖｉｉ）約２２ｍＥｑ／Ｌ～約２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベル、（ｖｉｉｉ）年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重、ならびに、（ｉｘ）４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示していると判定すること；日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせること；患者が、（ｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのｐｅｔＣＯ_２、（ｉｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、約９４％以上のＳｐＯ_２、（ｉｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５イベント／時間未満のＡＨＩ、（ｖ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、約３５ｍｍＨｇ～約４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２、（ｖｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｖｉｉ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、５０ｍｍＨｇ未満のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｖｉｉｉ）気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して睡眠中に１０ｍｍＨｇ以上増加しないｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２、（ｉｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で肋間収縮がないこと、（ｘ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で頻呼吸がないこと、（ｘｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で呼吸奇異がないこと、（ｘｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で位相遅延がないこと、（ｘｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、９４％未満のＳｐＯ_２、（ｘｉｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して３％超は異ならないＳｐＯ_２、（ｘｖ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、４５ｍｍＨｇ超のＴｃＯ_２、（ｘｖｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で評価して、患者の覚醒ベースラインと比較して１０ｍｍＨｇ以上増加しないＴｃＣＯ_２、（ｘｖｉｉ）夜間呼吸モニタリングで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、（ｘｖｉｉｉ）呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で苦痛がないこと、及び、（ｘｉｘ）開放気管切開で実施されるＰＳＧで評価して、年齢調整基準内の呼吸数、を示していると判定すること；ならびに、日中に患者を人工呼吸からウィーニングさせ続けること。

【図面の簡単な説明】

【0106】

【図1】ヒトミオチューブラリン１（ｈＭＴＭ１）遺伝子の発現のための例示的なシュードタイプアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）２／８（ＡＡＶ２／８）ウイルスベクターの概略図である。左から右へ、網掛けの矢印及び長方形は、ベータグロビンイントロンに作動可能に連結されているヒトデスミン（ｈＤｅｓ）プロモーター（配列番号３）をコードする核酸配列、ｈＭＴＭ１遺伝子（配列番号４）、ベータグロビンポリアデニル化シグナル（ベータグロビン＿ｐＡ）、及び隣接するＡＡＶ２逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）を表す。略称：ＡＡＶ２＿ＩＴＲ、アデノ関連ウイルス２逆方向逆方向末端反復；ベータグロビン＿ｐＡ、ヒトベータグロビンポリアデニル化シグナル；ｈＤｅｓ、ヒトデスミンプロモーター；ｈＭＴＭ１、ヒトミオチューブラリン相補ＤＮＡ。

【図2】日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する前に、当該技術分野で内科医が患者を評価するために推奨されたパラメーターの図である。

【図3】人工呼吸から、患者が、それぞれ、日中、昼寝中、または夜間のウィーニングを開始する準備ができているかどうか、及び、患者が、それぞれ、日中、昼寝中、または夜間のウィーニングを継続する準備ができているかどうかを判定するための段階的な基準を示すフローチャートである。太字の実線のボックスは、患者が日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているかどうかを判定するために推奨される段階基準を示す。太字の破線のボックスは、患者が日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているかどうかを判定するために推奨される段階基準を示す。略称：ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ、フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査；ＭＩＰ、最大吸気圧；ＯＲＬ、耳鼻咽喉科；ＰＥＥＰ、呼気終末陽圧；ＰＩＰ、ピーク吸気圧；ＰＳＧ、睡眠ポリグラフ。

【図4】日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する前に、当該技術分野で内科医が患者を評価するために推奨されたパラメーターの図である。

【発明を実施するための形態】

【0107】

定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下５％以内の値を指す。例えば、本明細書に記載の重量の文脈で使用される「１００ポンド」は、１００ポンドの上下５％以内の量を含む。さらに、数値量のリストの文脈で使用される場合、数値量のリストの前にある「約」という用語は、リストに記載されている個々の量に適用されることを理解すべきである。

【0108】

本明細書で使用される場合、「投与すること」、「投与」などの用語は、任意の効果的な経路で患者に治療薬（例えば、筋肉特異的プロモーターに作動可能に連結されているミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）遺伝子をコードする核酸配列を含むウイルスベクターを含む医薬組成物）を直接与えることを指す。例示的な投与経路が本明細書に記載されており、全身投与経路、例えば、静脈内注射、及び、例えば、とりわけ、髄腔内注射または脳室内注射による、患者の中枢神経系へ直接投与する経路を含む。

【0109】

本明細書で使用される場合、「年齢調整基準」という用語は、年齢によるデータの正規化のプロセスを指し、これは、集団の年齢プロファイルが異なる場合に対象の集団を比較できるようにするために使用される手法である。

【0110】

本明細書で使用される場合、「覚醒ベースライン」という用語は、患者の日中の覚醒時間中に取得される比較の基礎を指し、その後の試験での再評価を伴うウィーニング評価時に定義される。本明細書で使用される場合、「日中の覚醒時間」という用語は、午前７時～午後７時、例えば、午前８時、午前９時、午前１０時、午前１１時、午後１２時、午後１時、午後２時、午後３時、午後４時、午後５時、または午後６時の時間を指す。覚醒ベースラインの期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、「覚醒ベースライントライアル」の期間は、トライアルによって変動し得、１５分単位の漸進的な追加時間（例えば、継続時間が１５分の覚醒ベースライントライアル、継続時間が３０分の覚醒ベースライントライアル、持続時間が４５分の覚醒ベースライントライアル）で構成され得る。いくつかの実施形態では、覚醒ベースライントライアルが取得される時間は、午前７時～午後７時、例えば、午前８時、午前９時、午前１０時、午前１１時、午後１２時、午後１時、午後２時、午後３時、午後４時、午後５時、または午後６時である。

【0111】

本明細書で使用される場合、「無呼吸低呼吸指数」または「ＡＨＩ」という用語は、睡眠時間当たりの研究中に記録された無呼吸または低呼吸の数を指す。本明細書で使用される場合、「無呼吸」という用語は、患者がベースラインから９０％以上の気流減少を有することが観察される、睡眠中に１０秒以上のイベントを指し、ベースラインは、固定呼吸パターンの患者のイベント前の最後の２分間の中程度の安定呼吸及び換気、または可変呼吸パターンの患者のイベント前の最後の２分間の３つの中程度の最長呼吸として定義され、気流の低減は、無呼吸イベントの９０％以上で発生すると定義される。本明細書で使用される場合、「低呼吸」という用語は、患者がベースラインから５０％以上の呼吸数の減少が観察される、睡眠中に１０秒以上のイベントを指し、ベースラインが、固定呼吸パターンの患者のイベント前の最後の２分間の中程度の安定呼吸及び換気、または可変呼吸パターンの患者のイベント前の最後の２分間の３つの中程度の最長呼吸として定義される。

【0112】

本明細書で使用される場合、「フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査」または「ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ」という用語は、骨格筋疾患（例えば、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ））のような虚弱乳児の評価のために開発された検証された運動アウトカム測定を指す。ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤは、０～６４点のスケールを使用し、スコアが高いほど運動機能が良好であることを示す。本明細書で使用される場合、「運動機能スコア」という用語は、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの０～６４点のスケール（例えば、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤで４５超のスケール）でのスコアを指す。

【0113】

本明細書で使用される場合、「苦痛」という用語は、痛み、悲しみ、惨めさ、苦しみ、または不快感の感情的または身体的状態が存在する任意の状態の医学的に定義されたイベントを指す。

【0114】

本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、例えば、本明細書に記載の神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の１つ以上の症状を処置または改善するために、障害の処置のために特定の瞬間に対象に投与される、本明細書に記載のウイルスベクターなどの治療薬の量を指す。本明細書に記載の治療薬は、本明細書に定義されているように、処置期間にわたって単回投与または複数回投与で投与され得る。各場合では、治療薬は、治療薬の１つ以上の単位剤形を使用して投与され得、薬剤の単回投与を総称的に構成する治療薬を含有する１つ以上の別個の組成物を指す用語である。

【0115】

本明細書で使用される場合、「有効量」、「治療有効量」などの用語は、本明細書に記載のベクター構築物などの治療組成物に関して使用される場合、対哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に投与される時に、臨床結果などの有益なまたは望ましい結果をもたらす十分な量を指す。例えば、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害の処置に関連して、これらの用語は、目的の組成物の投与なしで得られる応答と比較して、処置応答を達成するのに十分な組成物の量を指す。本開示のベクター構築物などの組成物の「有効量」、「治療有効量」などは、対照と比較した、対象の有益なまたは望ましい結果をもたらす量も含む。

【0116】

本明細書で使用される場合、「呼気終末ＣＯ_２」、「ＥＴＣＯ_２」、及び「ｐｅｔＣＯ_２」という用語は、吸気中に患者の肺に入るＣＯ_２の容量を指す（例えば、３５～４５ｍｍＨｇのＣＯ_２が、吸気中に患者の肺に入る）。

【0117】

本明細書で使用される場合、「最大呼気圧」または「ＭＥＰ」という用語は、患者にマウスピースに対してできるだけ強く息を吐かせることで得られる呼吸筋の強さを含む、呼吸筋の強さを含む人工呼吸での変数を指し；最大値は、総肺活量に近い。

【0118】

本明細書で使用される場合、「肋間収縮」という用語は、肋骨間の筋肉が内側に引っ張られる時に生じる、臨床的に観察可能な医学的現象を指す。

【0119】

本明細書で使用される場合、「最大吸気圧」または「ＭＩＰ」という用語は、送達される全気道圧を含む人工呼吸における変数を指し、通常、呼吸器系のコンプライアンス及び気道抵抗の両方を克服するために使用される。圧力制御モードでは、ＭＩＰは、呼気終末陽圧及び「デルタ圧」の合計を含む。本明細書で使用される場合、「デルタ圧」という用語は、ＭＩＰ及び呼気終末陽圧間の差を含む人工呼吸における変数を指す。

【0120】

本明細書で使用される場合、「人工呼吸」という用語は、自発呼吸を補助するか、またはそれに取って代わる機械的手段が使用される人工換気の医学用語を指す。

【0121】

本明細書で使用される場合、「夜間にモニタリングされた」、「夜間モニタリング」、「夜間呼吸モニタリング」、「夜間に呼吸がモニタリングされた」などの用語は、夜間の患者のモニタリングを指す。本明細書で使用される場合、「夜間時間」という用語は、午後７時～午前７時の時間、例えば、午後８時、午後９時、午後１０時、午後１１時、午前１２時、午前１時、午前２時、午前３時、午前４時、午前５時、または午前６時を指す。夜間モニタリングの期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、夜間モニタリングの継続時間は、トライアルによって変動し得、１秒単位の漸進的な減少または追加時間（例えば、持続時間が１２時間の夜間モニタリング、持続時間が１１時間の夜間モニタリング、及び持続時間が１１時間と１５分の夜間モニタリング）で構成され得る。

【0122】

本明細書で使用される場合、「神経筋発達のマイルストーン」という用語は、かれらが、頭部制御、着座、自発的把持、仰臥位での蹴る能力、寝返り、四つ這いまたはボトムシャフリング、起立、及び歩行を含む成長及び発達するにつれて、乳児及び幼児に見られる行動または身体的スキルを指す。マイルストーンは、各年齢範囲で異なる。例えば、腰の補助を用いる着座は、４ヶ月齢で正常であり、支えを用いる着座は、６ヶ月齢で正常であり、安定した着座は、７～８ヶ月齢で正常であり、着座及び回転は、９ヶ月齢で正常である（例えば、以下を参照：Ｄｅ Ｓａｎｃｔｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２６：７５４（２０１６））。

【0123】

本明細書で使用される場合、「作動可能に連結されている」という用語は、第２の分子に結合している第１の分子を指し、分子がそのように配置されているので、第１の分子が第２の分子の機能に影響を与える。２つの分子は、単一の隣接分子の一部であっても、そうでなくてもよく、隣接していても、そうでなくてもよい。例えば、プロモーターが細胞内で目的の転写可能ポリヌクレオチド分子の転写を調節する場合、プロモーターは、転写可能ポリヌクレオチド分子に作動可能に連結されている。さらに、転写調節エレメントの２つの部分は、一方の部分の転写活性化機能が他方の部分の存在に悪影響を受けないように結合されている場合、互いに作動可能に連結されている。２つの転写調節エレメントは、リンカー核酸（例えば、介在する非コード核酸）を介して互いに作動可能に連結されていても、介在するヌクレオチドが存在せずに互いに作動可能に連結されていてもよい。

【0124】

本明細書で使用される場合、「酸素飽和度」または「ＳｐＯ_２」という用語は、患者における分子状酸素に結合しているヘモグロビンのレベルの尺度を指す。本明細書で使用される場合、「室内空気酸素飽和度」という用語は、患者の赤血球中のヘモグロビンが酸素分子と結合している程度で決定される、患者の血流中の酸素の量を指す。血流中の酸素は、肺及び吸入プロセスから得られる。

【0125】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象に影響を与えるか、またはそれに影響を与え得る特定の疾患または状態を予防、処置、または制御するための、対象、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるべき治療用化合物を含有する混合物を指す。

【0126】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び他の問題の合併症のない、対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）の組織と接触させるのに適する化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指す。

【0127】

本明細書で使用される場合、「位相遅延」という用語は、人工呼吸器が最初にトリガー（例えば、圧力トリガー）を感知する時間と、人工呼吸器がガス流を送達することにより応答する時間、を含む時間の遅延を指す。例えば、経横隔膜圧（Ｐｄｉ）で引き起こされる補助換気システムでは、換気圧の呼吸は、どちらが最初に生じるかに応じて、患者が呼吸を開始する時にトリガリングが生じ得るような患者のＰｄｉ、または、事前に設定された流量閾値のいずれかに応答して調整される。続いて、人工呼吸器のアルゴリズムは、患者の実際の流量から０．２５Ｌ／ｓ弱め、遅延させる（例えば、３００ミリ秒遅延させる）新しい流量シグナルを生成する。それにより、シグナルが患者の実際の流量より遅れることが可能になり、その結果、患者が呼吸を開始すると、呼気の流れが突然減少し、人工呼吸器による呼吸が開始されるであろう。

【0128】

本明細書で使用される場合、「呼気終末陽圧」または「ＰＥＥＰ」という用語は、呼気の終わりに気道に維持される圧力を含む人工呼吸における変数を指す（例えば、人工呼吸器で、肺にかかる圧力は、決して５ｃｍＨ_２Ｏを超えない）。

【0129】

本明細書で使用される場合、「プロモーター」という用語は、ＲＮＡポリメラーゼによって結合しているＤＮＡ上の認識部位を指す。ポリメラーゼは、導入遺伝子の転写を引き起こす。本明細書に記載の組成物及び方法での使用に適したプロモーターの例は、例えば、以下に記載される：Ｓａｎｄｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ８：４２４（２００７）（この開示は、核酸調節エレメントに関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、「プロモーター」という用語は、生体系では天然には存在しない調節ＤＮＡ配列である合成プロモーターを指すことがある。合成プロモーターは、天然には存在しないポリヌクレオチド配列と結合している天然に存在するプロモーターの一部を含有し、様々な導入遺伝子、ベクター、及び標的細胞タイプを使用して組み換えＤＮＡを発現するように最適化することができる。

【0130】

本明細書で使用される場合、治療薬は、患者に治療薬が直接投与される場合、または、治療薬が内因的に生ずるように生体内で処理または代謝される物質が患者に投与される場合、患者に「提供された」とみなされる。例えば、本核酸の直接投与または所望の核酸分子を生成するように生体内で処理される物質（例えば、ウイルスベクターもしくは細胞）の投与により、明細書に記載の神経筋障害患者などの患者に、治療タンパク質（例えば、ＭＴＭ１）をコードする核酸分子が提供され得る。

【0131】

本明細書で使用される場合、「呼吸数」、「呼吸数」、または「ＲＲ」という用語は、患者の呼吸数を指す。

【0132】

本明細書で使用される場合、「呼吸奇異」という用語は、呼吸に関与する構造への損傷に関連する患者の呼吸困難を指し、それにより、息を吸う時に外側に動く代わりに、患者の胸壁または腹壁が内側に動く。

【0133】

本明細書で使用される場合、「呼吸スプリンティング治験」または「スプリンティング」という用語は、人工呼吸からの解放に成功するか、または失敗する可能性が高い患者を評価するための自発呼吸の正式なトライアルを指す。呼吸スプリンティング治験の期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、「呼吸スプリンティング治験」は、時間によって変動し得、１分単位の漸進的な追加時間（例えば、持続時間が１５分の呼吸スプリンティング治験、持続時間が１６分の呼吸スプリンティング治験、持続時間が１７分の呼吸スプリンティング治験）で構成され得る。

【0134】

本明細書で使用される場合、「血清重炭酸塩レベル」という用語は、患者の血液中のＣＯ_２のレベルを指す（例えば、患者の血液中には２２～２７ｍＥｑ／ＬのＣＯ_２が存在する）。

【0135】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書に記載の特定の疾患または状態（例えば、神経筋障害、例えば、ＸＬＭＴＭ）の処置を受ける生物を指す。対象及び患者の例としては、本明細書に記載の疾患または症状の処置を受けているヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

【0136】

本明細書で使用される場合、「頻呼吸」という用語は、異常に速い呼吸数の状態を指す。本明細書で使用される場合、「頻呼吸」は、２ヶ月齢未満の小児で６０回／分超の、２～１２ヶ月齢の小児で５０回／分超の、約１歳～約５歳の小児で４０回／分超の、及び５歳超の小児で２０回／分超の呼吸数として定義される。

【0137】

本明細書で使用される場合、「気管切開開放」及び「開放気管切開」という用語は、患者の首の前面を切開すること及び気管の切開を通して直接気道を開くことからなる外科手術を指す。結果として得られるストーマは、気道として、あるいは気管チューブもしくは気管切開チューブが挿入される部位として独立して機能し得る。このチューブで、人は鼻または口を使わない呼吸が可能になる。

【0138】

本明細書で使用される場合、「経皮ＣＯ_２」または「ＴｃＣＯ_２」という用語は、患者の皮膚の下のＣＯ_２レベルを指す。

【0139】

本明細書で使用される場合、「導入遺伝子」という用語は、遺伝子産物（例えば、本明細書に記載の遺伝子産物）をコードする組み換え核酸（例えば、ＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を指す。遺伝子産物は、ＲＮＡ、ペプチド、またはタンパク質であってよい。遺伝子産物のコード領域に加えて、導入遺伝子は、発現を促進または増強するための１つ以上のエレメント、例えば、プロモーター、エンハンサー（複数可）、不安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、絶縁エレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または他の機能的エレメントを含んでも、それらに作動可能に連結されていてもよい。本開示の実施形態は、任意の既知の好適なプロモーター、エンハンサー（複数可）、不安定化ドメイン（複数可）、応答エレメント（複数可）、レポーターエレメント（複数可）、絶縁エレメント（複数可）、ポリアデニル化シグナル（複数可）、及び／または他の機能的エレメントを利用し得る。

【0140】

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、とりわけ、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害の進行などの、望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（軽減）することを目的とする治療的処置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患状態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、及び寛解（部分的または完全に関わらず）を含むが、これらに限定されない。ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害との関連で、患者の処置は、１つ以上の検出可能な変化、例えば、ＭＴＭ１タンパク質またはＭＴＭ１をコードする核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ）の濃度の増加、または、ＭＴＭ１活性の増加（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、またはそれ以上）、として現れ得る。ＭＴＭ１タンパク質の濃度は、本明細書に記載のＥＬＩＳＡアッセイを含む、当該技術分野で既知のタンパク質検出アッセイを使用して決定され得る。ＭＴＭ１をコードする核酸の濃度は、本明細書に記載の核酸検出アッセイ（例えば、ＲＮＡ Ｓｅｑアッセイ）を使用して決定され得る。さらに、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害に罹患している患者の処置は、患者の筋肉機能（例えば、骨格筋機能）の改善及び筋肉調整の改善として現れ得る。

【0141】

本明細書で使用する場合、「Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー」または「ＸＬＭＴＭ」という用語は、ＭＴＭ１遺伝子の変異で引き起こされ、軽度から重度の筋力低下、筋緊張低下（筋緊張の低下）、摂食困難、及び／または重度の呼吸合併症を含む症状を特徴とする遺伝性神経筋障害を指す。ヒトＭＴＭ１は、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号４５３４を有する。例示的な野生型ヒトＭＴＭ１核酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．ＮＭ＿０００２５２．３（配列番号１）で提供され、例示的な野生型ミオチューブラリン１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿０００２４３．１（配列番号２）で提供される。

【0142】

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、例えば、複製及び／または表現を目的とした、細胞（例えば、ヒト細胞などの哺乳類細胞）に、目的の遺伝子を送達するためのビヒクルとして機能し得る核酸、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ、を指す。本明細書に記載の組成物及び方法に関連して有用な例示的なベクターは、プラスミド、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、ビリオン、または他の好適なレプリコン（例えば、ウイルスベクター）である。外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、原核細胞または真核細胞に送達するための様々なベクターが開発されている。そのような発現ベクターの例は、例えば、ＷＯ１９９４／１１０２６に開示されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の発現ベクターは、ポリヌクレオチド配列と、例えば、タンパク質の発現及び／または哺乳類細胞のゲノムへのこれらのポリヌクレオチド配列の組み込みに使用される追加の配列エレメントを含有する。本明細書に記載の導入遺伝子の発現に使用することができる特定のベクターは、遺伝子転写を指示する調節配列、例えば、プロモーター及びエンハンサー領域、を含有するプラスミドを含む。導入遺伝子の発現に有用な他のベクターは、これらの遺伝子の翻訳速度を高めるか、または遺伝子転写から生じるｍＲＮＡの安定性もしくは核外輸送を改善するポリヌクレオチド配列を含有する。これらの配列エレメントは、例えば、発現ベクター上に担持されている遺伝子の効率的な転写を指示するための、５’及び３’非翻訳領域、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及びポリアデニル化シグナル部位を含む。本明細書に記載の発現ベクターは、そのようなベクターを含有する細胞を選択するためのマーカーをコードするポリヌクレオチドも含有してもよい。好適なマーカーの例としては、抗生物質、例えば、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、またはヌルセオスリシンに対する耐性をコードする遺伝子が挙げられる。

【0143】

本明細書で使用される場合、「バイタルサイン」という用語は、身体のバイタル機能の状態を示す４つの最も重要な医学的徴候の群を指す。医療専門家及び医療提供者が日常的にモニタリングする４つの主要なバイタルサインは、体温、脈拍数、呼吸数、及び血圧を含む。

【0144】

本明細書で使用される場合、「ウィーニング」という用語は、自発的且つ持続可能な呼吸を可能にするために、呼吸器系の機械的及びガス交換能力の負荷対能力比を改善する段階的なプロセスを含む、人工呼吸の中止を指す。ウィーニングは、通常、より高い設定及び継続的補助の、患者の人工呼吸器補助（すなわち、圧力、容量、及び／または速度）の段階的な低減と、それに続く人工呼吸器からの漸進的なスプリンティングを含み、それにより、人工呼吸器補助の複数のパラメーターは、同時に変更されない。本明細書で使用される場合、「日中のウィーニング」という用語は、日中の覚醒時間中のウィーニングを指す。日中のウィーニングの期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、「日中のウィーニング治験」は、時間によって変動し得、１５分単位の漸進的な追加時間（例えば、継続時間が１５分の日中のウィーニング治験、継続時間が３０分の日中のウィーニング治験、継続時間が４５分の日中のウィーニング治験）で構成され得る。本明細書で使用される場合、「昼寝中のウィーニング」という用語は、昼間の覚醒時間中のウィーニングを指し、その間に、患者が眠りについている。昼寝中のウィーニングの期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、「昼寝中のウィーニング治験」は、時間で異なってもよく、１秒単位の時間の漸進的な追加（例えば、期間が１５分長い昼寝中のウィーニング治験、期間が１６分長い昼寝中のウィーニング治験、期間が１７分長い昼寝中のウィーニング治験）で構成され得る。本明細書で使用される場合、「夜間のウィーニング」という用語は、夜間のウィーニングを指す。夜間のウィーニングの期間は、絶対的な期間ではなく、患者毎に、アウトカム毎に変動するであろう。さらに、「夜間のウィーニング治験」は時間によって変動し得、１秒単位の漸進的な追加時間（例えば、継続時間が１５分の夜間のウィーニング治験、継続時間が１６分の夜間のウィーニング治験、継続時間が１７分の夜間のウィーニング治験）で構成され得る。

【0145】

本開示は、神経筋障害、特に、Ｘ連鎖筋管性ミオパチー（ＸＬＭＴＭ）を処置するために使用することができる組成物及び方法を提供する。本明細書に記載の組成物及び方法によれば、ＸＬＭＴＭに罹患している患者（例えば、ヒト患者）は、ミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）をコードする導入遺伝子を含有するアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターなどのウイルスベクターを投与され得る。ＡＡＶベクターは、例えば、ＡＡＶ８（ＡＡＶ２／８）由来のカプシドタンパク質内にパッケージ化されたＡＡＶ２逆方向末端反復を含有するＡＡＶベクターなどのシュードタイプＡＡＶベクターであってよい。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、筋細胞において遺伝子発現を誘導するプロモーターなどの転写調節エレメントに作動可能に連結されている。本開示の組成物及び方法と併せて使用され得る例示的なプロモーターは、デスミンプロモーターである。

【0146】

本開示は、一部、当該技術分野で内科医が、遺伝子治療で処置されたＸＬＭＴＭの小児における人工呼吸器補助を正常に中止することが可能になるパラメーターのアルゴリズムの発見に基づいている。本開示の組成物及び方法を使用して、ＡＡＶベクターは、患者のＭＴＭ１発現を増強するのに十分な量で患者に投与され得、次に、患者は、人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備状況について、本明細書に記載の評価パラメーターを使用して評価することができ、次に、患者は、人工呼吸器からウィーニングさせることができ、次に、患者は、さらに、人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備状況について、本明細書に記載の評価パラメーターを使用して評価することができる。

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の評価パラメーターを使用して、患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重；人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧（ＭＩＰ）、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧（ＭＥＰ）、及び人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）；９４％超の室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）、３５～４５ｍｍＨｇ内の経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）、３５～４５ｍｍＨｇ内の呼気終末ＣＯ_２（ＥＴＣＯ_２）、及び２２～２７ｍＥｑ／Ｌ内の血清重炭酸塩レベル；ならびに、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコア、または神経筋発達のマイルストーンが達成されていること、を示した場合、患者は、日中のからのウィーニングを開始する準備ができていると判定される。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の評価パラメーターを使用して、患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２、９４％超のＳｐＯ_２、年齢調整基準内の呼吸数（ＲＲ）；睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）が気管切開を開いた状態で実施される時に、５イベント／時間未満の無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）、３５～４５ｍｍＨｇ以内の、または覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２、睡眠中５０ｍｍＨｇ未満の、または睡眠中に覚醒ベースラインから１０未満増加しなかった呼気終末ＣＯ_２（ｐｅｔＣＯ_２））またはＣＯ_２の分圧（ｐｔｃＣＯ_２）、及び年齢調整基準内のＲＲ；ならびに、苦痛がなく、肋間収縮がなく、頻呼吸がなく、呼吸奇異がなく、位相遅延がなく、９４％未満のまたはベースラインから３％を超えて増加しなかったＳｐＯ_２、及び４５ｍｍＨｇ超の、または覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で観察される場合、患者は、日中の人工呼吸器からのウィーニングの継続の準備ができていると判定される。

【0149】

続くセクションは、患者が、上記の人工呼吸器からのウィーニングを開始または継続する準備ができているという判定をもたらす治療薬及びウィーニング評価パラメーターの説明を提供する。以下のセクションは、本開示の組成物及び方法と併せて使用され得る様々な形質導入剤についても記載する。

【0150】

処置方法
Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー
Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）は、ＭＴＭ１遺伝子の機能喪失変異により引き起こされる、まれで生命を脅かす先天性ミオパチーであり、ほとんどの患者では、出生時の重度の筋力低下及び筋緊張低下を特徴とし、これは、重度の呼吸不全、着座、起立、または歩行の不能、及び早期死亡をもたらす。

【0151】

ＸＬＭＴＭに関連するミオパチーは、着座、起立、及び歩行などの運動能力の発達を害する。罹患乳児は、筋力低下による摂食困難も有してもよい。この状態に罹患する個人は、多くの場合、自力で呼吸するための筋力がなく、人工呼吸で補助しなければならない。睡眠中など定期的にのみ人工呼吸を必要とする罹患個人もいる一方、継続的に人工呼吸を必要とする者もいる。ＸＬＭＴＭ患者は、目の動きを制御する筋力の低下（眼筋麻痺）、他の顔の筋力低下、及び反射の欠如（反射消失）も有してもよい。

【0152】

ＸＬＭＴＭでは、筋力低下は、多くの場合、正常な骨の発達を妨げ、もろい骨、脊椎の異常な湾曲（側弯症）、ならびに股関節及び膝の関節変形（拘縮）をもたらし得る。ＸＬＭＴＭ患者は、頭が大きく、顔が狭く細長く、口の中の上壁（口蓋）が高くアーチ型になっていることがある。患者は、肝臓病、再発性の耳及び呼吸器感染症、または発作を有することもある。

【0153】

重度の呼吸困難の結果、ＸＬＭＴＭ患者は、通常、幼児期までしか生存できない。しかし、この症状に罹患する患者の幾人かは、成人まで生きている。本開示の組成物及び方法は、機能的なＭＴＭ１発現を回復することで、そのような患者の寿命を延長することができるという重要な医学的利益を提供する。さらに、本開示が人工呼吸からウィーニングさせるための患者の適格性を決定するために使用することができる一連のガイドラインを提供するので、本明細書に記載の組成物及び方法は、処置後の患者の生活の質を改善するために使用することができる。

【0154】

外来核酸を標的細胞に送達するためのベクター
核酸送達のためのウイルスベクター
ウイルスゲノムは、目的の遺伝子（例えば、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子）を標的細胞（例えば、ヒト細胞などの哺乳類細胞）のゲノムに効率的に送達するために使用することができるベクターの豊富な供給源を提供する。ウイルスゲノムは、そのようなゲノム内に含有されるポリヌクレオチドが、通常、一般化または特化された形質導入によって標的細胞のゲノムに組み込まれるので、遺伝子送達に特に有用なベクターである。これらのプロセスは自然なウイルス複製サイクルの一部として生じ、遺伝子組み込みを誘導するためのタンパク質または試薬の追加を必要としない。ウイルスベクターの例としては、ＡＡＶ、レトロウイルス、アデノウイルス（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、及びＡｄ４８）、パルボウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、麻疹及びセンダイ）、プラス鎖ＲＮＡウイルス、例えば、ピコルナウイルス及びアルファウイルス、ならびに二本鎖ＤＮＡウイルス、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、１型及び２型単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス）、ならびにポックスウイルス（例えば、ワクシニア、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）、鶏痘、及びカナリア痘）が挙げられる。本発明の抗体軽鎖及び重鎖または抗体フラグメントをコードするポリヌクレオチドを送達するのに有用な他のウイルスとしては、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例としては、トリ白血病－肉腫、哺乳動物のＣ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶグループ、レンチウイルス、スプマウイルスが挙げられる（Ｃｏｆｆｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６）。他の例としては、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒヒ内因性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、メイソンファイザーサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、及びレンチウイルスが挙げられる。ベクターの他の例は、例えば、以下に記載されている：米国特許第５，８０１，０３０（この開示は、遺伝子治療に使用されるウイルスベクターに関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0155】

核酸送達用のＡＡＶベクター
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法の核酸は、細胞への導入を促進するために、組み換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）ベクター及び／またはビリオンに組み込まれる。本発明で有用なｒＡＡＶベクターは、（１）発現されるべき導入遺伝子（例えば、ＭＴＭ１タンパク質をコードするポリヌクレオチド）、及び、（２）異種遺伝子の組み込み及び発現を促進するウイルス核酸、を含む組み換え核酸構築物である。ウイルス核酸は、ＤＮＡの複製及びビリオンへのパッケージング（例えば、機能的逆方向末端反復（ＩＴＲ））にｃｉｓで必要とされるＡＡＶの配列を含んでもよい。代表的な用途では、導入遺伝子は、ＭＴＭ１をコードし、これは、ＸＬＭＴＭなどの神経筋障害に罹患している患者のＭＴＭ１変異を修正するのに有用である。そのようなｒＡＡＶベクターは、マーカー遺伝子またはレポーター遺伝子も含有してもよい。有用なｒＡＡＶベクターは、１つ以上のＡＡＶ野生型遺伝子の全部または一部が欠失しているが、機能的な隣接ＩＴＲ配列を保持する。ＡＡＶ ＩＴＲは、特定の用途に適した任意の血清型（例えば、血清型２に由来）のものであってよい。ｒＡＡＶベクターを使用するための方法は、例えば、以下に記載されている：Ｔａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．７：２７９－２９１（２０００）、及びＭｏｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓａｍｕｌｓｋｉ，Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ７：２４－３０（２０００）（これらのそれぞれの開示は、遺伝子送達のためのＡＡＶベクターに関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載の核酸及びベクターは、細胞への核酸またはベクターの導入を促進するために、ｒＡＡＶビリオンに組み込むことができる。ＡＡＶのカプシドドタンパク質は、ビリオンの外側の非核酸部分を構成し、ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子にコードされる。ｃａｐ遺伝子は、ビリオンのアセンブリに必要な３つのウイルスコートタンパク質であるＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３をコードする。ｒＡＡＶビリオンの構築は、例えば、以下に記載されている：米国特許第５，１７３，４１４号；同第５，１３９，９４１号；同第５，８６３，５４１号；同第５，８６９，３０５号；同第６，０５７，１５２号；及び同第６，３７６，２３７号、ならびに、Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：７９１－８０１（２００２）及びＢｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７７：４２３－４３２（２００３）（これらのそれぞれの開示は、遺伝子送達のためのＡＡＶベクターに関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0156】

本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて有用なｒＡＡＶビリオンは、ＡＡＶ１、２、３、４、５、６、７、８、及び９を含む様々なＡＡＶ血清型に由来するものを含む。筋細胞を標的とする場合、少なくとも１つの血清型１カプシドドタンパク質を含むｒＡＡＶビリオンが、特に有用なことがある。少なくとも１つの血清型６カプシドドタンパク質を含むｒＡＡＶビリオンは、また、血清型６カプシドドタンパク質が血清型１カプシドドタンパク質と構造的に類似しており、従って、筋細胞においてもＭＴＭ１の高発現をもたらすことが予想されるので、特に有用なことがある。ｒＡＡＶ血清型９は、筋細胞の効率的なトランスデューサーであることも判明している。異なる血清型のＡＡＶベクター及びＡＡＶタンパク質の構築及び使用は、例えば、以下に記載されている：Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２：６１９－６２３（２０００）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：３４２８－３４３２（２０００）；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：２２２４－２２３２（１９９８）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：１５２４－１５３２（２０００）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：６６１５－６６２４（２００１）；及びＡｕｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１０：３０７５－３０８１（２００１）（これらのそれぞれの開示は、遺伝子送達のためのＡＡＶベクターに関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0157】

シュードタイプｒＡＡＶベクターもまた、本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて有用である。シュードタイプベクターは、所与の血清型（例えば、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８など）以外の血清型に由来するカプシド遺伝子でシュードタイプ化された所与の血清型（例えば、ＡＡＶ９）のＡＡＶベクターを含む。例えば、代表的なシュードタイプベクターは、ＡＡＶ血清型２に由来するカプシド遺伝子でシュードタイプ化された治療用タンパク質をコードするＡＡＶ８ベクターである。シュードタイプｒＡＡＶビリオンの構築及び使用を含む手法は、当該技術分野で知られており、例えば、以下に記載される：Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：７６６２－７６７１（２００１）；Ｈａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：１５２４－１５３２（２０００）；Ｚｏｌｏｔｕｋｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８：１５８－１６７（２００２）；及びＡｕｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．，１０：３０７５－３０８１（２００１）。

【0158】

ビリオンカプシドド内に変異を有するＡＡＶビリオンは、変異していないカプシドドビリオンよりも効果的に特定の細胞型に感染するために使用され得る。例えば、好適なＡＡＶ変異体は、特定の細胞型へのＡＡＶの標的化を促進するためにリガンド挿入変異を有してもよい。挿入変異体、アラニンスクリーニング変異体、及びエピトープタグ変異体を含むＡＡＶカプシドド変異体の構築及び特性評価は、以下に記載されている：Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４：８６３５－４５（２０００）。本発明の方法で使用することができる他のｒＡＡＶビリオンは、ウイルスの分子育種及びエキソンシャッフリングで生成されるカプシドドハイブリッドを含む。例えば、以下を参照のこと：Ｓｏｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２５：４３６－４３９（２０００）及びＫｏｌｍａｎ ａｎｄ Ｓｔｅｍｍｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：４２３－４２８（２００１）。

【0159】

Ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ Ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ
本明細書で使用される場合、ＡＡＶ２ＩＴＲに隣接し、ＡＡＶ８（ＡＡＶ２／８）及び表１に記載の他の遺伝成分由来のカプシドタンパク質内にパッケージされている、デスミンプロモーター（配列番号３、図１）に作動可能に連結されているＭＴＭ１遺伝子（配列番号４）をコードする核酸配列を含むシュードタイプ化ＡＡＶベクターは、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの国際一般名（ＩＮＮ）で知られている化合物を指す。

【0160】

いくつかの実施形態では、処置期間中に、方法を必要とするヒト患者の障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を処置するか、または障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の１つ以上の症状を緩和する方法は、患者に治療有効量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与することを含む。

【0161】

いくつかの実施形態では、ヒト患者を人工呼吸からウィーニングさせる方法は、事前に、治療有効量のｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃを投与されている患者を含む。

【0162】

【表1】

【0163】

本明細書に記載される場合、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃは、以下に示される配列番号５の核酸配列を有するＡＡＶベクターを指す：
ＴＣＧＣＧＣＧＴＴＴ ＣＧＧＴＧＡＴＧＡＣ ＧＧＴＧＡＡＡＡＣＣ ＴＣＴＧＡＣＡＣＡＴ ＧＣＡＧＣＴＣＣＣＧ ５０
ＧＡＣＧＴＣＡＴＴＧ ＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣ ＡＧＧＣＧＴＡＣＧＧ ＴＡＡＡＡＡＡＡＧＧ ＣＡＴＡＧＣＴＡＡＣ １００
ＡＡＧＧＴＧＴＧＧＡ ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＡ ＧＴＧＧＴＴＡＧＡＧ ＡＧＴＧＡＧＣＴＡＴ ＴＣＧＴＴＧＡＡＡＣ １５０
ＡＡＴＴＧＣＧＴＴＣ ＴＴＧＡＡＡＣＡＡＴ ＴＣＴＴＧＣＴＧＧＴ ＡＡＡＡＴＧＴＣＡＣ ＡＴＴＴＴＡＴＧＴＧ ２００
ＡＣＴＡＣＡＧＧＴＧ ＧＡＧＧＡＴＴＧＧＣ ＡＣＡＴＡＡＣＣＴＡ ＡＣＣＡＧＴＧＧＧＧ ＧＡＡＡＣＡＡＴＴＧ ２５０
ＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴ ＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴ ＧＴＡＴＡＧＴＡＧＣ ＡＴＴＴＧＣＣＣＡＡ ＴＣＧＡＡＴＧＧＴＣ ３００
ＣＴＧＧＴＡＡＧＧＴ ＧＴＴＡＡＴＧＴＴＧ ＡＣＴＡＧＡＡＣＣＡ ＡＡＧＧＴＧＧＡＡＧ ＴＴＧＣＡＧＧＧＡＡ ３５０
ＡＣＴＧＧＴＴＴＡＧ ＴＡＣＡＡＧＧＧＴＧ ＧＡＣＡＣＣＡＧＧＣ ＡＧＴＣＡＴＣＣＡＧ ＡＧＧＣＣＣＡＴＴＡ ４００
ＡＡＧＧＣＣＴＴＧＧ ＡＡＴＧＴＴＴＴＴＣ ＣＧＡＡＧＧＡＧＡＡ ＴＣＡＣＴＣＣＣＴＣ ＴＴＣＴＣＴＣＧＣＴ ４５０
ＴＡＡＡＧＴＴＴＴＡ ＧＧＧＧＡＴＴＣＡＴ ＧＡＡＣＡＧＣＴＧＣ ＴＧＴＧＧＧＡＴＡＧ ＴＴＴＣＡＴＧＴＣＣ ５００
ＣＴＡＧＣＡＡＴＴＧ ＴＡＡＡＧＣＡＡＣＴ ＧＡＧＧＧＴＧＧＣＴ ＴＡＡＡＣＣＡＧＴＴ ＴＴＡＧＣＴＴＴＡＧ ５５０
ＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴ ＡＣＴＧＧＡＣＴＡＡ ＡＡＴＴＴＧＡＧＡＡ ＡＴＴＣＡＴＡＡＡＴ ＣＴＴＡＡＧＧＡＡＡ ６００
ＴＣＣＡＴＴＧＴＧＡ ＧＴＴＴＴＣＡＴＴＡ ＴＧＡＧＴＧＣＡＴＣ ＣＡＡＴＧＴＡＴＡＡ ＴＴＴＣＣＡＴＧＡＣ ６５０
ＣＣＴＣＣＣＡＴＧＣ ＡＡＧＴＧＡＧＣＡＴ ＧＴＧＡＡＴＣＡＧＧ ＡＡＡＣＧＴＴＡＣＡ ＡＧＡＡＣＣＣＡＡＣ ７００
ＡＡＡＣＴＣＡＡＣＣ ＡＣＴＡＣＴＡＧＡＣ ＡＧＧＣＧＡＴＣＡＣ ＴＴＣＣＡＧＴＴＡＧ ＴＡＴＧＣＡＡＣＴＴ ７５０
ＴＣＴＧＴＧＴＡＡＴ ＴＴＴＡＧＴＴＡＣＣ ＡＴＴＡＡＡＡＴＣＴ ＧＧＡＴＧＡＣＣＴＴ ＡＧＴＧＴＡＡＧＧＡ ８００
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ＡＡＣＡＴＴＧＡＴＡ ＡＡＴＣＴＧＴＧＴＡ ＡＧＧＴＧＣＴＴＴＴ ＴＧＡＡＡＡＣＴＴＣ ＡＡＡＧＣＴＧＣＡＴ ９００
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ＡＴＧＣＣＴＡＴＧＣ ＣＴＴＡＴＴＣＡＴＣ ＣＣＴＣＡＧＡＡＡＡ ＧＧＡＴＴＣＡＡＧＴ ＡＧＡＧＧＣＴＴＧＡ ７２００
ＴＴＴＧＧＡＧＧＴＴ ＡＡＡＧＴＴＴＴＧＣ ＴＡＴＧＣＴＧＴＡＴ ＴＴＴＡＣＡＴＴＡＣ ＴＴＡＴＴＧＴＴＴＴ ７２５０
ＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣ ＡＴＧＡＡＴＧＴＣＴ ＴＴＴＣＡＣＴＡＣＣ ＣＡＴＴＴＧＣＴＴＡ ＴＣＣＴＧＣＡＴＣＴ ７３００
ＣＴＣＡＧＣＣＴＴＧ ＡＣＴＣＣＡＣＴＣＡ ＧＴＴＣＴＣＴＴＧＣ ＴＴＡＧＡＧＡＴＡＣ ＣＡＣＣＴＴＴＣＣＣ ７３５０
ＣＴＧＡＡＧＴＧＴＴ ＣＣＴＴＣＣＡＴＧＴ ＴＴＴＡＣＧＧＣＧＡ ＧＡＴＧＧＴＴＴＣＴ ＣＣＴＣＧＣＣＴＧＧ ７４００
ＣＣＡＣＴＣＡＧＣＣ ＴＴＡＧＴＴＧＴＣＴ ＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴ ＡＴＡＧＡＧＧＴＣＴ ＡＣＴＴＧＡＡＧＡＡ ７４５０
ＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧ ＧＧＧＧＣＡＴＧＧＴ ＴＴＧＡＣＴＧＴＣＣ ＴＧＴＧＡＧＣＣＣＴ ＴＣＴＴＣＣＣＴＧＣ ７５００
ＣＴＣＣＣＣＣＡＣＴ ＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣ ＧＧＣＣＧＣＴＣＴＡ ＧＧＡＧＧＡＡＣＣＣ ＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧ ７５５０
ＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣ ＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧ ＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴ ＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡ ＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡ ７６００
ＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧ ＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣ ＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣ ＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴ ＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡ ７６５０
ＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣ ＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧ ＴＧＧＣＣＡＡＣＣＴ ＡＧＡＧＧＣＣＧＣＣ ＡＧＧＧＣＣＡＴＡＴ ７７００
ＴＴＣＴＣＡＡＴＴＴ ＴＴＡＡＡＴＴＴＴＴ ＣＡＡＡＡＡＡＡＴＴ ＡＡＴＣＣＴＴＡＡＴ ＧＴＧＣＡＴＡＴＴＴ ７７５０
ＴＴＧＡＡＴＴＧＴＴ ＡＡＴＡＴＡＡＣＴＴ ＴＴＴＧＡＧＧＴＧＡ ＴＧＴＣＴＴＣＡＴＧ ＴＧＴＴＴＣＡＡＣＴ ７８００
ＡＣＴＴＡＡＡＡＡＣ ＴＴＴＴＡＡＡＣＡＧ ＴＡＴＡＴＡＡＴＡＡ ＡＡＡＡＴＣＴＴＣＣ ＡＧＧＣＣＡＣＴＣＡ ７８５０
ＣＡＣＣＴＧＴＡＡＴ ＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴ ＴＧＧＧＡＧＧＣＴＧ ＡＧＧＴＧＧＧＣＡＧ ＡＴＣＡＣＣＴＧＡＧ ７９００
ＧＧＣＡＧＧＡＧＴＴ ＣＧＡＧＡＣＣＡＧＣ ＣＴＧＧＣＣＡＡＴＡ ＴＡＴＡＴＡＴＡＴＴ ＣＡＴＡＴＡＴＴＣＡ ７９５０
ＴＡＴＡＴＡＴＡＴＡ ＴＡＴＡＴＴＣＡＴＡ ＴＡＴＴＣＡＴＡＴＡ ＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡ ＴＡＴＡＴＴＣＡＴＡ ８０００
ＴＡＴＡＴＡＴＡＴＡ ＴＡＴＡＴＡＴＡＴＡ ＴＡＧＣＡＡＡＡＣＣ ＴＣＡＴＣＴＣＴＡＡ ＴＡＡＡＡＴＡＣＡＡ ８０５０
ＡＡＡＴＴＡＧＣＴＧ ＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡ ＴＧＧＡＴＧＣＣＴＧ ＴＡＧＴＣＣＣＡＧＣ ＴＡＣＴＣＧＧＧＡＧ ８１００
ＧＣＴＧＡＧＧＣＡＧ ＧＡＧＡＡＴＣＴＣＴ ＴＧＡＡＣＣＴＧＧＧ ＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴ ＴＧＣＡＧＴＧＡＧＣ ８１５０
ＴＧＡＧＡＴＧＧＴＧ ＣＣＡＣＴＧＣＣＣＴ ＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧ ＴＧＡＣＡＧＡＧＣＧ ＡＧＡＣＴＣＧＧＴＣ ８２００
ＴＣＣＡＡＡＡＡＡＡ ＡＡＣＡＡＣＡＡＡＡ ＡＡＡＴＣＴＴＣＣＡ ＴＣＣＴＴＧＴＣＴＣ ＣＣＡＴＣＣＡＣＣＣ ８２５０
ＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡ ＧＣＡＴＧＴＡＣＴＴ ＧＣＡＧＡＣＴＴＴＡ ＴＧＣＡＴＡＴＡＣＡ ＧＴＧＡＧＴＡＣＴＧ ８３００
ＴＡＴＡＴＡＣＡＣＡ ＡＡＴＡＡＴＡＡＡＡ ＡＡＡＴＣＡＴＡＴＡ ＴＡＴＡＡＴＡＴＡＴ ＧＴＡＡＴＴＣＣＣＣ ８３５０
ＴＴＴＡＣＡＴＧＡＡ ＡＧＧＴＡＧＣＡＣＡ ＣＴＧＧＴＣＴＧＴＡ ＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴ ＧＣＡＣＴＧＴＧＣＴ ８４００
ＡＴＴＴＣＡＣＴＴＴ ＡＴＡＴＴＴＴＴＡＴ ＡＧＴＴＴＧＡＣＡＧ ＡＧＴＴＣＴＡＡＣＡ ＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴ ８４５０
ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡ ＡＣＡＧＡＧＴＣＴＴ ＧＴＴＣＣＴＧＡＴＴ ＧＴＴＡＡＡＴＴＴＴ ＡＡＡＧＣＡＴＣＣＴ ８５００
ＡＡＡＧＴＴＴＧＧＴ ＴＴＣＡＣＡＣＴＴＧ ＡＡＴＧＡＡＴＡＣＣ ＡＴＧＴＡＡＧＧＡＴ ＴＣＡＣＴＴＡＣＡＴ ８５５０
ＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴ ＧＣＣＴＧＡＡＴＣＴ ＴＡＡＧＡＡＴＡＡＡ ＡＴＡＡＣＡＴＴＧＴ ＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴ ８６００
ＴＴＡＡＡＴＴＡＧＴ ＧＴＴＣＣＴＴＴＴＡ ＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴ ＧＡＡＡＧＣＡＣＡＡ ＣＡＡＡＡＴＣＣＴＣ ８６５０
ＡＣＣＡＡＧＡＴＡＴ ＴＡＣＡＡＴＴＡＴＧ ＡＣＴＣＣＣＡＴＡＣ ＡＧＧＴＡＡＡＣＴＧ ＴＴＴＡＧＡＧＡＴＴ ８７００
ＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣ ＴＴＴＴＡＡＴＧＡＡ ＡＧＧＡＧＴＣＡＧＣ ＣＡＧＣＴＴＡＧＴＧ ＴＧＣＡＧＴＡＴＴＴ ８７５０
ＡＴＴＴＣＴＧＣＣＧ ＧＡＡＧＡＧＧＧＡＧ ＣＴＴＣＡＧＧＧＡＣ ＡＧＡＣＴＴＴＧＧＴ ＴＴＡＧＴＣＡＴＧＡ ８８００
ＡＧＣＣＴＣＣＡＧＣ ＡＣＴＣＣＣＡＡＧＣ ＧＧＴＴＧＴＧＧＴＴ ＧＡＣＣＡＡＧＣＡＡ ＴＴＴＡＴＧＣＴＴＴ ８８５０
ＴＡＣＣＴＴＴＣＴＡ ＣＴＴＣＣＡＧＡＧＧ ＣＴＴＧＴＴＴＡＣＴ ＴＡＴＣＡＧＴＡＡＧ ＣＡＴＴＡＡＴＴＴＡ ８９００
ＧＴＧＴＣＣＣＣＴＣ ＡＧＡＴＧＣＣＴＴＴ ＴＡＣＴＴＴＣＴＴＣ ＴＴＴＴＣＴＧＣＣＴ ＡＧＡＡＴＡＡＧＣＴ ８９５０
ＧＣＴＣＴＴＣＣＡＡ ＴＴＴＴＧＣＡＧＣＴ ＡＣＡＴＧＴＴＴＣＣ ＡＣＣＣＣＡＧＴＴＧ ＧＡＡＴＴＴＣＴＣＣ ９０００
ＡＴＡＡＣＡＴＣＣＡ ＴＴＧＴＡＧＣＴＡＴ ＣＣＴＴＣＡＡＴＣＴ ＡＣＡＧＣＣＴＣＴＡ ＴＴＴＣＣＴＧＴＴＡ ９０５０
ＴＡＧＣＴＧＧＴＣＡ ＧＧＴＣＴＡＡＴＣＣ ＣＴＣＡＡＡＡＴＡＣ ＴＣＴＧＴＣＣＣＣＴ ＧＣＴＴＣＣＣＴＴＡ ９１００
ＴＣＴＧＣＴＧＧＣＣ ＡＣＣＴＴＴＴＴＣＣ ＣＣＣＡＣＡＴＡＣＡ ＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧ ＴＣＣＣＡＣＣＣＴＴ ９１５０
ＣＡＣＴＣＡＡＧＴＴ ＧＴＴＣＣＣＴＧＣＣ ＡＣＣＴＣＡＡＣＡＡ ＡＴＴＴＡＡＧＴＣＣ ＡＴＡＡＡＡＴＡＧＡ ９２００
ＧＴＡＡＧＴＧＴＴＣ ＣＴＧＡＣＴＧＴＴＡ ＡＡＴＴＴＴＡＡＡＧ ＣＡＴＣＣＣＡＡＡＧ ＴＣＴＧＡＴＴＴＣＡ ９２５０
ＣＡＣＴＣＧＡＡＴＧ ＡＡＴＡＣＴＡＴＧＴ ＡＣＧＧＡＴＴＣＡＴ ＴＴＡＣＡＴＡＧＡＴ ＧＣＧＧＴＴＧＣＡＴ ９３００
ＧＡＧＴＣＴＴＡＡＣ ＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡ ＣＡＴＴＡＴＴＴＧＴ ＡＴＴＴＡＴＴＣＡＡ ＡＧＴＡＣＴＧＴＣＡ ９３５０
ＡＧＡＴＡＴＡＡＴＧ ＴＣＡＡＧＡＣＣＴＡ ＡＴＴＣＡＡＡＧＧＴ ＴＣＣＡＣＡＡＡＧＣ ＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣ ９４００
ＴＧＣＣＣＣＣＡＡＣ ＧＡＡＧＡＴＴＡＴＣ ＣＡＴＴＴＴＣＣＣＴ ＧＡＡＡＴＣＣＣＡＴ ＴＧＡＣＴＴＴＴＣＴ ９４５０
ＡＴＴＴＴＧＴＡＡＧ ＧＡＧＧＣＴＣＧＴＧ ＡＧＡＣＴＣＴＧＴＣ ＴＡＡＡＡＡＣＡＡＡ ＡＣＡＡＡＡＣＡＡＡ ９５００
ＡＡＧＡＡＡＣＡＡＴ ＣＡＡＡＣＧＧＣＴＴ ＧＣＴＴＣＴＧＴＴＣ ＴＴＴＧＡＴＣＴＧＣ ＴＡＧＴＡＡＧＣＡＡ ９５５０
ＡＡＡＴＴＡＣＡＣＡ ＴＧＧＴＧＡＣＡＧＧ ＡＧＣＴＡＴＧＴＧＡ ＧＧＣＴＧＴＣＡＧＧ ＴＴＧＡＡＴＧＧＧＡ ９６００
ＧＧＡＧＴＴＴＧＧＧ ＡＴＣＣＴＧＣＴＴＧ ＴＧＧＡＴＧＧＴＴＧ ＧＡＡＧＡＧＧＣＴＴ ＴＣＧＧＧＡＡＡＧＡ ９６５０
ＣＡＧＴＡＴＴＴＡＴ ＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧ ＧＡＡＧＡＴＧＧＧＣ ＣＴＴＡＧＣＴＴＴＧ ＣＡＧＡＡＧＧＴＧＧ ９７００
ＡＧＡＧＧＣＡＧＧＡ ＡＡＴＡＧＣＡＣＧＧ ＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧ ＧＣＴＧＧＡＡＧＡＣ ＴＴＧＧＧＣＡＴＡＴ ９７５０
ＴＴＧＡＧＧＡＡＣＡ ＧＡＡＡＧＧＡＧＡＣ ＣＡＧＣＡＴＡＡＣＴ ＧＡＧＧＴＧＧＧＡＡ ＡＡＧＣＡＴＧＴＧＡ ９８００
ＡＧＡＧＡＴＧＧＧＧ ＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧ ＣＣＧＧＧＡＧＴＧＧ ＴＧＧＣＴＣＡＣＧＣ ＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣ ９８５０
ＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧ ＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧ ＣＡＧＧＣＧＧＡＴＣ ＡＴＧＡＧＣＴＣＡＧ ＧＡＧＡＴＴＧＡＧＡ ９９００
ＣＣＡＴＣＣＴＧＧＣ ＴＡＡＣＡＣＧＧＴＧ ＡＡＡＣＣＣＣＣＴＣ ＴＣＴＡＣＴＡＡＡＡ ＡＴＡＣＡＡＡＡＡＡ ９９５０
ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡ ＡＡＡＡＴＴＡＧＣＴ ＧＧＧＣＧＴＧＧＴＧ ＧＣＡＧＧＡＧＣＣＴ ＧＴＡＧＴＣＣＣＡＧ １００００
ＣＴＡＣＣＴＧＧＧＡ ＧＧＣＴＧＡＧＧＣＡ ＧＧＡＧＡＡＴＧＧＣ ＧＴＧＡＡＣＣＴＧＧ ＡＡＧＧＣＴＧＡＧＣ １００５０
ＴＴＧＣＡＧＴＧＡＧ ＣＣＧＡＧＡＴＴＧＣ ＡＣＣＡＣＴＧＣＡＣ ＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧ ＧＡＧＡＣＡＧＡＧＡ １０１００
ＧＡＧＡＣＴＣＣＣＴ ＣＴＣＡＡＡＡＡＡＡ ＣＡＡＡＣＡＡＡＣＧ ＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ ＡＡＡＣＡＡＡＡＡＴ １０１５０
ＴＡＧＣＣＡＧＧＣＧ ＴＧＧＴＧＧＴＡＴＧ ＣＡＣＣＴＧＴＡＡＴ ＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴ ＣＧＧＧＡＧＧＴＴＧ １０２００
ＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡ ＡＡＣＧＣＴＴＧＡＡ ＣＴＣＡＧＧＡＧＧＣ ＧＧＡＧＧＴＴＧＣＡ ＧＴＧＡＧＣＣＧＡＧ １０２５０
ＡＣＴＧＣＧＣＣＡＣ ＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧ ＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣ ＡＧＡＧＧＧＡＧＡＣ ＴＣＣＡＴＣＴＣＡＡ １０３００
ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴ ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴ ＴＴＡＣＡＡＡＣＧＧ ＴＧＴＣＴＣＣＣＴＣ ＴＧＴＣＧＣＣＣＡＧ １０３５０
ＧＣＴＧＧＡＧＴＧＣ ＡＧＴＧＧＴＧＴＧＡ ＴＣＡＣＡＧＣＴＣＡ ＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣ ＡＡＣＣＴＣＣＣＣＡ １０４００
ＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡ ＴＣＣＴＣＴＴＧＣＣ ＴＣＡＧＣＣＴＣＣＴ ＡＡＧＴＡＧＣＴＧＧ ＧＡＣＴＡＣＡＧＧＣ １０４５０
ＧＣＧＣＡＣＣＴＣＣ ＡＧＧＣＴＴＧＧＣＴ ＣＴＴＡＴＴＣＴＴＴ ＴＴＡＴＴＧＴＴＴＴ ＴＧＡＡＡＣＴＡＴＡ １０５００
ＧＡＡＣＣＴＡＴＴＴ ＴＴＡＡＡＡＡＡＴＧ ＴＴＴＴＧＧＴＴＧＴ ＴＴＴＴＡＴＴＧＣＴ ＧＣＴＴＴＴＣＣＴＴ １０５５０
ＴＴＧＧＧＧＴＴＡＧ ＡＡＣＡＣＡＡＧＴＴ ＴＴＧＡＴＧＧＧＡＡ ＡＣＡＧＧＴＴＡＧＡ ＡＣＡＣＡＴＴＣＡＴ １０６００
ＣＴＣＴＴＣＣＣＡＴ ＡＧＣＧＡＴＧＧＴＣ ＡＴＡＧＡＡＡＡＡＣ ＧＧＧＧＣＡＴＡＴＴ ＴＡＴＡＡＡＣＴＣＴ １０６５０
ＣＡＧＴＴＧＡＴＣＴ ＴＡＡＡＡＴＧＴＧＣ ＡＡＡＡＧＣＴＧＣＣ ＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧ ＧＡＧＴＧＡＧＣＴＣ １０７００
ＧＡＧＣＣＣＴＧＣＡ ＧＧＡＴＣＡＴＴＧＴ ＣＡＣＡＴＧＴＧＡＧ ＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡ ＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣ １０７５０
ＡＧＧＡＡＣＣＧＴＡ ＡＡＡＡＧＧＣＣＧＣ ＧＴＴＧＣＴＧＧＣＧ ＴＴＴＴＴＣＣＡＴＡ ＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣ １０８００
ＣＣＣＴＧＡＣＧＡＧ ＣＡＴＣＡＣＡＡＡＡ ＡＴＣＧＡＣＧＣＴＣ ＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧ ＴＧＧＣＧＡＡＡＣＣ １０８５０
ＣＧＡＣＡＧＧＡＣＴ ＡＴＡＡＡＧＡＴＡＣ ＣＡＧＧＣＧＴＴＴＣ ＣＣＣＣＴＧＧＡＡＧ ＣＴＣＣＣＴＣＧＴＧ １０９００
ＣＧＣＴＣＴＣＣＴＧ ＴＴＣＣＧＡＣＣＣＴ ＧＣＣＧＣＴＴＡＣＣ ＧＧＡＴＡＣＣＴＧＴ ＣＣＧＣＣＴＴＴＣＴ １０９５０
ＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡ ＡＧＣＧＴＧＧＣＧＣ ＴＴＴＣＴＣＡＴＡＧ ＣＴＣＡＣＧＣＴＧＴ ＡＧＧＴＡＴＣＴＣＡ １１０００
ＧＴＴＣＧＧＴＧＴＡ ＧＧＴＣＧＴＴＣＧＣ ＴＣＣＡＡＧＣＴＧＧ ＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡ ＣＧＡＡＣＣＣＣＣＣ １１０５０
ＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧ ＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣ ＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴ ＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣ ＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡ １１１００
ＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡ ＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴ ＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣ ＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴ ＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡ １１１５０
ＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣ ＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡ ＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡ ＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴ ＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧ １１２００
ＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧ ＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧ ＡＡＧＡＡＣＡＧＴＡ ＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴ ＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴ １１２５０
ＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴ ＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡ ＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧ ＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡ ＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣ １１３００
ＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣ ＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴ ＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧ ＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡ ＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧ １１３５０
ＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡ ＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡ ＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴ ＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴ ＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣ １１４００
ＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧ ＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡ ＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡ ＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧ ＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴ １１４５０
ＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧ ＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣ ＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴ ＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡ ＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴ １１５００
ＡＡＡＴＣＡＡＧＣＣ ＣＡＡＴＣＴＧＡＡＴ ＡＡＴＧＴＴＡＣＡＡ ＣＣＡＡＴＴＡＡＣＣ ＡＡＴＴＣＴＧＡＴＴ １１５５０
ＡＧＡＡＡＡＡＣＴＣ ＡＴＣＧＡＧＣＡＴＣ ＡＡＡＴＧＡＡＡＣＴ ＧＣＡＡＴＴＴＡＴＴ ＣＡＴＡＴＣＡＧＧＡ １１６００
ＴＴＡＴＣＡＡＴＡＣ ＣＡＴＡＴＴＴＴＴＧ ＡＡＡＡＡＧＣＣＧＴ ＴＴＣＴＧＴＡＡＴＧ ＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡ １１６５０
ＣＴＣＡＣＣＧＡＧＧ ＣＡＧＴＴＣＣＡＴＡ ＧＧＡＴＧＧＣＡＡＧ ＡＴＣＣＴＧＧＴＡＴ ＣＧＧＴＣＴＧＣＧＡ １１７００
ＴＴＣＣＧＡＣＴＣＧ ＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡ ＡＴＡＣＡＡＣＣＴＡ ＴＴＡＡＴＴＴＣＣＣ ＣＴＣＧＴＣＡＡＡＡ １１７５０
ＡＴＡＡＧＧＴＴＡＴ ＣＡＡＧＴＧＡＧＡＡ ＡＴＣＡＣＣＡＴＧＡ ＧＴＧＡＣＧＡＣＴＧ ＡＡＴＣＣＧＧＴＧＡ １１８００
ＧＡＡＴＧＧＣＡＡＡ ＡＧＴＴＴＡＴＧＣＡ ＴＴＴＣＴＴＴＣＣＡ ＧＡＣＴＴＧＴＴＣＡ ＡＣＡＧＧＣＣＡＧＣ １１８５０
ＣＡＴＴＡＣＧＣＴＣ ＧＴＣＡＴＣＡＡＡＡ ＴＣＡＣＴＣＧＣＡＴ ＣＡＡＣＣＡＡＡＣＣ ＧＴＴＡＴＴＣＡＴＴ １１９００
ＣＧＴＧＡＴＴＧＣＧ ＣＣＴＧＡＧＣＧＡＧ ＡＣＧＡＡＡＴＡＣＧ ＣＧＡＴＣＧＣＴＧＴ ＴＡＡＡＡＧＧＡＣＡ １１９５０
ＡＴＴＡＣＡＡＡＣＡ ＧＧＡＡＴＣＧＡＡＴ ＧＣＡＡＣＣＧＧＣＧ ＣＡＧＧＡＡＣＡＣＴ ＧＣＣＡＧＣＧＣＡＴ １２０００
ＣＡＡＣＡＡＴＡＴＴ ＴＴＣＡＣＣＴＧＡＡ ＴＣＡＧＧＡＴＡＴＴ ＣＴＴＣＴＡＡＴＡＣ ＣＴＧＧＡＡＴＧＣＴ １２０５０
ＧＴＴＴＴＴＣＣＧＧ ＧＧＡＴＣＧＣＡＧＴ ＧＧＴＧＡＧＴＡＡＣ ＣＡＴＧＣＡＴＣＡＴ ＣＡＧＧＡＧＴＡＣＧ １２１００
ＧＡＴＡＡＡＡＴＧＣ ＴＴＧＡＴＧＧＴＣＧ ＧＡＡＧＡＧＧＣＡＴ ＡＡＡＴＴＣＣＧＴＣ ＡＧＣＣＡＧＴＴＴＡ １２１５０
ＧＴＣＴＧＡＣＣＡＴ ＣＴＣＡＴＣＴＧＴＡ ＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧ ＣＡＡＣＧＣＴＡＣＣ ＴＴＴＧＣＣＡＴＧＴ １２２００
ＴＴＣＡＧＡＡＡＣＡ ＡＣＴＣＴＧＧＣＧＣ ＡＴＣＧＧＧＣＴＴＣ ＣＣＡＴＡＣＡＡＧＣ ＧＡＴＡＧＡＴＴＧＴ １２２５０
ＣＧＣＡＣＣＴＧＡＴ ＴＧＣＣＣＧＡＣＡＴ ＴＡＴＣＧＣＧＡＧＣ ＣＣＡＴＴＴＡＴＡＣ ＣＣＡＴＡＴＡＡＡＴ １２３００
ＣＡＧＣＡＴＣＣＡＴ ＧＴＴＧＧＡＡＴＴＴ ＡＡＴＣＧＣＧＧＣＣ ＴＣＧＡＣＧＴＴＴＣ ＣＣＧＴＴＧＡＡＴＡ １２３５０
ＴＧＧＣＴＣＡＴＡＡ ＣＡＣＣＣＣＴＴＧＴ ＡＴＴＡＣＴＧＴＴＴ ＡＴＧＴＡＡＧＣＡＧ ＡＣＡＧＴＴＴＴＡＴ １２４００
ＴＧＴＴＣＡＴＧＡＴ ＧＡＴＡＴＡＴＴＴＴ ＴＡＴＣＴＴＧＴＧＣ ＡＡＴＧＴＡＡＣＡＴ ＣＡＧＡＧＡＴＴＴＴ １２４５０
ＧＡＧＡＣＡＣＧＧＧ ＣＣＡＧＡＧＣＴＧＣ Ａ １２５００

【0164】

外因性核酸を標的細胞に送達する方法
トランスフェクション手法
本明細書に記載のＭＴＭ１導入遺伝子などの導入遺伝子を標的細胞に導入するために使用することができる手法は、当該技術分野で既知である。例えば、エレクトロポレーションは、目的の細胞に静電位を印加することにより、哺乳動物細胞（例えば、ヒト標的細胞）を透過処理するために使用することができる。その後、このように外部電場にかけられたヒト細胞などの哺乳類細胞は、外因性核酸（例えば、ニューロン、グリア細胞、または非神経細胞、例えば、結腸及び腎臓細胞で発現可能な核酸）を取り込みやすくなる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、以下に記載されている：Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５：１３１１（１９８７）（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。同様の手法であるＮＵＣＬＥＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）は、真核細胞の核への外因性ポリヌクレオチドの取り込みを刺激するために、印加された電場を利用する。ＮＵＣＬＥＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）及びこの手法を実行するのに有用なプロトコルは、例えば、以下に詳細に記載されている：Ｄｉｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １４：３１５（２００５）、及びＵＳ２０１０／０３１７１１４（これらのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0165】

標的細胞のトランスフェクションに有用な追加の手法は、スクイーズポレーション法である。この手法は、加えられたストレスに応じて形成される膜孔を通した外因性ＤＮＡの取り込みを刺激するために、細胞の急速な機械的変形を誘発する。この技術は、ベクターが、ヒト標的細胞などの細胞への核酸の送達に必要ないという点で有利である。スクイーズポレーションは、例えば、以下で詳細に記載されている：Ｓｈａｒｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ８１：ｅ５０９８０（２０１３）（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0166】

リポフェクションは、標的細胞のトランスフェクションに有用なもう１つの手法を表す。この方法は、リポソームへの核酸の搭載を含み、これは、多くの場合、リポソームの外側に向けて、第４級またはプロトン化アミンなどのカチオン性官能基を提示する。これは、細胞膜のアニオン性のために、リポソーム及び細胞間の静電相互作用を促進し、これにより、最終的には、例えば、リポソームを細胞膜に直接融合させることにより、または、複合体のエンドサイトーシスにより、外因性核酸の取り込みがもたらされる。リポフェクションは、例えば、以下で詳細に記載されている：ＵＳ７，４４２，３８６（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。細胞膜とのイオン相互作用を利用して外来核酸の取り込みを誘発する同様の手法は、細胞をカチオン性ポリマー－核酸複合体と接触させる。細胞膜との相互作用に有利な正電荷を与えるようにポリヌクレオチドと結合するカチオン性分子の例は、活性化デンドリマー（例えば、以下に記載される：Ｄｅｎｎｉｇ，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２２８：２２７（２００３）（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる））ポリエチレンイミン、及びＤＥＡＥデキストランであり、トランスフェクション剤としてのこれの使用は、例えば、以下で詳細に記載されている：Ｇｕｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４０：１：９．２：９．２．１（１９９７）（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0167】

標的細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するためのもう１つの有用なツールは、光トランスフェクションとも呼ばれるレーザーフェクションである。手法は、細胞を穏やかに透過処理化し、ポリヌクレオチドが細胞膜に浸透できるようにするために、特定の波長の電磁放射線に細胞を暴露させること含む。この手法の生物活性は、エレクトロポレーションに類似しており、いくつかの場合では、エレクトロポレーションよりも優れていることが判明している。

【0168】

インペールフェクションは、遺伝物質を標的細胞に送達するために使用することができるもう１つの手法である。これは、ナノマテリアル、例えば、カーボンナノファイバー、カーボンナノチューブ、及びナノワイヤーの使用に依存する。針状のナノ構造は、基材の表面に対して垂直に合成される。細胞内送達を目的とする遺伝子を含有するＤＮＡが、ナノ構造表面に付着している。次に、これらの針のアレイを備えたチップが、細胞または組織に押し付けられる。ナノ構造に固定された細胞は、送達された遺伝子（複数可）を発現し得る。この手法の一例は、以下に記載されている：Ｓｈａｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７：２５ １８７０（２０１０）（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0169】

ＭＡＧＮＥＴＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）は、核酸を標的細胞に送達するために使用することもできる。ＭＡＧＮＥＴＯＦＥＣＴＩＯＮ（商標）の原理は、核酸をカチオン性磁性ナノ粒子と結合させることである。磁性ナノ粒子は、酸化鉄でできており、完全に生分解性であり、用途に応じて異なる特定のカチオン性の独自分子でコーティングされる。遺伝子ベクター（ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ウイルスベクターなど）との結合は、塩で引き起こされるコロイド凝集及び静電相互作用で達成される。次に、磁石で生成される外部磁場の影響により、磁性粒子が標的細胞に集中する。この手法は、以下で詳細に記載されている：Ｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：１０２（２００２）に詳細に記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。磁気ビーズは、この方法論は、核酸の取り込みを誘導するために印加磁場を利用するので、穏やか且つ効率的に、標的細胞をトランスフェクトするために使用することができるもう１つのツールである。この技術は、例えば、以下に記載されている：ＵＳ２０１０／０２２７４０６（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0170】

標的細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するためのもう１つの有用なツールは、ソノポレーションである。この手法は、細胞の原形質膜の透過性が細胞を透過するように変更するための音（通常、超音波周波数）の使用を含み、ポリヌクレオチドが細胞膜に浸透することを可能にする。この手法は、例えば、以下で詳細に記載されている：Ｒｈｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８２：３０９（２００７）（その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0171】

微小胞は、本明細書に記載の方法に従って標的細胞のゲノムを改変するために使用することができる別の潜在的なビヒクルを表す。例えば、糖タンパク質ＶＳＶ－Ｇの、例えば、ヌクレアーゼなどのゲノム改変タンパク質との共過剰発現で誘導されている微小胞は、タンパク質（その後、目的のポリヌクレオチド、例えば、遺伝子または調節配列を共有結合的に組み込むための細胞のゲノムを準備するために、内因性ポリヌクレオチド配列の部位特異的切断を触媒する）を細胞に効率的に送達するために使用することができる。真核細胞の遺伝子改変のためそのような小胞の使用は、ゲシクルとも呼ばれ、例えば、以下で詳細に記載されている：Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ［ａｂｓｔｒａｃｔ］，Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ［ａｂｓｔｒａｃｔ］，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ；２０１５ Ｍａｙ １３，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１２２。

【0172】

遺伝子編集手法による標的遺伝子の組み込み
上記に加えて、ヒト細胞などの標的細胞に目的の遺伝子を組み込むために使用することができる様々なツールが開発されている。標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを標的細胞に組み込むために使用することができるそのような方法の１つは、トランスポゾンの使用を含む。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードするポリヌクレオチドであり、５’及び３’切除部位に隣接した目的のポリヌクレオチド配列または遺伝子を含有する。トランスポゾンが細胞に送達されていると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が開始し、目的の遺伝子をトランスポゾンから切断する活性酵素がもたらされる。この活性は、トランスポザーゼによるトランスポゾン切除部位の部位特異的認識により媒介される。一部の場合では、これらの切除部位は、末端反復または逆方向末端反復であってよい。トランスポゾンから切除されると、目的の遺伝子は、細胞の核ゲノム内に存在する類似の切除部位のトランスポザーゼ触媒による切断で、哺乳類細胞のゲノムに組み込むことができる。これにより、目的の遺伝子が切断された核ＤＮＡの相補的切除部位に挿入されることが可能になり、その後、目的の遺伝子を哺乳動物細胞ゲノムのＤＮＡに結合するホスホジエステル結合の共有結合により、組み込みプロセスが完了する。特定の場合では、トランスポゾンは、標的遺伝子をコードする遺伝子がまずＲＮＡ産物に転写され、次に、哺乳類細胞ゲノムに組み込まれる前にＤＮＡに逆転写されるようなレトロトランスポゾンであってよい。例示的なトランスポゾン系は、ｐｉｇｇｙｂａｃトランスポゾン（例えば、ＷＯ２０１０／０８５６９９で詳細に記載）及びＳｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾン（例えば、ＵＳ２００５／０１１２７６４で詳細に記載）であり、それぞれの開示は、目的の細胞への遺伝子送達に使用されるトランスポゾンに関連するので、参照により本明細書に組み込まれる。

【0173】

標的遺伝子を標的細胞のゲノムに組み込むためのもう１つのツールは、クラスター化規則的間隔短回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓシステムである。このシステムは、もともと、細菌及び古細菌のウイルス感染に対する適応防御機序として進化した。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、プラスミドＤＮＡ内の回文反復配列及び関連Ｃａｓ９ヌクレアーゼを含む。このＤＮＡ及びタンパク質の集合体は、最初に外来ＤＮＡをＣＲＩＳＰＲ遺伝子座に組み込むことにより、標的配列の部位特異的ＤＮＡ切断を指示する。これらの外来配列及びＣＲＩＳＰＲ遺伝子座の反復スペーサーエレメントを含有するポリヌクレオチドは、ガイドＲＮＡを生成するために、順次、宿主細胞内で転写される。その後、ガイドＲＮＡは、標的配列にアニールし、Ｃａｓ９ヌクレアーゼをこの部位に局在化させ得る。このように、ｃａｓ９を標的ＤＮＡ分子の極めて近くに移動させる相互作用が、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリダイゼーションで適用されるので、高度に部位特異的なｃａｓ９媒介ＤＮＡ切断が外来ポリヌクレオチドで生じさせることができる。その結果、目的の任意の標的ＤＮＡ分子を切断するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを設計し得る。この技術は、真核生物のゲノムを編集するために利用されており（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３１：２２７（２０１３））、標的遺伝子をコードする遺伝子の組み込み前に、ＤＮＡを切断するために標的細胞ゲノムを部位特異的に編集する効率的な手段として使用することができる。遺伝子発現を調節するためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓの使用は、例えば、以下に記載されている：米国特許第８，６９７，３５９号（この開示は、ゲノム編集のためのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムの使用に関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。目的の遺伝子を標的細胞に組み込む前にゲノムＤＮＡを部位特異的に切断する別の方法は、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）及び転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）の使用を含む。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムとは異なり、これらの酵素は、特定の標的配列に局在化するための誘導ポリヌクレオチドを含有しない。代わりに、標的特異性は、これらの酵素内のＤＮＡ結合ドメインで制御される。ゲノム編集用途におけるＺＦＮ及びＴＡＬＥＮの使用は、例えば、以下に記載される：Ｕｒｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １１：６３６（２０１０）；及びＪｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １４：４９（２０１３）（これらのそれぞれの開示は、ゲノム編集のための組成物及び方法に関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0174】

標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドを標的細胞のゲノムに組み込むために使用することができる追加のゲノム編集技術は、ゲノムＤＮＡを部位特異的に切断するように合理的に設計することができるＡＲＣＵＳＴＭメガヌクレアーゼの使用を含む。標的遺伝子をコードする遺伝子を哺乳動物細胞のゲノムに組み込むためにこれらの酵素を使用することは、そのような酵素について確立されている定義された構造－活性関係を考慮して有利である。一本鎖メガヌクレアーゼは、所望の位置でＤＮＡを選択的に切断するヌクレアーゼを作成するために特定のアミノ酸位置を修飾することができ、標的細胞の核ＤＮＡへの標的遺伝子の部位特異的組み込みが可能になる。これらの一本鎖ヌクレアーゼは、例えば、以下に記載されている：米国特許第８，０２１，８６７号及び同第８，４４５，２５１号（これらのそれぞれの開示は、ゲノム編集のための組成物及び方法に関するので、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0175】

医薬組成物及び投与経路
本明細書に記載の遺伝子治療薬は、ＭＴＭ１をコードする導入遺伝子などの導入遺伝子を含有してもよく、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）に罹患しているヒト患者などの患者に投与するためのビヒクルに組み込まれ得る。治療用導入遺伝子に作動可能に連結されている本明細書に記載の転写調節エレメント（例えば、デスミンプロモーター）を含有するウイルスベクターなどのベクターを含有する医薬組成物は、当該技術分野で既知の方法を使用して調製することができる。例えば、そのような組成物は、例えば、例えば、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）（参照により本明細書に組み込まれる））を使用して、所望の形態、例えば、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製することができる。

【0176】

治療用導入遺伝子に作動可能に連結されている転写調節エレメントを含有するウイルスベクター、例えば、ＡＡＶベクター及び本明細書に記載の他のものは、様々な投与経路で患者（例えば、ヒト患者）に投与され得る。投与経路は、例えば、疾患の発症及び重症度に応じて変化し得、例えば、皮内、経皮、非経口、静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮下、経皮、気管内、腹腔内、動脈内、血管内、吸入、灌流、洗浄、及び経口投与を含んでもよい。血管内投与は、患者の血管系への送達を含む。いくつかの実施形態では、投与は、静脈であるとみなされる血管への（静脈内）投与であり、いくつかの投与では、投与は、動脈であるとみなされる血管への（動脈内）投与である。静脈は、内頚静脈、末梢静脈、冠状静脈、肝静脈、門脈、大伏在静脈、肺静脈、上大静脈、下大静脈、胃静脈、脾静脈、下腸間膜静脈、上腸間膜静脈、橈側皮静脈、及び／または大腿静脈を含むが、これらに限定されない。動脈は、冠状動脈、肺動脈、上腕動脈、内頚動脈、大動脈弓、大腿動脈、末梢動脈、及び／または毛様体動脈を含むが、これらに限定されない。細動脈もしくは毛細血管を通って、またはそこに送達され得ることが企図される。

【0177】

本明細書に記載の核酸及びウイルスベクターの混合物は、１つ以上の賦形剤、担体、または希釈剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、ならびに油中でも調製され得る。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有してもよい。注射可能な使用に適した医薬形態は、滅菌注射可能溶液または分散液を即時調製するための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末を含む（ＵＳ５，４６６，４６８（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載）。いずれの場合でも、製剤は、無菌であってよく、容易に注射できる程度に流体であってよい。製剤は、製造及び保管の条件下で安定なことがあり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び／または植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合には必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用で維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより、もたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中で使用することにより、もたらされ得る。

【0178】

例えば、本明細書に記載の医薬組成物を含有する溶液は、必要に応じて、適切に緩衝され得、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、用いることができる滅菌水性媒体は、本開示に照らして、当業者らには既知であろう。例えば、１回の投与量は、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解され、１０００ｍｌの皮下注射液に添加されても、提示部位で注射されてもよい。処置を受ける対象の状態に応じて、投与量の若干の変動が必然的に発生するであろう。いずれにせよ、投与責任者は、個々の対象に適切な用量を決定する。さらに、ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物製剤局の基準で要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性、及び純度の基準を満たしていてもよい。

【0179】

キット
本明細書に記載の組成物は、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）の処置に使用されるキットで提供することができる。キットは、本明細書に記載の１つ以上のウイルスベクターを含んでもよい。キットは、当該技術分野で内科医などのキットのユーザーに、本明細書に記載の方法のいずれか１つを実施するように指示する添付文書を含み得る。キットは、組成物を投与するための注射器または他のデバイスを任意に含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の追加の治療薬を含んでもよい。

【0180】

日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する前に検討すべき推奨臨床パラメーター
日中の患者の人工呼吸器からのウィーニングを検討する前に、当該技術分野で内科医は、気道開存性、酸素化及び換気能力、栄養状態、リハビリテーション療法の耐性について患者固有のベースラインを確立し、表２に記載の要因を含む、広範な患者固有の及び環境的要因を考慮に入れなければならない。

【0181】

【表2】

【0182】

日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始するための推奨臨床パラメーター
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、体温、心拍数（例えば、脈拍）、呼吸数（ＲＲ）、及び血圧）ならびに体重が、年齢調整基準内にある場合、または、患者、呼吸機能指標（例えば、最大吸気圧（ＭＩＰ）、最大呼気圧（ＭＥＰ）、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）、室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）、経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）、もしくは終末呼気ＣＯ_２（ＥＴＣＯ_２））、または間接ガス交換マーカー（例えば、血清重炭酸塩レベル）のうちの１つが、本明細書に記載の遺伝子治療製品（例えば、ＭＴＭ１をコードするＡＡＶ２）による処置後の１２週間の評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0183】

Ｉ．バイタルサイン及び体重
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、体温、心拍数（例えば、脈拍）、呼吸数（ＲＲ）、及び血圧）ならびに体重が年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0184】

Ｉａ．体温
いくつかの実施形態では、患者は、患者の体温が、本明細書に記載されているように、年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0185】

いくつかの実施形態では、患者の体温は、口、直腸、腋窩（例えば、脇の下）、耳、または皮膚から測定することができる。いくつかの実施形態では、患者の口腔温度、直腸温度、及び腋窩温度は、ガラス温度計または電子温度計で測定することができる。

【0186】

いくつかの実施形態では、患者の体温は、経口的に測定され、約３６．０℃～３７．５℃（例えば、約３６．１℃～約３７．４℃、約３６．２℃～約３７．３℃、約３６．３℃～約３７．２℃、約３６．４℃～約３７．１℃、約３６．５℃～約３７．０℃、約３６．６℃～約３６．９℃、または約３６．７℃～約３６．８℃）の範囲内にある場合、正常であるとみなされる。

【0187】

いくつかの実施形態では、患者の体温は、直腸で測定され、約３６．５℃～３８．０℃（例えば、約３６．６℃～約３７．９℃、約３６．７℃～約３７．８℃、約３６．８℃～約３７．７℃、約３６．９℃～約３７．６℃、約３７．０℃～約３７．５℃、約３７．１℃～約３７．４℃、または約３７．２℃～約３７．３℃）の範囲内にある場合、正常であるとみなされる。

【0188】

いくつかの実施形態では、患者の体温は、腋窩で測定され、約３５．５℃～３７．０℃（例えば、約３５．６℃～約３６．９℃、約３５．７℃～約３６．８℃、約３５．８℃～約３６．７℃、約３５．９℃～約３６．６℃、約３６．０℃～約３６．５℃、約３６．１℃～約３６．４℃、または約３６．２℃～約３６．３℃）の範囲内にある場合、正常であるとみなされる。

【0189】

Ｉｂ．心拍数
いくつかの実施形態では、患者は、患者の心拍数が、本明細書に記載されているように、年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0190】

いくつかの実施形態では、心拍数は、橈骨動脈（例えば、手首）で取得される。いくつかの実施形態では、心拍数は、上腕動脈（例えば、肘）、頸動脈（例えば、首）、膝窩動脈（例えば、膝の後方）、または足背動脈もしくは後脛骨動脈（例えば、足）で取得される。

【0191】

いくつかの実施形態では、脈拍は、人差し指及び中指で上記の位置をしっかりと軽い圧力で押し、６０秒毎に感じられる拍動をカウントすることにより取得される。いくつかの実施形態では、心拍数は、人差し指及び中指で上記の位置をしっかりと軽い圧力で押し、３０秒毎に感じられる拍動をカウントすることにより取得され、２をかける。

【0192】

いくつかの実施形態では、心拍数は、聴診器を使用して心拍を直接聞くことにより測定される。

【0193】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～４ヶ月齢）、乳児（例えば、０～５ヶ月齢）、幼児（例えば、６～１２ヶ月齢）、１歳～３歳の小児、３～５歳の小児、６～１０歳の小児、青年（例えば、１１～１４歳）、または成人（例えば、１５歳以上（例えば、１６歳以上、１７歳以上、１８歳以上、１９歳以上、２０歳以上、２１歳以上、２２歳以上、２３歳以上、２４歳以上、２５歳以上、２６歳以上、２７歳以上、２８歳以上、２９歳以上、３０歳以上、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、もしくは９０歳以上）である。

【0194】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～４ヶ月齢）であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約１００～約１６０拍／分（ｂｐｍ）（例えば、約１０５～約１５５ｂｐｍ、約１１０～約１５０ｂｐｍ、約１２０～約１５０ｂｐｍ、約１３０～約１４０ｂｐｍ、または約１３５ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0195】

いくつかの実施形態では、患者は、乳児（０～５ヶ月齢）であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約９０～約１５０ｂｐｍ（例えば、約９５～約１４５ｂｐｍ、約１００～約１４０ｂｐｍ、約１１０～約１３０ｂｐｍ、または約１２０ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0196】

いくつかの実施形態では、患者は、幼児（６～１２ヶ月齢）であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約８０～約１４０ｂｐｍ（例えば、約８５～約１３５ｂｐｍ、約９０～約１３０ｂｐｍ、約１００～約１２０ｂｐｍ、または約１１０ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0197】

いくつかの実施形態では、患者は、１～３歳の小児であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約８０～約１３０ｂｐｍ（例えば、約８５～約１２５ｂｐｍ、約９０～約１２０ｂｐｍ、約１００～約１１０ｂｐｍ、または約１１５ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0198】

いくつかの実施形態では、患者は、３～５歳の小児であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約８０～約１２０ｂｐｍ（例えば、約８５～約１１５ｂｐｍ、約９０～約１１０ｂｐｍ、または約１００ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0199】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約７０～約１１０ｂｐｍ（例えば、約７５～約１０５ｂｐｍ、約８０～約１００ｂｐｍ、または約９０ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0200】

いくつかの実施形態では、患者は、青年（例えば、１１～１４歳）であり、患者の心拍数は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約６０～約１０５ｂｐｍ（例えば、約６５～約１００ｂｐｍ、約７０～約９５ｂｐｍ、約７５～約９０ｂｐｍ、または約８０～約８５ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0201】

いくつかの実施形態では、患者は、成人（例えば、１５歳以上（例えば、１６歳以上、１７歳以上、１８歳以上、１９歳以上、２０歳以上、２１歳以上、２２歳以上、２３歳以上、２４歳以上、２５歳以上、２６歳以上、２７歳以上、２８歳以上、２９歳以上、３０歳以上、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、または９０歳以上））であり、患者の心拍数は、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、約６０～約１００ｂｐｍ（例えば、約６５～約９５ｂｐｍ、約７０ｂｐｍ～約９０ｂｐｍ、または約８０ｂｐｍ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0202】

Ｉｃ．呼吸数
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＲＲが、本明細書に記載されているように、年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0203】

いくつかの実施形態では、患者のＲＲは、聴診器を使用して、または限定されないが、インピーダンス呼吸記録法及びカプノグラフィーを含む方法を使用して、測定することができる。

【0204】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）、６週齢～６ヶ月齢の乳児、６ヶ月齢～３歳の小児、３～６歳の小児、６～１０歳の小児、１０～６５歳の成人、６５～８０歳の高齢者、または８０歳以上の高齢者である。

【0205】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）であり、患者のＲＲは、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、毎分約３０～約４０回の呼吸（例えば、約３１～約３９回の呼吸、約３２～約３８回の呼吸、約３３～約３７回の呼吸、約３４～約３６回の呼吸、または約３５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0206】

いくつかの実施形態では、患者は、６週齢～６ヶ月齢の乳児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２５～約４０回の呼吸（例えば、約２６～約３９回の呼吸、約２７～約３８回の呼吸、約２８～約３７回の呼吸、約２９～約３６回の呼吸、約３０～約３５回の呼吸、約３１～約３４回の呼吸、または約３２～約３３回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0207】

いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月齢～３歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２０～３０回の呼吸（例えば、約２１～約２９回の呼吸、約２２～約２８回の呼吸、約２３～約２７回の呼吸、約２６～約２９回の呼吸、または約２５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0208】

いくつかの実施形態では、患者は、３～６歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１８～２５回の呼吸（例えば、約１９～約２４回の呼吸、約２０～約２３回の呼吸、または約２１～約２２回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0209】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１７～２３回の呼吸（例えば、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0210】

いくつかの実施形態では、患者は、１０～６５歳の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１５～１８回の呼吸（例えば、約１６～約１７回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0211】

いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上（例えば、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１２～約２８回の呼吸（例えば、約１３～約２７回の呼吸、約１４～約２６回の呼吸、約１５～約２５回の呼吸、約１６～約２４回の呼吸、約１７～約２３回の呼吸、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0212】

Ｉｄ．血圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者の血圧が、本明細書に記載されているように、年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0213】

いくつかの実施形態では、患者の血圧は、血圧計、オシロスコープ、または他の方法を使用して測定することができる。

【0214】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～１ヶ月齢）、乳児（例えば、１～１２ヶ月齢）、幼児（例えば、１～５歳）、児童（例えば、５～１３歳）、青年（例えば、１３～１８歳）、１８～４０歳の成人、４０～６０歳の成人、または高齢者（例えば、６０歳以上（例えば、６１歳以上、６２歳以上、６３歳以上、６４歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）である。

【0215】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～１ヶ月齢）であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約４０～約８０ｍｍＨｇ（例えば、約４１～約７９ｍｍＨｇ、約４２～約７８ｍｍＨｇ、約４４～約７７ｍｍＨｇ、約４４～約７６ｍｍＨｇ、約４５～約７５ｍｍＨｇ、約５０～約７０ｍｍＨｇ、約５５～約６５ｍｍＨｇ、または約６０ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0216】

いくつかの実施形態では、患者は、乳児（例えば、１～１２ヶ月齢）であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約６５～約１００ｍｍＨｇ（例えば、約６６～約９９ｍｍＨｇ、約６７～約９８ｍｍＨｇ、約６８～約９７ｍｍＨｇ、約６９～約９６ｍｍＨｇ、約７０～約９５ｍｍＨｇ、約７５～約９０ｍｍＨ、または約８０～約８５ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0217】

いくつかの実施形態では、患者は、幼児（例えば、１～５歳）であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約８０～約１１５ｍｍＨｇ（例えば、約８１～約１１４ｍｍＨｇ、約８２～約１１３ｍｍＨｇ、約８３～約１１２ｍｍＨｇ、約８４～約１１１ｍｍＨｇ、約８５～約１１０ｍｍＨｇ、約９０～約１０５ｍｍＨ、または約９５～約１００ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0218】

いくつかの実施形態では、患者は、児童（例えば、５～１３歳）であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約８０～約１２０ｍｍＨｇ（例えば、約８１～約１１９ｍｍＨｇ、約８２～約１１８ｍｍＨｇ、約８３～約１１７ｍｍＨｇ、約８４～約１１６ｍｍＨｇ、約８５～約１１５ｍｍＨｇ、約９０～約１１０ｍｍＨｇ、約９５～約１０５ｍｍＨｇ、または約１００ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0219】

いくつかの実施形態では、患者は、青年（例えば、１３～１８歳）であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約９０～約１２０ｍｍＨｇ（例えば、約９１～約１１９ｍｍＨｇ、約９２～約１１８ｍｍＨｇ、約９３～約１１７ｍｍＨｇ、約９４～約１１６ｍｍＨｇ、約９５～約１１５ｍｍＨｇ、約１００～約１１０ｍｍＨ、または約１０５ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0220】

いくつかの実施形態では、患者は、１８～４０歳の成人であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約９５～約１３５ｍｍＨｇ（例えば、約９６～約１３４ｍｍＨｇ、約９７～約１３３ｍｍＨｇ、約９８～約１３２ｍｍＨｇ、約９９～約１３１ｍｍＨｇ、約１００～約１３０ｍｍＨｇ、約１０５～約１２５ｍｍＨｇ、約１１０～約１２０ｍｍＨｇ、または約１１５ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0221】

いくつかの実施形態では、患者は、４０～６０歳の成人であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約１１０～約１４５ｍｍＨｇ（例えば、約１１１～約１４４ｍｍＨｇ、約１１２～約１４３ｍｍＨｇ、約１１３～約１４２ｍｍＨｇ、約１１４～約１４１ｍｍＨｇ、約１１５～約１４０ｍｍＨｇ、約１２０～約１３５ｍｍＨ、または約１２５～約１３０ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0222】

いくつかの実施形態では、患者は、高齢者（例えば、６０歳以上（例えば、６１歳以上、６２歳以上、６３歳以上、６４歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上））であり、患者の血圧は、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、約９５～約１４５ｍｍＨｇ（例えば、約９６～約１４４ｍｍＨｇ、約９７～約１４３ｍｍＨｇ、約９８～約１４２ｍｍＨｇ、約９９～約１４１ｍｍＨｇ、約１００～約１４０ｍｍＨｇ、約１０５～約１３５ｍｍＨｇ、約１１０～約１３０ｍｍＨｇ、約１１５～約１２５ｍｍＨｇ、または約１２０ｍｍＨｇ）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0223】

Ｉｅ．体重
いくつかの実施形態では、患者は、体重が、本明細書に記載されているように、年齢調整基準内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0224】

いくつかの実施形態では、男性患者は、男性患者の体重が表３に記載の範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0225】

【表3】

【0226】

いくつかの実施形態では、女性患者は、女性患者の体重が表４に記載の範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0227】

【表4】

【0228】

ＩＩ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＭＩＰ、ＭＥＰ、ＰＥＥＰ、ＳｐＯ_２、ＴｃＣＯ_２、またはＥＴＣＯ_２）が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0229】

ＩＩａ．吸気圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者の人工呼吸器でのＭＩＰの目標値が５０ｃｍＨ_２Ｏ超（例えば、４９ｃｍＨ_２Ｏ超、４８ｃｍＨ_２超、４７ｃｍＨ_２Ｏ超、４６ｃｍＨ_２Ｏ超、４５ｃｍＨ_２Ｏ超、４０ｃｍＨ_２Ｏ超、３５ｃｍＨ_２Ｏ超、３０ｃｍＨ_２Ｏ超、２０ｃｍＨ_２Ｏ超、１０ｃｍＨ_２Ｏ超、または０．０ｃｍＨ_２Ｏ超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0230】

ＩＩｂ．呼気圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者の人工呼吸器でのＭＥＰの目標値が４０ｃｍＨ_２Ｏ超（例えば、４１ｃｍＨ_２Ｏ超、４２ｃｍＨ_２超、４３ｃｍＨ_２Ｏ超、４４ｃｍＨ_２Ｏ超、４５ｃｍＨ_２Ｏ超、５０ｃｍＨ_２Ｏ超、５５ｃｍＨ_２Ｏ超、６０ｃｍＨ_２Ｏ超、７０ｃｍＨ_２Ｏ超、または８０ｃｍＨ_２Ｏ超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0231】

ＩＩｃ．呼気終末陽圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者の人工呼吸器でのＰＥＥＰの目標値が５ｃｍＨ_２Ｏ以下（例えば、５ｃｍＨ_２Ｏ以下、４ｃｍＨ_２Ｏ以下、３ｃｍＨ_２Ｏ以下、２ｃｍＨ_２Ｏ以下、１ｃｍＨ_２Ｏ以下、または０ｃｍＨ_２Ｏ以下）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0232】

ＩＩｄ．室内空気酸素飽和度
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＳｐＯ_２が９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0233】

ＩＩｅ．経皮的ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0234】

ＩＩｆ．呼気終末ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＥＴＣＯ_２が約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0235】

ＩＩＩ．間接ガス交換
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の間接ガス交換マーカー（例えば、血清重炭酸塩）が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0236】

ＩＩＩａ．血清重炭酸塩
いくつかの実施形態では、患者は、患者の血清重炭酸塩レベルが約２２～約２７ｍＥｑ／Ｌ（例えば、約２３～約２６ｍＥｑ／Ｌ、または約２４～約２５ｍＥｑ／Ｌ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0237】

ＶＩ．追加の検討事項：臨床的判断
いくつかの実施形態では、患者は、運動マイルストーン（例えば、頭部制御、着座、自発的把持、仰臥位での蹴る能力、寝返り、四つ這いもしくはボトムシャフリング、起立、及び歩行）、発声、咳、分泌物、またはＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤでの運動機能スコアの週毎の臨床的改善を含む、１つ以上の臨床パラメーターが検討される場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを開始する準備ができているとみなされる。

【0238】

日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するための推奨臨床パラメーター
いくつかの実施形態では、患者は、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）が侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）、呼吸機能指標（例えば、ＳｐＯ_２、ＴｃＣＯ_２）、及び臨床パラメーター（例えば、肋間収縮、頻呼吸、呼吸奇異、または位相遅延）のうちの１つ以上が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録の評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合；患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）または呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ＥＴＣＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）のうちの１つ以上が、夜間呼吸モニタリング中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合；あるいは、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）、呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、ｐｔｃＣＯ_２、ＰＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）、または無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）のうちの１つ以上が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0239】

Ｉ．呼吸器系スプリンティング治験（複数可）
いくつかの実施形態では、患者は、呼吸機能指標（例えば、ＳｐＯ_２、ＴｃＣＯ_２）のうちの１つ以上が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録の評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、または、臨床パラメーター（例えば、肋間収縮、頻呼吸、呼吸奇異、もしくは位相遅延）が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録の評価中に、観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0240】

いくつかの実施形態では、呼吸スプリンティング治験の継続時間は、約１５～約３０分（例えば、約１６～約２９分、約１７～約２８分、約１８～約２７分、約１９～約２６分、約２０分～約２５分、または約２０分）の長さである。

【0241】

いくつかの実施形態では、呼吸スプリンティング治験の継続時間は、３～４日毎に、例えば、２４分～２５分で徐々に増加する。

【0242】

Ｉａ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＳｐＯ_２またはＴｃＣＯ_２）が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0243】

Ｉａｉ．ＳｐＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＳｐＯ_２が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に、９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0244】

いくつかの実施形態では、患者のＳｐＯ_２が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に、覚醒ベースラインと、３％超は異ならない（例えば、４％超は異ならないか、５％超は異ならないか、６％超は異ならないか、７％超は異ならないか、８％超は異ならないか、９％超は異ならないか、１０％超は異ならないか、１５％超は異ならないか、２０％超は異ならないか、または３０％超は異ならない）場合、患者は、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0245】

Ｉａｉｉ．ＴｃＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に、４５ｍｍＨｇ未満（例えば、４４ｍｍＨｇ未満、４３ｍｍＨｇ未満、４２ｍｍＨｇ未満、４１ｍｍＨｇ未満、または４０ｍｍＨｇ未満）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0246】

いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ以上増加しなかった（例えば、１１ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、１２ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、１３ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、１４ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、１５ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、２０ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、２５ｍｍＨｇ以上増加しなかったか、または３０ｍｍＨｇ以上増加しなかった）場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0247】

Ｉｂ．臨床的判断
いくつかの実施形態では、患者は、苦痛が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0248】

いくつかの実施形態では、患者は、肋間収縮が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0249】

いくつかの実施形態では、患者は、頻呼吸が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0250】

いくつかの実施形態では、患者は、呼吸奇異が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0251】

いくつかの実施形態では、患者は、位相遅延が呼吸スプリンティング治験のビデオ記録中に観察されない場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0252】

ＩＩ．夜間の呼吸モニタリング
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）または呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ＥＴＣＯ_２、ＳｐＯ_２）のうちの１つ以上が、夜間モニタリングの評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0253】

ＩＩａ．バイタルサイン
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）の１つ以上が、夜間モニタリングの評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0254】

ＩＩａｉ．呼吸数
いくつかの実施形態では、患者のＲＲは、聴診器を使用して、または限定されないが、インピーダンス呼吸記録法及びカプノグラフィーを含む方法を使用して、測定することができる。

【0255】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）、６週齢～６ヶ月齢の乳児、６ヶ月齢～３歳の小児、３～６歳の小児、６～１０歳の小児、１０～６５歳の成人、６５～８０歳の高齢者、または８０歳以上の高齢者である。

【0256】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）であり、患者のＲＲは、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、毎分約３０～約４０回の呼吸（例えば、約３１～約３９回の呼吸、約３２～約３８回の呼吸、約３３～約３７回の呼吸、約３４～約３６回の呼吸、または約３５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0257】

いくつかの実施形態では、患者は、６週齢～６ヶ月齢の乳児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２５～約４０回の呼吸（例えば、約２６～約３９回の呼吸、約２７～約３８回の呼吸、約２８～約３７回の呼吸、約２９～約３６回の呼吸、約３０～約３５回の呼吸、約３１～約３４回の呼吸、または約３２～約３３回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0258】

いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月齢～３歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２０～３０回の呼吸（例えば、約２１～約２９回の呼吸、約２２～約２８回の呼吸、約２３～約２７回の呼吸、約２６～約２９回の呼吸、または約２５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0259】

いくつかの実施形態では、患者は、３～６歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１８～２５回の呼吸（例えば、約１９～約２４回の呼吸、約２０～約２３回の呼吸、または約２１～約２２回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0260】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１７～２３回の呼吸（例えば、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0261】

いくつかの実施形態では、患者は、１０～６５歳の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１５～１８回の呼吸（例えば、約１６～約１７回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0262】

いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上（例えば、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１２～約２８回の呼吸（例えば、約１３～約２７回の呼吸、約１４～約２６回の呼吸、約１５～約２５回の呼吸、約１６～約２４回の呼吸、約１７～約２３回の呼吸、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0263】

ＩＩｂ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＳｐＯ_２、ＴｃＣＯ_２、またはＥＴＣＯ_２）が、夜間呼吸モニタリング中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0264】

ＩＩｂｉ．経皮的ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0265】

ＩＩｂｉｉ．呼気終末ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＥＴＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0266】

ＩＩｂｉｉｉ．酸素飽和度
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＳｐＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0267】

ＩＩＩ．睡眠ポリグラフ
いくつかの実施形態では、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）の呼吸は、患者が人工呼吸器を外している間に実施される。いくつかの実施形態では、患者は、侵襲的人工呼吸器装着患者であり、ＰＳＧは、患者が人工呼吸器を外し、気管切開を開いた状態で実施される。いくつかの実施形態では、患者は、非侵襲的人工呼吸器装着患者であり、ＰＳＧは、患者が人工呼吸器を外している間に夜間に実施及び測定される。

【0268】

いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、呼吸数）、呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、ｐｔｃＣＯ_２、ＰＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）、またはＡＨＩのうちの１つ以上が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0269】

いくつかの実施形態では、ＰＳＧは、夜間の呼吸モニタリング中のＴｃＣＯ_２の測定（すなわち、デジタルモニタリングシステムを使用）で置き換えられている。いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、夜間に約２～３晩（例えば、約２または約３晩）モニタリングされており、且つ、ＴｃＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0270】

ＩＩＩａ．バイタルサイン
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）の１つ以上が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0271】

ＩＩＩａｉ．呼吸数
いくつかの実施形態では、患者のＲＲは、聴診器を使用して、または限定されないが、インピーダンス呼吸記録法及びカプノグラフィーを含む方法を使用して、測定することができる。

【0272】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）、６週齢～６ヶ月齢の乳児、６ヶ月齢～３歳の小児、３～６歳の小児、６～１０歳の小児、１０～６５歳の成人、６５～８０歳の高齢者、または８０歳以上の高齢者である。

【0273】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）であり、患者のＲＲは、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、毎分約３０～約４０回の呼吸（例えば、約３１～約３９回の呼吸、約３２～約３８回の呼吸、約３３～約３７回の呼吸、約３４～約３６回の呼吸、または約３５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0274】

いくつかの実施形態では、患者は、６週齢～６ヶ月齢の乳児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２５～約４０回の呼吸（例えば、約２６～約３９回の呼吸、約２７～約３８回の呼吸、約２８～約３７回の呼吸、約２９～約３６回の呼吸、約３０～約３５回の呼吸、約３１～約３４回の呼吸、または約３２～約３３回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0275】

いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月齢～３歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２０～３０回の呼吸（例えば、約２１～約２９回の呼吸、約２２～約２８回の呼吸、約２３～約２７回の呼吸、約２６～約２９回の呼吸、または約２５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0276】

いくつかの実施形態では、患者は、３～６歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１８～２５回の呼吸（例えば、約１９～約２４回の呼吸、約２０～約２３回の呼吸、または約２１～約２２回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0277】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１７～２３回の呼吸（例えば、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0278】

いくつかの実施形態では、患者は、１０～６５歳の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１５～１８回の呼吸（例えば、約１６～約１７回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0279】

いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上（例えば、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１２～約２８回の呼吸（例えば、約１３～約２７回の呼吸、約１４～約２６回の呼吸、約１５～約２５回の呼吸、約１６～約２４回の呼吸、約１７～約２３回の呼吸、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0280】

ＩＩＩｂ．無呼吸低呼吸指数
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合のＡＨＩが、５イベント／時間未満（例えば、４イベント／時間未満、３イベント／時間未満、２イベント／時間未満、または１イベント／時間未満）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0281】

ＩＩＩｃ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、もしくはｐｔｃＣＯ_２、またはＥＴＣＯ_２）が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0282】

ＩＩＩｃｉ．経皮的ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＴｃＣＯ_２が、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0283】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＴｃＣＯ_２が、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ以上は増加しなかった（例えば、１１ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１２ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１３ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１４ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１５ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、２０ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、２５ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、または３０ｍｍＨｇ以上は増加しなかった）場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0284】

ＩＩＩｃｉｉ．呼気終末ＣＯ_２またはＣＯ_２の分圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0285】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、５０ｍｍＨｇ未満（例えば、４９ｍｍＨｇ未満、４８ｍｍＨｇ未満、４７ｍｍＨｇ未満、４６ｍｍＨｇ未満、４５ｍｍＨｇ未満、４０ｍｍＨｇ未満、３５ｍｍＨｇ未満、３０ｍｍＨｇ未満、２０ｍｍＨｇ未満、または１０ｍｍＨｇ未満）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0286】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しない（例えば、１１ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、睡眠中１２ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１３ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１４ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１５ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、２０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、２５ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、または３０ｍｍＨｇを超えて増加しなかった）場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0287】

ＩＩＩｃｉｉｉ．酸素飽和度
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＳｐＯ_２が、９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0288】

昼寝中の人工呼吸器からのウィーニング
いくつかの実施形態では、患者が日中の覚醒時間中に人工呼吸器補助を正常に中止している場合、当該技術分野で内科医は、昼寝中に患者を人工呼吸器からウィーニングさせるプロセスの開始を検討し得る。

【0289】

いくつかの実施形態では、パルスオキシメーターは、患者を酸素飽和度の低下及び心拍数の増加についてモニタリングするために、昼寝中に使用される。

【0290】

いくつかの実施形態では、当該技術分野の内科医は、患者が、昼寝中に人工呼吸器からウィーニングさせるプロセスを開始する準備ができているかどうかを判定する際に、患者の在宅のＴｃＣＯ_２のモニタリングを考慮に入れ得る。

【0291】

いくつかの実施形態では、昼寝中のウィーニング中に患者の頻呼吸が観察される場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0292】

いくつかの実施形態では、昼寝中のウィーニング中に患者の頻呼吸が観察される場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0293】

いくつかの実施形態では、昼寝中のウィーニング中に患者のＳｐＯ_２が９５％未満（例えば、９４％未満、９３％未満、９２％未満、９１％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７０％未満、または６０％未満）である場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0294】

いくつかの実施形態では、昼寝中のウィーニング中に患者の心拍数が覚醒ベースラインから２０ｂｐｍを超えて（例えば、２１ｂｐｍを超えて、２２ｂｐｍを超えて、２３ｂｐｍを超えて、２４ｂｐｍを超えて、２５ｂｐｍを超えて、３０ｂｐｍを超えて、または４０ｂｐｍを超えて）増加する場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0295】

いくつかの実施形態では、患者のＴｃＣＯ_２が５０ｍｍＨｇ超の（例えば、５１ｍｍＨｇ超、５２ｍｍＨｇ超、５３ｍｍＨｇ超、５４ｍｍＨｇ超、５５ｍｍＨｇ超、６０ｍｍＨｇ超、６５ｍｍＨｇ超、７０ｍｍＨｇ超、または８０ｍｍＨｇ超）である場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0296】

いくつかの実施形態では、昼寝中のウィーニング中に患者のＴｃＣＯ_２が覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ以上増加する（例えば、１１ｍｍＨｇ以上増加するか、１２ｍｍＨｇ以上増加するか、１３ｍｍＨｇ以上増加するか、１４ｍｍＨｇ以上増加するか、１５ｍｍＨｇ以上増加するか、２０ｍｍＨｇ以上増加するか、２５ｍｍＨｇ以上増加するか、または３０ｍｍＨｇ以上増加した）場合、患者は、昼寝中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するために準備ができていないとみなされる。

【0297】

夜間の人工呼吸器からのウィーニング
いくつかの実施形態では、患者が日中の覚醒時間及び昼寝時間の両方で人工呼吸器補助を正常に中止している場合、当該技術分野で内科医は、夜間に患者を人工呼吸器からウィーニングさせるプロセスの開始を検討し得る。

【0298】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）または呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ＥＴＣＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）のうちの１つ以上が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、あるいは、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）、呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、呼気終末ＣＯ_２（ｐｅｔＣＯ_２）、ＣＯ_２の分圧（ｐｔｃＣＯ_２）、ＰＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）、またはＡＨＩのうちの１つ以上が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0299】

日中の人工呼吸器からのウィーニングを継続するための推奨臨床パラメーター
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）または呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ＥＴＣＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）のうちの１つ以上が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合；あるいは、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）、呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、ｐｔｃＣＯ_２、ＰＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）、またはＡＨＩのうちの１つ以上が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0300】

Ｉ．夜間の呼吸モニタリング
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）または呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ＥＴＣＯ_２、ＳｐＯ_２）のうちの１つ以上が、夜間モニタリングの評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0301】

Ｉａ．バイタルサイン
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）の１つ以上が、夜間モニタリングの評価中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0302】

Ｉａｉ．呼吸数
いくつかの実施形態では、患者のＲＲは、聴診器を使用して、または限定されないが、インピーダンス呼吸記録法及びカプノグラフィーを含む方法を使用して、測定することができる。

【0303】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）、６週齢～６ヶ月齢の乳児、６ヶ月齢～３歳の小児、３～６歳の小児、６～１０歳の小児、１０～６５歳の成人、６５～８０歳の高齢者、または８０歳以上の高齢者である。

【0304】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）であり、患者のＲＲは、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、毎分約３０～約４０回の呼吸（例えば、約３１～約３９回の呼吸、約３２～約３８回の呼吸、約３３～約３７回の呼吸、約３４～約３６回の呼吸、または約３５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0305】

いくつかの実施形態では、患者は、６週齢～６ヶ月齢の乳児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２５～約４０回の呼吸（例えば、約２６～約３９回の呼吸、約２７～約３８回の呼吸、約２８～約３７回の呼吸、約２９～約３６回の呼吸、約３０～約３５回の呼吸、約３１～約３４回の呼吸、または約３２～約３３回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0306】

いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月齢～３歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２０～３０回の呼吸（例えば、約２１～約２９回の呼吸、約２２～約２８回の呼吸、約２３～約２７回の呼吸、約２６～約２９回の呼吸、または約２５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0307】

いくつかの実施形態では、患者は、３～６歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１８～２５回の呼吸（例えば、約１９～約２４回の呼吸、約２０～約２３回の呼吸、または約２１～約２２回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0308】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１７～２３回の呼吸（例えば、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0309】

いくつかの実施形態では、患者は、１０～６５歳の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１５～１８回の呼吸（例えば、約１６～約１７回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0310】

いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上（例えば、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１２～約２８回の呼吸（例えば、約１３～約２７回の呼吸、約１４～約２６回の呼吸、約１５～約２５回の呼吸、約１６～約２４回の呼吸、約１７～約２３回の呼吸、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0311】

Ｉｂ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＳｐＯ_２、ＴｃＣＯ_２、またはＥＴＣＯ_２）が、夜間呼吸モニタリング中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0312】

Ｉｂｉ．経皮的ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0313】

Ｉｂｉｉ．呼気終末ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＥＴＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0314】

Ｉｂｉｉｉ．酸素飽和度
いくつかの実施形態では、患者は、患者のＳｐＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0315】

ＩＩ．睡眠ポリグラフ
いくつかの実施形態では、ＰＳＧの呼吸は、患者が人工呼吸器を外している間に実施される。いくつかの実施形態では、患者は、侵襲的人工呼吸器装着患者であり、ＰＳＧは、患者が人工呼吸器を外し、気管切開を開いた状態で実施される。いくつかの実施形態では、患者は、非侵襲的人工呼吸器装着患者であり、ＰＳＧは、患者が人工呼吸器を外している間に夜間に実施及び測定される。

【0316】

いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）、呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、ｐｔｃＣＯ_２、ＰＯ_２、もしくはＳｐＯ_２）、またはＡＨＩのうちの１つ以上が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0317】

いくつかの実施形態では、ＰＳＧは、夜間の呼吸モニタリング中のＴｃＣＯ_２の測定（すなわち、デジタルモニタリングシステムを使用）で置き換えられている。いくつかの実施形態では、患者は、患者のＴｃＣＯ_２が、夜間に約２～３晩（例えば、約２または約３晩）モニタリングされており、且つ、ＴｃＣＯ_２が、夜間呼吸モニタリング中に、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングの継続の準備ができているとみなされる。

【0318】

ＩＩａ．バイタルサイン
いくつかの実施形態では、患者は、患者のバイタルサイン（例えば、ＲＲ）の１つ以上が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0319】

ＩＩａｉ．呼吸数
いくつかの実施形態では、患者のＲＲは、聴診器を使用して、または限定されないが、インピーダンス呼吸記録法及びカプノグラフィーを含む方法を使用して、測定することができる。

【0320】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）、６週齢～６ヶ月齢の乳児、６ヶ月齢～３歳の小児、３～６歳の小児、６～１０歳の小児、１０～６５歳の成人、６５～８０歳の高齢者、または８０歳以上の高齢者である。

【0321】

いくつかの実施形態では、患者は、新生児（例えば、０～６週齢）であり、患者のＲＲは、本明細書に記載される方法または他の方法で測定され、毎分約３０～約４０回の呼吸（例えば、約３１～約３９回の呼吸、約３２～約３８回の呼吸、約３３～約３７回の呼吸、約３４～約３６回の呼吸、または約３５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0322】

いくつかの実施形態では、患者は、６週齢～６ヶ月齢の乳児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２５～約４０回の呼吸（例えば、約２６～約３９回の呼吸、約２７～約３８回の呼吸、約２８～約３７回の呼吸、約２９～約３６回の呼吸、約３０～約３５回の呼吸、約３１～約３４回の呼吸、または約３２～約３３回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0323】

いくつかの実施形態では、患者は、６ヶ月齢～３歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約２０～３０回の呼吸（例えば、約２１～約２９回の呼吸、約２２～約２８回の呼吸、約２３～約２７回の呼吸、約２６～約２９回の呼吸、または約２５回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0324】

いくつかの実施形態では、患者は、３～６歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１８～２５回の呼吸（例えば、約１９～約２４回の呼吸、約２０～約２３回の呼吸、または約２１～約２２回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0325】

いくつかの実施形態では、患者は、６～１０歳の小児であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１７～２３回の呼吸（例えば、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0326】

いくつかの実施形態では、患者は、１０～６５歳の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１５～１８回の呼吸（例えば、約１６～約１７回の呼吸）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0327】

いくつかの実施形態では、患者は、６５歳以上（例えば、６６歳以上、６７歳以上、６８歳以上、６９歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、９０歳以上）の成人であり、患者のＲＲは、本明細書に記載の方法または他の方法で測定され、毎分約１２～約２８回の呼吸（例えば、約１３～約２７回の呼吸、約１４～約２６回の呼吸、約１５～約２５回の呼吸、約１６～約２４回の呼吸、約１７～約２３回の呼吸、約１８～約２２回の呼吸、約１９～約２１回の呼吸、または約２０回）の範囲内にある場合、年齢調整基準内にあるとみなされる。

【0328】

ＩＩｂ．無呼吸低呼吸指数
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合のＡＨＩが、５イベント／時間未満（例えば、４イベント／時間未満、３イベント／時間未満、２イベント／時間未満、または１イベント／時間未満）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0329】

ＩＩｃ．呼吸機能
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の１つ以上の呼吸機能指標（例えば、ＴｃＣＯ_２、ｐｅｔＣＯ_２、もしくはｐｔｃＣＯ_２、またはＥＴＣＯ_２）が、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0330】

ＩＩｃｉ．経皮的ＣＯ_２
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＴｃＣＯ_２が、約３５～約４５ｍｍＨｇ（例えば、約３６～約４４ｍｍＨｇ、約３７～約４３ｍｍＨｇ、約３８ｍｍＨｇ～約４２ｍｍＨｇ、約３９～約４１ｍｍＨｇ、または約４０ｍｍＨｇ）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0331】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＴｃＣＯ_２が、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ以上は増加しなかった（例えば、１１ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１２ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１３ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１４ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、１５ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、２０ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、２５ｍｍＨｇ以上は増加しなかったか、または３０ｍｍＨｇ以上は増加しなかった）場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0332】

ＩＩｃｉｉ．呼気終末ＣＯ_２またはＣＯ_２の分圧
いくつかの実施形態では、患者は、患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、ＰＳＧ中に、本明細書に記載の測定範囲内にある場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0333】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、５０ｍｍＨｇ未満（例えば、４９ｍｍＨｇ未満、４８ｍｍＨｇ未満、４７ｍｍＨｇ未満、４６ｍｍＨｇ未満、４５ｍｍＨｇ未満、４０ｍｍＨｇ未満、３５ｍｍＨｇ未満、３０ｍｍＨｇ未満、２０ｍｍＨｇ未満、または１０ｍｍＨｇ未満）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0334】

いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のｐｅｔＣＯ_２またはｐｔｃＣＯ_２が、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しない（例えば、１１ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、睡眠中１２ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１３ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１４ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、１５ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、２０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、２５ｍｍＨｇを超えて増加しなかったか、または３０ｍｍＨｇを超えて増加しなかった）場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【0335】

ＩＩｃｉｉｉ．酸素飽和度
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＳＧが侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施される場合の患者のＳｐＯ_２が、９４％超（例えば、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超）である場合、夜間の人工呼吸器からのウィーニングを継続する準備ができているとみなされる。

【実施例】

【0336】

以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用及び評価され得るかについての説明を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋に例示的なものであることが意図されており、発明者が自らの発明とみなしているものの範囲を制限することが意図されるものではない。

【0337】

実施例１．Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの小児患者で人工呼吸を中止するためのアルゴリズム
概要
Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）は、多くの患者では、出生時の重度の筋力低下及び筋緊張低下を特徴とする生命を脅かすまれな先天性ミオパチーであり、これは、重度の呼吸不全、着座、起立、または歩行の不能、及び早期死亡をもたらす。出生時には、ＸＬＭＴＭ患者の８５～９０％が人工呼吸を必要とし、半数以上が侵襲的人工呼吸器補助を必要とする。その結果、これらの人工呼吸器に依存している小児の神経筋由来の呼吸不全及び気道消化器疾患のリスクの改善に対する先験的な期待は低かった。それにもかかわらず、最近のＡＳＰＩＲＯ治験では、ＸＬＭＴＭの小児に対する新規遺伝子治療の投与が予想を上回り、人工呼吸器に依存していない、支えなしの着座、起立、及び歩行を含む、呼吸機能及び神経筋機能の前例のない且つ迅速な改善がもたらされた。従って、調査プロトコルにおける強力なアウトカム評価は、観察された臨床的有効性と一致し、潜在的な罹患率を最小限に抑え、臨床医及び家族が患者の新たな能力及び必要性（例えば、筋力の向上、発声能力）について支援するために、厳密なウィーニングアルゴリズムと組み合わせた。しかし、先天性神経筋疾患に罹患している慢性的人工呼吸器装着患者を人工呼吸からウィーニングさせる前例はなかった。公表されたガイダンスがない状態で、ＡＳＰＩＲＯでＸＬＭＴＭ患者を処置する臨床医が、呼吸筋力の向上に応じて、小児を人工呼吸から安全にウィーニングさせるのを補助するアルゴリズムが開発された。アルゴリズムは、ウィーニングの準備状況の評価、ウィーニングへの段階的なアプローチ、及びウィーニングプロセス中及びその後の患者のモニタリングに関する推奨事項を提供する。

【0338】

緒言
Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ）は、ＭＴＭ１遺伝子の変異から生じるまれな生命を脅かす先天性ミオパチーであり、これは、ミオチューブラリンタンパク質の欠損または機能不全をもたらす。ＸＬＭＴＭは、ほとんどの患者では、出生時の深刻な筋力低下及び筋緊張低下を特徴とし、これは、重度の呼吸不全；着座、起立、または歩行を含む運動マイルストーンの達成の欠如または一時的達成；及び早期死亡をもたらす。出生時には、ほとんどのＸＬＭＴＭ患者（８５～９０％）が、人工呼吸を必要とし、その約３分の２が１６時間／日超の換気を必要とし、数人は、２４時間の換気を必要とし、半数以上は、侵襲的呼吸補助を必要とする。ＸＬＭＴＭ患者のほとんどは、永続的に侵襲的呼吸補助を必要とする。

【0339】

最近報告されたＡＳＰＩＲＯ治験では、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ遺伝子治療の単回の注入により、ＸＬＭＴＭの小児の呼吸及び神経筋機能に前例のない改善がもたらされた。これらの全員が、処置前に、１日当たり少なくとも１２時間の人工呼吸器補助を必要としていた。処置後のさらなる改善は、人工呼吸器に依存してない、自発的な分泌物の管理、支えなしの着座、起立、及び歩行を含んでいた。ＸＬＭＴＭと同様の先天性神経筋疾患（ＮＭＤ）に罹患している慢性的人工呼吸器装着患者は、以前に、人工呼吸からウィーニングしたことがなかった。これらの患者は、通常、神経筋不全、拘束性肺疾患（例えば、誤嚥性肺炎または再発性肺炎による横隔膜の萎縮及び肺瘢痕による）、分泌物クリアランスの悪化、側弯症のため、１日２４時間近く永久的な人工呼吸器補助を必要とする。それにもかかわらず、人工呼吸からウィーニングさせる準備状況ができているという証拠は、ＡＳＰＩＲＯで、遺伝子導入のほぼ直後に現れた。

【0340】

この集団における人工呼吸器からのウィーニング及び／またはそれの中止に関する既存の臨床ガイダンスは存在せず、ＡＳＰＩＲＯ治験で、ＸＬＭＴＭ患者を処置する臨床医が小児らを人工呼吸と、遺伝子治療への応答に応じて、侵襲的補助がある者らに対する潜在的気管抜管から安全にウィーニングさせるためのガイダンスが開発された。

【0341】

呼吸器科医及び呼吸生理学者の国際グループ（ＲＪＧ、ＮＤ、ＬＥ、ＥＫＦ、ＣＬ、ＶＭ、ＧＦＲ、ＣＳ、ＢＫＳ、ＦＳ、ＳＰ、ＳＲ、ＧＦＰ）は、２０１８年４月にボストンで会合して、換気の時間数を安全にやめる（低減する）アルゴリズムを考案した。このアルゴリズムは、ＸＬＭＴＭ患者のプロファイルと、人工呼吸器依存性、呼吸圧、分泌管理、カプノグラフィー、及びポリソムノグラフィーの研究に関する統計データから情報を得た。最初のアルゴリズム草案は、その会議での専門家の合意に基づいており、小児呼吸器学、睡眠医学、呼吸生理学、及び神経筋障害（ＲＡ、ＨＳ、ＷＭ）の分野の追加の専門家からの情報で改良し、最近の入手可能な文献の概説で補足した。

【0342】

１）ウィーニング準備状況の評価、２）ウィーニングへの段階的アプローチ、及び、３）ウィーニングプロセス中及びその後の患者に対する多くの専門にわたるモニタリングのフレームワーク、に対する推奨事項が提供される。ＮＭＤの小児に対する臨床ケアが、世界中の提供者及び施設間で異なり、確立された呼吸器ケアガイドラインの解釈及び厳守が様々であると理解されている。ウィーニングの優先順位がなければ、無関係な状況から、おそらく不適切ではあるがやむを得ない実践及び外挿のより大きいばらつきが予想されるであろう。従って、本明細書で概説されたガイドラインは、既存のケア計画の違いを認める一方、発達上適切な経路を強調し、ウィーニングを指示し、場合により、制限するための臨床境界線を作成する。

【0343】

患者を慢性的な人工呼吸からウィーニングさせること
ＮＭＤの小児患者の人工呼吸からのウィーニングに関する臨床経験は、限られており、主に、集中治療室での抜管（すなわち、慢性的人工呼吸器装着患者ではない）に限定される。慢性侵襲的または非侵襲的呼吸補助から小児患者をウィーニングさせる経験の大部分は、先天性奇形（すなわち、気管軟化症、先天性心疾患）の小児；自己限定的な後天性神経筋疾患（例えば、ギラン・バレー症候群または脊髄損傷）；及び未熟な慢性肺疾患のある小児によりもたらされる。長期にわたる呼吸不全の患者の場合、「ウィーニング」という用語は、自発的且つ持続可能な呼吸を可能にするために、呼吸器系の機械的及びガス交換能力の負荷対能力比を改善する段階的なプロセスについて記載するので適切である。

【0344】

全体として、成人よりも小児における人工呼吸器誘発性の神経筋（特に、横隔膜）の衰弱を試験している研究は少ない。人工呼吸器誘発性の神経筋（特に、横隔膜）の衰弱は、救命救急現場で人工呼吸器を装着した成人に共通であり、長期にわたるウィーニング、抜管不全、及び高い死亡率の原因となっている。小児では、横隔膜の萎縮が回復の長期化及び急性期治療環境における非侵襲的換気の使用に関連していることを、研究は示す。乳児期を通しての呼吸機構及び横隔膜の組織学の成熟変化が要因である得ると考えられている。子供が成長するにつれて、機構が変化し、同化作用の要求は、成人とは著しく異なる。小児急性期治療環境では、再挿管の危険因子は、急性神経疾患、抜管前ＭＩＰの低下、自発分泌物クリアランスの悪化、抜管後上気道閉塞、抜管前の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）設定の上昇、抜管後の圧力速度積の上昇、及び高い抜管後の位相角を含む。

【0345】

ほとんどのＮＭＤの静的または進行性の性質のために、ＮＭＤ患者を人工呼吸からウィーニングさせることの公表された経験は限られている。経気管補助からのウィーニングは、多くの場合、検討されないか、または、多くの場合、非侵襲的補助換気への移行が必要になる。これは、保護者（または成人患者）に、様々なリスク及びモニタリング、発育能力及び非侵襲的換気に耐える意欲を示すこと、ならびに治療への適応を受け入れることを要求する。

【0346】

慢性侵襲的人工呼吸器補助からのウィーニングは、時間のかかるプロセスである。未熟な慢性肺疾患の小児では、呼吸補助から解放される年齢の中央値は、２４ヶ月である。ＮＭＤ患者は、特に、侵襲的換気に依存している患者は、通常、呼吸筋機能の急速な改善（または少しでも何らかの改善）を示さない。

【0347】

患者を人工呼吸からウィーニングさせる準備状況を判定すること
任意の人工呼吸器装着している患者をウィーニングすることを検討する前に、気道開通性、酸素化及び換気能力、栄養状態、リハビリテーション療法の耐容性のベースラインは、確立され得、より広範な患者及び環境要因が検討され得る（表２）。多くの専門にわたるアプローチが望ましい。ＡＳＰＩＲＯ試験のＸＬＭＴＭ患者の場合、処置後に出現した有害イベントのいくつかは、免疫抑制の強化を必要とし、それにより、既にリスクのある集団における呼吸器感染症のリスクが増大した。同様の検討事項が、他のＮＭＤにおける将来の遺伝子治療にも適用されることが予想される。

【0348】

人工呼吸補助の低減の準備状況を示すパラメーター及び値が図２に示される。これらは、呼吸機能検査、ガス交換マーカー、気道開存性指標、夜間の呼吸パラメーター、睡眠ポリグラフの結果、及び臨床的判断を含む。図２は、ウィーニングプロセス中及び患者が人工呼吸を正常に中止した後の患者のモニタリングに関するガイダンスも提供する。

【0349】

患者を人工呼吸からウィーニングさせるための推奨事項
ウィーニングは、患者が人工呼吸器から受ける補助の量を減少するプロセスであり、その結果、患者が、換気の努力のより大きな割合を担う。目的は、人工呼吸を正常に中止することができる確率を評価することである。ウィーニング評価を試みる前に、複数の呼吸評価は、実施されてもよい。ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ遺伝子治療で処置された最初の患者の迅速な臨床反応に基づいて、ウィーニング評価は、１２週後に試みられ得る。人工呼吸の中止は、準備状況の試験、ウィーニング、及び再評価からなる多段階プロセスである。他の形態の慢性肺疾患または急性期治療のウィーニングに対するアプローチとは異なり、このガイドラインは、中間ステップとしての非侵襲的換気への予想される移行なしに、経気管補助の段階的なウィーニング及び自発呼吸モードへの移行を補助する。推論は、多因子性である。非侵襲的換気（ＮＩＶ）に必要なマスクのインターフェースは、マスクに不慣れな乳児及び幼児には耐えられないことがある。ＮＩＶは、皮膚の完全性の欠陥、誤嚥、及び他の気道消化器の検討の潜在的なリスクがあり、気管切開患者の気管皮膚瘻孔／管を永続させ、外科的介入が必要とさせ得る。最も重要なことは、ＮＩＶの必要性は、進行性呼吸不全を意味しており、これは、より多くの訓練、時間、及び他のストレス要因（例えば、呼吸器感染症）に耐える能力の評価を意味する。

【0350】

図３のアルゴリズムは、ウィーニングへの段階的アプローチを提示する。これは、ウィーニングプロセス中の各段階での呼吸機能及び準備状況の評価を含む。

【0351】

図２で概説されている準備状況基準を満たす患者は、日中のウィーニングを進め得る。これらの推奨値は、ＡＳＰＩＲＯ臨床治験との関連で提案されている。それらは、より保守的であることが意図され、臨床試験の不確実性と、遺伝子治療に応じた動的な代謝及び異化の要求に応じて呼吸補助を最適化する直感的な必要性が認識される。ウィーニングは、通常、より高い設定及び継続補助で患者の人工呼吸器補助（すなわち、圧力／容量／速度）の段階的低減とそれに続く人工呼吸器から漸進的なスプリンティングを含む。

【0352】

ウィーニングプロセスを通して、医療提供者及び保護者は、呼吸仕事量、代償性頻呼吸、代償性頻脈、及び他の苦痛の臨床的証拠に注意深いことがある。自発的な分泌物のクリアランスの評価、または、逆に、追加の咳の増強もしくは吸引の必要性は、プロセスの指針にも役立ち得る。パルスオキシメーターは、酸素飽和度及び心拍数をモニタリングするために使用され得る。酸素飽和度が９５％未満に、もしくはベースラインから３～４％減少する場合、または、心拍数がベースラインから２０ｂｐｍを超えて増加する場合、日中のウィーニングプロセスを中断することが検討され得る。（ベースラインは、ウィーニング評価の時間として定義され、その後の治験で再評価が行われる。）心拍数の増加は、呼吸不全もしくは二酸化炭素貯留、または酸素飽和度の低下前の低悪性度の炭酸過剰症に対する心臓の代償の指標であり得る。神経筋が低下している患者が、呼吸不全、例えば、収縮及び代償性頻呼吸の典型的な徴候を示さないことがあることに留意することが重要であり、従って、頻脈及び不安そうな表情などの他の徴候が臨床医にウィーニングプロセスの中断を促し得る。

【0353】

ウィーニング中の人工呼吸器の設定
人工呼吸器設定の低減は、人工呼吸器補助のモードにより決まるであろう。基本的なコンセプトは、設定を徐々に減少させ、適切なガス交換及びバイタルサインをモニタリングすることである。ウィーニングは、ピーク吸気圧（ＰＩＰ）、１回換気量（ＴＶ）、または速度のいずれかを減少させることで達成することができる。一般に、過剰な呼吸筋過負荷によるウィーニングの失敗を避けるために、１つのパラメーターがそれと同時に切り離されてもよい。これにより、ウィーニングプロセスに対する様々なパラメーターの応答の解釈も容易になるであろう。

【0354】

ウィーニング中の人工呼吸器設定の調整は、各患者に合わせて調整され得、人工呼吸器の変更に応答した小児の全体的な健康状態が、注意深く評価され得る。まず、過去２４時間の人工呼吸器補助の程度が検討され得る。患者が最近どの程度の補助を必要としていたかに応じて、人工呼吸器の使用中の時間または長期にわたる人工呼吸器の圧力が減少され得る。一般に、日中のウィーニングに取り組んでいる間、回復のための効果的な補充及びガス交換を提供して、日中の呼吸筋の作用パフォーマンスを最大化するために、夜間の人工呼吸器の設定が維持され得る。

【0355】

患者の自発呼吸に対するベースライン耐性は、診療所でスプリント持続時間を試験すること、及び、そこから人工呼吸器を外している時間を３０～６０分単位で漸進的に追加することで決定することができる（例えば：１時間、次に、２時間、次に、３時間など）。提供者は、これらのセッションが統合されるまで、家族が昼間のウィーニングスキームのどちらが望ましいか（より長い期間の１回のセッションまたはより短い期間の複数の「スプリント」）を判定することを補助し得る。神経筋の観点から、後者は、筋肉の訓練及び間の休憩によって暗黙の利益をもたらす。

【0356】

日中の「スプリント」の前に、ＰＩＰでは１０～１５ｃｍＨ_２Ｏ、ＰＥＥＰでは４～５ｃｍＨ_２Ｏの範囲の人工呼吸器の最小設定が慎重である。生成される１回換気量は、無気肺を回避する傾向であり得る。他の中枢神経学的問題がない場合は、自発モードが望ましい。若干の提供者は、夜間は、ハイブリッド補助（例えば、平均換気量保証圧支持）で５～１０ｂｐｍの低い強制換気速度を選択し、日中に完全に解放することを好むことがあり、これは、同様に適切であるだろう。

【0357】

昼寝及び夜間のウィーニング
患者が日中の覚醒時間中に人工呼吸器補助を正常に中止している場合、睡眠中の呼吸効率を評価するために、昼寝中に人工呼吸器補助からウィーニングさせるプロセスを開始することが検討され得る。パルスオキシメーターは、酸素飽和度の低下及び心拍数の増加をモニタリングするために昼寝中にも使用され得、後者は、飽和度の低下前の心肺機能の代償または低悪性度の炭酸過剰症の代用となり得る。利用可能であれば、在宅のＴｃＣＯ_２モニターが有益である可能性があるが、これらのモニターを使用した経験のばらつきが課題を示し得る可能性がある。頻呼吸があるか、酸素飽和度が９５％未満に低下するか、心拍数がベースラインから２０ｂｐｍを超えて増加するか、またはＴｃＣＯ_２が５０ｍｍＨｇ超もしくは覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ増加する場合、昼寝中のウィーニングプロセスの中断が検討され得る。

【0358】

患者が日中の覚醒時間及び昼寝時間の両方で人工呼吸器補助を正常に中止している場合、夜間の人工呼吸器補助を中止するプロセスが開始され得る。夜間の人工呼吸器補助を排除する前に、適切なガス交換をモニタリングし、十分な睡眠（すなわち、覚醒）を評価する睡眠ポリグラフが、睡眠呼吸障害を評価するための絶対的基準である。

【0359】

夜間のウィーニングは、一定の間隔で一晩の人工呼吸器補助の時間数を低減させるか、または夜間の補助を完全に排除することで達成することができる。１時間単位でウィーニングすると、患者及びその家族／介護者に睡眠不足の大きな負担がかかるので、ほとんどの臨床医は、夜間の補助を１つのステップで解決することを好む。「夜間の訓練」の必要性は、幼児が中止の準備ができていないことがあり、何らかのストレス要因に対して補助の再開が必要になり得ることも示唆する。人工呼吸の中止に対し推奨される夜間呼吸モニタリング及び睡眠ポリグラフパラメーターを図４に示す。睡眠ポリグラフは、侵襲的人工呼吸器装着患者では気管切開を開いた状態で、または非侵襲的人工呼吸器装着患者ではマスクを外した状態で実施され得る。睡眠ポリグラフが実行可能でない場合、最良の代用物は、この技術が入手可能な患者において、人工呼吸器を完全に中止する前に、２～３晩人工呼吸器を外した、夜間のＴｃＣＯ_２モニタリング（すなわち、デジタルモニタリングシステムを使用）である。とにかく、酸素濃度測定、心拍数、呼吸数の推定値の夜間モニタリング、可能であれば、家庭用ＥｔＣＯ_２モニタリングは、研究後の最初の６～８週間は、夜間の人工呼吸器補助を中止した後も継続され得る。あるいは、患者は、夜間に精密モニタリン及び朝の血液ガスのために入院することもできる。軽度の飽和度低下、不十分な体重増加、または気分の変化を含む臨床経過の変化があった患者に対し追跡ポリソムノグラムが推奨される。その後、粗大運動軌跡の標準化された神経筋測定値（例えば、ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤまたはＢａｙｌｅｙ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ第３版、粗大運動能力領域）との相関関係、または主要な運動マイルストーン（例えば、３０秒超の補助なしの着座、起立、補助の有り無しの歩行）の達成状況の追跡、及び一般的な臨床状態は、追跡ポリソムノグラムの必要性を通知し得る。

【0360】

ウィーニングのアウトカムの評価
どのようなウィーニング方策であっても、臨床医は、ウィーニングが成功したか、または失敗したかを判定し得る。ウィーニングの失敗を示し得る客観的基準は、頻呼吸、呼吸困難（副筋の使用、胸腹部奇形、及び発汗）、血行動態の変化（頻脈、高血圧）、オキシヘモグロビン飽和度低下、炭酸過剰症、発育不全（体重減少または成長の遅延）、及び精神状態の変化（傾眠、興奮、またはより微妙な行動の変化）を含む。加えて、親及び提供者は、日中の症候学、例えば、疲労及び頭痛または活動及び治療に対する不耐性に注意し続け、報告し得る。

【0361】

追加のケア上の検討事項
ウィーニングプロセス中、多くの専門にわたるアプローチは、臨床チーム、研究チーム、主任研究者、及び肺／呼吸器リハビリテーションチームが緊密に連携し、定期的にデータ及びケア情報を共有するように用いられ得る。患者の改善に基づいて治療の変更を決定するために、理学療法士、言語聴覚士、及び栄養士を含む、患者の他の医療提供者と連絡を取ることも重要であろう。

【0362】

分泌物の管理及び／または併発する病気もしくは感染症
分泌物クリアランスの増加は、人工呼吸器からのウィーニング及びスプリンティング期間を促進し得る。スプリンティング治験の前に、最初の気道閉塞と無気肺を最小限に抑えるために、胸部理学療法、機械的咳嗽支援、気管内吸引、及び／または手動のバッグ呼吸が望ましいことがある。しかし、スプリント中の介入の必要性の増加は、能力が不十分であることを示すものであるので、人工呼吸器補助を再開する必要があることを示唆し得る。

【0363】

病気（感染性または無関係の反応性気道疾患の再発）中は、ウィーニングを一時停止し得、能力は回復後に再評価される。小児が人工呼吸器を外しているが、まだ、気管切開を受けている場合、提供者は、補助の再開を検討し得る。つまり、酸素補給が必要な、または子供が苦しんでいる場合、人工呼吸器補助を再開することが、第１選択となり得る。ウィーニング期間中の病気の頻度または重症度の増加は、呼吸補助の必要性が高まっていることを示し得る。慢性的な誤嚥または再発性肺炎による肺損傷を受けている患者は、補助をやめる可能性が限られていることがあるという認識もある。ＮＭＤガイドラインに沿って、慢性肺実質疾患への並行アプローチを開始する必要があり得る。この場合、換気は、長期間必要ではないことがあり、むしろ酸素の補給が、唯一の要件であり得る。しかし、低酸素症が、換気・灌流の不一致を反映し得、酸素の補給が、低換気を隠し得るので、臨床医は、低酸素症の警告に留意し得る。

【0364】

体重維持
他の要因がない場合のウィーニング中に発育の失敗は、ウィーニング及び自発呼吸のカロリー需要が摂取カロリーを上回っていることを意味し得る。答えは、経験的なカロリーの増加ではないことがある。なぜならば、これは、ＣＯ_２の負担を増加させ、その結果、より多くの呼吸の必要性を増加させ得るからである。経験豊富なチームによる綿密なモニタリングが保証されている。

【0365】

日中の活動性
疲労に細心の注意を払い、十分な休息を確保することが重要であり得る。ウィーニング中に活動性が低下した場合、人工呼吸器は、回復を助けるため、または以前の補助レベルに戻すために利用され得る。日常的な理学療法セッションに耐えることができないことで現れ得る疲労の徴候は、ウィーニングが早すぎることを示し得る。理想的には、小児は、ウィーニング中も以前の活動レベルを維持することが可能であってよい。

【0366】

固定拘束性肺疾患の存在下での介入
神経・筋原性側彎症に対処するための脊椎器具（成長ロッド、垂直方向に拡張可能な人工チタン肋骨など）が必要になると、気管切開及び人工呼吸器または非侵襲的換気により促進される術後の長期間の呼吸補助が必要になり得る。胸郭が固定され拘束されている患者では、筋力に関係なく回復できない持続性呼吸不全の程度であり得る。これは、長期的な選択肢についての議論を促し得、上で陳述されるように睡眠ポリグラフ及び他の臨床指標により情報が得られるであろう。

【0367】

結言
このウィーニングプロトコルを使用して、進行中のＡＳＰＩＲＯ治験で遺伝子治療で処置されたＸＬＭＴＭの小児の最初の１０人のうち７人が安全に人工呼吸器補助を中止している。これらの患者を人工呼吸からウィーニングさせた後の呼吸アウトカムの経過及び持続性が不明であることを考慮すると、綿密な追跡調査及び定期的な呼吸評価が必要となるだろう。このアルゴリズムを、ｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃ遺伝子治療を受けたＸＬＭＴＭ集団でのみ評価したことが認められている。しかし、呼吸不全の生理病理学及び回復がＮＭＤ全体で類似していることを考えると、その適用範囲は、他の先天性ＮＭＤに推定することができると考えられている。この原稿で提案されているガイドラインは、治験薬による処置を受けているＮＭＤの小児患者にとって貴重なツールであり得る。

【0368】

実施例２．本開示による、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているミオチューブラリン１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプＡＡＶ２／８ベクターの投与及び人工呼吸器からのウィーニング計画によるヒト患者における障害の処置
本開示の組成物及び方法を使用して、障害（例えば、Ｘ連鎖性ミオチュブラーミオパチー（ＸＬＭＴＭ））を有する患者に、デスミンプロモーターと作動可能に連結されているミオチューブラリン１（ＭＴＭ１）遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプＡＡＶ２／８ベクターを投与され得る（図１）。

【0369】

上記の治療薬の投与後の日中の人工呼吸からのウィーニングのための患者の準備状況を評価するために、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定すること；（２）患者が、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定すること；（３）患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定すること；（４）患者が、人工呼吸器で、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧を示していると判定すること；（５）患者が、人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定すること；（６）患者が、９４％超の室内空気酸素飽和度（ＳｐＯ_２）を示していると判定すること；（７）患者が、３５～４５ｍｍＨｇの経皮的ＣＯ_２（ＴｃＣＯ_２）を示していると判定すること；（８）患者が、３５～４５ｍｍＨｇの呼気終末ＣＯ_２（ＥＴＣＯ_２）を示していると判定すること；または、（９）患者が、２２～２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定すること（図２）。日中の人工呼吸のウィーニングの準備状況は、例えば、以下のことを判断することで評価され得る：患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示すこと、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示すこと、ならびに患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示すこと。

【0370】

上述のパラメーターの評価時に、日中の人工呼吸からのウィーニングを継続する患者の準備状況を評価するために、当該技術分野の内科医が、日中の人工呼吸からのウィーニング後に、患者が日中の人工呼吸からのウィーニングの準備ができていると判定した場合、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）夜間に呼吸がモニタリングされる場合に、患者が、年齢調整基準内の呼吸数（ＲＲ）を示していると判定すること；（２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示していないと判定すること；（３）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が年齢調整標準内のＲＲを示していると判定すること；（４）夜間に呼吸がモニタリングされる場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（５）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２；（６）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、９４を超えるＳｐＯ_２；（７）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５イベント／時間未満の無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を示していると判定すること；（８）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ内の、もしくは覚醒ベースラインを超えて１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（９）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５０ｍｍＨｇ未満の、もしくは睡眠中の覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったｐｅｔＣＯ_２もしくはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定すること；（１０）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、肋間収縮を示していないと判定すること；（１１）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、頻呼吸を示していないと判定すること；（１２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、呼吸奇異を示していないと判定すること；（１３）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、位相遅延を示していないと判定すること；（１４）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、９４％未満の、もしくはベースラインから３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定すること；または、（１５）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、４５ｍｍＨｇを超える、もしくは覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上を超えて増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること（図４）。日中の人工呼吸からのウィーニングを継続するための準備状況は、例えば、以下を判定することによって評価され得る：患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示すこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示さないこと、及び患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２値を示すこと。

【0371】

実施例３．本開示による、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプＡＡＶ２／８ベクターの投与及び人工呼吸器からのウィーニング計画によるヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの処置
本開示の組成物及び方法を使用して、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を有する患者に、デスミンプロモーターに作動可能に連結されているＭＴＭ１遺伝子をコードする核酸配列を含むシュードタイプＡＡＶ２／８ベクターを投与され得る。

【0372】

上記の治療薬の投与後の日中の人工呼吸からのウィーニングのための患者の準備状況を評価するために、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定すること；（２）患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定すること；（３）患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定すること；（４）患者が、人工呼吸器で、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧を示していると判定すること；（５）患者が、人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定すること；（６）患者が、９４％超のＳｐＯ_２を示していると判定すること；（７）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（８）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＥＴＣＯ_２を示していると判定すること；または、（９）患者が、２２～２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定すること。日中の人工呼吸のウィーニングの準備状況は、例えば、以下のことを判断することで評価され得る：患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示すこと、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示すこと、ならびに患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示すこと。

【0373】

上述のパラメーターの評価時に、日中の人工呼吸からのウィーニングを継続する患者の準備状況を評価するために、当該技術分野の内科医が、日中の人工呼吸からのウィーニング後に、患者が日中の人工呼吸からのウィーニングの準備ができていると判定した場合、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示していると判定すること；（２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示していないと判定すること；（３）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が年齢調整標準内のＲＲを示していると判定すること；（４）夜間に呼吸がモニタリングされる場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（５）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２；（６）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、９４を超えるＳｐＯ_２；（７）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定すること；（８）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ内の、もしくは覚醒ベースラインを超えて１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（９）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５０ｍｍＨｇ未満の、もしくは睡眠中の覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったｐｅｔＣＯ_２もしくはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定すること；（１０）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、肋間収縮を示していないと判定すること；（１１）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、頻呼吸を示していないと判定すること；（１２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、呼吸奇異を示していないと判定すること；（１３）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、位相遅延を示していないと判定すること；（１４）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、９４％未満の、もしくはベースラインから３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定すること；または、（１５）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、４５ｍｍＨｇを超える、もしくは覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上を超えて増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること。日中の人工呼吸からのウィーニングを継続するための準備状況は、例えば、以下を判定することによって評価され得る：患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示すこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示さないこと、及び患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２値を示すこと。

【0374】

実施例４．本開示によるｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃの投与及び人工呼吸器ウィーニング計画によるヒト患者におけるＸ連鎖性ミオチュブラーミオパチーの処置
本開示の組成物及び方法を使用して、神経筋障害（例えば、ＸＬＭＴＭ）を有する患者にｒｅｓａｍｉｒｉｇｅｎｅ ｂｉｌｐａｒｖｏｖｅｃが投与され得る。

【0375】

上記の治療薬の投与後の日中の人工呼吸からのウィーニングのための患者の準備状況を評価するために、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定すること；（２）患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定すること；（３）患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定すること；（４）患者が、人工呼吸器で、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧を示していると判定すること；（５）患者が、人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定すること；（６）患者が、９４％超のＳｐＯ_２を示していると判定すること；（７）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（８）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＥＴＣＯ_２を示していると判定すること；または、（９）患者が、２２～２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定すること。日中の人工呼吸のウィーニングの準備状況は、例えば、以下のことを判断することで評価され得る：患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示すこと、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示すこと、ならびに患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示すこと。

【0376】

上述のパラメーターの評価時に、日中の人工呼吸からのウィーニングを継続する患者の準備状況を評価するために、当該技術分野の内科医が、日中の人工呼吸からのウィーニング後に、患者が日中の人工呼吸からのウィーニングの準備ができていると判定した場合、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターのうちの１つ以上を分析してもよい：（１）患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示していると判定すること；（２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示していないと判定すること；（３）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が年齢調整標準内のＲＲを示していると判定すること；（４）夜間に呼吸がモニタリングされる場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（５）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２；（６）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、９４を超えるＳｐＯ_２；（７）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定すること；（８）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ内の、もしくは覚醒ベースラインを超えて１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（９）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５０ｍｍＨｇ未満の、もしくは睡眠中の覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったｐｅｔＣＯ_２もしくはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定すること；（１０）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、肋間収縮を示していないと判定すること；（１１）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、頻呼吸を示していないと判定すること；（１２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、呼吸奇異を示していないと判定すること；（１３）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、位相遅延を示していないと判定すること；（１４）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、９４％未満の、もしくはベースラインから３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定すること；または、（１５）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、４５ｍｍＨｇを超える、もしくは覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上を超えて増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること。日中の人工呼吸からのウィーニングを継続するための準備状況は、例えば、以下を判定することによって評価され得る：患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示すこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示さないこと、及び患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２値を示すこと。

【0377】

あるいは、上記の治療薬の投与後の日中の人工呼吸からのウィーニングのための患者の準備状況を評価するために、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターの全てを分析してもよい：（１）患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定すること；（２）患者が、４５超のフィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査（ＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤ）の運動機能スコア、または神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定すること；（３）患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定すること；（４）患者が、人工呼吸器で、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧を示していると判定すること；（５）患者が、人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定すること；（６）患者が、９４％超のＳｐＯ_２を示していると判定すること；（７）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（８）患者が、３５～４５ｍｍＨｇのＥＴＣＯ_２を示していると判定すること；及び、（９）患者が、２２～２７ｍＥｑ／Ｌの血清重炭酸塩レベルを示していると判定すること（図３；太字の実線で囲まれたボックス）。日中の人工呼吸のウィーニングの準備状況は、例えば、以下で評価され得る：患者が、年齢調整基準内のバイタルサイン及び体重を示していると判定すること、患者が、４５超のＣＨＯＰ ＩＮＴＥＮＤの運動機能スコアまたは神経筋発達マイルストーンが達成されていることを示していると判定すること、患者が、人工呼吸器で、５０ｃｍＨ_２Ｏ以上の最大吸気圧を示していると判定すること、患者が、人工呼吸器で、４０ｃｍＨ_２Ｏ超の最大呼気圧を示していると判定すること、患者が、人工呼吸器で、５ｃｍＨ_２Ｏ以下の呼気終末陽圧を示していると判定すること、患者が、９４％超のＳｐＯ_２を示していると判定すること、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示していると判定すること、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２を示していると判定すること、ならびに、患者が、２２～２７ｍＥｑ／Ｌ以内の血清重炭酸塩レベルを示していると判定すること。

【0378】

上述のパラメーターの評価時に、日中の人工呼吸からのウィーニングを継続する患者の準備状況を評価するために、当該技術分野の内科医が、日中の人工呼吸からのウィーニング後に、患者が日中の人工呼吸からのウィーニングの準備ができていると判定した場合、当該技術分野で内科医は、以下のパラメーターの全てを分析してもよい：（１）患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示していると判定すること；（２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示していないと判定すること；（３）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が年齢調整標準内のＲＲを示していると判定すること；（４）夜間に呼吸がモニタリングされる場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（５）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２；（６）夜間に呼吸がモニタリングされる場合の、９４を超えるＳｐＯ_２；（７）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５イベント／時間未満のＡＨＩを示していると判定すること；（８）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ内の、もしくは覚醒ベースラインを超えて１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること；（９）睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５０ｍｍＨｇ未満の、もしくは睡眠中の覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったｐｅｔＣＯ_２もしくはｐｔｃＣＯ_２を示していると判定すること；（１０）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、肋間収縮を示していないと判定すること；（１１）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、頻呼吸を示していないと判定すること；（１２）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、呼吸奇異を示していないと判定すること；（１３）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、位相遅延を示していないと判定すること；（１４）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、９４％未満の、もしくは覚醒ベースラインから３％を超えて異ならないＳｐＯ_２を示していると判定すること；及び、（１５）患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、４５ｍｍＨｇを超える、もしくは覚醒ベースラインより１０ｍｍＨｇ以上を超えて増加しなかったＴｃＣＯ_２を示していると判定すること（図３；太字の破線で囲まれたボックス）。日中の人工呼吸からのウィーニングを継続するための準備状況は、例えば、以下を判定することによって評価され得る：患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、年齢調整基準内のＲＲを示すこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、苦痛を示さないこと、患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＴｃＣＯ_２を示すこと、患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、３５～４５ｍｍＨｇ以内のＥＴＣＯ_２を示すこと、患者が、夜間に呼吸がモニタリングされる時に、９４超のＳｐＯ_２を示すこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、肋間収縮を示さないこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、頻呼吸を示さないこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、呼吸奇異を示さないこと、患者が、呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、位相遅延を示さないこと、患者が、９４％未満の、もしくは呼吸スプリントのビデオ記録で、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ超えて増加しなかったＳｐＯ_２を示すこと、及び、患者が、４５ｍｍＨｇ超の、もしくは呼吸スプリンティング治験のビデオ記録で、覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇ超えて増加しなかったＴｃＣＯ_２を示すこと。睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施された場合、日中の人工呼吸からのウィーニングを継続するための準備状況は、例えば、さらに以下を判定することにより評価され得る：睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が年齢調整標準内のＲＲを示すこと、睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が５イベント／時間未満のＡＨＩを示すこと、睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、３５～４５ｍｍＨｇ内の、もしくは覚醒ベースラインを超えて１０ｍｍＨｇ以上増加しなかったＴｃＣＯ_２を示すこと、及び睡眠ポリグラフが気管切開を開いた状態で実施される場合、患者が、５０ｍｍＨｇ未満の、もしくは睡眠中の覚醒ベースラインから１０ｍｍＨｇを超えて増加しなかったｐｅｔＣＯ_２もしくはｐｔｃＣＯ_２を示すこと。

【0379】

他の実施形態
本明細書で言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも各独立した出版物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的且つ個別に示されるのと同じ範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。

【0380】

本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる修正が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従った、本発明が属する技術分野における既知または慣例の範囲内にあり、上記及び特許請求の範囲に続く本質的な特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、使用、または適応を網羅することが意図されることが理解されるであろう。

【0381】

他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2024510972000001.app

【国際調査報告】